KR20180054625A - 키메라 사이토카인 수용체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) 종양 분비 인자, 케모카인 및 세포 표면 항원으로부터 선택되는 리간드에 결합하는 엑소도메인; 및 (ii) 사이토카인 수용체 엔도도메인을 포함하는 키메라 사이토카인 수용체(CCR)를 제공한다.
Description
본 발명은 키메라 사이토카인 수용체(CCR: chimeric cytokine receptor), 및 이러한 키메라 사이토카인 수용체 및 선택적으로 키메라 항원 수용체를 세포 표면에서 발현하는 세포에 관한 것이다.
키메라
항원 수용체(CAR)
치료용 모노클로날 항체(mAb), 이중 특이성 T 세포 인게이저(engager) 및 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함한 다수의 면역치료제들이 암 치료용으로 기재되어 왔다.
키메라 항원 수용체는 모노클로날 항체(mAb)의 특이성을 T 세포의 효과기 기능에 그래프트(graft)하는 단백질이다. 이들 단백질의 통상적인 형태는, 항원을 인지하는 아미노 말단, 스페이서, 막관통 도메인, 및 T 세포 생존 및 활성화 신호를 전달하는 화합물 엔도도메인(endodomain)에 연결되어 있는 유형 I 막관통 도메인 단백질의 형태이다.
이들 분자의 가장 보편적인 형태는, 스페이서 및 막관통 도메인을 통해 신호전달 엔도도메인에 융합된, 표적 항원을 인지하는 모노클로날 항체 유래의 단일쇄 가변 단편(scFv)의 융합이다. 이러한 분자는 scFv가 이의 표적을 인지한 것에 반응하여 T 세포를 활성화시킨다. T 세포들이 이러한 CAR을 발현하는 경우, 이들 T 세포는 표적 항원을 발현하는 표적 세포를 인지하고 사멸시킨다. 몇몇 CAR들이 종양과 연관된 항원에 대해 개발되어 왔으며, 이러한 CAR-발현 T 세포를 사용한 입양 전달(adoptive transfer) 접근법이 다양한 암 치료를 위해 현재 임상 시험중에 있다.
전립선암의 치료를 위한 CAR-기반 접근법
전립선암은 세계적으로 남성에서 두번째로 가장 보편적인 암이며, 암 관련 사망의 6번째로 주된 원인이다. 세계적으로, 매년 대략 1,100,000개의 새로운 사례 및 300,000명의 사망률이 존재하고, 이는 모든 암 사망의 4%를 차지한다. 6명의 남성 중 1명이 생애 동안 전립선암을 진단받게 될 것으로 추정된다.
전립선암에 대한 초기 치료는 수술, 방사선 요법, 호르몬 요법 또는 이들의 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 호르몬 요법은, 통제를 벗어난 세포 성장의 연료가 되는 남성 호르몬인 테스토스테론의 수준을 낮추는 것으로 구성된다. 화학 요법은 전형적으로, 말기의 암을 위해 보류된다.
호르몬 요법에 의해 테스토스테론의 수준을 낮추는데도 불구하고 전립선암이 성장하는 경우, 치료 옵션이 제한된다. 전형적으로, 전립선 산(prostatic acid) 포스파타아제를 표적으로 하여 면역 반응을 유도하도록 설계된 수지상 세포-기반 치료용 암 백신인 시풀루셀(sipuleucel)-T(Provenge®), 방사성약제학적 제제(예컨대 라듐-223 클로라이드), 2차 호르몬 요법(예컨대 아비라테론(abiraterone) 또는 엔잘루타미드(enzalutamide)), 및/또는 화학요법(도세탁셀 및 카바지탁셀(cabazitaxel))이 순차적으로 호르몬 요법에 부가된다. 이들 각각의 치료가 암 성장을 수개월 동안 지연시키고 이 질환에 의해 생성되는 증상을 완화시킬 수 있긴 하지만, 상기 질환은 궁극적으로는 이들 치료에 내성을 갖게 된다.
예비임상적으로, 전립선암과 연관된 2개의 항원들: 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 및 전립선 줄기세포 항원(PSCA)이 CAR T 세포 기반의 요법들을 이용하여 표적화되어 왔다.
PSCA CAR-조작된 T 세포를 이용해 치료를 받은 마우스는 지연된 종양 성장을 보여주었다(문헌[Hillerdal et al (2014) BMC Cancer 14:30; 및 Abate-Daga et al (2014) 25:1003-1012]). 이러한 세포가 높은 시험관내 세포독성을 보여주었으며 생체내에서 종양 성장이 지연되긴 하였지만, 종양을 가진 마우스는 치유되지 않았다.
이는, 생체내에서 CAR T 세포가 암종의 적대적인 미세환경을 극복하려고 노력하기 때문일 수 있다. 특히, CAR T 세포는 전립선암 종양베드(tumour bed) 내에서 이식되고(engraft) 증식하는 데 실패할 수 있다.
CAR T 세포 지속성(persistence) 및 활성은 사이토카인의 투여에 의해, 또는 사이토카인을 구성적으로 생성하는 CAR T 세포에 의해 증강될 수 있다. 그러나, 이들 접근법은, 사이토카인의 전신 투여가 독성일 수 있으며; 사이토카인의 구성적 생성이 무절제한 증식 및 형질변환을 초래할 수 있다는 한계를 갖고 있다(문헌[Nagarkatti et al (1994) PNAS 91:7638-7642; Hassuneh et al (1997) Blood 89:610-620]).
따라서, 적대적인 종양 미세환경의 효과에 대응하기 위해 T 세포의 이식 및 증식을 촉진하는 대안적인 CAR T 세포 접근법이 요망되고 있다.
표적상
종양외(on-target off-tumour)
독성
단일 항원의 존재가 암을 효과적으로 설명하는 것은 비교적 드문 일이며, 이는 특이성의 결여를 초래할 수 있다.
대부분의 암은 단일 항원을 기반으로는 정상 조직과 구별될 수 없다. 따라서, 상당한 "표적상 종양외" 독성이 발생하며, 이로 인해 정상 조직이 치료법에 의해 손상을 입는다. 예를 들어, B 세포 림프종을 치료하기 위해 리툭시맙을 이용하여 CD20을 표적화하는 경우 전체 정상 B 세포 구획이 결실되며, 만성 림프구성 백혈병을 치료하기 위해 CD52를 표적화하는 경우 전체 림프성 구획이 결실되고, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위해 CD33을 표적화하는 경우 전체 골수성 구획이 소멸되는 등이다.
예측된 "표적상 종양외" 독성의 문제점은 임상 시험에서 드러났다. 예를 들어, ERBB2를 표적화하는 접근법은 폐 및 간까지 결장암이 전이된 환자를 사망에 이르게 하였다. ERBB2는 일부 환자에서는 결장암에서 과발현되지만, ERBB2는 심장 및 정상 맥관 구조를 포함한 몇몇 정상 조직들 상에서도 발현된다.
따라서, 이러한 "표적상 종양외" 독성이 감소되거나 제거되는 암 치료법에 대한 개선된 접근법이 요망되고 있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1: 다양한 사이토카인 수용체들의 구조, 사이토카인을 생성하는 세포 유형 및 사이토카인 수용체를 발현하는 세포 유형을 요약하고 있는 개략도이다.
도 2: 제안된 키메라 사이토카인 수용체를 보여주는 개략도이다.
(a) 사이토카인 IL2 수용체 및 사이토카인 IL7 수용체는 공통 감마 사슬 및 사이토카인 특이적 알파/베타 사슬을 통해 신호를 전달한다.
(b) 키메라 사이토카인 수용체의 일 구현예는 사이토카인 알파/베타 및 감마 사슬의 엑토도메인을, PSA의 상이한 에피토프를 인지하는 상이한 scFv(또는 임의의 다른 적합한 결합제)로 대체하는 것이다.
(c) 대안적인 접근법은 알파/베타 및 감마의 엑토도메인을 PSA 특이적 항체의 VH/VL로 대체하는 것이며, 이때, VH 및 VL은 둘 다, 결합에 의해 이들이 함께 엮이는 결합에 관여한다.
도 3: 응집(aggregation)-기반 사이토카인 신호전달 증강제
키메라 사이토카인 수용체 및 CAR 조합 시스템을 보여주는 개략도이다. 세포는 동일한 용해성 리간드 상의 상이한 에피토프들에 결합하는 2개의 키메라 사이토카인 수용체들을 포함한다. 용해성 리간드(예를 들어 PSA)는 부재하지만 세포막 항원(예를 들어 PSMA)이 존재하는 경우, 신호전달은 CAR을 통해 발생한다. 용해성 리간드의 존재 시, 2개의 키메라 사이토카인 수용체들의 응집이 발생하여, 사이토카인-기반 신호가 증강된다.
도 4: 도 3에 예시된 키메라 사이토카인 수용체/CAR 조합 시스템에 대한 이론적인 구성 지도이다.
도 5: 본 발명의 키메라 막관통 단백질에 대한 일례를 예시하는 개략도이다. 키메라 막관통 단백질은 이량체화 도메인 및 사이토카인 수용체 엔도도메인을 포함한다. 도시된 실시형태는, 이량체화 도메인이 항체-유형 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함하기 때문에 "Fab" 유형 구조를 갖는다. 이들 도메인 사이에서의 일정한(constant) 이량체화는 IL2 수용체의 공통 γ 사슬을 IL-2 수용체 β 사슬 또는 IL-7 수용체 α 사슬과 엮어서, 구성적인(constitutive) 사이토카인 신호전달을 초래한다.
도 6: 키메라 막관통 단백질에 의한 IL-2 신호전달
도 5에 도시된 일반 구조를 갖는 2개의 키메라 막관통 단백질들을, IL-2 신호전달을 유도하는 이들 단백질의 능력에 대해 시험하였다. 하나의 키메라 막관통 단백질은 IL2 수용체 엔도도메인을 포함하였고, 나머지 하나는 IL-7 수용체 엔도도메인을 포함하였다. IL-2 신호전달을, 성장을 위해 IL-2 신호전달에 의존하는 뮤린(murine) 세포주 CTLL2를 사용하여 시험하였다. 양성 대조군으로서, CTLL2 세포를 100 u/mL 뮤린 IL2와 함께 배양하였다. IL2 수용체 엔도도메인(Fab_IL2엔도)을 포함하는 키메라 막관통 단백질을 발현하는 세포는 CTLL2 세포 생존 및 성장을 지지한 반면, IL-7 수용체(Fab_IL7엔도)를 포함하는 키메라 막관통 단백질을 발현하는 세포는 그렇지 못하였다.
도 7: PSA 키메라 사이토카인 수용체의 패널을 예시하는 개략도이다.
PSA를 표적화하는 키메라 사이토카인 수용체(CCR)의 패널이, 상이한 PSA 에피토프: 5D5A5 및 5D3D11에 결합하는 2개의 항체들로부터 유래된 scFv를 사용하여 개발되었다.
상부 좌측 패널: IL2R β 사슬을 갖는 사슬 상에 A5 및 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 D11을 갖는 IL-2R 엔도도메인을 포함하는 CCR;
상부 우측 패널: IL7R α 사슬을 갖는 사슬 상에 A5 및 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 D11을 갖는 IL-7R 엔도도메인을 포함하는 CCR;
하부 좌측 패널: IL2R β 사슬을 갖는 사슬 상에 D11 및 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 A5를 갖는 IL-2R 엔도도메인을 포함하는 CCR; 및
하부 우측 패널: IL7R α 사슬을 갖는 사슬 상에 D11 및 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 A5를 갖는 IL-7R 엔도도메인을 포함하는 CCR.
IL2Rγ 사슬을 강성(rigid) 링커로 대체한 음성 대조군을 또한, 각각의 CCR에 대해 제조하였다.
도 8: PSA의 존재 하에 PSA 키메라 사이토카인 수용체를 발현하는 세포로부터의 IL2 신호전달 - CTLL2 증식
CTLL2 세포에, 도 7에 예시된 PSA 키메라 사이토카인 수용체들 중 일부를 발현하는 구축물을 형질도입하였다. 세포를 IL2의 존재 또는 부재(양성 대조군) 및 5 ng/mL 또는 5 ㎍/mL PSA의 존재 또는 부재 하에 배양하였다. CTLL2 증식을 3일 및 7일 후에 평가하였다.
IL2R 엔도도메인을 포함하는 항-PSA 키메라 사이토카인 수용체는 IL2의 부재 및 PSA의 존재 하에 CTLL2 세포 증식을 지지하였지만, IL7R 엔도도메인을 갖는 수용체, 또는 공통 γ 사슬 대신에 강성 링커를 포함하는 CCR 중 어느 것도 CTLL2 세포 증식을 지지하지 않았다.
도 9: PSA의 존재 하에 PSA 키메라 사이토카인 수용체를 발현하는 세포로부터의 IL2 신호전달 - CTLL2 STAT5 인산화
CTLL2 세포를 형질도입하지 않은 채 두거나(WT); PSA에 대한 CCR을 발현하는 벡터(D11-CD8STK-IL2Rg_A5-힌지-IL2Rb) 또는 공통 γ 사슬 대신에 강성 링커를 갖는 등가의 구축물(D11-CD8STK-RL_A5-힌지-IL2Rb)을 형질도입하였다. 세포를 500 μM 퍼바나데이트(Pervanadate) 또는 500 ng/mL PSA와 함께 1시간 또는 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, STAT5의 Y694의 인산화를 포스포플로우(포스포flow)를 사용하여 조사하였다.
본 발명자들은 비-사이토카인 결합 분자의 결합 특이성을 사이토카인 수용체의 엔도도메인 상으로 그래프트하는 "키메라 사이토카인 수용체"(CCR)를 개발하였다. 이러한 CCR과 키메라 항원 수용체(CAR)의 동시발현은 CAR T 세포가 불리한 종양 미세환경에서 이식되고(engraft) 증식되는 것을 돕는다. CCR에 대한 리간드뿐만 아니라 CAR에 대한 리간드가 존재해야 한다는 요건은 선택성의 또 다른 단계(layer)를 부가하고, 표적상 종양외 독성의 예방을 돕는다.
예를 들어, 본 발명자들은, PSA를 검출하고 IL2/15 또는 IL7 신호를 CAR T 세포에 전파하는 키메라 사이토카인 수용체와 함께 CAR을 동시발현하는 세포를 개발하였다. 이러한 방식으로, CAR T 세포는 오로지 전립선암 미세환경에서만 PSA의 부재 하에(즉, 환자의 병이 차도(remission)가 있은 후) 선택적으로 증식하도록 자극되고, 사이토카인 자극이 상실된다.
제1 양태에서, 본 발명은 키메라 사이토카인 수용체(CCR)를 제공하며, 이러한 수용체는
종양 분비 인자, 케모카인 및 세포 표면 항원으로부터 선택되는 리간드에 결합하는 엑소도메인(exodomain); 및
사이토카인 수용체 엔도도메인(endodomain)
을 포함한다.
본 발명의 제1 양태의 제1 실시형태에서, 키메라 사이토카인 수용체는 2개의 폴리펩타이드:
(i)
(a) 리간드의 제1 에피토프에 결합하는 제1 항원 결합 도메인
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
ii)
(a) 리간드의 제2 에피토프에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함한다. 도 2b는 이러한 배열을 예시한 것이다.
각각의 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인은 예를 들어, 단일쇄 가변 단편(scFv) 또는 단일 도메인 결합제일 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 제2 실시형태에서, 키메라 사이토카인 수용체는 2개의 폴리펩타이드:
(i)
(a) 중쇄 가변 도메인(VH)
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
(ii)
(a) 경쇄 가변 도메인(VL)
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함한다.
도 2c는 이러한 배열을 예시한 것이다.
사이토카인 수용체 엔도도메인에 있어 제1 사슬 및 제2 사슬은 상이할 수 있고, I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬로부터 선택될 수 있다.
대안적으로, 사이토카인 수용체 엔도도메인에 있어 제1 사슬 및 제2 사슬은 동일할 수 있고, I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬로부터 선택될 수 있다.
예를 들어, 사이토카인 수용체 엔도도메인은
(i) IL-2 수용체 β-사슬 엔도도메인;
(ii) IL-7 수용체 α-사슬 엔도도메인;
(iii) IL-15 수용체 α-사슬 엔도도메인; 또는
(iv) 공통 γ-사슬 수용체 엔도도메인
을 포함할 수 있다.
사이토카인 수용체 엔도도메인은 (i), (ii) 또는 (iii); 및 (iv)를 포함할 수 있다.
리간드는 종양 분비 인자, 예를 들어 전립선 특이적 항원(PSA), 암배아 항원(CEA), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 CA125로부터 선택되는 종양 분비 인자일 수 있다.
리간드는 케모카인, 예를 들어 CXCL12, CCL2, CCL4, CCL5 및 CCL22로부터 선택되는 케모카인일 수 있다.
리간드는 세포 표면 분자, 예컨대 막관통 단백질일 수 있다. 리간드는 예를 들어, CD22일 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 키메라 사이토카인 수용체를 포함하는 세포를 제공한다.
세포는 동일한 리간드 상의 상이한 에피토프들에 결합하는 제1 키메라 사이토카인 수용체 및 제2 키메라 사이토카인 수용체를 포함할 수 있다.
세포는, 제1 키메라 사이토카인 수용체 및 제2 사이토카인 수용체가 리간드에 결합할 때, α-/β-사슬 및 γ-사슬을 통한 조합된 신호전달이 발생하도록, I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬 또는 β-사슬을 포함하는 제1 키메라 사이토카인 수용체, 및 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 γ-사슬을 포함하는 제2 키메라 사이토카인 수용체를 포함할 수 있다.
세포는 또한, 키메라 항원 수용체, 예를 들어 종양 연관 세포 표면 항원에 결합하는 키메라 항원 수용체를 포함할 수 있다.
키메라 항원 수용체는 전립선암과 연관된 세포 표면 항원, 예컨대 전립선 줄기세포 항원(PSCA) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)에 결합할 수 있다.
CCR이 세포 표면 항원을 인지하는 경우, CCR 및 CAR은 동일한 표적(예를 들어 종양) 세포 상에서 동시발현되는 세포 표면 항원들을 인지할 수 있다. 예를 들어, B 세포 악성 종양의 경우, CAR은 CD19와 같은 세포 표면 항원을 인지할 수 있고, CCR은 CD22와 같이 표적 세포 표면 상에서 동시발현되는 분자를 인지할 수 있어서, 이식(engraftment)을 증강시킬 수 있다.
제3 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 키메라 사이토카인 수용체(CCR)를 코딩하는 핵산 서열을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 제1 CCR을 코딩하는 제1 핵산 서열 및 제2 CCR을 코딩하는 제2 핵산 서열을 포함하는 핵산 구축물을 제공하고, 이러한 핵산 구축물은 구조:
AgB1-스페이서1-TM1-엔도1-coexpr-AbB2-스페이서2-TM2-엔도2
를 갖고,
상기 구조에서,
AgB1은 제1 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
스페이서1은 제1 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
TM1은 제1 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
엔도1은 제1 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr은 두 CCR 모두의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
AgB2는 제2 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
스페이서2는 제2 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
TM2는 제2 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
엔도2는 제2 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다.
핵산 구축물은 또한, 키메라 항원 수용체(CAR)를 코딩할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 핵산 구축물은 구조:
(i) CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr1-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2-coexpr2-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도;
(ii) CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr1-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr2-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2; 또는
(iii) CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr1-CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr2-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2
를 갖고,
상기 구조에서,
CCRAgB1은 제1 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR스페이서1은 제1 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM1은 제1 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR엔도1은 제1 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRAgB2는 제2 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR스페이서2는 제2 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM2는 제2 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR엔도2는 제2 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr1 및 coexpr2는 2개의 인접(flanking) 서열들의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
CARAgB는 CAR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CAR스페이서는 CAR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CARTM은 CAR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
CAR엔도는 CAR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다.
서열 coexpr, coexpr1, coexpr2 중 임의의 서열 또는 모든 서열들은 자가 절단형 펩타이드를 포함하는 서열을 코딩할 수 있다.
상동성 재조합을 피하기 위해, 대안적인 코돈이, 동일하거나 유사한 아미노산 서열들을 코딩하는 서열 영역에 사용될 수 있다.
제5 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제4 양태에 따른 핵산 구축물을 포함하는 벡터를 제공한다.
벡터는 예를 들어, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 또는 트랜스포존일 수 있다.
제6 양태에서, 본 발명은
i) 본 발명의 제1 양태에 따른 제1 CCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터; 및
ii) 본 발명의 제2 양태에 따른 제2 CCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터
를 포함하는, 키트를 제공한다.
키트는 또한, 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 포함할 수 있다.
키트는
i) 본 발명의 제1 양태에 따른 CCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터; 및
ii) 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터
를 포함할 수 있다.
제7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 따른 세포의 제조 방법을 제공하며, 이러한 제조 방법은, 본 발명의 제3 양태에 따른 핵산 서열; 본 발명의 제4 양태에 따른 핵산 구축물; 본 발명의 제5 양태에 따른 벡터; 또는 본 발명의 제6 양태에 따른 벡터의 키트를 세포 내로 도입하는 단계를 포함한다.
세포는 피험자로부터 단리된 시료로부터 유래될 수 있다.
제8 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제2 양태에 따른 복수의 세포를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제9 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제8 양태에 따른 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
이러한 방법은
(i) 피험자로부터 세포 함유 시료를 단리하는 단계;
(ii) 세포에, 본 발명의 제3 양태에 따른 핵산 서열; 본 발명의 제4 양태에 따른 핵산 구축물; 본 발명의 제5 양태에 따른 벡터; 또는 본 발명의 제6 양태에 따른 벡터의 키트를 형질도입하거나 형질감염시키는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)로부터 얻은 세포를 피험자에게 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
시료는 T 세포 함유 시료일 수 있다.
질환은 암일 수 있다.
본 발명은 또한, 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 제8 양태에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 제2 양태에 따른 세포의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 하기 넘버링된 단락에 요약되어 있다:
1. 이량체화 도메인; 및
사이토카인 수용체 엔도도메인
을 포함하는 키메라 막관통 단백질.
2. 1에 있어서, 이량체화 도메인이 중쇄 불변 도메인(CH) 및 경쇄 불변 도메인(CL)의 이량체화 부분을 포함하는, 키메라 막관통 단백질.
3. 1 또는 2에 있어서, 키메라 막관통 단백질이 2개의 폴리펩타이드:
(i)
(a) 제1 이량체화 도메인; 및
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
(ii)
(a) 제1 이량체화 도메인과 이량체화하는 제2 이량체화 도메인; 및
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함하는, 키메라 막관통 단백질.
4. 3에 있어서, 제1 이량체화 도메인 및 제2 이량체화 도메인이 자발적으로 또는 화학적 이량체화 유도제(CID)의 존재 하에 이량체화하는, 키메라 막관통 단백질.
5. 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 키메라 막관통 단백질이 2개의 폴리펩타이드:
(i)
(a) 중쇄 불변 도메인(CH)
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
(ii)
(a) 경쇄 불변 도메인(CL)
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함하는, 키메라 막관통 단백질.
6. 5에 있어서, 사이토카인 수용체 엔도도메인에 있어 제1 사슬과 제2 사슬이 상이하고, 이들이 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬로부터 선택되는, 키메라 막관통 단백질.
7. 5에 있어서, 사이토카인 수용체 엔도도메인에 있어 제1 사슬과 제2 사슬이 동일하고, 이들이 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬로부터 선택되는 것인 키메라 막관통 단백질.
8. 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 사이토카인 수용체 엔도도메인이
(i) IL-2 수용체 β-사슬 엔도도메인;
(ii) IL-7 수용체 α-사슬 엔도도메인; 또는
(iii) IL-15 수용체 α-사슬 엔도도메인; 및/또는
(iv) 공통 γ-사슬 수용체 엔도도메인
을 포함하는 것인 키메라 막관통 단백질.
9. 5에 있어서, 제1 폴리펩타이드가 중쇄 가변 도메인(VH) 및 중쇄 불변 도메인(CH)을 포함하고; 제2 폴리펩타이드가 경쇄 가변 도메인(VL) 및 경쇄 불변 도메인(CL)을 포함하는, 키메라 막관통 단백질.
10. 9에 있어서, 상기 키메라 막관통 단백질이 Fab 엑토도메인을 포함하는, 키메라 막관통 단백질.
11. 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 키메라 막관통 단백질을 포함하는 세포.
12. 11에 있어서, 키메라 항원 수용체를 또한 포함하는 세포.
13. 12에 있어서, 키메라 항원 수용체가 종양 연관 세포 표면 항원에 결합하는 것인 세포.
14. 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 키메라 막관통 단백질을 코딩하는 핵산 서열.
15. 3에서 정의된 바와 같은 제1 폴리펩타이드를 코딩하는 제1 핵산 서열 및 3에서 정의된 바와 같은 제2 폴리펩타이드를 코딩하는 제2 핵산 서열을 포함하는 핵산 구축물로서, 상기 핵산 구축물은 구조:
Dim1-TM1-엔도1-coexpr-Dim2-TM2-엔도2
를 갖고,
상기 구조에서,
Dim1은 제1 이량체화 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
TM1은 제1 폴리펩타이드의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
엔도1은 제1 폴리펩타이드의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr은 두 CCR 모두의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
Dim2는 제2 이량체화 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
TM2는 제2 폴리펩타이드의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
엔도2는 제2 폴리펩타이드의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열인, 핵산 구축물.
16. 15에 있어서, 핵산 구축물이 키메라 항원 수용체(CAR)를 또한 코딩하는, 핵산 구축물.
17. 15 또는 16에 있어서, coexpr이 자가 절단형 펩타이드를 포함하는 서열을 코딩하는, 핵산 구축물.
18. 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 상동성 재조합을 피하기 위해, 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 코딩하는 서열 영역에, 대안적인 코돈이 사용되는 것인 핵산 구축물.
19. 15 내지 18 중 어느 하나에 따른 핵산 구축물을 포함하는 벡터.
20. 19에 있어서, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 또는 트랜스포존(transposon)인 벡터.
21. i) 3에서 정의된 바와 같은 제1 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터; 및
ii) 3에서 정의된 바와 같은 제2 폴리펩타이드를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터
를 포함하는 키트.
22. 21에 있어서, 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 또한 포함하는 키트.
23. i) 1 내지 10 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 키메라 막관통 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터; 및
ii) 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터
를 포함하는 키트.
24. 14에 따른 핵산 서열; 15 내지 18 중 어느 하나에 따른 핵산 구축물; 19 또는 20에 따른 벡터; 또는 21 내지 23 중 어느 하나에 따른 벡터의 키트를 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 11 내지 13 중 어느 하나에 따른 세포의 제조 방법.
25. 24에 있어서, 세포가 피험자로부터 단리된 시료로부터 유래된 것인 방법.
26. 11 내지 13 중 어느 하나에 따른 복수의 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
27. 26에 따른 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
28. 27에 있어서,
(i) 피험자로부터 세포 함유 시료를 단리하는 단계;
(ii) 세포에, 14에 따른 핵산 서열; 15 내지 18 중 어느 하나에 따른 핵산 구축물; 19 또는 20에 따른 벡터; 또는 21 내지 23 중 어느 하나에 따른 벡터를 형질도입하거나 형질감염시키는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)로부터 얻은 세포를 피험자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
29. 28에 있어서, 시료가 T 세포 함유 시료인 방법.
30. 28 또는 29에 있어서, 질환이 암인 방법.
31. 26에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
32. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 11 내지 13 중 어느 하나에 따른 세포의 용도.
키메라
사이토카인 수용체(
CCR
)
키메라 사이토카인 수용체(CCR)는 사이토카인 수용체 엔도도메인 및 이종성 리간드 결합 엑소도메인을 포함하는 분자이다. 이종성 엑소도메인은 사이토카인 이외의 리간드에 결합하며, 이러한 리간드에 대해, 엔도도메인이 유래된 사이토카인 수용체가 선택적이다. 이러한 방식으로, 이종성 결합 특이성 상에서 그래프트함으로써 사이토카인 수용체의 리간드 특이성을 변경시킬 수 있다.
키메라 사이토카인 수용체는
(i) 리간드에 결합하는 엑소도메인;
(ii) 선택적인 스페이서;
(iii) 막관통 도메인; 및
(iv) 사이토카인 수용체 엔도도메인
을 포함한다.
사이토카인 수용체 및 신호전달
많은 세포 기능들은 사이토카인 수용체 슈퍼패밀리의 구성원들에 의해 조절된다. 이들 수용체에 의한 신호전달은 이들 수용체와 야누스 키나제(JAK; Janus kinase)의 결합에 의존하고, 이러한 야누스 키나제는 리간드 결합을, 수용체 복합체로 동원되는 신호전달 단백질의 티로신 인산화에 커플링시킨다. 이들 신호전달 단백질 중에는 신호 트랜스듀서 및 전사 활성인자(STAT; signal transducer and activator of transcription)가 있으며, 이는 사이토카인 반응의 다양성에 기여하는 전사 인자들의 패밀리이다.
본 발명의 키메라 사이토카인 수용체가 이의 리간드에 결합하는 경우, 하기 세포내 신호전달 경로 중 하나 이상이 개시될 수 있다:
(i) JAK-STAT 경로;
(ii) MAP 키나제 경로; 및
(iii) 포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K) 경로.
JAK-STAT 시스템은 3개의 주요 구성성분: (1) 수용체 (2) 야누스 키나제(JAK) 및 (3) 신호 트랜스듀서 및 전사 활성인자(STAT)로 구성된다.
티로신 키나제 활성을 갖는 JAK은 세포 표면 사이토카인 수용체에 결합한다. 리간드가 수용체에 결합하면 JAK의 활성화가 유도된다. 키나제 활성이 증가함에 따라, JAK은 수용체 상의 티로신 잔기를 인산화시키고, 포스포티로신-결합 SH2 도메인을 함유하는 단백질과의 상호작용을 위한 부위를 생성한다. 이들 포스포티로신 잔기에 결합할 수 있는 SH2 도메인을 갖는 STAT들은 수용체로 동원되고, 이들 자체가 JAK에 의해 티로신-인산화된다. 그런 다음, 이들 포스포티로신은 다른 STAT의 SH2 도메인에 대한 결합 부위로서 작용하여, 이들 STAT의 이량체화를 매개한다. 상이한 STAT들은 헤테로이량체 또는 호모이량체를 형성한다. 활성화된 STAT 이량체들은 세포핵에 축적되고, 이들의 표적 유전자의 전사를 활성화한다.
사이토카인 수용체
엔도도메인
본 발명의 키메라 사이토카인 수용체는, 엑소도메인이 이의 리간드에 결합하는 경우, "사이토카인-유형" 세포 신호전달을 (단독으로, 또는 또 다른 키메라 사이토카인 수용체의 존재 하에) 야기하는 엔도도메인을 포함한다.
엔도도메인은 사이토카인 수용체 엔도도메인일 수 있다.
엔도도메인은 I형 사이토카인 수용체로부터 유래될 수 있다. I형 사이토카인 수용체는, 세포막에 인접한 세포외 부위 내의 공통의 아미노산 모티프(WSXWS)와 공유한다.
엔도도메인은 유형 II 사이토카인 수용체로부터 유래될 수 있다. 유형 II 사이토카인 수용체로는, 유형 I 및 유형 II 인터페론에 결합하는 수용체, 및 인터루킨-10 패밀리(인터루킨-10, 인터루킨-20 및 인터루킨-22)의 구성원에 결합하는 수용체가 있다.
I형 사이토카인 수용체로는,
(i) 인터루킨 수용체, 예컨대 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27에 대한 수용체;
(ii) 콜로니 자극 인자 수용체, 예컨대 에리트로포이에틴, GM-CSF 및 G-CSF에 대한 수용체; 및
(iii) 호르몬 수용체/신경펩타이드 수용체, 예컨대 호르몬 수용체 및 프로락틴 수용체
가 있다.
I형 사이토카인 수용체 패밀리의 구성원들은 상이한 사슬들을 포함하며, 이들 사슬 중 일부는 리간드/사이토카인 상호작용에 관여하고, 다른 것들은 신호 형질도입에 관여한다. 예를 들어, IL-2 수용체는 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬을 포함한다.
IL-2 수용체 공통 감마 사슬(CD132로도 공지되어 있음)은 IL-2 수용체, IL-4 수용체, IL-7 수용체, IL-9 수용체, IL-13 수용체 및 IL-15 수용체 사이에서 공유된다.
IL-2
IL-2는, 종종 "사슬": α, β 및 γ로 지칭되는 3개의 상이한 단백질들의 상이한 조합에 의해 생성되는 3개의 형태들을 가진 IL-수용체에 결합하며; 이들 하위단위(subunit)는 다른 사이토카인에 대한 수용체의 일부이기도 하다. IL-2R의 β 및 γ 사슬은 I형 사이토카인 수용체 패밀리의 구성원이다.
3개의 수용체 사슬들은 다양한 세포 유형들 상에서 개별적으로 및 상이하게 발현되고, 저 친화성, 중 친화성 및 고 친화성 IL-2 수용체를 생성하기 위해 상이한 조합 및 순서들로 조립될 수 있다.
α 사슬은 IL-2에 저 친화성으로 결합하며, β와 γ의 조합은 함께, 주로 기억 T 세포 및 NK 세포 상에서 IL-2에 중 친화성으로 결합하는 복합체를 형성하고; 3개의 모든 수용체 사슬들은 활성화된 T 세포 및 조절 T 세포 상에서 IL-2에 고 친화성(Kd ∼ 10-11 M)으로 결합하는 복합체를 형성한다.
3개의 IL-2 수용체 사슬들은 세포막을 가로지르고(span), 세포 내로 연장됨으로써, 생화학적 신호를 세포 내부에 전달한다. 알파 사슬은 신호전달에 참여하지 않지만, 베타 사슬은 티로신 포스파타아제 JAK1과 복합체를 형성한다. 유사하게는, 감마 사슬은 JAK3라고 지칭되는 또 다른 티로신 키나제와 복합체를 형성한다. 이들 효소는 IL-2R의 외부 도메인에 IL-2가 결합함으로써 활성화된다.
IL-2 신호전달은, 초기 T 세포가 또한 항원에 의해 자극될 때, T 세포가 효과기 T 세포 및 기억 T 세포로 분화되는 것을 촉진한다. 항원-선별 T 세포 클론의 수 및 기능의 확장에 의존하는 T 세포 면역학적 기억의 발달에 있어서 이들의 역할을 통해, 이들은 장기간 세포-매개 면역력에 있어서도 핵심적인 역할을 한다.
본 발명의 키메라 사이토카인 수용체는 IL-2 수용체 β-사슬 및/또는 IL-2 수용체(즉, 공통의) γ-사슬을 포함할 수 있다.
IL-2 β-사슬 및 공통 γ-사슬의 엔도도메인에 대한 아미노산 서열은 서열 번호 1 및 2로 나타나 있다.
서열 번호 1: 인간 공통 감마 사슬 유래의 엔도도메인:
서열 번호 2: 인간 IL-2Rβ 유래의 엔도도메인:
용어 "∼ 유래의"는, 본 발명의 키메라 사이토카인 수용체의 엔도도메인이 내인성 분자의 야생형 서열, 또는 JAK-1 또는 JAK-3와 복합체를 형성하고 상기 언급된 신호전달 경로들 중 하나의 경로를 활성화하는 능력을 보유하는 이의 변이체와 동일한 서열을 가짐을 의미한다.
야생형 서열(예를 들어 서열 번호 1 또는 2)과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 "변이체" 서열은, 이러한 변이체 서열이 야생형 서열의 기능, 즉 JAK-1 또는 JAK-3와 복합체를 형성하고 예를 들어 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화시키는 능력을 보유해야 한다.
2개의 폴리펩타이드 서열들 사이의 동일성 퍼센트는 예컨대http://blast.ncbi.nlm.nih.gov에서 자유롭게 입수 가능한 BLAST 프로그램에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
IL-7
인터루킨-7 수용체는 2개의 사슬들: 인터루킨-7 수용체-α 사슬(CD127) 및 공통의-γ 사슬 수용체(CD132)로 구성된다. 공통의-γ 사슬 수용체는 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-9 및 인터루킨-15를 포함한 다양한 사이토카인들과 공유된다. 인터루킨-7 수용체는 네이브(naive) T 세포 및 기억 T 세포를 포함한 다양한 세포 유형들 상에서 발현된다.
인터루킨-7 수용체는 림프구의 발달에서, 특히 V(D)J 재조합에서 결정적인 역할을 한다. IL-7R은 또한, T 세포 수용체 감마 유전자를 함유하는 게놈의 영역의 접근성을 STAT5 및 히스톤 아세틸화에 의해 조절한다. 마우스에서 녹아웃 연구는, 세포자멸사의 차단이, T 림프구의 분화 및 활성화 동안 이 단백질의 필수적인 기능임을 제시한다.
본 발명의 키메라 사이토카인 수용체는 IL-7 수용체 α-사슬 및/또는 IL-7 수용체(즉, 공통의) γ-사슬 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
IL-7 α-사슬의 엔도도메인에 대한 아미노산 서열은 서열 번호 3에 나타나 있다.
서열 번호 3 - 인간 IL-7Rα 유래의 엔도도메인:
IL-15
인터루킨 15(IL-15)는 IL-2와 구고적 유사성을 가진 사이토카인이다. IL-2와 마찬가지로, IL-15는 IL-2/IL-15 수용체 베타 사슬(CD122) 및 공통 감마 사슬(감마-C, CD132)로 구성된 복합체에 결합하고 이를 통해 신호전달한다. IL-15는 바이러스 감염 후, 단핵 식세포(및 일부 다른 세포)에 의해 분비된다. IL-15는 자연 살해 세포의 세포 증식을 유도한다.
인터루킨-15 수용체는 인터루킨 15 수용체 알파 하위단위로 구성되고, IL-2 수용체와 공통의 베타 및 감마 하위단위들을 공유한다.
스페이서
본 발명의 키메라 사이토카인 수용체는, 항원 결합 도메인을 막관통 도메인과 연결하고 이러한 항원 결합 도메인을 엔도도메인으로부터 공간적으로 분리하는 스페이서를 포함할 수 있다. 가요성(flexible) 스페이서는 항원 결합이 가능하도록 항원 결합 도메인을 상이한 방향으로 배향시킬 수 있다.
본 발명의 세포가 2개 이상의 키메라 사이토카인 수용체들을 포함하는 경우, 스페이서는 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 세포가 키메라 사이토카인 수용체(CCR) 및 키메라 항원 수용체(CAR)를 포함하는 경우, CCR 및 CAR의 스페이서들은 예를 들어, 상이한 길이를 갖고 있어서 상이할 수 있다. CAR의 스페이서는 각각의 CCR의 스페이서보다 더 길 수 있다.
스페이서 서열은 예를 들어, IgG1 Fc 영역, IgG1 힌지 또는 CD8 스토크(stalk)를 포함할 수 있다. 링커는 대안적으로, IgG1 Fc 영역, IgG1 힌지 또는 CD8 스토크와 유사한 길이 및/또는 도메인 공간 특성(spacing property)을 갖는 대안적인 링커 서열을 포함할 수 있다.
인간 IgG1 스페이서는 Fc 결합 모티프를 제거하기 위해 변경될 수 있다.
이들 스페이서에 대한 아미노산 서열의 예들은 하기에 주어져 있다:
서열 번호 4(인간 IgG1의 힌지-CH2CH3)
서열 번호 5(인간 CD8 스토크):
서열 번호 6(인간 IgG1 힌지):
막관통 도메인
막관통 도메인은 막을 가로지르는 CCR의 서열이다. 막관통 도메인은 소수성 알파 나선을 포함할 수 있다. 막관통 도메인은 양호한 수용체 안정성을 제공하는 CD28로부터 유래될 수 있다.
대안적으로, 막관통 도메인은 사이토카인 수용체, 예를 들어 엔도도메인이 유래되는 동일한 사이토카인으로부터 유래될 수 있다.
막관통 도메인은 예를 들어, IL-2R, IL-7R 또는 IL-15R로부터 유래될 수 있다.
서열 번호 7 - 인간 공통 감마 사슬 유래의 막관통:
서열 번호 8 - 인간 IL-2Rβ 유래의 막관통:
서열 번호 9 - 인간 IL-7Rα 유래의 막관통:
서열 번호 10 - 인간 IL-15Rα 유래의 막관통:
리간드 결합
엑소도메인
리간드 결합 도메인은 항원 결합 도메인을 포함한다. 항원 결합 도메인은 CCR에 대한 표적 리간드, 즉, 종양 분비 인자, 케모카인 또는 세포 표면 항원에 결합한다.
항체, 항체 모방체 및 T 세포 수용체의 항원 결합 부위를 기반으로 한 것들을 포함하여 많은 항원 결합 도메인들이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은 모노클로날 항체 유래의 단일쇄 가변 단편(scFv); 표적 항원에 대한 천연 수용체 유래의 결합 도메인; 표적 리간드에 대해 충분한 친화성을 가진 펩타이드; 단일 도메인 결합제, 예컨대 카멜리드(camelid); 인공 결합제, 예컨대 다르핀(Darpin); 또는 T 세포 수용체 유래의 단일쇄를 포함할 수 있다.
용어 "리간드"는, CCR의 항원 결합 도메인에 의해 특이적으로 인지되고 결합되는 엔터티(entity)를 의미하기 위해 "항원"과 동의어로 사용된다.
리간드가 종양 분비 인자인 경우, 항원 결합 도메인은 면역글로불린-기반 항원 결합 부위, 예컨대 scFv 또는 단일 도메인 결합제를 포함할 수 있다.
리간드가 케모카인인 경우, 항원 결합 도메인은 케모카인의 천연 수용체의 케모카인-결합 부위를 포함할 수 있다.
리간드
본 발명의 CCR은 리간드에 결합한다.
리간드는 용해성 리간드 예컨대 종양 분비 인자 또는 케모카인일 수 있다.
대안적으로, 리간드는 막-결합 리간드, 예컨대 세포 표면 항원일 수 있다.
용어 "용해성 리간드"는, 세포의 일부가 아니거나 세포에 부착되어 있지 않지만 세포외 공간, 예를 들어 관심 조직의 체액 내에서 자유롭게 이동하는 리간드 또는 항원을 가리키는 데 사용된다. 용해성 리간드는 개체의 혈청, 혈장 또는 다른 체액 내에서 세포-비부착 상태로 존재할 수 있다.
용해성 리간드는 특정 질환, 예컨대 암의 존재 또는 병적 측면(pathology)과 연관이 있을 수 있다.
용해성 리간드는 암 시크리톰(secretome), 즉, 종양 분비 인자들의 집합물(collection)의 일부일 수 있으며, 암 줄기세포, 비-줄기세포 또는 주변 기질로부터 유래된 것일 수 있다. 용해성 리간드는 종양 세포에 의해 분비되거나 누출될 수 있다(다음 단락 참조).
용해성 리간드는 질환 또는 질환에 걸린 조직의 특징일 수 있다. 용해성 리간드는 질환을 앓고 있는 피험자 대(vs) 건강한 피험자에서; 또는 질환에 걸린 조직 대 건강한 조직에서 독점적으로 또는 더 높은 수준으로 발견될 수 있다. 용해성 리간드는 질환을 앓고 있는 피험자 대 건강한 피험자; 또는 질환에 걸린 조직 대 건강한 조직에서 적어도 2배, 5배, 10배, 100배, 1000배, 10,000배 또는 100,000배 더 높게 발현될 수 있다.
용어 "세포 표면 항원" 및 "세포 표면 리간드"는, 세포의 표면 상에 부착되거나 발현되는 리간드를 의미하기 위해, "막-결합 항원" 및 "막-결합 리간드"와 동의어로 사용된다. 세포 표면 리간드는 예를 들어, 막관통 단백질일 수 있다.
세포 표면 리간드가 발견되는 세포는 표적 세포, 예컨대 암세포일 수 있다.
세포 표면 리간드는 특정 질환, 예컨대 암의 존재 또는 병적 측면과 연관이 있을 수 있다. 대안적으로, 세포 표면 리간드는, 본질적으로 질환에 걸린 상태와 연관이 있지는 않지만 표적 세포(예를 들어 B 세포)의 세포 유형의 특징일 수 있다.
세포 표면 리간드가 질환 또는 질환에 걸린 조직의 특징인 경우, 이러한 리간드는 질환을 앓고 있는 피험자 대 건강한 피험자; 또는 질환에 걸린 조직 대 건강한 조직의 관련 세포 상에서 독점적으로 또는 더 높은 수준으로 발견될 수 있다. 세포 표면 리간드는 질환을 앓고 있는 피험자 대 건강한 피험자; 또는 질환에 걸린 조직 대 건강한 조직에서 적어도 2배, 5배, 10배, 100배, 1000배, 10,000배 또는 100,000배 더 높게 발현될 수 있다.
종양 분비 인자
CCR에 의해 인지되는 리간드는 종양에 의해 분비되거나 종양으로부터 누출되는 용해성 리간드일 수 있다.
이러한 "종양 분비 인자"는 예를 들어, 전립선 특이적 항원(PSA), 암배아 항원(CEA), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 또는 암 항원-125(CA-125)일 수 있다.
종양 분비 인자는 사이토카인이 아닌 용해성 리간드일 수 있다. 따라서, 본 발명의 CCR은 비-사이토카인 리간드의 결합 특이성을 사이토카인 수용체의 엔도도메인 상으로 그래프트한다.
전립선 특이적 항원(PSA)
용해성 리간드는 전립선 특이적 항원(PSA)일 수 있다.
감마-세미노단백질(seminoprotein) 또는 칼리크레인-3(KLK3; kallikrein-3)로도 공지되어 있는 전립선 특이적 항원(PSA)은 인간에서 KLK3 유전자에 의해 코딩되는 당단백질 효소이다. PSA는 칼리크레인-관련 펩티다제 패밀리의 구성원이고, 전립선의 상피 세포에 의해 분비된다.
PSA는 건강한 전립선을 가진 남성의 혈청에서는 소량으로 존재하지만, 전립선암 및 다른 전립선 장애를 가진 개체에서는 상승되어 있다.
PSA는 237-잔기 당단백질이고, KLK2에 의해 활성화된다. PSA의 생리학적 역할은 정액의 응괴 구성성분의 액상화시켜 정자를 유리(liberation)시키는 것이다. 암에서, PSA는 신생물 성장 및 전이 과정에 참여할 수 있다.
PSA는 전형적인 His-Asp-Ser 트리아드(triad), 및 다른 칼리크레인-관련 펩티다제의 것과 유사한 촉매성 도메인을 가진 키모트립신-유사 세린 프로테아제이다. PSA의 결정 구조는 i) 모노클로날 항체(mAb) 8G8F5와의 복합체에서, 및 ii) 2개의 mAbs 5D5A5 및 5D3D11와의 샌드위치 복합체에서 수득되었다(문헌[Stura et al (J. Mol. Biol. (2011) 414:530-544]).
문헌[Bavat et al Avicenna J. Med. Biotechnol. 2015, 7:2-7; and Leinonen (2004) 289:157-67]에 기재된 클론 2G2-B2, 2D8-E8, IgG1/K를 포함하여 다양한 모노클로날 항체들이 공지되어 있다.
본 발명의 CCR은 예를 들어, PSA-결합 mAb, 예컨대 8G8F5, 5D5A5 또는 5D3D11 유래의 6개의 CDR 또는 VH 및/또는 VL 도메인(들)을 포함한다.
CCR이 PSA의 상이한 에피토프들에 결합하는 2개의 항원 결합 특이성을 포함하는 경우, 하나의 항원 결합 특이성은 예를 들어 5D3D11을 기반으로 할 수 있고, 다른 하나의 항원 결합 특이성은 예를 들어 5D5A5를 기반으로 할 수 있다.
5D3D11 및 5D5A5 VH 및 VL에 대한 아미노산 서열은 하기에 나타나 있다. 상보성 결정 영역(CDR)은 볼드체로 강조되어 있다.
세포가 2개의 CCR을 포함하는 경우, 제1 CCR의 항원 결합 도메인은 5D5A5 유래의 6개의 CDR을 포함할 수 있고, 제2 CCR의 항원 결합 도메인은 5D3D11 유래의 6개의 CDR을 포함할 수 있다.
제1 CCR의 항원 결합 도메인은 5D5A5 유래의 VH 및/또는 VL 도메인(들) 또는 이의 변이체를 포함할 수 있고; 제2 CCR의 항원 결합 도메인은 5D3D11 유래의 VH 및/또는 VL 도메인(들) 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 변이체 VH 및 VL 도메인은 상기 주어진 서열과 적어도 80%, 90%, 95% 또는 99%의 동일성을 가질 수 있되, 단, 이들 도메인은 PSA-결합 활성을 보유한다.
PSA에 결합하는 CCR을 발현하는 세포는 전립선암의 치료에 유용할 수 있다.
암배아 항원(CEA)
용해성 리간드는 CEA일 수 있다.
암배아 항원(CEA)은 세포 부착에 관여하는 고도로 관련된 당단백질의 세트를 기재하고 있다. CEA는 태아 발달 동안 위장 조직에서 정상적으로 생성되지만, 그 생성은 출산 전에 중단된다. 따라서, CEA는 통상, 건강한 성인의 혈액에서는 매우 낮은 수준으로 존재한다. 그러나, 혈청 수준은 일부 유형의 암에서 상승되며, 이러한 상승은, CEA가 임상 시험에서 종양 마커로서 사용될 수 있음을 의미한다.
CEA는 글리코실 포스파티딜 이노시톨(GPI) 세포 표면 앵커드(anchored) 당단백질이며, 이의 특수화된 시알로푸코실화된 글리코형태(glycoform)는 기능적인 결장암종 L-셀렉틴 및 E-셀렉틴 리간드로서 역할을 하며, 이들 리간드는 결장암종 세포의 전이성 파종(metastatic dissemination)에 결정적일 수 있다. 면역학적으로 CEA는 분화의 CD66 클러스터의 구성원으로서 특징화된다.
CEA 및 관련 유전자는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 CEA 패밀리를 구성한다. 인간에서, 암배아 항원 패밀리는 29개의 유전자들로 구성되며, 이들 유전자 중 18개는 정상적으로 발현된다. 하기는 암배아 항원-관련 세포 부착 단백질을 코딩하는 인간 유전자의 목록이다: CEACAM1, CEACAM3, CEACAM4, CEACAM5, CEACAM6, CEACAM7, CEACAM8, CEACAM16, CEACAM18, CEACAM19, CEACAM20, CEACAM21.
CEA를 표적화하는 다양한 항체들은 WO 2011/034660에 기재되어 있다.
CEA에 대해 CCR을 발현하는 세포는 예를 들어 결장직장암의 치료에 유용할 수 있다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)
용해성 리간드는 VEGF일 수 있다.
혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 혈관형성 및 혈관신생을 자극하는 세포에 의해 생성되는 신호 단백질이다. VEGF는, 혈액 순환이 부적절한 경우 조직으로의 산소 공급을 복구하는 시스템의 일부이다. VEGF의 혈청 농도는 기관지 천식 및 당뇨병에서 높다. VEGF의 정상적인 기능은 배아 발달 동안 새로운 혈관, 상해 후 새로운 혈관, 운동 후 근육, 및 막힌 혈관을 우회하기 위한 새로운 혈관(측부 순환(collateral circulation))을 형성하는 것이다.
VEGF가 과발현되는 경우, 이는 질환에 기여할 수 있다. 고형암은 적절한 혈액 공급이 없는 경우 한정된 크기를 초과하여 성장할 수 없으며; VEGF를 발현할 수 있는 암은 성장하고 전이할 수 있다.
VEGF는 시스틴-노트(cystine-knot) 성장 인자의 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 하위패밀리이다. VEGF는 혈관형성(배아 순환계의 드 노보(de novo) 형성) 및 혈관신생(기존의 맥관 구조로부터의 혈관의 성장) 둘 다에 관여하는 중요한 신호전달 단백질이다.
VEGF 패밀리는 포유류에서 5개의 구성원: VEGF-A, 태반 성장 인자(PGF), VEGF-B, VEGF-C 및 VEGF-D를 포함한다.
VEGF에 대한 다양한 항체들, 예컨대 베바시주맙(bevacizumab)(아바스틴(Avastin)) 및 라니비주맙(Ranibizumab)(루센티스(Lucentis))이 공지되어 있다.
암 항원 125(CA-125)
CA-125는 난소암과 연관이 있으며, 가장 빈번하게 사용되는 난소암 검출용 바이오마커이다. CA-125가 난소암용 마커로서 가장 잘 공지되어 있는 한편, 이는 또한, 자궁내막암, 나팔관암, 폐암, 유방암 및 위장암을 포함한 다른 암에서도 상승되어 있을 수 있다.
인간 CA-125(뮤신(mucin)-16으로도 공지되어 있음)의 서열은 NCBI, 기탁 번호 078966으로부터 입수 가능하다.
OC125 및 M11을 포함하여 다수의 CA125-결합 모노클로날 항체들이 공지되어 있다(문헌[Nustad et al 1996, Tumour Biol. 17:196-329]). 이 연구에서, CA-125 항원에 대한 26개의 모노클로날 항체의 특이성이 조사되었다. CA-125 항원은 2개의 주요 항원성 도메인만 운반하며, 이러한 도메인은 항체를 OC125-유사(그룹 A) 또는 M11-유사(그룹 B)로서 분류한다.
본 발명의 키메라 사이토카인 수용체는 이러한 항체 유래의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 CCR을 포함하는 세포는 예를 들어 난소암의 치료에 유용할 수 있다.
종양 분비 인자(또는 막-결합 형태인 경우, 막관통 단백질)는 하기 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다:
ALK 단백질의 돌연변이화된 형태를 제공하는 ALK 유전자 재배열 및 과발현
알파-태아 단백질(AFP)
베타-2-마이크로글로불린(B2M)
베타-인간 융모성 고나도트로핀(베타-hCG)
돌연변이화된 B-REF 단백질을 제공하는 BRAF V600 돌연변이
C-kit/CD117
CA15-3/CA27.29
CA19-9
칼시토닌
CD20
크로모그라닌 A(CgA; Chromogranin A)
사이토케라틴 단편 21-1
EGFR 유전자 돌연변이 분석
에스트로겐 수용체(ER)/프로게스테론 수용체(PR)
피브린/피브리노겐
HE4
HER2/neu 유전자 증폭 또는 단백질 과발현
면역글로불린
KRAS 유전자 돌연변이 분석
락테이트 데하이드로게나제
뉴런-특이적 에놀라아제(NSE)
핵 매트릭스 단백질 22
프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1)
티로글로불린
유로키나제 플라스미노겐 활성인자(uPA) 및 플라스미노겐 활성인자 저해제(PAI-1)
케모카인
케모카인은 화학주성 사이토카인이다. 세포 이동은 세포외 기질에 포매되고 고정된 케모카인 구배에 의해 가이드된다. CXCL12와 같이 양으로 하전된 케모카인은 음으로 하전된 ECM 분자에 결합한다. 이들 구배는 암세포 및 면역 세포 귀소(homing)를 위한 트랙을 제공한다. T 세포 상에서의 작용은 세포독성 T 세포의 귀소를 저해하는 것으로 보이며, 한편 조절 T 세포는 이끌려지는 것으로 보인다.
케모카인은 질량이 대략 8 킬로달톤 내지 10 킬로달톤이고, 케모카인의 3차원 모양을 형성하는 데 핵심적인 보존된 위치들에서 4개의 시스테인 잔기를 갖는다.
일부 케모카인은 전염증성인 것으로 간주되고 면역 반응 동안 면역계 세포를 감염 부위로 동원하기 위해 유도될 수 있으며, 한편 다른 케모카인은 항상성인 것으로 간주되고 정상적인 조직 유지 또는 발달 과정 동안 세포의 이동을 조절하는 데 관여한다.
케모카인은 4개의 주요 하위패밀리: CXC, CC, CX3C 및 XC로 분류되었다. 이들 단백질은 모두, 이들의 표적 세포의 표면 상에서 선택적으로 발견되는 케모카인 수용체로 지칭되는 G 단백질-연결 막관통 수용체와 상호작용함으로써 이들 단백질의 생물학적 효과를 발휘한다.
케모카인의 주요 역할은 세포의 이동을 가이드하는 화학주성인자로서 작용하는 것이다. 케모카인에 의해 이끌려진 세포는, 증가하는 케모카인 농도의 신호를 따라 케모카인의 공급원 쪽으로 향한다. 일부 케모카인은 면역 감시 과정 동안 면역계의 세포를 조절하는데, 예컨대 림프구를 림프절들로 향하게 하여, 림프구는 이들 조직에 체류하는 항원 제시 세포와 상호작용함으로써 병원체의 침범을 스크리닝할 수 있다. 다른 케모카인은 염증성이고, 박테리아 감염, 바이러스 및 다른 제제들에 반응하여 광범위하게 다양한 세포들로부터 방출된다. 이들 케모카인의 방출은 종종, 전염증성 사이토카인, 예컨대 인터루킨 1에 의해 자극된다. 염증성 케모카인은 주로, 단핵구, 중성구 및 다른 효과기 세포들을 혈액으로부터 감염 또는 조직 손상 부위로 동원하는, 백혈구에 대한 화학주성인자로서 작용한다. 소정의 염증성 케모카인들은, 면역 반응을 개시하거나 상처 치유를 촉진하도록 세포를 활성화시킨다. 이들 케모카인은 많은 상이한 세포 유형들에 의해 방출되고, 내재성 면역계 및 적응성 면역계 둘 다의 세포를 가이드하는 역할을 한다.
CC
케모카인
CC 케모카인(또는 β-케모카인) 단백질들은 이들의 아미노 말단 부근에 2개의 인접한 시스테인(아미노산)을 갖는다. 포유류에서는 CC 케모카인 리간드(CCL)-1 내지 CCL-28로 지칭되는, 이러한 하위그룹의 적어도 27개의 구별되는 구성원들이 보고되어 있으며; CCL10은 CCL9와 동일하다. 이러한 하위패밀리의 케모카인은 통상, 4개의 시스테인을 함유하지만(C4-CC 케모카인), 소수의 CC 케모카인은 6개의 시스테인을 갖는다(C6-CC 케모카인). C6-CC 케모카인은 CCL1, CCL15, CCL21, CCL23 및 CCL28을 포함한다. CC 케모카인은 단핵구 및 다른 세포 유형, 예컨대 NK 세포 및 수지상 세포의 이동을 유도한다.
CC 케모카인의 예로는, 단핵구를 혈액 스트림을 떠나 주변 조직으로 들어가 조직 대식세포가 되도록 유도하는 단핵구 화학주성인자 단백질-1(MCP-1 또는 CCL2)가 있다.
CCL5(또는 RANTES)는 세포, 예컨대 수용체 CCR5를 발현하는 T 세포, 호산구 및 호염기구를 끌어당긴다.
CXC 케모카인
CXC 케모카인(또는 α-케모카인)의 2개의 N-말단 시스테인들은 이러한 명칭에 "X"가 붙어서 표시된 하나의 아미노산에 의해 분리된다. 포유류에서는 17개의 상이한 CXC 케모카인들이 기재되어 있으며, 이들은, CXC 모티프의 제1 시스테인 바로 앞에 글루탐산-루신-아르기닌(또는 축약해서 ELR)의 특이적 아미노산 서열(또는 모티프)을 가진 것들(ELR-양성), 및 ELR 모티프가 없는 것들(ELR-음성)인 2개의 범주로 하위분류된다. ELR-양성 CXC 케모카인은 특이적으로, 중성구의 이동을 유도하고, 케모카인 수용체 CXCR1 및 CXCR2와 상호작용한다.
C 케모카인
케모카인의 제3 그룹은 C 케모카인(또는 γ 케모카인)으로 공지되어 있으며, 오로지 2개의 시스테인: 하나는 N-말단 시스테인 및 하나는 시스테인 다운스트림을 갖고 있는 점에서 다른 모든 케모카인들과 상이하다. 2개의 케모카인은 이러한 하위그룹에 대해 기재되어 왔으며, XCL1(림포탁틴(lymphotactin)-α) 및 XCL2(림포탁틴-β)로 지칭된다.
CX3C 케모카인
CX3C 케모카인은 2개의 시스테인들 사이에 3개의 아미노산을 갖는다. 현재까지 발견된 유일한 CX3C 케모카인은 프랙탈킨(fractalkine)(또는 CX3CL1)으로 지칭된다. CX3C 케모카인은, 이를 발현하는 세포의 표면으로부터 분비된 상태 및 부착된 상태 둘 다이므로, 화학주성인자 및 부착 인자 둘 다로서 역할을 한다.
케모카인 수용체는 백혈구의 표면 상에서 발견되는 7개의 막관통 도메인을 함유하는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 대략 19개의 상이한 케모카인 수용체들이 현재까지 특징화되어 왔으며, 이들 수용체는 이들이 결합하는 케모카인의 유형에 따라 4개의 패밀리: CXC 케모카인에 결합하는 CXCR, CC 케모카인에 결합하는 CCR, 단독 CX3C 케모카인(CX3CL1)에 결합하는 CX3CR1, 및 2개의 XC 케모카인(XCL1 및 XCL2)에 결합하는 XCR1로 구분된다. 이들 수용체는 많은 구조적 특징들을 공유하며; 이들 수용체는 크기가 유사하고(약 350개 아미노산), 짧고 산성인 N-말단부, 3개의 세포내 친수성 루프 및 3개의 세포외 친수성 루프를 갖는 7개의 나선형 막관통 도메인, 및 수용체 조절에 중요한 세린 및 트레오닌 잔기를 함유하는 세포내 C-말단을 갖는다. 케모카인 수용체의 2개의 제1 세포외 루프들은 각각, 이들 루프 사이에 이황화 가교의 형성을 허용하는 보존된 시스테인 잔기를 갖는다. G 단백질은 케모카인 수용체의 C-말단부에 커플링되어, 수용체 활성화 후 세포내 신호전달을 허용하는 한편, 케모카인 수용체의 N-말단 도메인은 리간드 결합 특이성을 결정한다.
CXCL12
CXCL12는 림프구에 대해 강하게 화학주성이다. CXCL12는, 골수 유래의 내피 전구 세포(EPC)를 CXCR4 의존적 메커니즘을 통해 동원함으로써 혈관신생에 있어서 중요한 역할을 한다. 발암, 및 종양 진행과 연결된 신생혈관증식(neovascularisation)에 있어서 이를 매우 중요한 인자로 만드는 것이 CXCL12의 이러한 기능이다. CXCL12는 또한, 종양 전이에서 역할을 하며, 이때, 수용체 CXCR4를 발현하는 암세포는 리간드 CXCL12를 방출하는 전이 표적 조직으로 이끌려진다.
CXCL12에 대한 수용체는 CXCR4이다. 본 발명의 CCR은 사이토카인 수용체, 예컨대 IL-2 수용체 유래의 엔도도메인에 연결된 CXCR4 유래의 CXCL12-결합 도메인을 포함할 수 있다.
IL2의 CXCR4 커플링된 발현은 암 치료법을 위한 치료용 T 세포의 이식을 지지할 것이다. 다발성 골수종에서, 이러한 CCR을 발현하는 세포는 세포를 이동시키고, 골수 환경을 변화시킬 수 있다. 이러한 세포는 또한, 고형 종양 미세환경을 변형시킴으로써 고형암의 치료에 사용된다.
CXCR4에 대한 아미노산 서열은 하기에 서열 번호 17로서 표시되어 있다.
CXCR7 또한, CXCL12에 결합한다.
CCL2
케모카인(C-C 모티프) 리간드 2(CCL2)는 단핵구 화학주성 단백질 1(MCP1) 및 작은 유도성 사이토카인 A2로도 지칭된다. CCL2는 단핵구, 기억 T 세포 및 수지상 세포를 조직 상해 또는 감염에 의해 생성되는 염증 부위로 동원시킨다.
CCR2 및 CCR4는 CCL2에 결합하는 2개의 세포 표면 수용체이다.
CCR2는 서열 번호 18로 표시된 아미노산 서열을 갖는다.
CCR4는 서열 번호 19로 표시된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명의 CCR은 이의 리간드 결합 도메인에 CCR2 또는 CCR4의 CCL2 결합 부위를 포함할 수 있다.
세포 표면 항원
리간드는 세포 표면 항원, 예컨대 막관통 단백질일 수 있다.
세포 표면 항원은 CD22일 수 있다.
CD22, 또는 분화-22의 클러스터는 렉틴의 SIGLEC 패밀리에 속하는 분자이다. CD22는 성숙한 B 세포의 표면 상에서 발견되고, 일부 미성숙 B 세포 상에서는 더 적게 발견된다. 일반적으로, CD22는 면역계의 과다활성화 및 자가면역 질환의 발병을 예방하는 조절 분자이다.
CD22는, 시알산을 CD22의 N-말단에 위치한 면역글로불린(Ig) 도메인에 특이적으로 결합시키는 당 결합 막관통 단백질이다. Ig 도메인의 존재는 CD22를, 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원으로 만든다. CD22는 B 세포 수용체(BCR) 신호전달에 대한 저해성 수용체로서 작용한다.
CD22의 증가된 발현은 비호지킨 림프종 및 다른 림프종에서 관찰된다. 에프라투주맙(epratuzumab), 이노투주맙(inotuzumab), 오조가미신(ozogamicin), m971 및 m972를 포함한 CD22를 표적화하는 다양한 모노클로날 항체들이 공지되어 있다.
키메라 항원 수용체(CAR)
본 발명의 세포는 또한, 하나 이상의 키메라 항원 수용체(들)를 포함할 수 있다. CAR(들)은 종양 연관 항원에 특이적일 수 있다.
전형적인 CAR은 세포외 항원-인지 도메인(결합제)을 세포내 신호전달 도메인(엔도도메인)에 연결하는 키메라 유형 I 막관통 단백질이다. 결합제는 전형적으로, 모노클로날 항체(mAb)로부터 유래되는 단일쇄 가변 단편(scFv)이지만, 항체-유사 또는 리간드-기반 항원 결합 부위를 포함하는 다른 포맷을 기반으로 할 수 있다. 막관통 도메인은 세포막에서 단백질을 앵커링하고, 스페이서를 엔도도메인에 연결시킨다.
초기 CAR 디자인은 FcεR1의 γ 사슬 또는 CD3ζ의 세포내 부분으로부터 유래된 엔도도메인을 가졌다. 결과적으로, 이들 1세대 수용체는, 코그네이트(cognate) 표적 세포의 T 세포 살해를 유도하기에 충분한 면역학적 신호 1을 전달하였지만, T 세포가 증식 및 생존하도록 완전히 활성화시키는 데는 실패하였다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 화합물 엔도도메인이 구축되었다: T 세포 공동-자극성 분자의 세포내 부분과 CD3ζ의 세포내 부분의 융합에 의해, 항원 인지 후 활성화 및 공동-자극성 신호를 동시에 전달할 수 있는 2세대 수용체가 생성된다. 가장 보편적으로 사용되는 공동-자극성 도메인은 CD28의 것이다. 이는, T 세포 증식을 유발하는 가장 강력한 공동-자극성 신호 - 즉, 면역학적 신호 2를 공급한다. TNF 수용체 패밀리 엔도도메인, 예컨대 생존 신호를 전달하는 가장 밀접하게 관련된 OX40 및 41BB를 포함하는 일부 수용체가 또한, 기재되어 있다. 활성화, 증식 및 생존 신호를 전달할 수 있는 엔도도메인을 가진 훨씬 더 강력한 3세대 CAR이 현재 기재되어 있다.
CAR-코딩 핵산은 예를 들어, 레트로바이러스 벡터를 사용하여 T 세포에 전달될 수 있다. 이러한 방식으로, 다수의 항원-특이적 T 세포가 적응 세포 트랜스퍼를 위해 생성될 수 있다. CAR이 표적 항원에 결합하는 경우, 이로써, CAR이 발현되는 T 세포에 활성화 신호가 전달된다. 따라서, CAR은 T 세포의 특이성 및 세포독성을, 표적화된 항원을 발현하는 세포로 향하게 한다.
본 발명의 세포는 하나 이상의 CAR(들)을 포함할 수 있다.
CAR(들)은 항원 결합 도메인, 스페이서 도메인, 막관통 도메인 및 엔도도메인을 포함할 수 있다. 엔도도메인은 T 세포 활성화 신호를 전달하는 도메인을 포함하거나 이와 연관될 수 있다.
CAR 항원 결합 도메인
항원 결합 도메인은 항원을 인지하는 CAR의 일부이다.
항체, 항체 모방체 및 T 세포 수용체의 항원 결합 부위를 기반으로 하는 것들을 포함하여 수많은 항원 결합 도메인이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인은: 모노클로날 항체 유래의 단일쇄 가변 단편(scFv); 표적 항원의 천연 리간드; 표적에 대해 충분한 친화성을 가진 펩타이드; 단일 도메인 결합제, 예컨대 카멜리드; 인공 결합제, 예컨대 다르핀; 또는 T 세포 수용체 유래의 단일쇄를 포함할 수 있다.
용어 "리간드"는 CAR의 항원 결합 도메인에 의해 특이적으로 인지되고 결합되는 엔터티를 의미하기 위해 "항원"과 동의어로 사용된다.
세포 표면 항원
CAR은 세포 표면 항원, 즉, 종양 세포와 같은 표적 세포의 표면 상에 발현되는 엔터티, 예컨대 막관통 단백질을 인지할 수 있다.
CAR은 종양 연관 세포 표면 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
다양한 종양 연관 항원(TAA)들이 공지되어 있으며, 이들 중 일부는 표 1에 나타나 있다. 본 발명에서 사용되는 항원 결합 도메인은 표 1에 표시된 바와 같은 TAA에 결합할 수 있는 도메인일 수 있다.
| 암 유형 | TAA |
| 미만성 거대 B 세포 림프종 | CD19, CD20, CD22 |
| 유방암 | ErbB2, MUC1 |
| AML | CD13, CD33 |
| 신경아세포종 | GD2, NCAM, ALK, GD2 |
| B-CLL | CD19, CD52, CD160 |
| 결장직장암 | 폴레이트 결합 단백질, CA-125 |
| 만성 림프구성 백혈병 | CD5, CD19 |
| 신경교종 | EGFR, 비멘틴 |
| 다발성 골수종 | BCMA, CD138 |
| 신세포암종 | 탄산 탈수 효소 IX, G250 |
| 전립선암 | PSMA |
| 장암(bowel cancer) | A33 |
CAR이 B 세포 림프종 또는 백혈병 항원(예컨대 CD19, CD20, CD52, CD160 또는 CD5)을 인지하는 경우, CCR은 또 다른 B 세포 항원, 예컨대 CD22를 인지할 수 있다.
전립선-암 연관 항원
CAR은 전립선암과 연관된 세포 표면 항원, 예컨대 전립선 줄기세포 항원(PSCA) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)에 특이적으로 결합할 수 있다.
PSCA는 글리코실포스파티딜이노시톨-앵커드 세포막 당단백질이다. PSCA는 대부분의 전립선암에서 상향조절되고, 방광암 및 췌장암에서도 검출된다.
다양한 항-PSCA 항체들, 예컨대 7F5(문헌[Morgenroth et al(Prostate (2007) 67:1121-1131]); 1G8(문헌[Hillerdal et al (2014) BMC Cancer 14:30]); 및 Ha1-4.117(문헌[Abate-Daga et al (2014) 25:1003-1012])이 공지되어 있다.
본 발명의 CCR-발현 세포는 또한, 이들 항체 중 하나를 기반으로 한 항원 결합 도메인을 포함할 수 있는 항-PSCA CAR을 발현할 수 있다.
PSMA는 막에 체류하는 아연 메탈로효소이다. PSMA는 인간 전립선에서, 대부분의 다른 조직들에서의 발현보다 100배 더 크게 강하게 발현된다. 암에서, PSMA는 전립선암에서 발현이 상향조절되고 두번째로 가장 상향조절되는 유전자로 지칭되며, 비암성 전립선을 초과하여 8배 내지 12배 증가한다. 인간 전립선 및 전립선암에서의 발현 외에도, PSMA는 또한, 종양 신생맥관 구조에서 고도로 발현되지만 모든 유형의 고형 종양들, 예컨대 신장, 유방, 결장 등의 정상 맥관 구조에서는 그렇지 않은 것으로 발견된다.
다양한 항-PSMA 항체들, 예컨대 7E11, J591, J415, 및 Hybritech PEQ226.5 및 PM2J004.5가 공지되어 있으며, 이들은 각각 PSMA의 별개의 에피토프에 결합한다(문헌[Chang et al (1999) Cancer Res 15:3192-8]).
본 발명의 CCR-발현 세포는 또한, 이들 항체 중 하나를 기반으로 한 항원 결합 도메인을 포함할 수 있는 항-PSMA CAR을 발현할 수 있다.
예를 들어, CCR은 서열 번호 20으로 표시된 서열을 갖는, J591을 기반으로 한 scFv를 포함할 수 있다.
CAR
막관통
도메인
막관통 도메인은 막을 가로지르는 CAR의 서열이다. 막관통 도메인은 소수성 알파 나선을 포함할 수 있다. CAR 막관통 도메인은 양호한 수용체 안정성을 제공하는 CD28로부터 유래될 수 있다.
CAR 신호
펩타이드
본원에 기재된 CAR 및 CCR은 신호 펩타이드를 포함할 수 있어서, 이것/이들이 세포, 예컨대 T 세포에서 발현되는 경우, 발생기(nascent) 단백질은 소포체로 향하게 되고, 후속해서 세포 표면으로 향하여, 세포 표면에서 발현된다.
신호 펩타이드의 코어는, 단일 알파-나선을 형성하는 경향을 가진 소수성 아미노산의 긴 신장부(stretch)를 함유할 수 있다. 신호 펩타이드는 아미노산의 짧은 양으로 하전된 신장부로 시작할 수 있으며, 이는 전좌 동안 폴리펩타이드의 적절한 위상(topology)을 실행하는 것을 돕는다. 신호 펩타이드의 말단부에는 전형적으로, 신호 펩티다제에 의해 인지되고 절단되는 아미노산의 신장부가 존재한다. 신호 펩티다제는 전좌 동안 또는 완료 후 절단하여, 유리(free) 신호 펩타이드 및 성숙한 단백질을 생성한다. 그런 다음, 유리 신호 펩타이드는 특이적 프로테아제에 의해 분해된다.
신호 펩타이드는 분자의 아미노 말단에 존재할 수 있다.
신호 펩타이드는 5, 4, 3, 2 또는 1개의 아미노산 돌연변이(삽입, 치환 또는 첨가)를 갖는 서열 번호 21, 22 또는 23으로 표시된 서열 또는 이의 변이체를 포함할 수 있되, 단, 신호 펩타이드는 여전히 CAR의 세포 표면 발현을 야기하는 작용을 한다.
서열 번호 21의 신호 펩타이드는 조밀하고 고도로 효율적이며, TCR 베타 사슬로부터 유래된다. 이러한 신호 펩타이드는 말단 글리신 후에 약 95% 절단을 제공하여, 신호 펩티다제에 의한 효율적인 제거를 제공하는 것으로 예측된다.
서열 번호 22의 신호 펩타이드는 IgG1로부터 유래된다.
서열 번호 23의 신호 펩타이드는 CD8a로부터 유래된다.
CAR 엔도도메인
엔도도메인은 막의 세포내 면(side) 상에 위치하는, 전형적인 CAR의 부위이다.
엔도도메인은 전형적인 CAR의 신호 전달 부위이다. 항원 결합 도메인에 의한 항원 인지 후, 개별 CAR 분자 클러스터, 네이티브(native) CD45 및 CD148은 시냅스로부터 배제되고, 신호가 세포로 전달된다.
CAR 엔도도메인은 세포내 신호전달 도메인일 수 있거나 포함할 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 본 발명의 CAR의 엔도도메인은 세포질에 존재하는 세포내 신호전달 분자와 상호작용하여, 신호전달을 초래할 수 있다.
세포내 신호전달 도메인 또는 별개의 세포내 신호전달 분자는 T 세포 신호전달 도메인일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
가장 보편적으로 사용되는 신호전달 도메인 구성성분은 3개의 ITAM을 함유하는 CD3-제타 엔도도메인의 것이다. 이는, 항원이 결합된 후 활성화 신호를 T 세포에 전달한다. CD3-제타는 완전히 능숙한(competent) 활성화 신호를 제공할 수 없으며, 부가적인 공동-자극성 신호전달이 필요할 수 있다. 예를 들어, 키메라 CD28 및 OX40은 CD3-제타와 함께 사용되어, 증식/생존 신호를 전달할 수 있거나, 이들 3개는 모두 함께 사용될 수 있다.
CAR은 CD3-제타 엔도도메인 단독, CD3-제타 엔도도메인 + CD28 또는 OX40의 것, 또는 CD28 엔도도메인 및 OX40 및 CD3-제타 엔도도메인을 포함할 수 있다.
CAR 엔도도메인은 ICOS 엔도도메인, CD27 엔도도메인, BTLA 엔도도메인, CD30 엔도도메인, GITR 엔도도메인 및 HVEM 엔도도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
엔도도메인은 서열 번호 24 내지 32로 표시된 서열, 또는 적어도 80%의 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
서열 번호 24 - CD3 Z 엔도도메인
서열 번호 25 - CD28 및 CD3 제타 엔도도메인
서열 번호 26 - CD28, OX40 및 CD3 제타 엔도도메인
서열 번호 27 - ICOS 엔도도메인
서열 번호 28 - CD27 엔도도메인
서열 번호 29 - BTLA 엔도도메인
서열 번호 30 - CD30 엔도도메인
서열 번호 31 - GITR 엔도도메인
서열 번호 32 - HVEM 엔도도메인
변이체 서열은 서열 번호 24 내지 32와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 가질 수 있되, 단, 서열은 효과적인 세포내 신호전달 도메인을 제공한다.
핵산
본 발명은 또한, 본 발명의 CCR을 코딩하는 핵산을 제공한다.
핵산은 구조:
AgB-스페이서-TM-엔도
를 가질 수 있으며,
상기 구조에서,
AgB1은 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
스페이서1은 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
TM1은 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
엔도1은 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다.
핵산 구축물
나아가, 본 발명은 본 발명의 제1 양태와 연관지어 정의된 바와 같은 제1 CCR을 코딩하는 제1 핵산 서열; 및 제1 양태와 연관지어 정의된 바와 같은 제2 CCR을 코딩하는 제2 핵산 서열을 포함하는 핵산 구축물을 제공한다.
핵산 구축물은 하기 구조:
AgB1-스페이서1-TM1-엔도1-coexpr-AgB2-스페이서2-TM2-엔도2
를 가질 수 있으며,
상기 구조에서,
AgB1은 제1 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
스페이서1은 제1 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
TM1은 제1 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
엔도1은 제1 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr은 두 CCR 모두의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
AgB2는 제2 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
스페이서2는 제2 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
TM2는 제2 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
엔도2는 제2 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다.
핵산 구축물이 세포, 예컨대 T 세포에서 발현되는 경우, 이러한 핵산 구축물은, 제1 CCR 및 제2 CCR이 세포 표면에서 공동 발현되도록 절단 부위에서 절단되는 폴리펩타이드를 코딩한다.
제1 CCR 및 제2 CCR은 동일한 항원 상의 별개의 에피토프에 결합할 수 있다.
제1 CCR 및 제2 CCR은 상보적 엔도도메인, 예를 들어 사이토카인 수용체의 α 또는 β 사슬로부터 유래되는 엔도도메인 및 동일한 사이토카인 수용체의 γ 사슬로부터 유래되는 엔도도메인을 가질 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 CCR 및 CAR을 코딩하는 핵산 구축물을 제공한다. 이러한 구축물은 구조:
CCRAgB-CCR스페이서-CCRTM-CCR엔도-coexpr-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도
또는
CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr-CCRAgB-CCR스페이서-CCRTM-CCR엔도
를 가질 수 있으며,
상기 구조에서,
CCRAgB는 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR스페이서는 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM은 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR엔도는 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr은 CCR 및 CAR 모두의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
CARAgB는 CAR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CAR스페이서는 CAR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CARTM은 CAR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CAR엔도는 CAR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제1 CCR 및 제2 CCR 및 CAR을 코딩하는 핵산 구축물을 제공한다. 제1 CCR 및 제2 CCR은 동일한 항원 상의 별개의 에피토프에 결합할 수 있다. 이러한 구축물은 구조:
(i) CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr1-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2-coexpr2-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도;
(ii) CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr1-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr2-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2; 또는
(iii) CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr1-CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr2-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2
를 가질 수 있으며,
상기 구조에서,
CCRAgB1은 제1 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR스페이서1은 제1 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM1은 제1 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR엔도1은 제1 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRcoexpr은 두 CCR 모두의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
CCRAgB2는 제2 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR스페이서2는 제2 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM2는 제2 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCR엔도2는 제2 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
coexpr1 및 coexpr2는 2개의 인접 서열들의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이며;
CARAgB는 CAR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CAR스페이서는 CAR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CARTM은 CAR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
CAR엔도는 CAR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "폴리뉴클레오타이드", "뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 서로 동의어인 것으로 의도된다.
당업자는, 수많은 상이한 폴리뉴클레오타이드 및 핵산들이 유전자 코드의 축퇴 결과, 동일한 폴리펩타이드를 코딩할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자는, 일상적인 기술을 사용하여, 폴리펩타이드가 발현되어야 하는 임의의 특정 숙주 유기체의 코돈 용법을 반영하기 위해 본원에 기재된 폴리뉴클레오타이드에 의해 코딩되는 폴리펩타이드 서열에 영향을 주지 않는 뉴클레오타이드 치환을 수행할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명에 따른 핵산은 DNA 또는 RNA를 포함할 수 있다. 이들은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 이들은 또한, 이들 내에 합성 또는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드일 수 있다. 올리고뉴클레오타이드에 대한 다수의 상이한 유형들의 변형이 당업계에 공지되어 있다. 이들은 메틸포스포네이트 및 포스포로티오에이트 백본, 분자의 3' 및/또는 5' 말단에서 아크리딘 또는 폴리라이신 사슬의 첨가를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 용도를 위해, 폴리뉴클레오타이드는 당업계에서 이용 가능한 임의의 방법에 의해 변형될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 변형은 관심 폴리뉴클레오타이드의 생체내 활성 또는 수명을 증강시키기 위해 수행될 수 있다.
뉴클레오타이드 서열과 관련하여 용어 "변이체", "호모로그" 또는 "유도체"는 해당 서열로부터 또는 해당 서열로의 하나(또는 그 이상)의 핵산의 임의의 치환, 변이, 변형, 대체, 결실 또는 첨가를 포함한다.
상기 구조에서, "coexpr"는 제1 CAR 및 제2 CAR 둘 다의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이다. 이는 절단 부위를 코딩하는 서열일 수 있으며, 따라서 핵산 구축물은 절단 부위(들)에 의해 접합되는 2개 이상의 CCR, 또는 CCR 및 CAR을 포함하도록 생성된다. 절단 부위는 자가 절단형일 수 있으며, 따라서 폴리펩타이드가 생성되는 경우, 이러한 폴리펩타이드는 임의의 외부적인 절단 활성 없이 개별 펩타이드로 즉시 절단된다.
절단 부위는 제1 CCR과 제2 CCR, 또는 CCR과 CAR을 분리시킬 수 있는 임의의 서열일 수 있다.
용어 "절단"은 본원에서 편의상 사용되지만, 절단 부위는 펩타이드를 전형적인 절단 이외의 메커니즘에 의해 개별 엔터티로 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 구제역 바이러스(FMDV) 2A 자가 절단형 펩타이드(하기 참조)의 경우, "절단" 활성을 설명하기 위해 다양한 모델들: 숙주 세포 프로테이나제에 의한 단백질분해, 자가단백질분해 또는 번역 효과(문헌[Donnelly et al (2001) J. Gen. Virol. 82:1027-1041])이 제안되어 있다. 이러한 "절단"의 정확한 메커니즘은, 단백질을 코딩하는 핵산 서열들 사이에 절단 부위가 위치할 때 단백질이 별개의 엔터티로서 발현되도록 유발하는 한, 본 발명의 목적에 중요하지 않다.
절단 부위는 퓨린(furin) 절단 부위일 수 있다.
퓨린은 서브틸리신(subtilisin)-유사 프로단백질 컨버타제 패밀리에 속하는 효소이다. 이 패밀리의 구성원들은, 잠재적인 전구체 단백질들을 이들의 생물학적 활성 생성물들로 가공하는 프로단백질 컨버타제이다. 퓨린은 단백질들의 쌍을 이룬(paired) 염기성 아미노산 가공 부위들에서 전구체 단백질을 효율적으로 절단할 수 있는 칼슘-의존적 세린 엔도프로테아제이다. 퓨린 기질의 예로는, 프로부갑상선(proparathyroid) 호르몬, 형질변환 성장 인자 베타 1 전구체, 프로알부민, 프로-베타-시크리타제, 막 유형-1 기질 메탈로프로테이나제, 프로-신경 성장 인자의 베타 하위단위 및 폰빌레브란트(von Willebrand) 인자 등이 있다. 퓨린은 염기성 아미노산 표적 서열(기본적으로, Arg-X-(Arg/Lys)-Arg')의 바로 다운스트림에 존재하는 단백질을 절단하고, 골지체에서 농화되어 있다.
절단 부위는 담배 식각 바이러스(TEV; Tobacco Etch Virus) 절단 부위일 수 있다.
TEV 프로테아제는 키모트립신-유사 프로테아제인 고도로 서열-특이적 시스테인 프로테아제이다. 이러한 프로테아제는 이의 표적 절단 부위에서 매우 특이적이고, 따라서 시험관내 및 생체내 둘 다에서 융합 단백질의 조절된 절단에 자주 사용된다. 컨센서스(consensus) TEV 절단 부위는 ENLYFQ＼S(여기서, '＼'는 절단된 펩타이드 결합을 지칭함)이다. 포유류 세포, 예컨대 인간 세포는 TEV 프로테아제를 발현하지 않는다. 따라서, 본 핵산 구축물이 TEV 절단 부위를 포함하고 포유류 세포에서 발현되는 실시형태에서, 외인성 TEV 프로테아제가 또한 포유류 세포에서 발현되어야 한다.
절단 부위는 자가 절단형 펩타이드를 코딩할 수 있다.
'자가 절단형 펩타이드'는, 단백질 및 자가 절단형 펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드가 생성되는 경우, 이러한 폴리펩타이드가 임의의 외부적인 절단 활성의 필요 없이, 별개의 구별되는 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드로 즉시 "절단"되거나 분리되는 펩타이드를 지칭한다.
자가 절단형 펩타이드는 아프타바이러스 또는 카디오바이러스 유래의 2A 자가 절단형 펩타이드일 수 있다. 아프타바이러스 및 카디오바이러스의 일차적인 2A/2B 절단은 그 자체의 C-말단에서 2A "절단"에 의해 매개된다. 아프타바이러스, 예컨대 구제역 바이러스(FMDV) 및 말 비염 A에서, 2A 영역은 약 18개의 아미노산의 짧은 구획이며, 이는 단백질 2B의 N-말단 잔기(보존된 프롤린 잔기)와 함께, 그 자체의 C-말단에서 "절단"을 매개할 수 있는 자율적인 요소를 나타낸다(상기와 같이 문헌[Donelly et al (2001)]).
"2A-유사" 서열은 아프토바이러스 또는 카디오바이러스 이외의 피코나바이러스, '피코나바이러스-유사' 곤충 바이러스, 유형 C 로타바이러스, 및 트리파노소마 에스피피(Trypanosoma spp) 내의 반복된 서열 및 박테리아 서열에서 발견되었다(상기와 같이 문헌[Donnelly et al (2001)]). 절단 부위는 이들 2A-유사 서열, 예컨대:
중 하나를 포함할 수 있다.
절단 부위는 서열 번호 38(RAEGRGSLLTCGDVEENPGP)로 표시된 2A-유사 서열을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제1 양태에 따른 제1 CCR 및 제2 CCR, 또는 본 발명에 따른 하나 이상의 CCR(들) 및 하나 이상의 CAR(들)을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열(들)을 포함하는 키트를 제공한다.
SEQ ID NO 45 및 46은 항-PSMA CAR과 항-PSA CCR 사이에서 융합의 완전한 아미노산 서열을 제공한다. 부제가 서열의 각각의 부위를 표지하기 위해 제공되어 있지만, 사실상 다양한 요소들이 연결되어 하나의 연속 서열을 제공한다.
본 발명의 핵산 구축물은 서열 번호 45 또는 46에 표시된 바와 같은 융합 단백질을 코딩할 수 있다.
서열 번호 45 - IL-2R 베타 사슬을 가진 예시적인 구축물
인간 CD8a 유래의 신호 서열:
scFv aPSMA(J591 H/L)
링커
인간 IgG1Fc 스페이서(HCH2CH3pvaa):
인간 CD28 유래의 막관통:
TCRz 유래의 엔도도메인:
토세아 아시그나(Thosea asigna) 바이러스 캡시드 단백질 유래의 2A 펩타이드:
마우스 카파 VIII 유래의 신호 서열:
scFv aPSA(5D5A5 H/L):
링커:
인간 CD8aSTK 스페이서:
인간 공통 감마 사슬 유래의 막관통:
인간 공통 감마 사슬로부터 유래된 엔도도메인:
말(equine) 비염 A 바이러스 폴리단백질 유래의 2A 펩타이드:
마우스 카파 VIII 유래의 신호 서열:
scFv aPSA(5D3D11 H/L):
링커:
인간 CD28STK 스페이서:
인간 IL-2Rβ 유래의 막관통:
인간 IL-2Rβ 유래의 엔도도메인:
서열 번호 46 - IL-7R 알파 사슬을 가진 예시적인 구축물
인간 CD8a 유래의 신호 서열:
scFv aPSMA(J591 H/L)
링커
인간 IgG1Fc 스페이서(HCH2CH3pvaa):
인간 CD28 유래의 막관통:
TCRz 유래의 엔도도메인:
토세아 아시그나 바이러스 캡시드 단백질 유래의 2A 펩타이드:
마우스 카파 VIII 유래의 신호 서열:
scFv aPSA(5D5A5 H/L):
링커:
인간 CD8aSTK 스페이서:
인간 공통 감마 사슬 유래의 막관통:
인간 공통 감마 사슬로부터 유래된 엔도도메인:
말 비염 A 바이러스 폴리단백질 유래의 2A 펩타이드:
마우스 카파 VIII 유래의 신호 서열:
scFv aPSA(5D3D11 H/L):
링커:
인간 CD28STK 스페이서:
인간 IL-7Rα 유래의 막관통:
인간 IL-7Rα 유래의 엔도도메인:
벡터
본 발명은 또한, 본 발명의 제1 양태에 따른 하나 이상의 CCR(들) 및 선택적으로 하나 이상의 CAR(들)을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열(들)을 포함하는 벡터, 또는 벡터들의 키트를 제공한다. 이러한 벡터는 핵산 서열(들)을 숙주 세포 내로 도입하여, 이러한 핵산 서열이 본 발명의 제1 양태에 따른 CCR을 발현하도록 사용될 수 있다.
벡터는 예를 들어, 플라스미드 또는 바이러스 벡터, 예컨대 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터, 또는 트랜스포존-기반 벡터 또는 합성 mRNA일 수 있다.
벡터는 T 세포 또는 NK 세포에 형질감염되거나 형질도입될 수 있다.
세포
본 발명은 본 발명의 하나 이상의 CCR(들) 및 선택적으로 하나 이상의 CAR(들)을 포함하는 세포를 제공한다.
세포는 본 발명의 핵산 또는 벡터를 포함할 수 있다.
세포는 세포용해성 면역 세포, 예컨대 T 세포 또는 NK 세포일 수 있다.
T 세포 또는 T 림프구는, 세포 매개 면역에서 중추 역할을 하는 림프구 유형이다. 이들은 세포 표면 상의 T 세포 수용체(TCR)에 의해 다른 림프구, 예컨대 B 세포 및 자연 살해 세포(NK 세포)로부터 구분될 수 있다. 하기 요약된 바와 같이, 다양한 유형의 T 세포들이 존재한다.
헬퍼 T 헬퍼 세포(TH 세포)는, B 세포를 혈장 세포 및 기억 B 세포로 성숙화, 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 포함한 면역학적 과정들에서 다른 백혈구 세포를 돕는다. TH 세포들은 이들의 표면 상에서 CD4를 발현한다. TH 세포들은, 이들이 항원 제시 세포(APC)의 표면 상의 MHC 부류 II 분자에 의해 펩타이드 항원과 함께 제시되는 경우 활성화된다. 이들 세포는 TH1, TH2, TH3, TH17, Th9, 또는 TFH를 포함한 몇가지 하위유형들 중 하나로 세분될 수 있으며, 상이한 유형의 면역 반응들을 촉진하기 위해 상이한 사이토카인들을 분비한다.
세포독성 T 세포(TC 세포 또는 CTL)는 바이러스에 의해 감염된 세포 및 종양 세포를 파괴하고, 이식 거부에도 관여한다. CTL들은 이들의 표면에 CD8을 발현한다. 이들 세포는, 핵을 가진 모든 세포들의 표면 상에서 제시되는 MHC 뷰류 I과 연관된 항원에 결합함으로써 이들의 표적을 인지한다. 조절 T 세포에 의해 분비되는 IL-10, 아데노신 및 다른 분자들을 통해, CD8+ 세포는 아네르기(anergy) 상태로 불활성화될 수 있으며, 자가면역 질환, 예컨대 실험 자가면역 뇌척수염을 예방한다.
기억 T 세포는 감염이 해소된 후 장기간 지속되는 항원-특이적 T 세포의 하위세트이다. 이들 기억 T 세포는 이들의 코그네이트 항원에 재노출 시 다수의 효과기 T 세포들로 신속하게 증식하고, 따라서 과거의 감염에 대한 "기억"을 면역계에 제공한다. 기억 T 세포는 3개의 하위유형: 중심 기억 T 세포(TCM 세포) 및 2개의 유형의 효과기 기억 T 세포들(TEM 세포 및 TEMRA 세포)를 포함한다. 기억 세포는 CD4+ 또는 CD8+일 수 있다. 기억 T 세포는 전형적으로, 세포 표면단백질 CD45RO를 발현한다.
이전에 억제자 T 세포로 공지된 조절 T 세포(Treg 세포)는 면역학적 관용의 유지에 중요하다. 이들 Treg 세포의 주요 역할은, T 세포-매개 면역을 면역 반응의 종료쪽으로 셧다운시키고, 흉선에서 네거티브 선별 과정을 벗어난 자가-반응성 T 세포를 억제하는 것이다.
CD4+ Treg 세포의 2개의 주류 부류들 - 자연 발생 Treg 세포 및 적응성 Treg 세포가 기재되어 있다.
자연 발생 Treg 세포(CD4+CD25+FoxP3+ Treg 세포로도 공지되어 있음)는 흉선에서 증가하고, 발달중인 T 세포와, TSLP에 의해 활성화된 골수성(CD11c+) 및 형질세포양(plasmacytoid)(CD123+) 수지상 세포 둘 다 사이의 상호작용과 연관이 있다. 자연 발생 Treg 세포는 FoxP3로 지칭되는 세포내 분자의 존재에 의해 다른 T 세포와 구별될 수 있다. FOXP3 유전자의 돌연변이는 조절 T 세포 발달을 예방하여, 태아 자가면역질환 IPEX를 유발할 수 있다.
적응 Treg 세포(Tr1 세포 또는 Th3 세포로도 공지되어 있음)는 정상적인 면역 반응 동안 기원할 수 있다.
세포는 자연 살해 세포(또는 NK 세포)일 수 있다. NK 세포는 내재 면역계의 일부를 형성한다. NK 세포는 바이러스에 의해 감염된 세포로부터의 내재 신호에 대한 신속한 반응을 MHC 독립적 방식으로 제공한다.
NK 세포(내재 림프성 세포의 그룹에 속함)는 대형 과립 림프구(LGL; large granular lymphocyte)로서 정의되며, B 림프구 및 T 림프구를 생성하는 공통의 림프성 전구체로부터 분화된 제3 종류의 세포를 구성한다. NK 세포는 골수, 림프절, 비장, 편도선 및 흉선에서 분화 및 성숙한 다음, 이곳에서 이들 NK 세포는 순환계로 들어가는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 CCR-발현 세포는 상기 언급된 세포 유형들 중 임의의 유형일 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따른 T 세포 또는 NK 세포는 환자 자신의 말초 혈액으로부터(제1 파티(party)), 공여자 말초 혈액으로부터 조혈모세포 이식의 설정에서(제2 파티), 또는 연관이 없는 공여자로부터의 말초 혈액으로부터(제3 파티) 생체외에서 생성될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 제1 양태에 따른 T 세포 또는 NK 세포는 유도성 전구체 세포 또는 배아 전구체 세포를 T 세포 또는 NK 세포로 생체외 분화 시 유래될 수 있다. 대안적으로, 용해성 기능을 보유하고 치료제로서 작용할 수 있는 불멸화된 T 세포주가 사용될 수 있다.
이들 모든 실시형태들에서, CCR-발현 세포는, 각각의 CCR(들)을 코딩하는 DNA 또는 RNA를, 바이러스 벡터를 이용한 형질도입, DNA 또는 RNA를 이용한 형질감염을 포함한 많은 수단들 중 하나의 수단에 의해 도입함으로써 생성된다.
본 발명의 세포는 피험자 유래의 생체외 T 세포 또는 NK 세포일 수 있다. T 세포 또는 NK 세포는 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC) 시료로부터 유래될 수 있다. T 세포 또는 NK 세포는, 본 발명의 제1 양태에 따른 CCR을 제공하는 분자를 코딩하는 핵산에 의해 형질도입되기 이전에, 예를 들어 항-CD3 모노클로날 항체를 이용한 처리에 의해 활성화되고/거나 증식될 수 있다.
본 발명의 T 세포 또는 NK 세포는
(i) 상기 열거된 피험자 또는 다른 공급원으로부터 T 세포 또는 NK 세포 함유 시료의 단리; 및
(ii) CCR을 코딩하는 하나 이상의 핵산 서열(들)을 이용한 T 세포 또는 NK 세포의 형질도입 또는 형질감염
에 의해 제조될 수 있다.
그런 다음, T 세포 또는 NK 세포는 정제될 수 있으며, 예를 들어, 항원 결합 폴리펩타이드의 항원 결합 도메인의 발현을 기반으로 선별될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 복수의 세포를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 부가적으로, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 선택적으로, 하나 이상의 추가의 약제학적 활성 폴리펩타이드 및/또는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 정맥내 주입에 적합한 형태로 존재할 수 있다.
치료 방법
본 발명은, 본 발명의 세포를 (예를 들어 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 내에서) 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
질환의 치료 방법은 본 발명의 세포의 치료적 용도에 관한 것이다. 본원에서 세포는, 질환과 연관된 적어도 하나의 증상을 저하하거나, 감소시키거나 개선하고/거나 질환의 진행을 늦추거나, 감소시키거나 차단하기 위해 기존의 질환 또는 질병을 앓고 있는 피험자에게 투여될 수 있다.
질환의 예방 방법은 본 발명의 세포의 예방적 용도에 관한 것이다. 본원에서 이러한 세포는, 질환의 원인을 예방하거나 손상시키기 위해 또는 질환과 연관된 적어도 하나의 증상의 발병을 감소시키거나 예방하기 위해, 아직까지 질환에 걸리지 않은 피험자 및/또는 질환의 임의의 증상을 나타내고 있지 않은 피험자에게 투여될 수 있다. 피험자는 질환의 소인이 있거나, 질환의 발병 위험이 있는 것으로 생각될 수 있다.
본 방법은,
(i) T 세포 또는 NK 세포 함유 시료를 단리하는 단계;
(ii) 이러한 세포에, 본 발명에 의해 제공되는 핵산 서열 또는 벡터를 형질도입하거나 형질감염시키는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)로부터 얻은 세포를 피험자에게 투여하는 단계
를 포함할 수 있다.
T 세포 또는 NK 세포 함유 시료는 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 피험자 또는 다른 공급원들로부터 단리될 수 있다. T 세포 또는 NK 세포는 피험자 자신의 말초 혈액으로부터(제1 파티), 공여자 말초 혈액으로부터 조혈모세포 이식의 설정에서(제2 파티), 또는 연관이 없는 공여자로부터의 말초 혈액으로부터(제3 파티) 단리될 수 있다.
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되기 위한 본 발명의 CCR-발현 세포를 제공한다.
본 발명은 또한, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 CCR-발현 세포의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환은 암성 질환, 예컨대 방광암, 유방암, 결장암, 자궁내막암, 신장암(신암), 백혈병, 폐암, 흑색종, 비호지킨 림프종, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암일 수 있다.
CCR에 의해 인지되는 리간드가 PSA인 경우, 암은 전립선암일 수 있다.
본 발명의 세포는 표적 세포, 예컨대 암세포를 사멸시킬 수 있다. 표적 세포는 표적 세포 부근에서 종양 분비된 리간드 또는 케모카인 리간드의 존재에 의해 특징화될 수 있다. 표적 세포는 표적 세포 표면에서의 종양 연관 항원(TAA)의 발현과 더불어 용해성 리간드의 존재에 의해 특징화될 수 있다.
본 발명의 세포 및 약제학적 조성물은 상기 기재된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 세포 및 약제학적 조성물은 상기 기재된 방법들 중 임의의 방법에 사용될 수 있다.
키메라
막관통
단백질
본 발명은 또한, 이량체화 도메인; 및 사이토카인 수용체 엔도도메인을 포함하는 키메라 막관통 단백질을 제공한다.
이량체화는 자발적으로 발생할 수 있으며, 이 경우 키메라 막관통 단백질이 구성적으로 활성일 것이다. 대안적으로, 이량체화는 화학적 이량체화 유도제(CID)의 존재 하에서만 발생할 수 있으며, 이 경우 막관통 단백질은 CID의 존재 하에서 사이토카인-유형 신호전달만 유발한다.
적합한 이량체화 도메인 및 CID는 WO2015/150771에 기재되어 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
예를 들어, 하나의 이량체화 도메인은 FK-결합 단백질 12(FKBP12)의 라파마이신 결합 도메인을 포함할 수 있고, 다른 이량체화 도메인은 mTOR의 FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인을 포함할 수 있고; CID는 라파마이신 또는 이의 유도체일 수 있다.
하나의 이량체화 도메인은 FK-결합 단백질 12(FKBP12)의 FK506(타크롤리무스(Tacrolimus)) 결합 도메인을 포함할 수 있고, 다른 이량체화 도메인은 사이클로필린 A의 사이클로스포린 결합 도메인을 포함할 수 있으며; CID는 FK506/사이클로스포린 융합 단백질 또는 이의 유도체일 수 있다.
하나의 이량체화 도메인은 에스트로겐-결합 도메인(EBD)을 포함할 수 있고, 다른 이량체화 도메인은 스트렙타비딘 결합 도메인을 포함할 수 있으며; CID는 에스트론/비오틴 융합 단백질 또는 이의 유도체일 수 있다.
하나의 이량체화 도메인은 글루코코티코이드-결합 도메인(GBD)을 포함할 수 있고, 다른 이량체화 도메인은 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 결합 도메인을 포함할 수 있으며; CID는 덱사메타손/메토트렉세이트 융합 단백질 또는 이의 유도체일 수 있다.
하나의 이량체화 도메인은 O6-알킬구아닌-DNA 알킬트랜스퍼라아제(AGT) 결합 도메인을 포함할 수 있고, 다른 이량체화 도메인은 다이하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 결합 도메인을 포함할 수 있으며; CID는 O6-벤질구아닌 유도체/메토트렉세이트 융합 단백질 또는 이의 유도체일 수 있다.
하나의 이량체화 도메인은 레티노산 수용체 도메인을 포함할 수 있고, 다른 이량체화 도메인은 엑디손 수용체 도메인을 포함할 수 있으며; CID는 RSL1 또는 이의 유도체일 수 있다.
이량체화 도메인이 자발적으로 헤테로이량체화하는 경우, 이는 항체의 이량체화 도메인을 기반으로 할 수 있다. 특히, 이량체화 도메인은 중쇄 불변 도메인(CH) 및 경쇄 불변 도메인(CL)의 이량체화 부분을 포함할 수 있다. 불변 도메인의 "이량체화 부분"은 사슬간 이황화 결합을 형성하는 서열의 일부이다.
키메라 사이토카인 수용체는 예를 들어 도 5에 도식적으로 예시된 바와 같이, 항체의 Fab 부분을 엑소도메인으로서 포함할 수 있다.
키메라 막관통 단백질은 2개의 폴리펩타이드:
(i)
(a) 제1 이량체화 도메인; 및
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
(ii)
(a) 제1 이량체화 도메인과 이량체화하는 제2 이량체화 도메인; 및
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함할 수 있다.
키메라 사이토카인 수용체의 사이토카인 수용체 엔도도메인을 정의하는 상기 섹션은 본 발명의 키메라 막관통 단백질에도 적용된다.
핵산, 벡터, 키트, 세포, 약제학적 조성물 및 방법에 관한 섹션들은 또한, 본 발명의 키메라 막관통 단백질에도 적용된다.
이제, 본 발명은 실시예에 의해 더 기재될 것이며, 이러한 실시예는 당업자가 본 발명을 수행하는 것을 돕는 역할을 하는 것으로 의미되고, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니다.
[
실시예
]
실시예
1
-
시험관내
시험
T 세포에, PSMA-특이적 CAR을 형질도입하거나, PSMA-특이적 CAR을 PSA-특이적 CCR과 함께 동시발현하는 구축물을 형질도입한다. T 세포를, PSA를 분비하거나 분비하지 않는 PSMA-발현 표적 세포와 함께 공동배양한다. 이러한 공동배양을 외인성 IL2의 존재 또는 부재 하에 수행한다. 이러한 공동배양을 상이한 효과기 : 표적 비율에서 수행한다. 이러한 공동배양을, 표적 세포에 의해 반복해서 시험된(challenged) T 세포와 함께 단계적으로 반복한다. T 세포의 증식 및 표적 세포의 사멸을 확인한다. 이러한 방식으로, CCR이 만들어내는, T 세포의 증식 및 생존에 대한 기여가 측정될 수 있다. 나아가, 반복된 재시험에 대한 기여 능력은 일련의 능력이다.
실시예
2 -
생체내
시험
NSG 마우스에게, PSMA를 발현하고 PSA를 분비하며 반딧불이 루시퍼라아제를 발현하는 인간 전립선암 세포주를 이식한다. T 세포에, PSMA-특이적 CAR을 형질도입하거나, PSMA-특이적 CAR을 PSA-특이적 CCR과 함께 동시발현하는 구축물을 형질도입한다. T 세포를 마우스에게 투여한다. 생물발광 이미지를 사용하여 종양 부담을 단계적으로 측정할 수 있고, CAR T 세포에 대한 반응을 평가할 수 있다. 각각의 코호트 내의 마우스를 상이한 시점에서 안락사시키고, 종양 부담을 거시적 측정 및 면역조직화학에 의해 직접 측정할 수 있다. 나아가, 종양층에서 또는 림프성 조직, 예컨대 림프절, 비장 및 골수 내에서의 T 세포의 이식/증식을 상기 조직의 유세포분석에 의해 측정할 수 있다.
실시예
3
- 구성적으로 활성인 사이토카인-신호전달 분자의 생성 및 시험
구성적으로 활성인 사이토카인-신호전달 키메라 막관통 단백질을, 사이토카인 수용체 엔도도메인을 "Fab" 유형 엑소도메인에 연결함으로써 생성하였다(도 5). 이러한 구조는 항체의 천연 이량체화 도메인 구성성분, 즉 중쇄 및 경쇄 불변 영역 유래의 이량체화 도메인을 사용한다. 키메라 막관통 단백질은 2개의 사슬; 항체 κ 경쇄 및 IL2 수용체 공통 γ 사슬을 엔도도메인으로서 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 항체 중쇄 CH1, 및 IL2 수용체 β 사슬(구성적으로 활성인 IL2-신호전달 분자를 제공함); 또는 IL7 수용체(구성적으로 활성인 IL7-신호전달 분자를 제공함)를 포함하는 엔도도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 갖는다. 이 연구에서 시험된 구성적으로 활성인 사이토카인-신호전달 키메라 막관통 단백질은 scFv 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하였다. 이들 도메인은 이량체화가 발생할 필요가 없다. 신호는 항원 결합에 독립적이고, 구조는 동일하게 "헤드리스(headless)"(도 5에 도시된 바와 같음)일 수 있거나 또 다른 엔터티, 예컨대 단백질 태그를 포함할 수 있을 것이다.
이들 2개의 폴리펩타이드들을 코딩하는 핵산 서열들을, 2A-펩타이드 코딩 서열에 의해 분리된 프레임 내에서 클로닝하였다.
CTLL-2(ATCC® TIB-214™)는 성장을 위해 IL-2에 의존하는 뮤린 세포독성 T 림프구 세포이다. IL-2의 부재 시, 세포는 세포자멸사를 수행한다. CTLL-2 세포에, IL2-수용체 엔도도메인을 포함하는 키메라 단백질(Fab_IL2엔도)을 발현하는 벡터, 또는 IL7 수용체 엔도도메인을 포함하는 키메라 단백질(Fab_IL7엔도)을 발현하는 벡터로 형질도입하거나, 형질도입하지 않은 채 놔두었다(WT). 양성 대조군으로서, 3개의 모든 유형들의 세포들을 100 U/ml 뮤린 IL2와 함께 공동배양하였다. 세포 증식을 3일 및 7일간의 배양 후 평가하였으며, 그 결과를 표 6에 나타낸다.
형질도입되지 않은 CTLL2 세포는, 구축물(Fab_IL2엔도 또는 Fab_IL7엔도)로 형질도입된 CTLL2 세포와 더불어 100U/mL 뮤린 IL2의 존재 하에 증식하였다(도 6, 좌측 패널). 그러나, 외부적으로 첨가되는 IL2의 부재 시, IL2R 엔도도메인을 갖는 구축물(Fab_IL2엔도)이 형질도입된 세포만 생존하고 증식되었다. 이는, 키메라 막관통 수용체가 CTLL2 세포에 필요한 IL2 신호를 제공함을 보여준다.
실시예
4
- PSA에 대한
키메라
사이토카인 수용체의 생성 및 시험
PSA를 표적화하는 키메라 사이토카인 수용체의 패널을, 상이한 PSA 에피토프들: 5D5A5 및 5D3D11에 결합하는 2개의 항체들로부터 유래된 scFv를 사용하여 개발하였다. PSA의 결정 구조를 이들 2개와의 샌드위치 복합체에서 수득하였다(상기와같이 문헌[Stura et al (2011)]).
CCR의 패널들 중 일부를 예시하는 개략도는 도 7에 예시되어 있다.
패널은 하기 구축물을 포함하였다:
A5- CD8stk - IL2Rg _D11- 힌지 - IL2Rb: 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 A5, 및 IL2Rβ 사슬을 갖는 사슬 상에 D11을 갖는 IL-2R 엔도도메인을 포함하는 CCR;
D11- CD8stk - IL2Rg _A5- 힌지 - IL2Rb: 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 D11, 및 IL2Rβ 사슬을 갖는 사슬 상에 A5를 갖는 IL-2R 엔도도메인을 포함하는 CCR;
D11- CD8stk - RL _A5- 힌지 - IL2Rb: D11-CD8stk-IL2Rg_A5-힌지-IL2Rb와 동등하지만 IL2Rγ 사슬이 강성(rigid) 링커에 의해 대체된 음성 대조군 구축물;
D11- CD8stk - IL2Rg _A5- 힌지 - IL7Ra: 공통 γ 사슬을 갖는 사슬 상에 D11, 및 IL7Rα 사슬을 갖는 사슬 상에 A5를 갖는 IL-7R 엔도도메인을 포함하는 CCR; 및
D11- CD8stk - RL _A5- 힌지 - IL7Ra: D11-CD8stk-IL2Rg_A5-힌지-IL7Ra와 동등하지만 IL2Rγ 사슬이 강성 링커에 의해 대체된 음성 대조군 구축물
을 포함하였다.
CTLL2 세포에, 이들 구축물을 발현하는 벡터를 형질도입하였다. 세포를 IL2의 존재 또는 부재 하에, 및 5 ng/mL 또는 5 ㎍/mL PSA의 존재 또는 부재 하에 배양하였다(IL2의 존재는 양성 대조군으로 작용함), CTLL2 세포 증식을 3일 및 7일 후에 평가하였으며, 그 결과를 도 8에 나타낸다.
IL7 엔도도메인과 함께 CCR을 발현하는 CTLL2 세포는 이러한 CTLL2 세포 생존 및 증식을 지지하지 않았다(도 8, 마지막 2개의 패널들). 이들 세포에서 뮤린 IL-2의 존재는 3일째에 CTLL2 세포 성장 및 증식을 지지하였으나, 7일째에는 대부분의 세포가 세포자멸사를 수행하였다.
IL2R 엔도도메인과 함께 항-PSA 키메라 사이토카인 수용체는, IL2의 부재 하에 및 5 ng/ml 및 5 ㎍/ml 둘 다에서 PSA의 존재 하에 CTLL2 세포 증식을 지지하였으며(도 8, 제1 패널), 5 ㎍/ml은 특히 7일째에 더 긴 생존 및 증식을 제공하였다.
IL2R 엔도도메인을 가진 2개의 항-PSA 키메라 사이토카인 수용체, 즉, A5-CD8stk-IL2Rg_D11-힌지-IL2Rb 및 D11-CD8stk-IL2Rg_A5-힌지-IL2Rb는, 2개의 PSA-결합 도메인: 5D5A5 및 5D3D11의 상대적인 위치화가 기능면에서 중요하지 않음을 가리킨다.
공통 γ 사슬을 강성 링커로 치환하면, CTLL2 세포 생존 및 증식을 지지하는 CCR의 능력이 없어졌다(도 8, 제3 패널).
IL2 신호전달에 대한 또 다른 판독으로서, STAT5의 Y694의 인산화를 포스포플로우를 사용하여 조사하였다.
CTLL2 세포를 형질도입하지 않거나(WT); IL2R 엔도도메인을 갖는 PSA CCR 구축물(D11-CD8STK-IL2Rg_A5-힌지-IL2Rb)로 형질도입하거나; IL2Rγ 사슬이 강성 링커로 대체된 동등한 음성 대조군 구축물(D11-CD8STK-RL_A5-힌지-IL2Rb)로 형질도입하였다. 세포를 외부적으로 첨가된 IL-2의 부재 하에 밤새 인큐베이션하였다. 이튿날, 세포를 500 μM의 퍼바나데이트(포스파타아제를 저해하고 STAT5 인산화를 초래할 양성 대조군) 또는 500 ng/mL PSA와 함께 1시간 또는 4시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 고정하고, 침투시킨 다음, 유세포분석에 의해 분석하였다.
그 결과를 도 9에 나타낸다. PSA CCR을 발현하는 세포에서, PSA의 존재는 시간 경과에 따라 STAT5 인산화의 증가를 초래한다(도 9, 중앙 패널). 이러한 인산화 증가는 형질도입되지 않은 CTLL2 세포, 또는 IL2Rγ 사슬이 강성 링커로 대체된 동등한 구축물로 형질도입된 CTLL2 세포에서는 관찰되지 않았다(도 9, 우측 패널).
이들 결과는 도 8에 도시된 CTLL2 생존/증식 데이터와 일치하고, 용해성 리간드(본원에서 PSA)에 대한 키메라 사이토카인 수용체가 T 세포에서 사이토카인 신호전달을 유발하는 데 사용될 수 있음을 가리킨다.
상기 명세서에서 언급된 모든 공개문헌들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 기재된 방법 및 시스템의 다양한 변형 및 변이들은 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 알려질 것이다. 본 발명이 특정한 바람직한 실시형태와 연관지어 기재되긴 하였지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 이러한 특정한 실시형태로 과도하게 제한되어서는 안 됨을 이해해야 한다. 사실상, 본 발명을 수행하기 위한 기재된 방법들의 다양한 변형들은 분자생물학 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한 하기 청구범위 내에 속하게 하고자 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Autolus Ltd
<120> RECEPTOR
<130> P108038PCT
<150> GB1514875.2
<151> 2015-08-20
<160> 55
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 86
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> endodomain derived from IL-2 receptor common gamma-chain
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Glu Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu
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20 25 30
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Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly Pro Gly
50 55 60
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Thr Leu Lys Pro Glu Thr
85
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<213> Artificial Sequence
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<223> endodomain derived from IL-2 receptor common beta-chain
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Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn
1 5 10 15
Thr Pro Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly
20 25 30
Gly Asp Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Ser Pro Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu
50 55 60
Arg Asp Lys Val Thr Gln Leu Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu
65 70 75 80
Pro Ala Ser Leu Ser Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn
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Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln
130 135 140
Pro Leu Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp
145 150 155 160
Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro
165 170 175
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Ser Leu Gln Glu Arg Val Pro Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly
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Pro Pro Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro
210 215 220
Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro
225 230 235 240
Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu
245 250 255
Phe Arg Ala Leu Asn Ala Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu
260 265 270
Ser Leu Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
275 280 285
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<213> Artificial Sequence
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<223> endodomain derived from IL-7 receptor alpha-chain
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Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val
20 25 30
Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp
35 40 45
Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe
50 55 60
Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val
65 70 75 80
Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser
85 90 95
Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala
100 105 110
Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu
115 120 125
Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu
130 135 140
Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly
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Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser
165 170 175
Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr
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Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
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130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
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Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Lys Asp
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Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Lys Asp Pro Lys
20
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<223> transmembrane derived from human common gamma chain
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Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys
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Val Tyr Phe Trp Leu
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly
1 5 10 15
Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> transmembrane derived from human IL-7Ralpha
<400> 9
Pro Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu
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Leu Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp
20 25
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<213> Artificial Sequence
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<223> transmembrane derived from human IL-15Ralpha
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Ala Ile Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val Ser
1 5 10 15
Leu Leu Ala Cys Tyr Leu
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> sequence of 5D3D11 VH
<400> 11
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> sequence of 5D3D11 VL
<400> 12
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Ala Pro Ser Val Phe Val Thr Pro Gly
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Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> sequence of 5D5A5 VH
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Asn Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> sequence of 5D5A5 VL
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Leu Tyr
20 25 30
Gly Phe Thr Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Ile Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr His
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Asn Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Pro Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Leu Tyr Gly Phe Thr Phe Met His Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Arg Ala
180 185 190
Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr His Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
225 230 235 240
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
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<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Ala Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln
130 135 140
Thr Ala Pro Ser Val Phe Val Thr Pro Gly Glu Ser Val Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu
165 170 175
Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
210 215 220
Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Val Thr
225 230 235 240
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence of CXCR4
<400> 17
Met Ser Ile Pro Leu Pro Leu Leu Gln Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr
1 5 10 15
Thr Glu Glu Met Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys
20 25 30
Phe Arg Glu Glu Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile
35 40 45
Tyr Ser Ile Ile Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile
50 55 60
Leu Val Met Gly Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr
65 70 75 80
Arg Leu His Leu Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro
85 90 95
Phe Trp Ala Val Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu
100 105 110
Cys Lys Ala Val His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val
115 120 125
Leu Ile Leu Ala Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His
130 135 140
Ala Thr Asn Ser Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val
145 150 155 160
Tyr Val Gly Val Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe
165 170 175
Ile Phe Ala Asn Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg
180 185 190
Phe Tyr Pro Asn Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile
195 200 205
Met Val Gly Leu Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys
210 215 220
Ile Ile Ile Ser Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys
225 230 235 240
Ala Leu Lys Thr Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp
245 250 255
Leu Pro Tyr Tyr Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu
260 265 270
Ile Ile Lys Gln Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile
275 280 285
Ser Ile Thr Glu Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile
290 295 300
Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala
305 310 315 320
Leu Thr Ser Val Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly
325 330 335
Lys Arg Gly Gly His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser
340 345 350
Phe His Ser Ser
355
<210> 18
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence of cell surface receptor CCR2
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Met Leu Ser Thr Ser Arg Ser Arg Phe Ile Arg Asn Thr Asn Glu Ser
1 5 10 15
Gly Glu Glu Val Thr Thr Phe Phe Asp Tyr Asp Tyr Gly Ala Pro Cys
20 25 30
His Lys Phe Asp Val Lys Gln Ile Gly Ala Gln Leu Leu Pro Pro Leu
35 40 45
Tyr Ser Leu Val Phe Ile Phe Gly Phe Val Gly Asn Met Leu Val Val
50 55 60
Leu Ile Leu Ile Asn Cys Lys Lys Leu Lys Cys Leu Thr Asp Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Leu Asn Leu Ala Ile Ser Asp Leu Leu Phe Leu Ile Thr Leu Pro
85 90 95
Leu Trp Ala His Ser Ala Ala Asn Glu Trp Val Phe Gly Asn Ala Met
100 105 110
Cys Lys Leu Phe Thr Gly Leu Tyr His Ile Gly Tyr Phe Gly Gly Ile
115 120 125
Phe Phe Ile Ile Leu Leu Thr Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His
130 135 140
Ala Val Phe Ala Leu Lys Ala Arg Thr Val Thr Phe Gly Val Val Thr
145 150 155 160
Ser Val Ile Thr Trp Leu Val Ala Val Phe Ala Ser Val Pro Gly Ile
165 170 175
Ile Phe Thr Lys Cys Gln Lys Glu Asp Ser Val Tyr Val Cys Gly Pro
180 185 190
Tyr Phe Pro Arg Gly Trp Asn Asn Phe His Thr Ile Met Arg Asn Ile
195 200 205
Leu Gly Leu Val Leu Pro Leu Leu Ile Met Val Ile Cys Tyr Ser Gly
210 215 220
Ile Leu Lys Thr Leu Leu Arg Cys Arg Asn Glu Lys Lys Arg His Arg
225 230 235 240
Ala Val Arg Val Ile Phe Thr Ile Met Ile Val Tyr Phe Leu Phe Trp
245 250 255
Thr Pro Tyr Asn Ile Val Ile Leu Leu Asn Thr Phe Gln Glu Phe Phe
260 265 270
Gly Leu Ser Asn Cys Glu Ser Thr Ser Gln Leu Asp Gln Ala Thr Gln
275 280 285
Val Thr Glu Thr Leu Gly Met Thr His Cys Cys Ile Asn Pro Ile Ile
290 295 300
Tyr Ala Phe Val Gly Glu Lys Phe Arg Ser Leu Phe His Ile Ala Leu
305 310 315 320
Gly Cys Arg Ile Ala Pro Leu Gln Lys Pro Val Cys Gly Gly Pro Gly
325 330 335
Val Arg Pro Gly Lys Asn Val Lys Val Thr Thr Gln Gly Leu Leu Asp
340 345 350
Gly Arg Gly Lys Gly Lys Ser Ile Gly Arg Ala Pro Glu Ala Ser Leu
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Gln Asp Lys Glu Gly Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sequence of cell surface receptor CCR4
<400> 19
Met Asn Pro Thr Asp Ile Ala Asp Thr Thr Leu Asp Glu Ser Ile Tyr
1 5 10 15
Ser Asn Tyr Tyr Leu Tyr Glu Ser Ile Pro Lys Pro Cys Thr Lys Glu
20 25 30
Gly Ile Lys Ala Phe Gly Glu Leu Phe Leu Pro Pro Leu Tyr Ser Leu
35 40 45
Val Phe Val Phe Gly Leu Leu Gly Asn Ser Val Val Val Leu Val Leu
50 55 60
Phe Lys Tyr Lys Arg Leu Arg Ser Met Thr Asp Val Tyr Leu Leu Asn
65 70 75 80
Leu Ala Ile Ser Asp Leu Leu Phe Val Phe Ser Leu Pro Phe Trp Gly
85 90 95
Tyr Tyr Ala Ala Asp Gln Trp Val Phe Gly Leu Gly Leu Cys Lys Met
100 105 110
Ile Ser Trp Met Tyr Leu Val Gly Phe Tyr Ser Gly Ile Phe Phe Val
115 120 125
Met Leu Met Ser Ile Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Val Phe
130 135 140
Ser Leu Arg Ala Arg Thr Leu Thr Tyr Gly Val Ile Thr Ser Leu Ala
145 150 155 160
Thr Trp Ser Val Ala Val Phe Ala Ser Leu Pro Gly Phe Leu Phe Ser
165 170 175
Thr Cys Tyr Thr Glu Arg Asn His Thr Tyr Cys Lys Thr Lys Tyr Ser
180 185 190
Leu Asn Ser Thr Thr Trp Lys Val Leu Ser Ser Leu Glu Ile Asn Ile
195 200 205
Leu Gly Leu Val Ile Pro Leu Gly Ile Met Leu Phe Cys Tyr Ser Met
210 215 220
Ile Ile Arg Thr Leu Gln His Cys Lys Asn Glu Lys Lys Asn Lys Ala
225 230 235 240
Val Lys Met Ile Phe Ala Val Val Val Leu Phe Leu Gly Phe Trp Thr
245 250 255
Pro Tyr Asn Ile Val Leu Phe Leu Glu Thr Leu Val Glu Leu Glu Val
260 265 270
Leu Gln Asp Cys Thr Phe Glu Arg Tyr Leu Asp Tyr Ala Ile Gln Ala
275 280 285
Thr Glu Thr Leu Ala Phe Val His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Ile Tyr
290 295 300
Phe Phe Leu Gly Glu Lys Phe Arg Lys Tyr Ile Leu Gln Leu Phe Lys
305 310 315 320
Thr Cys Arg Gly Leu Phe Val Leu Cys Gln Tyr Cys Gly Leu Leu Gln
325 330 335
Ile Tyr Ser Ala Asp Thr Pro Ser Ser Ser Tyr Thr Gln Ser Thr Met
340 345 350
Asp His Asp Leu His Asp Ala Leu
355 360
<210> 20
<211> 238
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> scFv based on J591
<400> 20
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser
130 135 140
Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly
145 150 155 160
Thr Ala Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu
165 170 175
Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val
195 200 205
Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr
210 215 220
Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys Arg
225 230 235
<210> 21
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide derived from TCR beta chain
<400> 21
Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala
1 5 10 15
Asp His Ala Asp Gly
20
<210> 22
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide derived from IgG1
<400> 22
Met Ser Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
<210> 23
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal peptide derived from CD8a
<400> 23
Met Ala Val Pro Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr
1 5 10 15
Asp Ala Arg Cys
20
<210> 24
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD3 Z endodomain
<400> 24
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 25
<211> 152
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD28 and CD3 Zeta endodomains
<400> 25
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
20 25 30
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
35 40 45
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
50 55 60
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
65 70 75 80
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
85 90 95
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
100 105 110
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
115 120 125
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
130 135 140
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
145 150
<210> 26
<211> 188
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD28, OX40 and CD3 Zeta endodomains
<400> 26
Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro
1 5 10 15
Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro
20 25 30
Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp
35 40 45
Ala His Lys Pro Pro Gly Gly Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu
50 55 60
Glu Gln Ala Asp Ala His Ser Thr Leu Ala Lys Ile Arg Val Lys Phe
65 70 75 80
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu
85 90 95
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
100 105 110
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
115 120 125
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
130 135 140
Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
145 150 155 160
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
165 170 175
Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
180 185
<210> 27
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ICOS endodomain
<400> 27
Cys Trp Leu Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn
1 5 10 15
Gly Glu Tyr Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg
20 25 30
Leu Thr Asp Val Thr Leu
35
<210> 28
<211> 48
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD27 endodomain
<400> 28
Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu Pro
1 5 10 15
Ala Glu Pro Cys His Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser Thr
20 25 30
Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser Pro
35 40 45
<210> 29
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BTLA endodomain
<400> 29
Arg Arg His Gln Gly Lys Gln Asn Glu Leu Ser Asp Thr Ala Gly Arg
1 5 10 15
Glu Ile Asn Leu Val Asp Ala His Leu Lys Ser Glu Gln Thr Glu Ala
20 25 30
Ser Thr Arg Gln Asn Ser Gln Val Leu Leu Ser Glu Thr Gly Ile Tyr
35 40 45
Asp Asn Asp Pro Asp Leu Cys Phe Arg Met Gln Glu Gly Ser Glu Val
50 55 60
Tyr Ser Asn Pro Cys Leu Glu Glu Asn Lys Pro Gly Ile Val Tyr Ala
65 70 75 80
Ser Leu Asn His Ser Val Ile Gly Pro Asn Ser Arg Leu Ala Arg Asn
85 90 95
Val Lys Glu Ala Pro Thr Glu Tyr Ala Ser Ile Cys Val Arg Ser
100 105 110
<210> 30
<211> 188
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD30 endodomain
<400> 30
His Arg Arg Ala Cys Arg Lys Arg Ile Arg Gln Lys Leu His Leu Cys
1 5 10 15
Tyr Pro Val Gln Thr Ser Gln Pro Lys Leu Glu Leu Val Asp Ser Arg
20 25 30
Pro Arg Arg Ser Ser Thr Gln Leu Arg Ser Gly Ala Ser Val Thr Glu
35 40 45
Pro Val Ala Glu Glu Arg Gly Leu Met Ser Gln Pro Leu Met Glu Thr
50 55 60
Cys His Ser Val Gly Ala Ala Tyr Leu Glu Ser Leu Pro Leu Gln Asp
65 70 75 80
Ala Ser Pro Ala Gly Gly Pro Ser Ser Pro Arg Asp Leu Pro Glu Pro
85 90 95
Arg Val Ser Thr Glu His Thr Asn Asn Lys Ile Glu Lys Ile Tyr Ile
100 105 110
Met Lys Ala Asp Thr Val Ile Val Gly Thr Val Lys Ala Glu Leu Pro
115 120 125
Glu Gly Arg Gly Leu Ala Gly Pro Ala Glu Pro Glu Leu Glu Glu Glu
130 135 140
Leu Glu Ala Asp His Thr Pro His Tyr Pro Glu Gln Glu Thr Glu Pro
145 150 155 160
Pro Leu Gly Ser Cys Ser Asp Val Met Leu Ser Val Glu Glu Glu Gly
165 170 175
Lys Glu Asp Pro Leu Pro Thr Ala Ala Ser Gly Lys
180 185
<210> 31
<211> 58
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GITR endodomain
<400> 31
Gln Leu Gly Leu His Ile Trp Gln Leu Arg Ser Gln Cys Met Trp Pro
1 5 10 15
Arg Glu Thr Gln Leu Leu Leu Glu Val Pro Pro Ser Thr Glu Asp Ala
20 25 30
Arg Ser Cys Gln Phe Pro Glu Glu Glu Arg Gly Glu Arg Ser Ala Glu
35 40 45
Glu Lys Gly Arg Leu Gly Asp Leu Trp Val
50 55
<210> 32
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HVEM endodomain
<400> 32
Cys Val Lys Arg Arg Lys Pro Arg Gly Asp Val Val Lys Val Ile Val
1 5 10 15
Ser Val Gln Arg Lys Arg Gln Glu Ala Glu Gly Glu Ala Thr Val Ile
20 25 30
Glu Ala Leu Gln Ala Pro Pro Asp Val Thr Thr Val Ala Val Glu Glu
35 40 45
Thr Ile Pro Ser Phe Thr Gly Arg Ser Pro Asn His
50 55 60
<210> 33
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 33
Tyr His Ala Asp Tyr Tyr Lys Gln Arg Leu Ile His Asp Val Glu Met
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 34
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 34
His Tyr Ala Gly Tyr Phe Ala Asp Leu Leu Ile His Asp Ile Glu Thr
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 35
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 35
Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 36
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 36
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 37
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 37
Ala Ala Arg Gln Met Leu Leu Leu Leu Ser Gly Asp Val Glu Thr Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 38
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 38
Arg Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 39
Thr Arg Ala Glu Ile Glu Asp Glu Leu Ile Arg Ala Gly Ile Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 40
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 40
Thr Arg Ala Glu Ile Glu Asp Glu Leu Ile Arg Ala Asp Ile Glu Ser
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 41
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 41
Ala Lys Phe Gln Ile Asp Lys Ile Leu Ile Ser Gly Asp Val Glu Leu
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 42
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 42
Ser Ser Ile Ile Arg Thr Lys Met Leu Val Ser Gly Asp Val Glu Glu
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 43
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 43
Cys Asp Ala Gln Arg Gln Lys Leu Leu Leu Ser Gly Asp Ile Glu Gln
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 44
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cleavage site, 2A-like sequence
<400> 44
Tyr Pro Ile Asp Phe Gly Gly Phe Leu Val Lys Ala Asp Ser Glu Phe
1 5 10 15
Asn Pro Gly Pro
20
<210> 45
<211> 1722
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion construct with IL-2R beta chain
<400> 45
Met Ser Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met
145 150 155 160
Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln
165 170 175
Asp Val Gly Thr Ala Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
210 215 220
Thr Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Asp Pro Ala Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys
260 265 270
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
275 280 285
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val
290 295 300
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
305 310 315 320
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
325 330 335
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
340 345 350
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
355 360 365
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
370 375 380
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
385 390 395 400
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
405 410 415
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
420 425 430
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
435 440 445
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
450 455 460
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
465 470 475 480
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Phe Trp Val Leu
485 490 495
Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val
500 505 510
Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
515 520 525
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
530 535 540
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
545 550 555 560
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
565 570 575
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
580 585 590
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
595 600 605
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
610 615 620
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu
625 630 635 640
Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Asp
645 650 655
Thr Leu Ile Leu Trp Val Leu Leu Leu Leu Val Pro Gly Ser Thr Gly
660 665 670
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
675 680 685
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr
690 695 700
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
705 710 715 720
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Asn Asn Gln Lys Phe
725 730 735
Lys Asp Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
740 745 750
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
755 760 765
Ala Arg Ser Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
770 775 780
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
785 790 795 800
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
805 810 815
Pro Pro Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys
820 825 830
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Leu Tyr Gly Phe Thr Phe Met His Trp
835 840 845
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Arg Ala
850 855 860
Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
865 870 875 880
Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val
885 890 895
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr His Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
900 905 910
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Asp Pro Ala Thr Thr Thr Pro
915 920 925
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
930 935 940
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
945 950 955 960
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Val Val Ile Ser Val Gly
965 970 975
Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu
980 985 990
Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val
995 1000 1005
Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys
1010 1015 1020
Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys
1025 1030 1035
Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly
1040 1045 1050
Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro
1055 1060 1065
Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr Gln Cys Thr Asn Tyr Ala
1070 1075 1080
Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met
1085 1090 1095
Glu Thr Asp Thr Leu Ile Leu Trp Val Leu Leu Leu Leu Val Pro
1100 1105 1110
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu
1115 1120 1125
Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly
1130 1135 1140
Tyr Ala Ile Ser Ser Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro
1145 1150 1155
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly
1160 1165 1170
Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr
1175 1180 1185
Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu
1190 1195 1200
Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Gly Tyr
1205 1210 1215
Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
1220 1225 1230
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1235 1240 1245
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Ala
1250 1255 1260
Pro Ser Val Phe Val Thr Pro Gly Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys
1265 1270 1275
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu
1280 1285 1290
Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
1295 1300 1305
Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
1310 1315 1320
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val
1325 1330 1335
Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu
1340 1345 1350
Tyr Pro Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser
1355 1360 1365
Asp Pro Ala Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp
1370 1375 1380
Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His
1385 1390 1395
Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Ile Pro
1400 1405 1410
Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu Ser Gly Ala Phe Gly Phe
1415 1420 1425
Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys Arg Asn Thr Gly Pro
1430 1435 1440
Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro Asp Pro Ser Lys
1445 1450 1455
Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp Val Gln Lys
1460 1465 1470
Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro Gly Gly
1475 1480 1485
Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp Lys
1490 1495 1500
Val Thr Gln Leu Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro Ala
1505 1510 1515
Ser Leu Ser Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln
1520 1525 1530
Gly Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala
1535 1540 1545
Cys Gln Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro
1550 1555 1560
Asp Glu Gly Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro
1565 1570 1575
Leu Gln Pro Leu Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro
1580 1585 1590
Ser Arg Asp Asp Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly
1595 1600 1605
Pro Ser Pro Pro Ser Thr Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ala Gly Glu
1610 1615 1620
Glu Arg Met Pro Pro Ser Leu Gln Glu Arg Val Pro Arg Asp Trp
1625 1630 1635
Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro Pro Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu
1640 1645 1650
Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu Val Leu Arg Glu Ala Gly
1655 1660 1665
Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu Gly Val Ser Phe Pro
1670 1675 1680
Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe Arg Ala Leu Asn Ala
1685 1690 1695
Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu Gln Glu Leu
1700 1705 1710
Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
1715 1720
<210> 46
<211> 1631
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> fusion construct with IL-7R alpha chain
<400> 46
Met Ser Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Thr Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn
65 70 75 80
Gln Lys Phe Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Trp Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
115 120 125
Thr Leu Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met
145 150 155 160
Ser Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Lys Ala Ser Gln
165 170 175
Asp Val Gly Thr Ala Val Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
180 185 190
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro
195 200 205
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
210 215 220
Thr Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr
225 230 235 240
Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Leu Asp Leu Lys
245 250 255
Arg Ser Asp Pro Ala Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys
260 265 270
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
275 280 285
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val
290 295 300
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
305 310 315 320
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
325 330 335
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
340 345 350
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
355 360 365
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
370 375 380
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
385 390 395 400
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
405 410 415
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
420 425 430
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
435 440 445
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
450 455 460
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
465 470 475 480
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Phe Trp Val Leu
485 490 495
Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val
500 505 510
Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
515 520 525
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
530 535 540
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
545 550 555 560
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
565 570 575
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
580 585 590
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
595 600 605
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
610 615 620
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Arg Ala Glu Gly Arg Gly Ser Leu
625 630 635 640
Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Asp
645 650 655
Thr Leu Ile Leu Trp Val Leu Leu Leu Leu Val Pro Gly Ser Thr Gly
660 665 670
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
675 680 685
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Tyr
690 695 700
Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
705 710 715 720
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Asn Asn Gln Lys Phe
725 730 735
Lys Asp Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
740 745 750
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
755 760 765
Ala Arg Ser Gly Arg Leu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr
770 775 780
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
785 790 795 800
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
805 810 815
Pro Pro Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys
820 825 830
Arg Ala Ser Glu Ser Ile Asp Leu Tyr Gly Phe Thr Phe Met His Trp
835 840 845
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Arg Ala
850 855 860
Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
865 870 875 880
Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val
885 890 895
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr His Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
900 905 910
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Asp Pro Ala Thr Thr Thr Pro
915 920 925
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
930 935 940
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
945 950 955 960
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Val Val Ile Ser Val Gly
965 970 975
Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys Val Tyr Phe Trp Leu Glu
980 985 990
Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys Asn Leu Glu Asp Leu Val
995 1000 1005
Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp Ser Gly Val Ser Lys
1010 1015 1020
Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser Glu Arg Leu Cys
1025 1030 1035
Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu Gly Glu Gly
1040 1045 1050
Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp Ala Pro
1055 1060 1065
Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr Gln Cys Thr Asn Tyr Ala
1070 1075 1080
Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro Met
1085 1090 1095
Glu Thr Asp Thr Leu Ile Leu Trp Val Leu Leu Leu Leu Val Pro
1100 1105 1110
Gly Ser Thr Gly Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu
1115 1120 1125
Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly
1130 1135 1140
Tyr Ala Ile Ser Ser Ser Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro
1145 1150 1155
Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly
1160 1165 1170
Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr
1175 1180 1185
Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu
1190 1195 1200
Thr Ser Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Gly Tyr
1205 1210 1215
Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val
1220 1225 1230
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1235 1240 1245
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Ala
1250 1255 1260
Pro Ser Val Phe Val Thr Pro Gly Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys
1265 1270 1275
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu
1280 1285 1290
Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
1295 1300 1305
Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
1310 1315 1320
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser Arg Val
1325 1330 1335
Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His Leu Glu
1340 1345 1350
Tyr Pro Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser
1355 1360 1365
Asp Pro Ala Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp
1370 1375 1380
Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His
1385 1390 1395
Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Pro Ile
1400 1405 1410
Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu
1415 1420 1425
Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile
1430 1435 1440
Val Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu
1445 1450 1455
Cys Lys Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu
1460 1465 1470
Ser Phe Leu Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala
1475 1480 1485
Arg Asp Glu Val Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln
1490 1495 1500
Leu Glu Glu Ser Glu Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser
1505 1510 1515
Pro Asn Cys Pro Ser Glu Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe
1520 1525 1530
Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala
1535 1540 1545
Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg
1550 1555 1560
Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val Tyr Gln Asp Leu Leu Leu
1565 1570 1575
Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro Pro Pro Phe Ser Leu
1580 1585 1590
Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala Gln Gly Gln Pro
1595 1600 1605
Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala Tyr Val Thr
1610 1615 1620
Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln
1625 1630
<210> 47
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal sequence derived from human CD8a
<400> 47
Met Ser Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala
<210> 48
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> linker
<400> 48
Ser Asp Pro Ala
1
<210> 49
<211> 231
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human IgG1Fc spacer (HCH2CH3pvaa)
<400> 49
Glu Pro Lys Ser Pro Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Asp Thr Leu Met Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
35 40 45
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
50 55 60
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
85 90 95
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
100 105 110
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
115 120 125
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
130 135 140
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
145 150 155 160
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
165 170 175
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
180 185 190
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
195 200 205
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 50
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> transmembrane derived from human CD28
<400> 50
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 51
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> endodomain derived from TCRz
<400> 51
Arg Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln
1 5 10 15
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
20 25 30
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
35 40 45
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
50 55 60
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
65 70 75 80
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
85 90 95
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
100 105 110
Arg
<210> 52
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> signal sequence derived from mouse kappa VIII
<400> 52
Met Glu Thr Asp Thr Leu Ile Leu Trp Val Leu Leu Leu Leu Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly
20
<210> 53
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> human CD28STK spacer
<400> 53
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
20 25 30
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35 40
<210> 54
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> furin cleavage site
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa can be Arg or Lys
<400> 54
Arg Xaa Xaa Arg
1
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> consensus Tobacco Etch Virus (TEV) cleavage site
<400> 55
Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser
1 5
Claims (36)
- 종양 분비 인자, 케모카인 및 세포 표면 항원으로부터 선택되는 리간드에 결합하는 엑소도메인(exodomain); 및
사이토카인 수용체 엔도도메인(endodomain)
을 포함하는 키메라 사이토카인 수용체(CCR). - 제1항에 있어서, 2개의 폴리펩타이드:
(i) (a) 리간드의 제1 에피토프에 결합하는 제1 항원 결합 도메인
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
(ii) (a) 리간드의 제2 에피토프에 결합하는 제2 항원 결합 도메인
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함하는 키메라 사이토카인 수용체. - 제2항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인이 각각 단일쇄 가변 단편(scFv)인 키메라 사이토카인 수용체.
- 제2항에 있어서, 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인이 각각 단일 도메인 결합제(dAb)인 키메라 사이토카인 수용체.
- 제1항에 있어서, 2개의 폴리펩타이드:
(i) (a) 중쇄 가변 도메인(VH)
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제1 사슬
을 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및
(ii) (a) 경쇄 가변 도메인(VL)
(b) 사이토카인 수용체 엔도도메인의 제2 사슬
을 포함하는 제2 폴리펩타이드
를 포함하는 키메라 사이토카인 수용체. - 제5항에 있어서, 사이토카인 수용체 엔도도메인에 있어 제1 사슬과 제2 사슬이 상이하고, 이들이 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬로부터 선택되는 것인 키메라 사이토카인 수용체.
- 제5항에 있어서, 사이토카인 수용체 엔도도메인에 있어 제1 사슬과 제2 사슬이 동일하고, 이들이 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬, β-사슬 및 γ-사슬로부터 선택되는 것인 키메라 사이토카인 수용체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 사이토카인 수용체 엔도도메인이
(i) IL-2 수용체 β-사슬 엔도도메인;
(ii) IL-7 수용체 α-사슬 엔도도메인; 또는
(iii) IL-15 수용체 α-사슬 엔도도메인; 및/또는
(iv) 공통 γ-사슬 수용체 엔도도메인
을 포함하는 것인 키메라 사이토카인 수용체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 전립선 특이적 항원(PSA), 암배아 항원(CEA), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 CA125로부터 선택되는 종양 분비 인자인 키메라 사이토카인 수용체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 리간드가 CXCL12, CCL2, CCL4, CCL5 및 CCL22로부터 선택되는 케모카인인 키메라 사이토카인 수용체.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 키메라 사이토카인 수용체를 포함하는 세포.
- 제11항에 있어서, 동일한 리간드 상의 상이한 에피토프들에 결합하는 제1 키메라 사이토카인 수용체 및 제2 키메라 사이토카인 수용체를 포함하는 세포.
- 제12항에 있어서, 제1 키메라 사이토카인 수용체 및 제2 사이토카인 수용체가 리간드에 결합할 때, α-/β-사슬 및 γ-사슬을 통한 조합된 신호전달이 발생하도록, 제1 키메라 사이토카인 수용체가 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 α-사슬 또는 β-사슬을 포함하고, 제2 키메라 사이토카인 수용체가 I형 사이토카인 수용체 엔도도메인 γ-사슬을 포함하는 것인 세포.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체를 또한 포함하는 세포.
- 제14항에 있어서, 키메라 항원 수용체가 종양 연관 세포 표면 항원에 결합하는 것인 세포.
- 제15항에 있어서, 키메라 항원 수용체가 전립선암과 연관된 세포 표면 항원에 결합하는 것인 세포.
- 제16항에 있어서, 세포 표면 항원이 전립선 줄기세포 항원(PSCA) 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)인 세포.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 키메라 사이토카인 수용체(CCR)를 코딩하는 핵산 서열.
- 제1 CCR을 코딩하는 제1 핵산 서열 및 제2 CCR을 코딩하는 제2 핵산 서열을 포함하고 하기 구조를 갖는 핵산 구축물:
AgB1-스페이서1-TM1-엔도1-coexpr-AbB2-스페이서2-TM2-엔도2
상기 구조에서,
AgB1은 제1 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
스페이서1은 제1 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
TM1은 제1 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
엔도1은 제1 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr은 두 CCR 모두의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이고;
AgB2는 제2 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
스페이서2는 제2 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이고;
TM2는 제2 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
엔도2는 제2 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다. - 제19항에 있어서, 키메라 항원 수용체(CAR)를 또한 코딩하고 하기 구조를 갖는 핵산 구축물:
(i) CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr1-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2-coexpr2-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도;
(ii) CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr1-CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr2-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2; 또는
(iii) CARAgB-CAR스페이서-CARTM-CAR엔도-coexpr1-CCRAgB1-CCR스페이서1-CCRTM1-CCR엔도1-coexpr2-CCRAgB2-CCR스페이서2-CCRTM2-CCR엔도2
상기 구조에서,
CCRAgB1은 제1 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
CCR스페이서1은 제1 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM1은 제1 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
CCR엔도1은 제1 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRAgB2는 제2 CCR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
CCR스페이서2는 제2 CCR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이며;
CCRTM2는 제2 CCR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이고;
CCR엔도2는 제2 CCR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
coexpr1 및 coexpr2는 2개의 인접(flanking) 서열의 동시발현을 가능하게 하는 핵산 서열이고;
CARAgB는 CAR의 항원 결합 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CAR스페이서는 CAR의 스페이서를 코딩하는 핵산 서열이고;
CARTM은 CAR의 막관통 도메인을 코딩하는 핵산 서열이며;
CAR엔도는 CAR의 엔도도메인을 코딩하는 핵산 서열이다. - 제19항 또는 제20항에 있어서, coexpr이 자가 절단형 펩타이드를 포함하는 서열을 코딩하는 것인 핵산 구축물.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상동성 재조합을 피하기 위해, 동일하거나 유사한 아미노산 서열을 코딩하는 서열 영역에, 대안적인 코돈이 사용되는 것인 핵산 구축물.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 핵산 구축물을 포함하는 벡터.
- 제23항에 있어서, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터 또는 트랜스포존(transposon)인 벡터.
- i) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 제1 CCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터; 및
ii) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 제2 CCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터
를 포함하는 키트. - 제25항에 있어서, 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 또한 포함하는 키트.
- i) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 CCR을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터; 및
ii) 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터
를 포함하는 키트. - 제18항에 따른 핵산 서열; 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 핵산 구축물; 제23항 또는 제24항에 따른 벡터; 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 벡터의 키트를 세포 내로 도입하는 단계를 포함하는, 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 세포의 제조 방법.
- 제28항에 있어서, 세포가 피험자로부터 단리된 시료로부터 유래된 것인 제조 방법.
- 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 복수의 세포를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제30항에 따른 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제31항에 있어서,
(i) 피험자로부터 세포 함유 시료를 단리하는 단계;
(ii) 세포에 제18항에 따른 핵산 서열; 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 핵산 구축물; 제23항 또는 제24항에 따른 벡터; 또는 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 벡터의 키트를 형질도입하거나 형질감염시키는 단계; 및
(iii) 단계 (ii)로부터 얻은 세포를 피험자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제32항에 있어서, 시료가 T 세포 함유 시료인 방법.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 질환이 암인 방법.
- 제30항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 세포의 용도.
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