JP2023528537A - 急性肺傷害及び急性呼吸窮迫症候群を処置するための方法及び組成物 - Google Patents

急性肺傷害及び急性呼吸窮迫症候群を処置するための方法及び組成物 Download PDF

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Abstract

カルシウムシグナル伝達の薬学的操作によるウイルス性肺炎を含む急性肺傷害（ＡＬＩ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置に関する組成物及び方法が開示される。そのような組成物及び方法は、ＡＬＩ及び／又はＡＲＤＳをもたらし得る炎症誘発性サイトカイン放出を減少させるために使用され得る。【選択図】図１Ａ

Description

相互参照
本出願は、２０２０年３月２０日に出願された米国仮出願第６２／９９２，８２６号及び２０２０年５月１９日に出願された米国仮出願第６３／０２７，０９２号の利益を主張し、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
急性肺傷害（ＡＬＩ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、実質的な罹患率及び死亡率を伴う急性呼吸不全の臨床症候群を表す。現在のＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックの下では、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者について、それらの免疫応答が「サイトカインストーム」を引き起こす可能性があり、これが次いで、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、死亡、又は生存者の場合には、永続的に損なわれた肺機能を引き起こす可能性がある。
本明細書では、急性肺傷害（ＡＬＩ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するために、炎症促進性サイトカイン放出、肺内皮及び上皮バリア破壊を減少させるための方法及び組成物に関する実施形態を提供する。
一態様では、本開示は、対象の急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するための方法を提供し、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を当該対象に投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを発症又は経験するリスクがある対象における急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防又は処置するための方法であって、治療有効量の細胞内カルシウムシグナリング阻害剤を当該対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは肺炎を含む。いくつかの実施形態では、肺炎はウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、コロナウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、又は呼吸器合胞体ウイルスによるウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、コロナウイルスによるウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶである。いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、肺炎は、重症又は重篤なＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは人工呼吸器によって引き起こされる（又は敗血症、外傷、毒性物質の吸入、輸血、コカイン又は他の薬物の過剰摂取、膵炎、火傷等によって引き起こされる）。いくつかの実施形態は、ＡＬＩを有するとして対象を識別することを含む。いくつかの実施形態は、対象をＡＲＤＳを有するものとして同定することを含む。
いくつかの実施形態では、サイトカインの発現レベルは、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与した後、対象のベースラインレベルから減少する。いくつかの実施形態において、サイトカインは、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ω、及びＩＦＮ－γからなる群に由来する。いくつかの実施形態では、Ｄ－二量体の発現レベルは、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与した後、対象のベースラインレベルから低下する。
いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣチャネル阻害剤である。いくつかの実施形態において、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナリングは、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、
Figure 2023528537000002
 （まとめて「化合物Ａ」）あるいはその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物又は薬学的に許容され得るプロドラッグの構造を有する化合物である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、ナノ粒子懸濁液又はエマルジョンを含む、化合物Ａ又はそのナノ粒子製剤の群からの構造を有する化合物である。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物である。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（２－エチル－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ－（４－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２、４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メチル－アニリン）、Ｎ－（５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、３，５－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソニコチンアミド、５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（５－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ｙｌ）ピリジン－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、２，３，６－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド、又はＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（まとめて「化合物Ａ」）、あるいはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物又は薬学的に許容されるプロドラッグの中から選択される。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化学名の化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化学名２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドの化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
別の態様では、本明細書の開示は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤と、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを処置するための少なくとも１つの化合物とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、プロスタグランジン阻害剤、補体阻害剤、βアゴニスト、β－２アゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、コルチコステロイド、Ｎ－アセチルシステイン、スタチン、グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１）、骨髄系細胞上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ１）ブロッキングペプチド、１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、組換えインターロイキン（ＩＬ）－１受容体アンタゴニスト、ベシル酸シサトラクリウム、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤からなるリストから選択される。いくつかの実施形態では、化合物は抗ウイルス化合物を含む。いくつかの実施形態において、抗ウイルス化合物は、抗コロナウイルス化合物である。いくつかの実施形態において、抗コロナウイルス化合物は、レムデシビルを含む。いくつかの実施形態では、化合物は、抗生物質を含む。いくつかの実施形態では、化合物は抗マラリア薬を含む。いくつかの実施形態では、化合物はヒドロキシクロロキンを含む。いくつかの実施形態では、化合物はクロロキンを含む。
別の態様では、本明細書の開示は、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを処置するための化合物の対象への投与、及び細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む投薬レジメンを提供する。
別の態様では、本明細書の開示は、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを発症するリスクがある対象においてＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するための組成物を提供し、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与することを含む。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって得られるであろう。
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者においてＣＲＡＣ阻害剤を評価するための臨床試験デザインの一例を示すチャートである。 臨床試験における特許登録及び無作為化を示す。 臨床試験の中間結果を示すチャートである。アームＡの１名の患者は、急速な改善及び早期の退院のために１回のＡｕｘｏｒａ用量のみを受け、アームＢの１名の患者は、３回目のＡｕｘｏｒａ用量を拒否した。３回全ての投与を受けたアームＢの１名の患者を１２０時間後に別の施設に移した。アームＡの標準治療群では、１名の患者が、呼吸状態が低下したため、挿管（ＤＮＩ）しなかった後９６時間で試験から離脱した。 図３は、ＣＲＡＣ阻害剤又は対照で処置された患者の経時的な入院の確率を示すプロットである。 ＣＲＡＣ阻害剤で処置した後のＰａＯ２／ＦｉＯ２データを示すプロットを含む。 ＣＲＡＣ阻害剤を投与された対象についての経時的な個々のＰａＯ２／ＦｉＯ２データを示すプロットである。 ＣＲＡＣ阻害剤を投与された対象についての経時的な個々のＰａＯ２／ＦｉＯ２データを示すプロットである。 ＣＲＡＣ阻害剤又は対照で処置した患者の順序尺度データを示すプロットである。 細胞経路を示す図である。 薬力学的読出しとＣＲＡＣ阻害剤の濃度との関係を示すチャートである。 ＣＲＡＣ阻害剤又は標準治療（ＳＯＣ）で処置した一部のヒト患者の第１の時点でのプロカルシトニンレベルを示すグラフである。 ＣＲＡＣ阻害剤又は標準治療（ＳＯＣ）で処置した一部のヒト患者の第２の時点でのプロカルシトニンレベルを示すグラフである。 ＣＲＡＣ阻害剤又は標準治療（ＳＯＣ）で処置した一部のヒト患者の第３の時点でのプロカルシトニンレベルを示すグラフである。 ＣＲＡＣ阻害剤処置前後の第１の対象の炎症マーカーレベルを示すチャートである。 ＣＲＡＣ阻害剤処置前後の第２の対象の炎症マーカーレベルを示すチャートである。 Ａｕｘｏｒａで処置した重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者対標準治療で処置した患者の間の回復率を示すチャートである。 標準治療で処置された患者に対するＡｕｘｏｒａで処置された重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者について組成物エンドポイントに達した患者の割合を示すグラフである。 Ａｕｘｏｒａで処置した重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者対標準治療で処置した患者の経時的な８段階順序尺度を示すチャートである。 Ａｕｘｏｒａで処置した重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎（１０１と２００の間のＰａＯ２／ＦｉＯ２）患者対標準治療で処置した患者の経時的な８段階順序尺度を示すチャートである。
本明細書に開示される方法及び組成物は、急性肺傷害（ＡＬＩ）及び／又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置又は予防するために細胞内カルシウムを調節するために使用される。いくつかの態様では、本明細書に提供される化合物はＳＯＣチャネル活性を調節する。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法及び化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される化合物はＳＴＩＭタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される方法及び化合物は、Ｏｒａｉタンパク質活性を調節する。別の態様では、本明細書で提供される方法及び化合物は、ＳＴＩＭタンパク質とＯｒａｉタンパク質との機能的相互作用を調節する。別の態様では、本明細書で提供される方法及び化合物は、機能的ＳＯＣチャネルの数を減少させる。別の態様では、本明細書で提供される方法及び化合物は、機能性ＣＲＡＣチャネルの数を減少させる。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法及び化合物はＳＯＣチャネル遮断薬である。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法及び化合物は、ＣＲＡＣチャネル遮断薬又はＣＲＡＣチャネルモジュレーターである。
カルシウムは、細胞機能及び生存において重要な役割を果たす。具体的には、カルシウムは、細胞への及び細胞内のシグナルの伝達における重要な要素である。成長因子、神経伝達物質、ホルモン及び様々な他のシグナル分子に対する細胞応答は、カルシウム依存性プロセスを介して開始される。
ほとんど全ての細胞型は、細胞機能を調節するための、又は特異的応答を引き起こすための細胞質Ｃａ２＋シグナルの生成に何らかの様式で依存する。細胞質Ｃａ２＋シグナルは、収縮及び分泌等の短期応答から細胞成長及び増殖の長期調節までの広範囲の細胞機能を制御する。通常、これらのシグナルは、小胞体（ＥＲ）等の細胞内ストアからのＣａ２＋の放出と、原形質膜を横切るＣａ２＋の流入との何らかの組合わせを伴う。一例では、細胞活性化は、Ｇタンパク質機構を介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）に結合している表面膜受容体に結合するアゴニストから始まる。ＰＬＣ活性化は、イノシトール１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）の産生をもたらし、次いでＩＰ３受容体を活性化してＥＲからのＣａ２＋の放出を引き起こす。次いで、ＥＲ Ｃａ２＋の低下は、原形質膜ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネルを活性化するようにシグナル伝達する。
ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）流入は、細胞内Ｃａ２＋ストアの補充（Ｐｕｔｎｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，７５，１９９－２０１，１９９３）、酵素活性の活性化（Ｆａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２６５３０－２６５３７，２０００）、遺伝子転写（Ｌｅｗｉｓ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：４９７－５２１，２００１）、細胞増殖（Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７１．１，５７－７３，２００６）、及びサイトカインの放出（Ｗｉｎｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２９９－３０７，２００３）等であるがこれに限定されない多様な上記機能を制御する細胞生理学におけるプロセスである。一部の非興奮性細胞、例えば血液細胞、免疫細胞、造血細胞、Ｔリンパ球及びマスト細胞、膵腺房細胞（ＰＡＣ）、他の腺の上皮細胞及び導管細胞（例えば唾液腺）、内皮細胞及び内皮前駆細胞（例えば、肺内皮細胞）では、ＳＯＣ流入は、ＳＯＣチャネルの一種であるカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを介して起こる。
カルシウム流入機構は、ストア作動性カルシウム流入（ＳＯＣＥ）と呼ばれてきた。間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質は、ＳＯＣチャネル機能の必須構成要素であり、細胞内ストアからのカルシウムの枯渇を検出するため、及びＳＯＣチャネルを活性化するためのセンサとして役立つ。
本明細書で提供される前臨床試験及び動物試験は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１、３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物１）等のＣＲＡＣ阻害剤が、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、他のウイルス性肺炎、及びＡＬＩ又はＡＲＤＳを処置できることを示している。化合物１は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）及び低酸素血症を有する急性重症急性膵炎（ＡＰ）患者（並びに重症及び／又は重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を有する患者）において試験されている。ＣＲＡＣ阻害剤による対象の処置は、対象におけるＩＬ－６、ＩＬ－２、ＩＬ－１７、ＴＮＦα及び／又は他の炎症性サイトカインの急速な減少をもたらし得る。化合物１等のＣＲＡＣ阻害剤による対象の処置は、肺機能の維持及び傷害からの保護をもたらし得る。
カルシウム恒常性
細胞カルシウムホメオスタシスは、細胞内カルシウムレベル及び動きの制御に関与する調節系の総和の結果である。細胞のカルシウム恒常性は、少なくとも部分的に、カルシウム結合によって、並びに、例えば、小胞体、筋小胞体、ミトコンドリア、及びエンドソーム及びリソソームを含むエンドサイトーシスオルガネラを含む細胞内オルガネラの膜を横切るカルシウムの移動によって、原形質膜を横切って細胞の内外にカルシウムが移動することによって達成される。
細胞膜を横切るカルシウムの移動は、特殊なタンパク質によって行われる。例えば、細胞外空間からのカルシウムは、様々なカルシウムチャネル及びナトリウム／カルシウム交換体を介して細胞に入ることができ、カルシウムポンプ及びナトリウム／カルシウム交換体によって細胞から能動的に押し出される。カルシウムはまた、イノシトールトリスホスフェート又はリアノジン受容体を介して内部ストアから放出され得、カルシウムポンプによってこれらのオルガネラによって取り込まれ得る。
カルシウムは、電圧作動型カルシウム（ＶＯＣ）チャネル、リガンド開口型カルシウムチャネル、ストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル、及び逆モードで作動するナトリウム／カルシウム交換器を含むがこれらに限定されないいくつかの一般的なクラスのチャネルのいずれかによって細胞に入ることができる。ＶＯＣチャネルは膜脱分極によって活性化され、神経及び筋肉等の興奮性細胞に見られ、大部分は非興奮性細胞には見られない。いくつかの条件下では、Ｃａ２＋は、逆モードで作動するＮａ＋－Ｃａ２＋交換体を介して細胞に入ることができる。
エンドサイトーシスは、細胞がエンドソームを介して細胞外培地からカルシウムを取り込むことができる別のプロセスを提供する。更に、一部の細胞、例えば外分泌細胞は、エキソサイトーシスを介してカルシウムを放出することができる。
細胞質カルシウム濃度は、哺乳動物細胞では通常約０．１μＭと推定される休止レベルで厳密に調節されるが、細胞外カルシウム濃度は典型的には約２ｍＭである。この緊密な調節は、原形質膜及び細胞内オルガネラの膜を横切る一過性のカルシウム流動を介した細胞内及び細胞内へのシグナル伝達を促進する。細胞内カルシウムシグナルを形成し、低い静止細胞質カルシウム濃度を維持するのに役立つ細胞内カルシウム輸送及び緩衝系が細胞内に多数存在する。静止している細胞では、基礎カルシウムレベルの維持に関与する主要な構成要素は、小胞体及び原形質膜の両方におけるカルシウムポンプ及び漏出経路である。静止細胞質カルシウムレベルの障害は、カルシウム依存性シグナルの伝達に影響を及ぼして、いくつかの細胞プロセスに欠陥を生じさせる可能性がある。例えば、細胞増殖は、長期のカルシウムシグナル伝達配列を含む。カルシウムシグナル伝達を伴う他の細胞プロセスには、分泌、転写因子シグナル伝達及び受精が含まれるが、これらに限定されない。
ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化する細胞表面受容体は、細胞内供給源及び細胞外供給源から細胞質Ｃａ２＋シグナルを生成する。［Ｃａ２＋］ｉ（細胞内カルシウム濃度）の初期の一過性上昇は、小胞体（ＥＲ）からのＣａ２＋の放出に起因し、これはＰＬＣ産物であるイノシトール－１，４，５－三リン酸（ＩＰ３）がＥＲ内のＩＰ３受容体を開くことによって引き起こされる（Ｓｔｒｅｂ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３０６，６７－６９，１９８３）。次いで、原形質膜を横切る持続的なＣａ２＋流入のその後の段階が、原形質膜中の専門的なストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル（免疫ＰＡＣ細胞のような非興奮性細胞の場合、ＳＯＣチャネルはカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルである）を介して起こる。ストア作動性Ｃａ２＋流入（ＳＯＣＥ）は、Ｃａ２＋ストアを空にすること自体が原形質膜のＣａ２＋チャネルを活性化して、ストアの補充を助けるプロセスである（Ｐｕｔｎｅｙ，Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ，７，１－１２，１９８６；Ｐａｒｅｋｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７５７－８１０；２００５）。ＳＯＣＥは、単にストアを補充するためのＣａ２＋を提供するだけではなく、それ自体が遺伝子発現、細胞代謝及びエキソサイトーシス等の必須機能を制御する持続的なＣａ２＋シグナルを生成することができる（Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｕｔｎｅｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８５，７５７－８１０（２００５）。
リンパ球及び肥満細胞では、抗原又はＦｃ受容体の活性化がそれぞれ細胞内ストアからのＣａ２＋の放出を引き起こし、これが次に形質膜のＣＲＡＣチャネルを介したＣａ２＋流入をもたらす。単球／マクロファージ、好中球、又は樹状細胞を含むいくつかの免疫細胞では、細胞内ストアからのＣａ２＋の放出及び形質膜のＣＲＡＣチャネルを介したＣａ２＋流入は、Ｆｃ受容体活性化なしで生じ得る。その後の細胞内Ｃａ２＋の上昇は、転写因子ＮＦＡＴを調節するホスファターゼであるカルシニューリンを活性化する。休止細胞では、ＮＦＡＴはリン酸化され、細胞質に存在するが、カルシニューリンによって脱リン酸化されると、ＮＦＡＴは核に移行し、刺激条件及び細胞型に応じて異なる遺伝子プログラムを活性化する。感染に応答して、及び移植拒絶の間、ＮＦＡＴは、「エフェクター」Ｔ細胞の核内の転写因子ＡＰ－１（Ｆｏｓ－Ｊｕｎ）とパートナになり、それによってサイトカイン遺伝子、Ｔ細胞増殖を調節する遺伝子、及び能動免疫応答を組織化する他の遺伝子をトランス活性化する（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９７；１５：７０７－４７）。対照的に、自己抗原を認識するＴ細胞では、ＮＦＡＴはＡＰ－１の非存在下で活性化され、自己免疫応答を抑制する「アネルギー」として知られる転写プログラムを活性化する（Ｍａｃｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｃｅｌｌ．２００２ Ｊｕｎ １４；１０９（６）：７１９－３１）。自己反応性エフェクターＴ細胞によって媒介される自己免疫を抑制する調節性Ｔ細胞として知られるＴ細胞のサブクラスでは、ＮＦＡＴは転写因子ＦＯＸＰ３とパートナとなって、サプレッサー機能を担う遺伝子を活性化する（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：３７５－８７；Ｒｕｄｅｎｓｋｙ ＡＹ，Ｇａｖｉｎ Ｍ，Ｚｈｅｎｇ Ｙ．Ｃｅｌｌ．２００６ Ｊｕｌ ２８；１２６（２）：２５３－２５６）。
小胞体（ＥＲ）は、様々なプロセスを行う。ＥＲは、Ｃａ２＋シンク及びアゴニスト感受性Ｃａ２＋ストアの両方としての役割を有し、その管腔内でタンパク質の折り畳み／プロセシングが起こる。後者の場合、多数のＣａ２＋依存性シャペロンタンパク質が、新たに合成されたタンパク質が正しく折り畳まれ、それらの適切な目的地に送り出されることを確実にする。ＥＲは、小胞輸送、ストレスシグナルの放出、コレステロール代謝の調節、及びアポトーシスにも関与する。これらのプロセスの多くは、管腔内Ｃａ２＋及びタンパク質のミスフォールディング、ＥＲストレス応答を必要とし、アポトーシスは全て、長期間にわたってＣａ２＋のＥＲを枯渇させることによって誘導され得る。それは有限量のＣａ２＋を含有するので、刺激中にそのＣａ２＋の放出後にＥＲ Ｃａ２＋含有量が低下しなければならないことは明らかである。しかしながら、ＥＲの機能的完全性を維持するためには、Ｃａ２＋含有量が低すぎないこと、又は少なくとも低レベルで維持されることが不可欠である。したがって、ＥＲのＣａ２＋による補充は、全ての真核細胞にとって中心的なプロセスである。ＥＲ Ｃａ２＋含有量の低下は原形質膜のストア作動性Ｃａ２＋チャネルを活性化するので、このＣａ２＋流入経路の主な機能は、適切なタンパク質合成及び折畳みに必要なＥＲ Ｃａ２＋レベルの維持であると考えられている。しかしながら、ストア作動性Ｃａ２＋チャネルは、他の重要な役割を有する。
ストア作動性カルシウム流入の理解は、ストアを空にするプロセスが、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋電流又はＩＣＲＡＣと呼ばれるマスト細胞のＣａ２＋電流を活性化することを確立した電気生理学的試験によって提供された。ＩＣＲＡＣは、非電圧活性化型であり、内向き整流性であり、Ｃａ２＋に対して著しく選択的である。これは、主に造血起源のいくつかの細胞型に見られる。ＩＣＲＡＣは、唯一のストア作動性電流ではなく、ストア作動性流入は、異なる細胞タイプにおいて異なる特性を有するＣａ２＋透過性チャネルのファミリーを包含することが現在明らかである。ＩＣＲＡＣは、説明される最初のストア作動性Ｃａ２＋電流であり、依然としてストア作動性流入を試験するための一般的なモデルである。
ストア作動性カルシウムチャネルは、ＥＲ Ｃａ２＋ストアを空にする任意の手順によって活性化され得、ストアがどのように空にされるかは重要ではないようであり、正味の効果は、ストア作動性Ｃａ２＋流入の活性化である。生理学的には、ストアの空には、ＩＰ３又は他のＣａ２＋放出シグナルのレベルの増加、続いてストアからのＣａ２＋放出によって誘発される。しかし、ストアを空にするためのいくつかの他の方法がある。これらの方法には、以下が含まれる。
１）サイトゾル中のＩＰ３の上昇（受容体刺激後、又はＩＰ３自体若しくは非代謝類似体Ｉｎｓ（２，４，５）Ｐ３のような関連同族体でサイトゾルを透析した後）、
２）ＥＲ膜を透過処理するためのＣａ２＋イオノフォア（例えば、イオノマイシン）の適用、
３）高濃度のＣａ２＋キレート剤（例えば、ＥＧＴＡ又はＢＡＰＴＡ）で細胞質を透析することで、ストアから漏出するＣａ２＋をキレート化し、したがってストアの補充を防止こと、
４）タプシガルジン、シクロピアゾン酸及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノンのような筋小胞体Ｃａ２＋－ＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）阻害剤への曝露、
５）チメロサールのような薬剤を用いてＩＰ３受容体を静止時レベルのＩｎｓＰ３に感作すること、及び
６）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）のような膜透過性金属Ｃａ２＋キレート剤を直接ストアに装填すること。
質量作用を介して、ＴＰＥＮは、総ストアＣａ２＋を変化させることなく遊離管腔内Ｃａ２＋濃度を低下させ、その結果、ストア枯渇依存性シグナルが生成される。
ストアを空にするこれらの方法は、潜在的な問題を欠いていない。ストア作動性Ｃａ２＋流入の重要な特徴は、チャネルを活性化する細胞質Ｃａ２＋濃度のその後の上昇ではなく、ストア内のＣａ２＋含有量の低下であることである。しかしながら、イオノマイシン及びＳＥＲＣＡポンプ遮断薬は、一般に、ストア枯渇の結果として細胞質Ｃａ２＋濃度の上昇を引き起こし、そのようなＣａ２＋の上昇は、Ｃａ２＋に対して透過性のＣａ２＋活性化カチオンチャネルを開くことができる。このような問題を回避する１つの方法は、細胞質Ｃａ２＋がＥＧＴＡ又はＢＡＰＴＡ等の高濃度のＣａ２＋キレート剤で強く緩衝されている条件下で薬剤を使用することである。
ストア作動性カルシウム流入
カルシウムの放出に起因する小胞体等の細胞内カルシウムストア部中のカルシウム濃度の低下は、細胞外培地から細胞内へのカルシウムの流入に対するシグナルを提供する。細胞質カルシウム濃度の持続的な「プラトー」上昇をもたらすこのカルシウムの流入は、一般に、電位依存性原形質膜チャネルに依存せず、カルシウムによるカルシウムチャネルの活性化を伴わない。このカルシウム流入機構は、容量性カルシウム流入（ＣＣＥ）、カルシウム放出活性化、ストア作動性又は枯渇作動性カルシウム流入と呼ばれる。ストア作動性によるカルシウム流入は、特徴的な特性を有するイオン電流として記録することができる。この電流は、ＩＳＯＣ（ストア作動性電流）又はＩＣＲＡＣ（カルシウム放出活性化電流）と呼ばれる。
ストア作動性電流又はカルシウム放出活性化電流の電気生理学的分析は、これらの電流の異なる生物物理学的特性を明らかにする（例えば、Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ｐｅｎｎｅｒ（１９９７）Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．７７：９０１－９３０を参照されたい）。例えば、電流は、細胞内カルシウムストア（例えば、非生理学的活性化剤、例えば、タプシガルギン、ＣＰＡ、イオノマイシン及びＢＡＰＴＡ、並びに生理学的活性化剤、例えば、ＩＰ３）の枯渇によって活性化され得、生理学的溶液又は条件における一価イオンよりもカルシウム等の二価カチオンに対して選択的であり得、サイトゾルカルシウムレベルの変化によって影響され得、低細胞外濃度の二価カチオンの存在下で変化した選択性及び伝導性を示し得る。電流はまた、（濃度に応じて）２－ＡＰＢによって遮断又は増強され、ＳＫＦ９６３６５及びＧｄ３＋によって遮断され得、一般に厳密に電圧ゲート制御されないカルシウム電流として説明することができる。
マスト細胞及びＪｕｒｋａｔ白血病Ｔ細胞におけるパッチクランプ試験は、非常に低いコンダクタンスと対になったＣａ２＋に対する高い選択性を含む、特徴的な生物物理学的特性を有するイオンチャネルとしてのＣＲＡＣ流入機構を確立した。更に、ＣＲＡＣチャネルは、細胞質ゾルＣａ２＋又はＰＬＣによって生成された他のメッセンジャーによるのではなく、ＥＲ中のＣａ２＋の減少のみによる活性化である、ストア作動性であることの厳密な基準を満たすことが示された（Ｐｒａｋｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ｅｄ．Ｒｏｂｅｒｔ Ｍａｕｅ）１２１－１４０（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，２００４））。
細胞内カルシウムストアによるストア作動性性カルシウム流入の調節
ストア作動性カルシウム流入は、細胞内カルシウムストア内のカルシウムのレベルによって調節される。細胞内カルシウムストア部は、ストア部からのカルシウムの放出を活性化するか、又はストア部へのカルシウムの取込みを阻害する、生理学的又は薬理学的であり得る薬剤に対する感受性によって特徴付けられ得る。様々な細胞が、細胞内カルシウムストアの特徴付けにおいて試験されており、ストアは、ＩＰ３並びにＩＰ３受容体、タプシガルギン、イオノマイシン及び／又は環状ＡＤＰ－リボース（ｃＡＤＰＲ）に影響を及ぼす化合物を含むがこれらに限定されない様々な薬剤に感受性であると特徴づけられている（例えば、Ｂｅｒｒｉｄｇｅ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１５－３２５；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ ａｎｄ Ｌｏｕｉｓ（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：Ｃ４２６－Ｃ４３４；Ｄａｒｇｉｅ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ．１：２７９－２９０；Ｇｅｒａｓｉｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｃｅｌｌ ８４：４７３－４８０；Ｇｒｏｍｏｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３６０：３０３－３０６；Ｇｕｓｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ ３９８：７０－７３を参照されたい）。
小胞体及び筋小胞体（ＳＲ；横紋筋の小胞体の特殊なバージョン）ストアオルガネラ内のカルシウムの蓄積は、一般にカルシウムポンプと呼ばれる筋形質小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）によって達成される。シグナル伝達中（すなわち、小胞体チャネルが活性化されて、小胞体から細胞質へのカルシウム放出をもたらす場合）、小胞体カルシウムは、細胞外培地から細胞に入った細胞質カルシウムと共にＳＥＲＣＡポンプによって補充される（Ｙｕ ａｎｄ Ｈｉｎｋｌｅ（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２３６４８－２３６５３；Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９８）ＥＭＢＯ Ｊ．１７：１９８６－１９９５）。
ＩＰ３及びリアノジン受容体に関連するカルシウム放出チャネルは、小胞体及び筋小胞体から細胞質へのカルシウムの制御された放出を提供し、細胞質カルシウム濃度の一時的な増加をもたらす。ＩＰ３受容体媒介性カルシウム放出は、原形質膜Ｇタンパク質共役受容体又はチロシンキナーゼへのアゴニストの結合によって活性化されるホスホリパーゼＣの作用を介した原形質膜ホスホイノシチドの分解によって形成されるＩＰ３によって引き起こされる。リアノジン受容体媒介性カルシウム放出は、細胞質カルシウムの増加によって引き起こされ、カルシウム誘導性カルシウム放出（ＣＩＣＲ）と呼ばれる。（リアノジン及びカフェインに対する親和性を有する）リアノジン受容体の活性はまた、環状ＡＤＰ－リボースによって調節され得る。
したがって、ストア内及び細胞質内のカルシウムレベルは変動する。例えば、ＥＲを含まないカルシウム濃度は、ＨｅＬａ細胞を、ＰＬＣ結合ヒスタミン受容体のアゴニストであるヒスタミンで処理した場合、約６０～４００μＭの範囲から約１～５０μＭに減少し得る（Ｍｉｙａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８８：８８２－８８７）。ストア作動性カルシウム流入は、細胞内ストアの遊離カルシウム濃度が低下するにつれて活性化される。したがって、ストアカルシウムの枯渇、並びに細胞質カルシウム濃度の付随する増加は、ストア作動性カルシウムの細胞内への流入を調節することができる。
細胞質カルシウム緩衝
細胞におけるシグナル伝達プロセスのアゴニスト活性化は、例えば、ＩＰ３受容体チャネルの開口による小胞体のカルシウム透過性の劇的な増加、及びストア作動性カルシウム流入による原形質膜の劇的な増加を含み得る。これらのカルシウム透過性の増加は、２つの構成要素：ＩＰ３受容体の活性化中の小胞体からのカルシウム放出の「スパイク」と、細胞外培地から細胞質へのカルシウムの流入に起因するカルシウムレベルの持続的上昇であるプラトー期と、に分離することができるサイトゾルカルシウム濃度の増加に関連する。刺激すると、約１００ｎＭの静止細胞内遊離カルシウム濃度は、細胞のマイクロドメインにおいて全体的に１μＭを超えて高くなり得る。細胞は、ミトコンドリア、小胞体及びゴルジ等のオルガネラによる生理学的緩衝を含む、内因性カルシウム緩衝液でこれらのカルシウムシグナルを調節する。内膜の単輸送体を介したカルシウムのミトコンドリア取込みは、大きな負のミトコンドリア膜電位によって駆動され、蓄積されたカルシウムは、ナトリウム依存性及び非依存性の交換体、並びにいくつかの状況下では透過性遷移孔（ＰＴＰ）を介してゆっくりと放出される。したがって、ミトコンドリアは、細胞活性化の期間中にカルシウムを取り込むことによってカルシウム緩衝液として作用することができ、後にゆっくり放出することができる。小胞体へのカルシウムの取込みは、筋小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ）によって調節される。ゴルジへのカルシウムの取込みは、Ｐ型カルシウム輸送ＡＴＰアーゼ（ＰＭＲ１／ＡＴＰ２Ｃ１）によって媒介される。更に、ＩＰ３受容体活性化時に放出される有意な量のカルシウムが、原形質膜カルシウムＡＴＰａｓｅの作用によって細胞から押し出されるという証拠がある。例えば、原形質膜カルシウムＡＴＰアーゼは、ヒトＴ細胞及びＪｕｒｋａｔ細胞におけるカルシウムクリアランスの主要な機構を提供するが、ナトリウム／カルシウム交換もヒトＴ細胞におけるカルシウムクリアランスに寄与する。カルシウムストアオルガネラ内で、カルシウムイオンは、例えば、カルセクエストリン、カルレティキュリン及びカルネキシン等の特殊なカルシウム緩衝タンパク質に結合することができる。更に、カルシウムスパイクを調節し、カルシウムイオンの再分布を補助するカルシウム緩衝タンパク質がサイトゾルに存在する。したがって、細胞質カルシウムレベルを低下させることができるこれら及び他の機構のいずれかに関与するタンパク質及び他の分子は、細胞質カルシウム緩衝に関与、参与及び／又は提供するタンパク質である。したがって、細胞質カルシウム緩衝は、ＳＯＣチャネルを介した持続的カルシウム流入又はＣａ２＋放出のバーストの期間中に細胞質Ｃａ２＋レベルを調節するのに役立つ。細胞質Ｃａ２＋レベルの大きな増加又はストア再充満はＳＯＣＥを不活性化する。
下流カルシウム流入媒介事象
カルシウムストアの細胞内変化に加えて、ストア作動性カルシウム流入は、ストア作動性変化の結果又はそれに加えて生じる多数の事象に影響を及ぼす。例えば、Ｃａ２＋流入は、セリンホスファターゼであるカルシニューリンを含む多数のカルモジュリン依存性酵素の活性化をもたらす。細胞内カルシウムの増加によるカルシニューリンの活性化は、肥満細胞脱顆粒等の急性分泌過程をもたらす。活性化されたマスト細胞は、ヒスタミン、ヘパリン、ＴＮＦα及びβ－ヘキソサミニダーゼ等の酵素を含む予め形成された顆粒を放出する。Ｂ及びＴ細胞増殖等のいくつかの細胞事象は、細胞内カルシウムの持続的な増加を必要とする持続的なカルシニューリンシグナル伝達を必要とする。ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）、ＭＥＦ２及びＮＦκＢを含むいくつかの転写因子がカルシニューリンによって調節される。ＮＦＡＴ転写因子は、免疫細胞を含む多くの細胞型において重要な役割を果たす。免疫細胞において、ＮＦＡＴは、サイトカイン、ケモカイン及び細胞表面受容体を含む多数の分子の転写を媒介する。ＮＦＡＴのための転写エレメントが、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－８、ＩＬ－１３等のサイトカイン、同様にまた、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）及びγ－インターフェロン（γ－ＩＦＮ）のプロモータの中に見出されている。
ＮＦＡＴタンパク質の活性はそれらのリン酸化レベルによって調節され、これはカルシニューリン及びＮＦＡＴキナーゼの両方によって調節される。細胞内カルシウムレベルの増加によるカルシニューリンの活性化は、ＮＦＡＴの脱リン酸化及び核への流入をもたらす。ＮＦＡＴの再リン酸化は、ＮＦＡＴの核局在化配列をマスクし、核へのその流入を防止する。局在化及び活性についてのカルシニューリン媒介脱リン酸化に対するその強い依存性のために、ＮＦＡＴは細胞内遊離カルシウムレベルの感受性の高い指標である。
ＣＲＡＣチャネル及び免疫応答
ＣＲＡＣチャネルは原形質膜に位置し、小胞体ストアからのＣａ２＋の放出に応答して開口する。免疫細胞では、細胞表面受容体の刺激がＣＲＡＣチャネルを活性化し、Ｃａ２＋流入及びサイトカイン産生をもたらす。適応免疫系及び自然免疫系の両方の細胞（例えば、Ｔ細胞、好中球及びマクロファージ）は、ＣＲＡＣチャネルによって調節されることが知られている。ＣＲＡＣチャネルはまた、ＡＬＩ／ＡＲＤＳの病因に関与する内皮細胞の活性化において役割を果たす。正常な肺内皮は、内皮細胞、肺間質、及び肺胞腔の間の緊密な障壁を維持し、それによってガス交換を可能にする。炎症状態では、肺内皮細胞上の受容体の刺激は、ＣＲＡＣチャネルを介したＣａ２＋流入の活性化をもたらす。Ｃａ２＋の流入は、バリア機能の喪失をもたらし、その結果、肺胞内へのタンパク質に富む流体の漏出、ガス交換障害、及び低酸素血症を引き起こす。
Ｔ細胞受容体の刺激は、細胞内Ｃａ２＋ストアの枯渇及びその後のＣＲＡＣ（Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋）チャネルの開放を引き起こす。細胞内Ｃａ２＋濃度の持続的な増加は、カルシニューリン／ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）経路を活性化し、様々なサイトカインの転写プログラムをオンにする。Ｏｒａｉ１及びＳＴＩＭ１は、それぞれＣＲＡＣチャネルの長い間求められている細孔構成要素及び小胞体（ＥＲ）Ｃａ ２＋センサーとして同定されている。ＳＴＩＭ１は、Ｔ細胞受容体の刺激後にＥＲのＣａ２＋欠乏を感知し、ＥＲ近位の原形質膜（ＰＭ）に移行し、Ｏｒａｉ１に結合してこれを活性化する。Ｏｒａｉ１又はＳＴＩＭ１が欠損したヒト患者は、重症の複合免疫不全症を有する。
カルシウムチャネル阻害剤
本明細書に開示される方法、組成物、投与レジメン及び使用のための組成物と一致する多数のカルシウムチャネル阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤はＳＯＣ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＯＣはＣＲＡＣを含む。いくつかの実施形態では、ＳＯＣ阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、ＳＴＩＭ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣはＯｒａｉ１タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣはＯｒａｉ２タンパク質を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤は、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Figure 2023528537000003
 の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドからなる化合物のリストから選択される。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。いくつかの態様では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（２－エチル－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ－（４－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２、４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メチル－アニリン）、Ｎ－（５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、３，５－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソニコチンアミド、５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（５－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ｙｌ）ピリジン－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、２，３，６－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド、又はＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物又は薬学的に許容されるプロドラッグの中から選択される。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤、ＳＯＣ阻害剤又はＣＲＡＣ阻害剤の一例である。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＳＫ＆Ｆ ９６３６５を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はエコナゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＬ－６５１５８２を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、カルボキシアニリド化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ビアリールカルボキシアニリド化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は複素環式カルボキシアニリド化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＲＰ４０１０を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｓｙｎｔａ－６６（Ｎ－（２’，５’－ジメトキシ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－フルオロ－４－ピリジンカルボキサミド）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＭＬ－９（１－（５－クロロナフタレン－１－スルホニル）ホモピペラジン）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、カプサイシン（８－メチル－Ｎ－バニリル－（トランス）－６－ノネンアミド）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＮＰＰＢ（５－ニトロ－２－（３－フェニルプロピルアミノ）－安息香酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＢＥＬ（ブロモメノールラクトン、又はＥ－６－（ブロモエチレン）テトラヒドロ－３－（１－ナフチル）－２Ｈ－ピラン－２－オン）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｒ０２９５９（２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛５－［４－メチル－１－（５－メチル－チアゾール－２－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロ－ピリジン－３－イル］ピラジン－２－イル｝－ベンズアミド）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はタンシノンＩＩＡスルホネートを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、タンシノンＩＩＡスルホン酸ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＭＲＳ１８４５を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はランタニドを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はランタニド三価イオンを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＬａ３＋（ランタン）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＧｄ３＋（ガドリニウム）を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はイミダゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はイミダゾール抗真菌剤ＳＫＦ－９６３６５を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はエコナゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はミコナゾールを含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はジフェニルボロネートを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、２－アミノエチルジフェニルボラート（２－ＡＰＢ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＤＰＢ１６２－ＡＥを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＤＰＢ１６３－ＡＥを含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はピラゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ビス（トリフルオロメチル）ピラゾールを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＢＴＰ１を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＢＴＰ２を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＹＭ－５８４８３を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＢＴＰ３を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＰｙｒ化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｎ－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－４－メチル－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド（Ｐｙｒ２／ＢＴＰ２／ＹＭ５８４８３）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、エチル１－（４－（２，３，３－トリクロロアクリルアミド）フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（Ｐｙｒ３）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｎ－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－フルオロイソニコチンアミド（Ｐｙｒ６）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｎ－（４－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（Ｐｙｒ１０）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、２－アミノエトキシジフェニルボレート（２－ＡＰＢ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、２，２’－（（（（オキシビス（メチレン））ビス（３，１－フェニレン））ビス（フェニルボランジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（ＤＰＢ１６２－ＡＥ）、２，２’－（（（（オキシビス（メチレン））ビス（４，１－フェニレン））ビス（フェニルボランジイル））ビス（オキシ））ビス（エタン－１－アミン）（ＤＰＢ１６３－ＡＥ）を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＧＳＫ化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はＧＳＫ－５４９８Ａを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＧＳＫ－５５０３Ａ（２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（２－フェノキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＧＳＫ－７９７５Ａ（２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド）を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含む。いくつかの態様において、ＣＲＡＣ阻害剤は１８－Ｃ ＰＵＦＡを含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はリノール酸を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、１－フェニル－３－（１－フェニルエチル）尿素を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、１－フェニル－３－（１－フェニルエチル）尿素誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、化合物２２を含む１－フェニル－３－（１－フェニルエチル）尿素誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、化合物２３を含む１－フェニル－３－（１－フェニルエチル）尿素誘導体を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は胆汁うっ滞性胆汁酸を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はタウロリトコール酸（ＴＬＣＡ；２－［４－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］ペンタノイルアミノ］エタンスルホン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、リトコール酸（ＬＣＡ；（４Ｒ）－４－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］ペンタン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、コール酸（ＣＡ；（Ｒ）－４－（（３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３，７，１２－トリヒドロキシ－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）ペンタン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤はタウロコール酸（ＴＣＡ；２－｛［（３α，５β，７α，１２α）－３，７，１２－トリヒドロキシ－２４－オキソコラン－２４－イル］アミノ｝エタンスルホン酸））を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＦＣＣ２１２１（４－［３－（ジフェニルメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］ピペリジネイル］ピペリジン）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＦＣＣ２１２２（３－（４－メチル－１，５－ジフェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フェニルプロパン酸）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、ＦＣ－２３９９（２－（４－クロロ－フェニル）－３－［１－（４－クロロ－フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－プロピオン酸）を含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｎ－［１－（｛２－クロロ－５－［（シクロプロピルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－｛１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；２－ブロモ－Ｎ－｛１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－６－フルオロベンズアミド；２－クロロ－Ｎ－｛１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－６－フルオロベンズアミド；２，６－ジクロロ－Ｎ－｛１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝ベンズアミド；Ｎ－｛１－［（２，４－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－３，５－ジフルオロ－４－ピリジンカルボキサミド；Ｎ－［１－（｛５－クロロ－２－［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２，６－２５ジフルオロベンズアミド；Ｎ－｛１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－［１－（｛５－クロロ－２－［（２－メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－（１－｛［２－ブロモ－５－（メチルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－（１－｛［５－クロロ－２－（メチルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［２－（フェニルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；Ｎ－［１－（｛５－ブロモ－２－［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－［１－（｛２－［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［４－［（フェニルメチル）オキシ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；Ｎ－｛１－［（２－ブロモ－６－クロロフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝－２，６－ジフルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－／Ｖ－［１－（｛２－［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ベンズアミド；Ｎ／－［１－（｛２－クロロ－５－［（２－メチルプロピル）オキシ］フェニル｝メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－（１－｛［４－［（シクロプロピルメチル）オキシ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［４－インド－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；Ｎ－（１－｛［４－シクロプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－｛１－［（４－インド－２－メチルフェニル）メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル｝ベンズアミド；Ｎ－（１－｛［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；２－フルオロ－Ｎ－（１－｛［４－インド－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；２－クロロ－Ｎ－（１－｛［４－シクロプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；Ｎ－（１－｛［４－シクロプロピル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－フルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［５－インド－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミド；又は２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－｛［４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドのうちのいずれか１つを含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノリン－６－カルボキサミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］キノキサリン－６－カルボキサミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］アセトアミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）アセトアミド；Ｎ－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド；Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノリン－６－カルボキサミド；Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］キノキサリン－６－カルボキサミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アセトアミド；Ｎ－［６－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド；Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノリン－６－カルボキサミド；Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝キノキサリン－６－カルボキサミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル］アセトアミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド；２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド；２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド；（Ｓ）－２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－ｙ］）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝プロパンアミド；２－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝アセトアミド；Ｎ－（４－（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１，３－ジメチル－２，６－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－７（６Ｈ）－イル）アセトアミド；Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド；Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］フェニル｝－２－（キノリン－６－イル）プロパンアミド；Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－カルボキサミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロフェニル｝アセトアミド；Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド；２－（２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド；Ｎ－｛６－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝－２－（キノリン－６－イル）アセトアミド；２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－Ｎ－｛６－［４－クロロ－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ピリジン－３－イル｝アセトアミド；４－［５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－（キノリン－６－イルメチル）ベンズアミド；又は１－［４－（３，５－ジシクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］－３－（キノリン－６－イル）尿素のうちのいずれか１つを含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、４－［６－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｙｌ］－３，Ｎ，Ｎ－トリメチル－ベンゼンスルホンアミド；６－（２－クロロ－フェニル）－２－（２－メチル－５－トリフルオロメチル－２Ｈ－ピラゾール－３－ｙｌ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン；４－［６－（２－クロロ－フェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－ｙｌ］－３－メチル－安息香酸メチルエステル；４－（６－（２－クロロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルベンゼンスルホンアミド；６－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ｙｌ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン；６－シクロヘキシル－２－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ｙｌ）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン；又は４－（６－シクロヘキシル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルベンゼンスルホンアミドのうちのいずれか１つを含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－（５－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；２－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（６－（５－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；５－（３－シクロプロピル－１－（５－（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；Ｎ－（６－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；５－（１－（５－（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；メチル３－（１－（５－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキシラート；メチル３－（１－（５－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキシラート；２，６－ジフルオロ－Ｗ－（６－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（６－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；２－フルオロ－６－メチル－／ｖ－（６－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；Ｎ－（６－（５－（ジフルオロメチル）－３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；５－（１－（５（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；５－（１－（５－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；Ｎ－（６－（３－（５，５－ジメチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；２－クロロ－Ｎ－（６－（３－（５，５－ジメチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－（１’，４’，４，－トリメチル－５’－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－４’，５’－ジヒドロ－１Ｈ，１Ｈ’－［３，３’－ｂｉピラゾール］－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（６－（１，４，４’－トリメチル－５’－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－４’，５，－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ｂｉピラゾール］－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；２－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（６－（１，４，４’－トリメチル－５’－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－４’，５’－ジヒドロ－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ｂｉピラゾール］－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；Ｎ－（６－（３－（４－アセチル－５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－（６－（３－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；５－（１－（５－（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；５－（１－（５－（（２－クロロ－６－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３ｉｙ）－オン；１’４５４（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１，４，４－トリメチル－５’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ｂｉピラゾール］－５（４Ｈ）－オン；１’－（５－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１，４，４－トリメチル－５’－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，１’Ｈ－［３，３’－ｂｉピラゾール］－５（４Ｈ）－オン；３－（１－（５－（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；１－（５－（１－（５－（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２，２－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール－３（２Ｈ）－イル）エタノン；Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－６－（３－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン；Ｎ－（６－（５－シクロプロピル－３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；Ｎ－（６－（３－シクロプロピル－５－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－（５－メチル－３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；５－（１－（５－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；（３－（Ｉ－（５－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メタノール；（３－（１－（５－（（２－クロロ－６－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メタノール；メチル３－（１－（５－（２，６－ジフルオロベンズアミド）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキシラート；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（６－（３－（５－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；３－（１－（５－（２，６－ジフルオロベンズアミド）ピリジン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－５－メチル－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－カルボキサミド；２，６－ジフルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２－フルオロ－６－メチル－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２－フルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２，３－ジフルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２，４，５－トリフルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２，３，４－トリフルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２，４－ジフルオロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２，３－ジメチル－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２－クロロ－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；２－メチル－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；４－エチル－Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１／／－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミド；Ｎ－（５－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５
－ジヒドロ－１３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－ナフタミド；５－（１－（６－（（２，６－ジフルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；５－（１－（６－（（２－クロロ－６－フルオロベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；５－（１－（６－（２－フルオロ－６－メチルベンジル）アミノ）ピリドム－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアミド；又はＮ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（３－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアミドのうちのいずれか１つを含む。これらの化合物のそれぞれは、カルシウムチャネル阻害剤又はＳＯＣ阻害剤の一例でもある。
いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤、ＳＯＣ阻害剤、又はＣＲＡＣ阻害剤が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤、ＳＯＣ阻害剤、又はＣＲＡＣ阻害剤は、カルシウムチャネルの活性、ＳＯＣチャネルの活性、又はＣＲＡＣチャネルの活性を妨害する小分子等の小分子を含む。いくつかの実施形態では、カルシウムチャネル阻害剤、ＳＯＣ阻害剤、又はＣＲＡＣ阻害剤は、カルシウムチャネルの活性、ＳＯＣチャネルの活性、又はＣＲＡＣチャネルの活性を妨害し得る、カルシウムチャネル、ＳＯＣチャネル、又はＣＲＡＣチャネルの構成要素の変異型又は非機能型等のポリペプチドを含む。
化合物の更なる形態
本明細書に記載される化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、又は他の立体異性体の形態として存在し得る。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィによって、又はジアステレオマーの形成よって、及び再結晶、又はクロマトグラフィ、又はそれらの任意の組み合わせによる分離によって行うことができる（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，‘‘Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ’’，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、この開示に関して、参照により本明細書に組み込まれる）。立体異性体は、立体選択的合成によっても得ることができる。
いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載の式に含まれる。
本明細書に記載の方法及び組成物は、非晶質形態並びに結晶形態（多形としても知られる）の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物も本開示の範囲に含まれる。更に、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和で、並びに水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中で改善された溶解度を有し得る。限定するものではないが、プロドラッグの例は、水溶性が運動性に有害であるが、その後水溶性が有益である細胞内に入ると活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、細胞膜を横切る伝達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与される本明細書に記載の化合物であろう。プロドラッグの更なる例は、活性部分を明らかにするためにペプチドが代謝される、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態に化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ又は複数の工程あるいはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。
プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な化合物は、インビボ投与時に活性な化合物が再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性又は輸送特性を変化させて、副作用又は毒性をマスクし、薬物の風味を改善し、又は薬物の他の特徴若しくは特性を変化させるように設計することができる。いくつかの実施形態では、インビボでの薬力学的プロセス及び薬物代謝の知識により、薬学的に活性な化合物が決定されると、化合物のプロドラッグが設計される（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８－３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ ３５２－４０１，Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５；Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３－１０２，２００４；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７－５１１６，２００３；Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ，‘‘Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ’’，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５－４０７，２００６を参照されたい）。
プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に記載の化合物を生成する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであり得る。
プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物中で改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための修飾剤として使用するための可逆的薬物誘導体として設計され得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０－２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５－４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３－２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１－２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；ａｎｄ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたく、これらは全て、上記の開示のために本明細書中に組み込まれる。
本明細書に記載される化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応を受けやすい可能性があり、したがって、芳香環構造上の適切な置換基の組込み、例えば、単なる例として、ハロゲンは、この代謝経路を低減、最小化又は排除することができる。
本明細書に記載の化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて、）標識されてもよく、又は発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、光活性化可能若しくは化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない他の手段によって標識されてもよい。
本明細書に記載される化合物は、同位体標識化合物を含み、同位体標識化合物は、本明細書に提示される様々な式及び構造に列挙されるものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実のために含まれる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。更に、重水素、すなわち２Ｈ等の同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少等、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点を与えることができる。
追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される代謝産物を産生する必要がある生物への投与時に代謝される。
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得る塩として形成され得る、及び／又は薬学的に許容され得る塩として使用され得る。薬学的に許容される塩の種類には、それだけに限らないが、以下が含まれる。（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等と反応させることによって形成される酸付加塩；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンで置換された場合に形成される塩。いくつかの場合、本明細書中に記載される化合物は、有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位し得る。他の場合において、本明細書中に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン及びリジン等のアミノ酸との塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基としては、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
薬学的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含有し、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒を用いて結晶化のプロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製又は形成することができる。更に、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕形態、注射可能なエマルジョン形態、及びナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない様々な形態である。更に、本明細書に記載される化合物は、多形としても知られる結晶形態を含む。多形は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、及びストア温度等の様々な要因が、単結晶形態を支配的にする可能性がある。
薬学的に許容され得る塩、多形及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡法を含む様々な技術を使用して達成され得る。熱分析方法は、多形転移を含むがこれに限定されない熱化学分解又は熱物理プロセスに対処し、そのような方法は、多形形態間の関係を分析し、重量損失を決定し、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤適合性試験のために使用される。そのような方法には、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、並びに熱重量分析及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が含まれるが、これらに限定されない。Ｘ線回折法には、単結晶及び粉末回折計並びにシンクロトロン源が含まれるが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術には、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ－ＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体状態）が含まれるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡法技術には、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸを用いた環境走査型電子顕微鏡法（ガス又は水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微鏡法が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書を通して、その基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように選択することができる。
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、化学文献に記載の手段を使用して、本明細書に記載の方法を使用して、又はそれらの組合わせによって達成される。更に、本明細書に提示される溶媒、温度及び他の反応条件は変化し得る。
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成に使用される出発材料及び試薬は、合成されるか、又は限定されないが、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ等の商業的供給源から入手される。
更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載の技術及び材料、並びに当分野で認識されているものを使用して合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に記載されている（これらは全て、上記開示のために参照により組み込まれる）。
急性肺傷害（ＡＬＩ）及びその重篤な症状、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
ＡＬＩ及びＡＲＤＳは、胃内容物の吸引、微生物感染、敗血症及び外傷等の様々な病原因子を含む致死的かつ複雑な呼吸器合併症である。ＡＬＩ／ＡＲＤＳには２つの主要な病理学的特徴があり、肺組織における浮腫及び好中球蓄積である。最初の炎症性刺激は、肺内皮及び／又は上皮バリアを破壊し、タンパク質に富む体液の血管外漏出を誘発し、肺浮腫をもたらす。これらの刺激はまた、間質及び肺胞気腔への好中球浸潤を引き起こす。浸潤した好中球は、エラスターゼ及び活性酸素種を分泌することによって肺実質細胞を損傷し、炎症促進性サイトカインの更なる産生及び炎症細胞の活性化を誘導する。これらの物理的及び化学的組織損傷は、空気交換の障害及び重症の呼吸機能障害をもたらす。
自然免疫応答は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳの病態生理において役割を果たす。好中球、マクロファージ及び樹状細胞が関与する複数の免疫学的プロセスは、組織傷害の媒介に関与する。炎症性傷害は、肺から局所的に、又は肺外部位から全身的に、気管支上皮、肺胞マクロファージ、及び血管内皮に影響を及ぼし、肺胞へのタンパク質に富む浮腫液の蓄積、及びその後のガス交換障害による低酸素血症を引き起こす。肺胞マクロファージは、炎症の調整並びにＡＲＤＳの解消において中心的な役割を果たす。肺胞マクロファージが刺激されると、それらは好中球及び循環マクロファージを損傷の肺部位に動員する。これらの細胞は、炎症応答を持続させるプロテアーゼ、活性酸素種、エイコサノイド、リン脂質、及びサイトカインを含む多様な一連の生物活性メディエーターの産生に関与している。これらのメディエーターの１つの重大な効果は、遠位細胞死、特に肺胞２型上皮細胞を損傷又は誘導することである。これらの細胞は、肺サーファクタントを合成及び分泌することによって重要な機能を果たし、肺サーファクタントは肺内面を裏打ちして肺胞表面張力を低下させる不可欠な材料である。２型細胞はまた、肺液を制御するためにイオン輸送に積極的に関与する。合わせて、これらの炎症事象は、肺機構及びガス交換の著しい障害をもたらす急性滲出期に典型的な組織学的変化をもたらす。ＡＲＤＳの初期炎症段階及び／又は消散段階の間、肺胞マクロファージはまた、パラクリン様式で協調して、上皮細胞、リンパ球及び間葉系幹細胞を含む他の細胞と相互作用し、これは炎症応答の増強又は組織損傷の増強をもたらし得る。長期のＭ１（古典的に活性化されたマクロファージ）又はＭ２（代替的に活性化されたマクロファージ）表現型は、非治癒性慢性ＡＲＤＳ／ＡＬＩに関連するようである。ＡＲＤＳ／ＡＬＩは、局所的な肺のプロセスではなく、肺と他の器官系との間の双方向の関与を伴う全身性炎症性疾患である。ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６及びＩＬ－８等の炎症性サイトカインは、ＡＲＤＳ対象の気管支肺胞洗浄及び循環血漿の両方で上昇する。
コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）感染等の細菌感染及びウイルス感染は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを導く可能性がある。感染中、循環する細菌及び／又はウイルス生成物並びに内因性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－６）は内皮を刺激し、血管接着分子の発現増加及び内皮透過性の局所的増加を含む血管活性化のカスケードを開始させる。
いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、ＡＬＩ又はＡＲＤＳに関連する症候又はマーカーに関連する。例えば、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、対象において（例えば、対象の肺において）、Ｓｔｉｍ１、Ｏｒａｉ１、又はＰＫＣαの発現増加、細胞Ｃａ２＋取込み又はＣａ２＋レベルの増加、ＡＭＰＫ活性化の増加、ＡＣＣ又はＰＬＣリン酸化の増加、Ｎａ、Ｋ－ＡＴＰアーゼの下方制御、肺胞上皮機能不全、浮腫の増加、肺の湿重量／乾燥重量比の増加、ＢＡＬＦタンパク質レベルの増加、又は内皮透過性の増加に関連し得る。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、対象、例えば対象の肺の肺炎症及び／又は内皮細胞機能不全を含む。いくつかの実施形態では、炎症は、内皮細胞機能不全によって引き起こされるか又はそれに起因する。いくつかの実施形態では、ＡＬＩは肺炎症を含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは肺炎症を含む。いくつかの実施形態では、肺炎症は、肺内皮細胞機能不全によって引き起こされるか又はそれに起因する。いくつかの実施形態では、ＡＬＩは肺内皮細胞機能不全を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは肺損傷を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは咳を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、乾性咳を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、発熱又は高熱を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、息切れを含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは酸素支持の必要性を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、低流量酸素の必要性を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、高流量酸素の必要性を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、サイトカインストームを含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは肺内皮損傷を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳはＣＲＡＣチャネル過活性化を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは細胞内カルシウムの増加を含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは肺内皮細胞機能不全を含む。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤等の本明細書に記載の化合物の投与は、これらの症状のいずれかを軽減、予防、又は逆転させることができる。
いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩは肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＲＤＳは肺炎を含む。いくつかの実施形態では、肺炎は、コンソリデーション、赤色肝変、灰色肝変、又は消散等の肺炎段階を含む。いくつかの実施形態では、肺炎は、対象の肺内の体液の蓄積を含む。いくつかの実施形態では、肺炎は、対象において低酸素症又は血中酸素化の減少等の症状をもたらす。
いくつかの実施形態では、肺炎は、コミュニティ関連肺炎を含む。いくつかの実施形態では、肺炎は、吸引性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、肺炎は院内肺炎である。いくつかの実施形態では、肺炎は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）の肺炎である。いくつかの実施形態では、院内肺炎はＶＡＰを含む。いくつかの実施形態では、ＶＡＰは、患者が入院及び／又は挿管されたことによって取得される。いくつかの実施形態では、ＡＬＩは人工呼吸器誘導性である。いくつかの実施形態では、人工呼吸器誘導性ＡＬＩは、内皮透過性の増加に関連する。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、敗血症、外傷、毒性物質の吸入、輸血、コカイン又は他の薬物の過剰摂取、膵炎、又は熱傷によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、肺炎は感染関連肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは感染関連肺炎を含む。いくつかの実施形態では、肺炎は感染関連肺炎を含まない。いくつかの実施形態では、感染関連肺炎は院内肺炎である。
いくつかの実施形態では、肺炎はウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳはウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、感染関連肺炎はウイルス性肺炎を含まない。
いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、コロナウイルス性肺炎、インフルエンザ肺炎、ライノウイルス性肺炎、アデノウイルス性肺炎、又は呼吸器合胞体ウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、ライノウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎はアデノウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、呼吸器合胞体ウイルス性肺炎を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎はインフルエンザ肺炎を含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザ肺炎は、インフルエンザＡ型肺炎を含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザ肺炎は、インフルエンザＢ型肺炎を含む。
いくつかの実施形態では、感染関連肺炎は細菌性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌肺炎、インフルエンザ菌肺炎、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）肺炎、又はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎は、肺炎連鎖球菌を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎は黄色ブドウ球菌肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎はインフルエンザ菌肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎はレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌性肺炎は、非定型肺炎を含む。非定型肺炎の例は、正常な抗生物質に応答しない肺炎である。いくつかの実施形態では、非定型肺炎は、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）を含む。いくつかの実施形態では、非定型肺炎は、クラミジア肺炎を含む。
いくつかの実施形態では、肺炎は、寄生虫関連肺炎を含む。いくつかの実施形態では、感染関連肺炎はマイコプラズマ肺炎を含む。いくつかの実施形態では、感染関連肺炎は真菌性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、真菌性肺炎は、ニューモシスティスジロベシ肺炎を含む。
いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、コロナウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、コロナウイルス性肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス性肺炎は、コロナウイルス性肺炎を含まない。いくつかの実施形態では、コロナウイルス肺炎は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳはＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス肺炎は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含まない。いくつかの実施形態では、コロナウイルス肺炎は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）肺炎を含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス肺炎は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）肺炎を含む。
ＣＲＡＣ阻害剤で重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎を処置することには強い理論的根拠がある。サイトカインは、ＣＯＶＩＤ－１９患者の肺損傷を引き起こす可能性がある。例えば、ＩＬ－６は、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎を有する患者の肺における過活動性炎症応答を駆動する役割を果たし得る。ＩＬ－２、ＩＬ－１７及びＴＮＦαの上昇は、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎においても役割を果たし得る。
ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、肺傷害の処置に有益な複数のＭＯＡを有し得る。例えば、それらは、複数の重要なサイトカイン：ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦαの放出を阻害し得る。それらは、好中球及び好中球の浸潤による呼吸バーストを阻害し得る。それらは、肺内皮の活性化及び肺胞－毛細血管バリアの破壊を防止し得る。
前臨床データは、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎におけるＣＲＡＣ阻害剤（例えば、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、化合物１）の使用を裏付けている。ヒトリンパ球におけるインビトロ試験は、化合物１が複数のサイトカインの放出を阻害することを示している。急性膵炎（ＡＰ）及び肺傷害の動物モデルは、化合物１及び他のＣＲＡＣチャネル阻害剤が肺組織におけるサイトカイン及び好中球浸潤を阻害することを示す。
臨床データは、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎におけるＣＲＡＣ阻害剤の使用を支持する。化合物１の注射用エマルジョンは、健康な志願者では３６５日間、ＡＰ及び付随するＳＩＲＳ＋低酸素血症の患者では９０日間安全であった。化合物１による処置は、患者のＩＬ－６レベルの顕著な低下をもたらし、患者の呼吸機能不全に有益な効果をもたらした。
いくつかの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎は、重症肺炎、又は重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎は、重症又は重篤なＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎は、重症肺炎、又は重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎は、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含まない。いくつかの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎は、重篤なＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含まない。
いくつかの実施形態では、肺炎は、重症又は重篤な肺炎を含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは重症の肺炎を含む。重症の肺炎の例には、空気交換又は呼吸機能の障害を伴う肺炎が含まれる。重症の肺炎の例には、低流量酸素等の酸素支援の必要性が含まれる。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは重症肺炎を含む。重症肺炎の例には、呼吸不全を伴う肺炎が含まれる。重篤な肺炎の例には、更なる酸素支援の必要性、又は高流量酸素の必要性が含まれる。重篤な肺炎の例には、機械的換気の必要性、又は挿管の必要性が含まれる。
ＡＬＩ／ＡＲＤＳ等の呼吸障害の治療的処置
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を対象に投与する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態は、組成物を対象に投与する等、本明細書に記載の組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態は、それを必要とする対象の障害を処置するための方法に関する。いくつかの実施形態は、処置方法における本明細書に記載の組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載される組成物を障害を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、投与は、対象における障害を処置する。いくつかの実施形態において、組成物は、対象における障害を処置する。
いくつかの実施形態において、処置は、対象における障害の予防、阻害又は逆転を含む。いくつかの実施形態は、障害を予防、阻害又は逆転させる方法における本明細書に記載の組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害の予防、阻害又は回復を必要とする対象において障害を予防、阻害又は回復させる方法に関する。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載される組成物を障害を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与は、対象の障害を予防、阻害、又は逆転させる。いくつかの実施形態では、組成物は、対象の障害を予防、阻害、又は逆転させる。
本明細書では、呼吸器障害を処置又は予防するための方法が開示される。いくつかの実施形態は、呼吸器障害を処置することを含む。いくつかの実施形態は、呼吸障害を予防することを含む。いくつかの実施形態は、呼吸器障害の症状を処置又は緩和することを含む。いくつかの実施形態は、医薬組成物（例えば、ＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤を含む医薬組成物）等の本明細書に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、必要としている対象を、呼吸器障害を有するか、又はそのリスクがあるとして特定することを含む。
いくつかの実施形態では、呼吸器障害は炎症性障害を含む。いくつかの実施形態では、炎症性障害は、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを含む。いくつかの実施形態では、呼吸器障害はＡＬＩを含む。いくつかの実施形態では、呼吸器障害はＡＲＤＳを含む。いくつかの実施形態では、ＡＬＩ又はＡＲＤＳは肺炎を含む。いくつかの実施形態では、呼吸器障害は、肺炎を含む。肺炎は、場合によっては、本明細書に記載される任意の肺炎であり得る。いくつかの実施形態では、呼吸器障害は院内感染である。いくつかの実施形態では、呼吸器障害は、人工呼吸器関連又は人工呼吸器誘導性である。
いくつかの実施形態では、呼吸器障害は感染症を含む。いくつかの実施形態では、感染はウイルス感染を含む。いくつかの実施形態において、ウイルス感染は、コロナウイルス感染を含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症はＣＯＶＩＤ－１９を含む。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を含む。いくつかの実施形態では、感染症は、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、ライノウイルス感染を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス感染を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、呼吸器合胞体ウイルス感染を含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染はインフルエンザ感染を含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザは、Ａ型インフルエンザを含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザは、Ｂ型インフルエンザを含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザは、Ｃ型インフルエンザを含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザは、インフルエンザＤ型を含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザは、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ９、又はＨ１０等の赤血球凝集素サブタイプを含む。いくつかの実施形態では、インフルエンザは、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ６、Ｎ７、Ｎ８又はＮ９等のノイラミニダーゼサブタイプを含む。
いくつかの実施形態では、感染は細菌感染を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染は、ストレプトコッカス感染を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染は、黄色ブドウ球菌感染を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染症はインフルエンザ菌感染症を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染症はレジオネラ肺炎感染症を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染症を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染症はレジオネラ肺炎を含む。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、クラミジア感染症を含む。
いくつかの実施形態では、感染は寄生虫関連感染を含む。いくつかの実施形態では、感染関連感染症はマイコプラズマ感染を含む。いくつかの実施形態では、感染関連感染症は真菌感染を含む。いくつかの実施形態では、真菌感染症は、ニューモシスチス・ジロベシ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ Ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）感染症を含む。
本明細書で開示されるのは、対象の急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するための組成物及び方法であり、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を当該対象に投与することを含む。更に、本明細書で開示されるのは、急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を発症するリスクがある対象におけるＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するための組成物及び方法であり、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を当該対象に投与することを含む。
組成物及び方法は、いくつかの実施形態では、肺炎、ウイルス性肺炎、コロナウイルス性肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、空気交換又は呼吸機能の障害を伴うＣＯＶＩＤ－１９等の重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、並びに／あるいは呼吸不全を伴うＣＯＶＩＤ－１９等の重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含むがこれらに限定されない任意のＡＬＩ又はＡＲＤＳを処置するために使用され得る。組成物及び方法は、感染症を処置するために使用され得る。組成物及び方法は、ウイルス感染症を処置するために使用され得る。組成物及び方法は、コロナウイルス感染症を処置するために使用され得る。組成物及び方法は、ＣＯＶＩＤ－１９を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物又は方法は、本明細書に記載される肺炎等の肺炎を処置するための手段を含む。処置は、本明細書に記載の化合物又は組成物の対象への投与を含み得る。対象は、本明細書に開示される疾患又は障害を有すると同定され得る。対象は、本明細書に開示される疾患又は障害を有するリスクがあると同定され得る。
組成物及び方法は、いくつかの実施形態では、肺炎、ウイルス性肺炎、コロナウイルス性肺炎、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、空気交換又は呼吸機能の障害を伴うＣＯＶＩＤ－１９等の重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎、並びに／あるいは呼吸不全を伴うＣＯＶＩＤ－１９等の重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含むがこれらに限定されない任意のＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するために使用され得る。組成物及び方法は、感染症を治予防するために使用され得る。組成物及び方法は、ウイルス感染症を予防するために使用され得る。組成物及び方法は、コロナウイルス感染症を予防するために使用され得る。組成物及び方法は、ＣＯＶＩＤ－１９を予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物又は方法は、本明細書に記載される肺炎等の肺炎を予防するための手段を含む。予防は、本明細書に記載の化合物又は組成物の対象への投与を含み得る。対象は、本明細書に開示される疾患又は障害を有すると同定され得る。対象は、本明細書に開示される疾患又は障害を有するリスクがあると同定され得る。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値に、等しい、同程度、又はそれを超える組織レベル濃度を達成するために送達される。いくつかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の、１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、又は１ｘ～１００ｘの範囲の任意の非整数倍数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の、１ｘ～１００ｘ、２ｘ～８０ｘ、３ｘ～６０ｘ、４ｘ～５０ｘ、５ｘ～４５ｘ、６ｘ～４４ｘ、７ｘ～４３ｘ、８ｘ～４３ｘ、９ｘ～４１ｘ、又は１０ｘ～４０ｘ、あるいは当該範囲内の任意の非整数倍数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、又は約１μＭ～約１００μＭの範囲の任意の非整数倍数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ～１００μＭ、２μＭ～９０μＭ、３μＭ～８０μＭ、４μＭ～７０μＭ、５μＭ～６０μＭ、６μＭ～５０μＭ、７μＭ～４０μＭ、８μＭ～３０μＭ、９μＭ～２０μＭ、若しくは１０μＭ～４０μＭ、又は当該範囲内の任意の整数若しくは非整数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭ～１０．５μＭ、９μＭ～１１μＭ、８μＭ～１２μＭ、７μＭ～１３μＭ、５μＭ～１５μＭ、２μＭ～２０μＭ若しくは１μＭ～５０μＭ、又は当該範囲内の任意の整数若しくは非整数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
一実施形態では、サイトカインストーム症候群を有する患者を処置するための方法であり、治療有効量のＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを必要とする患者に投与することを含む。別の実施形態では、患者は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを静脈内投与される。更なる実施形態では、治療有効量のＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを患者に投与することを含む、複数の重要なサイトカインの放出を阻害する方法である。更なる実施形態では、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１７及び／又はＴＮＦαの放出を阻害する方法であり、有効量のＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを投与することを含む。更に別の実施形態では、有効量のＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを投与することを含む、炎症促進性サイトカインの過剰な又は制御されない放出を阻害する方法である。
Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物１）は、本明細書に記載の組成物の一例であり、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを阻害する。化合物１を含む医薬組成物は、急性膵炎を有する重症患者において安全であり、潜在的に有効であることが実証されている。その急速な発症は、急性の状況にとって有益であり得る。それは、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者におけるＡＲＤＳの発症を予防し、及び／又は人工呼吸器の必要性を減少させ得る。
化合物１は、ＣＲＡＣチャネルの強力かつ選択的な小分子阻害剤である。ＣＲＡＣチャネルは、免疫細胞を含む多くの細胞型に見られ、これらのチャネルの異常な活性化は、急性及び慢性炎症性症候群の病理生物学において重要な役割を果たす可能性がある。
化合物１の速効性のために、化合物１及び他のＣＲＡＣチャネル阻害剤は、ＣＯＶＩＤ－１９に関連するサイトカインストームを迅速に減少させ、肺内皮毛細血管障壁を安定化させ、より重篤な肺傷害を予防し得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者では、宿主免疫応答から罹患率及び死亡率が生じ得る。これらの応答はサイトカインストームにつながる可能性があり、その結果、重症の肺炎及び低酸素血症性呼吸不全、ＡＲＤＳ、死亡、又は生存者の場合には永続的に損なわれた肺機能を引き起こす。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態は、対象からベースライン測定値を得ることを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象を処置する前に対象から得られる。ベースライン測定値の例には、ベースラインタンパク質測定値、ベースラインｍＲＮＡ測定値、ベースライン肺炎症測定値、ベースライン肺ミエロペルオキシダーゼ活性（例えば、好中球浸潤）測定値、ベースラインサイトカイン測定値（例えば、サイトカイン、例えば、ＴＮＦα、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ω、及びＩＦＮ－γ等）のタンパク質レベル又はｍＲＮＡレベル）、ベースラインサイトカインパネル測定値、ベースラインプロカルシトニン測定値、持続性全身性炎症反応症候群のベースライン測定値、ベースラインプロカルシトニン測定値、ベースライン内皮細胞Ｃａ２＋流動測定値、ベースライン肺傷害測定値、ベースライン内皮肺機能不全測定値、ベースライン呼吸不全測定値（例えば、重症度又は持続期間）、補給酸素又は換気補助のベースライン必要性、補給酸素又は換気補助の量又は持続時間のベースライン測定値、ベースライン肺液測定値、ベースラインＰａＯ２測定値、ベースラインＦｉＯ２測定値、ベースラインＰａＯ２／ＦｉＯ２測定値、ベースラインＳａＯ２測定値、ベースライン順序スケール測定値、ベースライン退院までの時間測定値、ベースライン体温測定値、ベースライン熱測定値、又はベースライン心拍数測定値が含まれる。
いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象から得られた試料に対して免疫アッセイ、比色アッセイ、又は蛍光アッセイ等のアッセイを行うことによって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値は、免疫アッセイ、比色アッセイ、又は蛍光アッセイによって得られる。いくつかの実施形態において、ベースライン測定値はＰＣＲによって得られる。いくつかの実施形態において、ＰＣＲはＲＴ－ｑＰＣＲ又はＲＴ－ｑＰＣＲを含む。例えば、鼻スワブ、咽頭スワブ又は気道吸引物のＲＴ－ＰＣＲアッセイを用いて、ウイルス粒子（例えば、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２核酸）の定量又は確認を得ることができる。
いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象内又は対象上で直接得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は鼻カニューレを用いて得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、パルスオキシメトリで得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、温度計を用いて得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象の目視検査を行うことによって得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、医用撮像装置を用いて取得される。
本明細書中に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象から試料を得ることを含む。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、本明細書に記載の組成物の投与前に対象から得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象から得られた試料で得られる。いくつかの実施形態では、試料は、本明細書に記載の組成物による対象の投与又は処置の前に対象から得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、組成物を対象に投与する前に対象から得られた試料において得られる。
いくつかの実施形態では、試料は流体を含む。いくつかの実施形態では、試料は流体試料である。いくつかの実施形態では、流体試料は気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）試料である。いくつかの実施形態では、試料は鼻試料を含む。いくつかの実施形態では、試料は咽頭試料を含む。いくつかの実施形態では、試料はスワブ（例えば、鼻スワブ又は咽頭スワブ）を含む。いくつかの態様では、試料は吸引物を含む。いくつかの実施形態では、試料は気道試料（例えば、気道吸引物）を含む。いくつかの実施形態では、試料は、血液、血漿又は血清試料を含むか又はこれからなる。いくつかの実施形態では、試料は血液試料である。いくつかの実施形態では、試料は血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料は血清試料である。いくつかの実施形態では、試料は組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、試料は肺組織を含むか又はこれからなる。いくつかの実施形態では、試料は１つ又は複数の肺細胞を含むか、又はこれらからなる。肺細胞は、上皮細胞又は内皮細胞であり得る。いくつかの実施形態では、試料は、肺内皮細胞等の１つ又は複数の内皮細胞を含むか又はそれからなる。いくつかの実施形態では、試料は、肺胞上皮細胞等の１つ又は複数の上皮細胞を含むか又はそれからなる。
いくつかの実施形態では、組成物又は組成物の投与は、タンパク質測定値、ｍＲＮＡ測定値、肺炎症測定値、肺ミエロペルオキシダーゼ活性（例えば、好中球浸潤）測定値、サイトカイン測定値（例えば、サイトカイン、例えば、ＴＮＦα、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、他のサイトカインのタンパク質レベル又はｍＲＮＡレベル）、サイトカインパネル測定値、プロカルシトニン測定値、持続性全身性炎症反応症候群の測定値、プロカルシトニン測定値、内皮細胞Ｃａ２＋流動測定値、肺傷害測定値、内皮肺機能不全測定値、呼吸不全測定値（例えば、重症度又は持続期間）、補給酸素又は換気補助の必要性、補給酸素又は換気補助の量又は持続時間の測定値、肺液測定値、ＰａＯ２測定値、ＦｉＯ２測定値、ＰａＯ２／ＦｉＯ２測定値、ＳａＯ２測定値、退院までの時間測定値、順序スケール測定値、体温測定値、熱測定値、又は心拍数測定値等の測定に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースライン測定値と比較して測定値を改善する。いくつかの実施形態では、別の尺度、例えば障害に関連する症状又はマーカ（例えば、急性肺傷害（ＡＬＩ）及びその重篤な症状の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））が改善される。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースライン測定値と比較して測定値を低下させる。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースライン測定値と比較して測定値を増加させる。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態は、対象から測定値を得ることを含む。例えば、測定値は、対象を処置した後に対象から得られてもよい。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤は、初期用量で０時間（ＣＲＡＣ阻害剤の最初の注入の開始）に対象に投与され、その後の異なる用量は、０時間の後の２４時間及び４８時間に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＣＲＡＣ阻害剤の部分配列は、０時間の後に７２時間で投与され得る。いくつかの実施形態では、測定値は、前述の２４時間で収集された試料で得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、前述の４８時間で収集された試料で得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、前述の７２時間で収集された試料で得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、組成物が対象に投与された後に対象から得られた本明細書に記載の第２の試料（例えば、血液、血漿、血清又は肺試料等）で得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、障害が処置されたという指標である。いくつかの実施形態では、測定値は対象から直接得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、撮像装置を使用すること等によって非侵襲的に得られる。
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤、又はＣＲＡＣ阻害剤）の投与後、対象は、以下のような順序肺炎尺度を含む順序尺度の改善（例えば、数値の増加）を有する：１．死亡 ２．入院、侵襲的機械換気又はＥＣＭＯ ３．入院、非侵襲的換気又は高流量酸素装置 ４．入院、低流量の補充酸素を必要とする ５．入院、補給酸素を必要としない－継続的な医療的ケアを必要とする（コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）関連又はその他） ６．入院、補給酸素を必要としない－（治験実施計画書に従った薬物投与以外の）継続的な医療的ケアをもはや必要としない ７．入院していない。
いくつかの実施形態では、対象への組成物（例えば、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤、又はＣＲＡＣ阻害剤）の投与は、対象の入院時間測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、入院時間測定値は、病院内の時間量である。いくつかの実施形態では、入院時間測定値は、退院までの時間測定値である。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、入院回数を減少させる。
いくつかの実施形態では、対象への組成物（例えば、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤、又はＣＲＡＣ阻害剤）の投与は、対象の酸素分圧（ＰａＯ２）値を改善する。例えば、ＰａＯ２値は、組成物の投与によって増加し得る。いくつかの実施形態では、対象への組成物の投与は、対象における吸気酸素の割合に対する酸素分圧比（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）を改善する。例えば、ＰａＯ２／ＦｉＯ２は、組成物の投与によって増加し得る。
いくつかの実施形態では、対象への組成物の投与は、対象に対する酸素補給又は換気補助の必要性を防止、低減又は排除する。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、酸素補給支援の必要性を防ぐ。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、酸素補給支援の必要性を低減する。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、酸素補給支援の必要性を排除する。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な換気支援の必要性を防ぐ。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な換気支援の必要性を低減させる。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な換気支援の必要性を排除する。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な酸素支援の量を低減する。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な酸素支援の期間を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な換気支援の量を低減させる。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、補助的な換気支援の期間を減少させる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の対象への投与を含み得る処置方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態は、呼吸器処置を対象に投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、呼吸器処置は呼吸補助を含む。いくつかの実施形態では、呼吸補助は、気管内挿管等の挿管、機械的換気若しくは非侵襲的換気等の換気、又は酸素支援を含む。いくつかの実施形態では、対象は、組成物の投与前、又は組成物による処置の開始前に、呼吸補助等の呼吸処置を既に施されている。いくつかの実施形態では、呼吸器処置及び組成物は同時に投与される。いくつかの実施形態では、呼吸器処置及び組成物による処置は重複する。
いくつかの態様では、カルシウムチャネル阻害剤（例えば、Ａｕｘｏｒａ）は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、又は任意の２つの前述の値の間の任意の数の投与量で投与される。
ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物との併用投与
カルシウムチャネル阻害剤と、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを処置するための少なくとも１つの化合物との組み合わせ投与のための組成物及び投与レジメンが本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを処置するための化合物の対象への投与、及び細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、プロスタグランジン阻害剤、補体阻害剤、βアゴニスト、β－２アゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、コルチコステロイド、Ｎ－アセチルシステイン、スタチン、グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１）、骨髄系細胞上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ１）ブロッキングペプチド、１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、組換えインターロイキン（ＩＬ）－１受容体アンタゴニスト、ベシル酸シサトラクリウム、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤からなるリストから選択される。いくつかの実施形態では、化合物は抗ウイルス化合物を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス化合物は、抗コロナウイルス化合物である。いくつかの実施形態では、抗コロナウイルス化合物は、レムデシビルを含む。抗ウイルス化合物の例としては、抗レトロウイルス化合物、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、流入阻害剤、成熟化阻害剤、抗インフルエンザ化合物、ペラミビル、ザナミビル、オセルタミビル、バロキサビルマルボキシル、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、化合物は、抗生物質を含む。いくつかの実施形態では、化合物は抗マラリア薬を含む。いくつかの実施形態では、化合物はヒドロキシクロロキンを含む。いくつかの実施形態では、化合物はクロロキンを含む。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＳＯＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤はＣＲＡＣ阻害剤である。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、
Figure 2023528537000004
 の構造を有するＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドを含む。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、ＧＳＫ－７９７５Ａを含む。例示的なＣＲＡＣ阻害剤はＢＴＰ２を含む。例示的なＣＲＡＣ阻害剤は、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドを含む。
いくつかの実施形態では、投与レジメンは、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤、並びにＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物の投与を含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、肺活性に対するＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物と同じ日に投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物と同じ週に投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物の各投与と同時に投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物の投与パターンとは独立した投与レジメンパターンで投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物と、経口又は静脈内等の同じ送達経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物と比較して別個の送達経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物を投与されている人に、当該人が、肺活性に対する当該薬物の影響の少なくとも１つの徴候を示した後にのみ投与される。いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物を投与されている人に、肺活性に対する当該化合物の影響の任意の徴候に関する当該人における又は前当該人からの任意の証拠の非存在下で投与される。
いくつかの実施形態では、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド及びＢＴＰ２の少なくとも１つ等のＣＲＡＣ阻害剤等のカルシウムチャネル阻害剤は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための化合物と共に単一組成物で投与される。したがって、本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤と、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための少なくとも１つの化合物と、を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの薬物は、プロスタグランジン阻害剤、補体阻害剤、βアゴニスト、β－２アゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、コルチコステロイド、Ｎ－アセチルシステイン、スタチン、グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１）、骨髄系細胞上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ１）ブロッキングペプチド、１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、組換えインターロイキン（ＩＬ）－１受容体アンタゴニスト、ベシル酸シサトラクリウム、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤からなるリストから選択される。
いくつかの実施形態では、細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値に、等しい、同程度、又はそれを超える組織レベル濃度を達成するために送達される。いくつかの実施形態において、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の、１．５ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２１ｘ、２２ｘ、２３ｘ、２４ｘ、２５ｘ、２６ｘ、２７ｘ、２８ｘ、２９ｘ、３０ｘ、３１ｘ、３２ｘ、３３ｘ、３４ｘ、３５ｘ、３６ｘ、３７ｘ、３８ｘ、３９ｘ、４０ｘ、４１ｘ、４２ｘ、４３ｘ、４４ｘ、４５ｘ、４６ｘ、４７ｘ、４８ｘ、４９ｘ、５０ｘ、５１ｘ、５２ｘ、５３ｘ、５４ｘ、５５ｘ、５６ｘ、５７ｘ、５８ｘ、５９ｘ、６０ｘ、６１ｘ、６２ｘ、６３ｘ、６４ｘ、６５ｘ、６６ｘ、６７ｘ、６８ｘ、６９ｘ、７０ｘ、７１ｘ、７２ｘ、７３ｘ、７４ｘ、７５ｘ、７６ｘ、７７ｘ、７８ｘ、７９ｘ、８０ｘ、８１ｘ、８２ｘ、８３ｘ、８４ｘ、８５ｘ、８６ｘ、８７ｘ、８８ｘ、８９ｘ、９０ｘ、９１ｘ、９２ｘ、９３ｘ、９４ｘ、９５ｘ、９６ｘ、９７ｘ、９８ｘ、９９ｘ、１００ｘ、又は１ｘ～１００ｘの範囲の任意の非整数倍数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、化合物について決定されたインビトロＩＣ５０値の、１ｘ～１００ｘ、２ｘ～８０ｘ、３ｘ～６０ｘ、４ｘ～５０ｘ、５ｘ～４５ｘ、６ｘ～４４ｘ、７ｘ～４３ｘ、８ｘ～４３ｘ、９ｘ～４１ｘ、又は１０ｘ～４０ｘ、あるいは当該範囲内の任意の非整数倍数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、６μＭ、７μＭ、８μＭ、９μＭ、１０μＭ、１１μＭ、１２μＭ、１３μＭ、１４μＭ、１５μＭ、１６μＭ、１７μＭ、１８μＭ、１９μＭ、２０μＭ、２１μＭ、２２μＭ、２３μＭ、２４μＭ、２５μＭ、２６μＭ、２７μＭ、２８μＭ、２９μＭ、３０μＭ、３１μＭ、３２μＭ、３３μＭ、３４μＭ、３５μＭ、３６μＭ、３７μＭ、３８μＭ、３９μＭ、４０μＭ、４１μＭ、４２μＭ、４３μＭ、４４μＭ、４５μＭ、４６μＭ、４７μＭ、４８μＭ、４９μＭ、５０μＭ、５１μＭ、５２μＭ、５３μＭ、５４μＭ、５５μＭ、５６μＭ、５７μＭ、５８μＭ、５９μＭ、６０μＭ、６１μＭ、６２μＭ、６３μＭ、６４μＭ、６５μＭ、６６μＭ、６７μＭ、６８μＭ、６９μＭ、７０μＭ、７１μＭ、７２μＭ、７３μＭ、７４μＭ、７５μＭ、７６μＭ、７７μＭ、７８μＭ、７９μＭ、８０μＭ、８１μＭ、８２μＭ、８３μＭ、８４μＭ、８５μＭ、８６μＭ、８７μＭ、８８μＭ、８９μＭ、９０μＭ、９１μＭ、９２μＭ、９３μＭ、９４μＭ、９５μＭ、９６μＭ、９７μＭ、９８μＭ、９９μＭ、１００μＭ、又は約１μＭ～約１００μＭの範囲の任意の非整数倍数である組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、１μＭ～１００μＭ、２μＭ～９０μＭ、３μＭ～８０μＭ、４μＭ～７０μＭ、５μＭ～６０μＭ、６μＭ～５０μＭ、７μＭ～４０μＭ、８μＭ～３０μＭ、９μＭ～２０μＭ、若しくは１０μＭ～４０μＭ、又は当該範囲内の任意の整数若しくは非整数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
いくつかの実施形態では、カルシウムシグナル伝達阻害剤は、９．５μＭ～１０．５μＭ、９μＭ～１１μＭ、８μＭ～１２μＭ、７μＭ～１３μＭ、５μＭ～１５μＭ、２μＭ～２０μＭ若しくは１μＭ～５０μＭ、又は当該範囲内の任意の整数若しくは非整数の範囲の組織レベル濃度を達成するために送達される。
医薬組成物
本明細書に記載のカルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つを含む医薬組成物を本明細書で提供することができる。場合によっては、医薬組成物は、カルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つと、本明細書に開示されるＡＬＩ及び／又はＡＲＤＳを処置するための化合物の少なくとも１つと、を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口形態、経皮形態、油製剤、食用食品、食品基質、水性分散液、エマルジョン、注射用エマルジョン、溶液、懸濁液、エリキシル、ゲル、シロップ、エアロゾル、ミスト、粉末、カプセル、錠剤、ナノ粒子、ナノ粒子懸濁液、ナノ粒子エマルジョン、トローチ剤、ローション、ペースト、配合スティック、香膏、クリーム、及び／又は軟膏として導入することができる。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤、可溶化剤、界面活性剤、崩壊剤、及び緩衝液の少なくとも１つを更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含まない。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、対象への投与に適した１つ以上の適合性の固体又は封入物質を意味する。本明細書で使用される「適合性」という用語は、通常の使用状況下で組成物の医薬有効性を実質的に低下させる相互作用がないように、組成物の構成要素が主題化合物と、及び互いに混合することができることを意味する。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、それらを好ましくは処置される動物、好ましくは哺乳動物への投与に適したものにするのに十分に高い純度及び十分に低い毒性を有する。
薬学的に許容され得る賦形剤として役立ち得る物質のいくつかの例としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン等のアミノ酸が挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、Ｌ－アルギニン；グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）、及びガラクトース等の単糖類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体；タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウム等の固体潤滑剤；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール；ポリソルベート等の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ、アルキルスルファート、及びアルキルエトキシレートスルファート等の湿潤剤；セトリミド、塩化ベンザルコニウム、及び塩化セチルピリジニウム等のカチオン性界面活性剤；炭酸カルシウム、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸ナトリウム、マンニトール、及びラクトース等の希釈剤；デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、ゼラチン、スクロースヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の結合剤；デンプン、及びアルギン酸等の崩壊剤；ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン等の超崩壊剤である。
二酸化ケイ素等の滑剤；ＦＤ＆Ｃ染料等の着色剤；甘味料及び香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント及びフルーツフレーバ；塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、アセタート、硝酸フェニル水銀、パラベン、安息香酸ナトリウム等の保存剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、及びグリセリン等の張度調整剤；重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、及びＥＤＴＡ等の酸化防止剤；ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、クエン酸等のｐＨ調整剤；リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン及び炭水化物、例えばデキストロース、マンニトール及びデキストラン等の凍結保護剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤。例えば、カチオン性界面活性剤、例えば、セトリミド（ドデシル及びヘキサデシル化合物を含むテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含む）、塩化ベンザルコニウム及び塩化セチルピリジニウムである。アニオン性界面活性剤のいくつかの例は、アルキルスルファート、アルキルエトキシレートスルファート、石鹸、カルボキシラートイオン、スルファートイオン及びスルホナートイオンである。非イオン性界面活性剤のいくつかの例は、ポリオキシエチレン誘導体、ポリオキシプロピレン誘導体、ポリオール誘導体、ポリオールエステル、ポリオキシエチレンエステル、ポロキサマー、グロコール、グリセロールエステル、ソルビタン誘導体、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ－４０、ＰＥＧ－５０又はＰＥＧ－５５）及び脂肪アルコールのエステル；炭水化物、修飾炭水化物、ラクトース（ａ－ラクトース、一水和物噴霧乾燥ラクトース又は無水ラクトースを含む）、デンプン、α化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビタール、セルロース（粉末セルロース及び微結晶セルロースを含む）等の有機材料；リン酸カルシウム（無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム又は第三リン酸カルシウムを含む）等の無機材料；共加工希釈剤；圧縮助剤；二酸化ケイ素及びタルク等の粘着防止剤である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、良好な医療慣行による、単回用量での対象への投与に適した量の、カルシウムシグナル伝達阻害剤の少なくとも１つ並びに／あるいはＡＬＩ及び／又はＡＲＤＳを処置するための化合物の少なくとも１つを含む組成物である。しかしながら、単一又は単位剤形の調製は、剤形が１日に１回又は１コースの処置に１回投与されることを意味しない。そのような剤形は、１日当たり１回、２回、３回以上投与されることが企図され、一定期間（例えば、約３０分～約２～６時間）にわたって注入として投与され得るか、又は連続注入として投与され得、単回投与は特に排除されないが、処置の経過中に２回以上投与され得る。
特定の用語
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が関係する一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語について複数の定義がある場合、このセクションのものが優先する。ＵＲＬ又は他のそのような識別子又はアドレスを参照する場合、そのような識別子は変更することができ、インターネット上の特定の情報が行き来することができるが、インターネットを検索することによって同等の情報を見つけることができることが理解される。これへの参照は、そのような情報の利用可能性及び公開されていることを証明する。
前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願では、特に明記しない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されなければならない。本出願では、「又は」の使用は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は限定的ではない。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載された主題を限定するものと解釈されるべきではない。
標準化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ‘‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．’’ Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むがこれに限定されない参考文献に見出すことができる。別段示されない限り、従来の方法は、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学である。
具体的な定義が提供されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、並びに医薬品及び医薬化学に関連して使用される命名法、並びにその実験手順及び技術は、当分野で認識されているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤化、及び送達、並びに患者の処置に使用することができる。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）には、標準的な技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当技術分野で一般的に達成されるように、又は本明細書に記載されるように実施することができる。前述の技術及び手順は、一般に、従来の方法で実行することができ、本明細書を通して引用及び議論される様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように実行することができる。
本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコル、細胞株、構築物及び試薬に限定されず、したがって変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。
「キット」及び「物品」という用語は、同義語として使用される。
「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバーである、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、並びに他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の家畜；ウサギ、イヌ、及びネコ等の飼育動物；ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される「処置する」、「処置すること」又は「処置」という用語は、疾患又は状態の症状を緩和、軽減又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根本的な原因を改善又は予防すること、疾患又は状態を阻害すること、例えば、疾患又は状態の発症を停止させること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態の後退を引き起こすこと、疾患又は状態によって引き起こされる状態を緩和すること、あるいは疾患又は状態の症状を予防的及び／又は処置的のいずれかで停止することを含む。
本明細書で使用される場合、「標的タンパク質」という用語は、本明細書に記載の化合物、例えば化合物Ａの群からの構造を有する化合物によって結合され得る、又はそれと相互作用し得るタンパク質又はタンパク質の一部を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質である。特定の実施形態において、標的タンパク質は、Ｏｒａｉタンパク質である。
本明細書で使用される場合、「ＳＴＩＭタンパク質」には、ヒト及びげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ－１等の哺乳動物ＳＴＩＭ－１、キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）Ｄ－ＳＴＩＭ、Ｃ．エレガンスＣ－ＳＴＩＭ、ガンビアハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｇａｍｂｉａｅ）ＳＴＩＭ並びにヒト及びげっ歯類（例えば、マウス）ＳＴＩＭ－２等の哺乳動物ＳＴＩＭ－２が含まれるが、これらに限定されない（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第２００７／００３１８１４号の段落［０２１１］～［０２７０］、並びに米国特許第２００７／００３１８１４号の表３を参照されたい）。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性によるカルシウムの流入又はその調節、細胞質カルシウム緩衝化及び／又は細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、細胞内カルシウムストア内又は細胞内カルシウムストアからのカルシウムの移動におけるカルシウムレベルの調節を含む、関与する、及び／又は提供するものとして同定されている。
本明細書で使用される場合、「Ｏｒａｉタンパク質」は、Ｏｒａｉ １（国際公開第０７／０８１８０４号に記載の配列番号１）、Ｏｒａｉ ２（国際公開第０７／０８１８０４号に記載の配列番号２）、又はＯｒａｉ ３（国際公開第０７／０８１８０４号に記載の配列番号３）を含む。Ｏｒａｉ１核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３２７９０に対応し、Ｏｒａｉ２核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＢＣ０６９２７０に対応し、Ｏｒａｉ３核酸配列はＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１５２２８８に対応する。本明細書で使用される場合、Ｏｒａｉは、Ｏｒａｉ遺伝子、例えば、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、Ｏｒａｉ３のいずれか１つを指す（国際公開第０７／０８１８０４号の表Ｉを参照されたい）。本明細書に記載されるように、そのようなタンパク質は、ストア作動性によるカルシウムの流入又はその調節、細胞質カルシウム緩衝化及び／又は細胞内カルシウムストア（例えば、小胞体）への、細胞内カルシウムストア内又は細胞内カルシウムストアからのカルシウムの移動におけるカルシウムレベルの調節を含む、関与する、及び／又は提供するものとして同定されている。
タンパク質（例えば、ＳＴＩＭ、Ｏｒａｉ）に言及する場合の「フラグメント」又は「誘導体」という用語は、天然タンパク質と少なくとも１つのアッセイで本質的に同じ生物学的機能又は活性を保持するタンパク質又はポリペプチドを意味する。例えば、参照されるタンパク質の断片又は誘導体は、例えばカルシウム流入アッセイによって決定される場合、天然タンパク質の活性の少なくとも約５０％、天然タンパク質の活性の少なくとも７５％、少なくとも約９５％を維持する。
本明細書で使用される場合、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の疾患、障害又は状態の症状の改善は、化合物又は組成物の投与に起因又は関連し得る、永続的であろうと一時的であろうと、重症度の任意の低下、発症の遅延、進行の遅延、又は持続時間の短縮を指す。
本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的タンパク質の活性を変化させるために直接的又は間接的に標的タンパク質と相互作用することを意味し、例としてのみ、標的の活性を阻害すること、あるいは標的の活性を制限又は減少させることを含む。
本明細書で使用される場合、「モジュレータ」という用語は、標的の活性を変化させる化合物を指す。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下における活性の大きさと比較して、標的の特定の活性の大きさの増加又は減少を引き起こし得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、標的の１つ又は複数の活性の大きさを減少させる阻害剤である。特定の実施形態において、阻害剤は、標的の１つ又は複数の活性を完全に妨げる。
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに関する「調節」は、細胞質及び／又は細胞内カルシウムストアオルガネラ、例えば小胞体中のカルシウム濃度の変化、並びに細胞内外への及び細胞内のカルシウム流動の動態の変化を含むがこれらに限定されない、細胞内カルシウムの任意の変化又は調整を指す。態様では、調節は減少を指す。
本明細書で使用される場合、「標的活性」という用語は、モジュレーターによって調節され得る生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性には、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症又は炎症関連プロセス、及び疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の改善が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるＳＯＣチャネル活性又はＣＲＡＣチャネル活性の「阻害する」、「阻害すること」又は「阻害剤」という用語は、ストア作動性カルシウムチャネル活性又はカルシウム放出活性化カルシウムチャネル活性の阻害を指す。
本明細書で使用される場合、製剤、組成物又は成分に関して「許容される」という用語は、処置される対象の一般的な健康に持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性又は特性を無効にせず、比較的非毒性である、担体、希釈剤、又は製剤等の材料を指し、すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物の構成要素のいずれとも有害な様式で相互作用することなく個体に投与され得る。
本明細書で使用される「医薬組合わせ」という用語は、２つ以上の活性成分の混合又は組合わせから生じる製品を意味し、活性成分の固定及び非固定の組合わせの両方を含む。「固定された組合わせ」という用語は、１つの活性成分、例えば化合物Ａの群からの構造を有する化合物及び補助剤が、特定の介在時間制限なしに同時に、同時に又は連続的に、別々の実体として患者に投与され、そのような投与が患者の体内で２つの化合物の有効レベルを提供することを意味する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物Ａの群からの構造を有する化合物と、担体、安定剤、希釈剤、界面活性剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤等の他の化学構成要素との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。限定されないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、皮下、筋肉内、肺及び局所投与を含む、化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在する。
本明細書で使用される「有効量」又は「治療有効量」という用語は、処置される疾患又は状態の症状の１つ又は複数をある程度まで軽減する、投与される薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減及び／又は軽減、あるいは生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少をもたらすために必要とされる、化合物Ａの群からの構造を有する化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験等の技術を使用して決定され得る。
本明細書で使用される「増強する」又は「増強すること」という用語は、所望の効果の効力又は持続時間のいずれかを増加又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、システムに対する他の治療剤の効果を増加又は延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、所望の系における別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
本明細書で使用される「同時投与」等の用語は、単一の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が同じ若しくは異なる投与経路によって、又は同じ若しくは異なる時間に投与される処置レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用される「担体」という用語は、細胞又は組織への化合物の取込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は薬剤を指す。
「希釈剤」という用語は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定な環境を提供することができるため、化合物を安定化するために使用することもできる。緩衝溶液（ｐＨ制御又は維持をもたらすこともできる）に溶解した塩は、リン酸緩衝生理食塩水を含むがこれに限定されない当技術分野における希釈剤として利用される。
本明細書に開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝産物」という用語は、化合物が代謝されると形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される「代謝される」という用語は、特定の物質が生物によって変化する過程（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物に特定の構造変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化反応及び還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフィドリル基への移動を触媒する。代謝に関する更なる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書に開示される化合物の代謝産物は、化合物を宿主に投与し、宿主からの組織試料を分析することによって、又は化合物をインビトロで肝細胞とインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定することができる。
「バイオアベイラビリティ」は、試験される動物又はヒトの全身循環に送達される本明細書に開示される化合物（例えば、化合物Ａの群からの化合物）の重量のパーセンテージを指す。静脈内投与した場合の薬物の総曝露量（ＡＵＣ（０－∞））は、通常、１００％バイオアベイラビリティ（Ｆ％）と定義される。「経口バイオアベイラビリティ」とは、医薬組成物を経口摂取した場合に、静脈内注射と比較して、本明細書に開示される化合物が全身循環に吸収される程度を指す。
「血漿中濃度」は、対象の血液の血漿構成要素中の化合物Ａの群からの構造を有する化合物の濃度を指す。本明細書に記載の化合物の血漿中濃度は、代謝に関する変動性及び／又は他の治療薬との可能性のある相互作用のために、対象間で有意に変動し得ることが理解される。本明細書に開示される一実施形態によれば、本明細書に開示される化合物の血漿中濃度は、対象ごとに異なり得る。同様に、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）若しくは最大血漿中濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、又は血漿中濃度時間曲線下の総面積（ＡＵＣ（０－∞））等の値は、対象によって異なり得る。この変動性のために、化合物の「治療有効量」を構成するのに必要な量は、対象によって異なり得る。
本明細書で使用される場合、「カルシウムホメオスタシス」は、細胞内のカルシウムシグナル伝達を含む細胞内カルシウムレベル及び動きの全体的なバランスの維持を指す。
本明細書で使用される場合、「細胞内カルシウム」は、特定の細胞位置の指定なしに細胞内に位置するカルシウムを指す。対照的に、カルシウムに関して「細胞質ゾル」又は「細胞質」とは、細胞の細胞質に位置するカルシウムを指す。
本明細書で使用される場合、細胞内カルシウムに対する効果は、限定されないが、細胞内カルシウムレベルの変化、並びに細胞又は細胞内カルシウムストア若しくはオルガネラへの、細胞又は細胞内カルシウムストア若しくはオルガネラからの、あるいは細胞又は細胞内カルシウムストア若しくはオルガネラ内でのカルシウムの位置及び移動を含む、細胞内カルシウムの任意の態様の任意の変化である。例えば、細胞内カルシウムに対する効果は、例えば、細胞又はその一部で生じるカルシウムの流動又は動きの動態、感度、速度、振幅及び電気生理学的特性等の特性の変化であり得る。細胞内カルシウムに対する効果は、ストア作動性カルシウム流入、サイトゾルカルシウム緩衝、及び細胞内カルシウムストアへの、細胞内カルシウムストアからの、又は細胞内カルシウムストア内のカルシウムの移動におけるカルシウムレベルを含む、任意の細胞内カルシウム調節プロセスにおける変化であり得る。これらの態様のいずれも、カルシウム若しくは他のイオン（特にカチオン）レベル、カルシウム若しくは他のイオン（特にカチオン）の動き、カルシウム若しくは他のイオン（特にカチオン）レベルの変動、カルシウム若しくは他のイオン（特にカチオン）流入の速度論及び／又は膜を通るカルシウム若しくは他のイオン（特にカチオン）の輸送を含むがこれらに限定されない様々な方法で評価することができる。変化は、統計的に有意な任意のそのような変化であり得る。したがって、例えば、試験細胞及び対照細胞における細胞内カルシウムが異なると言われる場合、そのような差は統計学的に有意な差であり得る。
本明細書で使用される場合、タンパク質と細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム調節の一態様との関係に関して「関与する」とは、細胞内のタンパク質の発現又は活性が減少、変化又は排除される場合、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム調節の１つ又は複数の態様の付随又は関連する減少、変化又は排除があることを意味する。そのような発現又は活性の変化又は減少は、タンパク質をコードする遺伝子の発現の変化によって、又はタンパク質のレベルを変化させることによって起こり得る。したがって、細胞内カルシウムの一態様に関与するタンパク質、例えばストア作動性カルシウム流入等は、細胞内カルシウム又は細胞内カルシウム調節の一態様を提供する又はそれに関与するタンパク質であり得る。例えば、ストア作動性カルシウム流入を提供するタンパク質は、ＳＴＩＭタンパク質及び／又はＯｒａｉタンパク質であり得る。
本明細書で使用される場合、カルシウムチャネルの構成要素であるタンパク質は、チャネルを形成する多タンパク質複合体に関与するタンパク質である。
本明細書で使用される場合、細胞質カルシウムレベルに関して「基底」又は「静止」は、細胞の細胞質、例えば、細胞内外又は細胞内へのカルシウムの移動をもたらす状態にさらされていない非刺激細胞のカルシウム濃度を指す。基底又は静止サイトゾルカルシウムレベルは、例えば、細胞内外へのカルシウムの移動をもたらす条件にさらされていない非刺激細胞等の細胞の細胞質ゾル中の遊離カルシウム（すなわち、細胞カルシウム結合物質に結合していないカルシウム）の濃度であり得る。
本明細書で使用される場合、カチオン、例えばカルシウムを含むイオンに関する「移動」は、細胞への、細胞からの、又は細胞内のイオンの流入等の移動又は再配置を指す。したがって、イオンの移動は、例えば、細胞外媒体から細胞内への、細胞内から細胞外媒体への、細胞内オルガネラ又はストア部位内からサイトゾルへの、サイトゾルから細胞内オルガネラ又はストア部位への、１つの細胞内オルガネラ又はストア部位から別の細胞内オルガネラ又はストア部位への、細胞外媒体から細胞内オルガネラ又はストア部位への、細胞内オルガネラ又はストア部位から細胞外媒体への、及び細胞質内のある位置から別の位置へのイオンの移動であり得る。
本明細書で使用される場合、細胞への「カチオン流入」又は「カルシウム流入」は、細胞の細胞質等の細胞内位置への、又は細胞内オルガネラ若しくはストア部位の管腔へのカチオン、例えばカルシウムの流入を指す。したがって、カチオンの流入は、例えば、細胞外培地又は細胞内オルガネラ若しくはストア部位から細胞の細胞質へのカチオンの移動、又は細胞質若しくは細胞外培地から細胞内オルガネラ若しくはストア部位へのカチオンの移動であり得る。細胞内のオルガネラ又はストア部位から細胞質へのカルシウムの移動は、オルガネラ又はストア部位からの「カルシウム放出」とも呼ばれる。
本明細書で使用される場合、「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」は、細胞内カルシウムの調節、制御及び／又は変化に関与する任意の細胞タンパク質を指す。例えば、そのようなタンパク質は、静止状態若しくは基底状態の細胞質カルシウムレベルの維持を介して、又は静止状態若しくは基底状態からの細胞内カルシウムの逸脱を含む機構を介して細胞内で伝達されるシグナルに対する細胞応答に関与することを含むがこれらに限定されない、いくつかの方法で細胞内カルシウムの変更又は調整に関与することができる。「細胞内カルシウムを調節するタンパク質」との関連において、「細胞」タンパク質は、例えば細胞質タンパク質、原形質膜関連タンパク質又は細胞内膜タンパク質等の細胞に関連するタンパク質である。細胞内カルシウムを調節するタンパク質には、イオン輸送タンパク質、カルシウム結合タンパク質、及びイオン輸送タンパク質を調節する調節タンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「細胞応答」は、細胞内又は細胞外又は細胞内へのイオン移動から生じる任意の細胞応答を指す。細胞応答は、例えばカルシウム等のイオンに少なくとも部分的に依存する任意の細胞活性に関連し得る。そのような活性には、例えば、細胞活性化、遺伝子発現、エンドサイトーシス、エキソサイトーシス、細胞輸送トラッキング及びアポトーシス細胞死が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「免疫細胞」は、限定されないが、Ｔ細胞、Ｂ細胞、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、形質細胞、白血球、抗原提示細胞及びナチュラルキラー細胞等の免疫系の細胞及び免疫応答において機能又は活性を果たす細胞を含む。
本明細書で使用される場合、「サイトカイン」は、分泌細胞又は別の細胞の挙動又は特性を変化させることができる細胞によって分泌される小さな可溶性タンパク質を指す。サイトカインはサイトカイン受容体に結合し、細胞内の挙動又は特性、例えば細胞増殖、細胞死又は分化を引き起こす。例示的なサイトカインには、インターロイキン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１６、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β及びＩＬ－１ＲＡ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、オンコスタチンＭ、エリスロポエチン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、インターフェロン、Ｂ７．１（ＣＤ８０としても知られる）、Ｂ７．２（Ｂ７０、ＣＤ８６としても知られている）、ＴＮＦファミリメンバ（ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＬＴ－β、ＣＤ４０リガンド、Ｆａｓリガンド、ＣＤ２７リガンド、ＣＤ３０リガンド、４－１ＢＢＬ、軌跡）、及びＭＩＦが含まれるが、これらに限定されない。
「ストア作動性カルシウム流入」又は「ＳＯＣＥ」は、細胞内ストアからのカルシウムイオンの放出が原形質膜を横切るイオン流入と協調される機構を指す。
「ＳＯＣチャネル活性の選択的阻害剤」は、阻害剤がＳＯＣチャネルに対して選択的であり、他のタイプのイオンチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
「ＣＲＡＣチャネル活性の選択的阻害剤」とは、阻害剤がＣＲＡＣチャネルに対して選択的であり、他のタイプのイオンチャネル及び／又は他のＳＯＣチャネルの活性に実質的に影響を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「カルシウム」という用語は、元素又は二価カチオンＣａ２＋を指すために使用され得る。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、及び置換が思い浮かぶであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替形態が、本発明を実施する際に使用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
実施例１：ＢＴＰ２によるＣＲＡＣチャネル阻害は肺損傷を減少させる。
前臨床データは、ＣＲＡＣチャネル阻害剤が肺損傷の処置に有用であるという概念を裏付けている。ＣＲＡＣチャネルの阻害剤であるＢＴＰ２を用いた試験は、マウスにおける全身エンドトキシン投与の２時間後に送達され、内皮細胞Ｃａ２＋流動の著しい減少及び肺傷害の測定値の急激な減少をもたらした。ＢＴＰ２はまた、人工呼吸器誘発性肺損傷のラットモデルにおいて内皮肺機能障害及び肺炎症を抑制することが認められた。最後に、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド注射エマルジョン（ＩＥ）の静脈内注入は、肺傷害を含む二次的合併症を伴う急性膵炎のラットモデルにおいて、肺ミエロペルオキシダーゼ活性（すなわち、好中球浸潤）並びにサイトカインＴＮＦα及びＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを低下させることが認められた。
ヒト臨床試験からの最近の結果は、静脈内Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド注射エマルジョンＩＥが重篤患者において安全であり、呼吸不全の重症度及び持続時間を減少させ得ることを示している。Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド注射エマルジョン（ＩＥ）で処置した急性膵炎に続発する急性肺傷害を有する患者は、対照患者よりも酸素補給及び換気補助の持続時間が短い。持続性全身性炎症反応症候群の減少も、対照と比較して、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド注射エマルジョン（ＩＥ）で処置した患者において認められる。
前臨床データ及び臨床データの両方は、ＣＯＶＩＤ－１９感染に続発するＡＬＩ／ＡＲＤＳを有する患者に使用するためのＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド注射エマルジョン（ＩＥ）の開発を裏付けている。
実施例２：前臨床試験
ラットで行われた安全性薬理試験は、Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物１）を含む医薬組成物によって誘発される中枢神経系又は呼吸器系に対する有害作用を示さなかった。化合物１は、カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネルを阻害する本明細書に記載の組成物の非限定的な例である。用量制限有害臨床的及び心血管作用が、化合物１を２５ｍｇ／ｋｇ ＩＶで投与した単一の遠隔測定したカニクイザルにおいて認められた。より低用量（１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）での心血管データは、収縮期／拡張期動脈圧及び負の変時作用（軽度及び非有害）の一過性の非用量関連の軽度から中程度の増加を全用量及びプラセボ処置動物で示した。
ラット及びサルの両方で行われた反復用量毒性試験は、２５ｍｇ／ｋｇ／日及び３ｍｇ／ｋｇ／日の観察可能な有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）をそれぞれ示さなかった。インビトロ遺伝毒性試験は、エームズ細菌復帰突然変異アッセイでは陰性であり、ヒト末梢血リンパ球で行われた小核アッセイでは弱陽性／不明確であった。２つの異なるエンドポイント（骨髄小核及び肝臓Ｃｏｍｅｔアッセイ）を含むラットで行われたその後のインビボ小核試験は、ＤＮＡ反応性の証拠を示さなかった。遺伝毒性試験の完全な組合せの結果に基づいて、証拠の重量は、化合物１が変異原性も染色体異常誘発性もないことを示している。溶血試験は、化合物１がヒト血漿と適合性であり、ヒト血液中で非溶血性であると結論付けた。注射部位での刺激／炎症を調べるための特定の局所寛容性試験は行わなかったが、ラット及びサルにおける反復投与毒性試験では、化合物関連又はビヒクル関連の局所刺激の証拠は観察されなかった。最後に、インビトロ３Ｔ３の結果は、化合物１が潜在的に光毒性であることを示したため、臨床試験では適切な予防措置がとられている。
ＣＲＡＣチャネル阻害が肺傷害の処置に有用であり得るという考えに対するいくつかの支持は、広く使用されている試験ＣＲＡＣチャネル阻害剤であるＢＴＰ２並びに化合物１の効果を調べる前臨床データから得られる。ＢＴＰ２は、マウスのリポ多糖誘発性肺傷害及びラットの人工呼吸器誘発性肺傷害を減弱させることが示された。急性膵炎（ＡＰ）のラットモデルを用いて、化合物１の静脈内（ＩＶ）注入は、肺ミエロペルオキシダーゼ活性（すなわち、好中球浸潤）並びに炎症促進性サイトカインＴＮＦα及びＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを減少させることが認められた。最後に、ＣＲＡＣチャネル活性を低下させるマウスにおけるＯｒａｉ１のノックダウンは、肺組織におけるＴＮＦα誘導性サイトカイン発現（ＩＬ－６を含む）及びミエロペルオキシダーゼ活性を阻害した。
急性肺傷害の処置における化合物１の潜在的な有効性が、膵臓損傷及び肺炎症の両方を引き起こすＡＰの３つの多様なインビボモデルにおいて確立された（ＴＬＣＳ誘発、ＦＡＥＥ誘発、及びセルレイン誘発急性膵炎モデル）。肺組織内のミエロペルオキシダーゼ活性、並びに膵臓組織におけるトリプシン活性、ミエロペルオキシダーゼ活性及び組織病理学的指標（浮腫、炎症細胞浸潤、空胞化及び壊死）は全て、マウスカールレイン誘発膵炎モデルにおける化合物１の単回ＩＰ投与、マウスＴＬＣＳ誘発及びＦＡＥＥ誘発膵炎モデルにおける化合物１の２回ＩＰ投与、並びにラットセルレイン誘発膵炎モデルにおける化合物１ナノエマルジョン（意図する臨床剤形、投与経路及び注入期間）の１回の４時間ＩＶ注入後に著しく減少した。膵炎の誘導に対する化合物１の投与のタイミングを、ＴＬＣＳ誘導性及びＦＡＥＥ誘導性膵炎モデルにおいて調査し、その結果は、化合物１が疾患の経過の初期に投与される場合、膵臓損傷及びその後の下流の事象を最小限に抑えることにおいてより効果的であり得るが、後の投与は疾患の進行を停止させることにおいて有効性を保持することを示唆した。
実施例３：第１相臨床試験。
第１相臨床試験を実施して、ＡＬＩ及び／ＡＲＤＳを有するか、又はＡＬＩ及び／又はＡＲＤＳを発症するリスクがある被験者、例えば、ＡＬＩ／ＡＲＤＳをもたらす可能性が高い感染したＣＯＶＩＤ－１９又は他の呼吸器ウイルス／細菌について、本明細書に開示される医薬組成物の安全性、忍容性、薬物動態及び薬力学を評価する。
単回漸増用量（ＳＡＤ）群：各群の被験者は、医薬組成物又はプラセボのいずれかの単回用量を投与される。例示的な用量は、０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，１００ｍｇの医薬組成物である。安全性モニタリング及びＰＫ評価を所定時間行う。ＰＫデータの評価に基づいて、及び医薬組成物が十分に忍容されると考えられる場合、同じ群又は更なる群の健康な被験者のいずれかにおいて用量漸増を行う。所定の最大曝露に達するか、又は許容できない副作用が明らかにならない限り、最大用量に達するまで用量漸増を継続する。
複数漸増用量（ＭＡＤ）群：各群の被験者は、医薬組成物又はプラセボの複数回用量を投与される。用量レベル及び投与間隔は、ＳＡＤデータから安全であると予測されるものを選択する。用量レベル及び投与頻度は、適切な安全性パラメータを監視することを可能にするために数日間にわたって定常状態に維持される全身循環内の治療薬レベルを達成するように選択される。試料を回収し、分析してＰＫプロフィールを決定する。
肺水腫及び肺胞液クリアランスを減少させる割合及び速度を測定する。肺胞上皮液クリアランスはＡＬＩ／ＡＲＤＳ中に損なわれ、肺胞浮腫の解消の減少は死亡率の増加に関連する。ＡＬＩにおける肺胞液クリアランスの減少には、肺胞上皮細胞のアポトーシス及び壊死、炎症性メディエーターに続発するベクターのナトリウム及び塩化物輸送の減少、並びに活性酸素種を含む、いくつかの潜在的な機序がある。主な有効性エンドポイントは、人工呼吸器を装着していない日数であり得、これは、被験者が非補助呼吸を達成し、少なくとも連続する２暦日の間、非補助呼吸を維持する日として定義される。ＣＯＶＩＤ－１９に感染した群の対象について、主要有効性エンドポイントは、ＡＬＩ及び／又はＡＲＤＳの発症の進行を停止した被験者であり得る。
実施例４：更なる臨床試験
単回漸増用量及び複数回漸増用量試験
Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド（化合物１）の２つの第１相試験を、単一漸増用量（ＳＡＤ）試験（化合物１試験１０１）及び複数漸増用量（ＭＡＤ）試験（化合物１試験１０２）を健康な被験者で行った。化合物１試験１０１（表１）では、３２人の健康な被験者を５つの群に登録し、活性物質の単回投与を受ける被験者とプラセボとの３：１の比でランダム化した。各群の用量レベルを表１に示す。エマルジョンの用量体積をＳＡＤ試験群の全ての被験者について１．３ｍＬ／ｋｇに固定し、化合物１又はプラセボの注射用エマルジョンを４時間のＩＶ注入によって投与した。
Figure 2023528537000005
３２人の登録被験者のうち、強度が中程度又は重症に分類された重篤な有害事象（ＳＡＥ）又は有害事象（ＡＥ）はなかった。３つの臨床ＡＥが存在し、それらは全て軽度の強度として分類された。ＡＥのうち２つは関連している可能性があると考えられ、１つは試験処置とは考えられない又は関連がないと考えられた。いずれの場合も、ＡＥのために試験処置に関して何も行わなかった。臨床的に有意と考えられる臨床検査異常は観察されなかった。２４時間以内にベースラインに戻った一部の被験者で認められた血清トリグリセリド及びコレステロールレベルのビヒクル関連増加があった。収縮期血圧又は拡張期血圧の持続的な処置関連増加の証拠はなかった。更に、連続的な心電図記録及び連続バイオマーカ試験によって監視された心機能は、心拍数、ＱＴｃＦ、心筋トロポニン－Ｔ又はＢ型ナトリウム利尿ペプチドレベルに対する処置関連影響の証拠を示さなかった。
ＳＡＤ試験（化合物１試験１０１）において、暫定的な非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）分析は、化合物１が３つのコンパートメントに分布する可能性が高いことを示している。化合物の血漿中濃度は４時間の注入中に着実に上昇し、Ｔｍａｘは注入終了時（４時間）に達成される。注入終了後、迅速で顕著な分布段階があり、その後、長期間の残留薬物レベルが続く。終末相は、マウス、ラット、イヌ及びサルにおける前臨床ＰＫデータに基づいて予想されたよりもはるかに長いと思われるので、まだ完全には特徴付けられていない。末期段階中の血漿中濃度はＣｍａｘ値の約５％であり、上記のように、現在までにこの段階中に臨床的に有意なＡＥは報告されていない。ＡＵＣ０－２４ｈによって定義される血漿中曝露は、用量に比例すると思われ、第５群では最大６７１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬに達し、これは、サルの平均ＡＵＣ２４ｈのＮＯＡＥＬ（２９，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）より４．３倍低い。
化合物１（化合物１試験１０２）のＭＡＤ試験（表２）では、第１の群の被験者を、７日間連続して、プラセボに対して０．５０ｍｇ／ｋｇの単回用量の実薬処置を受けるように無作為化した。８人の健康な被験者を第１の群に登録し、５人が積極的処置を受け、３人がプラセボを受けた。被験者の１人は、１．３ｍＬ／ｋｇのエマルジョンの最大用量体積で７日間プラセボを投与されたが、他の全ては、用量体積の重量ベースの調整で投与された。強度が中程度又は重症に分類されたＳＡＥ及びＡＥはなかった。１５の臨床ＡＥが存在し、それらは全て軽度として分類された。いずれの場合も、ＡＥのために試験処置に関して何も行わなかった。臨床的に有意と考えられる臨床検査異常は観察されなかった。
Figure 2023528537000006
化合物１試験１０２の第２の群の被験者を、７日間連続して、プラセボに対して１．０ｍｇ／ｋｇの活性処置の単回用量を受けるように無作為化した。８人の健康な被験者を第２の群に登録し、６人が積極的処置を受け、２人が７日間連続してプラセボを受けた。強度が中程度又は重症に分類されたＳＡＥ及びＡＥはなかった。３つのＡＥが存在し、それらは全て軽度の強度として分類された。いずれの場合も、ＡＥのために試験処置に関して何も行わなかった。臨床的に有意と考えられる臨床検査異常は観察されなかった。
両群の一部の被験者で、血清トリグリセリドのビヒクル関連増加が認められ、レベルは２４時間以内にベースラインに戻った。コレステロールレベルは、毎日の投与で両群の一部の被験者に蓄積したが、その増加は臨床的に有意ではないと考えられ、ビヒクルに関連していた。したがって、コレステロールレベルの最大上昇は、エマルジョンの最大用量体積でプラセボを投与された被験者においてであった。コレステロールの上昇は、エマルジョン中のレシチンによって誘導された組織コレステロールの放出に起因すると考えられ（Ｂｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，１９６２）、サルにおける前臨床試験で認められ、投与の停止で可逆的であった。収縮期血圧又は拡張期血圧の持続的な処置関連増加の証拠はなかった。更に、連続的な心電図記録及び連続バイオマーカ試験によって監視された心機能は、心拍数、ＱＴｃＦ、又はＢ型ナトリウム利尿ペプチドレベルに対する持続的な処置関連影響の証拠を示さなかった。
化合物１試験１０２（０．５ｍｇ／ｋｇ）における群１の非コンパートメントＰＫ分析は、化合物１が血漿中に蓄積し、投薬１日目と比較して７日目に全身曝露（ＡＵＣ２４ｈ）が２．６倍増加し、モデリングシミュレーションと一致することを示している。Ｃｍａｘは１．６倍蓄積した（７日目の幾何平均３６３ｎｇ／ｍＬ）。７日目のＡＵＣ２４ｈの幾何平均は３１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、これはサルのＮＯＡＥＬ ＡＵＣ２４ｈ（２９，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）の９．１倍未満である。化合物１試験１０２（１．０ｍｇ／ｋｇ）における第２群のＰＫ分析は、化合物１が血漿中に蓄積し、投薬の１日目と比較して７日目のＡＵＣ２４ｈが２．６倍増加し、モデリングシミュレーションと一致することを示している。Ｃｍａｘは１．４倍蓄積した（７日目の幾何平均６３７ｎｇ／ｍＬ）。７日目のＡＵＣ２４ｈの幾何平均は６８３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、これはサルのＮＯＡＥＬ ＡＵＣ２４ｈ（２９，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）の４．２倍未満である。注入の７日間の終了後、両方のＭＡＤ群において、７日目のＣｍａｘよりも有意に低いままの長期間の残留薬物レベルが残った。ＭＡＤの健康な被験者の第３の群は、良性の安全性プロファイルにもかかわらず、以前の健康な被験者の群で認められた長期間の残存薬物レベルのために投与されなかった。
ＳＡＤ試験の第４群及び第５群並びに化合物１を投与されたＭＡＤ試験の第１群及び第２群の被験者を、有害事象及び重篤な有害事象について評価するために長期継続試験において１年間追跡した。加えて、ＰＫレベルを２７０日目に４つ全ての群で抽出して、残留薬物レベルの末期及び長期間を更に特徴付けた。３６５日間追跡した被験者において、重篤な有害事象はなく、強度が中程度又は重症と評価された有害事象はなかった。
集団ＰＫモデルを、ＳＡＤ試験及びＭＡＤ試験からのデータを使用して構築した。このモデルは、分布のための３つの区画、並びに曝露の性別及び体重依存性の差を示唆した。このモデルは、女性が男性と比較してより高い分布容積を有し、男性と比較してより低い血漿ＡＵＣ２４ｈ値をもたらし、より高い体重を有する患者はより低いＡＵＣを有することを示した。次いで、このモデルを使用して、以下に記載されるオープンラベル試験の第１及び第２相の投与レジメンを特定した。
急性膵炎及びＳＩＲＳを有する患者におけるオープンラベル試験
ＡＰ並びにそれに伴うＳＩＲＳ及び低酸素血症を有する患者において、化合物１の第２相オープンラベル用量反応多施設試験を行った（化合物１試験２０１）。スクリーニング時にＳＩＲＳのみを有する１人の患者をランダム化した。この試験の主な目的は、安全性及び忍容性を評価することであった。副次的な目的は、化合物１の有効性及びＰＫプロフィールを評価することであった。
この試験は２つの段階を有していた。初期段階は２つの同時に登録されたコホートからなり、第２段階は２つの同時に登録されたコホートからなっていた。合計で、ＡＰを有し、ＳＩＲＳ及び低酸素血症を伴う２４人の成人男性及び女性患者を含む４つのコホートを有することが計画された。初期段階では、４人の女性患者を３：１の比でランダム化して、化合物１＋支持療法（ＳＣ）又はＳＣのみを投与することとした（コホート１）。同時に、４名の男性患者を、化合物１＋ＳＣ又はＳＣのみを投与するために３：１の比で無作為化した（コホート２）。用量は、１日目に１．０ｍｇ／ｋｇ、２日目、３日目及び４日目に毎日１．４ｍｇ／ｋｇとした（低用量レジメン）。第２相では、８人の女性患者を３：１の比でランダム化して、化合物１＋ＳＣ又はＳＣのみを投与した（コホート３）。同時に、８名の男性患者を、化合物１＋ＳＣ又はＳＣのみを投与するために３：１の比で無作為化した（コホート４）。コホート３及び４の両方の計画用量は、１日目及び２日目に毎日２．０８ｍｇ／ｋｇ、３日目及び４日目に毎日１．６ｍｇ／ｋｇであった（高用量レジメン）。
コホート３を第２相で開始する決定は、試験員がコホート１からの利用可能な有効性、安全性及び忍容性データを検討し、これを治験責任医師（ＰＩ）と議論した後になされた。この時点で、コホート１で有効性が観察されたため、コホート１と同じ用量レベル及びスケジュールでコホート３で患者に投与することを決定した。したがって、コホート３は、コホート１と同じ用量レベル及びスケジュールを受け、１日目に１．０ｍｇ．ｋｇ、２日目、３日目及び４日目に毎日１．４ｍｇ／ｋｇを受けた。試験員がコホート２からの利用可能な有効性、安全性及び忍容性データを検討し、これを治験責任医師と議論した後、試験の第２相でコホート４を開始する決定がなされた。したがって、コホート４は、元の計画された用量レベル及びスケジュールを受けた。１日目及び２日目に２．０８ｍｇ／ｋｇ日、３日目及び４日目に１．６ｍｇ／ｋｇ日。
化合物１の最初の注入は、インフォームドコンセントを提供する患者又はＬＡＲの６（最大８）時間以内に開始し、４時間にわたる連続ＩＶ注入として投与した。その後の注入は、最初の注入の開始から２４時間（±１時間）毎に開始することとした。化合物１＋ＳＣ（全用量）を投与された患者では、１４名の患者のうち９名（６４％）が４つの予定用量全てを投与されず、これは、９名の患者のうち７名は早期退院に至る急速な臨床的改善のためであり、９名の患者のうち２名は試験薬の中止のためであった。低用量レジメン＋ＳＣを受けた８名の患者のうち５名（６３％）及び高用量レジメン＋ＳＣを受けた６名の患者のうち４名（６７％）は、化合物１の４つ全ての用量を受けなかった。
試験に登録した患者の人口統計情報及びベースライン特性を表３に示す。





















Figure 2023528537000007
この試験の主な目的は、ＡＰ並びに付随するＳＩＲＳ及び低酸素血症を有する患者における化合物１の安全性及び忍容性を評価することであった。この試験では、低用量レジメン＋ＳＣ及び高用量レジメン＋ＳＣは、ＡＰ及びＳＩＲＳの患者において十分に忍容性であり、不都合な安全性又は忍容性の所見の証拠はなかった。
低用量レジメン＋ＳＣを受けている８名中７名の患者（８８％）、高用量レジメン＋ＳＣを受けている６名中５名の患者（８３％）、及びＳＣのみを受けている７名中３名の患者（４３％）において、治験処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）が報告された。重症のＴＥＡＥは、低用量レジメン＋ＳＣを受けた８人中０人（０％）の患者、高用量レジメン＋ＳＣを受けた６人中２人（３３％）の患者、及びＳＣのみを受けた７人中２人（２９％）の患者で報告された。２人の患者に３つのＴＥＡＥがあり、試験薬の中止をもたらした。両患者は高用量レジメン＋ＳＣを受けた。
低用量レジメン＋ＳＣを受けている２人以上の患者で２つの異なるＴＥＡＥの基本語が報告された。８人中２人の患者（２５％）の低カリウム血症及び８人中２人の患者（２５％）の頭痛。高用量レジメン＋ＳＣを受けている２人以上の患者で３つの異なるＴＥＡＥの基本語が報告された。栄養不良、錯乱状態及び急性呼吸窮迫症候群がそれぞれ６人中２人の患者（３３％）で報告された。ＳＣのみを受けている２人以上の患者で報告されたＴＥＡＥの基本語はなかった。
因果関係の可能性があると考えられた高用量レジメン＋ＳＣを受けている患者において、着色尿のＴＥＡＥが１つあった。因果関係が可能、恐らく又は確定的と考えられる他のＴＥＡＥはなかった。
ＳＡＥは、低用量レジメン＋ＳＣを受けている８名中２名の患者（２５％）、高用量レジメン＋ＳＣを受けている６名中１名の患者（１７％）及びＳＣのみを受けている７名中２名の患者（２９％）で報告された。試験中に１人が死亡した。高用量レジメン＋ＳＣを受けたこの患者は、転帰が致死的であった低虚血性脳症のＳＡＥを経験した。ＳＡＥは重篤であると考えられ、転帰は回復／消散と呼ばれ、後遺症があった。因果関係は無関係であると考えられた。
化合物１の低用量又は高用量レジメンのいずれかによる処置に関連するバイタルサイン、酸素化及び臨床検査値の不都合な変化はなかった。
急性膵炎を有する患者における薬力学的及び薬物動態学的試験
化合物１試験２０２では、急性膵炎患者、ＡＰ患者（ＳＩＲＳ及び／又は低酸素血症の存在にかかわらず）における化合物１の薬力学的及び薬物動態学的試験に、２．０８ｍｇ／ｋｇの化合物１の注射用エマルジョンの単回ＩＶ注入を投与し、分析のために血液、血漿及び血清を回収した。最初に５人の患者を登録し、次いで必要に応じて更に４人の患者を登録することを計画した。最終的に、７人の患者を試験のためにスクリーニングし、７人全員が試験に登録し、試験を完了した。１日目及び２日目に、それぞれＰＤ及びＰＫ分析のための血液及び血漿試料を、化合物１の投与完了の３０分後及び化合物１の投与開始から２４時間後に得た。５日目及び１０日目に入院した患者において、血液及び血漿試料を得た。先に退院した場合は、退院時に試料を採取した。退院後、患者は３０日目に病院に戻り、最終的な血液及び血漿試料を提供した。
７人の患者のうち、５人（７１％）が男性であり、２人（２９％）が女性であった。７人の患者全員の年齢の中央値（最小、最大）は４２（２９，５４）歳であった。年齢範囲は、男性が３８歳～５４歳、女性が２９歳～３５歳であった。重量範囲は４９．４ｋｇ～１０２．１ｋｇであり、ＢＭＩ範囲は１９．３ｋｇ～３２．２であった。７人の患者のうち、４人（５７％）が黒人又はアフリカ系であり、３人（４３％）が白人であった。試験に登録されたヒスパニック系又はラテン系患者はいなかった（０％）。ＡＰの原因は、７人の患者のうち５人がアルコール、７人のうち１人が高トリグリセリド血症であり、もう１人は不明であった。
合計３名の患者が試験中に７つのＴＥＡＥを経験した。１名の患者は、メレナのＴＥＡＥ及び滑液包炎のＴＥＡＥを経験し、１名の患者は急性膵炎のＴＥＡＥ（これもＳＡＥであった）を経験し、１名の患者は、肺炎、アルコール離脱症候群、発熱及び呼吸窮迫のＴＥＡＥ（これもＳＡＥであった）を経験した。７つのＴＥＡＥのうち、３つの軽度、２つの中等度及び２つの重症のＴＥＡＥがあった。２つの重症のＴＥＡＥ（急性膵炎及び呼吸窮迫）もＳＡＥであった。化合物１に対する７つのＴＥＡＥの因果関係は、５つのＴＥＡＥでは無関係であり、２つのＴＥＡＥでは可能性が低かった。
実施例５：第２相臨床試験
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者において化合物１を評価するために、第２相臨床試験を実施する。この試験では、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）への進行のリスクがある重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における化合物１の使用を調査する。
オープンラベル第２相臨床試験は、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者６０人を登録することを目的としている。４０名の患者を化合物１＋標準的なケアを受けるために割り当て、２０名を標準的なケアのみを受けるために割り当てる。
試験の根拠及び選択された用量：コロナウイルス２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する患者では、宿主の免疫応答から罹患及び死亡が生じ得る。これらの応答は「サイトカインストーム」につながる可能性があり、これは急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、死亡、又は生存者の永続的な肺機能障害を引き起こす。サイトカイン放出及びＡＬＩ／ＡＲＤＳを減少させる治療薬は、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）並びに他の感染因子に感染した患者の救命になり得る。
化合物１のヒト臨床試験は、ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置するための薬物の使用を更に支持する。全身性炎症に対する化合物１の効果についてのいくつかの証拠は、化合物１試験２０１におけるＳＩＲＳスコア、ＳＩＲＳのない入院日数の割合、及び標準治療患者に対する治療患者のＳＩＲＳの持続性の差に見出される。持続性ＳＩＲＳは、４８時間以上持続するＳＩＲＳとして定義され、ＡＰ患者における臓器不全、最も一般的には呼吸不全の発症の特定の危険因子である。上昇したＩＬ－６がウイルスの呼吸器合併症を引き起こすと思われるため、上昇したＩＬ－６レベルに対する化合物１の効果は、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者におけるその潜在的な有効性に特に関連し得る。化合物１試験２０１及び化合物１試験２０２（それぞれ７人の患者及び１人の患者）において化合物１で処置された合計８名の患者は、最初の２４時間に１５０ｐｇ／ｍＬ以上の最大ＩＬ－６レベルを有し、化合物１試験２０１の患者のうち２名は１０００ｐｇ／ｍＬを超えるＩＬ－６レベルを有した。化合物１試験２０１において標準的なケアで処置された３名の患者は、最初の２４時間において１５０ｐｇ／ｍＬ以上の最大ＩＬ－６レベルを有していた。化合物１による処置は、８名の患者のうち７名においてＩＬ－６レベルを１５０ｐｇ／ｍＬ未満に低下させたが、標準的なケアで処置された３名の患者のうち１名のみがこの閾値未満に低下したＩＬ－６レベルを有した。第２相臨床試験設計の一例を図１に示す。
化合物１試験２０２におけるリンパ球機能のＰＤエクスビボ血液アッセイの結果は、Ｃｍａｘ又はＣｍａｘ付近の化合物１が、ＣＲＡＣチャネル依存性刺激ＩＬ－２分泌をおよそ５７％阻害したことを示した。化合物１の阻害効果は、その後１～２日間にわたって消散し、薬理学的逆転を実証した。この結果は、長期間の免疫抑制が化合物１による処置から生じる可能性が低いことを示唆している。
化合物１等のカルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル阻害剤は、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、ＩＬ－６、ＩＬ－１７及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を含む免疫細胞からの炎症促進性サイトカインの産生及び放出を遮断し、ＡＬＩ及びＡＲＤＳをもたらす事象のカスケードを中断し得る。したがって、化合物１による処置は、ＣＯＶＩＤ－１９患者が炎症促進性サイトカインカスケード及びＡＬＩ／ＡＲＤＳの生命を脅かす影響を発症するのを防ぐことができ、一方で永続的な肺組織瘢痕化を更に防ぐことができる。
本試験のための投薬レジメンは、３日間の連続投薬を含む。このレジメンの導出は、第１相ＭＡＤ試験と第２相ａ試験の両方から得られ、第２相非盲検試験の投与レジメンは、忍容性が高かった第１相ＭＡＤ試験で観察された最大全身曝露に基づいて選択された。選択された投薬レジメンでシミュレートされた血漿曝露（ＡＵＣ２４ｈｒ及びＣｍａｘ）がいずれの患者においても確立されたＮＯＡＥＬと交差しないことを確認するために、重症ＡＰ患者に基づく集団ＰＫモデリングを実施し、３日間の投薬がＩＬ－６レベルの堅固な減少をもたらすと予想された。
患者数及び部位：最大３つの部位でＣＯＶＩＤ－１９肺炎と確認された６０人の患者。
化合物１の用量及び投与経路：試験薬物（ＳＦＩＳＤ）の最初の注入の開始から０時間に２．０ｍｇ／ｋｇの化合物１の注射用エマルジョンを投与し、２４時間及び４８時間の両方で１．６ｍｇ／ｋｇを投与する。
化合物１を、脂質エマルションと適合するバッグ及びチューブを介し、１．２ミクロンフィルターを使用して、４時間にわたる連続注入として静脈内投与する。
仮説：カルシウム放出活性化カルシウム（ＣＲＡＣ）チャネル阻害剤の非限定的な例である化合物１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって上昇するもの（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１７及びＴＮＦ－α）を含む、免疫細胞からの炎症促進性サイトカインの産生及び放出を強力に遮断し、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者の急性肺傷害（ＡＬＩ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）につながる事象のカスケードを中断し得る。それは更に、ＣＲＡＣチャネルに対する局所効果及び肺内皮のＮＦＡＴ誘導性活性化の調節を通して肺を直接保護することができる。最近公開された文献は、化合物１に類似するＣＲＡＣチャネル阻害剤が、肺内皮細胞に対する直接的な効果、並びに免疫細胞のＣＲＡＣチャネルに対する全身的な効果の両方によって、肺傷害の動物モデルにおいて有益であることを示した。更なる裏付けは、化合物１で処置されたＡＬＩ／ＡＲＤＳの既知の原因である実験的急性膵炎を有する動物における肺ＩＬ－６、ＴＮＦα及びＭＰＯ ｍＲＮＡ産生に関するインビボ有効性データ、並びに急性膵炎を有し、提示時に低酸素血症を伴うＳＩＲＳを有する患者における化合物１の２ａ試験からのデータであり、化合物１で処置された患者において有意に上昇したＩＬ－６レベルの低下及び酸素化の改善の両方を示した。
化合物１は静脈内投与され、注入開始の２～４時間以内に肺に分布し、急速な活性発現を有し、ＩＬ－２産生は注入終了時に５０％超減少し、注入終了後２４時間でＩＬ－２産生の回復を伴う長期の免疫調節効果を有さないようである。
化合物１は、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者、特にサイトカインストームによる進行性の呼吸機能障害を有する患者の潜在的な治療法として有望であり、有効な治療法が不足していることを考えると、臨床開発を開始すべきである。
主な目的：重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における化合物１の安全性及び忍容性を評価すること。
副次的目的：重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における炎症のバイオマーカーに対する化合物１の効果を決定すること。
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における化合物１の臨床的有効性を決定すること。
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における化合物１の薬物動態学的プロファイルを決定すること。
組入れ基準：患者を試験に無作為化するためには、以下の全てを満たさなければならない。
１．ＲＴ－ＰＣＲアッセイで確立されたＣＯＶＩＤ－１９の診断。
２．以下の症状の少なくとも１つ：
ｏ発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、安静時又は運動時の呼吸困難、錯乱、又は呼吸窮迫。
３．以下の臨床徴候の少なくとも１つ：
ｏ呼吸数≧３０、心拍数≧１２５、室内空気中でＳａＯ２＜９３％、又はＳａＯ２≧９３％を維持するために鼻カニューレによって＞２Ｌの酸素を必要とするか、又はパルスオキシメトリから推定されるか、動脈血ガスによって決定されるＰａＯ２／ＦｉＯ２＜３００。
４．肺のＣＸＲ又はＣＴスキャンのいずれかによって記録される肺炎と一致する呼吸器浸潤物又は異常の存在。
５．患者は１８歳以上である。
６．妊娠可能な女性患者は、３９ヶ月間妊娠を試みてはならず、男性パートナと性的に活動的である場合、化合物１の最後の投与後３９ヶ月間、許容可能な避妊方法を実施する意思がある。
７．妊娠可能な女性パートナと性的に活動的な男性患者は、化合物１の最後の投与後３９ヶ月間、許容され得る避妊方法を実施する意思がある。男性患者は３９ヶ月間精子を提供してはならない。
８．患者は、参加するための、及びプロトコルの全ての態様と協力するためのインフォームドコンセントを自発的に提供する意思があり、提供することができるか、又は自発的に提供する意思があり、提供することができる法定代理人（ＬＡＲ）を有する。
除外基準：以下の状態又は特徴のいずれかを有する患者は、無作為化から除外されなければならない。
１．予測される生存期間又は延命処置の中止までの時間は＜７日であると予想される。
２．挿管拒否表示。
３．睡眠時呼吸障害にのみ使用される持続的気道陽圧又は二段階気道陽圧（ＣＰＡＰ／ＢＩＰＡＰ）を除く在宅人工呼吸（非侵襲的換気又は気管切開による）。
４．気管内挿管。
５．高流量鼻カニューレ、非侵襲的陽圧換気、又はＥＣＭＯによって酸素が送達されている。
６．ＳＢＰ＜９０若しくはＤＢＰ＜６０又は血管収縮薬の使用によって定義されるショック。
７．多臓器機能不全障害又は不全。
８．陽性インフルエンザＡ又はＢ試験。
９．局所標準治療として試験された呼吸パネルによって検出された病原体。
１０．以下の病歴を有する患者。
ａ．臓器移植又は血液移植
ｂ．ＨＩＶ
ｃ．活動性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染
１１．現在の処置。
ａ．化学療法
ｂ．同意時の糖質コルチコイド
ｃ．同意時の免疫抑制薬又は免疫療法（禁止されている免疫抑制薬及び免疫療法のリストについては５．３節）
ｄ．血液透析又は腹膜透析
１２．患者は妊娠していることが知られているか、又は看護中である。
１３．現在、同意時の治験薬又は治療用医療機器の別の試験に参加中。
１４．卵に対するアレルギー又は化合物１の任意の構成要素に対する既知の過敏性。
試験設計：この無作為化比較非盲検段階試験では、全ての組み入れ基準を満たし、いずれの除外基準も満たさない６０人の患者を２：１に無作為化して化合物１を投与するか、又は局所標準治療を継続する。化合物１の用量は、０時間で投与される２．０ｍｇ／ｋｇの化合物１、並びに２４時間で１．６ｍｇ／ｋｇ及び４８時間で１．６ｍｇ／ｋｇとなる。ＳＦＩＳＤは、インフォームドコンセントを提供する患者又はＬＡＲから８時間以内に行われるべきである。投与は、入院時又は試験のスクリーニング時に得られた実際の体重に基づく。試験医師又は適切に訓練された代理人は、スクリーニング時、ＳＦＩＳＤの直前、及びその後の各注入の直前に評価を行う。ＳＦＩＳＤ後７２時間で、患者は、ＳＦＩＳＤ後３０日目まで、又はそれ以前であれば退院まで、２４時間毎（±４時間）に評価されるであろう。ＳＦＩＳＤ後２５日目より前に退院した患者は、安全性及び死亡率の評価のために３０日目（±５日目）及び６０日目（±５日目）に接触することになる。局所標準治療を受けるために無作為化された患者は、ＰＫ評価のために採血された血液試料を有さない。
最初の１２人の患者が任意の用量の化合物１を投与された後、試験担当者は試験への登録を一時停止する。試験担当者は、処置群及び局所標準ケア群の両方において試験中に全ての部位で発生したＳＡＥの要約リスト及び表をＰＩに提供する。ＰＩが要約リスト及び表を検討し、患者を彼らの施設に登録し続けることが安全かどうかを判断する機会を得るまで、試験は再開されない。試験担当者及びＰＩはまた、試験休止中にプロトコルの修正を検討する。
免疫抑制薬又は免疫療法は、試験に無作為化された患者では禁止される。局所標準治療に無作為化された患者では、機械的に換気された患者におけるグルココルチコイドの日常的な使用は推奨されない。低用量の糖質コルチコイドは、難治性ショック又はＡＲＤＳのための局所標準治療に無作為化された患者において考慮され得る。糖質コルチコイドを開始する前に、医療用モニターに電話することが望まれる。
基準試験室で試験されているサイトカインパネルからの結果は、患者の管理においてＰＩ又は治療医を支援するためにすぐに利用可能ではない場合がある。ＰＩ又は治療医は、患者の管理に必要な全ての臨床検査を指示し、これらの試料の分析は、現地の検査室で行われる。
安全性エンドポイント：安全性評価には以下が含まれる。
・ＴＥＡＥ及びＳＡＥの発生率
・ＴＥＡＥ及びＳＡＥの強度及び関係
・バイタルサイン及び安全性検査結果の臨床的に有意な変化
有効性エンドポイント：有効性評価には以下が含まれる。
・ＰａＯ２／ＦｉＯ２の変化
・生存日数及び機械的換気なしの日数
・生存退院までの時間
・３０日目及び６０日目の死亡率
・ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、サイトカインパネル、及びプロカルシトニンレベルの変化
薬物動態学的評価：処置患者では、試験薬物の第１及び第３の用量を終了した後、血清のサンプリングを薬物動態学的評価に使用する。
統計的考察－試料サイズ計算：データは記述統計を使用して要約される。連続データを、患者数（ｎ）、平均、中央値、最小値、最大値、標準偏差、変動係数及び／又は幾何平均で要約する。患者の数及び割合を用いてカテゴリーデータを要約する。
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者における化合物１を用いた試験の中間結果
第２相試験の中間結果を以下のように得た。１８人の重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者が登録されており、そのうち１２人が処置されており、化合物１の注射用エマルジョンで処置されており、６人が標準的なケアを受けている。３つの施設が現在患者を登録している。登録された患者の１１人が部位１にあり（８人が処置され、３人がＳＯＣ）、３人が部位２にあり（１人が処置され、２人がＳＯＣ）、４人が部位３にある（３人が処置され、１人がＳＯＣ）。重症のＣＯＶＩＤ－１９を有する被験者は、低流量酸素処置を必要とした被験者であった。
この時点で利用可能な分析には以下が含まれる。
・安全性：安全に進行すると判断
・患者のベースライン特性
・退院までの時間
・入院期間にわたるＰａＯ２／ＦｉＯ２の発生
・順序尺度分析
これまでに提供された処置群のベースライン人口統計学を表４に示す。
Figure 2023528537000008
中間解析の概要を図２に示す。これまでのところ、標準治療（ＳＯＣ）を受けている被験者は、より多くの治療失敗、又はより早期の治療失敗、並びにより多くの挿管及びより早期の挿管を有しているようである。
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎における化合物１：退院までの時間。退院までの時間を含む入院データを表５及び図３に示す。標準治療群の１人の被験者は、低流量治療で退院し、退院ではなく退院時に打ち切りとされたと考えられる。死亡した３人の患者を３０日目に打ち切りした。データに基づいて、化合物１で処置されたＣＯＶＩＤ－１９患者は、経時的に病院にいる確率が低く、退院する確率が高く、病院にいる日数が少ないと予想することができる。他の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤又はＣＲＡＣ阻害剤で処置すると、同様の改善が予想される。







Figure 2023528537000009
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎における化合物１：ＰａＯ２／ＦｉＯ２の結果酸素分圧及び退院までの時間を含む吸気酸素データの割合を図４に示す。退院後の欠損値は、正確な訪問値を使用するｌａｓｔ－ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ－ｃａｒｒｉｅｄ－ｆｏｒｗａｒ（ＬＯＣＦ）法によって帰属させた。ＰａＯ２／ＦｉＯ２は化合物１投与後に増加した。図５Ａ及び図５Ｂは、化合物１を投与されている被験者についての経時的な個々の患者のＰａＯ２／ＦｉＯ２データを含む。図４、図５Ａ及び図５Ｂの場合、正確な訪問値の時間０は０時間の訪問に基づいており、２４時間以内の最低の値の時間０はスクリーニング訪問に基づいている。データは、化合物１を投与された患者がＰａＯ２／ＦｉＯ２の改善を有したことを示している。他の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤又はＣＲＡＣ阻害剤で処置すると、同様の改善が予想される。
重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎における化合物１：順序尺度分析経時的な順序尺度の推定平均（９５％信頼区間、ＣＩ）を図６及び表６に示す。データはＭＭＲＭモデルに基づいており、ランダムな仮定では欠落している。順序尺度は以下の通りであった。１．死亡 ２．入院、侵襲的機械換気又はＥＣＭＯ ３．入院、非侵襲的換気又は高流量酸素装置 ４．入院、低流量の補充酸素を必要とする ５．入院、補給酸素を必要としない－継続的な医療的ケアを必要とする（コロナウイルス（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）関連又はその他） ６．入院、補給酸素を必要としない－（治験実施計画書に従った薬物投与以外の）継続的な医療的ケアをもはや必要としない ７．入院していない。化合物１で処置した被験者は、順序尺度において改善（数値の増加）を示した。他の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤又はＣＲＡＣ阻害剤で処置すると、同様の改善が予想される。

















Figure 2023528537000010
表７は、順序尺度結果の感度分析の結果を示し、経時的な順序尺度の推定平均差（９５％ＣＩ）を含む。ＰａＯ２／ＦｉＯ２＜１００であった３人の患者を除いた。






















Figure 2023528537000011
実施例６：ＡＬＩ／ＡＲＤＳを処置又は予防するためのＣＲＡＣ阻害剤の使用を支持する追加情報。
ＣＲＡＣチャネルは、免疫細胞におけるサイトカイン放出をもたらすカルシウム－カルシニューリン経路において近位の役割を果たし得る。図７に示すように、ＣＲＡＣチャネルはカルシウム－カルシニューリン経路を制御し得る。表８～１０のデータによって実証されるように、化合物１（ＣＲＡＣ阻害剤の非限定的な例）は、ヒトリンパ球からのサイトカイン放出の強力な濃度依存的阻害をもたらす。














Figure 2023528537000012
Figure 2023528537000013
Figure 2023528537000014
化合物１はまた、血清及び肺のサイトカインレベルを低下させ、動物モデルにおいて肺炎症から保護することが示されている。例えば、化合物１は、マウスにおけるｉ．ｐ．注射後に有効であり（Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１４９：４８１－４９２，２０１５）、及びラットへの４時間のｉ．ｖ．注入後に有効であった（Ｗａｌｄｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，５９７．１２：３０８５－３１０５，２０１９）。ＢＴＰ２は、肺炎症に関連する炎症性サイトカインをダウンレギュレートし、炎症を起こした肺組織への好中球の浸潤を減少させた（Ｇａｎｄｈｉｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２３：８８７－９０２，２０１３）。
ＣＲＡＣ阻害剤は、肺の血管の完全性を改善し得る。例えば、ＢＴＰ２は肺の血管透過性を減少させた（Ｇａｎｄｈｉｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１２３：８８７－９０２，２０１３）。直接的な内皮細胞保護は、ＣＲＡＣチャネル阻害剤に特有であり得、サイトカイン減少に関連するものとは別の重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎において有益な効果を有し得る。
化合物１を含むＣＲＡＣ阻害剤の静脈内製剤は、急性膵炎（ＡＰ）を有するヒト患者に単一の２．０８ｍｇ／ｋｇ用量を投与した場合に、迅速な送達及び作用の開始を可能にした。ＣＲＡＣチャネル依存性ＩＬ－２放出のエクスビボ全血薬力学（ＰＤ）アッセイを実施した。データは、作用の迅速な開始を示し、阻害効果が４時間の注入終了時（Ｃｍａｘ又はＣｍａｘ付近）にピークに達し、２４時間後の回復が長期の免疫抑制効果を示さなかったことを示した（図８参照）。
ヒト被験者に対する第１相及び第２相臨床試験（上記）では、重症の有害事象（ＳＡＥ）又は中程度若しくは重症として分類される有害事象（ＡＥ）は、化合物１処置後に観察されなかった。ＳＡＤ試験における２つの最高用量群における処置被験者及びＭＡＤ試験における全ての処置患者を長期ＳＡＥ及びＡＥについて評価するために延長試験において１年間追跡したところ、３６５日間追跡した被験者において強度が中程度又は重症と評価されたＳＡＥ又はＡＥは観察されなかった。延長試験では、１つの軽度のＡＥのみが認められた。中程度のＴＥＡＥが７人中１人の患者（１４％）で報告され、重症のＴＥＡＥが７人中２人の患者（２９％）で報告された。重症のＴＥＡＥもＳＡＥであった。ＳＡＥは薬物関連とはみなされなかった。重症のＴＥＡＥは、低用量レジメン＋ＳＣを受けた８人中０人（０％）の患者、高用量レジメン＋ＳＣを受けた６人中２人（３３％）の患者、及びＳＣのみを受けた７人中２人（２９％）の患者で報告された。ＳＡＥは、低用量レジメン＋ＳＣを受けている８名中２名の患者（２５％）、高用量レジメン＋ＳＣを受けている６名中１名の患者（１７％）及びＳＣのみを受けている７名中２名の患者（２９％）で報告された。ＳＡＥは薬物関連とはみなされなかった。
第２相試験患者では、プロカルシトニンレベルは、化合物１処置では標準治療に対して増加しなかった（図９Ａ～図９Ｃ）。むしろ、プロカルシトニンレベルは、ＣＲＡＣ阻害剤治療で減少傾向を示した。
重症のＡＰを有する患者の処置は、ＩＬ－６レベルに有益な効果をもたらした（表１１参照）。更に、顕著に上昇したＩＬ－６レベルの急速な低下が、ＣＲＡＣ阻害剤による処置時にＡＰを有する２人の重症患者において見られた。２人の患者のうちの最初の患者は、以下のパラメータを有していた。試験開始時にＩＬ－６＞７２９６ｐｇ／ｍＬ、１２０時間で６６；最初の２４時間でｅＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００；試験開始時のＷＢＣ３０００／ｍｍ３；高流量酸素及び断続的なｂｉ－ｐａｐで管理；侵襲的機械換気なし；室内空気で８日目に退院した；退院時プロカルシトニン０．２４ｎｇ／ｍＬ；及び９０日間の追跡調査：生存、ＳＡＥなし（図１０Ａ参照）。２人の患者のうち２番目の患者は、以下のパラメータを有していた。試験開始時にＩＬ－６ １０２１ｐｇ／ｍＬ、１２０時間で８３；最初の２４時間でｅＰａＯ２／ＦｉＯ２≦３００；試験参加時のＡＮＣ／ＡＬＣ ７６．５；酸素で管理；侵襲的機械換気なし；６０時間までに室内空気で（４回目の注入前に）；退院時プロカルシトニン０．３０ｎｇ／ｍＬ；９０日間の追跡調査：生存、ＳＡＥなし（図１０Ｂ参照）。










Figure 2023528537000015
実施例７：Ｄ－二量体レベルに対するＣＲＡＣチャネル阻害の効果。
ＣＲＡＣチャネル阻害剤は、肺内皮を安定化させ、炎症誘発性サイトカイン放出を遮断し、ＣＯＶＩＤ－１９患者の呼吸器合併症を潜在的に緩和する。Ｄダイマーのレベルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者の疾患重症度及び死亡リスクと相関している。Ｄダイマーレベルに対するＣＲＡＣチャネル阻害の効果を調査した。
重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者１７人をＡｕｘｏｒａ及び９人を標準治療（ＳＯＣ）に無作為化した。全ての患者は、ＳＯＣに従って抗凝固療法を受けた。試験の経過にわたって、Ｄ－ダイマーのレベルは、Ａｕｘｏｒａを投与された患者では低下したが、ＳＯＣを投与された患者では上昇した。ベースラインから４８時間まで、変化の中央値は、Ａｕｘｏｒａを受けた患者については－０．２４μｇ／ｍＬ（ｎ＝１０）及びＳＯＣを受けた患者については０．６３μｇ／ｍＬ（ｎ＝８）であり、ベースラインから９６時間まで、変化の中央値はそれぞれ－０．８５μｇ／ｍＬ（ｎ＝６）及び０．０７μｇ／ｍＬ（ｎ＝３）であった。ＳＯＣを投与された２名の患者は大腿深部静脈血栓症を発症した。Ａｕｘｏｒａを投与された患者は血栓塞栓性疾患を発症しなかった。無作為化後３０日間で、Ａｕｘｏｒａを投与された２名の患者及びＳＯＣを投与された２名の患者が呼吸不全のために死亡し、これらの患者の全員が最初の４８時間でＤダイマー値の＞１００％の増加を経験した。
Ａｕｘｏｒａは、４８時間もの早期に改善されたＤダイマー値、良好な安全性プロファイル、及び改善された臨床転帰を示した。この試験の結果は、最初の４８時間のＤダイマー値の１００％超の上昇が、呼吸不全による死亡のリスクがある重症ＣＯＶＩＤ－１９患者を特定し得ることを示唆している。
実施例８：重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の処置のためのＡｕｘｏｒａ対標準治療：無作為化対照試験の結果。
重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者１７人をＡｕｘｏｒａ及び９人を標準治療（ＳＯＣ）に無作為化した。Ａｕｘｏｒａで処置された患者と標準的なケアを受けている患者との間の回復率の差を図１１に要約する。回復率は、患者が８点順序尺度の基準６、７、又は８を満たした最初の日として定義される（１。死亡 ２．入院、侵襲的機械換気又はＥＣＭＯを必要とする ３．入院、非侵襲的医療換気又は高流量補充酸素を必要とする ４．入院、低流量の補充酸素を必要とする ５．入院、補充酸素を必要としないが、継続的な医療を必要とする ６．入院しており、補充酸素又は継続的な医療を必要としない ７．退院し、補充酸素を必要とする ８．退院し、補充酸素を必要としない）Ａｕｘｏｒａで処置した患者は、ＳＯＣで処置した患者（１２日間）よりも回復までの時間の中央値が短かった（５日間）。回復率比は１．８７（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．７２対４．８９）であった。
更に、標準治療（９５％ＣＩ、－０．０７～０．７１）に割り当てられた患者の８人中４人（５０％）と比較して、Ａｕｘｏｒａで処置された患者１７人中３人（１８％）が挿管された。減少は、１０１～２００のベースラインＰａＯ２／ＦｉＯ２を有する患者で最も顕著であり、標準治療に割り当てられた４人の患者のうち３人（７５％）と比較して、Ａｕｘｏｒａで処置された６人の患者のうち１人（１７％）のみが挿管を必要とした。ベースライン ＰａＯ２／ＦｉＯ２＞２００でＡｕｘｏｒａ又は標準ケアを受けている患者は侵襲的機械換気を必要としなかった。死亡又は侵襲的機械換気の複合エンドポイントは、標準治療に割り当てられた患者（５６％）と比較して、Ａｕｘｏｒａで処置された患者（１８％）では発生頻度が低く、ハザード比は０．２３（９５％ＣＩ、０．０５～０．９６；Ｐ＜０．０５）であった。複合エンドポイントに達した患者の割合を図１２に要約する。
臨床的改善は、８点順序尺度の平均によって測定した場合、４日目からＡｕｘｏｒａ群でより大きく、６日目に統計学的有意性に達し、９日目から１２日目まで有意なままであった（Ｐ＜０．０５；データを図１３に要約した）。４日目に、標準治療群と比較したＡｕｘｏｒａ群の８ポイント順序尺度での臨床的悪化のオッズ比は０．２１であった（９５％ＣＩ、０．０４から０．０９８；Ｐ＜０．０５）。臨床的改善は、１０１～２００のベースラインＰａＯ２／ＦｉＯ２を有する患者において最も顕著であり、平均の差は７日目に統計学的有意性に達し、これを１２日目まで維持した（Ｐ＜０．０５；データを図１４に要約した）。
実施例９：重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎における肺胞炎。
一部の患者で重症である全身性炎症反応と相まって、重症ＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者の比較的高い死亡率は、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎の病理生物学が他の呼吸器のウイルス性及び細菌性病原体とは異なるという推測を導く。
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液を、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎に続発する呼吸不全を有する患者から得て、他の病原体に続発する肺炎を有する患者及び肺炎を伴わない挿管患者からのＢＡＬ検体と比較する。挿管の４８時間以内及び病気の経過にわたって連続して試料を得ることは、ＣＯＶＩＤ－１９誘発性急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の初期病因に関する洞察を提供する。ＣＤ ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞、単球、成熟及び未成熟肺胞マクロファージ、並びに好中球を同定するために、多色フローサイトメトリーを使用してＢＡＬ試料をプロファイリングする。ＣＯＶＩＤ－１９が確認された患者の被験者におけるフローサイトメトリーで選別された肺胞マクロファージのバルクトランスクリプトームプロファイリングも行われる。最後に、重症のＣＯＶＩＤ－１９肺炎患者から挿管後４８時間未満で採取したＢＡＬ液に対する単一細胞ＲＮＡ－Ｓｅｑを実施する。
フローサイトメトリー及び細胞選別
非気管支鏡ＢＡＬ（ＮＢＢＡＬ）及びＢＡＬ試料を７０μｍセルストレーナで濾過し、４℃、３００ｒｃｆで１０分間の遠心分離によってペレット化し、続いて２ｍＬのＢＤ ＰｈａｒｍＬｙｓｅ試薬で２分間赤血球を低張溶解する。１８ｍＬのＭＡＣＳ緩衝液を添加することによって溶解を停止する。細胞を再びペレット化し、１００μＬのＦｃ－Ｂｌｏｃｋ（Ｈｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ，Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）に再懸濁し、ＡＯ／ＰＩ試薬を含むＫ２ Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ）を使用して、カウントのために１０μＬの一定分量を採取する。Ｆｃ－Ｂｌｏｃｋの体積は、細胞の濃度が常に５×１０７細胞／ｍＬ未満であり、フルオロフォア結合抗体カクテルが１：１の比で添加されるように調整される。４℃で３０分間インキュベートした後、細胞を５ｍＬのＭＡＣＳ緩衝液で洗浄し、遠心分離によってペレット化し、５００μＬのＭＡＣＳ緩衝液＋２μＬのＳＹＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ生存率色素（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に再懸濁する。１００ｕｍノズル及び２０ｐｓｉの圧力を使用して、ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩ ＳＯＲＰ装置で細胞を選別する。細胞を、バルクＲＮＡ－ｓｅｑ用の３００μＬのＭＡＣＳ緩衝液又は単一細胞ＲＮＡ－Ｓｅｑ用のＰＢＳ中の３００μＬの２％ＢＳＡに選別する。試料処理は、ＢＳＬ－３実行を使用してＢＳＬ－２施設で行われる。
フローソーティングされた肺胞マクロファージのバルクＲＮＡ－Ｓｅｑ
選別直後に、細胞を遠心分離によってペレット化し、２－メルカプトエタノールを補充した３５０μＬのＲＬＴ Ｐｌｕｓ溶解緩衝液（Ｑｉａｇｅｎ）中で溶解する。溶解した細胞を、ＡｌｌＰｒｅｐ ＤＮＡ／ＲＮＡ Ｍｉｃｒｏキットを製造者のプロトコル（Ｑｉａｇｅｎ）に従って使用してＲＮＡ単離するまで－８０℃で保存する。ＲＮＡの品質及び量を、ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎ ４２００ Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ＲＮＡテープ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して評価し、ＲＮＡ－Ｓｅｑライブラリーを、ＳＭＡＲＴｅｒ Ｓｔｒａｎｄｅｄ Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ－Ｓｅｑ Ｋｉｔ ｖ２（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ）を使用して２５０ｐｇの総ＲＮＡから調製する。ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎ４２００ Ｈｉｇｈ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ＤＮＡテープ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用したＱＣの後、デュアルインデックス付きライブラリーをプールし、ＮｅｘｔＳｅｑ ５００装置（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）、７５サイクル、シングルエンドで１９．５５Ｍリードの平均配列決定深度まで配列決定する。
ＦＡＳＴＱファイルは、ｂｃｌ２ｆａｓｔｑ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）を使用して生成される。ウイルスＲＮＡの検出を可能にするために、ＧＲＣｈ３７．８７、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＮＣ＿０４５５１２．２）－ウイルス原因ＣＯＶＩＤ－１９及びインフルエンザＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９（ＧＣＦ＿００１３４３７８５．１）についてＦＡＳＴＡ、ＧＦＦ及びＧＴＦファイルを連結することによって、カスタムハイブリッドゲノムを調製する。次いで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム全体に及ぶ追加の負鎖転写物をＧＴＦ及びＧＦＦファイルに付加して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の検出を可能にする。正規化されたカウント表は、後に、診断されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者におけるＣＯＶＩＤ－１９転写物の非常に高い濃縮度、及び他のウイルス性肺炎としてマークされた患者におけるＩＡＶ遺伝子の強力な濃縮度を明らかにする。再現可能な分析を容易にするために、試料は、Ｎｅｘｔｆｌｏｗ １９．１０．０に実装された公開されているｎｆ－ｃｏｒｅ／ＲＮＡ－ｓｅｑパイプラインバージョン１．４．２を使用して、Ｓｉｎｇｕｌａｒｉｔｙ ３．２．１－１を最小コマンドｎｅｘｔｆｌｏｗ ｒｕｎ ｎｆ－ｃｏｒｅ／ｒｎａｓｅｑ－ｒ １．４．２－ｓｉｎｇｌｅＥｎｄ－ｐｒｏｆｉｌｅ ｓｉｎｇｕｌａｒｉｔｙ－ｕｎＳｔｒａｎｄｅｄ－ｔｈｒｅｅ＿ｐｒｉｍｅ＿ｃｌｉｐ＿ｒ２ ３と共に使用して処理される。手短に言えば、ｔｒｉｍＧａｌｏｒｅを使用してレーンレベルのリードをトリミングする！０．６．４であり、ＳＴＡＲ ２．６．１ｄを用いて上記のハイブリッドゲノムにアラインメントされた。その後、遺伝子レベルの割当てが、ｆｅａｔｕｒｅＣｏｕｎｔｓ １．６．４を使用して行われる。
フローソーティングされたＢＡＬ細胞の単一細胞ＲＮＡ－Ｓｅｑ
細胞をＤＰＢＳ中２％ＢＳＡに選別し、４Ｃで５分間３００ｒｃｆで遠心分離することによってペレット化し、約１０００細胞／μｌ濃度までＤＰＢＳ中０．１％ＢＳＡに再懸濁する。ＡＯ／ＰＩ試薬を含むＫ２ Ｃｅｌｌｏｍｅｔｅｒ（Ｎｅｘｃｅｌｏｍ）を使用して濃度を確認し、クロム単一細胞５’ゲルビーズ及び試薬（１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）を含む１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｃｈｉｐ Ａに約５，０００～１０，０００個の細胞を負荷する。ライブラリーは、製造業者のプロトコル（１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ＣＧ００００８６＿ＲｅｖＭ）に従って調製される。品質チェック後、単一細胞ＲＮＡ－ｓｅｑライブラリーをプールし、ＮｏｖａＳｅｑ ６０００装置で配列決定する。
データは、Ｃｅｌｌ Ｒａｎｇｅｒ ３．１．０パイプライン（１０ｘ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）を使用して処理される。ウイルスＲＮＡの検出を可能にするために、リードを、ＧＲＣｈ３８．９３及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＮＣ＿０４５５１２．２）を含有するカスタムハイブリッドゲノムにアラインメントする。次いで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム全体に及ぶ追加の負鎖転写物をＧＴＦ及びＧＦＦファイルに付加して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の検出を可能にする。Ｓｃａｎｐｙ ｖ１．５．１を用いてデータを処理し、ｓｃｒｕｂｌｅｔ ｖ０．２．１を用いてダブレットを検出し、除去し、リボソーム遺伝子を除去し、ＢＢＫＮＮ ｖ１．３．１２を用いて多重試料インテグレーションを行う。遺伝子セット濃縮分析は、以下の用語を使用してｇｓｅａ－ｍｓｉｇｄｂ．ｏｒｇウェブサイトから検索されたシグネチャで実行される：ＨＡＬＬＭＡＲＫ＿ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ＿ＧＡＭＭＡ＿ＲＥＳＰＯＮＳＥ Ｍ５９１３、ＨＡＬＬＭＡＲＫ＿ＩＮＴＥＲＦＥＲＯＮ＿ＡＬＰＨＡ＿ＲＥＳＰＯＮＳＥ Ｍ５９１１．。計算は、ｓｎａｋｅｍａｋｅ ｖ５．５．４を用いて自動化される。

Claims (33)

  1. 対象の急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するための方法であって、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記対象に投与することを含む、対象の急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を処置するための方法。
  2. 急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を発症するリスクがある対象におけるＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するための方法であって、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を前記対象に投与することを含む、急性肺傷害（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を発症するリスクがある対象におけるＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するための方法。
  3. 前記ＡＬＩ又はＡＲＤＳが肺炎を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記肺炎が重症肺炎を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記肺炎が重篤肺炎を含む、請求項３に記載の方法。
  6. 前記肺炎がウイルス性肺炎を含む、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ウイルス性肺炎が、コロナウイルス、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、又は呼吸器合胞体ウイルスによるウイルス性肺炎を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記ウイルス性肺炎が、コロナウイルスによるウイルス性肺炎を含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ウイルス性肺炎が、インフルエンザウイルスによるウイルス性肺炎を含む、請求項６に記載の方法。
  12. 前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、インフルエンザＣ、又はインフルエンザＤを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記肺炎が重症又は重篤ＣＯＶＩＤ－１９肺炎を含む、請求項３～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＡＬＩ又はＡＲＤＳが人工呼吸器によって引き起こされる、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ＡＬＩを有するとして前記対象を同定することを更に含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ＡＲＤＳを有するとして前記対象を同定することを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与した後、サイトカインの発現レベルが前記対象においてベースラインレベルから低下する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－ω、及びＩＦＮ－γからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与した後、Ｄ－ダイマーの発現レベルが前記対象においてベースラインレベルから低下する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤がストア作動性カルシウム（ＳＯＣ）チャネル阻害剤である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤がＣａ２＋放出活性化（ＣＲＡＣ）チャネル阻害剤である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が間質相互作用分子１（ＳＴＩＭ１）タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、Ｏｒａｉ１タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、Ｏｒａｉ２タンパク質を含むチャネルを阻害する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（２－エチル－６－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジフルオロイソニコチンアミド、Ｎ－（４－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２、４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－１－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（４－（３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（３－メチルイソチアゾール－４－イル）メチル－アニリン）、Ｎ－（５－（７－クロロ－２，３－ジヒドロ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－５－（１－エチル－３－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミン、３，５－ジフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（３－メチル－１－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）イソニコチンアミド、５－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）ピリジン－２－アミン、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（５－クロロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）ピラジン－２－イル）－２，６－ジフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（６－エトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）チアゾール－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、Ｎ－（５－（１－エチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－ｙｌ）ピリジン－２－イル）－２，３，６－トリフルオロベンズアミド、２，３，６－トリフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）ベンズアミド、２，６－ジフルオロ－Ｎ－（４－（５－メチル－２－（トリフルオロメチル）オキサゾール－４－イル）フェニル）ベンズアミド、又はＮ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド、あるいはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、又は薬学的に許容されるプロドラッグの構造を有する化合物である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、化学名Ｎ－（５－（６－クロロ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピラジン－２－イル）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミドの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤が、化学名２，６－ジフルオロ－Ｎ－（１－（４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンズアミドの化合物、又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 細胞内カルシウムシグナリング阻害剤と、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを治療するための少なくとも１つの化合物と、を含む組成物。
  29. 治療有効量の請求項２５に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  30. 前記化合物が、プロスタグランジン阻害剤、補体阻害剤、βアゴニスト、β－２アゴニスト、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、コルチコステロイド、Ｎ－アセチルシステイン、スタチン、グルカゴン様ペプチド－１（７－３６）アミド（ＧＬＰ－１）、骨髄系細胞上に発現されるトリガー受容体（ＴＲＥＭ１）ブロッキングペプチド、１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に対する抗体、組換えインターロイキン（ＩＬ）－１受容体アンタゴニスト、ベシル酸シサトラクリウム、抗ウイルス剤、レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤からなるリストから選択される、請求項２８又は２９に記載の組成物。
  31. ＡＬＩ又はＡＲＤＳを治療するための化合物の対象への投与、及び細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤の投与を含む、投薬レジメン。
  32. ＡＬＩ又はＡＲＤＳを発症するリスクがある対象においてＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するための組成物であって、治療有効量の細胞内カルシウムシグナル伝達阻害剤を投与することを含む、ＡＬＩ又はＡＲＤＳを発症するリスクがある対象においてＡＬＩ又はＡＲＤＳを予防するための組成物。
  33. 治療有効量の請求項３２に記載の組成物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
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