KR20180006880A - 췌장염 치료 - Google Patents

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KR20180006880A
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KR
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pyrazol
methyl
inhibitor
trifluoromethyl
intracellular calcium
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KR1020177026940A
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고널 벨리셀레비
케니스 스타우더먼
마이클 던
잭 루스
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칼시메디카, 인크
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Abstract

칼슘 신호전달의 약학적 조작을 통한 췌장염의 개선과 관련된 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 조성물 및 방법은 급성 또는 만성 췌장염의 증상을 개선하거나 또는 병태의 위험이 있는 개체에서 췌장염의 발생 가능성 또는 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 칼슘 신호전달의 약학적 조작을 통한 바이러스성 질환의 개선과 관련된 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 추가의 실시양태에서, 칼슘 신호전달의 약학적 조작을 통한 Th17 유발성 질환의 개선과 관련된 조성물 및 방법이 본원에 개시된다.

Description

췌장염 치료
[상호 참조]
본 출원은 본원에 그 전체가 참고로 포함된, 2015년 2월 27일 출원된 미국 특허 가출원 62/126,386을 기초로 한 우선권을 주장한다.
급성 췌장염은 미국에서 위장관 질환 입원 및 주요 비용 부담의 가장 큰 원인이다. 급성 췌장염은 중증 환자에서 10-25%의 사망률, 및 3-5%의 총 사망률을 보인다. 이 병태의 환자에게 이용 가능한 질환 조절 요법은 아직 존재하지 않는다.
사람과 같은 포유동물에서 췌장염의 증상을 개선하는 방법에 관한 실시양태가 본원에서 제공된다. 다른 실시양태에서, 사람과 같은 포유동물에서 바이러스 감염의 증상을 개선하는 방법이 본원에서 설명된다. 추가의 실시양태에서, T 헬퍼 17 세포(Th17) 유발성 염증 및 자가면역 질환의 증상을 개선하는 방법이 본원에서 설명된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 췌장염 증상의 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 바이러스성 질환의 증상 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 방법은 Th17 유발성 질환의 증상 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달은 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제한다.
일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 다음 구조를 갖는 화합물(집합적으로, "화합물 A"), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다:
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물 또는 나노입자 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 그의 나노입자 제제이다.
일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드(집합적으로 "화합물 A") 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 증상은 급성 췌장염 증상이다. 일부 측면에서, 증상은 췌장의 염증 및 부종, 등으로 퍼져나가는 상복부 통증, 등으로 퍼져나가는 좌상복부(left upper quadrant) 통증, 메스꺼움, 구토, 식사에 의해 악화되는 구토, 심박수 상승, 빈맥, 호흡수 상승, 혈압 상승, 혈압 저하, 탈수증, 복부 압통, 발열, 오한, 복막염, 혈역학적 불안정 및 반사성 장 마비 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 중증 급성 췌장염 증상이다. 일부 측면에서, 증상은 췌장 괴사 및 췌장외 장기에 대한 손상 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 만성 췌장염 증상이다. 일부 측면에서, 증상은 지속적 복통, 소화 장애, 지방 흡수 장애, 음식물 섭취 중 통증, 체중 감소, 혈청 아밀라제 활성 상승, 혈청 리파제 활성 상승, CRP 염증 마커의 상승, 중탄산염 생성 장애, 대변 엘라스타제 수준의 상승, 혈청 트립시노겐 수준의 상승, 췌장 석회화, 혈청 빌리루빈 수준의 상승, 및 알칼리 포스파타제 수준의 상승 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 그에 대한 어세이(assay)가 사람의 만성 췌장염을 나타낼 수 있는 것인 ESR 수준 상승, IgG4 수준 상승, 류마티스 인자의 상승, ANA 항체의 존재, 항-평활근 항체의 존재 중 하나 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 지방변증, 대변의 수단(Sudan) 화학 염색 또는 100 g 지방 식이 시 24시간에 걸친 7 g 이상의 대변 지방 배설, 및 대변 샘플 내의 200 ㎍/g 미만의 값의 대변 엘라스타제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 복통, 혈중 아밀라제 수준 증가, 혈중 리파제 수준 증가, 췌장 비대, 메스꺼움, 구토, 내부 출혈, 장 마비, 발열, 황달, 체중 감소 및 심박수 상승 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 아밀라제의 혈청 수준 상승을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 리파제의 혈청 수준 상승을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 컴퓨터 단층 촬영(CT: computed tomography) 스캔에 의한 괴사 소견을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 조기 소화 효소 활성화를 포함한다. 일부 측면에서, 조기 소화 효소 활성화는 상기 사람의 췌장에서 일어난다. 일부 측면에서, 효소는 트립신을 포함한다.
일부 실시양태는 췌장 장애의 위험이 있는 사람에서 췌장 장애와 관련된 증상을 예방하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 췌장 장애와 관련된 위험 인자를 갖는 사람을 확인하는 단계, 및 상기 부작용을 예방하거나 개선하기에 충분한 용량으로 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드이다. 일부 측면에서, 췌장 장애는 급성 췌장염 증상을 포함한다. 일부 측면에서, 췌장 장애는 만성 췌장염 증상을 포함한다. 일부 측면에서, 사람은 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 약물 요법을 받은 결과로서 췌장염을 갖는다. 일부 측면에서, 사람은 유전되는 형태의 췌장염을 갖고 있는 것으로 확인된다. 일부 측면에서, 사람은 트립시노겐을 코딩하는 트립신1(trypsin1), 트립신 억제제를 코딩하는 SPINK1, 및 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) 중 적어도 하나의 돌연변이 대립유전자를 보유한다. 일부 측면에서, 사람은 고칼슘혈증, 저체온증, 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP: endoscopic retrograde cholangiopancreatography), 분할 췌장, 췌장의 선천성 기형, 제2형 당뇨병, 췌장암, 췌장관 결석, 혈관염, 췌장의 소혈관의 염증, 콕사키 바이러스 감염, 및 포르피린증, 예컨대 급성 간헐 포르피린증 및 적혈구 조혈성 프로토포르피린증 중 적어도 하나를 앓은 결과로서 췌장염을 갖는다. 일부 측면에서, 상기 사람의 신체 건강 상태는 담석, 에탄올 중독, 알코올 중독, 외상, 유행성 이하선염, 자가면역 질환, 전갈 쏘임, 고지혈증, 저체온증, 부갑상선 기능 항진증, 내시경 역행성 담췌관 조영술, 아자티오프린 및 발프로산 중 적어도 하나에 의해 영향을 받았다. 일부 측면에서, 상기 사람의 신체 건강 상태는 콕사키 바이러스, 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 유행성 이하선염, 수두 대상포진(Varicella - zoster) 바이러스, 레지오넬라(Legionella) 박테리아, 렙토스피라(Leptospira) 박테리아, 마이코플라스마(Mycoplasma) 박테리아, 살모넬라(Salmonella) 박테리아, 아스페르길루스(Aspergillus) 진균, 아스카리스(Ascaris) 기생충, 크립토스포리듐(Cryptosporidium) 세포 및 톡소플라스마(Toxoplasma) 세포 중 적어도 하나에 의해 영향을 받았다.
일부 실시양태는 바이러스 질환의 위험이 있는 사람에서 바이러스 질환과 관련된 증상을 예방하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 바이러스성 질환과 관련된 위험 인자를 가진 사람을 확인하는 단계; 및 상기 부작용을 예방하거나 개선하기에 충분한 용량으로 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 바이러스성 질환의 증상 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람의 바이러스성 질환의 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 바이러스성 질환의 발생 시작을 차단한다. 일부 측면에서, 바이러스성 질환은 출혈열 바이러스이다. 추가의 양태에서, 출혈열 바이러스는 아레나바이러스, 필로바이러스, 분야바이러스, 플라비바이러스, 랍도바이러스 또는 이들의 조합이다. 추가의 측면에서, 출혈열 바이러스는 에볼라(Ebola) 바이러스, 마르부르크(Marburg) 바이러스, 라싸(Lassa) 바이러스, 주닌(Junin) 바이러스, 로타바이러스, 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 지카(Zika) 바이러스, 콕사키바이러스, B형 간염 바이러스, 엡스타인 바(Epstein Barr) 바이러스, 뎅기열 바이러스 또는 리프트 밸리(Rift Valley) 바이러스이다. 일부 측면에서, 증상은 발열 또는 출혈 체질이다. 추가의 측면에서, 바이러스성 질환의 증상은 안면 홍조, 흉부 홍조, 점상 출혈, 모세혈관 누출, 출혈, 종창, 부종, 저혈압, 쇼크, 권태감, 근육통, 두통, 구토, 설사, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이다.
일부 실시양태는 Th17 유발성 질환의 위험이 있는 사람에서 Th17 유발성 질환과 관련된 증상을 예방하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 Th17 유발성 질환과 관련된 위험 인자를 갖는 사람을 확인하는 단계; 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 부작용을 예방하거나 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태는 췌장염 증상의 개선을 필요로 하는 사람을 확인하고, 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람에서 Th17 유발성 질환의 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Th17 세포의 분화를 차단한다. 일부 측면에서, Th17 유발성 질환은 만성 염증성 질환이다. 추가의 측면에서, 만성 염증성 질환은 건초열, 치주염, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염 또는 암이다. 다른 측면에서, Th17 유발성 질환은 자가면역 질환이다. 추가의 측면에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 루프스, 셀리악병(celiac disease), 건선, 쇼르겐(Sjorgen) 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염 또는 측두 동맥염이다. 일부 측면에서, Th17 유발성 질환의 증상은 국소 발적, 종창, 열기, 통증, 강직, 발열, 오한, 피로, 두통 또는 식욕 감퇴 중 적어도 하나이다. 일부 측면에서, 증상은 몸통, 팔, 손, 손가락, 다리, 발, 발가락, 머리, 목, 뼈, 관절, 인후, 부비동, 눈 또는 이들의 조합을 포함하는 사람의 신체에서 발생한다.
일부 실시양태는 세포내 칼슘 신호전달 억제제 및 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 1종 이상의 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 약물은 다음으로 이루어지는 목록으로부터 선택된다: 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀, 아자티오프린, 및 발프로산. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다.
일부 측면은 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물의 개체에 대한 투여 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제의 투여를 포함하는 투여 요법(dosing regimen)에 관한 것이다. 일부 측면에서, 약물은 다음으로 이루어지는 목록으로부터 선택된다: 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀, 아자티오프린 및 발프로산. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다.
일부 실시양태는 췌장염 증상의 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람에서 췌장염의 증상을 개선하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달은 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 양태에서, 조성물은 진통제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 진통제는 아편제를 포함한다. 일부 측면에서, 진통제는 모르핀을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 급성 췌장염 증상이다. 일부 측면에서, 증상은 췌장의 염증 및 부종, 등으로 퍼져나가는 상복부 통증, 등으로 퍼져나가는 좌상복부 통증, 메스꺼움, 구토, 식사에 의해 악화되는 구토, 심박수 상승, 빈맥, 호흡수 상승, 혈압 상승, 혈압 저하, 탈수증, 복부 압통, 발열, 오한, 복막염, 혈역학적 불안정 및 반사성 장 마비 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 중증 췌장염 증상이다. 일부 측면에서, 증상은 췌장 괴사 및 췌장외 장기에 대한 손상 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 만성 췌장염 증상이다. 일부 측면에서, 증상은 지속적 복통, 소화 장애, 지방 흡수 장애, 음식물 섭취 중 통증, 체중 감소, 혈청 아밀라제 활성 상승, 혈청 리파제 활성 상승, CRP 염증 마커의 상승, 중탄산염 생성 장애, 대변 엘라스타제 수준의 상승, 혈청 트립시노겐 수준의 상승, 췌장 석회화, 혈청 빌리루빈 수준의 상승, 및 알칼리 포스파타제 수준의 상승 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 그에 대한 어세이가 사람의 만성 췌장염을 나타낼 수 있는 것인 ESR 수준 상승, IgG4 수준 상승, 류마티스 인자의 상승, ANA 항체의 존재, 항-평활근 항체의 존재 중 하나 이상을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 지방변증, 대변의 수단 화학 염색 또는 100 g 지방 식이 시 24시간에 걸친 7 g 이상의 대변 지방 배설, 및 대변 샘플 내의 200 ㎍/g 미만의 값의 대변 엘라스타제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 복통, 혈중 아밀라제 수준 증가, 혈중 리파제 수준 증가, 췌장 비대, 메스꺼움, 구토, 내부 출혈, 장 마비, 발열, 황달, 체중 감소 및 심박수 상승 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 조기 소화 효소 활성화를 포함한다. 일부 측면에서, 조기 소화 효소 활성화는 상기 사람의 췌장에서 일어난다. 일부 측면에서, 효소는 트립신을 포함한다.
일부 측면은 췌장 장애와 관련된 위험 인자를 갖는 사람을 확인하는 단계; 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 부작용을 예방하거나 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 췌장 장애의 위험이 있는 사람에서 췌장 장애와 관련된 증상을 예방하거나 개선하는 데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물이다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 일부 측면에서, 췌장 장애는 급성 췌장염 증상을 포함한다. 일부 측면에서, 췌장 장애는 만성 췌장염 증상을 포함한다. 일부 측면에서, 사람은 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀 중 적어도 하나를 투여하는 약물 요법에 적용된다. 일부 측면에서, 사람은 유전되는 형태의 췌장염을 갖고 있는 것으로 확인된다. 일부 측면에서, 사람은 트립시노겐을 코딩하는 트립신1, 트립신 억제제를 코딩하는 SPINK1, 및 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 중 적어도 하나의 돌연변이 대립유전자를 보유한다. 일부 측면에서, 사람은 고칼슘혈증, 저체온증, 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP), 분할 췌장, 췌장의 선천성 기형, 제2형 당뇨병, 췌장암, 췌장관 결석, 혈관염, 췌장의 소혈관의 염증, 콕사키 바이러스 감염, 및 포르피린증, 예컨대 급성 간헐 포르피린증 및 적혈구 조혈성 프로토포르피린증 중 적어도 하나를 앓았다. 일부 측면에서, 상기 사람의 신체 건강 상태는 담석, 에탄올 중독, 알코올 중독, 외상, 유행성 이하선염, 자가면역 질환, 전갈 쏘임, 고지혈증, 저체온증, 부갑상선 기능 항진증, 및 내시경 역행성 담췌관 조영술, 아자티오프린, 및 발프로산 중 적어도 하나에 의해 영향을 받았다. 일부 측면에서, 상기 사람의 신체 건강 상태는 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 유행성 이하선염, 수두 대상포진 바이러스, 레지오넬라 박테리아, 렙토스피라 박테리아, 마이코플라스마 박테리아, 살모넬라 박테리아, 아스페르길루스 진균, 아스카리스 기생충, 크립토스포리듐 세포 및 톡소플라스마 세포 중 적어도 하나에 의해 영향을 받았다.
참고에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된다고 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
특히, 2011년 11월 10일 공개된 PCT 공개 WO2011/139489 A2는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2009년 3월 19일 공개된 PCT 공개 WO2009/035818은 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2010년 6월 17일 공개된 PCT 공개 WO2010/025295는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2010년 6월 10일 공개된 PCT 공개 WO2010/027875는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2011년 7월 28일 공개된 PCT 공개 WO2011/034962는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2012년 1월 26일 공개된 PCT 공개 WO 2011/139489는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2012년 3월 8일 공개된 PCT 공개 WO2011/139765는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2012년 5월 18일 공개된 PCT 공개 WO2012/027710은 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2013년 2월 21일 공개된 PCT 공개 WO2012/170931은 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2013년 4월 25일 공개된 PCT 공개 WO2012/170951은 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2013년 4월 25일 공개된 PCT 공개 WO2013/059666은 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2013년 4월 25일 공개된 PCT 공개 WO2013/059677은 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2014년 3월 20일 공개된 PCT 공개 WO2014/043715는 그 전체가 본원에 참고로 포함되고; 2014년 4월 17일 공개된 PCT 공개 WO2014/059333은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 상세히 제시된다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 제시하는 하기 상세한 설명 및 첨부 도면을 참고하여 얻어질 것이다.
도 1a는 TLCS로 처리한 마우스 선방(Acinar) 세포 괴사를 보여준다.
도 1b는 TLCS로 처리한 인간 선방 세포 괴사를 보여준다.
도 2a는 카엘루린(Caelurin) 유도 급성 췌장염에 대한 조직병리학 점수를 보여준다.
도 2b는 TLCS 유도 급성 췌장염에 대한 조직병리학 점수를 보여준다.
도 2c는 FAEE 유도 급성 췌장염에 대한 조직병리학 점수를 보여준다.
도 3a는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드("화합물 I")에 대한 IC50 결정을 보여준다.
도 3b는 2,6-디플루오로-N-(1-(4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드("GSK-7975A")에 대한 IC50 결정을 보여준다.
도 4a는 CRAC 억제제 부재 하의 칼슘 흡수를 보여준다.
도 4b는 CRAC 억제제 존재 하의 칼슘 흡수를 보여준다.
도 5a는 CRAC 억제제 화합물 I의 존재 하의 칼슘 유입을 보여준다.
도 5b는 CRAC 억제제 GSK-7975A의 존재 하의 칼슘 유입을 보여준다.
도 6a는 CRAC 억제제 부재 하의 칼슘 유입을 보여준다.
도 6b는 대조군과 비교하여 CRAC 억제제 화합물 I 및 GSK-7975A의 존재 하의 상대적인 칼슘 유입을 보여준다.
도 7은 다수의 사이토카인에 대한 화합물 I의 IC50 값을 보여준다.
도 8a는 화합물 I의 농도 범위에 대한 조직병리학 점수를 보여준다.
도 8b는 용량의 함수로서의 췌장 내의 화합물 I 농도를 보여준다.
도 9a는 CRAC 억제제의 존재 및 부재 하에, 비유도(정상) 마우스 및 급성 췌장염이 유도된 마우스에서의 혈청 아밀라제 수준을 보여준다.
도 9b는 CRAC 억제제의 존재 및 부재 하에, 비유도(정상) 마우스 및 급성 췌장염이 유도된 마우스에서의 혈청 리파제 수준을 보여준다.
도 10은 급성 췌장염 유도시에 치료적 및 예방적으로 처리된 마우스의 조직병리학 점수를 보여준다.
도 11은 TLCS 유도 칼슘 수준을 보여준다.
도 12는 마우스 선방 세포 아밀라제 방출 수준을 보여준다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 췌장염의 증상을 개선 또는 예방하기 위해 세포내 칼슘을 조절하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 췌장염은 급성 췌장염이다. 일부 측면에서, 췌장염은 만성 췌장염이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 바이러스 질환의 증상을 개선하거나 예방하기 위해 세포내 칼슘을 조절하는 데 사용된다. 일부 측면에서, 바이러스성 질환은 출혈열 바이러스이다. 일부 측면에서, 출혈열 바이러스는 아레나바이러스, 필로바이러스, 분야바이러스, 플라비바이러스, 랍도바이러스 또는 이들의 조합이다. 출혈열 바이러스는 비제한적인 예로서 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 라싸 바이러스, 주닌 바이러스, 로타바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스, 콕사키바이러스, B형 간염 바이러스, 엡스타인 바 바이러스 등을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 Th17 유발성 질환의 증상을 개선하거나 예방하기 위해 세포내 칼슘을 조절하는 데 사용된다. 일부 측면에서, Th17 유발성 질환은 염증성 질환이다. 추가의 측면에서, Th17 유발성 질환은 자가면역 질환이다. 일부 측면에서, 본원에서 제공된 화합물은 SOC 채널 활성을 조절한다. 일부 측면에서, 본원에서 제공된 방법 및 화합물은 CRAC 채널 활성을 조절한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공된 화합물은 STIM 단백질 활성을 조절한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공된 방법 및 화합물은 Orai 단백질 활성을 조절한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공된 방법 및 화합물은 STIM 단백질과 Orai 단백질의 기능적 상호작용을 조절한다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공된 방법 및 화합물은 기능적 SOC 채널의 수를 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공된 방법 및 화합물은 기능적 CRAC 채널의 수를 감소시킨다. 일부 측면에서, 본원에서 설명된 방법 및 화합물은 SOC 채널 차단제이다. 일부 측면에서, 본원에서 설명된 방법 및 화합물은 CRAC 채널 차단제 또는 CRAC 채널 조절제이다.
칼슘은 세포 기능 및 생존에 필수적인 역할을 수행한다. 예를 들어, 칼슘은 세포 내로의 또는 세포 내 신호 전달의 핵심 요소이다. 성장 인자, 신경 전달 물질, 호르몬 및 다양한 다른 신호 분자에 대한 세포 반응은 칼슘 의존적 과정을 통해 개시된다.
사실상 모든 세포 유형은 세포 기능을 조절하거나, 특정 반응을 촉발하기 위해 세포질 Ca2 + 신호의 생성에 몇몇 방식으로 의존한다. 세포질 Ca2 + 신호는 수축 및 분비와 같은 단기 반응으로부터 세포 성장 및 증식의 장기 조절에 이르는 광범위한 세포 기능을 제어한다. 대체로, 이러한 신호는 소포체(ER: endoplasmic reticulum)와 같은 세포내 저장소로부터 Ca2 +의 방출 및 원형질막을 가로지른 Ca2 +의 유입의 일부 조합을 포함한다. 한 예에서, 세포 활성화는 G-단백질 메커니즘을 통해 포스포리파제 C(PLC: phospholipase C)에 커플링된 표면 막 수용체에 대한 효능제 결합으로 시작한다. PLC 활성화는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3)의 생산을 유도하고, 이것은 다시 IP3 수용체를 활성화하여 ER로부터 Ca2 +를 방출시킨다. 이어서, ER Ca2 +의 감소는 원형질막 저장소 작동식 칼슘(SOC: store-operated calcium) 채널을 활성화하는 신호를 보낸다.
저장소 작동식 칼슘(SOC) 유입은 세포내 Ca2 + 저장소의 재충전(Putney et al. Cell, 75, 199-201, 1993), 효소 활성의 활성화(Fagan et al., J. Biol. Chem. 275:26530-26537, 2000), 유전자 전사(Lewis, Annu. Rev. Immunol. 19:497-521, 2001), 세포 증식(Nunez et al., J. Physiol., 571.1, 57-73, 2006), 및 사이토카인의 방출(Winslow et al., Curr. Opin. Immunol. 15:299-307, 2003)과 같은, 이로 제한되지 않는 다양한 기능을 제어하는 세포 생리의 과정이다. 일부 비흥분성 세포, 예를 들어 혈액 세포, 면역 세포, 조혈 세포, T 림프구 및 비만 세포, 췌장 선방 세포(PAC: pancreatic acinar cell), 다른 선(예를 들어, 타액선)의 상피 세포 및 관 세포(ductal cell), 내피 및 내피 전구 세포에서, SOC 유입은 SOC 채널의 일종인 칼슘 방출 활성화 칼슘(CRAC: calcium release-activated calcium) 채널을 통해 발생한다.
칼슘 유입 메커니즘은 저장소 작동식 칼슘 유입(SOCE: store-operated calcium entry)로 지칭된다. 기질 상호작용 분자(STIM: stromal interaction molecule) 단백질은 SOC 채널 기능의 필수 성분으로서, 세포내 저장소에서 칼슘 결핍을 검출하고 SOC 채널을 활성화하는 센서로서 기능한다.
칼슘 항상성
세포의 칼슘 항상성은 세포내 칼슘 수준 및 이동의 제어에 관여하는 조절 시스템의 총합의 결과이다. 세포의 칼슘 항상성은 적어도 부분적으로는, 칼슘 결합에 의해 및 원형질막을 가로지른 세포 내 및 외로의 칼슘의 이동에 의해, 및 세포 내에서, 예를 들어 소포체, 근소포체, 미토콘드리아 및 엔도솜 및 리소솜을 포함하는 세포내이입 소기관(endocytic organelle)을 포함하는 세포내 소기관의 막을 가로지른 칼슘의 이동에 의해 달성된다
세포막을 가로지른 칼슘의 이동은 특수 단백질에 의해 수행된다. 예를 들어, 세포외 공간으로부터의 칼슘은 다양한 칼슘 채널 및 나트륨/칼슘 교환기를 통해 세포로 들어갈 수 있고, 칼슘 펌프 및 나트륨/칼슘 교환기에 의해 세포로부터 활발하게 배출된다. 칼슘은 또한 이노시톨 트리스포스페이트 또는 리아노딘 수용체를 통해 내부 저장소로부터 방출될 수 있고, 칼슘 펌프에 의해 이들 소기관에 의해 흡수될 수 있다.
칼슘은 전압 작동식 칼슘(VOC: voltage-operated calcium) 채널, 저장소 작동식 칼슘(SOC) 채널, 및 역방향 모드로 작동하는 나트륨/칼슘 교환기를 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 여러 일반적인 클래스의 채널에 의해 세포에 진입할 수 있다. VOC 채널은 막 탈분극(membrane depolarization)에 의해 활성화되고, 신경 및 근육과 같은 흥분성 세포에서 발견되고, 대부분 비흥분성 세포에서는 발견되지 않다. 어떤 조건 하에서는 Ca2 +가 역방향 모드로 작동하는 N+-Ca2 + 교환기를 통해 세포에 진입할 수 있다.
세포내이입(endocytosis)은 세포가 엔도솜을 통해 세포외 매체로부터 칼슘을 흡수할 수 있는 또 다른 과정을 제공한다. 또한, 일부 세포, 예를 들어 외분비 세포는 세포외배출(exocytosis)을 통해 칼슘을 방출할 수 있다.
사이토졸(cytosol) 칼슘 농도는 대체로 포유동물 세포에서 약 0.1 μM으로 추정되는 휴지기 수준(resting level)으로 엄격히 조절되지만, 세포외 칼슘 농도는 전형적으로 약 2 mM이다. 이 엄격한 조절은 원형질막 및 세포내 소기관의 막을 가로지른 일시적인 칼슘 유입을 통해 세포 내로의 및 세포 내의 신호전달을 촉진한다. 세포내 칼슘 신호를 형성하고 낮은 휴지기 세포질 칼슘 농도를 유지하는 역할을 하는, 다양한 세포내 칼슘 수송 및 버퍼 시스템이 세포에 존재한다. 휴지기 세포에서, 기초 칼슘 농도를 유지하는 데 관여하는 주성분은 소포체와 원형질막 둘 모두에서 칼슘 펌프 및 누출 경로이다. 휴지기 사이토졸 칼슘 수준의 방해는 칼슘 의존성 신호의 전달에 영향을 미칠 수 있고 많은 세포 과정에서 결함을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 세포 증식은 칼슘 신호전달 과정의 연장을 포함한다. 칼슘 신호전달과 관련된 다른 세포 과정에는 분비, 전사 인자 신호전달 및 수정이 포함되지만 이로 제한되지 않다.
포스포리파제 C(PLC)를 활성화하는 세포 표면 수용체는 세포내 및 세포외 공급원으로부터 사이토졸 Ca2 + 신호를 생성한다. [Ca2 +]i(세포내 칼슘 농도)의 초기의 일시적인 상승은 ER에서 IP3 수용체를 개방하는, PLC 생성물인 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트(IP3)에 의해 촉발되는 소포체(ER)로부터 Ca2 +의 방출에 기인한다(Streb et al., Nature, 306, 67-69, 1983). 원형질막에서 특수 저장소 작동식 칼슘(SOC) 채널(면역 PAC 세포와 같은 비흥분성 세포의 경우, SOC 채널은 칼슘 방출-활성화 칼슘(CRAC) 채널임)을 통해 원형질막을 가로지른 지속적인 Ca2 + 유입의 후속 단계가 뒤따른다. 저장소 작동식 Ca2 + 유입(SOCE)은 Ca2 + 저장소 자체를 비우는 것이 저장소 보충을 돕기 위해 원형질막의 Ca2 + 채널을 활성화하는 과정이다([Putney, Cell Calcium, 7, 1-12, 1986]; [Parekh et al. Physiol.Rev. 757-810; 2005]). SOCE는 단순히 저장소를 보충하기 위해 Ca2 +를 제공하는 것 이상을 제공하지만, 그 자체가 유전자 발현, 세포 대사 및 세포외배출와 같은 필수 기능을 제어하는 지속적인 Ca2 + 신호를 생성할 수 있다(Parekh and Putney, Physiol. Rev. 85, 757-810 (2005)).
림프구 및 비만 세포에서, 항원 또는 Fc 수용체의 활성화는 각각 세포내 저장소로부터 Ca2 +의 방출을 유발하고, 이것은 다시 원형질막에서 CRAC 채널을 통한 Ca2 + 유입을 유도한다. 후속적인 세포내 Ca2 +의 상승은 전사 인자 NFAT를 조절하는 포스파타제 인 칼시뉴린을 활성화한다. 휴지기 세포에서, NFAT는 인산화되고, 세포질에 존재하지만, 칼시뉴린에 의해 탈인산화되면 NFAT는 핵으로 이동하고, 자극 조건 및 세포 유형에 따라 다른 유전 프로그램을 활성화한다. 감염 및 이식 거부 반응에 반응하여, NFAT는 "이펙터(effector)" T 세포의 핵에서 전사 인자 AP-1(Fos-Jun)과 짝을 형성하여, T 세포 증식을 조절하는 유전자인 사이토카인 유전자 및 활성 면역 반응을 조율하는 기타 유전자를 트랜스-활성화(trans-activating)한다(Rao et al., Annu Rev Immunol., 1997; 15:707-47). 이와 대조적으로, 자기 항원을 인식하는 T 세포에서, NFAT는 AP-1의 부재하에 활성화되고, 자가면역 반응을 억제하는 "아네르기(anergy)"로 알려진 전사 프로그램을 활성화한다(Macian et al., Transcriptional mechanisms underlying lymphocyte tolerance. Cell. 2002 Jun 14; 109(6):719-31). 자가 반응성 이펙터 T 세포에 의해 매개되는 자가면역을 억제하는 조절 T 세포로 알려진 T 세포의 하위클래스에서, NFAT는 서프레서(suppressor) 기능을 담당하는 유전자를 활성화하기 위해 전사 인자 FOXP3과 짝을 형성한다([Wu et al., Cell, 2006 Jul 28;126(2):375-87]; [Rudensky AY, Gavin M, Zheng Y. Cell. 2006 Jul 28;126(2):253-256).
소포체(ER)는 다양한 과정을 수행한다. ER은 Ca2 + 싱크 및 효능제 감수성 Ca2 + 저장소로서 기능하고, 단백질 폴딩(folding)/프로세싱(processing)은 그의 내강(lumen) 내에서 발생한다. 후자의 경우, 많은 Ca2 + 의존성 샤페론(chaperone) 단백질은 새로 합성된 단백질이 제대로 폴딩되어 그의 적절한 목적지로 보내지는 것을 보장한다. ER은 또한 소포(vesicle) 수송, 스트레스 신호 방출, 콜레스테롤 대사 조절 및 아폽토시스(apoptosis)에도 관여한다. 이들 중 많은 과정은 내강내 Ca2 +을 필요로 하고, 단백질 오류폴딩(misfolding), ER 스트레스 반응, 및 세포 사멸은 모두 연장된 기간 동안 Ca2 +의 ER 고갈에 의해 유도될 수 있다. 이것은 유한한 양의 Ca2 +를 함유하기 때문에, 자극 동안 Ca2 +가 방출된 후 ER Ca2 + 함량이 떨어지는 것이 분명하다. 그러나, ER의 기능적 완전성을 유지하기 위해서, Ca2 + 함량이 너무 낮아지지 않거나 적어도 낮은 수준으로 유지되는 것이 필수적이다. 따라서, ER을 Ca2 +로 보충하는 것은 모든 진핵 세포의 핵심 과정이다. ER Ca2 + 함량이 감소하면 원형질막에서 저장소 작동식 Ca2 + 채널이 활성화되기 때문에, 이 Ca2 + 유입 경로의 주요 기능은 적절한 단백질 합성 및 폴딩에 필요한 ER Ca2+ 수준을 유지하는 것으로 생각된다. 그러나, 저장소 작동식 Ca2 + 채널은 다른 중요한 역할을 수행한다.
저장소 작동식 칼슘 유입에 대한 이해는 저장소를 비우는 과정이 Ca2 + 방출 활성화 Ca2 + 전류 또는 ICRAC로 불리는 비만 세포에서 Ca2 + 전류를 활성화한다는 것을 확립한 전기생리학적 연구에 의해 제시되었다. ICRAC는 비-전압 활성화된, 내부 정류(inwardly rectifying)이고, Ca2 +에 대해 현저하게 선택적이다. 이것은 주로 조혈 기원의 몇몇 세포 유형에서 발견된다. ICRAC은 유일한 저장소 작동식 전류는 아니고, 저장소 작동식 유입은 상이한 세포 유형에서 상이한 특성을 갖는 Ca2 +-투과성 채널의 패밀리를 포함하는 것이 이제 분명하다. ICRAC는 설명되는 제1 저장소 작동식 Ca2 + 전류이고, 저장소 작동식 유입을 연구하기 위한 계속 인기있는 모델이다.
저장소 작동식 칼슘 채널은 ER Ca2 + 저장소를 비우는 임의의 절차에 의해 활성화될 수 있다. 저장소를 비우는 방법은 중요한 것으로 보이지 않고, 순수 효과는 저장소 작동식 Ca2 + 유입의 활성화이다. 생리학적으로, 저장소 비우기는 IP3 또는 다른 Ca2 + 방출 신호의 수준 증가, 이어서 저장소로부터 Ca2 + 방출에 의해 유발된다. 그러나, 저장소를 비우기 위한 몇 가지 다른 방법이 있다. 이러한 방법에는 다음이 포함된다:
1) 사이토졸 내 IP3의 상승(수용체 자극 후 또는 IP3 그 자체 또는 비대사가능 유사체 Ins(2,4,5)P3과 같은 관련 동질체(congener)로 사이토졸을 투석함);
2) ER 막을 투과성으로 만들기 위해 Ca2 + 이오노포어(예를 들어, 이오노마이신)의 적용;
3) 저장소로부터 누출되는 Ca2 +를 킬레이팅하여 저장소 보충을 막는 고농도의 Ca2+ 킬레이터(예를 들어, EGTA 또는 BAPTA)를 사용한 세포질 투석;
4) 탑시가르긴, 시클로피아존산, 디-tert-부틸히드로퀴논과 같은 근소포체/소포체 Ca2 +-ATPase(SERCA: sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2 +-ATPase) 억제제에 대한 노출;
5)티메로살과 같은 작용제로 IP3 수용체를 InsP3의 휴지기 수준에 감수성으로 만들기; 및
6) N,N,N',N'-테트라키스(2-피리딜메틸)에틸렌 디아민(TPEN)과 같은 막 투과성 금속 Ca2+ 킬레이터를 저장소에 직접 로딩하기.
대량 작용을 통해, TPEN은 저장소 고갈 의존성 신호가 생성되도록 총 저장소 Ca2+를 변경하지 않으면서 자유 관강내(free intraluminal) Ca2+ 농도를 낮춘다.
저장소를 비우는 상기 방법은 잠재적인 문제가 없다. 저장소 작동식 Ca2 + 유입의 핵심 특징은 저장소 내 Ca2 + 함량 저하이고, 채널을 활성화하는 세포질 Ca2 + 농도의 후속 상승이 아니라는 것이다. 그러나, 이오노마이신 및 SERCA 펌프 차단제는 일반적으로 저장소 고갈의 결과로서 세포질 Ca2 + 농도를 상승시키고, 이러한 Ca2 +의 상승은 Ca2 +에 대해 투과성인 Ca2 + 활성화 양이온 채널을 열 수 있다. 이러한 문제를 피하기 위한 한 가지 방법은 세포질 Ca2 +가 EGTA 또는 BAPTA와 같은 고농도 Ca2 + 킬레이터로 강하게 완충되는 조건에서 작용제를 사용하는 것이다.
저장소 작동식 칼슘 유입
그로부터 칼슘의 방출로 인한 소포체와 같은 세포내 칼슘 저장소 내의 칼슘 농도의 감소는 세포외 배지에서 세포 내로의 칼슘 유입에 대한 신호를 제공한다. 사이토졸 칼슘 농도의 지속적인 "고원부(plateau)" 상승을 생성하는 상기 칼슘 유입은 일반적으로 전압 개폐 원형질막 채널(voltage-gated plasma membrane channel)에 의존하지 않고, 칼슘에 의한 칼슘 채널의 활성화를 수반하지 않는다. 이 칼슘 유입 메커니즘은 용량성 칼슘 유입(CCE: capacitive calcium entry), 칼슘 방출-활성화, 저장소 작동식 또는 고갈 작동식 칼슘 유입으로 언급된다. 저장소 작동식 칼슘 유입은 독특한 특성과 함께 이온 전류로 기록될 수 있다. 이 전류는 ISOC(저장소 작동식 전류) 또는 ICRAC(칼슘 방출-활성화 전류)로 언급된다.
저장소 작동식 또는 칼슘 방출-활성화된 전류의 전기생리학적 분석은 이러한 전류의 분명한 생물학적 특성(예를 들어, 문헌 [Parekh and Penner (1997) Physiol. Rev. 77:901-930] 참조)을 보여준다. 예를 들어, 전류는 세포내 칼슘 저장소의 고갈(예를 들어, 탑시가르긴, CPA, 이오노마이신 및 BAPTA와 같은 비-생리적 활성제, 및 IP3과 같은 생리적 활성제에 의한)에 의해 활성화될 수 있고, 생리학적 용액 또는 조건에서 1가 이온에 비해 칼슘과 같은 2가 양이온에 대해 선택적일 수 있고, 사이토졸 칼슘 수준의 변화에 의해 영향받을 수 있고, 2가 양이온의 낮은 세포외 농도의 존재 하에 변경된 선택성 및 전도도를 나타낼 수 있다. 또한, 전류는 2-APB에 의해 차단되거나 강화되고(농도에 따라 결정됨), SKF96365 및 Gd3 +에 의해 차단될 수 있고, 일반적으로 엄격하게 전압 개폐되지 않는 칼슘 전류로서 설명될 수 있다.
비만 세포 및 Jurkat 백혈병 T 세포에서의 패치-클램프(patch-clamp) 연구는 극히 낮은 전도도와 쌍을 이루는 Ca2 +에 대한 높은 선택성을 포함하는 특유한 생물물리학적 특징을 갖는 이온 채널로서 CRAC 유입 메커니즘을 확립하였다. 또한, CRAC 채널은 사이토졸 Ca2 + 또는 PLC에 의해 생성된 다른 메신저에 의한 것보다 오직 ER에서 Ca2 +의 감소에 의한 활성화인 저장소-작동에 대한 엄격한 기준을 충족하는 것으로 나타났다(Prakriya et al., In Molecular and Cellular Insights into Ion Channel Biology (ed. Robert Maue) 121-140 (Elsevier Science, Amsterdam, 2004)).
세포내 칼슘 저장소에 의한 저장소 작동식 칼슘 유입의 조절
저장소 작동식 칼슘 진입은 세포내 칼슘 저장소 내의 칼슘 수준에 의해 조절된다. 세포내 칼슘 저장소는 저장소로부터 칼슘의 방출을 활성화하거나 저장소 내로의 칼슘 흡수를 억제하는, 생리학적 또는 약리학적일 수 있는 작용제에 대한 감수성에 의해 특성화될 수 있다. 상이한 세포가 세포내 칼슘 저장소의 특성 규명에서 연구되었고, 저장소는 IP3 및 IP3 수용체에 영향을 미치는 화합물, 탑시가르긴, 이오노마이신 및/또는 시클릭 ADP-리보스(cADPR)를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 작용제에 감수성인 것으로 특성화되었다(예를 들어, 문헌 [Berridge (1993) Nature 361:315-325]; [Churchill and Louis (1999) Am. J. Physiol. 276:C426-C434]; [Dargie et al. (1990) Cell Regul. 1:279-290]; [Gerasimenko et al. (1996) Cell 84:473-480]; [Gromoda et al. (1995) FEBS Lett. 360　:303-306]; [Guse et al. (1999) Nature 398　:70-73] 참조).
소포체 및 근소포체(SR; 횡문근에서 소포체의 특수 형태) 저장 소기관 내의 칼슘의 축적은 일반적으로 칼슘 펌프로 지칭되는 근소포체-소포체 칼슘 ATPase(SERCA)를 통해 달성된다. 신호전달 동안(즉, 소포체 채널이 소포체로부터 세포질로의 칼슘 방출을 제공하기 위해 활성화될 때), 소포체 칼슘은 세포외 배지로부터 세포 내로 진입한 세포질 칼슘으로 SERCA 펌프에 의해 보충된다([Yu and Hinkle (2000) J. Biol . Chem. 275:23648-23653]; [Hofer et al. (1998) EMBO J. 17:1986-1995]).
IP3 및 리아노딘 수용체와 관련된 칼슘 방출 채널은 소포체 및 근소포체로부터 칼슘을 세포질로 제어 방출하여, 세포질 칼슘 농도를 일시적으로 증가시킨다. IP3 수용체 매개 칼슘 방출은 효능제를 원형질막 G 단백질-커플링된 수용체 또는 티로신 키나아제에 결합시킴으로써 활성화되는 포스포리파제 C의 작용을 통한 원형질막 포스포이노시티드의 파괴에 의해 형성된 IP3에 의해 촉발된다. 리아노딘 수용체 매개 칼슘 방출은 세포질 칼슘의 증가에 의해 촉발되고, 칼슘 유발 칼슘 방출(CICR)로 언급된다. 리아노딘 수용체(리아노딘 및 카페인에 대한 친화도를 갖는)의 활성은 또한 시클릭 ADP-리보스에 의해 조절될 수 있다.
따라서, 저장소 및 세포질 내의 칼슘 수준이 변동한다. 예를 들어, ER 자유 칼슘 농도는 HeLa 세포가 PLC-연결된 히스타민 수용체의 효능제인 히스타민으로 처리될 때 약 60-400 μM의 범위로부터 약 1-50 μM로 감소할 수 있다(Miyawaki et al. (1997) Nature 388:882-887). 저장소 작동식 칼슘 유입은 세포내 저장소의 자유 칼슘 농도가 감소함에 따라 활성화된다. 따라서, 저장소 칼슘의 고갈뿐만 아니라 사이토졸 칼슘 농도의 수반되는 증가는 세포 내로의 저장소 작동식 칼슘 유입을 조절할 수 있다.
세포질 칼슘 완충
세포에서의 신호전달 과정의 효능제 활성화는 예를 들어 IP3 수용체 채널의 개방을 통한 소포체 및 저장소 작동식 칼슘 유입을 통한 원형질막의 칼슘 투과성의 극적인 증가를 수반할 수 있다. 상기 칼슘 투과성의 증가는 다음과 같은 2개의 성분으로 분리될 수 있는 사이토졸 칼슘 농도의 증가와 관련된다: IP3 수용체의 활성화 동안 소포체로부터 칼슘 방출의 "스파이크(spike)" 및 세포외 매질로부터 세포질로의 칼슘 진입으로 인한 칼슘 수준의 지속적인 상승인 고원기(plateau phase). 자극시에, 약 100 nM의 휴지기 세포내 자유 칼슘 농도는 세포의 마이크로도메인에서 1 μM 이상으로 전체적으로 증가할 수 있다. 세포는 미토콘드리아, 소포체 및 골지체와 같은 소기관에 의한 생리학적 완충을 포함하여 내인성 칼슘 완충제로 이들 칼슘 신호를 조정한다. 내막에서 유니포터(uniporter)를 통한 칼슘의 미토콘드리아 흡수는 큰 음성 미토콘드리아 막 전위에 의해 유발되고, 축적된 칼슘은 나트륨 의존성 및 비의존성 교환기, 일부 상황에서는 투과 전이 세공(PTP: permeability transition pore)을 통해 서서히 방출된다. 따라서, 미토콘드리아는 세포 활성화 기간 동안 칼슘을 흡수하여 칼슘 완충제로서 작용할 수 있고, 이를 나중에 서서히 방출할 수 있다. 소포체 내로의 칼슘의 흡수는 근소포체 및 소포체 칼슘 ATPase(SERCA)에 의해 조절된다. 골지체 내로의 칼슘의 흡수는 P형 칼슘 수송 ATPase(PMR1/ATP2C1)에 의해 매개된다. 추가로, IP3 수용체 활성화시에 방출 된 유의한 양의 칼슘이 원형질막 칼슘 ATPase의 작용을 통해 세포로부터 배출된다는 증거가 있다. 예를 들어, 원형질막 칼슘 ATPase는 인간 T 세포 및 Jurkat 세포에서 칼슘 청소에 대한 지배적인 메커니즘을 제공하지만, 나트륨/칼슘 교환도 인간 T 세포에서 칼슘 청소에 기여한다. 칼슘 저장 소기관 내에서, 칼슘 이온은 예를 들어 칼세퀘스트린, 칼레티쿨린, 및 칼넥신과 같은 특수한 칼슘 완충 단백질에 결합될 수 있다. 추가로, 칼슘 스파이크를 조정하고 칼슘 이온의 재분배를 돕는, 사이토졸 내의 칼슘 완충 단백질이 존재한다. 따라서, 사이토졸 칼슘 수준이 감소될 수 있는 이들 및 다른 임의의 메커니즘에 참여하는 단백질 및 기타 분자는 세포질 칼슘 완충에 관여하고/하거나, 참여하고/하거나, 제공하는 단백질이다. 따라서 세포질 칼슘 완충은 SOC 채널을 통한 지속적인 칼슘 유입 또는 Ca2 + 대방출 기간 동안 세포질 Ca2 + 수준을 조절하는 데 도움을 준다. 세포질 Ca2+ 수준의 큰 증가 또는 저장소 보충은 SOCE를 불활성화한다다.
하류 칼슘 유입 매개 사건
칼슘 저장소의 세포내 변화에 추가하여, 저장소 작동식 칼슘 유입은 저장소 작동식 변화에 후속되거나 또는 그에 추가로 다수의 사건에 영향을 준다. 예를 들어, Ca2+ 유입은 세린 포스파타제 칼시뉴린을 포함하는 매우 많은 칼모둘린 의존성 효소의 활성화를 초래한다. 세포내 칼슘의 증가에 의한 칼시뉴린의 활성화는 비만 세포 탈과립화와 같은 급성 분비 과정을 초래한다. 활성화된 비만 세포는 히스타민, 헤파린, TNFα 및 β-헥소사미나제와 같은 효소를 함유하는 예비 형성된 과립을 방출한다. B 세포 및 T 세포의 증식과 같은 일부 세포 사건은 지속적인 칼시뉴린 신호전달을 필요로 하고, 이것은 세포내 칼슘의 지속적인 증가를 필요로 한다. NFAT(활성화된 T 세포의 핵 인자), MEF2 및 NFκB를 포함하는 다수의 전사 인자는 칼시뉴린에 의해 조절된다. NFAT 전사 인자는 면역 세포를 포함한 많은 세포 유형에서 중요한 역할을 수행한다. 면역 세포에서, NFAT는 사이토카인, 케모카인 및 세포 표면 수용체를 비롯한 매우 많은 분자의 전사를 매개한다. NFAT에 대한 전사 인자는 IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13과 같은 사이토카인뿐만 아니라, 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 및 감마-인터페론(γ-IFN)의 프로모터 내에서 발견되었다.
NFAT 단백질의 활성은 이들의 인산화 수준에 의해 조절되고, 이 인산화 수준은 다시 칼시뉴린 및 NFAT 키나제 둘 모두에 의해 조절된다. 세포내 칼슘 수준의 증가에 의한 칼시뉴린의 활성화는 NFAT의 탈인산화 및 핵내 진입을 초래한다. NFAT의 재인산화는 NFAT의 핵 국재화 과정을 차폐하고 핵 내로의 진입을 막는다. 국재화 및 활성을 위해칼시뉴린 매개 탈인산화에 크게 의존하기 때문에, NFAT는 세포내 자유 칼슘 수준의 민감한 지표이다.
칼슘 채널 억제제
본원에 개시된 용도를 위한 방법, 조성물, 투여 요법 및 조성물과 일치하는 다수의 칼슘 채널 억제제가 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제는 SOC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제는 CRAC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제는 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제는 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제는 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제한다.
일부 실시양태에서, 화합물은 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다:
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 화합물은 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드로 이루어지는 화합물의 목록으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭이다. 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물 N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭으로부터 선택된다.
칼슘 신호전달 및 췌장 건강
칼슘 신호전달은 건강한 췌장 활성의 핵심이다. 식품은 췌장 선방 세포(PAC)의 포스포리파제 C(PLC) 연결 수용체와 상호작용하는 아세틸콜린(ACh) 및 콜레시스토키닌(CCK)의 방출을 자극한다. 건강한 PAC에서, ACh 또는 CCK 수용체는 IP3, 즉 1,4,5-이노시톨 트리포스페이트의 형성을 촉발하고, 이것은 정점 영역(apical region)으로 확산하고 소포체(ER) 상의 IP3 수용체를 자극하여 Ca2 +를 제어된 박동성(pulsatile) 방식으로 방출시킨다. Ca2 + 진동은 자이모겐(전구효소)의 췌장관 내로의 방출을 자극한다. 시간이 지남에 따라, ER Ca2 +는 보충될 필요가 있고, 이것은 세포의 기저측(basolateral) 영역에서 CRAC 채널의 약한 활성화에 의해 달성된다.
특정 상황(예를 들어, 알코올 중독 또는 폭음, 담석 등)에서, 알코올로부터 형성된 지방산 에틸 에스테르(FAEE) 또는 담석으로 인해 축적되는 담즙산이 PAC 내로 확산한다. PAC 내부에서, FAEE 및 담즙산은 IP3 수용체를 활성화하여 ER Ca2 +의 대량 방출을 유발한다. CCK 수용체의 과도한 자극 또한 ER 저장소로부터 강력한 Ca2 + 방출을 유도할 수 있다. Ca2 + 저장소를 비우면 CRAC 채널이 과다 활성화되고, 이것은 Ca2 +의 과도한 유입을 유발한다. 큰 Ca2 + 유입은 자이모겐 과립으로부터 효소의 방출 및 세포내 트립신의 부적절한 활성화를 일으키고, 이어서 트립신은 그 자체가 다른 췌장 소화 효소를 활성화하고, CRAC 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK-7975A, N-(5-(2,5-디메틸벤조[d]옥사졸-6-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드("화합물 II"), 또는 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드("화합물 III")에 의해 차단될 수 있는 췌장의 자가소화 및 괴사를 개시한다.
치료되지 않으면, 자이모겐 과립으로부터 트립신과 같은 소화 효소의 부적절한 방출 및 활성화는 췌장 세포의 자가소화를 유도하여 췌장염을 유발할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 급성 또는 만성 췌장염은 개체의 건강에 심각한 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
췌장염의 증상 및 원인
급성 또는 만성 췌장염은 등으로 퍼져나가는 중증 상복부 또는 좌상복부 작열통(burning pain), 메스꺼움, 및 식사에 의해 악화되는 구토와 관련된다. 상태의 중증도에 따라, 내부 출혈이 발생할 수도 있다. 탈수가 혈압의 상승보다 감소를 유도할 수 있지만, 혈압, 심장 및 호흡수는 종종 상승한다. 복부는 종종 통증이 있지만, 췌장 자체의 통증보다는 덜하다. 반사성 장 마비는 췌장염 환자에서 흔히 볼 수 있고, 발열 또는 황달은 드문 일이 아니다. 췌장염의 흔한 증상은 등으로 퍼져나가는 중증 명치 통증(상복부 통증), 메스꺼움, 구토, 식욕 감퇴, 발열, 오한(떨림), 혈역학적 불안정(쇼크 포함), 빈맥(빠른 심박동) 호흡 곤란 및 복막염을 포함한다.
중증 질환을 나타내는, 덜 흔하게 관찰되는 증상은 중증 복통을 나타내는 많은 의학적 징후를 포함한다: 그레이-터너(Grey-Turner) 징후(옆구리의 출혈성 변색), 쿨렌(Cullen)의 징후(배꼽의 출혈성 변색), 흉막 삼출액(흉강 기부 내의 유체), 그윈발트(Gruenwald) 징후(반상출혈의 출현, 혈관의 국소 독성 병변으로 인한 배꼽 주위의 큰 타박상), 쾨르테(Koerte) 징후(췌장 두부가 위치하는 영역(배꼽 6-7 cm 위의 상복부)의 통증 또는 저항), 카멘칙(Kamenchik) 징후(검상돌기 아래에서 압박감을 느끼는 통증), 예컨대 메이오-롭슨(Mayo-Robson) 지점(압통이 췌장 질환에서 존재하는, 좌상복부의 이등분을 나타내는 선의 외부 1/3과 내부 2/3의 경계 상의 지점. 이 지점에서, 췌장의 꼬리가 복벽에 돌출됨)에서의 메이오-롭슨 징후(척추기립근의 측면과 좌측 12번째 갈비뼈 아래의 각도(좌측 늑골척추 각(CVA: left costovertebral angle))의 상부를 누를 때의 통증).
췌장염을 앓고 있는 사람은 상기 언급된 증상 중 일부 또는 전부를 나타내거나, 또는 거의 또는 전혀 나타내지 않을 수 있다. 일부 경우, 복통이 병태의 유일한 증상일 수 있다.
만성 췌장염은 당뇨병 또는 췌장암을 유발할 수 있다. 트립신과 같은 소화 효소 전달에 결함이 있으면 체중 감소로 이어지는 소화 장애를 유발할 수 있다.
80%만큼의 많은 췌장염 환자는 알코올 및 담석에 의해 유발된다. 담석은 급성 췌장염의 가장 흔한 한 병인이다. 알코올은 만성 췌장염의 가장 흔한 한 병인이다.
그러나, 알코올 및 담석 이외에도, 췌장염의 추가적인 원인이 다수 존재한다. 일부 약물은 췌장염과 관련될 수 있다. 췌장염과 관련된 약물의 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, HIV 약물, 예컨대 디다노신 및 펜타미딘, 이뇨제, 항경련제, 예컨대 발프로산, 화학치료제, 예컨대 L-아스파라기나제 및 아자티오프린, 에스트로겐, 혈중 트리글리세리드를 증가시키는 약물, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 예컨대 메트포르민, 및 글립틴, 예컨대 빌다글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 및 리나글립틴, 테트라사이클린, 술폰아미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 펜타미딘, 트리메토프림-술파메톡사졸 및 살리실레이트. 일부 경우에는, 췌장염 사건의 증가와 관련된 병태를 치료하기 위해 사용되는 약물도 우연히 췌장염과 연결될 수 있다. 그 예는 이상지질혈증의 스타틴 및 당뇨병의 글립틴을 포함한다. 추가로, 클로자핀, 리스페리돈, 및 올란자핀과 같은 일부 비정형 항정신병 약물은 췌장염의 원인이 될 수 있다. 이 목록은 완전한 것이 아니다.
췌장염의 비약학적 원인 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 췌장 내에서 트립시노겐의 활성화를 유발하여 자가소화를 일으키는 췌장염의 유전되는 형태가 알려져 있다. 유전성 췌장염과 관련된 유전자는 트립시노겐을 코딩하는 트립신1, 트립신 억제제를 코딩하는 SPINK1, 및 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자를 포함한다.
췌장염의 다른 비약학적 원인은 외상, 유행성 이하선염, 자가면역 질환, 고칼슘혈증, 저체온증, 및 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP)을 포함한다. 분할 췌장은 일부 재발성 환자의 근본 원인이 될 수 있는 췌장의 통상적인 선천성 기형이다. 침투성 궤양이 또한 췌장염과 관련된다. 제2형 당뇨병은 2.8배 더 높은 췌장염 증상 발생 위험과 관련된다. 췌장염과 관련된 추가의 병태는 췌장암, 췌관 결석, 혈관염(췌장의 소혈관의 염증), 콕사키 바이러스 감염, 및 포르피린증, 특히 급성 간헐 포르피린증 및 적혈구 조혈성 프로토포르피린증을 포함한다. 임신은 일부 경우에 췌장염과 관련된다. 반복적인 마라톤 달리기, 식욕부진증 및 과식증뿐만 아니라, 지방 괴사, 낭포성 섬유증 및 전갈 독은 일부 췌장염 환자에 관련된다.
많은 감염 인자가 췌장염과 관련된다. 그 예는 바이러스, 예컨대 사이토메갈로 바이러스, B형 간염, 단순 포진 바이러스, 유행성 이하선염 루불라바이러스(Mumps Rubulavirus), 수두 대상포진 바이러스에 의한 바이러스 감염; 예컨대, 레지오넬라, 렙토스피라, 마이코플라스마 또는 살모넬라 속의 박테리아에 의한 박테리아 감염; 예컨대, 아스페르길루스 속 진균에 의한 진균 감염; 또는 아스카리스 속의 선충 또는 크립토스포리듐 및 톡소플라스마 속의 아피콤플렉산 알벨롤레이트(apicomplexan alvelolate)에 의한 기생충 감염을 특히 포함한다.
의대 학생의 연상기호(mnemonic) 'GETSMASHED'는 종종 췌장염의 일반적인 원인의 일부를 기억하는 데 사용된다: G - 담석, E - 에탄올, T - 외상, S - 스테로이드, M - 유행성 이하선염, A - 자가면역성 췌장염, S - 전갈 쏘임, H - 고지혈증, 저체온증, 부갑상선 기능 항진증, E - 내시경 역행성 담췌관 조영술, D - 통상적인 약물 아자티오프린, 발프로산.
췌장염은 또한 특발성일 수 있고, 이 경우에는 원인이 확인되지 않는다.
췌장염의 분류
췌장염, 특히 급성 췌장염은 종종 세포 손상에 대한 주된 반응에 따라 '경증', '중등도' 또는 '중증'으로 분류된다. 이러한 범주는 모두 췌장 내부의 트립시노겐과 같은 췌장 자이모겐의 부적절한 활성화(misactivation)를 특징으로 하는데, 이것은 종종 트립시노겐을 트립신으로 활성화하는 트립시노겐 머츄라제(maturase) 카텝신과의 공존 때문이다. 세 범주 모두 췌장의 염증 및 부종을 특징으로 한다. 중등도 및 중증 췌장염은 췌장 괴사 및 췌장외 장기에 대한 2차 손상을 특징으로 하고, 여기서 중등도 급성 췌장염 환자는 일시적인(<48시간) 장기 부전을 앓고 있는 반면, 중증 급성 췌장염 환자는 지속적인(>48시간) 장기 부전이 존재한다.
상기 언급된 문제에 반응하여, 췌장은 염증 반응 및 췌장에 대한 호중구의 동원과 관련된 염증 매개체, 예컨대 TNF-α 및 IL-1을 직접 합성할 수 있거나 또는 세포 성분의 괴사 및 누출로 인해 면역계를 활성화할 수 있다. 염증 반응은 모세혈관 침투성에 의한 저혈량증, 급성 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 신부전, 심혈관 부전 및 위장관 출혈과 같은 췌장염의 2차 징후를 유발할 수 있다.
급성 췌장염(급성 출혈성 췌장 괴사)은 췌장 실질의 급성 염증 및 괴사, 췌장 지방의 국소 효소 괴사, 및 췌장 효소의 췌장내 활성화로 인한 혈관 괴사(출혈)에 의해 추가로 특성화될 수 있다. 리파제 활성화는 췌장 간질 및 췌장 주위 공간의 지방 조직의 괴사 및 혈관 손상을 일으킬 수 있다. 혈관 벽 소화는 혈전증 및 출혈을 야기한다. 염증성 침윤물에는 호중구가 풍부하다. 피막(capsule)이 결핍된 췌장으로 인하여 염증 및 괴사는 췌장 바로 옆의 근막층을 포함하도록 확장될 수 있다.
만성 췌장염은 장기의 정상적인 구조 및 기능을 변경하는 췌장의 장기적인 염증이다. 이것은 급성 췌장염 에피소드 또는 지속적 복통 또는 소화 불량과 관련될 수 있다. 만성 췌장염 환자는 대체로 지속적 복통 또는 음식 내 지방의 흡수 장애를 보인다. 음식 섭취, 특히 지방 또는 고단백 음식 섭취 중 통증이 또한 흔하게 발생한다. 음식 섭취의 흡수 장애 또는 불편함으로 인한 음식물 섭취량 감소에 의한 체중 감소 또한 일반적이다.
만성 췌장염의 통상적인 합병증은 당뇨병이다.
알코올 중독, 흡연, 영양 실조, 외상, 고칼슘혈증, 석회화된 돌, 낭포성 섬유증 및 트립시노겐 처리 및 안정성에서의 유전적 결함은 일반적으로 만성 췌장염과 관련된다.
만성 췌장염은 전형적으로 췌장 구조 및 기능에 대한 시험에 기초하여 진단된다. 혈청 아밀라제 및 리파제는 만성 췌장염에서 생산 세포 손상의 불확실한 수준으로 인해 적당히 증가되거나 그렇지 않을 수 있다. 두 효소 중 리파제 상승이 더 많이 발견될 가능성이 있다. 아밀라제 및 리파제는 병태의 중증도와 긴밀하게 연관되는 CRP 염증 마커의 증가와 함께 급성 병태에서 거의 항상 상승되는 것으로 밝혀졌다.
세크레틴 자극 시험은 아마도 만성 췌장염의 진단을 위한 가장 정확한 기능 시험일 수 있다. 만성 췌장염의 초기에 중탄산염 생성의 손상은 질환의 초기 단계에 있는 사람을 확인하는 데 사용된다(민감도 95%). 만성 췌장염을 결정하기 위해 사용되는 추가의 시험은 대변 내의 대변 엘라스타제 측정, 혈청 트립시노겐, 컴퓨터 단층 촬영(CT), 초음파, EUS, MRI, ERCP 및 MRCP이다. 췌장 석회화는 복부 X-선 및 CT 스캔에서 볼 수 있다. 그러나, ERCP 및 X-선은 급성 췌장염을 촉발할 수 있음에 유의한다.
만성 췌장염을 어세이하기 위한 많은 추가의 시험이 이용가능하다. 상승된 혈청 빌리루빈 및 알칼리 포스파타제 수준은 만성 췌장염을 나타낼 수 있고, 일부 경우에는 부종, 섬유증 또는 암에 의한 총담관의 협착을 나타낸다. 자가면역 반응과 관련된 만성 췌장염은 ESR, IgG4, 류마티스 인자, ANA 및 항-평활근 항체의 상승을 수반할 수 있고, 이 중 임의의 것에 대한 어세이는 사람의 만성 췌장염을 나타낼 수 있다. 만성 췌장염, 지방변증 또는 음식 흡수 장애의 전통적인 증상은 다음과 같은 두 가지의 다른 연구에 의해 진단될 수 있다: 대변의 수단 화학적 염색 또는 100 g 지방 식이 시 24시간에 걸친 7 g 이상의 대변 지방 배설. 췌장 외분비 장애를 조사하기 위해, 예시적인 민감하고 특이적인 검사는 단일 대변 샘플을 사용하여 수행할 수 있는 대변 엘라스타제의 측정이고, 200 ㎍/g 미만의 값은 췌장 기능 부전을 나타낸다.
사람에서 췌장염의 중증도를 평가하는 다수의 방법이 공지되어 있다. 일반적인 시험은 BISAP(Bedside Index for Severity in Acute Pancreatitis), 란손(Ranson), APACHE(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation)-II 및 CTSI를 포함한다. 예를 들어, BISAP 시험은 입원 후 처음 24시간 동안 평가된 다음 기준에 기초한다: 혈액 우레아 질소 > 25 mg/dL(8.92 mmol/L); 혼미, 무기력, 졸림, 혼수 상태 또는 인사불성으로 정의된 손상된 정신 상태; ≥2 전신 염증 반응 증후군 기준; 나이 > 60; 및 흉막 삼출액 존재. 이들 기준 중 어느 하나에 대한 긍정적인 평가는 0점에서 5점 사이의 총 점수에서 '점수'를 산출한다. 이 시험의 일부 실행에서, 사망률은 가장 낮은 위험 군에서의 1% 미만으로부터 가장 위험한 군에서의 20% 초과에 이른다.
다수의 참고문헌은 췌장염 중증도에 대한 시험을 논의하고 있고, 이들은 각각 본원에 참고로 포함된다: [Wu BU, Johannes RS, Sun X, Tabak Y, Conwell DL, Banks PA. The early prediction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut. 2008 Dec;57(12):1698-703. doi: 10.1136/gut.2008.152702. Epub 2008 Jun 2. PubMed PMID: 18519429]; [Papachristou GI, Muddana V, Yadav D, O'Connell M, Sanders MK, Slivka A, Whitcomb DC. Comparison of BISAP, Ranson's, APACHE-II, and CTSI scores in predicting organ failure, complications, and mortality in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2010 Feb;105(2):435-41]; [quiz 442. doi: 10.1038/ajg.2009.622. Epub 2009 Oct 27. PubMed PMID: 19861954]; 및 [Gompertz M, Fernandez L, Lara I, Miranda JP, Mancilla C, Berger Z. [Bedside index for severity in acute pancreatitis (BISAP) score as predictor of clinical outcome in acute pancreatitis: retrospective review of 128 patients]. Rev Med Chil. 2012 Aug; 140(8):977-83. doi: 10.1590/S0034-98872012000800002. Spanish. PubMed PMID: 23282769].
췌장염의 치료적 개선
CRAC 억제제와 같은 칼슘 채널 억제제의 투여를 통한 췌장염 및 그의 증상의 치료적 개선을 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 췌장염은 급성 췌장염이다. 일부 실시양태에서, 췌장염은 만성 췌장염이다. 일부 실시양태에서, 사람에서 췌장염의 증상을 개선하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 췌장염의 증상 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계, 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람에서 췌장염의 증상을 개선하는 방법은 방법이 개시된다.
사람은 예를 들어, BISAP, 란손, APACHE-II 및 CTSI와 같은 췌장염 증상에 대한 통상적인 시험을 사용하여 확인될 수 있다. 시험은 BISAP일 수 있다. 시험은 란손 시험일 수 있다. 시험은 APACHE II일 수 있다. 시험은 CTSI일 수 있다. 일부 실시양태에서, 사람은 BISAP 점수 5, 4, 3, 2 또는 1에 의해 췌장염 증상 개선이 필요한 사람으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 사람은 BISAP 점수가 2인 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 사람은 BISAP 점수가 3인 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 사람은 BISAP 점수가 4인 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 사람은 BISAP 점수가 5인 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 사람은 본원에 개시된 췌장염의 증상과 같은, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 증상을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사람이 아니라 비인간 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 증상은 급성 췌장염 증상이다. 일부 실시양태에서, 증상은 만성 췌장염 증상이다.
증상은 복통, 혈중 아밀라제 수준 증가, 혈중 리파제 수준 증가, 췌장 비대, 메스꺼움, 구토, 내부 출혈, 장 마비, 발열, 황달, 체중 감소 및 심박수 상승 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 증상은 조기 소화 효소 활성화를 포함할 수 있다. 조기 소화 효소 활성화는 예를 들어 상기 사람의 췌장에서 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, 효소는 트립신을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 GSK-7975A를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 III을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 아편제를 포함하는 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 모르핀을 포함하는 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 펜타닐을 포함하는 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 트라마돌을 포함하는 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 메페리딘을 포함하는 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값과 동일하거나 또는 대략 그 값이거나, 그보다 큰 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 21x, 22x, 23x, 24x, 25x, 26x, 27x, 28x, 29x, 30x, 31x, 32x, 33x, 34x, 35x, 36x, 37x, 38x, 39x, 40x, 41x, 42x, 43x, 44x, 45x, 46x, 47x, 48x, 49x, 50x, 51x, 52x, 53x, 54x, 55x, 56x, 57x, 58x, 59x, 60x, 61x, 62x, 63x, 64x, 65x, 66x, 67x, 68x, 69x, 70x, 71x, 72x, 73x, 74x, 75x, 76x, 77x, 78x, 79x, 80x, 81x, 82x, 83x, 84x, 85x, 86x, 87x, 88x, 89x, 90x, 91x, 92x, 93x, 94x, 95x, 96x, 97x, 98x, 99x, 100x, 또는 1x 내지 100x 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1x 내지 100x, 2x 내지 80x, 3x 내지 60x, 4x 내지 50x, 5x 내지 45x, 6x 내지 44x, 7x 내지 43x, 8x 내지 43x, 9x 내지 41x, 또는 10x 내지 40x, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 7 μM, 8 μM, 9 μM, 10 μM, 11 μM, 12 μM, 13 μM, 14 μM, 15 μM, 16 μM, 17 μM, 18 μM, 19 μM, 20 μM, 21 μM, 22 μM, 23 μM, 24 μM, 25 μM, 26 μM, 27 μM, 28 μM, 29 μM, 30 μM, 31 μM, 32 μM, 33 μM, 34 μM, 35 μM, 36 μM, 37 μM, 38 μM, 39 μM, 40 μM, 41 μM, 42 μM, 43 μM, 44 μM, 45 μM, 46 μM, 47 μM, 48 μM, 49 μM, 50 μM, 51 μM, 52 μM, 53 μM, 54 μM, 55 μM, 56 μM, 57 μM, 58 μM, 59 μM, 60 μM, 61 μM, 62 μM, 63 μM, 64 μM, 65 μM, 66 μM, 67 μM, 68 μM, 69 μM, 70 μM, 71 μM, 72 μM, 73 μM, 74 μM, 75 μM, 76 μM, 77 μM, 78 μM, 79 μM, 80 μM, 81 μM, 82 μM, 83 μM, 84 μM, 85 μM, 86 μM, 87 μM, 88 μM, 89 μM, 90 μM, 91 μM, 92 μM, 93 μM, 94 μM, 95 μM, 96 μM, 97 μM, 98 μM, 99 μM, 100 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 100 μM 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM 내지 100 μM, 2 μM 내지 90 μM, 3 μM 내지 80 μM, 4 μM 내지 70 μM, 5 μM 내지 60 μM, 6 μM 내지 50 μM, 7 μM 내지 40 μM, 8 μM 내지 30 μM, 9 μM 내지 20 μM, 또는 10 μM 내지 40 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 9.5 μM 내지 10.5 μM, 9 μM 내지 11 μM, 8 μM 내지 12 μM, 7 μM 내지 13 μM, 5 μM 내지 15 μM, 2 μM 내지 20 μM 또는 1 μM 내지 50 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 췌장염의 개선은 적어도 하나의 췌장염 증상의 중증도 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염의 개선은 상기 증상이 이전에 이환된 사람에게 더 이상 영향을 주지 않도록 적어도 하나의 췌장염 증상의 중증도 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개선은 사람에게 아무런 영향을 주지 않도록 적어도 하나의 증상의 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개선은 상기 증상의 10%, 20%, 30%, 40%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 감소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개선은 복수의 증상, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과 내지 모든 증상의 중증를 감소시키는 것을 포함하고, 상기 감소는 상기 증상의 10%, 20%, 30%, 40%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 감소를 포함한다.
일부 실시양태에서, 개선은 급성 췌장염 또는 만성 췌장염과 같은 췌장염의 진행을 정지시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개선은 장기 부전, 췌장 괴사 또는 사망과 같은 보다 심한 증상이 발생하지 않도록 급성 췌장염 또는 만성 췌장염과 같은 췌장염의 진행을 정지시키는 것을 포함한다.
급성 및 만성 췌장염의 예방적 개선
예컨대 CRAC 억제제와 같은 칼슘 채널 억제제의 투여를 통한 급성 췌장염 및 그의 증상의 예방적 개선을 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 사람에서 췌장염의 증상을 개선하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 예방적 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 예방적으로 개선하는 데 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람에서 췌장염의 증상을 개선하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 GSK-7975A를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 III을 포함한다. 일부 실시양태에서, 췌장염 증상의 개선은 아편제와 같은 진통제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 모르핀은 일부 실시양태에서 예시적인 진통제이다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값과 동일하거나 또는 대략 그 값이거나, 그보다 큰 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 21x, 22x, 23x, 24x, 25x, 26x, 27x, 28x, 29x, 30x, 31x, 32x, 33x, 34x, 35x, 36x, 37x, 38x, 39x, 40x, 41x, 42x, 43x, 44x, 45x, 46x, 47x, 48x, 49x, 50x, 51x, 52x, 53x, 54x, 55x, 56x, 57x, 58x, 59x, 60x, 61x, 62x, 63x, 64x, 65x, 66x, 67x, 68x, 69x, 70x, 71x, 72x, 73x, 74x, 75x, 76x, 77x, 78x, 79x, 80x, 81x, 82x, 83x, 84x, 85x, 86x, 87x, 88x, 89x, 90x, 91x, 92x, 93x, 94x, 95x, 96x, 97x, 98x, 99x, 100x, 또는 1x 내지 100x 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1x 내지 100x, 2x 내지 80x, 3x 내지 60x, 4x 내지 50x, 5x 내지 45x, 6x 내지 44x, 7x 내지 43x, 8x 내지 43x, 9x 내지 41x, 또는 10x 내지 40x, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 7 μM, 8 μM, 9 μM, 10 μM, 11 μM, 12 μM, 13 μM, 14 μM, 15 μM, 16 μM, 17 μM, 18 μM, 19 μM, 20 μM, 21 μM, 22 μM, 23 μM, 24 μM, 25 μM, 26 μM, 27 μM, 28 μM, 29 μM, 30 μM, 31 μM, 32 μM, 33 μM, 34 μM, 35 μM, 36 μM, 37 μM, 38 μM, 39 μM, 40 μM, 41 μM, 42 μM, 43 μM, 44 μM, 45 μM, 46 μM, 47 μM, 48 μM, 49 μM, 50 μM, 51 μM, 52 μM, 53 μM, 54 μM, 55 μM, 56 μM, 57 μM, 58 μM, 59 μM, 60 μM, 61 μM, 62 μM, 63 μM, 64 μM, 65 μM, 66 μM, 67 μM, 68 μM, 69 μM, 70 μM, 71 μM, 72 μM, 73 μM, 74 μM, 75 μM, 76 μM, 77 μM, 78 μM, 79 μM, 80 μM, 81 μM, 82 μM, 83 μM, 84 μM, 85 μM, 86 μM, 87 μM, 88 μM, 89 μM, 90 μM, 91 μM, 92 μM, 93 μM, 94 μM, 95 μM, 96 μM, 97 μM, 98 μM, 99 μM, 100 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 100 μM 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM 내지 100 μM, 2 μM 내지 90 μM, 3 μM 내지 80 μM, 4 μM 내지 70 μM, 5 μM 내지 60 μM, 6 μM 내지 50 μM, 7 μM 내지 40 μM, 8 μM 내지 30 μM, 9 μM 내지 20 μM, 또는 10 μM 내지 40 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 9.5 μM 내지 10.5 μM, 9 μM 내지 11 μM, 8 μM 내지 12 μM, 7 μM 내지 13 μM, 5 μM 내지 15 μM, 2 μM 내지 20 μM 또는 1 μM 내지 50 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 급성 췌장염 증상을 예방적으로 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 만성 췌장염 증상을 예방적으로 개선하는 것을 포함한다.
췌장염 증상을 예방적으로 개선하는 것은 췌장염의 적어도 하나의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 췌장염의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 췌장염의 적어도 하나의 증상이 사람에게 나타나지 않을 때까지 상기 췌장염의 적어도 하나의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 췌장염의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 췌장염의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것 내지 본원에 개시된 췌장염의 증상과 같은 사람의 췌장염의 모든 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사람이 아니라 비인간 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 사람은 담석으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 사람은 약 30분 내지 몇 시간 동안 꾸준히 증가할 수 있는, 예를 들어 복부의 우측 상부의 강렬한 통증, 및/또는 메스꺼움 및 구토와 같은 담석이 있는 증상을 나타낸다. 환자는 또한 견갑골 사이 또는 오른쪽 어깨 아래의 통증을 경험할 수 있다.
일부 실시양태에서, 사람은 알코올 중독으로 고통받는다. 일부 실시양태에서, 사람은 만성 알코올 사용으로 고통받는다. 일부 실시양태에서, 사람은 급성 알코올 중독의 적어도 하나의 증상으로 고통받았다.
일부 실시양태에서, 사람에게는 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 약물 요법이 적용된다.
일부 실시양태에서, 사람은 유전되는 형태의 췌장염을 보유하는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 사람은 유전되는 췌장염과 관련된 트립신1의 돌연변이 대립유전자를 보유한다. 일부 실시양태에서, 사람은 췌장염과 관련된 트립시노겐 효소 변이체를 보유한다. 일부 실시양태에서, 사람은 유전되는 췌장염과 관련된 SPINK1의 돌연변이 대립유전자를 보유한다. 일부 실시양태에서, 사람은 유전되는 췌장염과 관련된 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 돌연변이 대립유전자를 보유한다.
일부 실시양태에서, 사람은 고칼슘혈증, 저체온증, 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP), 분할 췌장, 췌장 선천성 기형, 제2형 당뇨병, 췌장암, 췌장관 돌, 혈관염, 췌장의 소혈관의 염증, 콕사키 바이러스 감염, 및 포르피린증, 예컨대 급성 간헐 포르피린증 및 적혈구 조혈성 프로토포르피린증 중 적어도 하나를 앓고 있다.
일부 실시양태에서, 상기 사람의 신체 건강 상태는 담석, 에탄올 중독, 알코올 중독, 외상, 유행성 이하선염, 자가면역 질환, 전갈 쏘임, 고지혈증, 저체온증, 부갑상선 기능 항진증 및 내시경 역행성 담췌관 조영술, 아자티오프린 및 발프로산 중 적어도 하나에 의해 영향을 받았다.
일부 실시양태에서, 상기 사람의 신체 건강 상태는 콕사키 바이러스, 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 유행성 이하선염, 수두 대상포진 바이러스, 레지오넬라 박테리아, 렙토스피라 박테리아, 마이코플라스마 박테리아, 살모넬라 박테리아, 아스페르길루스 진균, 아스카리스 기생충, 크립토스포리듐 세포 및 톡소플라스마 세포 중 적어도 하나에 의해 영향을 받았다.
췌장염과 관련된 약물 또는 약물들과의 조합 투여
칼슘 채널 억제제 및 췌장염과 관련된 약물의 조합 투여를 위한 조성물 및 투여 요법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물의 개체에 대한 투여 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물은 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀, 아자티오프린 및 발프로산으로 이루어지는 목록으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 억제제이다. 예시적인 CRAC 억제제는 화합물 I을 포함한다. 예시적인 CRAC 억제제는 GSK-7975A를 포함한다. 예시적인 CRAC 억제제는 화합물 II를 포함한다. 예시적인 CRAC 억제제는 화합물 III을 포함한다.
일부 실시양태에서, 투여 요법은 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물과 함께, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물과 같은 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물과 동일한 주에 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물의 각각의 투여와 병용하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물의 투여 패턴과 무관한 투여 요법 패턴으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물과 동일한 전달 경로를 통해, 예컨대 경구 또는 정맥 내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물에 비해 별개의 전달 경로를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물을 투여하고 있는 사람이, 예를 들어 혈액 아밀라제 활성 또는 혈액 리파제 활성의 증가를 통해 또는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 췌장염 증상의 표시를 통해 췌장 활성에 대한 상기 약물의 영향의 적어도 하나의 징후를 보인 후에만 상기 사람에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물을 투여하고 있는 사람에게, 예를 들어 혈액 아밀라제 활성 또는 혈액 리파제 활성의 증가를 통해 또는 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 췌장염 증상의 표시를 통해 췌장 활성에 대한 상기 약물의 영향에 대한 임의의 징후와 관련된 임의의 증거가 상기 사람에서 또는 상기 사람으로부터 존재하지 않은 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK 7975A, 화합물 II 및 화합물 III 중 적어도 하나와 같은 CRAC 억제제는 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물과 단일 조성물로 투여된다. 따라서, 본원에 개시된 일부 실시양태는 세포내 칼슘 신호전달 억제제 및 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 1종 이상의 약물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 약물은 다음으로 이루어지는 목록으로부터 선택된다: 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀, 아자티오프린, 및 발프로산.
일부 실시양태에서, 상기 조성물의 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 억제제이다. 일부 실시양태에서, 상기 CRAC 억제제는 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 CRAC 억제제는 GSK-7975A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 CRAC 억제제는 화합물 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 CRAC 억제제는 화합물 III을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값과 동일하거나 또는 대략 그 값이거나, 그보다 큰 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 21x, 22x, 23x, 24x, 25x, 26x, 27x, 28x, 29x, 30x, 31x, 32x, 33x, 34x, 35x, 36x, 37x, 38x, 39x, 40x, 41x, 42x, 43x, 44x, 45x, 46x, 47x, 48x, 49x, 50x, 51x, 52x, 53x, 54x, 55x, 56x, 57x, 58x, 59x, 60x, 61x, 62x, 63x, 64x, 65x, 66x, 67x, 68x, 69x, 70x, 71x, 72x, 73x, 74x, 75x, 76x, 77x, 78x, 79x, 80x, 81x, 82x, 83x, 84x, 85x, 86x, 87x, 88x, 89x, 90x, 91x, 92x, 93x, 94x, 95x, 96x, 97x, 98x, 99x, 100x, 또는 1x 내지 100x 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1x 내지 100x, 2x 내지 80x, 3x 내지 60x, 4x 내지 50x, 5x 내지 45x, 6x 내지 44x, 7x 내지 43x, 8x 내지 43x, 9x 내지 41x, 또는 10x 내지 40x, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 7 μM, 8 μM, 9 μM, 10 μM, 11 μM, 12 μM, 13 μM, 14 μM, 15 μM, 16 μM, 17 μM, 18 μM, 19 μM, 20 μM, 21 μM, 22 μM, 23 μM, 24 μM, 25 μM, 26 μM, 27 μM, 28 μM, 29 μM, 30 μM, 31 μM, 32 μM, 33 μM, 34 μM, 35 μM, 36 μM, 37 μM, 38 μM, 39 μM, 40 μM, 41 μM, 42 μM, 43 μM, 44 μM, 45 μM, 46 μM, 47 μM, 48 μM, 49 μM, 50 μM, 51 μM, 52 μM, 53 μM, 54 μM, 55 μM, 56 μM, 57 μM, 58 μM, 59 μM, 60 μM, 61 μM, 62 μM, 63 μM, 64 μM, 65 μM, 66 μM, 67 μM, 68 μM, 69 μM, 70 μM, 71 μM, 72 μM, 73 μM, 74 μM, 75 μM, 76 μM, 77 μM, 78 μM, 79 μM, 80 μM, 81 μM, 82 μM, 83 μM, 84 μM, 85 μM, 86 μM, 87 μM, 88 μM, 89 μM, 90 μM, 91 μM, 92 μM, 93 μM, 94 μM, 95 μM, 96 μM, 97 μM, 98 μM, 99 μM, 100 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 100 μM 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM 내지 100 μM, 2 μM 내지 90 μM, 3 μM 내지 80 μM, 4 μM 내지 70 μM, 5 μM 내지 60 μM, 6 μM 내지 50 μM, 7 μM 내지 40 μM, 8 μM 내지 30 μM, 9 μM 내지 20 μM, 또는 10 μM 내지 40 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 9.5 μM 내지 10.5 μM, 9 μM 내지 11 μM, 8 μM 내지 12 μM, 7 μM 내지 13 μM, 5 μM 내지 15 μM, 2 μM 내지 20 μM 또는 1 μM 내지 50 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 부형제, 가용화제, 계면활성제, 붕해제 및 완충제 중 적어도 하나를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 액체 또는 에멀젼이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 액체, 나노입자, 나노입자 현탁액 또는 나노입자 에멀젼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정제이다.
칼슘 신호전달 및 바이러스성 질환
바이러스성 질환은 유기체의 신체(숙주)가 병원성 바이러스에 의해 침습될 때 발생한다. 비리온으로 불리는 감염성 바이러스 입자는 숙주의 감수성 세포에 부착되어 그 내부로 진입한다. 칼슘 신호전달은 숙주 세포에서 바이러스 유입, 생성 및 전달을 조절하여 바이러스성 질환을 전파시킨다. 예를 들어, 숙주 세포의 칼슘 신호전달은 STIM1- 및 Orai-매개 칼슘 유입의 활성화를 통해 바이러스 질환에 의해 촉발되고, 이것은 바이러스가 숙주 세포 내에서 출아(budding)하기 시작하고 복제하는 것을 추가로 허용한다.
바이러스성 질환은 다양하고, 게놈 유형, 비리온 형태, 복제 부위 등과 같은 구조적 특성에 의해 분류된다. 구체적인 비제한적인 예로서, 바이러스성 질환은 출혈열 바이러스를 포함한다. 일부 측면에서, 출혈열 바이러스는 아레나바이러스, 필로바이러스, 분야바이러스, 플라비바이러스, 랍도바이러스 또는 이들의 조합이다. 출혈열 바이러스는 비제한적 예로서 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 라싸 바이러스, 주닌 바이러스, 로타바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스, 콕사키바이러스, B형 간염 바이러스, 엡스타인 바 바이러스, 뎅기 바이러스, 리프트 밸리 바이러스 등을 포함한다.
예를 들어 CRAC 억제제와 같은 칼슘 채널 억제제의 투여를 통한 바이러스 질환 및 그의 증상의 예방적 개선을 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 사람의 바이러스성 질환의 증상을 개선하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 바이러스성 질환의 증상의 예방적 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계, 및 세포성 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 예방적으로 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람의 바이러스성 질환의 증상을 개선하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 바이러스성 질환의 일반적인 증상은 발열 또는 출혈 체질이다. 추가의 실시양태에서, 바이러스성 질환의 증상은 안면 홍조, 흉부 홍조, 점상 출혈, 모세혈관 누출, 출혈, 종창, 부종, 저혈압, 쇼크, 또는 이들의 조합을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 바이러스성 질환의 증상은 권태감, 근육통, 두통, 구토, 설사, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 GSK-7975A를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 III을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스성 질환의 증상을 개선하는 것은 항바이러스 약물 또는 백신을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값과 동일하거나 또는 대략 그 값이거나, 그보다 큰 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 21x, 22x, 23x, 24x, 25x, 26x, 27x, 28x, 29x, 30x, 31x, 32x, 33x, 34x, 35x, 36x, 37x, 38x, 39x, 40x, 41x, 42x, 43x, 44x, 45x, 46x, 47x, 48x, 49x, 50x, 51x, 52x, 53x, 54x, 55x, 56x, 57x, 58x, 59x, 60x, 61x, 62x, 63x, 64x, 65x, 66x, 67x, 68x, 69x, 70x, 71x, 72x, 73x, 74x, 75x, 76x, 77x, 78x, 79x, 80x, 81x, 82x, 83x, 84x, 85x, 86x, 87x, 88x, 89x, 90x, 91x, 92x, 93x, 94x, 95x, 96x, 97x, 98x, 99x, 100x, 또는 1x 내지 100x 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1x 내지 100x, 2x 내지 80x, 3x 내지 60x, 4x 내지 50x, 5x 내지 45x, 6x 내지 44x, 7x 내지 43x, 8x 내지 43x, 9x 내지 41x, 또는 10x 내지 40x, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 7 μM, 8 μM, 9 μM, 10 μM, 11 μM, 12 μM, 13 μM, 14 μM, 15 μM, 16 μM, 17 μM, 18 μM, 19 μM, 20 μM, 21 μM, 22 μM, 23 μM, 24 μM, 25 μM, 26 μM, 27 μM, 28 μM, 29 μM, 30 μM, 31 μM, 32 μM, 33 μM, 34 μM, 35 μM, 36 μM, 37 μM, 38 μM, 39 μM, 40 μM, 41 μM, 42 μM, 43 μM, 44 μM, 45 μM, 46 μM, 47 μM, 48 μM, 49 μM, 50 μM, 51 μM, 52 μM, 53 μM, 54 μM, 55 μM, 56 μM, 57 μM, 58 μM, 59 μM, 60 μM, 61 μM, 62 μM, 63 μM, 64 μM, 65 μM, 66 μM, 67 μM, 68 μM, 69 μM, 70 μM, 71 μM, 72 μM, 73 μM, 74 μM, 75 μM, 76 μM, 77 μM, 78 μM, 79 μM, 80 μM, 81 μM, 82 μM, 83 μM, 84 μM, 85 μM, 86 μM, 87 μM, 88 μM, 89 μM, 90 μM, 91 μM, 92 μM, 93 μM, 94 μM, 95 μM, 96 μM, 97 μM, 98 μM, 99 μM, 100 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 100 μM 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM 내지 100 μM, 2 μM 내지 90 μM, 3 μM 내지 80 μM, 4 μM 내지 70 μM, 5 μM 내지 60 μM, 6 μM 내지 50 μM, 7 μM 내지 40 μM, 8 μM 내지 30 μM, 9 μM 내지 20 μM, 또는 10 μM 내지 40 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 9.5 μM 내지 10.5 μM, 9 μM 내지 11 μM, 8 μM 내지 12 μM, 7 μM 내지 13 μM, 5 μM 내지 15 μM, 2 μM 내지 20 μM 또는 1 μM 내지 50 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 급성 바이러스성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 만성 바이러스성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것을 포함한다.
바이러스성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 바이러스성 질환의 적어도 하나의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. 바이러스성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 바이러스성 질환의 적어도 하나의 증상이 사람에게 나타나지 않을 때까지 상기 바이러스성 질환의 적어도 하나의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 바이러스성 질환의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것 내지 본원에 개시된 바이러스성 질환의 증상과 같은 사람의 바이러스성 질환의 모든 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사람이 아니라 비인간 포유동물이다.
칼슘 신호전달 및 Th17 유발성 질환
T 헬퍼 세포(Th 세포)는 면역 시스템 기능에 중요하다. Th 세포는 케모카인, 인터페론, 인터루킨, 림포카인, 종양 괴사 인자, 또는 이들의 조합물을 포함하는 T 세포 사이토카인을 방출함으로써 면역계를 조절한다. T 헬퍼 17 세포(Th17)는 염증유발성(pro-inflammatory) Th 세포의 하위세트이고, 그의 인터루킨 17(IL-17)의 생성에 의해 정의된다. Th17의 조절 장애는 염증 및 자가면역 질환와 관련된다. 칼슘 신호전달은 Th17 분화 조절에 중요한 역할을 수행한다.
예를 들어, 칼슘 채널 억제제, 예컨대 CRAC 억제제의 투여를 통해 Th17 유발성 질환 및 그의 증상을 예방적으로 개선하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 사람에서 Th17 유발성 질환의 증상을 개선하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, Th17 유발성 질환의 증상의 예방적 개선이 필요한 사람을 확인하는 단계, 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 예방적으로 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 사람에서 Th17 유발성 질환의 증상을 개선하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, Th17 유발성 질환의 증상은 급성 염증을 포함한다. 사람의 염증 증상은 국소 발적, 종창, 열기, 통증, 강직, 발열, 오한, 피로, 두통, 식욕 감퇴 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 증상은 몸통, 팔, 손, 손가락, 다리, 발, 발가락, 머리, 목, 뼈, 관절, 인후, 부비동, 눈 또는 이들의 조합을 포함하는 사람의 신체에서 발생한다.
다른 실시양태에서, Th17 유발성 질환은 만성 염증 또는 만성 염증성 질환을 포함한다. 만성 염증성 질환으로는 비제한적인 예를 들어 건초열, 치주염, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염 또는 암을 포함한다.
또 다른 추가의 실시양태에서, Th17 유발성 질환은 자가면역 질환을 포함한다. 자가면역 질환은 인체의 면역 체계가 건강한 세포를 공격하는 질환이다. 자가면역 질환은 심장, 신장, 간, 폐, 피부, 내분비선, 외분비선, 소화계, 조직, 혈액, 신경계 또는 혈관계에서 발생한다. 비제한적인 예로서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염, 루프스, 셀리악병, 건선, 쇼르겐 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염 또는 측두 동맥염 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 SOC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 CRAC 채널 억제제이다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 I을 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 GSK-7975A를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 II를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRAC 채널 억제제는 화합물 III을 포함한다. 일부 실시양태에서, Th17 유발성 질환의 증상을 개선하는 것은 항염증제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값과 동일하거나 또는 대략 그 값이거나, 그보다 큰 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다. 일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 10x, 11x, 12x, 13x, 14x, 15x, 16x, 17x, 18x, 19x, 20x, 21x, 22x, 23x, 24x, 25x, 26x, 27x, 28x, 29x, 30x, 31x, 32x, 33x, 34x, 35x, 36x, 37x, 38x, 39x, 40x, 41x, 42x, 43x, 44x, 45x, 46x, 47x, 48x, 49x, 50x, 51x, 52x, 53x, 54x, 55x, 56x, 57x, 58x, 59x, 60x, 61x, 62x, 63x, 64x, 65x, 66x, 67x, 68x, 69x, 70x, 71x, 72x, 73x, 74x, 75x, 76x, 77x, 78x, 79x, 80x, 81x, 82x, 83x, 84x, 85x, 86x, 87x, 88x, 89x, 90x, 91x, 92x, 93x, 94x, 95x, 96x, 97x, 98x, 99x, 100x, 또는 1x 내지 100x 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 화합물에 대해 결정된 시험관내 IC50 값의 1x 내지 100x, 2x 내지 80x, 3x 내지 60x, 4x 내지 50x, 5x 내지 45x, 6x 내지 44x, 7x 내지 43x, 8x 내지 43x, 9x 내지 41x, 또는 10x 내지 40x, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 6 μM, 7 μM, 8 μM, 9 μM, 10 μM, 11 μM, 12 μM, 13 μM, 14 μM, 15 μM, 16 μM, 17 μM, 18 μM, 19 μM, 20 μM, 21 μM, 22 μM, 23 μM, 24 μM, 25 μM, 26 μM, 27 μM, 28 μM, 29 μM, 30 μM, 31 μM, 32 μM, 33 μM, 34 μM, 35 μM, 36 μM, 37 μM, 38 μM, 39 μM, 40 μM, 41 μM, 42 μM, 43 μM, 44 μM, 45 μM, 46 μM, 47 μM, 48 μM, 49 μM, 50 μM, 51 μM, 52 μM, 53 μM, 54 μM, 55 μM, 56 μM, 57 μM, 58 μM, 59 μM, 60 μM, 61 μM, 62 μM, 63 μM, 64 μM, 65 μM, 66 μM, 67 μM, 68 μM, 69 μM, 70 μM, 71 μM, 72 μM, 73 μM, 74 μM, 75 μM, 76 μM, 77 μM, 78 μM, 79 μM, 80 μM, 81 μM, 82 μM, 83 μM, 84 μM, 85 μM, 86 μM, 87 μM, 88 μM, 89 μM, 90 μM, 91 μM, 92 μM, 93 μM, 94 μM, 95 μM, 96 μM, 97 μM, 98 μM, 99 μM, 100 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 100 μM 범위의 임의의 정수가 아닌 배수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 1 μM 내지 100 μM, 2 μM 내지 90 μM, 3 μM 내지 80 μM, 4 μM 내지 70 μM, 5 μM 내지 60 μM, 6 μM 내지 50 μM, 7 μM 내지 40 μM, 8 μM 내지 30 μM, 9 μM 내지 20 μM, 또는 10 μM 내지 40 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 칼슘 신호전달 억제제는 9.5 μM 내지 10.5 μM, 9 μM 내지 11 μM, 8 μM 내지 12 μM, 7 μM 내지 13 μM, 5 μM 내지 15 μM, 2 μM 내지 20 μM 또는 1 μM 내지 50 μM, 또는 상기 범위 내의 임의의 정수 또는 정수가 아닌 수의 조직 수준 농도를 달성하도록 전달된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 급성 Th17 유발성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 만성 Th17 유발성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것을 포함한다.
Th17 유발성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 Th17 유발성 질환의 적어도 하나의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. Th17 유발성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 Th17 유발성 질환의 적어도 하나의 증상이 사람에게 나타나지 않을 때까지 Th17 유발성 질환의 적어도 하나의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, Th17 유발성 질환의 증상을 예방적으로 개선하는 것은 Th17 유발성 질환의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것 내지 본원에 개시된 Th17 유발성 질환의 증상과 같은 사람의 Th17 유발성 질환의 모든 증상의 중증도, 발생 가능성 또는 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 사람이 아니라 비인간 포유동물이다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 특허청구된 주제가 속하는 것으로 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우에는 본 섹션의 정의가 우선한다. 본원에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 공개된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열(예를 들어, GenBank 또는 다른 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참고로 포함된다. URL 또는 다른 식별자 또는 주소가 언급될 때, 상기 식별자가 바뀔 수 있고 인터넷 상의 특정 정보가 오고 갈 수 있지만, 인터넷을 검색하여 동동한 정보를 찾을 수 있음이 이해된다. 이에 대한 언급은 그러한 정보의 가용성 및 대중에 위한 보급을 입증한다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 특허 청구된 어떠한 주제도 제한하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서, 단수의 사용은 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 분명히 다르게 지시되지 않는 한, 복수 대상을 포함한다는 것을 알아야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는", 및 "포함하다" 및 "포함한"과 같은 다른 형태의 사용은 제한하는 의미가 아니다.
본 명세서에 사용되는 섹션 표제는 단지 구성상의 목적을 위한 것이고, 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
표준 화학 용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 포함하고 이로 제한되지 않는 참고 연구에서 발견될 수 있다. 달리 표시하지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약학의 통상적인 방법이 사용된다.
구체적인 정의가 제공되지 않으면, 본원에서 설명되는 분석 화학, 합성 유기화학 및 의약 및 제약 화학과 관련하여 사용된 명명법 및 실험 절차 및 기술은 관련 기술 분야에서 인정되는 것이다. 표준 기술은 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 준비, 제제화 및, 전달 및 환자 치료에 사용될 수 있다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)을 위해 표준 기술을 사용할 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예를 들어 제조자가 제시한 사양의 키트를 사용하여 또는 관련 기술 분야에서 통상적으로 수행되거나 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로 종래의 방법으로, 본원 명세서 전체에 걸쳐 언급되고 논의된 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본원에서 설명되는 방법 및 조성물은 본원에서 설명되는 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 구조물 및 시약으로 제한되지 않고, 다양할 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 특정 실시양태만을 설명하기 위한 것이며, 본원에서 설명되는 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로 사용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 다음과 같은 포유동물 클래스의 임의의 구성원을 포함하고 이로 제한되지 않는다: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트(rat), 마우스 및 기니 피그를 비롯한 실험용 동물 등을 포함한다. 비포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태의 증상을 완화, 경감 또는 개선하거나, 추가의 증상을 예방하거나, 증상의 근본 원인을 개선 또는 예방하거나, 질환 또는 병태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 병태의 발생을 중지시키거나, 질환 또는 병태를 완화하거나, 질환 또는 병태의 퇴행을 유도하거나, 질환 또는 병태로 인한 상태를 완화하거나, 예방적으로 또는 치료적으로 질병 또는 병태의 증상을 중지시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 단백질"은 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물과 같이 본원에서 설명되는 화합물에 의해 결합되거나 이 화합물과 상호작용할 수 있는 단백질 또는 단백질의 일부를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 표적 단백질은 STIM 단백질이다. 특정 실시양태에서, 표적 단백질은 Orai 단백질이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "STIM 단백질"은 포유동물 STIM-1, 예컨대 인간 및 설치류(예를 들어, 마우스) STIM-1, 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) D-STIM, 씨. 엘레간스(C. elegans) C-STIM, 아노펠레스 감비아에(Anopheles gambiae) STIM 및 포유동물 STIM-2, 예컨대 인간 및 설치류(예를 들어, 마우스) STIM-2를 포함하고 이로 제한되지 않는다(본원에 참고로 포함된 US 2007/0031814의 문단 [0211] 내지 [0270] 및 US 2007/0031814의 표 3 참조). 상기한 바와 같이, 상기 단백질은 저장소 작동식 칼슘 유입 또는 그의 조절, 세포질 칼슘 완충 및/또는 세포내 칼슘 저장소(예를 들어, 소포체) 내의 칼슘 수준 또는 저장소 내로, 내의 또는 외부로의 칼슘 이동의 조절에 관여하고/하거나, 참여하고/하거나, 제공하는 것으로서 확인되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Orai 단백질"은 Orai1(WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열 번호 1), Orai2(WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열 번호 2) 또는 Orai3(WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열 번호 3)을 포함한다. Orai1 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 NM_032790에 대응하고, Orai2 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 BC069270에 대응하고, Orai3 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 NM_152288에 대응한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, Orai는 Orai 유전자, 예를 들어 Orai1, Orai2, Orai3 중 임의의 하나를 의미한다(WO 07/081804의 표 I 참조). 본원에서 설명되는 바와 같이, 상기 단백질은 저장소 작동식 칼슘 유입 또는 그의 조절, 세포질 칼슘 완충 및/또는 세포내 칼슘 저장소(예를 들어, 소포체) 내의 칼슘 수준 또는 저장소 내로, 내의 또는 외부로의 칼슘 이동의 조절에 관여하고/하거나, 참여하고/하거나, 제공하는 것으로서 확인되었다.
단백질(예를 들어, STIM, Orai)을 지칭할 때 용어 "단편" 또는 "유도체"는 적어도 하나의 어세이에서 천연 단백질(들)과 본질적으로 동일한 생물학적 기능 또는 활성을 보유하는 단백질 또는 폴리펩티드를 의미한다. 예를 들어, 언급된 단백질의 단편 또는 유도체는 예를 들어 칼슘 유입 어세이에 의해 결정될 때 천연 단백질 활성의 적어도 약 50%, 천연 단백질 활성의 적어도 75%, 적어도 약 95%를 보유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 질환, 장애 또는 병태의 증상의 개선은 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이 투여와 관련될 수 있는 영구적이거나 일시적이든, 또는 지속적이거나 일시적이든, 중증도의 임의의 완화, 발병의 지연, 진행의 둔화 또는 지속 기간의 단축을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는 단지 예로서 표적의 활성을 억제하거나 표적의 활성을 제한하거나 감소시키는 것을 비롯하여 표적 단백질의 활성을 변경하기 위해 표적 단백질과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조절자"는 표적의 활성을 변경하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 조절자는 조절자 부재 하의 활성의 크기에 비해 표적의 특정 활동의 크기를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 조절자는 표적의 하나 이상의 활성의 크기를 감소시키는 억제제이다. 특정 실시양태에서, 억제제는 표적의 하나 이상의 활성을 완전히 억제한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 세포내 칼슘에 대한 "조절"은 세포질 및/또는 세포내 칼슘 저장소 소기관, 예를 들어 소포체 내의 칼슘 농도의 변경 및 세포 내로, 외로 및 내의 칼슘 유동의 동역학의 변경을 포함하고 이로 제한되지 않는, 세포내 칼슘의 임의의 변경 또는 조절을 지칭한다. 일부 측면에서, 조정은 감소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표적 활성"은 조절자에 의해 조절될 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 특정 표적 활성은 결합 친화도, 신호전달, 효소 활성, 종양 성장, 염증 또는 염증 관련 과정, 및 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 개선을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, SOC 채널 활성 또는 CRAC 채널 활성을 "억제하다", "억제하는" 또는 활성의 "억제제"라는 용어는 저장소 작동식 칼슘 채널 활성 또는 칼슘 방출 활성화 칼슘 채널 활성의 억제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 제제, 조성물 또는 성분에 대한 "허용되는"이란 용어는 치료되는 대상체의 전반적인 건강에 지속적인 유해한 영향을 보이지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 배제하지 않고 비교적 독성이 없는 물질, 예컨대 담체, 희석제 또는 제제를 지칭하고, 즉, 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나 그것이 포함되어 있는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합에 의한 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 하나의 활성 성분, 예를 들어 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물 및 보조제를 별개의 엔티티(entity)로서 환자에게 특정 시간 간격에 대한 제한 없이 동시에, 병용하여 또는 연속적으로 투여하는 것을 의미하고, 여기서 상기 투여는 환자의 신체 내에 두 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일(cocktail) 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "약학 조성물"은 본원에서 설명되는 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물과 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안내, 피하, 근내, 폐 및 국소 투여를 포함하고 이로 제한되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 관련 기술 분야에 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도에 대한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하기 위해 필요한 화합물 A의 군으로부터의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 모든 개별 사례에서 적절한 "유효량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "증진시키다" 또는 "증진시키는"은 효력 또는 원하는 효과의 지속 기간을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여, "증진시키는"이란 용어는 시스템에 대한 다른 치료제의 효력 또는 효과의 지속 기간을 증가시키거나 연장하는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 "증진 유효량"은 원하는 시스템에서 또 다른 치료제의 효과를 증진시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 등은 한 환자에게 선택된 치료제들의 투여를 포함함을 의미하고, 상기 치료제들이 동일한 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 도입을 촉진하는 비교적 비독성인 화합물 또는 작용제를 지칭한다.
용어 "희석제"는 전달 전에 관심 화합물을 희석하는 데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 또한, 희석제는 보다 안정한 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정하기 위해 사용될 수 있다. 인산염 완충된 염수 용액을 포함하고 이로 제한되지 않는 완충된 용액(또한 pH 조절 또는 유지를 제공할 수 있음)에 용해된 염은 관련 기술 분야에서 희석제로서 사용된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사산물"은 화합물이 대사될 때 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "대사된"은 유기체에 의해 특정 물질이 변화되는 과정(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응을 포함하고 이로 제한되지 않음)의 전체를 지칭한다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정한 구조적 변형을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카르복실산, 아민 및 자유 술프히드릴 기로 전달하는 것을 촉매한다. 대사에 대한 자세한 내용은 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]에서 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사산물은 숙주에 대한 화합물의 투여 및 숙주로부터의 조직 샘플의 분석에 의해, 또는 시험 관 내에서 간세포와 함께 화합물의 인큐베이팅 및 생성된 화합물의 분석에 의해 확인될 수 있다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 일반적인 순환계 내로 전달되는 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화합물 A의 군으로부터의 화합물)의 중량의 백분율을 지칭한다. 정맥 투여된 약물의 총 노출(AUC(0-∞))은 대체로 100% 생체이용성(F%)으로 정의된다. "경구 생체이용률"은 정맥내 주사와 비교하여 약학 조성물이 경구로 복용될 때 본원에 개시된 화합물이 전체 순환계 내에 흡수되는 정도를 의미한다.
"혈장 농도"는 대상체 혈액의 혈장 성분 내의 화합물 A 군으로부터의 구조를 갖는 화합물의 농도를 의미한다. 본원에서 설명되는 화합물의 혈장 농도는 대사에 대한 가변성 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용으로 인해 대상체 사이에 유의하게 다를 수 있음이 이해된다. 본원에 개시된 한 실시양태에 따르면, 본원에 개시된 화합물의 혈장 농도는 대상체마다 다를 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 곡선 하의 총 면적(AUC (0-∞))과 같은 값은 대상체마다 다를 수 있다. 이러한 가변성 때문에, 화합물의 "치료 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 대상체마다 다를 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "칼슘 항상성"은 세포 내에서 칼슘 신호전달을 포함하는 세포내 칼슘 수준 및 이동의 전체적인 균형을 유지하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세포내 칼슘"은 특정 세포 위치를 특정하지 않으면서 세포 내에 위치한 칼슘을 의미한다. 이와 대조적으로, 칼슘에 관련하여 "사이토졸" 또는 "세포질"은 세포의 세포질에 위치한 칼슘을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 세포내 칼슘에 대한 효과는 세포내 칼슘 수준의 변경 및 세포 또는 세포내 칼슘 저장소 또는 소기관 내로의, 외로의 또는 그 내의 칼슘의 위치 및 이동을 포함하고 이로 제한되지 않는, 세포내 칼슘의 임의의 측면의 임의의 변경이다. 예를 들어, 세포내 칼슘에 대한 효과는 예를 들어 세포 또는 그 일부분에서 발생하는 칼슘 유동 또는 이동의 동역학, 민감도, 속도, 규모 및 전기생리학적 특성과 같은 특성의 변경일 수 있다. 세포내 칼슘에 대한 효과는 저장소 작동식 칼슘 유입, 사이토졸 칼슘 완충, 및 세포내 칼슘 저장소 내로의, 외로의 또는 그 내의 칼슘 수준 또는 칼슘의 이동을 포함하는 임의의 세포내 칼슘 조절 과정의 변경일 수 있다. 이들 중 임의의 측면은 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온) 수준, 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온)의 이동, 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온) 수준의 변동, 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온) 유동의 동역학 및/또는 막을 통한 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온)의 수송에 대한 평가를 포함하고 이로 제한되지 않는 다양한 방식으로 평가될 수 있다. 변경은 통계적으로 유의한 임의의 상기 변화일 수 있다. 따라서, 예를 들어 시험 세포 및 대조군 세포 내의 세포내 칼슘이 다르다고 언급될 경우, 이러한 차이는 통계적으로 유의한 차이일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단백질과 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 측면 사이의 관계에 대한 "에 관여하는"은 세포에서 단백질의 발현 또는 활성이 감소, 변경 또는 제거될 때, 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 하나 이상의 측면의 수반되는 또는 관련된 감소, 변경 또는 제거가 존재함을 의미한다. 이러한 발현 또는 활성의 변경 또는 감소는 단백질을 코딩하는 유전자의 발현의 변경에 의해 또는 단백질의 수준을 변경함으로써 발생할 수 있다. 따라서, 예를 들어 저장소 작동식 칼슘 유입과 같은 세포내 칼슘의 측면에 관여하는 단백질은 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 측면을 제공하거나 참여하는 것일 수 있다. 예를 들어, 저장소 작동식 칼슘 유입을 제공하는 단백질은 STIM 단백질 및/또는 Orai 단백질일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 칼슘 채널의 성분인 단백질은 채널을 형성하는 다중 단백질 복합체에 참여하는 단백질이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 사이토졸 칼슘 수준과 관련하여 "기초" 또는 "휴지기"는 예를 들어 칼슘의 세포 내로 또는 외로의 또는 세포 내의 이동을 야기하는 조건에 적용되지 않은 비자극된 세포와 같은 세포의 세포질 내의 칼슘 농도를 지칭한다. 기초 또는 휴지기 사이토졸 칼슘 수준은 예를 들어 칼슘의 세포 내로 또는 외로의 이동을 야기하는 조건에 적용되지 않은 비자극된 세포와 같은 세포의 세포질 내의 자유 칼슘(즉, 세포성 칼슘 결합 물질에 결합되지 않은 칼슘)의 농도일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 양이온, 예를 들어 칼슘을 비롯한 이온에 대한 "이동"은 세포 내로의, 외로의 또는 세포 내의 이온의 이동 또는 재배치, 예컨대 유동을 의미한다. 따라서, 이온의 이동은 예를 들어 세포외 매질로부터 세포 내로, 세포 내로부터 세포외 매질로, 세포내 소기관 또는 저장 부위 내로부터 사이토졸로, 세포내 소기관 또는 저장 부위로부터 사이토졸로, 사이토졸로부터 세포내 소기관 또는 저장 부위로, 하나의 세포내 소기관 또는 저장 부위로부터 또 다른 세포내 소기관 또는 저장 부위로, 세포외 매질로부터 세포내 소기관 또는 저장 부위로, 세포내 소기관 또는 저장 부위로부터 세포외 매질로, 및 세포 세포질 내의 한 위치로부터서 다른 위치로의 이온의 이동일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 세포 내로의 "양이온 유입" 또는 "칼슘 유입"은 칼슘과 같은 양이온의 세포내 위치, 예컨대 세포의 세포질 내로의 또는 세포내 소기관의 내강 또는 저장 부위 내로의 유입을 의미한다. 따라서, 양이온 유입은 예를 들어 세포외 매질로부터 또는 세포내 소기관 또는 저장 부위로부터 세포 세포질 내로의 양이온의 이동, 또는 세포질 또는 세포외 매질로부터 세포내 소기관 또는 저장 부위 내로의 양이온의 이동일 수 있다. 세포내 소기관 또는 저장 부위로부터 세포질 내로의 칼슘의 이동은 또한 소기관 또는 저장 부위로부터 "칼슘 방출"이라고도 불린다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세포내 칼슘을 조절하는 단백질"은 세포내 칼슘을 조절, 제어 및/또는 변경하는 데 관여하는 임의의 세포 단백질을 말한다. 예를 들어, 그러한 단백질은 휴지기 또는 기초 세포질 칼슘 수준의 유지를 통한, 또는 휴지기 또는 기초 상태로부터 세포내 칼슘의 편차(deviation)를 포함하는 메커니즘을 통해 세포에서 전달되는 신호에 대한 세포 반응의 관여를 통한 것을 포함하고 이로 제한되지 않는 많은 방법으로 세포내 칼슘을 변경하거나 조절하는 데 관여할 수 있다. "세포내 칼슘을 조절하는 단백질"의 문맥에서, "세포" 단백질은 세포와 관련된 단백질, 예를 들어 세포질 단백질, 원형질막 관련 단백질 또는 세포내 막 단백질이다. 세포내 칼슘을 조절하는 단백질은 이온 수송 단백질, 칼슘 결합 단백질 및 이온 수송 단백질을 조절하는 조절 단백질을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "개선하다"는 질환, 증상 또는 병태의 영향을 감소, 예방, 경감 및/또는 완화하여 질환 또는 병태를 개선하거나 또는 상기 영향이 없거나 실질적으로 없도록 하는 완전한 감소를 비롯한, 질병 또는 병태와 관련된 증상의 적어도 부분적 완화를 유도하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "세포 반응"은 세포 내로 또는 세포 외로의 또는 세포 내의 이온 이동에 의한 임의의 세포 반응을 지칭한다. 세포 반응은 예를 들어 칼슘과 같은 이온에 적어도 부분적으로 의존하는 임의의 세포 활성과 관련될 수 있다. 상기 활성은 예를 들어, 세포 활성화, 유전자 발현, 세포내이입, 세포외배출, 세포 수송 및 아폽토시스성 세포 사멸을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 세포"는 면역계의 세포 및 면역 반응에서 기능 또는 활성을 수행하는 세포, 비제한적인 예를 들어 T 세포, B 세포, 림프구, 대 식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 형질 세포, 백혈구, 항원 제시 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다.
본원에서 사용되는 "사이토카인"은 분비 세포 또는 다른 세포의 거동 또는 특성을 변경할 수 있는 세포에 의해 분비되는 작은 가용성 단백질을 지칭한다. 사이토카인은 사이토카인 수용체에 결합하여, 세포 내에서의 거동 또는 특성, 예를 들어 세포 증식, 사명 또는 분화를 촉발한다. 예시적인 사이토카인은 인터루킨(예를 들어, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-1α, IL-1β 및 IL-1 RA), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 온코스타틴 M, 에리트로포이에틴, 백혈병 억제 인자(LIF), 인터페론, B7.1(CD80으로도 알려짐), B7.2(B70, CD86으로도 알려짐), TNF 패밀리 구성원(TNF-α, TNF-β, LT-β, CD40 리간드, Fas 리간드, CD27 리간드, CD30 리간드, 4-1BBL, 트레일(Trail)) 및 MIF를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
"저장소 작동식 칼슘 유입" 또는 "SOCE"는 세포내 저장소로부터의 칼슘 이온 방출이 원형질막을 가로지른 이온 유입과 공동으로 작용하는 메카니즘을 지칭한다.
"SOC 채널 활성의 선택적 억제제"는 억제제가 SOC 채널에 대해 선택적이고 다른 유형의 이온 채널의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
"CRAC 채널 활성의 선택적 억제제"는 억제제가 CRAC 채널에 대해 선택적이고 다른 유형의 이온 채널 및/또는 다른 SOC 채널의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '칼슘'은 원소 또는 2가 양이온 Ca2 +를 지칭하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에서 제시되고 설명되었지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게는 상기 실시예가 단지 예로서 제시된다는 것이 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 많은 변형, 변화 및 대체가 가능할 것이다. 본원에서 설명되는 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 청구범위의 범주 내에 있는 방법 및 구조 및 그의 균등물이 청구범위에 포괄되는 것이 의도된다.
실시예
실시예 1: GSK -7975A에 의한 CRAC 채널 억제는 마우스 및 인간의 췌장 선방 세포의 괴사를 차단한다.
마우스 췌장 선방 세포(PAC)를 추출하고, GSK-7975A의 부재 또는 존재 하에 담체(대조군) 또는 천연 담즙산 TLCS(타우로리토콜산 3-술페이트)와 함께 인큐베이팅하였다. 세포 괴사를 어세이하기 위해 세포를 요오드화프로피듐과 접촉시켰다. 시험관 내에서 개별 세포에 대한 TLCS 처리는 생체 내에서 담석 또는 췌장 분비에서 다른 차단의 효과를 모방한다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, TLCS는 실험 기간 동안 세포의 약 45%에서 괴사를 유발하였다. 10 μM의 GSK-7975A의 첨가는 이 괴사율을 반으로, 약 23%로 감소시켰다. 별표는 통계적으로 유의적인 변화를 나타낸다. TLCS로 처리되지 않은 세포는 약 10%의 괴사를 나타냈다. 이 결과는 GSK-7975A가 마우스 PAC에 대한 TLCS의 괴사 유발 효과를 감소시킨다는 것을 입증한다.
인간 PAC를 추출하고, GSK-7975A의 부재 또는 존재 하에 담체(대조군) 또는 천연 담즙산 TLCS와 함께 인큐베이팅하였다. 세포 괴사를 어세이하기 위해 세포를 요오드화프로피듐과 접촉시켰다. 시험관 내에서 개별 세포에 대한 TLCS 처리는 생체 내에서 담석 또는 췌장 분비에서 다른 차단의 효과를 모방한다.
도 1b에 나타낸 바와 같이, TLCS는 실험 기간 동안 세포의 약 45%에서 괴사를 유발하였다. 10 μM의 GSK-7975A의 첨가는 이 괴사율을 약 30%로 감소시켰다. 별표는 통계적으로 유의적인 변화를 나타낸다. TLCS로 처리되지 않은 세포는 약 23%의 괴사를 나타냈다. 이 결과는 GSK-7975A가 인간 PAC에 대한 TLCS의 괴사 유발 효과를 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 2: CRAC 채널 억제제( GSK -7975A)는 AP의 마우스 모델에서 조직병리학적 변화를 차단한다.
마우스 급성 췌장염 모델을 사용하여 췌장 조직병리학적 진행에 대한 CRAC 억제제의 효과를 평가하였다. 카에룰레인(caerulein)은 마우스 췌장의 정상적인 칼슘 신호전달 경로에서 CCK 수용체를 과다자극하는 데 사용된다. 담석 유발 급성 췌장염에서 경험할 수 있듯이, TLCS는 과량의 담즙산 시뮬레이션을 통해 급성 췌장염을 유도하는 데 사용된다. 지방산 에틸 에스테르(FAEE)는 알코올 유발 급성 췌장염을 시뮬레이션하는 데 사용된다. 마우스를 급성 췌장염 치료제(카에룰레인, 도 2a, TLCS, 도 2b 또는 FAEE, 도 2c) 단독으로 또는 CRAC 억제제의 IC50의 10x 또는 40x에서 CRAC 억제제 GSK-7975A와 함께 처리하였다.
GSK-7975A는 CRAC 억제제의 부재 하에 작용제로 처리된 마우스에 비해 처리된 마우스의 총 조직병리학 점수를 실질적으로 감소시키는 것으로 관찰된다. 이 효과는 통계적으로 유의하였고, 10x IC50보다 40x IC50에서 실질적으로 더 두드러졌지만, 더 낮은 농도에서도 관찰되었다. 별표는 통계적으로 유의한 변화를 나타낸다. 그의 시험관내 IC50 값보다 10배 또는 40배 높은 조직 수준을 달성하는 투여량의 GSK-7975A는 췌장 조직병리학의 유의한 감소를 가져온다.
도 2a, 2b 및 2c에 제시된 결과는 CRAC 억제제가 급성 췌장염의 조직병리학적 증상을 개선할 수 있음을 나타낸다. 이 효과는 유발 인자 또는 모델링되는 급성 췌장염의 유형과 독립적으로 관찰된다.
실시예 3: 화합물 I 및 GSK -7975A는 CRAC 채널을 억제한다.
화합물 I 및 GSK-7975A를 CRAC 채널에 대한 그의 억제 효과에 대해 어세이하였다. Orai1/STIM1 및 Orai2/STIM1을 포함하는 채널을 분석하였다. 도 3a에 제시된 바와 같이, 화합물 I은 Orai1/STIM1 채널을 119 nM의 평균 IC50으로 억제하고, Orai2/STIM1 채널을 895 nM의 평균 IC50으로 억제한다는 것이 결정되었다. 도 3b에 제시된 바와 같이, GSK-7975A는 Orai1/STIM1 채널을 398 nM의 평균 IC50으로 억제하고, Orai2/STIM1 채널을 1453 nM의 평균 IC50으로 억제하는 것이 결정되었다. 화합물 I은 GSK-7975A에 비해 Orai1 유형 CRAC 채널에 대해 약 4배 더 효력이 강력하다. 두 화합물 모두 Orai2 유형 CRAC 채널보다 Orai1에 대해 더 효력이 강력하다.
이러한 결과는 칼슘 신호전달에 대해 GSK-7975A에서 관찰된 효과가 CRAC 억제제로 일반화될 수 있고, GSK-7975A 이외의 다른 CRAC 억제제가 일부 파라미터에서 GSK-7975A보다 우수할 수 있음을 나타낸다.
실시예 4: 화합물 I은 마우스 췌장 선방 세포에서 저장소 작동식 Ca 2 + 유입(SOCE)을 차단한다.
마우스 PAC를 단리하고, ER 내로의 칼슘 재흡수에 대한 CRAC 억제제의 효과를 어세이하였다. Ca2 +를 방출하도록 CRAC 채널을 활성화하기 위해 세포를 시클로피아존산(CPA)을 단독으로(도 4a) 또는 CRAC 억제제 화합물 I(도 4b)과 함께 처리하였다. 칼슘 방출 15분 후, 세포에 과량의 칼슘을 공급하고, ER 내로의 칼슘 흡수를 모니터링하였다. CRAC 억제제 처리된 세포는 칼슘의 재흡수를 보이지 않음이 관찰되었다.
이 결과는 CRAC 억제제가 신호전달의 연속적인 라운드를 위해 세포가 그의 ER을 칼슘으로 재충전하는 능력을 차단할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5: 화합물 Ⅰ 및 GSK -7975A는 마우스 췌장 선방 세포에서 SOCE를 용량 의존적 방식으로 차단한다.
마우스 PAC를 CRAC 억제제 화합물 I(도 5a) 또는 GSK-7975A(도 5b)로 처리하고, 그의 칼슘 흡수 속도를 모니터링하였다. 두 CRAC 억제제는 700 nM의 억제제로 처리할 때 ER 내로의 저장소 작동식 칼슘 유입 속도를 대조군 수준의 50%로 감소시켰다. 화합물 I은 10 mM에서 재흡수를 100% 차단한다.
이 실시예는 다수의 CRAC 억제제가 각각 포유동물 PAC에서 SOCE를 억제하는 작용을 수행한다는 것을 입증한다.
실시예 6: 화합물 I은 마우스 췌장 선방 세포에서 CCK 유도된 Ca 2 + 유입을 차단한다.
마우스 PAC를 10 nM의 CCK로 처리할 때 그의 칼슘 흡수에 대해 모니터링하였다. 세포를 CCK로 처리한 후, 1.8 mM 칼슘을 제공하고, 칼슘 재흡수를 모니터링하였다. CRAC 억제제로 전처리된 세포(도 6b)는 미처리 세포(도 6a)에 비해 실질적으로 감소된 칼슘 재흡수를 나타내는 것이 관찰되었다. 화합물 I 전처리는 칼슘 재흡수를 대조군의 거의 0%로 감소시켰다. GSK-7975A는 칼슘 재흡수를 대조군의 약 30%로 감소시켰다.
상기 결과는 CRAC 억제제가 PAC에서 과활성 칼슘 신호전달을 감소시키는데 효과적일 수 있음을 나타낸다.
실시예 7: 화합물 I은 다수의 사이토카인 을 억제한다.
화합물 I을 다수의 사이토카인에 대한 그의 억제 효과에 대해 시험하였다. 선방 세포에서 발현되는 사이토카인 INF-γ, IL-4 및 IL-4 수용체, 선방 세포에서 발현되는 사이토카인 IL-1β, IL-6, IL-10 및 TNFα, 및 T 세포 기능에 중요한 사이토카인인 IL-2 및 IL-7을 CRAC 억제제 화합물 I의 억제 효과에 대해 시험하였다. 벌크 인간 PBMC에서 T 세포를 48시간 동안 완충제 + 10% 혈청 내의 플레이트 결합된 항-CD3/항-CD28로 자극하였다. 방출된 사이토카인은 밀리포어(Millipore)의 루미넥스(Luminex)에 의해 측정되었다. 결과를 도 7에 나타낸다. 인간 PBMC에서, 화합물 I은 T 세포에서 중요한 역할을 수행하는 다중 사이토카인의 방출을 강력하게 억제한다.
PAC 데이터와 함께 이들 사이토카인 데이터는 화합물 I이 면역 세포 및 췌장 선방 세포 신호전달 경로 및 사멸 모두를 억제하는, 급성 췌장염에서 이중 효과를 갖는다는 결론을 뒷받침한다.
실시예 8: 화합물 I은 급성 췌장염의 마우스 칼시누린 모델에서 강력한 효능을 보인다.
마우스를 예방적으로 CRAC 억제제 또는 비히클로 처리한 후, 급성 췌장염을 촉발하기 위해 CCK로 자극하였다. 예방적으로 i.p. 투여된 화합물 I은 마우스 췌장(C57B6 마우스)에서 카에룰레인 유도 병리학에서 유의한 용량 의존성 감소를 나타냈다. 이 효과는 5 mg/kg에서 양성 대조군 CsA보다 유의하게 낮았고, 용량 의존적 방식으로 증가하였다. 도 8a를 참조한다. 처리는 i.p. 주사 후 췌장에서 화합물 I 수준의 용량-비례 증가를 입증하였고(도 8b 참조), 이것은 상기 도 8a의 양성 결과에 상응하였다.
이러한 결과는 급성 췌장염을 촉발하거나 급성 췌장염의 위험을 증가시키는 것으로 의심되는 제2 약물 투여 전에 또는 그 투여와 병용하여 CRAC를 투여하면 급성 췌장염의 위험이 예방적으로 보호되거나 감소될 수 있음을 나타낸다.
실시예 9: 화합물 I은 급성 췌장염의 마우스 카에룰레인 모델에서 혈청 아밀라제 및 혈청 리파제 수준을 낮춘다.
마우스를 처리하지 않았거나(정상), CCK 단독으로 처리하거나(비히클), 또는 나타낸 양으로 CsA 또는 CRAC 억제제와 조합하여 CCK로 처리하였다. 혈청 아밀라제 활성(도 9a) 및 혈청 리파제 활성(도 9b)(IU/L)을 측정하였다.
CRAC 억제제 화합물 I은 20 mg/kg의 최대 농도에서 양성 대조군 CsA만큼 또는 이보다 더 양호하게 활성을 보였다. 화합물 I은 카에룰레인 유발 혈청 아밀라제 및 혈청 리파제 활성의 현저한 용량 의존적 감소를 나타냈다.
실시예 10: 화합물 I은 마우스 카에룰레인 치료 모델에서 췌장 병리를 감소시킨다.
카에룰레인을 7시간마다 i.p. 주사하여 췌장염을 유발하고, 1차 주사 8시간 후에 동물을 희생시켰다. 화합물 I을 제1 카에룰레인 주사 30분 전에(예방) 또는 제3 주사 후에(치료) 투여하였다. CsA는 화합물 I과 동일한 일정으로 p.o. 투여하였다. 결과는 도 10에 제시된다.
조직병리학 점수는 선방 세포 변성, 응고 괴사 및 염증 및 부종 측정의 관찰에 비추어 측정되었다. 화합물 I은 치료 방식에서의 효능과 일치하게, 제3 카에룰레인 주사 후에 투여될 때 췌장에서 카에룰레인 유도 병리학의 유의한 35% 감소를 나타냈다. 화합물 I의 예방적 처리도 병리학을 26% 감소시켰다.
결과는 화합물 I과 같은 CRAC 억제제가 예방적으로 또는 치료적으로 투여될 때 췌장 조직병리학 점수에 실질적인 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
실시예 11: 화합물 I은 마우스 췌장 선방 세포에서 TLCS 유도 Ca 2 + 유입을 차단한다.
마우스 PAC를 500 μM TLCS 및 0, 1 μM 또는 3 μM의 CRAC 억제제 화합물 I로 처리하였다. 각 처리에 대해 사이토졸 칼슘 수준(F345/F380 비율로 측정)을 측정하였다. TLCS는 세포내 저장소(표시되지 않음)로부터 Ca2 +를 방출하여 SOCE를 개시시킨다. 이 실험에서, 1 또는 3 μM의 화합물 I은 TLCS 유도 Ca2 + 유입을 완전히 차단하였다. 그 결과를 도 11에 나타낸다.
이 결과는 CRAC 억제제가 포유동물의 담석 관련 급성 췌장염에서 칼슘 신호전달에 긍정적인 영향을 줄 때 효과적일 수 있음을 나타낸다.
실시예 12: 화합물 I 및 다른 CCI는 마우스 췌장 선방 세포에서 TLCS 유도 아밀라제 방출을 억제한다.
PAC로부터의 아밀라제 방출은 ER 칼슘 의존성 및 CRAC/사이토졸 칼슘 의존성 성분을 갖는다. 칼슘 의존성 성분은 2가 양이온 킬레이팅제 EGTA의 도입에 의해 차단된다. 마우스 선방 세포를 TLCS 및 비히클, EGTA, 또는 CRAC 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK-7975A 또는 화합물 II로 처리하고 아밀라제 방출을 모니터링하였다. CRAC 억제제가 아밀라제 방출에 대한 그의 효과에서 EGTA를 모방한 것으로 관찰된다. 도 12를 참조한다.
이 결과는 CRAC 억제제가 TLCS 유도된 칼슘 방출 후에 칼슘의 ER 내로의 재흡수를 차단하고, 이에 의해 아밀라제 방출의 억제에 대한 EGTA의 효과를 모방함을 나타낸다.
실시예 13: 화합물 I은 마우스 췌장 선방 세포에서 TLCS 유도 괴사를 억제한다.
마우스 PAC를 DMSO, DMSO + 500 μM TLCS, 또는 DMSO + 500 μM TLCS + 1 μM의 CRAC 억제제 화합물 I로 처리하였다. 세포 괴사를 % PI 흡수로서 측정하였다. CRAC 억제제 화합물 I은 마우스 PAC에서 TLCS 유도 괴사를 억제한다.
이들 데이터는 Ca2 + 및 아밀라제 데이터와 함께, 화합물 I이 AP의 TLCS 모델에서 효과적임을 나타낸다.
실시예 14: 급성 췌장염 환자에서 화합물 I, GSK -7975A 및 화합물 II의 안전성 및 효능에 대한 2상 임상 시험
본 2상 시험의 목적은 급성 췌장염 및 동반되는 SIRS(Systemic Inflammatory Response Syndrome)의 환자에서 칼슘 신호전달 억제제, 예컨대 화합물 I, GSK-7975A, 및 화합물 II, 또는 화합물 A의 군으로부터 선택되는 화합물의 단일 및 반복 정맥내 주입의 안전성, 내약성, PK, PD 및 효능을 조사하는 것이다.
환자: 연구 참여시 SIRS 점수가 2 이상인, 중등도 또는 중증 췌장염이 발생할 위험이 높은 30명의 환자를 연구에 등록할 것이다.
기준:
포함 기준:
- 모든 대상체는 연구 과정 동안, 및 남성의 경우 투여 후 적어도 12주 동안, 및 여성의 경우 투여 후 32주 동안 임신이 일어나지 않도록 허용되는 피임법을 사용해야 한다;
- 55 - 95 kg의 체중 범위에 추가하여, 체질량 지수는 18.5 - 35 kg/m2이다;
- 대상체는 고지에 입각한 동의서를 제출할 수 있어야 하고, 연구 요구 사항 및 시간표를 준수할 수 있다;
- 18세 이상의 남성 및 여성이 적격이다.
- 대상체는 그의 일생에서 급성 췌장염 에피소드를 처음 경험해야 한다;
- 급성 췌장염의 진단은 다음 3가지 기준 중 2가지를 기초로 해야 한다: (1) 전형적인 상복부 통증; (2) 혈청 아밀라제 및/또는 리파제의 정상 상한치의 적어도 3배 상승; (3) 급성 췌장염의 변화를 보여주는 조영 증강 CT 스캔 또는 복부 초음파 검사.
- 대상체는 현재의 췌장염 에피소드의 알코올성, 고트리글리세라이드 혈증성 또는 담즙성 병인을 뒷받침하는 병력을 입증해야 한다(담즙성 췌장염의 경우, 초음파 검사는 연구 선별시 결석 폐색을 제외해야 한다).
- 대상체는 BISAP 점수가 3 이상이어야 한다.
- 연구 처리 개시는 증상 발현 후 48시간 내에 가능하다.
제외 기준:
- 다가오는 주에 침습성 담관내 시술(예를 들어, ERCP)의 높은 가능성.
- 췌장염의 재발성 에피소드.
- 연구 진입시 췌장 괴사의 CT 증거.
- 중증한 만성 신부전(신장 질환 식이 변경 유동식(Modification of Diet in Renal Disease formula) 30 mL/min 또는 신장 투석에 대한 의존성).
- 클래스 II 이상의 뉴욕 심장 협회(New York Heart Association) 심부전.
- 산소 의존성 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD).
- 간경변.
- 중증 빈혈(헤모글로빈 8 g/dL 미만).
- 연구 진입시 35% 미만 또는 45% 초과의 헤마토크리트(hematocrit)(증상 발현 48시간 내에 연구 처리가 시작된다면, 무작위 배정 전에 헤마토크리트를 바로잡기 위해 유체를 투여할 수 있음).
- 연구 진입시에 250 IU/L 초과의 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제.
- 연구 진입시에 상행성 담관염(ascending cholangitis)의 임상적 의심.
- 활성 위장관 출혈.
- 현재 완화되지 않은 악성 종양(피부의 기저 세포 암종 이외의 다른).
- 정신 상태 변화.
- 현재 모유 수유 또는 임신.
- 적절하고 효과적인 피임 수단을 기꺼이 사용하지 않는 가임 잠재력이 있는 여성(폐경 후 2년 이내 또는 불임 수술을 받지 않은 여성).
- 임상 시험용 제품의 임의의 성분에 대해 과민 반응이 있음.
- 조사관 또는 후원자에 대한 의존적인 관계.
- 본 임상 시험 동안 또는 본 임상 시험 시작 30일 내에 약물 조사 연구 참여.
연구 설계: 이 연구는 위약 군을, 7일 동안 연속하여 CRAC 억제제로 매일 2회 정맥 내로 처리한 CRAC 억제제 군과 비교하는, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관, 다국가, 평행군 연구이다.
본 연구는 연구 진입시 2 이상의 SIRS 점수로 평가된 중등도 또는 중증의 췌장염 발병 위험이 높은 45명의 환자를 등록할 것이다.
주요 연구 종점은 SIRS 점수 또는 C-반응성 단백질(CRP) 혈장 수준의 변화에 의해 반영되는, 급성 췌장염에서 전신 염증에 대한 CRAC 억제제의 효과이다.
임상 시험 물질 투여는 급성 췌장염 증상 발현 24시간 내에 또는 입원 18시간 내에 시작될 것이다. 대상체는 1:1의 비율로 무작위 배정되어, 두 용량 중 하나에서 CRAC 억제제 또는 위약이 투여될 것이다. 각각 2시간 주입 종료시에 CRAC 억제제의 혈청 수준을 또한 모니터링할 것이다.
개별 대상체당 연구 기간은 14일일 것이고, 이것은 선별 평가, 적어도 7일의 병원내 관찰 기간의 일부가 될 7일까지의 이중맹검 처리 기간, 및 제14일의 추적 관찰 방문으로 이루어진다.
1차 결과 측정:
- C-반응성 단백질 혈청 농도.
- 48시간에서의 SIRS 변화.
- 혈액 아밀라제와 리파제 수준.
2차 결과 측정, CRAC 억제제 대 위약:
- 이 환자 집단에서 CRAC 억제제의 안전성(통상적인 안전성 실험실 시험을 통한),
- 신체 검사 및 생체 신호 모니터링, ECG 및 이상 반응 보고),
- CRAC 억제제가 다른 혈장 염증 표지자(인터루킨-6, 매트릭스 메탈로프로테이나제 9, 종양 괴사 인자 알파 등)에 미치는 영향,
- CRAC 억제제가 췌장염의 임상 경과에 미치는 영향(급성 췌장염의 중증도에 대한 병상 지수(BISAP), 전신 염증 반응 증후군(SIRS) 및 급성 생리학 및 만성 건강 평가 II(APACHE II) 점수, 및 조영제 증강 복부 컴퓨터 단층 촬영(CT)과 같은 임상 평가 척도의 변화를 기초로 함),
- 순차적 장기 부전 평가(SOFA: Sequential Organ Failure Assessment) 점수의 진행,
- 다발성 장기 기능 장애 점수(MODS: Multiple Organ Dysfunction Score)의 진행,
- 전신 염증 반응 증후군의 진행,
- 염증 및 항염증 매개체(IL-1RA, IL-10, IL-6, IL-18, TNF-α, ICAM-1, IL-10 등)의 진행.
- 준중환자실 또는 집중치료실에서의 치료 강화 및 입원 기간의 연장.
실시예 15: 화합물 I은 감염된 VeroE6 세포에서 주닌 바이러스 출아를 억제한다.
생약독화 Candid-1 JUNV로 감염된 VeroE6 세포를 DMSO + DMSO + 500 μM TLCS, DMSO + 500 μM TLCS 및 1 μM CRAC 억제제 화합물 I, DMSO + 500 μM TLCS + 10 μM 화합물 I, DMSO + 500 μM TLCS + 25 μM 화합물 I 또는 DMSO + 500 μM TLCS + 50 μM 화합물 I로 처리한다. 이들 세포에서 생성된 감염성 비리온은 병소 형성 어세이에서 정량화된다. JUNV 병소의 조사는 화합물 I로 처리한 후 JUNV 바이러스 생산에서 통계적으로 유의한 용량 의존적 감소를 나타낸다.
Ca2 + 데이터와 함께 이들 데이터는 화합물 I이 JUNV 바이러스의 바이러스 출아를 억제하는 데 효과적임을 나타낸다.
실시예 16: 화합물 I은 저장소 작동식 Ca 2 + 유입 의존성 Th1 , Th2 및 Th17 분화를 차등적으로 억제한다.
Th1-, Th2- 및 Th17-분극 조건 하에 배양된 나이브(naive) 및 자극된 뮤린(murine) T 세포를 DMSO, DMSO + 500 μM TLCS, 또는 DMSO + 500 μM TLCS + 1 μM CRAC 억제제 화합물 I로 처리한다. 각각의 처리에서 저장소 작동식 Ca2 + 유입(SOCE)을 정량화한다. 화합물 I은 분화된 Th17 세포에서 나이브 Th1 또는 Th2 세포보다 SOCE를 더 강력하게 차단한다. 또한, Th17 세포에 의한 IL-17A 생산은 화합물 I의 존재 하에서 각각 Th1 및 Th2 세포에 의한 IFN-γ 및 IL-4의 생산에 비해 더 큰 영향을 받는다.
이들 데이터는 Ca2 + 및 추가의 전사 인자(즉, IL-17A, RORα 및 RORγt) 발현 데이터와 함께, 화합물 I이 Th17 분화를 억제하는 데 효과적임을 나타낸다.

Claims (112)

  1. 췌장염 증상의 개선이 필요한 사람을 확인하는 단계, 및
    세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 상기 사람에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 사람의 췌장염 증상을 개선하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 SOC 채널 억제제인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 CRAC 채널 억제제인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 급성 췌장염 증상인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 췌장의 염증 및 부종, 등으로 퍼져나가는 상복부 통증, 등으로 퍼져나가는 좌상복부 통증, 메스꺼움, 구토, 식사에 의해 악화되는 구토, 심박수 상승, 빈맥, 호흡수 상승, 혈압 상승, 혈압 저하, 탈수증, 복부 압통, 발열, 오한, 복막염, 혈역학적 불안정 및 반사성 장 마비 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 중증 급성 췌장염 증상인 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 췌장 괴사 및 췌장외 장기에 대한 손상 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 만성 췌장염 증상인 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 지속적 복통, 소화 장애, 지방 흡수 장애, 음식물 섭취 중 통증, 체중 감소, 혈청 아밀라제 활성 상승, 혈청 리파제 활성 상승, CRP 염증 마커의 상승, 중탄산염 생성 장애, 대변 엘라스타제 수준의 상승, 혈청 트립시노겐 수준의 상승, 췌장 석회화, 혈청 빌리루빈 수준의 상승, 및 알칼리 포스파타제 수준의 상승 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 ESR 수준 상승, IgG4 수준 상승, 류마티스 인자의 상승, ANA 항체의 존재, 및 항-평활근 항체의 존재 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 지방변증, 대변의 수단(Sudan) 화학 염색 또는 100 g 지방 식이 시 24시간에 걸친 7 g 이상의 대변 지방 배설, 및 대변 샘플 내의 200 ㎍/g 미만의 값의 대변 엘라스타제 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 복통, 혈중 아밀라제 수준 증가, 혈중 리파제 수준 증가, 췌장 비대, 메스꺼움, 구토, 내부 출혈, 장 마비, 발열, 황달, 체중 감소 및 심박수 상승 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 혈청 아밀라제 수준의 상승을 포함하는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 혈청 리파제 수준의 상승을 포함하는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔에 의한 괴사 소견을 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 조기 소화 효소 활성화를 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조기 소화 효소 활성화가 상기 사람의 췌장에서 발생하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 효소가 트립신을 포함하는 것인 방법.
  23. 췌장 장애와 관련된 위험 인자를 갖는 사람을 확인하는 단계, 및
    상기 부작용을 예방하거나 개선하기에 충분한 용량으로 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 췌장 장애의 위험이 있는 사람에서 췌장 장애와 관련된 증상을 예방하거나 개선하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 억제제가 SOC 채널 억제제인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 억제제가 CRAC 채널 억제제인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 화학명 2,6-디플루오로-N-(1-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장 장애가 급성 췌장염 증상을 포함하는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장 장애가 만성 췌장염 증상을 포함하는 것인 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 약물 요법을 받은 결과로서 췌장염을 갖는 것인 방법.
  31. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 유전성 형태의 췌장염을 보유하는 것으로 확인되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 사람이 트립시노겐을 코딩하는 트립신1, 트립신 억제제를 코딩하는 SPINK1, 및 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 중 적어도 하나의 대립유전자를 보유하는 것인 방법.
  33. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 고칼슘혈증, 저체온증, 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP), 분할 췌장, 췌장의 선천성 기형, 제2형 당뇨병, 췌장암, 췌장관 결석, 혈관염, 췌장의 소혈관의 염증, 콕사키 바이러스 감염, 및 포르피린증, 예컨대 급성 간헐 포르피린증 및 적혈구 조혈성 프로토포르피린증 중 적어도 하나를 앓은 결과로서 췌장염을 갖는 것인 방법.
  34. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람의 신체 건강 상태가 담석, 에탄올 중독, 알코올 중독, 외상, 유행성 이하선염, 자가면역 질환, 전갈 쏘임, 고지혈증, 저체온증, 부갑상선 기능 항진증, 및 내시경 역행성 담췌관 조영술, 아자티오프린, 및 발프로산 중 적어도 하나에 의해 영향을 받은 것인 방법.
  35. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람의 신체 건강 상태가 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 유행성 이하선염, 수두 대상포진 바이러스, 레지오넬라 박테리아, 렙토스피라 박테리아, 마이코플라스마 박테리아, 살모넬라 박테리아, 아스페르길루스 진균, 아스카리스 기생충, 크립토스포리듐 세포 및 톡소플라스마 세포 중 적어도 하나에 의해 영향을 받은 것인 방법.
  36. 세포내 칼슘 신호전달 억제제 및 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 1종 이상의 약물을 포함하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 약물이 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀, 아자티오프린, 및 발프로산으로 이루어지는 목록으로부터 선택되는 것인 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 SOC 억제제인 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 CRAC 억제제인 조성물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 조성물.
  41. 췌장 활성에 대한 부정적인 영향과 관련된 약물을 개체에게 투여하는 것 및 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 투여하는 것을 포함하는 투여 요법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 약물이 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀, 아자티오프린, 및 발프로산으로 이루어지는 목록으로부터 선택되는 것인 투여 요법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 SOC 억제제인 투여 요법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 CRAC 억제제인 투여 요법.
  45. 제41항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 투여 요법.
  46. 췌장염의 증상 개선이 필요한 사람을 확인하는 단계, 및
    상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 상기 사람에게 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 사람의 췌장염 증상을 개선하는 용도를 위한 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 SOC 채널 억제제인 조성물.
  48. 제46항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 CRAC 채널 억제제인 조성물.
  49. 제46항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 조성물.
  50. 제46항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 조성물.
  51. 제46항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 조성물.
  52. 제46항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 조성물.
  53. 제46항에 있어서, 진통제를 더 포함하는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 진통제가 아편제를 포함하는 것인 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 상기 진통제가 모르핀을 포함하는 것인 조성물.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 급성 췌장염 증상인 조성물.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 췌장의 염증 및 부종, 등으로 퍼져나가는 상복부 통증, 등으로 퍼져나가는 좌상복부 통증, 메스꺼움, 구토, 식사에 의해 악화되는 구토, 심박수 상승, 빈맥, 호흡수 상승, 혈압 상승, 혈압 저하, 탈수증, 복부 압통, 발열, 오한, 복막염, 혈역학적 불안정 및 반사성 장 마비 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
  58. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 중증 췌장 증상인 조성물.
  59. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 췌장 괴사 및 췌장외 장기에 대한 손상 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
  60. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 만성 췌장염 증상인 조성물.
  61. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 지속적 복통, 소화 장애, 지방 흡수 장애, 음식물 섭취 중 통증, 체중 감소, 혈청 아밀라제 활성 상승, 혈청 리파제 활성 상승, CRP 염증 마커의 상승, 중탄산염 생성 장애, 대변 엘라스타제 수준의 상승, 혈청 트립시노겐 수준의 상승, 췌장 석회화, 혈청 빌리루빈 수준의 상승, 및 알칼리 포스파타제 수준의 상승 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
  62. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 ESR 수준 상승, IgG4 수준 상승, 류마티스 인자의 상승, ANA 항체의 존재, 및 항-평활근 항체의 존재 중 적어도 하나를 포함하고, 이들 중 어느 하나에 대한 어세이가 사람의 만성 췌장염을 나타낼 수 있는 것인 조성물.
  63. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 지방변증, 대변의 수단 화학 염색 또는 100 g 지방 식이 시 24시간에 걸친 7 g 이상의 대변 지방 배설, 및 대변 샘플 내의 200 ㎍/g 미만의 값의 대변 엘라스타제 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
  64. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 복통, 혈중 아밀라제 수준 증가, 혈중 리파제 수준 증가, 췌장 비대, 메스꺼움, 구토, 내부 출혈, 장 마비, 발열, 황달, 체중 감소 및 심박수 상승 중 적어도 하나를 포함하는 것인 조성물.
  65. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 조기 소화 효소 활성화를 포함하는 것인 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 조기 소화 효소 활성이 상기 사람의 췌장에서 발생하는 것인 조성물.
  67. 제65항에 있어서, 상기 효소가 트립신을 포함하는 것인 조성물.
  68. 췌장 장애와 관련된 위험 인자를 갖는 사람을 확인하는 단계; 및
    세포내 칼슘 신호전달 억제제를 부작용을 예방하거나 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계
    를 포함하는, 췌장 장애의 위험이 있는 사람에서 췌장 장애와 관련된 증상을 예방하거나 개선하는 용도를 위한 조성물.
  69. 제68항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 억제제가 SOC 채널 억제제인 조성물.
  70. 제68항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 억제제가 CRAC 채널 억제제인 조성물.
  71. 제68항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 조성물.
  72. 제68항에 있어서, 상기 췌장 장애가 급성 췌장염 증상을 포함하는 것인 조성물.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장 장애가 만성 췌장염 증상을 포함하는 것인 조성물.
  74. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, HIV 약물, 디다노신, 펜타미딘, 이뇨제, 발프로산, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 에스트로겐, 스타틴, 예컨대 콜레스테롤 강하 스타틴, 항고혈당제, 메트포르민, 글리핀, 예컨대 빌다글립틴 및 시타글립틴, 비정형 항정신병 약물, 클로자핀, 리스페리돈 및 올란자핀 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 약물 요법을 받은 것인 조성물.
  75. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 유전성 형태의 췌장염을 보유하는 것으로 확인되는 것인 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 상기 사람이 트립시노겐을 코딩하는 트립신1, 트립신 억제제를 코딩하는 SPINK1, 및 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 중 적어도 하나의 돌연변이 대립유전자를 보유하는 것인 조성물.
  77. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람이 고칼슘혈증, 저체온증, 내시경 역행성 담췌관 조영술(ERCP), 분할 췌장, 췌장의 선천성 기형, 제2형 당뇨병, 췌장암, 췌장관 결석, 혈관염, 췌장의 소혈관의 염증, 콕사키 바이러스 감염, 및 포르피린증, 예컨대 급성 간헐 포르피린증 및 적혈구 조혈성 프로토포르피린증 중 적어도 하나를 앓은 것인 조성물.
  78. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람의 신체 건강 상태가 담석, 에탄올 중독, 알코올 중독, 외상, 유행성 이하선염, 자가면역 질환, 전갈 쏘임, 고지혈증, 저체온증, 부갑상선 기능 항진증, 및 내시경 역행성 담췌관 조영술, 아자티오프린, 및 발프로산 중 적어도 하나에 의해 영향을 받은 것인 방법.
  79. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사람의 신체 건강 상태가 사이토메갈로바이러스, B형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스, 유행성 이하선염, 수두 대상포진 바이러스, 레지오넬라 박테리아, 렙토스피라 박테리아, 마이코플라스마 박테리아, 살모넬라 박테리아, 아스페르길루스 진균, 아스카리스 기생충, 크립토스포리듐 세포 및 톡소플라스마 세포 중 적어도 하나에 의해 영향을 받은 것인 방법.
  80. 바이러스 감염의 증상을 개선할 필요가 있는 사람을 확인하는 단계, 및
    상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 상기 사람에게 세포내 칼슘 신호전달 억제제를 투여하는 단계
    를 포함하는, 사람의 바이러스 감염 증상을 개선하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 SOC 채널 억제제인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 CRAC 채널 억제제인 방법.
  83. 제80항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  84. 제80항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  85. 제80항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  86. 제80항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 방법.
  87. 제80항에 있어서, 바이러스 감염이 출혈열 바이러스 감염인 방법.
  88. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 출혈열 바이러스 증상인 방법.
  89. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 발열, 출혈 체질, 안면 홍조, 흉부 홍조, 점상 출혈, 모세혈관 누출, 출혈, 종창, 부종, 저혈압, 쇼크, 권태감, 근육통, 두통, 구토, 및 설사 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  90. 제80항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 세포 바이러스 수준의 상승을 포함하는 것인 방법.
  91. Th17 유발성 질환의 증상 개선을 필요로 하는 사람을 확인하는 단계, 및
    세포내 칼슘 신호전달 억제제를 상기 사람에게 상기 증상을 개선하기에 충분한 용량으로 투여하는 단계
    를 포함하는, 사람에서 Th17 유발성 질환의 증상을 개선하는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 SOC 채널 억제제인 방법.
  93. 제91항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 CRAC 채널 억제제인 방법.
  94. 제91항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 STIM1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  95. 제91항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai1 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  96. 제91항에 있어서, 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 Orai2 단백질을 포함하는 채널을 억제하는 것인 방법.
  97. 제91항에 있어서, 상기 세포내 칼슘 신호전달 억제제가 하기 구조: N-(5-(6-에톡시-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(2-에틸-6-메틸벤조[d]옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-3,5-디플루오로이소니코틴아미드, N-(4-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-1-메틸-N-(4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(4-(3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로페닐)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, 4-클로로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-((3-메틸이소티아졸-4-일)메틸)아닐린, N-(5-(7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(2,6-디플루오로벤질)-5-(1-에틸-3-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민, 3,5-디플루오로-N-(3-플루오로-4-(3-메틸-1-(티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)이소니코틴아미드, 5-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)피리딘-2-아민, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(5-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)피라진-2-일)-2,6-디플루오로벤즈아미드, N-(5-(6-(에톡시-4-메틸피리딘-3-일)티아졸-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, N-(5-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-일)-2,3,6-트리플루오로벤즈아미드, 2,3,6-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)페닐)벤즈아미드, 2,6-디플루오로-N-(4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일)페닐)벤즈아미드, 또는 N-(5-(6-클로로-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-6-메틸벤즈아미드를 갖는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매화물, 또는 약학적으로 허용되는 프로드럭인 방법.
  98. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 급성 염증 증상인 방법.
  99. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 증상이 발적, 종창, 열기, 통증, 강직, 발열, 오한, 피로, 두통, 및 식욕 감퇴 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 환자의 증상이 몸통, 팔, 손, 손가락, 다리, 발, 발가락, 머리, 목, 뼈, 관절, 인후, 부비동, 눈 또는 이들의 조합에서 발생하는 것인 방법.
  101. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Th17 유발성 질환이 염증성 질환인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 염증성 질환이 건초열, 치주염, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염 또는 암을 포함하는 것인 방법.
  103. 제91항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, Th17 유발성 질환이 자가면역 질환인 방법.
  104. 제103항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염, 루프스, 셀리악병, 건선, 쇼르겐 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염 또는 측두 동맥염을 포함하는 것인 방법.
  105. 치료 유효량의 제7항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  106. 치료 유효량의 제23항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  107. 치료 유효량의 제40항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  108. 치료 유효량의 제45항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  109. 치료 유효량의 제52항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  110. 치료 유효량의 제71항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  111. 치료 유효량의 제86항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  112. 치료 유효량의 제97항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
DK3152199T3 (en) 2014-06-03 2018-11-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd PYRAZOLE COMPOUNDS AND THEIR USE AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
WO2016138472A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
WO2017027400A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
MX2019008875A (es) * 2017-01-26 2019-10-24 Calcimedica Inc Composiciones de inhibidor del canal crac.
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CN110063945B (zh) * 2019-04-15 2021-07-09 温州医科大学 一种用于急性胰腺炎治疗的胆红素纳米颗粒及其制备方法
WO2020227312A1 (en) * 2019-05-06 2020-11-12 Calcimedica, Inc. Synthesis of crac channel inhibitors
CN114206850B (zh) * 2019-09-25 2024-01-26 辰欣药业股份有限公司 作为crac抑制剂的2h-苯并吡喃衍生物
JP2023528537A (ja) * 2020-03-20 2023-07-04 カルシメディカ，インク． 急性肺傷害及び急性呼吸窮迫症候群を処置するための方法及び組成物
AU2021273811A1 (en) * 2020-05-20 2022-12-22 Calcimedica, Inc. Methods and compositions for treating acute kidney injury
KR20230044315A (ko) * 2020-08-07 2023-04-03 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 췌장 암 평가 및 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2022179577A1 (zh) * 2021-02-25 2022-09-01 南京明德新药研发有限公司 一种环丙基取代的苯并呋喃类化合物的晶型及其制备方法
CN113424795B (zh) * 2021-05-24 2022-09-09 四川大学华西医院 一种急性胰腺炎动物模型的构建方法和用途
CN113903460A (zh) * 2021-12-10 2022-01-07 中国医学科学院北京协和医院 一种预测重症急性胰腺炎的系统及其应用
WO2023141523A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Calcimedica, Inc. Methods and compositions for treating inflammation injury in the lungs
CN114522157B (zh) * 2022-02-23 2023-08-15 重庆大学 钙离子螯合剂在制备用于提高血管内皮细胞吞噬能力的制剂中的应用

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5424289A (en) 1977-07-26 1979-02-23 Mitsubishi Chem Ind Ltd Production of spherical diatomaceous earth carrier
EP0923581B1 (en) 1996-08-09 2003-05-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 4-substituted beta-carbolines as immunomodulators
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
JP2002510679A (ja) 1998-04-08 2002-04-09 アボット・ラボラトリーズ ピラゾールサイトカイン産生阻害剤
AU4229999A (en) 1998-06-05 1999-12-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
US20010044445A1 (en) 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
EP1204643B1 (en) 1999-08-20 2008-06-04 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
JP3910319B2 (ja) 1999-09-13 2007-04-25 株式会社小糸製作所 自動車用灯具
EP1143013A1 (en) 2000-04-03 2001-10-10 Warner-Lambert Company Methods and compositions for screening Icrac modulators
WO2002096416A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
GB0225554D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US8030336B2 (en) 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AU2003299797A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
US7645588B2 (en) 2003-03-04 2010-01-12 Calcimedica, Inc. Composition comprising a cell comprising a STIM1 protein and an agent that modulates intracellular calcium and methods of use
CA2533594C (en) 2003-07-23 2013-04-02 Synta Pharmaceuticals, Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
DE102004005785A1 (de) 2004-02-06 2005-08-25 Bayer Cropscience Ag 2-Halogenfuryl/thienyl-3-carboxamide
WO2006006569A1 (ja) 2004-07-12 2006-01-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン類又はその塩類、これらを有効成分とする除草剤及びその使用方法
TW200621232A (en) 2004-09-21 2006-07-01 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
US8557861B2 (en) 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
KR20070107022A (ko) 2005-01-07 2007-11-06 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
JP5221147B2 (ja) 2005-01-25 2013-06-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物
CA2595855C (en) 2005-01-25 2017-07-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
CN101142198B (zh) 2005-02-17 2012-10-31 辛塔制药公司 用于治疗疾病的异*唑坎布雷它斯丁衍生物
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US20070105867A1 (en) 2005-09-21 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Oral administration of N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
CA2628630A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
EP2368912B1 (en) 2006-01-05 2017-05-03 Children's Medical Center Corporation Regulators of NFAT
WO2007087429A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Phenyl and pyridyl compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009528273A (ja) 2006-01-25 2009-08-06 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症および免疫関連使用用の置換ビアリール化合物
EP1983971A4 (en) 2006-01-25 2010-11-24 Synta Pharmaceuticals Corp SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS FOR USE AGAINST INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS
WO2007087427A2 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US7816535B2 (en) 2006-01-25 2010-10-19 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses
ES2403368T3 (es) 2006-01-31 2013-05-17 Synta Pharmaceuticals Corporation Compuestos de piridilfenilo para la inflamación y usos inmunorrelacionados
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
TW200812587A (en) 2006-03-20 2008-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
JP2009530409A (ja) 2006-03-23 2009-08-27 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用用のベンゾイミダゾリル−ピリジン化合物
WO2007120600A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyridinyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
LT3357911T (lt) 2006-06-26 2022-08-10 Akebia Therapeutics Inc. Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai
JP5538894B2 (ja) 2006-11-13 2014-07-02 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物
WO2008103310A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Synta Pharmaceuticals Corp. Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses
EP2157979B1 (en) 2007-05-24 2018-07-11 Calcimedica, Inc. Calcium channel proteins and uses thereof
US8435996B2 (en) 2007-08-01 2013-05-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Heterocycle-aryl compounds for inflammation and immune-related uses
CA2695156A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses
US8003797B2 (en) 2007-08-09 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2009204147A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
FR2927330B1 (fr) 2008-02-07 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de 5,6-bisaryl-2-pyridine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l'urotensine ii
JP2011513332A (ja) 2008-02-29 2011-04-28 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 癌の治療のためのｒａｆ阻害剤としてのｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（スルホンアミド）ベンズアミド誘導体
KR20100129319A (ko) 2008-03-20 2010-12-08 체에스엘 베링 게엠베하 병리학적 혈전 형성에 중요한 칼슘 센서 ＳＴＩＭ1 및 혈소판 ＳＯＣ 채널 Ｏｒａｉ1 (ＣＲＡＣＭ1)
US20100016598A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Wyeth Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor inhibitors
MX2011002149A (es) 2008-08-27 2011-04-05 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2010034011A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Calcimedica, Inc. Phenylthiophenyldihydrobenzothiazepine inhibitors of store operated calcium release
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
CA2739303A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP2350064A1 (en) 2008-10-01 2011-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2010048559A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Calcimedica Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
HUE032426T2 (en) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
EP2477982A4 (en) 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
MX2012005864A (es) 2009-11-20 2012-08-31 Amgen Inc Proteinas de enlace al antígeno anti-orai 1 y usos de las mismas.
US8476006B2 (en) 2009-11-30 2013-07-02 National Center For Biological Sciences Store-operated calcium cellular assay
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2013525448A (ja) 2010-04-27 2013-06-20 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
CN103180316A (zh) * 2010-08-27 2013-06-26 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
CA2834928C (en) 2011-05-03 2017-10-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012170951A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059666A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2013059677A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP5936350B2 (ja) 2011-12-27 2016-06-22 キヤノン株式会社 新規有機化合物
EP2844655A1 (en) * 2012-05-02 2015-03-11 Lupin Limited Substituted pyridine compounds as crac modulators
WO2014043715A1 (en) * 2012-09-17 2014-03-20 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2914132A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lupin Limited Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
WO2016138472A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Calcimedica, Inc. Pancreatitis treatment
WO2017027400A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
MX2019008875A (es) 2017-01-26 2019-10-24 Calcimedica Inc Composiciones de inhibidor del canal crac.
CA3115230A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 The Trustees Of Indiana University Methods to treat renal disorders using calcium channel inhibitors
JP2023528537A (ja) 2020-03-20 2023-07-04 カルシメディカ，インク． 急性肺傷害及び急性呼吸窮迫症候群を処置するための方法及び組成物
AU2021273811A1 (en) 2020-05-20 2022-12-22 Calcimedica, Inc. Methods and compositions for treating acute kidney injury

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