KR20180030274A - 염증성 장질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 목향, 건강 및 가자 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과, 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) 생성 억제능, DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물모델의 대장염 개선 효과 및 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물 모델의 크론병 개선 효과를 가지는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물, 및 이의 이용에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 대장 및 소장의 점막에서 만성적인 염증 또는 궤양이 야기되어, 장기적으로 설사, 혈변이 계속되고, 재발을 반복하는 난치병이다.
염증성 장질환은 서양인에서 보다 흔한 질환이나, 우리나라에도 1980년대부터 급증하고 있으며, 염증성 장질환의 호발연령은 15-35세이며 전 연령층에서 보고되고 있고, 그 중 15%는 60세 이상이며, 염증성 장질환 환자의 약 15%에서 직계가족에서 가족력을 갖고 있다.
염증성 장질환은 환경적 인자, 유전적 및 면역의 인자에 의해 유발될 수 있으며(Kitahora, T. (2012) Familial prevalence of inflammatory bowel disease, Nihon Rinsho, 70 Suppl 1, 44-47; Lowe, A. M., Roy, P. O., M, B. P., Michel, P., Bitton, A., St-Onge, L., & Brassard, P. (2009) Epidemiology of Crohn's disease in Quebec, Canada. Inflamm Bowel Dis, 15(3), 429-435), 염증성 장질환의 정확한 병인(etiology) 불명확한 것으로 남아있다(Toumi, R., Abdelouhab, K., Rafa, H., Soufli, I., Raissi-Kerboua, D., Djeraba, Z., & Touil-Boukoffa, C. (2013). Beneficial role of the probiotic mixture Ultrabiotique on maintaining the integrity of intestinal mucosal barrier in DSS-induced experimental colitis. Immunopharmacol Immunotoxicol, 35(3), 403-409).
염증성 장질환의 발병 원인은 아직까지 불분명하지만, 환경적 또는 유전적 요인과 함께 자가면역질환 등이 원인으로 염증성 매개 인자와 면역세포의 활성화가 중요한 병인인 것으로 추정되고 있다.
염증성 장질환은 임상적으로 유사하면서 조직학적 소견과 내시경 및 면역학적 측면에서 서로 다른 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 및 크론병(Crohh's disease)의 두 가지 질환으로 분류되며, 이러한 염증성 장질환은 염증성 매개 인자와 면역세포의 활성화가 중요한 병인 것으로 알려져 있다.
장 면역계의 지속적이거나 부적절한 활성화는 만성 점막염 염증의 병리생리에서 중요한 역할을 하며, 특히 호중구, 대식세포, 림프구 및 비만세포의 침윤에 의해 결국 점막 파괴 및 궤양을 초래한다.
염증성 장질환의 발병 과정에서는 주요하게 수반되는 염증 반응에서, TNF-α(Tumor necrosis factor-α), 인터루킨-6(interleukin-6, IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)과 같은 염증반응 촉진 사이토카인(cytokines)이 주요한 역할을 하게 된다.
특히, TNF-α는 궤양성 대장염 환자의 대장 루멘과 대장 상피세포에서 높게 나타나며, 최근 연구에 의하면, TNF-α는 궤양성 대장염의 병인으로 중요한 역할을 한다고 알려졌다. 항-TNF-α 항체인 인플릭시맵(infliximab)은 종기의 치료 뿐 아니라, 기존에 치료되지 않던 크론병의 치료에 효과적이라고 알려졌다. 그러나, 이러한 치료법은 비용이 많이 들고, 일부 환자에게서는 수액 반응 또는 전염성 합병증과 같은 부작용을 야기한다.
현재 염증성 장질환 치료제로는 프로스타글라딘(prostaglandins)의 생성을 차단하는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid, 5-ASA) 계통 약물 예를 들어, 설파살라진(sulfasalazine), 메살라진(mesalazine) 등을 이용하거나, 스테로이드류의 면역억제제를 사용하고 있으며, 스테로이드 치료에 반응하지 않는 경우, azathioprine, 6-mercaptopurine, Cyclosporin 등의 면역 억제제도 사용되고 있으나 완치를 기대할 수 있는 약물은 없는 실정이다.
또한, 이러한 약물들의 장기간 투여 시 구역, 구토, 소화불량, 식욕부진, 두통뿐만 아니라 과민 반응에 의한 백혈구 감소증, 피부 발진, 발열, 췌장염, 간염, 용혈성 빈혈, 골수 억제 등의 부작용이 초래될 수 있다.
한편, 천연 추출물 및 이를 이용한 제형들이 기침, 감기에서부터 기생충 감염 및 염증에 이르는 다양한 질환을 완화하고 치료하는데 사용되어 왔다. 오늘날 시장에서 이용되는 항암제의 60% 이상 그리고 감염성 질환의 75% 이상이 천연물에서 기원하고 있다. 이는 천연물이 매우 다양하며 높은 특이적인 생리적 활성을 제공하기 때문이다.
그러나, 염증성 장질환에 대해 아직까지 신뢰할 만한 치료요법은 없으며 이러한 질환에 대해 효과적인 치료제의 개발이 요구되고 있고, 이를 위하여 염증성 장질환에 유용한 천연 추출물이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 천연식물 소재를 사용하여 부작용을 초래하지 않으며, 염증성 장질환에 효과적인 천연식물 혼합 추출물 유래 조성물을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상의 혼합 추출물이 우수한 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-6(interleukin-6)의 생성 억제능, 단핵구 침윤 저해능 및 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물모델 및 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물모델의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효능을 발견하고, 더불어 목향, 가자 및 건강 중 2 이상의 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효과를 통해 유효 용량 검증하여 본 발명을 완성하게 되었다.
1. 김소연, 박재우, 류봉하 (2013) 唐木香이 DSS(Dextran sulfate sodium)로 유발된 염증성 장질환 동물모델에 미치는 영향. Korean J. Orient. Int. Med. 34(2), 134-146
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본 발명의 주된 목적은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 다양한 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 일 목적은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방, 치료 또는 개선하기 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품을 위해 상기 혼합 추출물의 유효한 용량을 제공하는데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여,
본 발명은 일 구체예로서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이 때, 상기 혼합 추출물은 예를 들어, 목향 및 가자 혼합 추출물인 경우, 목향 : 가자를 1 : 1의 중량비로 포함할 수 있고; 목향 및 건강 혼합 추출물인 경우, 목향 : 건강을 1 : 1의 중량비로 포함할 수 있으며; 건강 및 가자 혼합 추출물인 경우, 건강 : 가자를 1 : 1의 중량비로 포함할 수 있고; 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물인 경우, 목향 : 가자 : 건강을 2 : 2 : 1의 중량비로 포함할 수 있다.
상기 혼합 추출물은 목향, 가자 및 건강의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물일 수 있으며, 상기 조추출물은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매로부터 가용한 추출물일 수 있고, 상기 극성용매 가용 추출물은 물, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매로부터 가용한 추출물일 수 있으며, 상기 비극성용매 가용 추출물은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트에 가용한 추출물일 수 있다.
바람직한 구체예에서는, 본 발명의 혼합 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 이용할 수 있고, 특히, 열수추출물 또는 에탄올추출물을 이용할 수 있으며, 가장 바람직하게는, 특히는 50~100%의 에탄올추출물을 이용할 수 있다.
본 발명의 추출물은 상기 목향과 상기 가자 또는 상기 건강을 혼합한 후, 상기 혼합물을 추출한 것인 혼합 추출물이거나, 또는 상기 혼합 추출물은 상기 목향으로부터 수득 된 목향추출물과 상기 가자로부터 수득 된 가자추출물 또는 상기 건강으로부터 수득 된 건강추출물을 혼합한 추출물일 수 있다.
또한, 본 발명의 추출물은 상기 목향, 상기 가자 및 상기 건강을 혼합한 후, 상기 혼합물을 추출한 것인 혼합 추출물이거나, 또는 상기 혼합 추출물은 상기 목향으로부터 수득 된 목향추출물과 상기 가자로부터 수득 된 가자추출물 및 상기 건강으로부터 수득 된 건강추출물을 혼합한 추출물일 수 있다.
한편, 상기 혼합물은 목향, 가자 및 건강 이외에 작약, 대황, 검인, 후박, 육계, 승마, 시호, 사인, 백출, 의이인 등의 추출물을 추가로 더 포함할 수 있다.
이 때, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은 20~120℃에서 1~15시간 동안 추출할 수 있으며, 예를 들어, 60~120℃에서 1~6시간 동안 추출할 수 있다.
상기 혼합 추출물은 염증성 매개 인자인 IL-6 또는 TNF-α 생성 중 어느 하나 이상을 억제하여 염증성 장질환을 예방 및 치료할 수 있다.
상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 및 장염, 설사 등을 포함한다. 궤양성 대장염은 대장에 염증이 발생하여 궤양을 형성하는 만성 질환으로, 출혈성 설사나 복부의 격한 통증, 발열을 수반하는 발작을 일으키며, 정확한 원인은 밝혀져 있지 않았으나 환경적, 유전적 요인과 함께 자가면역질환 등이 원인으로 추정되고 있다. 크론병은 국한성 장염 또는 육아종성 회장염이나 회결장염이라고도 하여, 장벽에 발생하는 만성 염증으로 소화관의 어느 부위에도 발생한다.
본 발명에서 상기 혼합 추출물은 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물모델 및 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물모델의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 중 어느 하나 이상의 효과를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 다른 구체예로서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 이의 이용을 제공한다.
상기 건강 기능식품은 예를 들어, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제 또는 음료 등으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또다른 구체예로서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물 또는 건강기능식품을 위해 상기 혼합 추출물의 유효한 용량을 제공한다.
상기 혼합 추출물의 우수한 항염증 효능을 가지는 유효량은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량% 일 수 있다. 바람직하게는 상기 혼합 추출물은 50~400 mg/kg 일 수 있으며, 가장 바람직하게는 200~400 mg/kg 농도일 수 있다.
이처럼, 본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 항염증 기능, 보다 구체적으로 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines) TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-6(interleukin-6)의 생성 억제능, 단핵구 침윤 저해능 및 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물모델 및 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물모델의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효능과 우수한 항염증 효과를 보이는 유효량을 이용하는 다양한 용도를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물을 함유하는 조성물은 우수한 항염증 및 대장염 개선 효과를 가지고, 세포독성이 거의 없으므로, 염증성 질환, 특히 염증성 장질환의 예방 및 치료를 위한 의약품, 가공식품, 기능성 식품, 식품첨가제, 기능성 음료, 또는 음료첨가제 등의 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
도 1은 목향 및 건강 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 목향 및 건강 혼합 추출물의 TNF-α 생성 저해능을 나타낸 그래프이다.
도 3은 목향 및 건강 혼합 추출물의 IL-6 생성 저해능을 나타낸 그래프이다.
도 4는 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 대장 길이 회복 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선에 대한 질병활성도를 나타낸 그래프이다.
도 6은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 장 점막 회복 효과를 나타낸 사진이다.
도 7은 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 MPO 활성 감소효과를 나타낸 것이다.
도 8은 목향 및 건강 혼합 추출물에 사용된 용매의 에탄올 함유 농도에 따른 세포 독성 분석(MTT 분석) 결과이다.
도 9는 목향 및 건강 혼합 추출물에 사용된 용매의 에탄올 함유 농도에 따른 NO 생성 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 10은 목향 및 건강의 배합(혼합) 비율에 따른 세포 생존능 측정 결과이다.
도 11은 목향 및 건강의 배합(혼합) 비율에 따른 NO 생성 억제능을 확인한 결과이다.
도 12는 목향 및 건강의 배합(혼합) 비율에 따른 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 목향 및 가자 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α 생성에 대한 목향 및 가자 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 15는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 목향 및 가자 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 17은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 가자 혼합 추출물에 의한 장조직의 염증세포 침윤 억제에 대한 MPO (Myeloperoxidase) 활성을 측정한 그래프이다.
도 18은 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물 모델에서의 목향 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 19는 건강 및 가자 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 20은 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 건강 및 가자 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 21은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 건강 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 22는 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 건강 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 23은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 24는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 25는 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 혼합비율에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 26은 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 혼합비율에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 27은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 28은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 염증성 사이토카인인 IL-6 생성 저해능을 나타낸 그래프이다.
도 29는 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 30은 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 31은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 32는 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 목향 및 건강 혼합 추출물의 TNF-α 생성 저해능을 나타낸 그래프이다.
도 3은 목향 및 건강 혼합 추출물의 IL-6 생성 저해능을 나타낸 그래프이다.
도 4는 DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 대장 길이 회복 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선에 대한 질병활성도를 나타낸 그래프이다.
도 6은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 장 점막 회복 효과를 나타낸 사진이다.
도 7은 목향 및 건강 혼합 추출물에 의한 MPO 활성 감소효과를 나타낸 것이다.
도 8은 목향 및 건강 혼합 추출물에 사용된 용매의 에탄올 함유 농도에 따른 세포 독성 분석(MTT 분석) 결과이다.
도 9는 목향 및 건강 혼합 추출물에 사용된 용매의 에탄올 함유 농도에 따른 NO 생성 억제능을 나타낸 그래프이다.
도 10은 목향 및 건강의 배합(혼합) 비율에 따른 세포 생존능 측정 결과이다.
도 11은 목향 및 건강의 배합(혼합) 비율에 따른 NO 생성 억제능을 확인한 결과이다.
도 12는 목향 및 건강의 배합(혼합) 비율에 따른 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 목향 및 가자 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α 생성에 대한 목향 및 가자 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 15는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 목향 및 가자 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 17은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향 및 가자 혼합 추출물에 의한 장조직의 염증세포 침윤 억제에 대한 MPO (Myeloperoxidase) 활성을 측정한 그래프이다.
도 18은 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물 모델에서의 목향 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 19는 건강 및 가자 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 20은 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 건강 및 가자 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 21은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 건강 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 22는 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 건강 및 가자 혼합 추출물에 의한 효과를 나타낸 그래프이다.
도 23은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 24는 LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 IL-6 생성에 대한 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 저해 효과를 나타낸 그래프이다.
도 25는 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 혼합비율에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 26은 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 혼합비율에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 27은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 28은 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 염증성 사이토카인인 IL-6 생성 저해능을 나타낸 그래프이다.
도 29는 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 30은 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 31은 DSS 유발 대장염 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
도 32는 TNBS 유발 크론병 동물 모델에서의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 용어에 대한 정의는 이하와 같다.
"추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다. 상기 추출물은 당업계에 공지된 일반적인 추출방법, 분리 및 정제방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 추출방법으로는, 이에 제한되지는 않으나, 바람직하게 열탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용할 수 있다. 본 발명의 명세서에서는 분획물 또한 상기 추출물에 포함된다.
"조추출물"은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 50~100% 에탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"극성용매 가용 추출물"은 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매, 바람직하게는 물 또는 에탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
"비극성용매 가용 추출물"은 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 헥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트, 보다 바람직하게는, 헥산 또는 에틸아세테이트 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
"담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
"희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해 시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
"대상" 또는 "환자"는 인간, 소, 개, 기니피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미하며, 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 포함된다.
"조직 또는 세포 샘플"은 대상 또는 환자의 조직으로부터 얻은 유사한 세포의 집합체를 의미한다. 조직 또는 세포 샘플의 공급원은 신선한, 동결된 및/또는 보존된 장기 또는 조직 샘플 또는 생검 또는 흡인물로부터의 고형 조직; 혈액 또는 임의의 혈액 구성분; 대상의 임신 또는 발생의 임의의 시점의 세포일 수 있다. 조직 샘플은 또한 1차 또는 배양 세포 또는 세포주일 수 있다.
"투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
"유효량"은, 이롭거나 바람직한 임상적 또는 생화학적 결과에 영향을 주는 적절한 양이다. 유효량은 한번 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 유효량은 질병 상태의 진행을 일시적으로 완화, 개선, 안정화, 되돌림, 속도를 늦춤 또는 지연시키는데 적절한 양이다. 만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출 가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
"치료하는"이란 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, '치료'란 용어는 '치료하는'이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다.
"건강기능식품"이란, 일반 식품에 본 발명의 일 구체예의 추출물을 첨가함으로써 일반 식품의 기능성을 향상시킨 식품을 의미한다. 기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이고, 본 발명은 이러한 향상된 기능의 식품을 포괄적으로 '건강 기능식품'이라 정의한다.
"약"이라는 것은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 25, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 정도로 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 퍼센트, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에서는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 게재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 용도에 관한 것으로, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물이 내포하고 있는 특정 생리활성 및 기능의 발휘에 관한 것이다.
[유효 물질]
목향(Aucklandia lappa Decne)은 국화과(Asteraceae/Compositae)에 속하는 여러해살이풀로, 개화기는 7~9월이고 결실기는 8~10월이다. 비교적 높은 산지에서 자라며, 원산지는 인도이며 중국에서는 운남, 광성, 사천에서 재배하고, 목향의 여러 가지 이름은 밀향(蜜香), 청목향(靑木香), 오향(五香), 오목향(五木香), 남목향(南木香), 광목향(廣木香), 운목향(雲木香), 월서목향(越西木香), 천목향(川木香) 등으로 부른다.
목향은 약성이 따뜻하므로 복부가 차가워서 일어나는 복통, 헛배가 부른 증상, 구토, 설사 등에 좋은 치료 효과를 나타내며, 이질에도 효력이 있고, 대장의 기능을 증강시키는 효능, 소변을 잘 나오게 하는 효능 및 통증을 그치게 하는 효능을 가진다고 알려져 있다.
건강(Zingiber officinale Rosc.)은 생강의 근경을 말린 것으로, 생강과 생강속에 속하는 열대 아시아 원산의 다년생 풀로, 생강과는 주로 열대에 많이 나며 전세계에 약 47속 1,400여종이 있으며, 생강 속은 동아시아, 인도, 말레이시아에 약 50종이 분포되어 있으며 우리나라에는 생강속에 양하, 생강이 재배되고 있으며 꽃생강속에 꽃생강이 재배되고 있고, 꽃양하속에 꽃양하가 남부지방 섬의 숲 밑에 자생하고 있다. 건강은 건생강(乾生薑), 균강(均薑), 백강(白薑), 생건강(生乾薑)으로도 불린다.
건강은 맵고 성질은 따뜻하며 독이 없어 폐, 위, 비경에 작용하며, 또한 심경, 간경, 담경에도 작용한다. 표사를 발산시키고 찬기운을 풀어주며 구토를 멎게 하고 가래를 소통시키는 효능이 있으며, 감기, 풍한, 구토, 담음, 천식, 해수, 창만, 설사를 치료한다. 또한, 기력을 돕고 혈액순환을 촉진키며 냉한 것과 풍을 제거시키고 해독, 소염작용을 하며 치통의 약취를 제거하고 통증을 멎게 하며 습양(濕痒)을 가라앉힌다고 알려져 있다.
가자(Terminalia chebula Retzius)는 가자나무의 성숙한 과실로, 가자나무는 인도, 미얀마, 말레이시아, 중국 사천성 등에 자생하는 열대성 큰키나무로 과즙에서는 미로발란(myrovalan)이란 노란 색소를 추출하기도 하며 가구용 목재로도 쓰인다. 가자의 여러 가지 이름은 가려늑(訶黎勒), 가리늑(訶梨勒), 수풍자(隨風子), 가리(訶梨), 가려(訶黎) 등으로 부른다.
가자는 약간의 특이한 냄새가 나며, 약성은 쓰고 조금 시며 떫고 따뜻하다. 기(氣)를 내리고 오래된 담과 기침을 삭히고 숨이 차는 것, 오래된 설사, 이질, 대학, 탈항에 효과가 있고, 소화를 돕고 입맛을 돋우며 뱃속의 태아를 편안하게 하는 작용도 한다. 또한, 약리작용으로는 수렴, 지사, 녹농균 등에 대한 균을 억제하는작용이 보고되었다.
본 발명의 일 태양으로, 상기 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 조합한 추출물 또는 분획물을 이용한다.
상기 추출물 또는 분획물은 상기 목향, 가자, 건강의 다양한 부위로부터 추출 또는 분획될 수 있다.
상기 목향, 가자, 건강 분획물은 각각의 추출물을 유기용매를 비극성에서 극성으로 분획하는 과정을 통해 각 용매 분획물로서 얻을 수 있다. 분획하기 위한 적절한 용매로는 물, 에탄올, 메탄올, 헥산, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부탄올 또는 이들의 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 목향, 가자, 건강 추출물은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용될 수 있다.
예컨대, 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류냉각 추출 또는 가열 추출법으로 추출할 수 있으며, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 추출물은 열수 추출 또는 환류냉각 추출을 통해 추출할 수 있으며, 1회 내지 10회, 1회 내지 8회 또는 1회 내지 6회 반복 추출할 수 있다.
또한 목향, 가자, 건강 추출물 또는 분획물을 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수도 있다. 또한 상기 추출물 또는 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high preformance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획으로도 얻을 수 있다.
따라서 본 발명에 있어서 목향, 가자, 건강 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
일 구체예로서, 이하와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
i) 목향, 가자 및 건강 중 2 이상의 물질에 각각 또는 동시에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
ii) 단계 i)의 추출물을 여과하는 단계; 및
iii) 단계 ii)의 여과한 추출물을 건조하는 단계.
i) 에서, 추출 용매로는 당업계에서 허용되는 용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올을 이용하는 것이 더욱 바람직하다.
예를 들어, 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등을 포함하는 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane) 및 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 추출용매는 예를 들어, 50~100%, 50~95%, 50~90%, 50~85%, 50~80%, 50~75%, 50~70%, 50~65%, 또는 50~60% 농도로 사용할 수 있다. 바람직하게는 50~60% 농도로 사용할 수 있다.
추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 목향 및 가자, 목향 및 건강 또는 건강 및 가자의 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 120℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 비제한적으로 1 내지 20시간, 바람직하게는 1 내지 15시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 6시간일 수 있다.
상기 방법에 있어서, 단계 iii)의 건조 방법으로는 감압건조, 진공건조, 비등 건조, 분무건조 또는 동결건조를 포함한다.
구체적인 일 예로서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물, 예를 들어, 목향 및 가자 혼합 추출물, 목향 및 건강 혼합 추출물 또는 건강 및 가자 혼합 추출물을 제조하는 경우, 바람직하게는 목향 : 가자, 목향 : 건강 또는 건강 : 가자를 1~3 : 1~3의 중량비로 혼합, 더욱 바람직하게는 목향 : 가자, 목향 : 건강 또는 건강 : 가자를 1 : 1의 중량비로 혼합한 후, 혼합 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 예를 들어, 50% ~ 100% 에탄올을 가하여, 약 20 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 1 내지 15시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 환류추출법으로 추출한 후 여과하고 건조하여 본 발명의 목향 : 가자, 목향 : 건강 또는 건강 : 가자를 포함한 혼합 조추출물을 얻을 수 있다.
다른 구체적인 예로서, 목향, 가자 및 건강 모두를 포함하는 혼합 추출물을 제조하는 경우, 목향 : 가자 : 건강을 1~3: 1~3 :1~3의 중량비로 혼합할 수 있다. 구체예로서, 목향 : 가자 : 건강을 1:1:1, 2:2:1, 2:1:1, 1:2:1, 1:1:2의 비율로 혼합할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 목향 : 가자 : 건강을 2:2:1 또는 2:1:1의 비율로 혼합할 수 있고, 더욱 바람직한 예로서 목향 : 가자 : 건강을 2:2:1의 비율로 혼합할 수 있다.
다른 일 예로서, 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은, 각 중량의 약 1 내지 30배 부피량, 바람직하게는 5 내지 15배 부피량 (w/v%)의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 바람직하게는 50~100% 에탄올을 가하여, 약 20 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃에서 1 내지 15시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 냉침추출, 열수추출, 초음파 추출, 환류추출, 또는 가열추출법 등의 추출방법으로, 바람직하게는 환류추출법으로 각각 추출한 후 여과하고, 각각의 추출물을 상기 설명한 비율의 부피비로 혼합한 후, 건조하여 본 발명의 목향, 가자 및 건강 추출물 중 2 이상을 포함하는 혼합 조추출물을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 목향 및 가자 또는 목향 및 건강 추출물을 함유하는 혼합 추출물; 및 목향, 가자, 건강 추출물을 함유하는 혼합 추출물을 수득하였다.
선택적으로, 본 발명의 추출물은 백작약, 시호, 승마, 대황, 검인, 후박, 육계, 사인, 백출, 의이인 등으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 물질의 추출물을 추가로 더 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 제조방법은 그것의 예시적인 방법에 지나지 않으며, 당해 분야의 기술에 근간한 다양한 방법들에 의해 적절히 변형시켜 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 비-예시된 추출방법은 당분야의 숙련가에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다.
본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 본 발명에 따른 목향 및 가자, 목향 및 건강 또는 건강 및 가자를 포함하는 혼합 추출물 및 목향, 가자, 건강을 포함하는 홉합 추출물의 제조를 위한 구체적인 반응조건 등을 추후 설명하는 실시예들을 통해 확인할 수 있으므로, 그에 대한 자세한 설명은 생략한다.
[염증성 장질환]
본 발명은 상기 제조한 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 염증성 장질환 예방, 치료 및/또는 개선 기능에 관한 것이다.
본 발명에서 염증성 질환은 외부의 물리화학적 자극 또는 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 각종 알레르기 유발 물질 등 외부 감염원의 감염 또는 다른 원인에 의한 국부적 또는 전신적 생체 방어 반응으로 특정되는 어떠한 상태이다. 이러한 반응은 각종 염증 매개 인자와 면역세포의 활성화에 의할 수 있으며, 이와 관련된 효소(예컨대 iNOS, COX-2 등) 활성화, 염증성 매개 물질의 분비(예컨대, NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, PGE2의 분비), 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 일련의 복합적인 생리적 반응을 수반하며, 홍반, 통증, 부종, 발열, 신체의 특정 기능의 저하 또는 상실 등의 증상에 의해 외적으로 나타날 수 있다.
상기 염증성 질환은 급성, 만성, 궤양성, 알레르기성 또는 괴사성을 가질 수 있으므로, 어떠한 질환이 상기와 같은 염증성 질환에 포함되는 한 그것이 급성이든지, 만성이든지, 궤양성이든지, 알레르기성이든지 또는 괴사성이든지를 불문한다.
또한, 본 발명에서 상기 염증성 질환은 염증성 장질환을 포함할 수 있다.
"염증성 장질환 (Inflammatory bowl disease: IBD)"은 소화관을 침범하는 원인미상의 만성적인 염증성 질환으로, 장기적으로 설사, 혈변이 계속되며, 재발을 반복하는 난치병이다.
염증성 장질환에 대해 일반적으로 일컫는 용어로 크게 궤양성 대장염 (Ulcerative colitis: UC)과 크론병 (Crohn's disease: CD)으로 나눌 수 있다. 두 질환을 임상 양상이 서로 다르나, 모두 만성적 경과를 취하고, 원인과 병태 생리가 밝혀지지 않아 편의상 염증성 장질환이라고 칭하고 있다
염증성 장질환은 통상적으로 궤양성 대장염과 크론병으로 대별되지만, 우리나라에 비교적 흔한 장형 베체트병(Intestinal Behcet's disease)도 이에 속한다고 할 수 있다. 베체트병(Behcet's disease)은 구강 궤양, 음부 궤양, 안구 증상 외에도 피부, 혈관, 위장관, 중추신경계, 심장 및 폐 등 여러 장기를 침범할 수 있다.
"크론병 (CD)" 및 "궤양성 대장염 (UC)"은 병인이 공지되지 않은 만성 염증성 장 질환이다.
크론병은 궤양성 대장염과는 달리, 장의 어떠한 부분에도 영향을 미칠 수 있다. 크론병의 가장 두드러진 양상은 장 벽에 과립형의 적색을 띤 자주색 부종이 비대해지는 것이다. 염증이 발생함에 따라, 이들 육아종은 종종 자신의 국한성 경계를 상실하고 주위 조직과 통합된다. 설사 및 장 폐쇄가 주요 임상 양상이다. 궤양성 대장염과 같이, 크론병의 과정은 지속적이거나 재발성, 경도이거나 중증일 수 있지만, 궤양성 대장염과는 달리, 크론병은 병의 원인이 되는 장 절편을 절제함으로써 치유될 수 없다. 크론병이 발생한 대부분의 환자는 몇몇 시점에서는 수술이 필요하지만, 후속 재발이 흔하기 때문에 지속적인 의료 치료가 통상적이다.
"궤양성 대장염 (UC)"은 대장에 침범한다. 질환 과정은 연속적이거나 재발성, 경도이거나 중증일 수 있다. 가장 초기 병변은 리베르쿤 음와의 기저부에 농양이 형성되는 염증 침윤이다. 이들 팽창되고 파열된 음와의 유착은 위에 가로놓인 점막을 그의 혈액 공급으로부터 분리시켜 궤양화를 유발하는 경향이 있다. 이러한 질환의 증상은 경련, 하복부통, 직장 출혈, 및 희박한 대변 입자와 함께 혈액, 고름 및 점액으로 주로 이루어진 빈번하고 무른 배설물을 포함한다. 급성, 중증 또 만성, 끊임없는 궤양성 대장염에는 전체 결장절제술이 요구될 수 있다. UC의 임상 양상은 고도로 가변적이고, 그 발병은 잠행성이거나 돌연성일 수 있고, 설사, 이급후중 및 재발성 직장 출혈을 포함할 수 있다. 전체 결장의 전격성 병발에 따라, 생명을 위협하는 응급 상황인 독성 거대결장증이 생겨날 수 있다. 장외 징후는 관절염, 괴저 농피증, 포도막염 및 결절성 홍반을 포함한다.
그러므로 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물이 치료, 예방, 개선하고자 하는 염증성 장질환은, 예를 들어, 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시예들을 통해 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과; LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 생성 저해 효과; DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델 및 TNBS(Trinitrobenzene sulfonic acid) 유발 크론병 동물 모델에서의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효과를 관찰함으로써, 다음과 같은 구체적인 기능을 확인하였다.
(i) 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은 장 점막의 단핵구 침윤 저해능을 가진다.
염증성 장질환(IBD) 환자들의 장 점막을 관찰하면 많은 단핵구가 침윤되는 것이 관찰된다고 알려져 있다. 단핵구(monocyte)는 단구로도 불리며, 혈액 내에 존재하는 식세포의 일종으로 대식세포나 수지상 세포로 분화할 수 있으며, 조직의 항상성(homeostasis) 및 면역, 염증반응을 조절하는 역할을 한다. 이러한 단핵구의 장점막내 침윤은 결국 점막 파괴 및 궤양을 초래하며, 그 결과 장 점막의 기능 장애 및 손상을 일으킨다. 따라서, 장점막의 단핵구의 침윤 저해는 점막내 염증 및 궤양을 예방 또는 치료하는데 중요한 요소라 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 장 상피세포의 단핵구 부착능 억제 효과가 우수함을 확인하였다.
(ii) 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은 염증성 사이토카인의 생성 저해효과를 가진다.
염증성 장질환(IBD) 환자들의 병변에서 단핵구, 림프구가 점막장해에 관여하고 있는 것으로 생각 되어지며, 이들 세포로부터 생산되는 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 등이 장점막 염증 또는 궤양을 초래하여, 장 점막 기능 장애 및 손상을 일으킨다.
TNF-α는 염증 반응 초기에 해당 부위로 호중구를 유도하며, 급성 염증 반응을 일으키고 악화시키는 인자이고, IL-6는 대표적인 염증성 사이토카인으로서 다양한 요인에 의해 합성되어 분비되면서 급성 혹은 만성 염증질환의 발생 및 진행 과정에서 중요한 역할을 한다.
본 발명의 일 실시예에서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은 LPS에 의해 유도된 대식세포의 염증성 사이토카인 TNF-, IL-6 의 생성을 억제함을 확인하였다.
(iii) 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은 DSS 염증성 장질환 동물모델 및 TNBS 크론병 동물 모델에서의 개선 효과를 가진다.
본 발명의 일 실시예에서, DSS(dextran sodium sulfate) 유발 염증성 장질환 동물 모델 및 TNBS(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid) 유발 크론병 동물 모델을 만들고, 이 동물 모델을 이용하여 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 대장염 또는 크론병 개선 효과를 관찰한 결과, 동물 모델의 대장길이가 회복되었고, 체중감소, 설사 및 혈변의 정도를 나타낸 질병활성도(Disease activity idex, DAI)를 통해서도 우수한 개선효과를 확인하였다. 또한 면역질환에서 산화적 스트레스에 대한 상태를 확인한 결과 혼합 추출물을 처리한 경우 MPO 활성 저해 효과를 보이므로 우수한 산화적 스트레스 억제 효과를 확인하였다.
(ⅳ) 일 구체예에서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물이 50% 에탄올 추출물일 때 또는 2가지 이상 물질의 특정 혼합비율에서, 우수한 세포 증식능 및 NO(nitric oxide) 생성 억제능을 가졌다.
천연소재 등에서 염증성 장질환을 치료하는데 유용한 성분을 추출하기 위해서는 추출 용매가 중요할 수 있고, 추출 용매에 따라 추출되는 유효성분의 양과 불필요한 성분의 추출에 차이가 있을 수 있으므로, 적절한 추출 용매의 선택은 유의미한 기술적 특징이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 추출 용매의 에탄올의 농도에 차이를 두어 추출한 혼합 추출물의 세포 독성 및 NO 생성 억제 효과를 확인한 결과, 50% 에탄올 추출물이 세포 독성이 없으며 세포 증식을 촉진하고, 76%의 NO 생성 억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 혼합 추출물의 경우, 각 천연소재 혹은 한약재의 배합비율에 따라 얻어지는 유효성분이나 효과의 차이가 다양하게 나타날 수 있다. 따라서, 독성을 최소화하면서 효능을 최대화할 수 있는 배합비율을 찾는 것 또한 기술적으로 유의미한 특징이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 목향 및 가자 또는 건강의 배합비율(w/w)에 따른 혼합 추출물의 세포 독성 및 염증에 주요 요인인 NO의 생성 억제 효과 및 궤양을 초래하는 단핵구 침윤의 저해 효과를 확인하였고, 목향 : 가자 또는 건강이 약 1 : 1 비율로 혼합될 때 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
본 발명의 다른 실시예에서, 목향, 가자 및 건강의 배합비율(w/w)에 따른 혼합 추출물의 궤양을 초래하는 단핵구 침윤의 저해 효과와 염증성 사이토카인 생성 저해 효과 및 DSS 염증성 장질환 동물모델 및 TNBS 크론병 동물모델에서의 대장염 개선 효과를 확인하였고, 목향 : 가자 : 건강이 약 2 : 2 : 1 비율로 혼합될 때 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
(v) 본 발명의 일 실시예에서, 목향 및 가자 또는 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 유효한 투여용량에 따른 DSS 염증성 장질환 동물모델 및 TNBS 크론병 동물모델에서의 대장염 개선 효과를 확인하였다.
상기 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효과를 확인한 결과, DSS 염증성 장질환 동물모델 및 TNBS 크론병 동물모델 모두 투여용량이 증가함에 따라 장 길이, 질병활성도(DAI) 및 장 길이당 장의 무게가 정상적으로 회복되는 것을 확인할 수 있었으며, 400mg/kg으로 투여한 경우 가장 좋은 대장염 개선 효과를 보였다.
이와 같이, 본 발명은 상기 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 염증성 장질환 예방, 치료 및/또는 개선 기능을 이용하는 다양한 용도를 모두 포함한다.
[약학적 조성물]
일 구체예로서, 본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 정의되는 염증성 장질환의 예방 및 치료 효과는 장 점막내 단핵구 침윤을 억제하고, 염증성 사이토카인 TNF-α, IL-6의 생성을 억제하며, 대장의 길이를 회복시키고, 대장염에 따른 체중감소, 설사 및 혈변을 감소시킴을 통하여 작용함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 염증성 장질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 혼합 추출물을 함유하는 염증성 장질환의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 혼합 추출물은 50~400 mg/kg, 가장 바람직하게는 200~400 mg/kg 농도로 사용한다.
본 발명의 혼합 추출물을 함유하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 혼합 추출물을 포함하는 조성물은 이미 사용되고 있는 스테로이드성 약물, 항히스타민제, 소염진통제 및 항생제 등의 약제와 함께 제제화하거나 병용하여 사용될 수 있다.
상기 혼합 추출물을 함유하는 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서 바람직하게는 경구형 제형으로 제제할 수 있다.
본 발명의 추출물을 함유하는 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈(lactose), 덱스트로즈, 수크로스(sucrose), 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명 조성물의 투여법에 있어, 경구 투여 및 비경구 투여로 이용 가능하며 특정하게 투여법을 한정하지 않으나, 바람직하게 경구 투여제로 사용한다.
본 발명 조성물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.0001 내지 400mg/kg으로 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 하루에 한번 투여할 수 있고, 수회에 나누어 투여할 수도 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, 목향 및 가자 또는 건강 중 2 이상을 포함하는 혼 합 추출물의 유효한 투여용량에 따른 DSS 염증성 장질환 동물모델 및 TNBS 크론병 동물 모델에서의 대장염 개선 효과를 확인하였고, 그 결과 DSS 염증성 장질환 동물모델 및 TNBS 크론병 동물모델 모두 투여용량이 증가함에 따라 장 길이, 질병활성도(DAI) 및 장 길이당 장의 무게가 정상적으로 회복되는 것을 확인할 수 있었으며, 400mg/kg으로 투여한 경우 가장 좋은 대장염 개선 효과를 보였다.
상기 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 염증성 장질환 또는 관련 합병증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
[건강기능식품]
한편, 본 발명은 다른 구체예로서, 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품에 관한 것이다.
기능성은 물성 및 생리기능성으로 대별될 수 있는데, 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 일반식품에 첨가할 경우, 일반 식품의 물성 및 생리기능성이 향상될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 목향 및 가자, 목향 및 건강 또는 건강 및 가자 혼합 추출물의 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 및 장염, 설사 등의 예방 및 개선용 기능성 식품을 제조할 수 있다. 또한, 이를 이용한 기능성 강화식품 등을 제조할 수 있을 것이다.
즉, 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 함유하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 다양한 기능성 식품 및 건강기능성 식품의 제조시 식품의 주성분 또는 첨가제 및 보조제로 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 상기 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌류, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 차, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 혼합 추출물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물은 생약 성분이기 때문에, 질병 치료, 개선 및 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이처럼, 본 발명은 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물의 장 상피세포에서의 단핵구 부착능 억제능, LPS에 의해 유도된 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 생성 저해 효과, DSS(Dextran sodium sulfate) 유발 대장염 동물 모델 및 TNBS(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid) 유발 크론병 동물 모델에서의 대장 길이 회복 및 체중감소, 설사, 혈변의 상태 개선 효능과 우수한 항염증 효과를 보이는 유효량을 이용하는 다양한 용도를 모두 포함한다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실험 재료
1. 재료 및 시료 추출
목향 5g, 건강 5g 및 가자 5g 중 2 이상을 각각 혼합하여, 시료 중량의 10배의 양인 100ml의 50% 에탄올 수용액을 가하여 95℃에서 2시간 환류추출 하였으며, 수득한 추출액은 여과한 뒤 동결건조하여 분말상태로 냉장실에 보관하면서 본 실험의 시료로 사용하였다. 목향 및 건강 혼합 추출물, 목형 및 가자 혼합 추출물, 건강 및 가자 혼합 추출물, 목향, 건강 및 가자 혼합 추출물을 제조하여 본 실험을 수행하였다.
2. 시약 및 기기
(1) 장 상피세포에서 단핵구 부착능 억제 효과 측정 시약 및 기기
인간 대장 상피 세포주 HT-29 세포 (American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA), 인간 단핵구 세포주 U937 세포 (ATCC, Rockville, MA, USA), 태아소혈청(FBS), 페니실린/스트렙토마이신, 2',7'-비스(2-카르복시에틸)-5(6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르(BCECF/AM), 5-아미노살리실산(5-ASA)와 측정을 위한 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)를 사용하였다.
(2) 항염증 측정 시약 및 기기
대식세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA), 5-아미노살리실산(5-ASA), 덱사메타손, TNF-α ELISA 키트(R&D Systems, USA), IL-6 ELISA 키트(R&D Systems, USA)와 측정을 위한 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)를 사용하였다.
(3) DSS 동물 모델 제작 시약
C57BL/6 female 마우스 (17~19g, 6주령, 대한바이오링크(음성, 한국)), 5-아미노살리실산(5-ASA), CMC(Carboxymethyl Cellulose), DSS (Dextran sodium sulfate)를 사용하였다.
(4) TNBS 동물 모델 제작 시약
ICR female 마우스 (17~19g, 6주령, 대한바이오링크(음성, 한국)), 5-아미노살리실산(5-ASA), 2,4,6-trinitro-benzene sulfonic acid(TNBS)를 사용하였다.
실험 방법
1. Cell viability 시험(세포 독성 시험)
세포를 시험 목적에 따라 일정량의 개수로 평판하여 배양하였다. 24시간 후 FBS를 포함하지 않는 배지로 교체한 후 24시간 동안 배양하고, 보고자 하는 제조한 추출물을 처리하였다. 물질처리 24시간 후 배지를 제거한 뒤 5 mg/ml MTT(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl Tetrazolium Bromide) 시약을 40㎕/well 처리 후 4시간 동안 추가 배양하였다. 4시간 뒤 배지를 제거하고, dimethylsulfoxide(DMSO, Amresco, 0231-500ML)를 1ml씩 넣고 10분간 흔들어 준 뒤 96well에 200㎕씩 취하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 독성 정도는 물질을 녹인 용매를 대조군으로 처리한 흡광 강도를 기준으로 백분율로 표시하였다.
2. NO 생성 억제 효과
인간 대장 상피 세포주 HT-29 세포 (American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM), 10% Fatal bovine serum(FBS), 1% Antibiotic-Antimycotic(GIBCO, Cat No. 15240-062)과 함께 100 mm/60.1 cm²culture dish에서 37℃, 5% CO2의 조건으로 배양하였다. 이 HT-29 세포가 80%이상 증식하면 6well plate에 105 cells/well 분주한 후 세포배양 조건에서 80%이상 증식할 때까지 배양한 후 배지를 제거한 다음 적정 농도로 제조한 추출물이 포함된 새 배지로 교환 후 48시간 세포배양 조건에서 추가 배양하였다. 이 세포의 배양액을 취하여 시험시료로 사용하였다. 시험분석은 Total NO/Nitrite/Nitrate ELISA kit(R&D systems, Cat.# KGE001)을 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 수행하였다. 간략하게 시험 순서로는 시료를 처리하여 배양한 세포 배양액을 96well plate에 50㎕씩 넣고, Griess Reagent를 처리하고, 10분간 상온에서 반응시킨 후 540nm로 흡광도를 측정하였다.
3. 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
인간 대장 상피 세포주 HT-29 세포 (American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)와 인간 단핵구 세포주 U937 세포 (ATCC, Rockville, MA, USA)를 태아소혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유한 RPMI 1640에서 배양하고, 95%공기 및 5% CO2의 환경 하 37℃에서 상기 세포주를 유지하였다.
단핵구-대장 상피세포 부착은 37℃에서 30분 동안 2',7'-비스(2-카르복시에틸)-5(6)-카르복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르(BCECF/AM, 10 ㎍/ml)로 표식 된 U937 세포를 이용하여 측정하였다. 48 Well plate에서 24시간 배양된 HT-29 세포(2X106 cells/well)는 TNF-α(100ng/ml)를 처리함과 동시에 제조한 추출물(100㎍/ml)을 처리하여 24시간 배양하였다.
이때, 양성대조군으로, 20mM의 5-아미노살리실산(5-ASA)을 사용하였다. 그후, HT-29 세포는 37℃에서 30분 동안 BCECF/AM-표식된 U937 세포(5X105 cellls/well)와 공배양되었다. 부착되지 않은 U937 세포는 제거되고 PBS로 2회 세정되었다. U937 세포가 부착된 HT-29 세포는 0.1 mol/ℓ Tris 에 용해된 0.1% Triton X-100를 이용하여 용해시켰다. 이들 세포 용해물을 485 nm 및 520 nm에서 발광을 이용하여 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 형광을 측정하였다.
4.
TNF
-α 생성 저해 효과
24웰 플레이트에 배양된 대식세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 LPS (1 μg/mL)로 1시간 동안 전처리한 후 추출물 100 ㎍/ml 및 20mM 5-ASA, 20μM 덱사메타손으로 처리하여 24시간 배양한 세포배양액을 사용하였다. 먼저 TNF-α capture antibody를 96well ELISA plate에 넣고 하룻밤 반응시켰다. plate를 0.05% Tween-20이 포함된 1xPBS (PBS-T)로 6회 세척한 다음 2% BSA가 포함된 1x assay diluent 용액으로 실온에서 1시간 블로킹(blocking)하였다. Plate를 1x PBS-T로 6회 세척한 다음, 세포 배양액 또는 TNF-α 표준단백질을 넣어 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 detection antibody를 넣어 실온에서 2시간 반응시켰다. Plate를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 avidin-HRP 용액을 넣어 실온에서 30분간 반응시켰다. 이를 1x PBS-T용액으로 6회 세척한 다음 TMB 기질용액을 넣고 최종 30분간 실온에서 반응시키고, 반응정지액(1M H3PO4)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Plate의 반응 정도를 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
5. IL-6 생성 저해 효과
24웰 플레이트에 배양된 대식세포(American Type Culture Collections, Rockville, MA, USA)를 LPS (1 μg/mL)로 1시간 동안 전처리한 후 추출물 50 ㎍/ml 및 20mM 5-ASA, 20μM 덱사메타손으로 처리하여 24시간 배양한 세포배양액을 사용하였다. 먼저 IL-6의 capture antibody를 96well ELISA plate에 넣고 하룻밤 반응시켰다. plate를 0.05% Tween-20이 포함된 1xPBS (PBS-T)로 6회 세척한 다음 2% BSA가 포함된 1x assay diluent 용액으로 실온에서 1시간 블로킹(blocking)하였다.
Plate를 1x PBS-T로 6회 세척한 다음, 세포 배양액 또는 IL-6 표준단백질을 넣어 2시간 동안 실온에서 반응시켰다.
이를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 detection antibody를 넣어 실온에서 2시간 반응시켰다. Plate를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 아비딘(avidin)-HRP 용액을 넣어 실온에서 30분간 반응시켰다. 이를 1x PBS-T용액으로 6회 세척한 다음 TMB 기질용액을 넣고 최종 30분간 실온에서 반응시키고, 반응정지액(1M H3PO4)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Plate의 반응 정도를 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
6.
Myeloperoxidase
(
MPO
) 활성 측정을 통한
산화적
스트레스 억제 효과
부검 시 채취한 대장조직 100 mg에 lysis buffer 200 ㎕를 넣고 균질화 (homogenization) 한 후 원심분리기를 10000 rpm에서 20분간 가동하여 수득한 상층액을 이용하였다. 먼저 MPO의 capture antibody를 96well ELISA plate에 넣고 하룻밤 반응시켰다. plate를 0.05% Tween-20이 포함된 1X PBS (PBS-T)로 6회 세척한 다음 2% BSA가 포함된 1x assay diluent 용액으로 실온에서 1시간 블로킹(blocking)하였다. Plate를 1x PBS-T로 6회 세척한 다음, 준비한 상등액 또는 MPO 표준단백질을 넣어 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 이를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 detection antibody를 넣어 실온에서 2시간 반응시켰다. Plate를 다시 1x PBS-T로 6회 세척하고 Streptavidin-HRP 용액을 넣어 실온에서 30분간 반응시켰다. 이를 1x PBS-T용액으로 6회 세척한 다음 TMB 기질용액을 넣고 최종 30분간 실온에서 반응시키고, 반응정지액(1M H3PO4)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Plate의 반응 정도를 마이크로플레이트 리더(TECAN, Gr, Austria)로 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
7. DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
염증성 장질환의 실험적 모델을 구축하기 위하여 C57BL/6 female 마우스 (17~19 g)로 6주령을 대한바이오링크(음성, 한국)에서 구입하여 1주 동안 고형사료와 물을 자유롭게 섭취시키면서 일정한 습도(50%)와 일정한 온도 (22℃) 및 12시간 주기로 명암이 조절 되는 실험 환경에 1주간 적응시켰다. 1주일동안 적응 기간을 거친 후, 정상대조군, 대장염 유발군, 대조약 투여군 (5-ASA 200 mg/kg) 및 추출물 투여군으로 나누었다. 대조약(5-ASA) 및 추출물은 0.5% CMC(Carboxymethyl Cellulose)에 용해 시킨 후, 3% DSS (Dextran sodium sulfate) 섭취와 동시에 하루에 한 번씩 경구투여를 7일간 하였으며, 정상 대조군과 대장염 유발군은 0.5% CMC를 경구 투여하였다. 대장염 유발군과 대조약 투여군 및 추출물 투여군은 3% DSS를 1주일간 자유롭게 섭취하였으며, 정상 대조군은 물을 자유롭게 섭취하였다. 이후, 8일째에 마우스를 희생하여, 대장 부위 중 맹장부위부터 항문 직전부위까지의 맹장을 적출하였고, 적출한 대장의 길이 및 외관을 관찰하여 체중감소, 설사, 혈변의 정도를 확인하고 기준을 따라 점수로 표기하였다.
8.
TNBS
동물 모델에서의 크론병 개선 효과
염증성 장질환의 실험적 모델을 구축하기 위하여 ICR female 마우스 (25~27 g)로 7주령을 대한바이오링크(음성, 한국)에서 구입하여 1주 동안 고형사료와 물을 자유롭게 섭취시키면서 일정한 습도(50±10%)와 일정한 온도(22±2℃) 및 12시간 주기로 명암이 조절되는 실험 환경에 1주간 적응시켰다. 1주일 동안 적응 기간을 거친 후, 정상대조군, 대장염 유발군, 대조약 투여군 (5-ASA 200 mg/kg) 및 추출물 투여군(200 mg/kg)으로 나누었다. TNBS 주입 24시간 전 절식시켰다. 대장염 유발군, 대조약 투여군, 추출물 투여군의 동물을 에테르로 약하게 마취시킨 후 TNBS(0.5 mg)를 50% 에탄올에 녹인 후 PE 존대를 사용하여 주입 깊이를 2 - 3 cm가 되도록 하여 항문으로 주입하였다. 주입 후 약 1분간 머리를 아래로 향하게 하고 꼬리를 위로 세워 주입된 용액이 항문을 통해 다시 흘러나오지 않도록 하여 최대한 장내로 약물이 흡수되도록 하였다. 대조약(5-ASA) 및 추출물은 0.5% CMC(Carboxymethyl Cellulose)에 용해 시킨 후, 하루에 한 번씩 경구투여를 5일간 하였으며, 정상 대조군과 대장염 유발군은 0.5% CMC를 경구 투여하였다. 5일째 경구 투여 후 다음날까지 절식을 한 후 마우스를 희생하여, 대장 부위 중 맹장부위부터 항문 직전부위까지의 대장을 적출하였다. 적출한 대장의 길이 및 외관을 관찰하여 체중감소, 변비, 장 부종의 정도를 확인하고 점수로 표기하였다.
실시예
1 :
목향
및 건강 혼합 추출물에 대한 효능 확인
1-1 : 단핵구의 침윤
저해능
본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물의 단핵구의 침윤 저해능을 확인하였다.
그 결과, TNF-α 자극에 의해 HT-29 대장 상피세포에 대한 형광 표식된 U937 세포 부착이 유의하게 증가되었으며, 대조약(5-ASA)에 의하여 18.93% 억제되었다. 목향(정제수) 및 건강 각각 단일 추출물의 경우 각각 25.21, 12.36%의 억제 효과를 보였지만, 본 발명의 혼합 추출물의 경우 44.15% 억제됨을 확인하였으며, 대조약과 비교하여 동등 이상의 효능이 나타남을 확인하였다(표 1, 도 1). 또한, 건강 단일, 목향(정제수) 단일 추출물에 비해 본 발명의 혼합 추출물에서 우수한 효능을 보였다. 이러한 결과를 통하여 추출물이 단핵구의 침윤을 대조약보다 매우 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
| 구분 | 농도 | 부착 억제능(%) |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 18.93 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 25.21 |
| 건강 | 100㎍/ml | 12.36 |
| 목향+건강 | 100㎍/ml | 44.15 |
1-2 : 염증성 사이토카인 생성 저해 효과
본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물의 염증성 사이토카인의 생성 저해능을 확인하고자 하였다.
(1) TNF-α 생성 저해 효과
TNF-α의 농도를 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 TNF-α의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조군으로 사용된 5-ASA의 경우 TNF-α의 생성을 11.09% 억제하였고, 덱사메타손의 경우 TNF-α의 생성을 38.46% 억제하였다.
목향(정제수) 및 건강 각각 단일 추출물의 경우 각각 8.76, 18.87%의 억제효과를 보였지만, 본 발명의 추출물의 경우 TNF-α의 생성을 65.9% 억제하였다(표 2, 도 2).
| 구분 | 농도 | TNF-α 저해능(%) |
| 5ASA | 20mM | 11.09 |
| 덱사메타손 | 20μM | 38.46 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 8.76 |
| 건강 | 100㎍/ml | 18.87 |
| 목향+건강 | 100㎍/ml | 65.90 |
(2) IL-6 생성 저해 효과
추가로, IL-6의 농도를 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 IL-6의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조약으로 사용된 5-ASA의 경우 IL-6의 생성을 52.78% 억제하였고, 덱사메타손의 경우 IL-6의 생성을 49.89% 억제하였다.
목향(정제수) 및 건강 각각 단일 추출물의 경우 각각 5.40, 19.53%의 억제효과를 보였지만, 본 발명의 추출물의 경우 IL-6의 생성을 94.05% 억제하였다(표 3, 도 3).
| 구분 | 농도 | IL-6 저해능(%) |
| 5ASA | 20mM | 52.78 |
| 덱사메타손 | 20μM | 49.89 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 5.40 |
| 건강 | 100㎍/ml | 19.53 |
| 목향+건강 | 100㎍/ml | 94.05 |
이러한 결과를 통하여, 본 발명의 추출물에서의 염증성 사이토카인 저해효과가 대조군보다 더 크게 나타남을 확인할 수 있었고, 또한 건강 단일, 목향(정제수) 단일 추출물에 비해 본 발명의 혼합 추출물에서 우수한 효능을 보였다. 이로 미루어 보아 IBD 관련 염증성 Cytokine 생성 저해 in vitro 실험 결과 매우 우수한 항염증 효과를 보유함을 알 수 있었다.
1-3 : DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물의 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이가 정상군에 비하여 약 1.7cm 정도 짧아짐을 확인할 수 있었다. 대조군 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 3.6% 길이가 증가함을 확인할 수 있었으며, 목향 단일 추출물의 경우 대장염 유발군 대비 8.22% 길이가 증가한 것에 비해 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발 군 대비 12.8% 증가함을 확인할 수 있었다(표 5, 도 4).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도(표 4)를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 8.25로 높은 수치를 나타내었으며 대조군 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 45% 정도 개선효과를 나타내었다. 목향 단일 추출물의 경우 대장염 유발군 대비 57.57% 정도 효과를 나타낸 것에 비해 본 발명의 혼합 추출물 투여군은 대장염 유발군 대비 78%의 효과를 나타내어 대조약 투여군 및 단일 추출물에 비해 동등 이상의 개선효과를 나타내었다(표 5, 도 5).
| 점수 | 체중 감소 (%) | 대변의 농도 | 출혈 정도 |
| 0 | 없음 | 보통 | 없음 |
| 1 | 1-5 | ||
| 2 | 5-10 | 묽음 | 잠재 출혈 |
| 3 | 10-20 | ||
| 4 | >20 | 설사 | 심한 출혈 |
| 구분 | 대장길이 | DAI |
| 정상 대조군 | 6.9 | 0.83 |
| 대장염 유발군 | 5.23 | 8.25 |
| 대조약 투여군 | 5.42 | 4.50 |
| 목향(정제수) | 5.42 | 4.50 |
| 목향 | 5.66 | 3.50 |
| 목향 + 건강 | 5.90 | 1.75 |
또한, 장 점막조직을 얻어 면역 염색법을 사용하여 조직 상태를 확인한 결과, 정상 동물의 장 점막에 비해 DSS 동물의 경우 장 점막의 괴사하여 발생한 빈 공간이 많이 보이는 것을 확인하였다.
대조군을 투여한 경우에는 장 점막이 일정부분 회복된 것을 확인하였으나 정상군과 비교하였을 경우 일부분은 여전히 회복되지 않음을 알 수 있었다. 반면에 본 발명의 혼합 추출물을 투여하였을 때는 거의 정상군과 유사할 정도로 장 점막이 회복된 것을 확인하여 손상된 장 점막의 회복에 우수한 효과를 가짐을 알 수 있었다(도 6).
또한, 면역질환에서 산화적 스트레스에 대한 상태를 확인하고자 myeloperoxidase(MPO) 활성을 측정한 결과,
대장염 유발군에서 약 0.85정도의 MPO 활성 수치를 확인할 수 있었으며, 대조약 투여군과 목향 단일 추출물의 경우 각각 17.6%, 23.5% 정도의 감소된 MPO 활성 수치를 나타내었다.
본 발명의 혼합 추출물 투여군은 대장염 유발군 대비 약 52.9%의 MPO 활성 감소효과를 나타내어 대조약 투여군 및 목향 단일 추출물보다 더 우수한 산화적 스트레스 억제 효과를 나타내었다(도 7).
이러한 결과를 통해, 본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물의 경우 우수한 항염증 효과와 대장염 개선 효과를 보이므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
나아가, 보다 최적의 효과를 발휘하는 혼합 추출물의 조건을 알아보기 위하여, 용매 농도 및 혼합 비율을 달리하여 효과를 확인하였다.
1-4 : 용매 농도에 따른
목향
및 건강 혼합 추출물의 세포독성 시험
(1) MTT 분석
본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물에 사용된 용매의 에탄올 함유 농도에 따른 세포독성을 비교하였다.
그 결과, 30%, 50%, 95% 에탄올 추출물 모두 세포 독성이 보이지 않음을 확인하였다. 특히, 50% 에탄올 추출물의 경우, 대조군에 비해 약 330%의 cell viability가 증가하는 효과를 보이며 세포의 증식을 촉진하는 결과를 나타냈다(도 8).
에탄올의 농도에 따른 세포독성의 큰 차이는 없는 것으로 확인되었고, 그 중에서도 50% 에탄올 추출물이 세포 증식을 촉진하여 염증으로 인한 세포 사멸 등의 결핍시 세포의 증식에 효과적일 것임을 알 수 있었다.
(2) NO 생성 억제능
나아가, 본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물에 사용된 용매의 에탄올 함유 농도에 따른 NO 생성 억제능을 비교하였다.
그 결과, 30% 에탄올 추출물은 48%의 억제능을 보였고, 50% 에탄올 추출물, 95% 에탄올 추출물은 각각 76%, 68%의 NO 생성 억제 효과를 보였다. 이는 양성 대조군인 5-ASA의 37% 억제능보다 우수한 효과를 나타내는 결과이다(도 9).
이러한 결과를 통해 에탄올의 농도에 따른 NO 생성 억제 효과는 양성 대조군보다 우수했고, 특히 50% 에탄올 추출물이 가장 우수한 NO 생성 억제 효능을 보여줌을 확인하였다.
상기의 실시예 1-4의 결과에 따라, 세포독성 없이 세포 증식을 촉진하며, 염증과 관련있는 NO 생성 억제 효과가 가장 우수한 50% 에탄올 용매를 사용하여 추출한 목향 및 건강 혼합 추출물을 이후의 실시예에 사용하여 그 효과를 확인하였다.
1-5 :
목향
및 건강의 배합 비율에 따른 세포독성 시험
본 발명의 목향 및 건강 혼합 추출물의 가장 우수한 효능을 가지는 배합 비율을 확인하기 위해, 목향 및 건강의 배합 비율에 차이를 두고 각각의 혼합 추출물의 세포독성을 확인하였다.
그 결과, 혼합 추출물에서 건강의 비율이 증가할수록 세포독성이 나타나는 것을 확인하였다(도 10). 특히 목향 : 건강이 3 : 7 내지 1 : 9의 비율인 경우에 세포 생존율이 60% 이하의 세포 생존율밖에 나타내지 못했고, 목향 : 건강의 비율이 9 : 1 내지 4 : 6일 경우에 70% 이상의 세포 생존율을 가지는 것을 확인하였다.
추가로, 목향 및 건강의 배합 비율에 차이를 두고 각각의 혼합 추출물의 NO 생성 억제능을 확인하였다.
혼합 추출물에서 건강의 비율이 증가할수록 NO 생성 억제효과를 보였고, 그 중에서 목향 : 건강이 6 : 4 내지 1 : 9 일때 70% 이상의 NO 생성이 저해되는 것을 확인하였다(도 11). 특히, 바람직하게는, 목향 : 건강이 6 : 4 또는 5 : 5 비율인 경우 염증에 주요한 NO의 생성이 억제됨을 알 수 있었다.
1-6 :
목향
및 건강의 배합 비율에 따른 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
가장 우수한 효능을 가지는 배합 비율을 확인하기 위해, 목향 및 건강의 배합 비율에 차이를 두고 각각의 혼합 추출물의 단핵구 침윤 저해능을 확인하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 목향 및 건강의 배합 비율을 달리한 혼합 추출물의 경우, 건강의 비율이 증가할수록 단핵구 침윤이 저해되는 것을 확인하였고, 목향 : 건강이 5 : 5일 경우 25.06%의 저해능을, 6 : 4 일때 32.5% 억제 효과를 보임을 확인하였다.
세포 독성이 보이지 않으면서 가장 우수한 NO 생성 억제능, 단핵구 침윤 저해능을 보이는 배합 비율은 목향 : 건강이 6 : 4 또는 5:5(즉, 1 : 1)를 가지는 경우였다.
실시예
2 :
목향
및 가자 혼합 추출물에 대한 효능 확인
한편, 본 발명자들은 목향 및 가자 혼합 추출물을 이용하여 하기 실험을 수행하였다.
2-1 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
본 발명은 목향 및 가자 혼합 추출물의 단핵구의 침윤 저해능을 확인하였다.
TNF-α 자극에 의해 HT-29 대장 상피세포에 대한 형광 표식된 U937 세포 부착이 유의하게 증가되었으며, 대조약(5-ASA)에 의하여 19.94% 억제되었다. 목향(정제수) 단일 추출물의 경우 각각 15.21%의 억제 효과를 보였지만, 본 발명의 혼합 추출물의 경우 21.18% 억제됨을 확인하였으며, 대조약과 비교하여 동등 이상의 효능이 나타남을 확인하였다(표 6, 도 13).
또한, 목향(정제수) 단일 추출물에 비해 본 발명의 혼합 추출물에서 우수한 효능을 보였다. 이러한 결과를 통하여 추출물이 단핵구의 침윤을 대조약만큼 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
| 구분 | 농도 | 부착 억제능(%) |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 18.93 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 25.21 |
| 목향+가자 | 100㎍/ml | 49.36 |
2-2 염증성 사이토카인의 생성
저해능
(1) TNF-α 생성 저해 효과
본 발명의 목향 및 가자 혼합 추출물의 TNF-α의 생성 저해능을 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 TNF-α의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조약으로 사용된 5-ASA의 경우 TNF-α의 생성을 11.09% 억제하였고, 덱사메타손의 경우 TNF-α의 생성을 38.46% 억제하였다.
목향(정제수) 단일 추출물의 경우 각각 8.76%의 억제효과를 보였지만, 본 발명의 혼합 추출물의 경우 TNF-α의 생성을 62.71% 억제하였다(표 7, 도 14).
| 구분 | 농도 | TNF-α저해능(%) |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 11.09 |
| 덱사메타손(양성대조군) | 20μM | 38.46 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 8.76 |
| 목향+가자 | 100㎍/ml | 62.71 |
(2) IL-6 생성 저해 효과
추가로 IL-6의 농도를 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 IL-6의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조약으로 사용된 5-ASA의 경우 IL-6의 생성을 67.68% 억제하였고, 덱사메타손의 경우 IL-6의 생성을 49.89% 억제하였다.
목향(정제수) 단일 추출물의 경우 각각 7.48%의 억제효과를 보였지만, 본 발명의 추출물의 경우 IL-6의 생성을 95.19% 억제하였다(표 8, 도 15).
| 구분 | 농도 | IL-6 저해능(%) |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 52.78 |
| 덱사메타손(양성대조군) | 20μM | 49.89 |
| 목향(정제수) | 100㎍/ml | 5.40 |
| 목향+가자 | 100㎍/ml | 95.08 |
2-3. DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 목향 및 가자 혼합 추출물의 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하고자 하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이가 정상군에 비하여 약 1.7cm 정도 짧아짐을 확인할 수 있었고, 대조약 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 3.6% 길이가 증가함을 확인할 수 있었으며, 목향 단일 추출물의 경우 대장염 유발군 대비 8.22% 길이가 증가한 것에 비해 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발 군 대비 10.5% 증가함을 확인할 수 있었다(표 9, 도 16 A).
| 구분 | 대장길이(cm) | DAI |
| 정상 대조군 | 6.9 | 67.68 |
| 대장염 유발군 | 5.23 | 49.89 |
| 대조약 투여군 | 5.42 | 7.48 |
| 목향(정제수) | 5.42 | 95.19 |
| 목향+가자 | 5.78 | 4.5 |
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 8.25로 높은 수치를 나타내었으며 대조약 투여군의 경우 대장염 유발군 대비 45% 정도 개선효과를 나타내었다. 본 발명의 혼합 추출물 투여군은 대장염 유발군 대비 45%의 효과를 나타내어 대조약 투여군과 동등한 개선효과를 나타내었다(표 9, 도 16 B).
면역질환에서 산화적 스트레스에 대한 상태를 확인하고자 myeloperoxidase(MPO) 활성을 측정한 결과, 대장염 유발군에서 약 0.9 정도의 MPO 활성 수치를 확인할 수 있었으며, 대조약 투여군의 경우 약 22% 정도의 감소된 MPO 활성 수치를 나타내었다. 본 발명의 혼합 추출물 투여군은 대장염 유발군 대비 약 50%의 MPO 활성 감소효과를 나타내어 대조약 투여군보다 더 우수한 산화적 스트레스 억제 효과를 나타내었다(도 17).
2-4
TNBS
동물 모델에서의 크론병 개선 효과
ICR female 마우스 (17~19g, 6주령, 대한바이오링크(음성, 한국)), 5-아미노살리실산(5-ASA), 2,4,6-trinitro-benzene sulfonic acid(TNBS)를 사용하였다.
TNBS 크론병 동물모델에서 본 발명의 목향 및 가자 혼합 추출물의 크론병 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 크론병 유발군은 약 37mg/cm로 정상군에 비해 약 4~5mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 대조약 투여군은 크론병 유발군과 비교하였을 때 거의 차이가 나지 않는 것으로 나타났고, 이는 두꺼워진 장벽을 감소시키는데 효과가 없음 말해준다.
반면에 본 발명의 목향 및 가자 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발군에 비해 약 16% 정도 감소하는 것을 확인할 수 있었고, 이를 통해 본 발명의 혼합 추출물이 크론병으로 인해 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(도 18 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 크론병 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 약 7로 높은 수치를 나타내었으며 대조약 투여군의 경우 크론병 유발군 대비 약 7% 정도의 미비한 개선효과를 나타내었다. 반면에 본 발명의 혼합 추출물 투여군은 크론병 유발군 대비 약 45%의 효과를 나타내어 대조약 투여군보다 월등한 개선효과를 나타내었다(도 18 B).
면역질환에서 산화적 스트레스에 대한 상태를 확인하고자 MPO 활성을 측정한 결과, 크론병 유발군에서 약 0.38정도의 MPO 활성 수치를 확인 할 수 있었으며, 대조약 투여군의 경우 약 15% 정도의 감소된 MPO 활성 수치를 나타내었다. 본 발명의 혼합 추출물 투여군은 크론병 유발군 대비 약 21%의 MPO 활성 감소효과를 나타내어 대조약 투여군에 비해 동등 이상의 산화적 스트레스 억제 효과를 나타내었다(도 18 C).
이러한 결과를 통해, 본 발명의 목향 및 가자 혼합 추출물의 경우 우수한 항염증 효과와 크론병 개선 효과를 보이므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
실시예
3 : 건강 및 가자 혼합 추출물에 대한 효능 확인
한편, 본 발명자들은 건겅 및 가자 혼합 추출물을 이용하여 하기 실험을 수행하였다.
3-1 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
본 발명은 건강 및 가자 혼합 추출물의 단핵구의 침윤 저해능을 확인하였다.
TNF-α 자극에 의해 HT-29 대장 상피세포에 대한 형광 표식된 U937 세포 부착이 유의하게 증가되었으며, 대조약(5-ASA)에 의하여 18.93% 억제되었다. 건강 또는 가자 단일 추출물의 경우 각각 12.35, 14.55%의 억제 효과를 보였지만, 본 발명의 혼합 추출물의 경우 31.76% 억제됨을 확인하였으며, 대조약과 비교하여 동등 이상의 효능이 나타남을 확인하였다(표 10, 도 19).
또한, 건강 또는 가자 단일 추출물에 비해 본 발명의 혼합 추출물에서 우수한 효능을 보였다. 이러한 결과를 통하여 추출물이 단핵구의 침윤을 대조약만큼 효과적으로 억제하는 것을 확인하였다.
| 구분 | 농도 | 부착 억제능(%) |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 18.93 |
| 건강 | 100㎍/ml | 12.35 |
| 가자 | 100㎍/ml | 14.55 |
| 건강+가자 | 100㎍/ml | 31.76 |
3-2 염증성 사이토카인의 생성
저해능
본 발명의 건강 및 가자 혼합 추출물에 의한 IL-6의 농도를 확인한 결과, LPS만 처리한 군보다 샘플 및 대조약 군에서 IL-6의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 대조약으로 사용된 5-ASA의 경우 IL-6의 생성을 50.98% 억제하였다.
건강 또는 가자 단일 추출물의 경우 각각 18.87, 19.88%의 억제효과를 보였지만, 본 발명의 추출물의 경우 IL-6의 생성을 76.55% 억제하였다(표 11, 도 20).
| 구분 | 농도 | IL-6 저해능(%) |
| 5-ASA(양성대조군) | 20mM | 50.98 |
| 건강 | 100㎍/ml | 18.87 |
| 가자 | 100㎍/ml | 19.88 |
| 건강+가자 | 100㎍/ml | 76.55 |
3-3. DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 건강 및 가자 혼합 추출물의 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하고자 하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이가 정상군에 비하여 약 2cm 정도 짧아짐을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물를 투여한 경우 대장염 유발 군 대비 약 9.2% 증가함을 확인할 수 있었다(표 12, 도 21 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 7.25로 높은 수치를 나타내었지만, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 4.75로 개선효과를 나타내었다(표 12, 도 21 B).
그리고, 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 대장염 유발군은 약 32 mg/cm로 정상군에 비해 약 9 mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발군과 비교하였을 때 다소 감소함을 확인할 수 있는 바, 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(표 12, 도 21 C).
| 구분 | 대장길이(cm) | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 7.42±0.1 | 0 | 22.25±0.81 |
| 대장염 유발군 | 5.44±0.12 | 7.25±0.25 | 31.51±1.2 |
| 대조약 투여군 | 5.31±0.16 | 6.88±0.44 | 30.66±0.76 |
| 건강+가자 | 5.93±0.4 | 4.75±0.25 | 29.12±0.55 |
3-4
TNBS
동물 모델에서의 크론병 개선 효과
ICR female 마우스 (17~19g, 6주령, 대한바이오링크(음성, 한국)), 5-아미노살리실산(5-ASA), 2,4,6-trinitro-benzene sulfonic acid(TNBS)를 사용하였다.
TNBS 크론병 동물모델에서 본 발명의 건강 및 가자 혼합 추출물의 크론병 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 크론병 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다(표 13, 도 22 A).
또한 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 크론병 유발군은 약 74mg/cm로 정상군에 비해 약 49mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 대조약 투여군은 크론병 유발군과 비교하였을 때 약 6.5mg/cm의 차이가 나타났고, 이는 두꺼워진 장벽을 감소시키는데 약간의 효과가 있음 말해준다.
반면에 본 발명의 건강 및 가자 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발군에 비해 약 23% 정도 감소하는 것을 확인할 수 있었고, 이를 통해 본 발명의 혼합 추출물이 크론병으로 인해 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(표 13, 도 22 B).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 크론병 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 약 11로 높은 수치를 나타내었으며 대조약 투여군의 경우 크론병 유발군 대비 약 9% 정도의 미비한 개선효과를 나타내었다. 반면에 본 발명의 혼합 추출물 투여군은 크론병 유발군 대비 약 27%의 효과를 나타내어 대조약 투여군보다 월등한 개선효과를 나타내었다(표 13, 도 22 C).
| 구분 | 대장길이(cm) | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 9.64±0.54 | 0 | 25.75±1.51 |
| 대장염 유발군 | 7.92±0.56 | 11.20±0.89 | 74.12±7.71 |
| 대조약 투여군 | 8.33±0.22 | 10.56±1.40 | 67.67±9.30 |
| 건강+가자 | 8.75±0.25 | 8.33±0.97 | 57.49±4.46 |
이러한 결과를 통해, 본 발명의 건강 및 가자 혼합 추출물의 경우 우수한 항염증 효과와 크론병 개선 효과를 보이므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
실시예
4 :
목향
, 가자 및 건강 혼합 추출물에 대한 효능 확인
뿐만 아니라, 본 발명자들은 목향, 가자, 건강의 3가지를 하기 표 10의 1번~5번의 비율별로 혼합하여 시료 중량의 7배의 양의 50% 에탄올 수용액을 가하여 80℃에서 3시간 환류추출 하였으며, 수득한 추출액은 여과한 뒤 동결건조하여 분말상태로 냉장실에 보관하면서 본 실험의 시료로 사용하였다.
| 번호 | 목향 : 가자 : 건강 | 50% 에탄올 수용액의 양 |
| 1 | 100g : 100g : 100g | 2100ml |
| 2 | 200g : 200g : 100g | 3500ml |
| 3 | 200g : 100g : 100g | 2800ml |
| 4 | 100g : 200g : 100g | 2800ml |
| 5 | 100g : 100g : 200g | 2800ml |
4-1 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
TNF-α 자극에 의해 HT-29 대장 상피세포에 대한 형광 표식된 U937 세포 부착이 유의하게 증가되었으며, 대조약(5-ASA)에 의하여 약 25% 억제되었다.
상기 1번 내지 5번의 목향, 가자 및 건강 혼합 시료의 경우 모두 대조군과 비교하여 우수한 약 60 내지 70%의 억제 효과를 보였고, 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 가장 부착 억제 활성이 우수하였다. (표 15, 도 23).
| 구분 | 농도 | 부착 억제활성(%) |
| control | - | |
| TNF-a(음성대조군) | 100ng/ml | - |
| 5ASA(양성대조군) | 20mM | 24.48 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 1 | 100ug/ml | 59.66 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 2 : 1 | 100ug/ml | 73.27 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 1 : 1 | 100ug/ml | 64.97 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 2 : 1 | 100ug/ml | 66.82 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 2 | 100ug/ml | 58.13 |
4-2 염증성 사이토카인 IL-6의 생성
저해능
상기 1번 내지 5번의 목향, 가자 및 건강 혼합 시료의 IL-6의 농도를 확인한 결과, IL-6의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 특히, 목향:가자:건강의 2:2:1 또는 2:1:1의 혼합비율의 경우 가장 효과적으로 IL-6의 생성을 억제하였다(표 16, 도 24).
| 구분 | 농도 | IL-6 생성 억제능(%) |
| 5ASA | 20mM | 49.89 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 1 | 50ug/ml | 54.30 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 2 : 1 | 50ug/ml | 94.92 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 1 : 1 | 50ug/ml | 91.15 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 2 : 1 | 50ug/ml | 42.94 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 2 | 50ug/ml | 53.56 |
4-3. DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하고자 하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 가장 장 길이가 길게 나타났다(표 17, 도 25 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 6.75로 높은 수치를 나타내었지만, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 모두 DAI 5.13 이하로 개선효과를 나타내었다. 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 DAI 2.25 정도로 개선효과가 가장 현저하게 나타났다(표 17, 도 25 B).
그리고, 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 대장염 유발군은 약 32 mg/cm로 정상군에 비해 약 9 mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발군과 비교하였을 때 다소 감소함을 확인할 수 있는 바, 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다. 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 두께 감소효과가 크게 나타났다(표 17, 도 25 C).
| 구분 | 대장길이 | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 7.8 | 0 | 23.87 |
| 대장염 유발군 | 5.44 | 6.75 | 32.36 |
| 대조약 투여군 | 5.77 | 5.75 | 32.52 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 1 | 5.91 | 5.00 | 32.07 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 2 : 1 | 6.48 | 2.25 | 28.27 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 1 : 1 | 5.88 | 4.00 | 28.91 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 2 : 1 | 5.88 | 3.75 | 32.41 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 2 | 5.55 | 5.13 | 30.35 |
4-4
TNBS
동물 모델에서의 크론병 개선 효과
상기 대장염 모델과 유사하게, TNBS 크론병 동물모델에서도 본 발명의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 크론병 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 크론병 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 가장 장 길이가 길게 나타났다(표 18, 도 26 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 살펴보아도, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 모두 개선효과를 나타내었고, 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 DAI 3 정도로 개선효과가 가장 현저하게 나타났다(표 18, 도 26 B).
그리고, 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였고, 특히 목향:가자:건강의 2:2:1의 혼합비율의 경우 두께 감소효과가 크게 나타났다(표 18, 도 26 C).
| 구분 | 대장길이 | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 9.38 | 0 | 26.48 |
| 크론병 유발군 | 8.28 | 6.60 | 50.70 |
| 대조약 투여군 | 8.27 | 6.30 | 48.66 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 1 | 8.26 | 5.43 | 39.66 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 2 : 1 | 9.13 | 3.00 | 33.32 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 2 : 1 : 1 | 9.11 | 6.00 | 48.56 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 2 : 1 | 8.40 | 6.29 | 41.51 |
| 목향 : 가자 : 건강 = 1 : 1 : 2 | 8.13 | 6.67 | 55.64 |
이러한 결과들을 통해, 본 발명의 목향, 가자 및 건강의 혼합 추출물의 경우 우수한 항염증 효과와 대장염 개선 효과 및 크론병 개선 효과를 보이므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
실시예
5 :
목향
, 가자 및 건강 혼합 추출물의
추출용매에
따른 효능 확인
뿐만 아니라, 본 발명자들은 목향, 가자, 건강의 3가지를 목향 : 가자 : 건강 = 200g : 200g : 100g 비율로 혼합한 후 표 15의 1번~3번의 추출용매를 시료 중량의 7배의 양으로 넣고 80℃에서 3시간 각각 환류추출 하였으며, 수득한 추출액은 여과한 뒤 동결건조하여 분말상태로 냉장실에 보관하면서 본 실험의 시료로 사용하였다.
| 번호 | 추출 용매 | 추출용매의 양 |
| 1 | 30% 에탄올 | 3500ml |
| 2 | 50% 에탄올 | 3500ml |
| 3 | 70% 에탄올 | 3500ml |
5-1 장 상피세포에서 단핵구
부착능
억제 효과
TNF-α 자극에 의해 HT-29 대장 상피세포에 대한 형광 표식된 U937 세포 부착이 유의하게 증가되었으며, 대조약(5-ASA)에 의하여 약 25% 억제되었다.
30% 에탄올, 50% 에탄올과 70% 에탄올로 추출한 목향, 가자 및 건강 혼합 시료의 경우 모두 대조군과 비교하여 우수한 약 60 내지 80%의 억제 효과를 보였고, 특히 50% 에탄올 용매 추출의 경우 가장 부착 억제 활성이 우수하였다. (표 20, 도 27).
| 구분 | 농도 | 부착 억제활성(%) |
| 5ASA(양성대조군) | 20mM | 24.48 |
| 30% 에탄올 | 100ug/ml | 55.22 |
| 50% 에탄올 | 100ug/ml | 79.24 |
| 70% 에탄올 | 100ug/ml | 59.19 |
5-2 염증성 사이토카인 IL-6의 생성
저해능
30% 에탄올, 50% 에탄올과 70% 에탄올로 추출한 목향, 가자 및 건강 혼합 시료의 경우 IL-6의 농도를 확인한 결과, IL-6의 발현이 유의하게 감소됨을 알 수 있었으며, 특히, 50% 에탄올 용매 추출의 경우 가장 효과적으로 IL-6의 생성을 억제하였다(표 21, 도 28).
| 구분 | 농도 | IL-6 생성 억제능(%) |
| 5ASA | 20mM | 49.35 |
| 30% 에탄올 | 50ug/ml | 89.96 |
| 50% 에탄올 | 50ug/ml | 95.93 |
| 70% 에탄올 | 50ug/ml | 88.65 |
5-3. DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하고자 하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 50% 에탄올 용매 추출의 경우 가장 장 길이가 길게 나타났다(표 22, 도 29 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 6.67로 높은 수치를 나타내었지만, 본 발명의 에탄올 수용액 추출물 투여군의 경우 모두 DAI 4.5 이하로 개선효과를 나타내었다. 특히 50% 에탄올 용매 추출물의 경우 DAI 3.3 정도로 개선효과가 가장 현저하게 나타났다(표 22, 도 29 B).
그리고 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 대장염 유발군은 약 32 mg/cm로 정상군에 비해 약 9 mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발군과 비교하였을 때 다소 감소함(약 27 mg/kg)을 확인할 수 있는 바, 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(표 22, 도 29 C).
| 구분 | 대장길이 | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 7.45 | 0 | 23.80 |
| 대장염 유발군 | 5.31 | 6.67 | 32.10 |
| 대조약 투여군 | 5.45 | 5.33 | 31.42 |
| 30% 에탄올 | 5.51 | 4.50 | 32.35 |
| 50% 에탄올 | 6.30 | 3.33 | 27.15 |
| 70% 에탄올 | 5.60 | 4.33 | 32.69 |
5-4
TNBS
동물 모델에서의 크론병 개선 효과
상기 대장염 모델과 유사하게, TNBS 크론병 동물모델에서도 본 발명의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 추출용매에 따른 크론병 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 크론병 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 50% 에탄올 용매 추출의 경우 가장 장 길이가 길게 나타났다(표 23, 도 30 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 살펴보아도, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 모두 개선효과를 나타내었고, 특히 50% 에탄올 용매 추출의 경우 DAI 3 정도로 개선효과가 가장 현저하게 나타났다(표 23, 도 30 B).
그리고 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 크론병 유발군은 약 60 mg/kg로 정상군에 비해 약 34 mg/kg 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발군과 비교하였을 때 현저히 감소함을 확인할 수 있었고, 특히 50% 에탄올 용매 추출의 경우 약 34 mg/kg로 현저히 감소하였으며, 이를 통해 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(표 23, 도 30 C).
| 구분 | 대장길이 | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 9.50 | 0 | 26.48 |
| 크론병 유발군 | 7.63 | 12.00 | 60.58 |
| 대조약 투여군 | 8.28 | 8.20 | 46.55 |
| 30% 에탄올 | 9.22 | 7.63 | 45.41 |
| 50% 에탄올 | 9.44 | 3.88 | 34.68 |
| 70% 에탄올 | 8.93 | 8.13 | 46.49 |
이러한 결과들을 통해, 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상의 혼합 추출물이 대부분의 추출용매에서 우수한 항염증, 대장염 및 크론병 개선효과를 보였으며, 특히 50% 에탄올 추출에서 가장 우수한 항염증 효과와 대장염 개선 효과 및 크론병 개선 효과를 확인하였으므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
실시예
6 :
목향
, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 효능 확인
또한, 본 발명자들은 목향, 가자, 건강의 3가지를 목향 : 가자 : 건강 = 200g : 200g : 100g 비율로 혼합한 후 50% 에탄올을 시료 중량의 7배의 양으로 넣고 80℃에서 3시간 각각 환류추출 하였으며, 수득한 추출액은 여과한 뒤 동결건조하여 분말상태로 냉장실에 보관하면서 본 실험의 시료로 사용하였다.
6-1. DSS 동물 모델에서의 대장염 개선 효과
DSS 염증성 장질환 동물 모델에서 본 발명의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하고자 하였다.
상기 혼합 추출물을 50, 100, 200, 400 mg/kg으로 각각 투여하여 나타나는 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 대장염 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 400 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 가장 장 길이가 길게 나타났다(표 24, 도 31 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 나타낸 결과, 대장염 유발군에서 설사 및 혈변이 발견되어 7.25로 높은 수치를 나타내었지만, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 모두 DAI 5.5 이하로 개선효과를 나타내었다. 특히 400 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 DAI 2.88 정도로 개선효과가 가장 현저하게 나타났다(표 24, 도 31 B).
그리고 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 대장염 유발군은 약 31 mg/cm로 정상군에 비해 약 9 mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 대장염 유발군과 비교하였을 때 다소 감소함을 확인할 수 있었고, 특히 400 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 26 mg/cm로 현저히 감소하였으며, 이를 통해 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(표 24, 도 31 C).
| 구분 | 대장길이 | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 7.42±0.1 | 0 | 22.25±0.81 |
| 대장염 유발군 | 5.44±0.12 | 7.25±0.25 | 31.51±1.2 |
| 대조약 투여군 | 5.31±0.16 | 6.88±0.44 | 30.66±0.76 |
| 50mg/kg | 5.63±0.2 | 5.5±0.57 | 28.56±0.88 |
| 100mg/kg | 5.89±0.15 | 5±0.27 | 29.42±1.25 |
| 200mg/kg | 6.2±0.08 | 3.38±0.6 | 27.82±0.43 |
| 400mg/kg | 6.46±0.28 | 2.88±0.48 | 26.52±0.94 |
6-2
TNBS
동물 모델에서의 크론병 개선 효과
상기 대장염 모델과 유사하게, TNBS 크론병 동물모델에서도 본 발명의 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물의 투여용량에 따른 크론병 치료 및 개선 효과를 확인하고자 하였다.
상기 혼합 추출물을 50, 100, 200, 400 mg/kg으로 각각 투여하여 나타나는 대장염 치료 및 개선 효과를 확인하였다.
장 길이를 확인한 결과에서 크론병 유발군에서의 장길이와 비교하여 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발 군 대비 증가함을 확인할 수 있었다. 특히 400 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 가장 장 길이가 길게 나타났다(표 25, 도 32 A).
또한, 외관 상태를 관찰하여 질병활성도를 살펴보아도, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발군(DAI 11)에 비해 모두 개선효과를 나타내었고, 특히 400 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 DAI 6.5 정도로 개선효과가 가장 현저하게 나타났다(표 25, 도 32 B).
그리고, 장 길이당 장의 무게를 확인한 결과, 크론병 유발군은 약 74 mg/cm로 정상군에 비해 약 49 mg/cm 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 본 발명의 혼합 추출물 투여군의 경우 크론병 유발군과 비교하였을 때 감소함을 확인할 수 있었고, 특히 400 mg/kg의 용량으로 투여한 경우 50 mg/cm로 상당히 감소하였으며, 이를 통해 두꺼워진 장벽을 개선하는데 효과적임을 확인하였다(표 25, 도 32 C).
| 구분 | 대장길이 | DAI | 면적당 무게 |
| 정상 대조군 | 9.64±0.54 | 0 | 25.75±1.51 |
| 크론병 유발군 | 7.92±0.56 | 11.20±0.89 | 74.12±7.71 |
| 대조약 투여군 | 8.33±0.22 | 10.56±1.40 | 67.67±9.30 |
| 50mg/kg | 8.76±0.42 | 10.1±1.69 | 71.05±10.20 |
| 100mg/kg | 8.97±0.37 | 8.38±1.48 | 58.08±8.04 |
| 200mg/kg | 9.1±0.26 | 7±1.73 | 52.06±9.66 |
| 400mg/kg | 9.34±0.15 | 6.5±0.9 | 50.24±4.95 |
이러한 결과들을 통해, 본 발명의 목향, 가자 및 건강 중 2 이상의 혼합 추출물이 대부분의 투여용량에서 우수한 항염증, 대장염 및 크론병 개선효과를 보였으며, 특히 400 mg/kg을 투여한 경우 가장 우수한 항염증 효과와 대장염 개선 효과 및 크론병 개선 효과를 확인하였으므로, 염증성 장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것임을 알 수 있었다.
Claims (22)
- 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 목향 및 가자 혼합 추출물인 경우,
목향 : 가자를 1~3 : 1~3의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 목향 및 건강 혼합 추출물인 경우,
목향 : 건강을 1~3 : 1~3의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 건강 및 가자 혼합 추출물인 경우,
건강 : 가자를 1~3 : 1~3의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 목향, 가자 및 건강 혼합 추출물인 경우,
목향 : 가자 : 건강을 1~3: 1~3 :1~3의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 목향 : 가자를 1 : 1의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 목향 : 건강을 1 : 1의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 건강 : 가자를 1 : 1의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 목향 : 가자 : 건강을 2 : 2 : 1의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 목향, 가자 및 건강의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물임을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 열수추출물 또는 에탄올추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 50% 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물에 함유된 혼합 추출물의 함유량은 100 ~400 mg/kg의 양인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구용인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 염증성 매개 인자인 IL-6 또는 TNF-α 생성 중 어느 하나 이상을 억제하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 목향, 가자 및 건강 중 2 이상을 포함하는 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제18항에 있어서, 목향 : 가자 : 건강을 2 : 2 : 1의 중량비로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제18항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 열수추출물 또는 에탄올추출물인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제18항에 있어서, 상기 건강 기능식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제 또는 음료인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
- 제18항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 크론병(Chron's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 장형 베체트병, 장결핵 장염, 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 염증성 장질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160117110A KR102567235B1 (ko) | 2016-09-12 | 2016-09-12 | 염증성 장질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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