KR20170121209A - 항감염성 작용화된 표면 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

항감염제를 갖는 표면 영역을 포함하도록 작용화되는 장치가 제공된다. 항감염제를 결합하기 위한 활성 표면 영역을 포함하도록 다양한 물질 표면을 작용화하는 방법이 제공된다. 항감염성 잔기 또는 항감염제가 작용화된 표면에 결합되는 방법이 제공된다.

Description

항감염성 작용화된 표면 및 그의 제조 방법{Anti-infective funtionalized surfaces and methods of making same}

본 발명은 항감염성 표면을 갖는 기판에 관한 것이다. 특히, 항감염제를 결합시키기 위한 활성 표면 영역을 포함하도록 다양한 물질 표면을 작용화(functionalizing)하는 방법이 제공된다.

기판의 표면 상에 결합되거나 또는 다르게는 배치된 활성화되거나 또는 작용화된 층은 기판과 유기 또는 금속성 물질과 같은 기타 물질 사이의 계면으로서 유용하다. 이 작용화된 층은 기판이 유기 또는 금속성 물질과 반응하여 결합되게 한다.

감염 방지의 필요성은 공중 위생 관리, 병원 및 학교 관리자 등에서부터 일반 개인에 이르기까지 다수의 사람에게 중요한 관심사이다. 전형적으로, 감염 방지는 소독제, 방부제(antiseptics), 항균제 등을 감염원과 접촉될 가능성이 있는 표면에 국소 적용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 일반 소독제는 차아염소산염, 클로라민, 디클로로이소시아누레이트 및 트리클로로이소시아누레이트와 같은 활성 염소, 습윤 염소, 이산화염소 등; 과아세트산, 과황산칼륨, 과붕산나트륨, 과탄산나트륨 및 우레아 과수화물과 같은 과산화물을 비롯한 활성 산소; 요오도포비돈, 요오드 팅크, 요오드화 비이온성 계면활성제와 같은 요오드 화합물; 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 및 그의 혼합물과 같은 진한 알코올; 2-페녹시에탄올 및 1- 및 2-페녹시프로판올, 페놀성 화합물, 크레졸; 헥사클로로펜, 트리클로산, 트리클로로페놀, 트리브로모페놀, 펜타클로로페놀, 디브로몰 및 그의 염과 같은 할로겐화된 페놀; 벤잘코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 등과 같은 4급 암모늄 양이온을 비롯한 양이온성 계면활성제, 및 클로르헥시딘, 글루코프로타민, 옥테니딘 디히드로클로라이드 등과 같은 비-4급 화합물; 오존 및 과망간산염 용액과 같은 강한 산화제; 콜로이드성 은, 질산은, 염화수은, 페닐수은 염, 구리, 황산구리, 산화구리-염화구리 등과 같은 중금속 및 이들의 염, 및 강산(인산, 질산, 황산, 아미도황산, 톨루엔술폰산) 및 알칼리(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘)를 포함한다. 그러나, 이들 화합물의 다수는 포유류 조직에 유해하다. 또한, 이들 화합물은 단시간 효과만을 가지므로, 지속적으로 다시 적용할 필요가 있다.

항생물질은 개인에서 감염을 중지시키기 위하여 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여가 언제나 효과적인 것은 아니다. 정형외과적, 외상, 척추 및 일반 외과 적용을 비롯하여 감염 가능성이 심각한 걱정일 수 있는 다수의 의료 적용분야는 방부제를 단순히 적용하거나 또는 항생물질을 사용한 치료를 잘 받아들이지 않는다. 예를 들어, 감염은 전체 관절 성형술(arthroplasty)(TJA)의 통렬한 복합증일 수 있다. 일부 감염은 항생물질 억제만으로도 처리될 수 있는 반면에, 2단계 재이식과 같은 공격성이 심한 요법이 흔히 필요하다. 1999년에서 관절성형술 이후 감염의 치료는 미국에서만 200백만 달러 이상 소요되었다. Spangehl, M.J., et al., J. Bone Joint Surg . Am., 1999, 81(5), 672-682. TJA 감염은 세균이 이식재(implant)의 표면상에 서식하게 되면 생긴다. 이들 종은 이식재 표면 상에 내성 바이오필름을 형성하여 몸의 정상적인 항체반응을 효력없게 만든다.

외부 고정 장치는 일시적이지만 필요한 강성 제약을 제공하여 뼈 치유를 용이하게 한다. 그러나, 환자들은 피부-핀 계면으로부터 뼈 조직 내에 이르기까지의 부위에서 핀-트랙트 감염 위험이 있다. 이러한 복합증은 패혈증과 골수염을 초래할 수 있어, 이를 바로 잡기 위해서는 부골절제술(sequestrectomy)을 필요로 할 수 있다. 가장 강력한 핀-핸들링 및 후-처치 프로토콜도 그 효과가 제한될 뿐이었다. 연구에 따르면 이러한 프로토콜은 감염 기회를 감소시키지 않는 것으로 밝혀졌다. Davies, R., et al. J. Bone Joint Surg. Br., 2005, 87-B, 716-719.

최소로 침습적인 척추 융합에서, 척추경(pedicle) 스크류가 척추 뼈에 먼저 이식된 다음 스크류의 헤드에 봉을 고정시켜 영향을 받은 세그먼트(segment)를 고정하여 안정화시킨다. 스크류 및 봉은 카눌라처리된(cannulted) 채널을 통하여 환자의 피부를 거쳐 척추 공간으로 간다. 외부 고정에서처럼, 스크류 및 봉은 핀-트랙트 감염 우려가 있다; 피부를 통한 이식재의 경로로 인하여, 유해 세균과 접촉 및/또는 통과할 기회가 현저히 증가한다.

카테터 및 션트(shunts)는 유체의 주입, 배출 또는 교환을 용이하게 하기 위하여 임의 개수의 체강에 위치한다. 감염은 카테터 배치에서 흔하며 또 환자가 얼마나 오래 카테터 처리되는가에 따라 크게 좌우된다. 예를 들어, 카스(Kass)는 4일 이상 동안 개방 계로 유치 요도 카테터 배출하는 환자의 경우 거의 100%의 감염율을 보고한다. Kass, E. H., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1956, 69, 56-63.

따라서, 공공장소, 일반 빌딩 지역, 기구 등과 같은 감염제를 가지기 특히 쉬운 위치에서 흔히 이용될 수 있는 항감염성 표면이 요청되고 있다. 또한, 수술 전후에 장치 표면에 서식하려는 세균을 사전대책으로 치사시키는 것에 의해 감염을 방지할 수 있는 이식재, 스크류, 봉, 핀, 카테터, 스텐트, 수술도구 등을 비롯한 의료 장치와 같이, 항감염성 표면을 갖는 기판과 물질이 요청되고 있다.

Spangehl, M.J., et al., J. Bone Joint Surg. Am., 1999, 81(5), 672-682 Davies, R., et al. J. Bone Joint Surg. Br., 2005, 87-B, 716-719 Kass, E. H., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1956, 69, 56-63

발명의 요약

1 이상의 실시형태에 따르면 항감염제가 결합된 활성 표면 영역을 포함하도록 다양한 물질 표면을 작용화하는 방법이 제공된다.

적용에 따라서, 관심을 갖는 표면은 적합한 작용화 방법에 따라서 작용화되며 또 항감염제는 상기 작용화된 표면 상에 배치된다.

작용화될 수 있는 거의 어떤 표면이라도 개시된 실시형태에 따라 항감염제를 혼입시키기에 적합하다. 이러한 표면의 예는 금속, 합금, 중합체, 플라스틱, 세라믹 및 유리를 포함한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 항감염성 표면은 어떤 환경을 통해서건 예를 들어 수술절차의 환경 또는 수술실 또는 병원 등에 보편적으로 적용될 수 있으므로, 모두가 아니더라도 다수의 감염 공급원을 동시에 또 연속적으로 제거할 수 있다.

본 발명에 따른 기판의 작용화는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리케톤, 폴리에테르, 폴리이미드, 아르아미드, 폴리플루오로올레핀, 에폭시, 실리콘 또는 이들 중합체와 함께 산화물, 알콕사이드 또는 알콕사이드 전구체를 사용한 혼합된 산화물-알콕사이드 층을 함유하는 복합체와 같은 중합체 기판의 표면을 작용화할 수 있다. 이러한 작용화된 중합체 표면은, 이후의 물질 또는 그의 층을, 본 발명에서 항감염성 잔기를 포함한 표면 상에 공유 결합시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, -OH 또는 -NH 기와 같은 산성 양성자를 함유하는 기판은 IV족 알콕사이드와의 반응에 의해 작용화된다. 이 과정으로 벌크 중합체의 표면에 결합된 분자 접착 종을 얻지만, 이들 표면에 산성 기를 갖는 물질에 한정된다.

기판 또는 알콕사이드 전구체로부터 유도된 증착된 산화물의 천연 산화물 표면 상에서 작용화된 포스폰산의 자가-조립(self-assmebled) 층을 가열하는 것에 의해 접착성 종에 의해 더욱 작용화될 수 있는 접착성 코팅 층을 형성할 수 있다. 다수의 1 이상의 항감염성 코팅 잔기가 적어도 1개의 작용화된 오르가노포스포네이트 잔기의 작용기에 결합될 수 있다. 이러한 천연 산화물은 비제한적으로 티타늄 및 그의 합금; 스테인레스 강; 코발트 크롬 합금; 및 니켈, 몰리브덴, 탄탈, 지르콘, 마그네슘, 및 이들을 함유하는 합금을 비롯한 금속 상에서 발견된다.

천연 산화물 또는 알콕사이드 전구체로부터 유도된 산화물에 상기 산을 부착하기 전에 포스폰산의 작용기에 항감염성 종을 결합시킬 수도 있다. 이러한 천연 산화물은 비제한적으로 티타늄 및 그의 합금; 스테인레스 강; 코발트 크롬 합금; 및 니켈, 몰리브덴, 탄탈, 지르콘, 마그네슘, 및 이들을 함유하는 합금을 비롯한 금속 상에서 발견된다.

다른 실시형태에서, 실리콘 표면의 작용화는 오르가노포스폰산의 자가-조립 필름이 상응하는 포스포네이트의 필름으로서 천연 또는 합성의 산화물-코팅된 Si 표면에 결합되는 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 포스포네이트 필름은 소형 펩티드에서부터 대형인 멀티-서브유닛(multi-subunit) 단백질에 이르는 생물학적 분자를 Si 표면에 공유 결합시킬 수 있도록 작용화된다. 다른 실시형태로서, 항감염성 펩티드-변형된 표면-결합된 포스포네이트 필름은 금속 표면에 및 알콕사이드-유도된 산화물에 의해 작용화된 중합체 표면에 결합될 수 있다.

본 명세서에 기재된 항감염성 표면 변형 방법은 금속 이식재의 가공에서 흔히 필수 단계인 부동태화(passivation)의 필요성을 제거할 수 있을 것으로 기대된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법은 금속 표면에 결합된 층을 제공하여 표면 산화물을 화학적으로- 또 물리적으로-강인한 종으로 변환시키므로, 장치에서 금속 이식재과 같은 부식 공급원을 제거할 수 있다.

본 명세서에 논의된 바와 같은 항감염제는 소독제, 방부제 및 항생물질을 비롯하여 살균제와 정균제를 포함할 수 있다. 모든 살균제 및 정균제가 포유류 조직에서 방부제로서 사용될 수 있는 것은 아닌데, 이는 이들이 포유류 조직에 대하여 나쁜 영향을 줄 수 있기 때문이다. 본 발명의 일부 실시형태는 배관 고정부, 건축재료, 도관, 청정실 등의 내부 표면과 같이, 포유류 조직과 항감염성 표면의 접촉을 포함하지 않는 용도에 적용될 수 있다. 이러한 적용에서는, 포유류 조직과의 접촉이 의도되거나 또는 가능한 적용에서 사용하기에 적합하지 않을 수 있는 소독제와 같은 특정 항감염제가 사용될 수 있다.

일부 실시형태에서, 인체용 방부제로 사용될 수 있는 화합물은 데이퀸 용액(Daquin's solution)과 같은 적합하게 희석된 염소 제제, pH 7-8로 pH-조절된 0.5% 차아염소산 나트륨 또는 칼륨 용액, 또는 나트륨 벤젠술포클로라미드의 0.5-1% 용액, 요오도포비돈과 같은 일부 요오드 제제, 우레아 과수화물 용액인 과산화물, 및 pH-완충된 0.1-0.25% 과아세트산 용액, 피부 살균소독을 위해 주로 사용되는 살균소독 첨가제를 갖거나 또는 갖지 않는 알코올, 소르브 산, 벤조산, 젖산 및 살리실산과 같은 약한 유기 산; 헥사클로로펜, 트리클로산 및 디브로몰과 같은 일부 페놀성 화합물, 및 0.05-0.5% 벤잘코늄, 0.5-4% 클로르헥시딘, 0.1-2% 옥테니딘 용액과 같은 양이온-활성 화합물을 포함한다.

다른 실시형태에서 포유류 조직과의 접촉이 있을 수 있는 적용에 사용되는 항감염제는 콜린 및 콜린 유도체와 같은 4급 암모늄 화합물, 4급 암모늄 덴드리머, 은, 구리, 및 양이온 종; 은 및 구리를 포함할 수 있다.

당업자에게 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 특정 항감염제를 결합 또는 다르게는 부착시키기 위해 이용되는 작용화 방법은 항감염제의 화학적 성질에 따라 달라진다.

본 발명에 따라 제조된 장치는 다수의 임상적 이점을 제공한다. 예를 들어, 부분적 외부 장치에서, 그의 항감염성 표면은 장치-피부 계면에서 세균 종을 치사시킬 수 있으므로, 핀-부위 감염을 방지한다. 항감염성 표면을 포함하는 장치는 이식된 표면에 감염성 종이 서식하는 것을 방지할 수 있으므로, 특히 고위험 집단에서 심한 감염의 발생을 감소시킬 수 있다. 항감염성 표면을 갖는 카테터 및 션트에서, 삽관(intubated) 경로를 따라 환자에게 이동하는 세균을 치사시키는 것에 의해 감염 가능성이 최소화될 수 있다. 다른 예는 고관절 성형술에서 예이다; 항감염성 힙 스템(hip stems)은 세균 종을 치사시킬 수 있고 또 장치-조직 계면에서 바이오필름 형성을 억제하여, 감염으로 인해 헐거움을 초래하여 비용이 많이 들고 고통스런 고관절 재건 수술을 필요로 하는 힙 교체물의 세균 서식을 방지할 수 있다. 항감염제는 생리적 조건하에서 아주 안정하다. 항감염제는 그의 호스트 물질로부터 침출되지 않으므로, 바람직하지 않은 부차적 결과를 초래하지 않는다. 나노미터 규모로 인하여, 항감염제는 이식재과 같은 장치의 작용화에 중요할 수 있는 소망하는 기계적 표면 특징을 방해하지 않는다. 항감염제는 육안에 보이지 않고 또 착색 양극산화(anodization) 또는 생성물 표시를 비롯한 분명한 확인 특징을 갖지 않는다.

본 발명에 따른 장치는 의료 장치에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 개시내용을 구현하는 장치는 항감염성 표면을 갖는 고정부, 구조, 피팅, 배리어, 등을 포함할 수 있다.

도 1은 본 발명의 적어도 1개 실시형태에 따라 표면에 결합된 항감염제의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 적어도 1개 실시형태에 따라 표면에 결합된 항감염제를 도시한다.
도 3은 본 발명의 적어도 1개 실시형태에 따른 항감염제의 작용 형태를 도시한다.

바람직한 실시형태의 상세한 설명

설명을 위하여 이하의 기재에서, 특정 수, 물질 및 구조는 본 발명을 완전히 이해하기 위해서 제시된다. 그러나, 당업자들은 본 발명이 이들 특정 상세내용 없이도 실시될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 일부 예에서는 본 발명을 불명확하게 하지 않도록 공지된 특징이 생략될 수 있거나 단순화될 수 있다. "일개의 실시형태" 또는 "일 실시형태"와 같이 본 명세서에서 언급한 표현은 실시형태에서 기재된 특정 특색, 구조 또는 특징이 적어도 1개의 본 발명의 실시형태에 포함되는 것을 의미한다. 본 명세서의 다양한 부분에서 "일 실시형태에서"와 같은 용어의 표시는 언제나 동일 실시형태를 지칭하는 것은 아니다.

일반적으로, 1 이상의 실시형태에 따르면 항감염제가 결합된 활성 표면 영역을 포함하도록 다양한 물질 표면을 작용화하는 방법이 제공된다. 적용에 따라서, 목적하는 표면이 작용화되고 또 항감염제는 상기 작용화된 표면에 배치되어 항감염성 표면을 갖는 장치를 제공한다.

도 1을 참조하면, 일반적으로 본 명세서에 따른 표면(10)은 작용화 층(20) 및 항감염제(30)를 포함한다. 표면(10)은 작용화 층(20)을 수용하기 쉬운 실질적으로 어떤 물질이라도 좋다. 이러한 물질의 예는 금속, 합금, 중합체, 플라스틱, 세라믹, 실리콘, 유리 및 -OH 또는 -NH 기와 같은 산성 양성자를 갖는 표면을 포함한다.

작용화 층(20)은 특정 적용에 적합한 임의 층일 수 있다. 작용화 층(20)의 성질 및 조성은 항감염제(30)를 포함하려는 표면(10) 및 작용화 층(20)에 결합될 항감염제(30)에 따라 달라진다. 예를 들어, 이하에 더욱 자세하게 기재된 바와 같이, 중합체 기판 표면(10)을 산화물, 알콕사이드 또는 알콕사이드 전구체를 사용한 혼합된 산화물-알콕사이드 층으로 작용화할 수 있다. 이러한 작용화된 중합체 표면은 항감염제(30)의 후속 물질 또는 층을 표면 상에 공유결합시키기 위해 사용될 수 있다.

다른 작용화 층(20)은 기판 표면의 천연 산화물에 배치된 작용화된 포스폰산; 기본 기판상에 직접 증착되거나 또는 알콕사이드 전구체로부터 유도된 산화물 층 상에 배치된 작용화된 포스폰산; -OH 또는 -NH 기와 같은 산성 양성자를 함유하는 표면의 경우, IV족 알콕사이드와 반응시키거나; 실리콘 표면을 갖는 표면의 경우, 상응하는 포스포네이트의 필름으로서 천연 또는 합성 산화물-코팅된 Si 표면에 결합된 포스폰산의 자가-조립된 필름을 포함할 수 있다.

이용될 수 있는 금속 표면은 티타늄 및 그의 합금; 스테인레스 강; 코발트 크롬 합금; 니켈, 몰리브덴, 탄탈, 지르콘, 마그네슘, 망간, 니오븀, 및 이들을 함유하는 합금; 등을 포함한다.

본 발명에서 실시형태와 관련하여 사용될 수 있는 항감염제(30)는 소독제, 방부제 및 항생물질을 비롯한 살균제 및 정균제를 포함할 수 있다. 소독제는 차아염소산염, 클로라민, 디클로로이소시아누레이트 및 트리클로로이소시아누레이트와 같은 활성 염소, 습윤 염소, 이산화염소 등; 과아세트산, 과황산칼륨, 과붕산나트륨, 과탄산나트륨 및 우레아 과수화물과 같은 과산화물을 비롯한 활성 산소; 요오도포비돈, 요오드 팅크, 요오드화 비이온성 계면활성제와 같은 요오드 화합물; 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올 및 그의 혼합물과 같은 진한 알코올; 2-페녹시에탄올 및 1- 및 2-페녹시프로판올, 페놀성 화합물, 크레졸; 헥사클로로펜, 트리클로산, 트리클로로페놀, 트리브로모페놀, 펜타클로로페놀, 디브로몰 및 그의 염과 같은 할로겐화된 페놀; 벤잘코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 또는 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 등과 같은 4급 암모늄 양이온을 포함한 양이온성 계면활성제; 및 클로르헥시딘, 글루코프로타민, 옥테니딘 디히드로클로라이드 등과 같은 비-4급 화합물; 오존 및 과망간산염 용액과 같은 강한 산화제; 콜로이드성 은, 질산은, 염화수은, 페닐수은 염, 구리, 황산구리, 산화구리-염화구리 등과 같은 중금속 및 이들의 염, 및 강산(인산, 질산, 황산, 아미도황산, 톨루엔술폰산) 및 알칼리(수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘)을 포함한다.

모든 살균제 및 정균제가 포유류 조직에 대한 방부제로서 사용될 수 있는 것은 아닌데, 이는 이들이 포유류 조직에 대하여 나쁜 효과를 가질 수 있기 때문이다. 당업자들은 본 발명의 일부 실시형태는 외과적 차단을 위해 사용된 직물 및 배관 고정부, 건축재료, 도관, 청정실, 등의 내부 표면과 같은 항감염성 표면을 포유류 조직과 접촉시키는 것을 포함하지 않는 용도에 적용될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 이러한 적용에서 포유류 조직과의 접촉이 고려되거나 또는 가능한 용도에 사용하기에 적합하지 않을 수 있는 소독제와 같은 특정 항감염제가 사용될 수 있다.

인체용 방부제로 사용될 수 있는 일부 화합물은 다음과 같다: 데이퀸 용액(Daquin's solution)과 같은 적합하게 희석된 염소 제제, pH 7-8로 pH-조절된 0.5% 차아염소산 나트륨 또는 칼륨 용액, 또는 나트륨 벤젠술포클로라미드의 0.5-1% 용액, 요오도포비돈과 같은 일부 요오드 제제, 우레아 과수화물 용액인 과산화물, 및 pH-완충된 0.1-0.25% 과아세트산 용액, 피부 살균소독을 위해 주로 사용되는 살균소독 첨가제를 갖거나 또는 갖지 않는 알코올, 소르브 산, 벤조산, 젖산 및 살리실산과 같은 약한 유기 산; 헥사클로로펜, 트리클로산 및 디브로몰과 같은 일부 페놀성 화합물, 및 0.05-0.5% 벤잘코늄, 0.5-4% 클로르헥시딘, 0.1-2% 옥테니딘 용액과 같은 양이온-활성 화합물.

바람직한 실시형태에서 포유류 조직과 접촉가능성을 포함하는 용도에 사용되는 항감염제는 비제한적으로 콜린 및 콜린 유도체와 같은 4급 암모늄 화합물, 4급 암모늄 덴드리머, 은, 구리, 및 양이온 종을 포함한다. 장쇄 알킬을 갖는 4급 암모늄 화합물("쿼츠")은 세포벽 파쇄에 의해 증명된 살생물 특성을 나타낸다. 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Nakagawa, Y., et al., Appl . Environ. Microbiol ., 1984, 47:3, 513-518 참조. 4급 암모늄 양이온 작용기는 세균의 세포막을 끌어내려 파괴시킨다. 4급 암모늄 덴드리머는 천연과 유사한 살생물 활성을 나타내며 또 살생물 특성을 갖는 작용기 또는 분자와 조합될 때, 로딩 양 증가로 인하여 항미생물 활성을 더욱 향상시킬 수 있다. 은 및 구리는 미생물에 대하여 미량동작용(oligodynamic effects)을 나타낸다. 연구자는 은 및 구리 이온이 반응성 기에 대한 결합에 의해 표적 생물 중의 단백질을 변성시킨다고 제시한다. 이러한 결합은 석출과 불활성화를 초래한다. 은은 또한 효소 및 대사 과정을 방해하는 것으로 밝혀져 있다. 양이온 종은 음으로 하전된 세균 세포벽에 정전기적으로 끌린다. 양이온성 항균 펩티드는 표적 생물의 조절 메카니즘에 대하여 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.

특정 적용에서, 항감염제가 산 작용화된 기를 포함할 수 있고 또 상기 산이 예를 들어 오르가노포스폰산, 카복시산, 술폰산, 술핀산, 포스핀산, 포스폰산, 또는 인산인 경우 항감염제를 작용화하는 것이 유용할 수 있다.

도 2를 참조하면, 항감염성 표면의 일 실시형태는 이식성 물질의 표면(10)에 공유결합된 자가-조립된 단층 포스포네이트(AI-SAMP) 표면 변형(20)을 적용한다. 여기서, 항감염제(30)는 SAMP를 통하여 표면에 결합된 4급 암모늄 양이온성 작용기이다. 공유결합은 표면 처리 및 적용되는 물질 사이에 아주 강한 부착을 생성한다. 그 내용이 참고문헌으로 포함되어 있는 Schwartz, J., et al., Mat. Sci . Engr . C, 2003, 23, 395-400 참조. SAMP는 1개 분자 두께이기 때문에, 적용되는 물질을 완전히 커버하여 이식재 물질의 유형 및 조직에 상관없이 전체적인 이식재 커버를 확실하게 한다. 4급 암모늄 염의 공유 결합은 상기 쿼츠를 불용성으로 만들어, 지속적인 항감염성 활성을 제공한다. 예컨대, Nakagawa, Y., et al., Appl . Environ. Microbiol., 1984, 47:3, 513-518 참조.

도 3에 도시된 바와 같이, 4급 암모늄 양이온 작용기는 세균의 세포 막을 끌어내어 파괴시킨다.

작용화 방법

표면을 작용화하기 위해서는 몇 가지 방법이 적합하다. 당업자들에게 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 특정 항감염제를 결합 또는 다르게는 부착시키기 위해 이용되는 작용화 방법은 목적하는 항감염제 및 표면의 화학적 성질에 따라 달라진다.

비제한적으로 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리케톤, 폴리에테르, 폴리이미드, 아르아미드, 폴리플루오로올레핀, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르케톤케톤, 에폭시, 실리콘 또는 이들 중합체와 함께 산화물, 알콕사이드 또는 알콕사이드 전구체를 사용한 혼합된 산화물-알콕사이드 층을 함유하는 복합체와 같은 중합체 기판의 표면을 작용화할 수 있다. 이러한 작용화된 중합체 표면은, 이후의 물질 또는 그의 층을, 본 발명에서 항감염성 잔기를 포함한 표면 상에 공유 결합시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 중합체 표면은 금속 산화물의 층(산화물 접착층)에 의해 코팅될 수 있다.

일 실시형태에서 상기 중합체 표면은 연속 산화물 접착층, 즉, 표면을 덮는 개별 분자와 반대로, 서로에 대하여 화학적으로 결합되어 연결된 개별 분자의 매트릭스에 의해 형성된 층에 의해 코팅될 수 있다. 이 실시형태에서 금속 알콕사이드 분자는 중합체 표면의 적어도 일부와 함께 결합되어 연속 층을 형성하며 이어 산화물 작용화 층으로 전환된다.

기판의 천연 산화물 표면 상에서 작용화된 포스폰산의 자가-조립된 층을 가열하는 것에 의해 접착성 종에 의해 더 작용화될 수 있는 접착성 코팅층을 형성할 수도 있다. 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 출원 공개 2004/0023048호에 기재된 바와 같은 상기 방법은 물질의 천연 산화물 표면 상에 물질의 천연 산화물 표면에 결합된 이작용성 오르가노포스폰산-계 세그먼트(segment) 및 오르가노포스폰산-계 세그먼트에 결합된 연결 세그먼트를 갖는 다중-세그먼트된, 인-계 코팅 층을 제공한다. 상기 방법에 따르면, 포스포네이트 결합에 의해 기판의 천연 산화물 표면에 결합된 다수의 작용화된 오르가노포스포네이트 잔기 및 다수의 1 이상의 항감염성 코팅 잔기를 갖는 인-계 코팅 층이 제공될 것이며, 이때 각 코팅 잔기는 적어도 1개의 작용화된 오르가노포스포네이트 잔기의 작용기에 결합된다. 금속 착물에 의해 결합될 때, 상기 금속 착물은 또한 금속 시약, 바람직하게는 금속 알콕사이드 시약으로부터 유도되는 것을 특징으로 한다.

다른 작용화 방법은 작용화될 기판 및 소망하는 항감염성 잔기에 따라서 이용될 수 있다. 예를 들어, IV족 알콕사이드와의 반응에 의해 -OH 또는 -NH 기와 같은 산성 양성자를 함유하는 기판을 작용화할 수 있다. 이 과정은 벌크 중합체의 표면에 결합된 분자 접착 종을 얻지만, 이들의 표면 상에 산성 기를 갖는 물질에 제한된다. 이 방법은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Dennes, T. J. et al., High-Yield Activation of Scaffold Polymer Surfaces to Attach Cell Adhesion Molecules. J. Am. Chem . Soc . 2007, 129, 93-97; and Dennes, T. J.; Schwartz, J. Controlling Cell Adhesion on Polyurethanes. Soft Matter 2008, 4, 86-89에 자세하게 기재되어 있다.

유기 SAM은 금속 산화물의 표면 또는 실리콘 산화물 기판에 공유 결합될 수 있다. 금속 산화물의 표면 또는 실리콘 산화물 기판 상에 자가-조립된 유기 단층을 형성하는 것은 주기율표의 IVB 족, VB 족 또는 VIB 족으로부터 선택된 전이 금속의 알콕사이드의 표면 층을 갖는 금속 산화물 또는 실리콘 산화물 기판 상부층(overlayer)을 제공하고, 이때 알콕사이드는 전이 금속 원자에서 기판 상부층의 표면 산소에 결합됨; 또 전이 금속 알콕사이드 표면 층을 전이 금속 알콕사이드와 반응할 수 있는 유기 화합물과 반응시켜 전이 금속에 공유결합된 유기 리간드를 형성함으로써, 전이 금속 원자에서 기판의 표면 산소에 대하여 공유 결합된 기판의 표면 상에서 유기 자가-조립된 단층을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 번호 6,146,767호(참조 예컨대, 컬럼 3, 1-22행 및 실시예)에 자세하게 기재되어 있다. 금속 알콕사이드와 반응할 수 있는 적합한 산 작용기는 예를 들어 카복시산, 술폰산, 술핀산, 포스핀산, 포스폰산 및 인산을 포함한다.

예를 들어, 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 번호 6,645,644호(참조, 예컨대, 컬럼 4, 15-33행 및 실시예)에 기재된 방법은 히드록사이드-보유 기판을 인산 또는 유기 포스폰산으로 코팅하고 또 상기 코팅된 기판을 인산 또는 유기 포스폰산이 기판에 공유결합될 때까지 가열하는 것을 포함하는, 히드록사이드-보유 기판의 표면에 공유 결합된 포스페이트 또는 포스포네이트 리간드 층의 형성을 포함한다. 상기 기판이 금속 또는 금속 합금이면, 상기 인산은 유리 히드록시기가 풍부한 무기 포스페이트 코팅을 형성한다.

전이 금속 모노포스페이트 및 폴리포스페이트 코팅과 같이, 히드록실 기는 항감염제의 부가에 유용할 수 있다.

다른 실시형태에서, 실리콘 표면의 작용화는 오르가노포스폰산의 자가-조립 필름이 상응하는 포스포네이트의 필름으로서 천연 또는 합성의 산화물-코팅된 Si 표면에 결합되는 방법에 의해 달성될 수 있다. 상기 포스포네이트 필름은 소형 펩티드에서부터 대형인 멀티-서브유닛(multi-subunit) 단백질에 이르는 생물학적 분자를 Si 표면에 공유 결합시킬 수 있도록 작용화된다. 항체를 그러한 표면에 결합시키는 것은 세균성 병원체 및 기생충의 표면 상의 항원을 비롯한 다양한 범위의 분자의 선택적 인지를 가능하게 한다. 이 방법은 전체 내용이 참고문헌으로 포함되어 있는 Midwood et al., Easy and Efficient Bonding of Biomolecules to an Oxide Surfaces of Silicon. Langmuir 2004, 20, 5501-5505에 자세하게 기재되어 있다. 자세한 실험은 페이지 5501, 컬럼 2-페이지 5502, 컬럼 2에서 나타난다; 페이지 5502-5504에 있는 논의 및 첨부 도면 참조.

다른 실시형태로서, 표면-결합된 포스포네이트 필름은 항감염성 펩티드를 부착하도록 티타늄 및 그의 합금(Ti-6Al-4V와 같은)을 작용화하기 위하여 사용될 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이 티타늄 및 그의 합금은 높은 기계 강도를 갖고 또 화학적 공격에 견디므로, 뼈와 접촉할 수 있는 외과 이식재용으로 바람직한 물질이다. 이 방법은 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는 Gawalt et al., Bonding Organics to Ti Alloys: Facilitating Human Osteoblast Attachment and Spreading on Surgical Implant Materials" Langmuir 2003, 19, 200-204에 자세하게 기재되어 있다. 자세한 실험은 페이지 200 컬럼 2 - 페이지 201, 컬럼 2; 페이지 201-204에 있는 논의 및 첨부 도면 참조.

금속 산화물 접착

금속 산화물 접착 수법은 배위 기를 통하여 그의 표면에 결합된 산화물 접착층을 포함하며, 상기 산화물 접착층은 금속 알콕사이드, 일반적으로 M-O-R이며, 이때 M은 금속 원자이다. 상기 산화물 접착층은 비제한적으로 열분해, 초음파처리, 완전한 가수분해 및/또는 부분적 가수분해와 같은 방법에 처리된 것이다. 이 수법은 예를 들어 중합체 또는 금속에 아주 적합하다. 작용화된 금속 또는 중합체와 같은 작용화된 표면은 항감염제의 뒤이은 물질 또는 층을 표면 상에 공유 결합시키기 위해 이용될 수 있다.

적합한 중합체 기판은 작용화될 수 있는 임의 중합체를 포함하며, 또 합성 및/또는 천연 중합체 분자를 포함하는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 적합한 중합체 기판의 예는 비제한적으로, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리우레아, 폴리에스테르, 폴리케톤, 폴리이미드, 폴리술피드, 폴리술폭사이드, 폴리술폰, 폴리티오펜, 폴리피리딘, 폴리피롤, 폴리에테르, 실리콘, 폴리실옥산, 다당류, 플루오로중합체, 폴리펩티드, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 유리 강화 에폭시, 액정 중합체, 열가소제, 비스말레이미드-트리아진(BT) 수지, 벤조시클로부텐 중합체, 아지노모토 빌드업 필름(ABF), 유리 및 에폭시의 저 열팽창계수(CTE) 필름, 및 이들 중합체를 포함하는 복합체를 포함한다. 이러한 산화물 접착층은 중합체의 표면 상에 있는 배위 기와 금속 알콕사이드의 금속 사이의 공유결합에 의해 중합체의 표면에 접착된다.

전이 금속의 알콕사이드가 본 발명에 특히 유용하다. 본 발명의 조성물용으로 바람직한 금속은 주기율표 3-6족 및 13-14족 금속이다. 바람직한 금속은 Zr, Al, Ti, Hf, Ta, Nb, V 및 Sn이고, 가장 바람직한 금속은 Zr, Ti 및 Ta이다. 주기율표 상의 전이 금속의 위치에 따라서, 전이 금속 알콕사이드는 3 내지 6개의 알콕사이드 기 또는 옥소 기와 알콕사이드 기의 혼합물을 가질 것이다. 바람직한 알콕사이드 기는 2 내지 4개 탄소원자를 가지며, 예컨대 에톡사이드, 프로폭사이드, 이소-프로폭사이드, 부톡사이드, 이소-부톡사이드, tert-부톡사이드 및 플루오르화 알콕사이드이다. 가장 바람직한 금속 알콕사이드는 지르콘 테트라(tert-부톡사이드), 티타늄 테트라(tert-부톡사이드), 및 탄탈 펜타에톡사이드이다.

상기 실시형태에 따른 조성물 및 장치를 제조하는 방법은 a) 금속 알콕사이드를 표면과 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 금속 알콕사이드를 산화물, 알콕사이드, 또는 혼합된 산화물/알콕사이드로 이루어진 표면 상에서 접착층을 형성하기에 적합한 조건에 처리시키는 단계를 포함하는 중합체 표면을 활성화하는 것을 포함한다. 상기 접촉 단계는 비제한적으로 증기 또는 침지 증착과 같은 당업자에게 공지된 적합한 수법에 의해 달성될 수 있다. 산화물 접착층을 형성하는 단계는 금속 알콕사이드를 열분해, 초음파처리, 완전한 가수분해 또는 부분적 가수분해 조건에 처리시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 가열 조건이 적용될 때, 금속 알콕사이드는 약 50℃ 내지 중합체의 상부 작업 온도 사이로 가열되는 것이 바람직하다.

일 실시형태에서 금속 알콕사이드 분자는 중합체 표면의 적어도 일부 상에서 함께 결합되어 연속 층을 형성한 다음 산화물 작용화 층으로 전환될 수 있다. 연속 층의 1개 주요 이점은 연속적인 금속 산화물 접착층에 의해 덮혀진 표면 전체가 활성화되는 것이다. 상기 방법에 대한 더욱 포괄적인 논의는 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 2009년 4월 23일 공개된 미국 특허 출원 공개 2009/0104474호에 자세하게 기재되어 있다. 이 방법은 표면 상에 후속 물질 또는 그의 층을 공유 결합시키기 위하여 사용될 수 있는 작용화된 중합체 표면을 제공한다. 일반적으로, 상기 방법은 금속 알콕사이드를 중합체 상에 증착하고 또 가수분해(전체적 또는 부분적)를 하거나 또는 없이 기판을 가열하는 것을 포함하므로, 금속 알콕사이드 분자는 중합체 표면에 공유 부착된 연속적인 금속 산화물 접착층을 형성한다. 예를 들어, 금속 알콕사이드의 분자는 당해 기술분야에 공지된 비제한적인 증기 증착, 브러시-온(brush-on) 또는 침지 증착법에 의해 중합체 분자와 인접하는 반응성으로 된다. 초박층이 필요한 경우, 증기 증착이 바람직한 방법이다. 증착된 금속 알콕사이드 분자는 상기 금속 알콕사이드를 열분해시키기 위하여 약 50℃ 내지 중합체의 상부 작업 온도(가열은 중합체의 유리 전이 온도이거나 또는 그 이상이어서는 안된다) 사이로 가열된다. 열분해 또는 가수분해하는 동안, 개별 금속 알콕사이드 분자는 함께 공유결합되어 연속적인 금속 산화물 접착층을 형성한다. 상기 금속 산화물 접착층은 얇을 수 있고, 약 1nm-1㎛, 바람직하게는 약 2 nm일 수 있으므로, 유연성이다. 상기 얇은 층은 산화물 접착층이 균열, 박리, 또는 파괴없이 기판 물질과 함께 굽어지게 한다. 이러한 작용화 방법을 이용하여, 일 실시형태에서, 중합체 표면은 산성 작용화 영역뿐만 아니라 금속 알콕사이드 작용화된 층에 의해 코팅된 영역을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 금속 알콕사이드 작용화된 층은 산성 작용성의 영역 사이의 공간에 충전되는 것으로 보일 수 있다. 다른 실시형태에 따르면, 금속 알콕사이드 작용화된 층은 산성 작용성을 갖는 중합체의 영역에 적용될 수 있다.

상기 실시형태에 따른 조성물은 산화물 접착층을 통하여 중합체 기판에 결합된 항감염제를 포함한다. 이러한 부가적 항감염성 물질은 비제한적으로 4급 암모늄 화합물, 4급 암모늄 덴드리머, 은, 구리, 및 양이온 종을 포함할 수 있다. 항감염제의 더욱 완전하지만, 완전히 망라된 것은 아닌 목록은 이하에 자세히 나타낸다. 부가적 항감염성 물질의 유용성은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 항감염성 표면 작용성을 포함한 의료용 및 정형외과용 이식 장치는 감염을 최소화한다. 마찬가지로, 항감염성 물질은 청정실 용도, 웰 펌프와 같은 물 공급 물품, 정수 파이프 및 도관 등에 혼입될 수 있다.

이하에 더욱 자세하게 기재된 바와 같이, 구리 및 은은 항감염성 물질로 예시된다.

상기 항감염성 물질은 비제한적으로 공유결합, 증발, 스퍼터 또는 침지 증착을 비롯한 당업자에게 공지된 수법에 의해 산화물 접착층에 도입될 수 있다. 일부 실시형태에서 부가적 물질의 증착 이전에 산화물 접착층을 완전한 또는 부분적 가수분해처리시키는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서 증착된 부가 물질을 가열 또는 초음파 처리하는 것이 바람직할 수 있다.

다른 실시형태에 따르면 상기 접착층은 기판 상에 패턴 또는 마이크로패턴으로 배치될 수 있다.

다른 실시형태에 따르면 상기 항감염성 물질은 하기에 더욱 자세하게 기재된 바와 같이 패턴 또는 마이크로패턴으로 접착층 상에 배치될 수 있다.

상기 산화물 접착층은 산화물 접착층을 통하여 항감염성 물질을 중합체 표면에 결합시키기 위하여 상기 논의한 바와 같이 항감염성 물질과 반응한다. 상기 부가 물질은 비제한적으로 공유결합, 증발, 스퍼터, 또는 침지 증착과 같은 당해 분야에서 이용할 수 있는 다양한 방법에 의하여 산화물 접착층과의 반응에 의해 부가될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서 상기 물질은 물질의 패턴을 산화물 접착층 상에 놓기 위하여 리소그래피, 프린트 또는 스탬프 수법을 이용하여 부가될 수 있다. 상기 중합체 표면은 포토레지스트에 의해 완전히 코팅되고, 또 마스크를 통하여 UV 광에 노출될 수 있다. UV 광에 노출된 영역은 현상되어 제거되어, 포토레지스트에 구멍을 남겨서 소형 영역 중의 중합체 표면에 접근하게 한다. 이들 영역은 금속 산화물 접착층에 의해 작용화된다. 상기 포토레지스트는 용해제거되어 접착층을 포함하는 중합체 표면에 소형 패턴화된 영역을 남긴다. 상기 패턴화된 영역은 선택하는 항감염제에 대하여 우선적으로 반응성이다.

일 실시형태에 따르면, 상기 산화물 접착층은 항감염성 물질의 증착 이전에 완전한 또는 부분적 가수분해처리되어 금속 원자 상에 잔류하는 1 이상의 알콕사이드 기를 갖는 산화물 접착층을 달성할 수 있다. 은 또는 구리 염 용액의 흡수에 이은 환원은 금속의 표면이 미립자 은 또는 구리에 의해 각각 코팅될 수 있게 한다. 지르콘 산화물의 접착층의 형성은 또한 은 염(질산은 같은) 또는 구리염(황산구리 같은) 용액의 흡수에 이어 환원제를 사용한 환원에 의해 예를 들어 PEEK 표면의 금속화를 가능하게 한다. 예를 들어, 디에틸아미노보란 또는 수소화붕소 나트륨은 상술한 염을 은 및 구리 금속으로 환원시키고, 산화물 접착층 매트릭스에 포함된다.

예시적 실시형태로서, 지르콘 산화물 접착층은 티타늄과 같은 금속의 천연 산화물 표면 상에서 성장할 수 있다.

금속 산화물 작용화를 이용한 항감염제의 예

당업자들은 앞의 기재 및 이하의 예시적 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물 및 물품을 제조하고 이용할 수 있으며 특허청구된 방법을 실시할 수 있다고 믿고 있다. 이하의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 주어진 것이다. 본 발명은 특정 조건에 한정되지 않으며 상세한 내용은 이들 실시예에 기재되어 있음을 이해해야 한다.

실시예

실시예 1. 활성화된 중합체의 금속화

폴리이미드, 아르아미드 및 고어-텍스 복합체의 활성화된 중합체는 다음과 같이 제조하였다:

중합체 기판 상에서 지르코니아 박막의 형성:

모든 시약은 알드리치사로부터 입수하였고 또 특별히 나타내지 않는 한 수령한 그대로 사용하였다. PET, PEEK, 및 나일론 6/6은 굿펠로우 인코포레이티드사로부터 입수하였다. 아세토니트릴을 CaH₂ 상에서 건조시키고 또 테트라히드로푸란 (THF)은 KOH 상에서 철야로 건조시켰다. 양쪽은 사용하기 전에 증류되었다. 표면 변형 샘플은 표면 광학장치 SOC4000 SH 경면 반사율 헤드 부착을 구비한 Midac M25 10C 간섭측정기(interferometer)를 이용하여 분석하였다. 형광측정(Fluorimetry) 실험은 포톤 테크노로지 인터네셔널 형광 분광계(Photon Technology International Fluorescence Spectrometer)를 이용하였다.

중합체 기판(나일론 6/6, PET 또는 PEEK)은 진공 또는 지르콘 테트라(tert-부톡사이드) 증기에 노출시키기 위하여 2개의 스톱콕을 구비한 증착 챔버에 두었다. 상기 챔버는 10^{- 3} 토르에서 1시간 동안 진공처리시키고 또 중합체 슬라이드는 지르콘 테트라(tert-부톡사이드)의 진공(외부 진공처리에 의한)에 1분간 노출시킨 다음 외부 진공처리없이 5분간 노출시켰다. 이 주기를 2회 반복한 후, 가열 테이프를 챔버에 적용하고, 또 챔버의 내부 온도를 60℃로 증가시키고 또 그 온도에서 5분간 유지(외부 진공처리없이)시켰다. 상기 챔버를 냉각시킨 다음 10^-3 토르에서 1시간 동안 진공처리하여 과량의 지르콘 테트라(tert-부톡사이드)의 제거를 확실히 하고 또 표면 활성화된 중합체를 얻었다. AFM 구획 분석은 지르코니아 필름이 얇은 것으로 밝혔다. IR 분석은 일부 tert-부톡시 기가 증착되고 열분해된 필름에 잔존함을 나타낸다.

이하의 중합체 및 수지를 이용한 지르콘 테트라(tert-부톡사이드)에 의한 실험은 양호한 결과를 나타내었다: 폴리이미드 Kapton^®, 폴리랙티드-코-글리콜레이트 (PLGA), 폴리-3-히드록시부티레이트-코-발레레이트(PHBCV), 고어-텍스, 및 아라미드. 다른 중합체의 유사한 처리도 유사한 결과를 낼 것이라 기대된다.

제조된 바와 같이 활성화된 중합체는 구리염의 수용액으로 처리하여, 지르콘 산화물 접착층 상에 흡수시켰다. 수소화붕소 나트륨 또는 아민 보란을 사용한 처리는 구리-코팅된 중합체를 생성한다. 전자 분산성 X-선을 기본한 분석은 구리 및 지르콘 양쪽의 존재를 나타낸다.

유사하게, 활성화된 PET 상에 은 금속을 증착시키기 위하여 질산은을 사용하였다. 다른 중합체의 유사한 처리는, 유사한 환원제를 사용한 다른 금속염의 사용처럼 유사한 결과를 낼 것으로 기대된다.

실시예 2. 구리의 무전해 도금

실시예 1에 기재된 바와 같이 먼저 지르콘-계 접착층으로, 이어 황산 구리, 이어 디에틸아민보란으로 처리된 Kapton 샘플을 질소하 60℃의 구리 도금욕(plating bath)에 넣었다. 상기 욕은 0.1M 시트르산 삼나트륨 이수화물, 1.2M 에틸렌디아민, 0.1M 황산구리 수화물, 0.03 M 황산제일철 수화물, 6.4 x 10^-4 M 2,2-디피리딘, 1.2 M NaCl, 및 pH = 6을 나타내기 위해 충분한 황산으로 이루어져 있다. 소량의 PEG 200(2.5 mg)을 50 ml 욕에 부가하였다.

실시예 3. 중합체 금속화

지르콘 산화물/알콕사이드 접착층은 PET 및 Kapton^® 폴리이미드 필름 표면 상에서 구리 금속의 생장을 핵생성한다; 이러한 접근법은 중합체-계 장치 기판의 패턴화된 금속화에 대한 기초를 제공한다.

접착층은 매트릭스로 작용하여 중합체 표면 금속화를 가능하게 한다. 전형적인 과정에서, Kapton^® 폴리이미드 필름은 접착층의 5nm 두께 층으로 코팅된 다음 CuSO₄의 200 mM 수용액에서 침지시켰다. 샘플을 탈이온수로 헹구고, 또 EDX 분석은 Cu 및 S의 존재를 확인하였다. 이어 디메틸아민 보란(1M, 수성, 6 시간, 50℃)에 의한 (느린) 환원 후, 금속성 구리가 형성되었다. 금속화는 또한 Kapton^® 폴리이미드 필름 상에 패터닝된 접착층을 사용하여 실시되었다. 금속화된 표면을 물에서 초음파처리시키고 또 Q-팁(tip)을 이용하여 물리적으로 문지런 다음 EDX를 실시하였다. 이렇게 하여, Kapton^® 폴리이미드 필름 표면 상에서 Zr 및 Cu의 패턴은 마스크 디자인을 충실히 복제함이 밝혀졌다.

상응하는 패턴은 AFM에 의해서도 관찰하였다. 생성한 구리 "씨드"의 두께는 AFM에 의한 측정으로 접착층의 출발 필름보다 약 20배 더 두꺼운 것으로 측정되었고, 이는 접착층이 폴리이미드 표면에서 CuSO₄의 생장을 핵생성하는 것을 나타낸다. CuSO₄-처리된 Kapton^® 폴리이미드 필름은 수성 수소화붕소 나트륨을 사용하여 신속하게 환원시켜 구리 금속을 생성하였다; 여기서, AFM 분석은 Cu 패턴이 중합체 표면의 피트(pit)에 매립되고, 많은 경우에서 그 상부가 중합체 표면 아래로 약 500 nm인 것을 나타내었다. 비교적 신속한 보로하이드라이드 환원은 충분히 발열성이어서 중합체가 환원 반응 근처에서 용융되는 것이라 보여진다.

상기 접착층은 얇기(약 5 nm) 때문에, 중합체의 물리적 굴곡에 의한 균열에 잘 견디므로, 상기 접착층은 구리를 사용한 중합체 금속화에 대한 적합한 매트릭스이다. 구리 "씨드"층은 무전해 증착 방법에 의한 벌크 구리 생장을 위한 핵생성 부위로서 작용할 수 있다(Gu et al., Organic Solution Deposition of Copper Seed Layers onto Barrier Metals. Mat. Res. Soc . Symp . Proc . 2000, 612, D9.19.1-D9.19.6(p.D9.19.2, 33-40행; p. D9.19.5, 14-22행)). 포토리소그래피 패터닝과 관련하여, 상기 중합체의 추가의 금속화는 간단한 실험실 조건하에서 다양한 유연한 기판 상에서 구리-계 항감염성 화합물을 제조하는 수단을 제공한다.

Kapton^®폴리이미드 필름 및 PET의 금속화. 중합체 표면의 패턴화되거나 또는 패턴화되지 않은 구리 금속화는 활성화된 중합체 표면을 CuSO₄의 200 mM 수용액 중에 철야로 침지한 다음 1M 수성 디메틸아민 보란 또는 수소화붕소 나트륨에서 6시간 동안 환원시키는 것에 의해 달성되었다. 구리 금속화는 에너지 분산성 X-선 분석에 의해 확인되었고, 이는 PGT-IMIX PTS EDX 시스템을 구비한 FEI XL30 FEG-SEM을 이용하여 실시되었다.

작용화된 오르가노인 수법

기판은 작용화된 오르가노인 수법을 이용하여 작용화될 수 있다. 참조, 그 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 미국 특허 출원 공개 2004/0023048호. 오르가노포스폰산-계 세그먼트는 약 2 내지 약 40 탄소원자를 갖는 탄화수소 리간드를 함유하는 오메가-작용화된 오르가노포스폰산과 같은 작용화된 오르가노포스폰산으로부터 유도될 수 있고, 상기 탄화수소 리간드는 직쇄 또는 분기된(branched), 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환, 지방족 또는 방향족 알킬렌 잔기이다.

본 발명에 따라 유용한 포스폰산의 탄화수소 부분에서의 치환은 탄화수소 리간드의 어떤 탄소원자에도 부착될 수 있다. 유용한 치환기는 예를 들어, 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록실 기, 카복실 기, 아미노 기, 티올 기, 포스포네이트 기, 및 이들의 화학 유도체이다. 추가의 유도화 반응에 관여할 수 있는 임의 작용기라도 이용될 수 있다. 부가적으로, 알킬렌 탄화수소 리간드는 구조 내에 또는 구조에 부착된 반응성 잔기, 예를 들어 불포화 부위를 함유할 수 있으며, 이것은 포스포네이트 유도화 반응 동안 천연 산화물의 표면에 결합된 다른 포스포네이트 부위에 부착된 탄화수소 리간드 상의 반응성 치환기와 중합 반응으로 더 반응될 수 있다. 이런 방식으로, 포스포네이트-오르가노-중합체 층이 산화물 표면 상에 형성될 수 있다. 이러한 중합 반응의 예는 포스폰산의 아크릴 유도체의 표면 코팅의 제조이다. 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 치환기를 이용할 때, 중합반응은 광 또는 공기에 노출시 자연적으로 진행한다. 반응성이 덜한 코팅의 경우, 중합반응은 코팅을 통상의 중합 시약 및 조건에 노출시키는 것에 의해 실시할 수 있다.

일부 실시형태에서, 코팅은 항감염제와 공유 결합을 형성하도록 더 반응된 리간드의 탄소에서 작용화된 유기 리간드를 갖는 포스폰산으로부터 형성된다. 작용화된 포스폰산의 경우, 산을 산화물 표면에 적용하면 일반적으로 기판 표면으로부터 떨어져 있어 공유결합 또는 다른 화학변형에 유용한 탄소와 함께 자가-조립된 포스폰산 필름을 초래한다. 바람직한 작용기는 히드록실, 아미노, 카복실레이트, 티올, 및 포스포네이트 기를 포함한다.

산화물 표면에 결합된 포스포네이트의 유기 부분에 부수하는 반응성 치환기는 가수분해 반응될 시약과 더 반응할 수 있는 것으로 보여진다. 그 예는 금속 알콕사이드를 포함하며, 이들 예는 화학구조 M(O--R)_n 를 지니며, 이때 M은 금속이고, R은 직쇄 또는 분기된, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환 또는 비치환 탄화수소 잔기이며, 또 "n"은 금속의 안정한 원자가 상태이다. 금속 알콕사이드 화합물의 예는 지르콘 테트라(tert-부톡사이드), 티타늄 테트라(tert-부톡사이드), 및 실리콘 테트라(tert-부톡사이드)이고, 이때 R은 t-부틸기이고, M은 각각 Zr, Ti, 및 Si이며, 또 "n"은 4이다. 다른 리간드 이외에 2 이상의 알콕사이드 리간드를 갖는 다른 가수분해 반응성 화합물도 또한 이용될 수 있음을 알 수 있다. 예를 들어, 칼슘 비스(2-메톡시-에톡사이드)와 같은 칼슘 알콕사이드가 이용될 수 있다. 일반적으로, 2족 내지 14족의 알콕사이드 결찰된 금속이 본 개발의 포스포네이트 코팅과의 이들 이차적 작용화 반응에 이용될 수 있다.

상술한 수법에 의해 코팅된 물품을 형성하는 방법은 (a) 작용화된 오르가노인 화합물 층을 산화물 기판 상에 증착하고; (b) 단계(a)의 기판을 작용화된 오르가노인 화합물을 산화물 기판에 결합시키기에 충분한 온도로 가열하며; (c) 단계(b)에 의해 제조된 층 상에 별도의 층을 증착하고; 또 (d) 단계 (b) 및 (c)에 의해 제조된 층을 작용기를 통하여 결합시키는 것을 포함할 수 있다.

바람직한 작용기는 히드록실-, 카복실레이트-, 아미노-, 티올-, 및 포스포나토-작용기이거나, 또는 이들 기는 금속 또는 오르가노-금속 시약, 예를 들어 알콕사이드와의 반응에 의해 더 유도화된다. 상기 기들은 강한 화학 결합, 예를 들어, 공유결합을 통하거나, 또는 더 약한 결합 상호작용, 예를 들어 수소 결합을 통하여 유기, 무기 또는 바이오활성 코팅층의 잔기와의 결합에 관여할 수 있다.

작용기를 유도화하기 위해 바람직한 금속 시약은 금속 알콕사이드, 예를 들어 지르콘 테트라(tert-부톡사이드), 실리콘 테트라(tert-부톡사이드), 티타늄 테트라(tert-부톡사이드), 및 칼슘 비스(2-메톡시-에톡사이드)이다.

항감염제를 천연 산화물 표면에 부착하기 위한 바람직한 방법은 상기 기재한 바와 같은 인-계 코팅 층을 제공하는 것을 포함하며, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트 잔기는 (p-니트로페닐) 클로로포르메이트와 같은 교차결합 시약을 사용하여 유도화되고 또 아미노 또는 히드록실화된 잔기에 의해 더 반응된 히드록실, 아민 또는 티올레이트이고, 이때 아미노 또는 히드록실화된 잔기는 각각 탄소-질소 결합 또는 탄소-산소 결합에 의해 카보닐 기에 결합된 디아민 또는 아미노알코올이며, 상기 반응은 우레탄, 카보네이트, 우레아, 티오카보네이트, 또는 티오우레아 결합을 상기 유도화된 작용기에 제공하며; 상기 말단 아미노 기는 4급화된다.

본 발명의 다른 실시형태에 따르면 산화물 표면을 인-계 산 잔기 자가-조립된 층으로 코팅하고 상기 코팅된 산화물 표면을 자가-조립된 층이 결합될 때까지 가열하는 것을 포함하는 비제한적으로 산화물 표면(티타늄, 지르콘 및 탄탈 산화물)과 같은 표면에 인-계 산 잔기의 층을 결합시키는 방법이 제공되며, 이때 자가-조립된 층을 포함하는 인-계 산 잔기는 인산 및 오르가노포스폰산으로부터 선택된다.

바람직한 코팅은 치환된 알킬, 알킬렌 및 아릴렌-포스폰산을 포함하는, 알킬, 알킬렌- 및 아릴렌-오르가노포스폰산으로부터 형성된 것이다. 더욱 바람직한 것은 포스폰산 작용기에 반응성 치환기를 갖는 치환된 알킬 및 알킬렌 포스폰산이다. 바람직한 산화물 표면은 티타늄, 지르콘 및 탄탈 물질의 천연 산화물 표면이다.

오르가노포스폰산의 자가-조립 필름을 사용한 실리콘 표면의 작용화

오르가노포스폰산의 자가-조립 필름은 상응하는 포스포네이트의 필름으로서 천연 또는 합성 산화물-코팅된 실리콘 표면에 결합될 수 있다. 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는, Midwood et al., Easy and Efficient Bonding of Biomolecule to Oxide Surace of Silicon. Langmuir 2004, 20, 5501-5505 참조. 상기 포스포네이트 필름은 항감염성일 수 있는 생물학적 분자의 공유 결합; 항감염제 또는 잔기의 공유 결합; 및/또는 항감염제 또는 잔기를 생물학적 분자에 공유 결합시킬 수 있도록 작용화된다. 본 명세서에 기재된 모든 작용화 수법을 이용하므로, 작용화된 표면 및/또는 항감염제는 특정 용도에 따라서 기판 상에서 패터팅될 수 있다.

펩티드를 사용한 티타늄의 작용화 .

펩티드-변형 표면-결합된 포스포네이트 필름은 높은 표면 커버력을 갖도록 용이하게 제조될 수 있다. 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Gawalt et al., Bonding Organics to Ti Alloys: Facilitating Human Osteoblast Attachment and Spreading on Surgical Implant Material" Langmuir 2003, 19, 200-204 참조. 항감염성 펩티드는 상기 가발트(Gavalt)에 기재된 수법에 따라서 작용화된 표면에 결합될 수 있다.

상기 기재된 바와 같이 작용화 층에 부가될 수 있는 유기 항감염성 잔기는 4급 암모늄 알킬아민, 4급 암모늄 알칸올, 유시닉산(usinic acid); 세로핀 호중구 데펜신, 폴리페뮤신, 그라미시딘, 티오닌, 히스톤-유도된 화합물, 베타-헤어핀, 헤모글로빈, 락토페린과 같은 양이온성 펩티드; 뉴로펩티드 전구체, 방향족 디펩티드, 헤모시아닌 유도체와 같은 양이온성 펩티드; 박테리아신, 카텔리시딘, 트롬보시딘, 및 히스타닌과 같은 기타 항균 펩티드; 항체, 테트라시클린, 암페니콜, 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카르바페넴, 술파노미드, 트리메토프림, 마크롤리드, 린코사미드, 스트렙토그라민, 스트렙토마이신, 퀴놀론, 글리코펩티드, 폴리믹신, 이미다졸 유도체, 니트로푸란 유도체를 비롯한 항생물질; 스테로이드; 클로르헥시딘; 트리클로산을 포함한 페놀 화합물; 에폭사이드; 항감염성 특성을 가질 수 있는 중합체 및/또는 폴리펩티드를 포함한다.

결합될 수 있는 무기 항감염성 코팅 층은 은, 구리, 아연 산화물, 티타늄 산화물, 제올라이트, 실리케이트, 수산화칼슘, 요오드, 차아염소산 나트륨, 아황산염 및 황산염을 포함한다.

바람직한 항감염성 잔기는 벤제토늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 히드록사이드와 같은 4급 암모늄 화합물; 4급 암모늄 알킬 덴드리머, 은, 구리; 벤잘코늄 클로라이드와 같은 양이온 종; 브로니독스; 및 알킬화된 콜린이다.

본 발명에 따른 조성물 및 장치는 비제한적으로 스텐트, 심장밸브 교체물, 심장밸브 부품 교체물, 리플렛, 소잉 커프스(sewing cuffs), 오리피스, 성형술 링, 페이스메이커, 페이스메이커 중합체 메시 백, 페이스메이커 리드, 페이싱 와이어, 심장내 패치/거즈(pledget), 혈관 패치, 혈관 이식편, 혈관내 카테터, 및 제세동기와 같은 심혈관 또는 혈관 이식재 장치; 조직 지지체; 부직 메시, 직조 메시, 및 폼; 정형외과용 외상 이식재, 관절 이식재, 척추 이식재, 플레이트, 스크류, 봉, 플러그, 케이지, 핀, 네일(nail), 와이어, 케이블, 앵커, 지지체, 손 관절, 손목 관절, 팔꿈치 관절, 어깨 관절, 척추 관절, 고관절, 무릎 관절 및 발목 관절로부터 선택된 인공 관절을 비롯한 정형외과용 이식 장치; 뼈 교체물, 뼈 고정 세르클 및 치과 및 구강악안면 이식재; 척추내 케이지, 척추경 스크류, 봉, 커넥터, 크로스링크, 케이블, 스페이서, 후방 교체물 장치(facet replacement devices), 후방 증대 장치, 극돌기 과정 압축해제 장치, 극돌기 스페이서, 척추 증대 장치, 와이어, 플레이트, 척추 성형술 장치, 후방 고정 장치, 뼈 앵커, 연조직 앵커, 후크, 스페이싱 케이지, 및 결속 제한(cement restricting) 케이지를 비롯한 척추 이식 장치; 진단 이식재, 바이오센서, 글루코오스 모니터링 장치, 외부 고정 장치, 외부 고정 이식재, 치과 이식재, 구강악안면 이식재, 외부 안면 골절 고정 장치 및 이식재, 콘택트 렌즈, 안구내 이식재, 인공각막이식; 션트 및 코일로부터 선택된 신경외과적 장치 및 이식재; 배출 카테터, 션트, 테이프, 메시, 로우프, 케이블, 와이어, 봉합사, 피부 및 조직 스테이플, 뼈 앵커, 연조직 앵커, 화상 시트, 및 혈관 패치로부터 선택되는 일반 외과 장치 및 이식재; 및 일시적/비영구적 이식재를 비롯한 정형외과, 심혈관, 성형과, 피부과, 일반 외과, 구강악안면 또는 신경외과 의사 또는 일반의사에 의해 적용되기에 특이적인 임의 장치를 포함한다. 특히, 이러한 장치는 감염제에 대항하기 위한 항감염제를 포함한다.

실시예

오르가노인 계면을 통한 접착층의 유도화

지르콘 산화물/알콕사이드 접착층을 나일론 6/6상에 증착시킨 다음 11-히드록시운데실포스폰산의 용액과 반응시켜 오르가노포스포네이트 단층을 형성하였다. 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Dennes, T. J. et al., High-Yield Activation of Scaffold Polymer Surfaces to Attach Cell Adhesion Molecules. J. Am. Chem . Soc . 2007, 129, 93-97 참조. 실험의 자세한 내용은 페이지 95, 컬럼 1 - 페이지 97, 컬럼 1에서 찾아 볼 수 있다; 또한 페이지 94-96에 있는 논의 및 첨부 도면을 참조한다.

기판을 먼저 3-(말레이미도)프로판산 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 용액에 침지시킨 다음 RGDC 수용액에 침지하여 활성 펩티드를 갖는 포스포네이트 단층을 유도화하였다. 예시적 실시예로서, 항감염성 펩티드는 RGD 대신 포스포네이트 단층에 결합될 수 있다.

작용화된 오르가노포스포네이트를 사용한 항체 결합

11-히드록시운데실포스폰산을 청정하게 제조된 실리콘 웨이퍼 표면과 반응시켜 SiO₂ 상에 자가-조립 11-히드록시운데실포스포네이트 단층을 형성하였다. 이것은 QCM 및 AFM에 의해 확인하였다. 오메가-작용기는 무수 아세토니트릴 중의 디숙시니미딜 글루타레이트(DSG)를 사용하여 유도화되었다. 이어 토끼 항마우스 IgG(Pierce)를 PBS 중 100 ㎍/mL 농도에서 30분간 배양하는 것에 의해 유도화된 단층에 결합시켰다. 항체 결합은 10 ㎍/mL 항 -R4 인테그린 항체 P1H4(Chemicon) 또는 항-R5 인테그린 항체 SAM-1(Cymbus Technology Ltd.)와 함께 2시간 동안 배양하는 것에 의해 달성하였다. 항체 활성은 CHOα4 또는 CHOα5 세포의 배향에 의해 확인하였다; 선택적 세포 생장은 적절한 활성을 나타내었다.

예시적 실시예로서, 11-히드록시포스포네이트의 자가-조립된 단층은 티타늄의 천연 산화물 표면에 결합된 다음 먼저 (p-니트로페닐) 클로로포르메이트에 의해, 이어 1,12-디아미노도데칸(Aldrich) 용액에 의해 처리되어 포스포네이트 계면을 통하여 티타늄에 결합된 아미노도데실 우레탄을 생성하였다. 원거리(distal) 아미노 기는 옥틸 요오다이드(Aldrich)를 사용하여 4급화되어 포스포네이트 계면을 통하여 기판에 공유 결합된 4급 알킬 암모늄 잔기를 생성하였다.

유사하게, 예시적 실시예로서, 상기 4급 알킬암모늄 잔기는 먼저 지르콘 산화물의 접착층을 PEEK 표면 상에 제조한 다음 11-히드록시포스폰산으로 처리하여 PEEK에 결합된 11-히드록시포스포네이트 단층을 생성하는 것에 의해 PEEK와 같은 중합체에 결합될 수 있다. 상기 11-히드록시포스포네이트 단층은 (p-니트로페닐) 클로로포르메이트, 1,12-디아미노도데칸, 및 옥틸 요오다이드에 의해 순차적으로 반응하여 유도된다.

특정의 본 발명의 바람직한 실시형태는 본 명세서에 자세하게 기재되었지만, 본 발명이 관련된 분야에 통상의 지식을 가진 당업자들은 본 명세서에 나타내고 기재된 다양한 실시형태의 변이와 변형은 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 행해질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 및 적용가능한 법에 의해 요청되는 정도로만 한정될 것이다.

본 명세서에 인용된 모든 문헌은 전체적으로 참고문헌에 포함된다.

Claims (24)

1. 천연 산화물 표면을 갖는 금속과, 이 금속의 표면에 배치된 작용화 층을 갖는, 항감염성 표면을 갖는 장치에 있어서:
   상기 작용화 층은 천연 산화물 표면에 공유결합된 작용화된 오르가노포스포네이트와, 작용화된 오르가노포스포네이트의 유기기에 공유결합된 4급 암모늄 항감염제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 히드록시, 아미노 또는 티올 오메가-작용화된 오르가노포스포네이트이고, 유기기는 2 내지 약 40 탄소원자의 직쇄 또는 분기된, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환 또는 비치환 알킬렌 탄화수소인 것을 특징으로 하는 장치.
3. 제1항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 11-히드록시운데실포스포네이트인 것을 특징으로 하는 장치.
4. 제1항에 있어서, 상기 4급 암모늄 항감염제가 우레탄, 카보네이트, 우레아, 티오카보네이트 또는 티오우레아 기를 통해 오르가노포스포네이트의 유기기에 결합되는 것을 특징으로 하는 장치.
5. 제1항에 있어서, 상기 항감염제가 4급 알킬암모늄 잔기인 것을 특징으로 하는 장치.
6. 제1항에 있어서, 상기 금속이 티타늄, 스테인레스 강, 코발트 크롬, 니켈, 몰리브덴, 탄탈륨, 지르코늄, 마그네슘, 망간, 니오븀 및 이들의 합금으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
7. 제1항에 있어서, 상기 금속이 티타늄인 것을 특징으로 하는 장치.
8. 제1항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 천연 산화물 표면에 직접 공유결합되는 것을 특징으로 하는 장치.
9. 제1항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 금속산화물 접착층을 통해 천연 산화물 표면에 공유결합되는 것을 특징으로 하는 장치.
10. 제1항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 지르코늄 산화물 접착층을 통해 천연 산화물 표면에 공유결합되는 것을 특징으로 하는 장치.
11. 제1항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 지르코늄 산화물 접착층을 통해 티타늄의 천연 산화물 표면에 공유결합되는 것을 특징으로 하는 장치.
12. 제1항에 있어서, 상기 장치가 이식가능한 의료장치 및 경피적 의료장치로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
13. 제1항에 있어서, 상기 장치가 내시경, 관절경, 복강경, 심장, 심혈관, 혈관, 정형외과용, 정형외과용 외상 및 척추 의료장치들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
14. 제1항에 있어서, 상기 장치가 배출 카테터, 션트, 테이프, 메시, 로우프, 케이블, 와이어, 봉합사, 피부 및 조직 스테이플, 화상 시트, 외부 고정 장치 및 일시적/비영구적 이식재로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
15. 항감염제 표면을 갖는 의료장치의 제조방법에 있어서:
    작용화된 오르가노포스포네이트를 금속의 천연 산화물 표면에 공유결합하는 단계;
    작용화된 오르가노포스포네이트를 유도화하는 단계; 및
    작용화된 오르가노포스포네이트에 4급 암모늄 항감염제를 공유결합하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
16. 제15항에 있어서, 작용화된 오르가노포스포네이트를 천연 산화물 표면에 직접 공유결합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
17. 제15항에 있어서, 금속 알콕사이드를 천연 산화물 표면과 접촉시키는 단계; 및 상기 금속 알콕사이드를 금속산화물 접착층을 형성하기에 적합한 조건에 처리시키는 단계를 포함하며, 상기 조건은 열분해, 초음파처리, 완전한 가수분해 및 부분적 가수분해로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또 작용화된 오르가노포스포네이트를 금속산화물 접착층에 공유결합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
18. 제17항에 있어서, 지르코늄 알콕사이드를 천연 산화물 표면과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
19. 제17항에 있어서, 지르코늄 산화물을 티타늄의 천연 산화물 표면과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
20. 제15항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 히드록시, 아미노 또는 티올 오메가-작용화된 오르가노포스포네이트이고, 유기기는 2 내지 약 40 탄소원자의 직쇄 또는 분기된, 포화 또는 불포화, 지방족 또는 방향족, 치환 또는 비치환 알킬렌 탄화수소이며;
    히드록시, 아미노 또는 티올을 교차결합 시약으로 유도화하는 단계;
    우레탄, 카보네이트, 우레아, 티오카보네이트 또는 티오우레아 기를 통해 오르가노포스포네이트의 유기기를 결합하고 말단 아미노 기를 제공하도록 상기 유도화된 히드록시, 아미노 또는 티올을 디아민이나 아미노알코올로 반응시키는 단계; 및
    상기 말단 아미노를 4급화하는 단계;를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
21. 제15항에 있어서, 상기 작용화된 오르가노포스포네이트가 11-히드록시운데실포스포네이트인 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
22. 제15항에 있어서, 상기 항감염제가 4급 알킬암모늄 잔기인 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
23. 제15항에 있어서, 상기 금속이 티타늄, 스테인레스 강, 코발트 크롬, 니켈, 몰리브덴, 탄탈륨, 지르코늄, 마그네슘, 망간, 니오븀 및 이들의 합금으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.
24. 제15항에 있어서, 상기 금속이 티타늄인 것을 특징으로 하는 의료장치의 제조방법.

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