KR20170120616A - 염증성 질환의 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 IL-23A 항체를 이용하여 IL-23 관련 질환, 특히, 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)과 같은 염증성 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 항-IL-23A 항체를 이용하여 염증성 질환, 예를 들면, 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염(AS, 방사선학적 ax-SpA) 및 비-방사선학적 ax-SpA를 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
건선은 상당한 이환률과 관련된 대략 2%의 세계적 발생률을 갖는 만성의 면역-매개된 염증성 피부 질환이고, 환자의 삶의 질 및 웰빙(well-being)에 실질적인 심리사회적 영향을 가질 수 있다. 플라크 건선(plaque psoriasis)은 가장 흔한 형태이고 약 80 내지 90%의 환자에게 영향을 미치고, 피부 상에 일어난 플라크로서 나타나고; 상기 질환은 일반적으로 청소년 말기 및 성인 초기에서 시작하여 성인 생활에 걸쳐 지속될 수 있다. 홍반, 경화 및 스케일링(scaling)을 포함하는 영향을 받은 체표면적(BSA: body surface area)의 정도 및 피부 징후의 정도는 중간 정도 내지 중증의 질환을 갖는 환자의 대략 20 내지 30%로 건선의 중증도를 정의한다. 건선을 지닌 환자의 대략 1/3이 통증 및 장애를 초래하는 관절 염증(건선성 관절염(PsA))과 관련되어 왔다. 강직 척추염(AS, 방사선학적 축성 척추관절염(ax-SpA)이라고도 칭함) 및 비-방사선학적 축성 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)은 주로 축성 골격 및 천장 관절에 연루되는 염증성 질환이다.
건선, 건선성 관절염, 및 강직 척추염 및 비-방사선학적 ax-SpA를 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)은 이의 원인이 알려져 있지 않은 다중 요인성 자가면역 질환이다. 다중 전장-염색체 연관성 연구(genome-wide association studies)는 IL-23 수용체에 대한 유전자의 변이체를 건선 감수성(susceptibility)과 연관시켰다. 사람 IL-23은 주로 항원 제시 세포에 의해 생성되고, T 보조 17(Th17) 세포의 분화를 유도한다. 이는 건선에서 관찰된 표피 과형성증 및 조직 염증의 발달을 매개할 수 있는 IL-17 및 IL-22의 생산을 초래한다.
염증성 질환, 특히, 건선, 건선성 관절염, 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 ax-SpA에 대해 예를 들면, 치료의 효능, 안전성 및/또는 내성(tolerability)의 관점에서 바람직한 결과를 유도하는 치료 선택권(option)에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 요약
본 발명은 상기 필요성을 해소하고 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 특히, 환자에게 항-IL-23A 항체를 소정량으로 그리고/또는 소정 간격으로 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명의 방법은 건선 또는 건선성 관절염의 치료를 위한 것이다. 한 양상에서, 본 발명의 방법은 강직 척추염(AS) 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)의 치료를 위한 것이다. 따라서, 한 양상에서 본 발명의 방법은 강직 척추염(AS)의 치료를 위한 것이고, 한 양상에서 본 발명의 방법은 비-방사선학적 ax-SpA의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 방법은 환자가 보다 적은 항-IL-23A 항체의 투여를 받으면서 임상학적 개선을 경험하도록 하는 이점을 제공한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 16주, 예를 들면, 4 내지 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 16주, 예를 들면, 4 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
추가의 실시형태들에서:
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에서, 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법에서, 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 75mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에서, 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 90mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법에서, 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에서, 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에서, 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에서 상기 초기 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 1 내지 6주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계;
c)
상기 부하 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 부하 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 5주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여된다.
추가의 실시형태들에서:
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여된다.
추가의 실시형태들에서:
상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되거나;
상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 부하 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 초기 용량은 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg, 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 부하 용량은 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량 및 상기 부하 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량 및 상기 부하 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계;
c)
상기 부하 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량 및 상기 부하 용량은 300mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하고, 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량 및 상기 부하 용량은 180mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하고, 상기 유지 용량은 90mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 유지 용량은 75mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계;
c)
상기 부하 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 유지 용량은 90mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계;
c)
상기 부하 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계;
c)
상기 부하 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d)
상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 유지 용량은 150mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법을 추가로 제공한다. 한 실시형태에서, 상기 염증성 질환은 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)이다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170m, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 방법은 환자에게 75mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 초기 용량, 부하 용량 또는 유지 용량으로서 투여된다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계; 및
b)
상기 환자가 더 이상 소정의 PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 유지하지 않는 경우 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제2 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 양상에서, 상기 초기 용량 및 상기 제2 용량은 본원에 기술되는 바와 같은 용량이다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 1 내지 6주, 예를 들면, 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 환자가 더 이상 소정의 PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 유지하지 않는 경우 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제3 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 양상에서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량 및 상기 제3 용량은 본원에 기술된 바와 같은 용량이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 항-IL-23A 항체는 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 플라크 건선, 예를 들면, 만성 플라크 건선을 치료하기 위한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 예를 들면, 전신 치료요법 또는 광선 치료요법에 대한 후보자인 환자에서의 중간정도 내지 중증의 만성 플라크 건선을 치료하기 위한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 예를 들면, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 소랄렌 또는 자외선-A 광(PUVA)를 포함하는 기타 전신 치료요법에 반응하는데 실패하였거나, 상기 기타 전신 치료요법에 사용 금지 사유(contraindication)를 가졌거나, 또는 상기 기타 전신 치료요법에 대해 불내성(intolerant)인 환자에서의 중간정도 내지 중증의 만성 플라크 건선을 치료하기 위한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 농포성 건선을 치료하기 위한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 홍피성 건선(건선성 홍피증으로서도 알려져 있음)을 치료하기 위한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 건선성 관절염, 예를 들면, 활성 건선성 관절염을 치료하기 위한 것이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23 항체는 건선성 관절염, 예를 들면, 활성 건선성 관절염을 치료하기 위해, 예를 들면, 징후 및 증상을 감소시키기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 비-생물학적 DMARD(Disease-Modifying Antirheumatic Drug)와 병용하여 사용된다. 한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 구조적 손상의 진행을 억제하고/하거나 신체적 기능을 향상시키는데 사용되거나 구조적 손상의 진행을 억제하고/하거나 신체적 기능을 향상시키는 것으로 표시된다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 예를 들면, 비-생물학적 DMARD 치료요법에 대한 반응이 부적당한 경우 건선성 관절염, 예를 들면, 활성 건선성 관절염의 치료를 위해 단독으로 또는 메토트렉세이트(MTX)와 병용하여 사용된다. 한 양상에서, 상기 항-IL-23A 항체는 X-선에 의해 측정된 말초 관절 손상의 진행 속도를 감소시키고/시키거나 신체적 기능을 향상시키기 위해 사용된다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 항-IL-23A 항체는 피하 투여에 의해 투여된다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 90 내지 180mg의 항-IL-23 항체는 환자에게 부하 용량의 존재 또는 부재 하에 6 내지 12주마다, 예를 들면, 8 내지 12주마다 투여된다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 상기 환자는 성인 환자이다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 질환의 치료에 사용하기 위한 항-IL-23A 항체를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 소정 양으로 그리고/또는 소정 간격으로의 투여에 의해 질환, 예를 들면, 염증성 질환, 예를 들면, 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)의 치료에 사용하기 위한 항-IL-23A 항체를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 질환의 치료를 위한 의약의 조제를 위한 항-IL-23A 항체의 용도를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 소정 양으로 그리고/또는 소정 간격으로의 투여에 의해 질환, 예를 들면, 염증성 질환, 예를 들면, 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)의 치료에 사용하기 위한 항-IL-23A 항체의 용도를 제공한다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 또는 용도들 중 임의의 하나에서, 상기 항-IL-23A 항체는 하기에 개시된다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열(CDR1-L); 서열번호 2의 아미노산 서열(CDR2-L); 및 서열번호 3의 아미노산 서열(CDR3-L)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 4, 7, 8 또는 9의 아미노산 서열((CDR1-H); 서열번호 5의 아미노산 서열(CDR2-H); 및 서열번호 6의 아미노산 서열(CDR3-h)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열(CDR1-L); 서열번호 2의 아미노산 서열(CDR2-L); 및 서열번호 3의 아미노산 서열(CDR3-L)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 4의 아미노산 서열((CDR1-H); 서열번호 5의 아미노산 서열(CDR2-H); 및 서열번호 6의 아미노산 서열(CDR3-h)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열(CDR1-L); 서열번호 2의 아미노산 서열(CDR2-L); 및 서열번호 3의 아미노산 서열(CDR3-L)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 7의 아미노산 서열((CDR1-H); 서열번호 5의 아미노산 서열(CDR2-H); 및 서열번호 6의 아미노산 서열(CDR3-h)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열(CDR1-L); 서열번호 2의 아미노산 서열(CDR2-L); 및 서열번호 3의 아미노산 서열(CDR3-L)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 8의 아미노산 서열((CDR1-H); 서열번호 5의 아미노산 서열(CDR2-H); 및 서열번호 6의 아미노산 서열(CDR3-h)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열(CDR1-L); 서열번호 2의 아미노산 서열(CDR2-L); 및 서열번호 3의 아미노산 서열(CDR3-L)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 9의 아미노산 서열((CDR1-H); 서열번호 5의 아미노산 서열(CDR2-H); 및 서열번호 6의 아미노산 서열(CDR3-h)을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 10, 11, 12 또는 13 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 14, 15, 16 또는 17 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 사람 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA 또는 IgE 중쇄 불변 영역에 연결된 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 사람 IgG1 중쇄 불변 영역에 연결된 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 사람 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역에 연결된 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시형태에서, 한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 사람 IgG1 중쇄 불변 영역에 연결된 서열번호 14 또는 15의 아미노산 서열; 및 사람 카파 경쇄 불변 영역에 열결된 서열번호 10 또는 11의 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 10, 11, 12 및 13 중 임의의 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14, 15, 16 및 17 중 임의의 하나로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 사람화된 모노클로날 항체이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 사람화된 모노클로날 항체이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 사람화된 모노클로날 항체이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 사람화된 모노클로날 항체이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 사람화된 모노클로날 항체이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 18 또는 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 19 또는 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D이다.
한 실시형태에서, 상기 항-IL-23A 항체는 WO2007/005955, WO2007/024846, WO2007/027714, WO2007/076524, WO2008/103432 또는 WO2012/061448에 개시되어 있다.
도 1: 기저선 통증-VAS(%)로부터의 50% 초과의 감소를 갖는 환자의 비율
도 2: 경시 PASI 50의 달성(관찰됨).
도 3: 경시 PASI 75의 달성(관찰됨).
도 4: 경시 PASI 90의 달성(관찰됨).
도 5: 경시 PASI 100의 달성(관찰됨).
항체 A는 또한 도 2 내지 도 5에서 "BI"로서 나타내어진다.
도 2: 경시 PASI 50의 달성(관찰됨).
도 3: 경시 PASI 75의 달성(관찰됨).
도 4: 경시 PASI 90의 달성(관찰됨).
도 5: 경시 PASI 100의 달성(관찰됨).
항체 A는 또한 도 2 내지 도 5에서 "BI"로서 나타내어진다.
IL-23의 p19 서브유닛(본원에 "IL-23A", "IL-23p19" 및 "p19 서브유닛"으로서도 나타냄)은 21개 aa 리더(leader) 서열을 함유하는 189개 아미노산의 폴리펩타이드이다(Oppmann et al. Immunity 13:715 (2000), 서열번호 22). 상기 분자의 생물학적 활성은 IL-12p40 서브유닛과 협력하여 IL-23을 형성하는 경우에만 검출된다. IL-23은 대부분 활성화된 수지상 세포(DC) 및 포식 세포에 의해 발현된다. IL-23에 대한 수용체는 IL-23R이라고 칭하는 고유한 서브유닛과 협력하는 IL-12 수용체의 IL-12Rβ1 서브유닛으로 구성되는 것으로 밝혀졌다(Parham et al. J. Immunol. 168:5699 (2002)). 상기 수용체의 발현은 주로 기억 T 세포 및 NK 세포에서 검출된다. 따라서, 이러한 사이토카인:수용체 쌍의 발현은 면역 세포의 특정 집단에 제한되는 것으로 밝혀진다. 처음에는 IL-12 및 IL-23은 다수의 기능을 공유할 수 있는 것으로 생각되었지만, 데이터는 상이한 그림을 나타냈다. IL-12가 Th1 세포의 생산에 중요한 역할을 갖는 반면, IL-23은 Th17이라고 명명된 최근 인식된 Th 세포 서브세트의 생산 및 유지에 결정적으로 관여하는 것으로 밝혀졌다(Kikly et al. Curr. Opin. Immunol. 18:670 (2006), Kastelein et al. Ann. Rev. Immunol. 25:221 (2007)). 이들 세포는 IL-17A, IL-17F, IL-22 및 기타 전-염증성 사이토카인, 예를 들면, IL-6 및 TNF-α를 생성시킨다. 하기 기술되는 바와 같이, 이들 Th17 세포의 역할에 대한 동물 모델 연구는 만성 염증 및 자가면역에서의 추진력으로서의 이들의 중요성을 보여준다.
서열번호 22:
mlgsravmll lllpwtaqgr avpggsspaw tqcqqlsqkl ctlawsahpl vghmdlreeg
deettndvph iqcgdgcdpq glrdnsqfcl qrihqglify ekllgsdift gepsllpdsp
vgqlhasllg lsqllqpegh hwetqqipsl spsqpwqrll lrfkilrslq afvavaarvf
ahgaatlsp
한 양상에서, 본 발명은 IL-23A 관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은 질환, 예를 들면, 염증성 질환의 치료 방법, 특히, 환자에게 항-IL-23A 항체를 소정 양으로 그리고/또는 소정 간격으로 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명의 방법은 건선 또는 건선성 관절염을 치료하기 위한 것이다. 한 양상에서, 본 발명의 방법은 강직 척추염(AS)의 치료를 위한 것이다. 한 양상에서, 본 발명의 방법은 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA), 예를 들면, 비-방사선학적 ax-SpA의 치료를 위한 것이다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 소정 양으로 그리고/또는 소정 간격으로의 투여에 의해 질환, 예를 들면, 염증성 질환, 예를 들면, 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)를 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)의 치료에 사용하기 위한 항-IL-23A 항체를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기술된 소정 양으로 그리고/또는 소정 간격으로의 투여에 의해 질환, 예를 들면, 염증성 질환, 예를 들면, 건선, 건선성 관절염, 또는 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)를 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)의 치료하기 위한 의약의 조제를 위한 항-IL-23A 항체의 용도를 제공한다.
한 양상에서, 본 발명의 방법은 환자에게 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하고, 이어서, 항-IL-23A 항체의 1회 이상의 유지 용량을 투여함을 포함한다. 선택적으로, 항-IL-23A 항체의 부하 용량은 초기 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이에 환자에게 투여된다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 초기 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이의 간격은 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 16주, 예를 들면, 4 내지 12주, 예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다. 다른 양상에서, 제1 유지 용량의 투여와 후속적 유지 용량의 투여 사이의 간격은 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 16주, 예를 들면, 4 내지 12주, 예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 초기 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이의 간격은 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주, 예를 들면, 6, 8, 12, 16, 20 내지 24주이다. 다른 양상에서, 제1 유지 용량의 투여와 후속적 유지 용량의 투여 사이의 간격은 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주, 예를 들면, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 초기 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이의 간격 및 제1 유지 용량의 투여와 후속적 유지 용량의 투여 사이의 간격은 동일하고, 예를 들면, 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 16주, 예를 들면, 4 내지 12주, 예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 초기 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이의 간격 및 제1 유지 용량의 투여와 후속적 유지 용량의 투여 사이의 간격은 동일하고, 예를 들면, 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주, 예를 들면, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 항-IL-23A 항체의 부하 용량은 초기 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이에 환자에게 투여된다.
한 양상에서, 부하 용량은 상기 초기 용량의 투여 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주에 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 부하 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이의 간격은 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주, 예를 들면, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다. 다른 양상에서, 제1 유지 용량의 투여와 후속적 유지 용량의 투여 사이의 간격은 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주, 예를 들면, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 부하 용량의 투여와 제1 유지 용량의 투여 사이의 간격 및 제1 유지 용량의 투여와 후속적 유지 용량의 투여 사이의 간격은 동일하고, 예를 들면, 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 16주, 예를 들면, 8 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 16주, 예를 들면, 6 내지 12주, 예를 들면, 6, 8, 12, 16, 20 또는 24주이다.
한 양상에서, 초기 용량으로의 그리고 유지 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 동일하다. 한 양상에서, 초기 용량으로의 그리고 부하 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 동일하다. 한 양상에서, 부하 용량으로의 그리고 유지 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 동일하다. 한 양상에서, 초기 용량으로의, 부하 용량으로의 그리고 유지 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 동일하다.
한 양상에서, 유지 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 초기 용량 및/또는 부하 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양보다 더 적다. 한 양상에서, 초기 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 예를 들면, 부하 용량의 부재 하에 유지 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양의 2배이다. 한 양상에서, 초기 용량으로의 그리고 부하 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양은 유지 용량으로의 항-IL-23A 항체의 양의 2배이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 초기 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 다른 양상에서, 유지 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 다른 양상에서, 부하 용량이 투여되는 경우, 이러한 부하 용량은 15 내지 300mg, 예를 들면, 15 내지 250mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명에 따른 초기 용량, 부하 용량 또는 유지 용량은 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명에 따른 초기 용량, 부하 용량 또는 유지 용량은 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 추가의 양상에서, 본 발명에 따른 초기 용량, 부하 용량 또는 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 환자에게 15 내지 250mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 한 양상에서, 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 230 내지 250mg, 240 내지 260mg, 250 내지 270mg, 260 내지 280mg, 270 내지 290mg 또는 280 내지 300mg의 항-IL-23A 항체가 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300mg의 항-IL-23A 항체가 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 75mg의 항-IL-23A 항체가 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 상기 질환은 건선 또는 건선성 관절염이다. 한 양상에서, 상기 질환은 강직 척추염 및 비-방사선학적 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)을 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)이다.
한 양상에서, 본 발명의 방법에 있어서, 90 내지 180mg의 항-IL-23 항체는 부하 용량의 존재 또는 부재 하에 환자에게 6 내지 12주마다, 예를 들면, 8 내지 12주마다 투여된다.
본 발명에 따른 용량 및 투약 용법의 대표적인 예는 표 A에 개시된다.
[표 A]
표 A에서, 부하 용량이 투여되는 경우, 이는 초기 용량 후 4주에 투여되는 것으로서 표시된다.
또한, 상기 표에서 확인된 유지 용량의 용량 및 빈도 각각에 대해 초기 용량 후 1주에 부하 용량을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
또한, 상기 표에서 확인된 유지 용량의 용량 및 빈도 각각에 대해 초기 용량 후 2주에 부하 용량을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
또한, 상기 표에서 확인된 유지 용량의 용량 및 빈도 각각에 대해 초기 용량 후 3주에 부하 용량을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
또한, 상기 표에서 확인된 유지 용량의 용량 및 빈도 각각에 대해 초기 용량 후 5주에 부하 용량을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
또한, 상기 표에서 확인된 유지 용량의 용량 및 빈도 각각에 대해 초기 용량 후 6주에 부하 용량을 투여하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되지 않고 유지 용량의 투여 빈도가 12주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 12주에(제1 유지 용량), 이어서, 24주에(제2 유지 용량) 등으로 12주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되고 유지 용량의 투여 빈도가 12주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 4주에(부하 용량), 이어서, 16주에(제1 유지 용량), 28주에 등으로 12주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량 및 부하 용량은 300mg의 항-IL-23A 항체를 포함하고, 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량 및 부하 용량은 180mg의 항-IL-23A 항체를 포함하고, 유지 용량은 90mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 75mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명와 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되지 않고 유지 용량의 투여 빈도가 8주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 8주에(제1 유지 용량), 이어서, 16주에(제2 유지 용량) 등으로 8주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 90mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되고 유지 용량의 투여 빈도가 8주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 4주에(부하 용량), 이어서, 12주에(제1 유지 용량), 20주에(제2 유지 용량) 등으로 8주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 90mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되지 않고 유지 용량의 투여 빈도가 16주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 16주에(제1 유지 용량), 이어서, 32주에(제2 유지 용량) 등으로 16주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 90mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되고 유지 용량의 투여 빈도가 16주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 4주에(부하 용량), 이어서, 20주에(제1 유지 용량), 36주에(제2 유지 용량) 등으로 16주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되지 않고 유지 용량의 투여 빈도가 6주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 6주에(제1 유지 용량), 이어서, 12주에(제2 유지 용량) 등으로 6주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 부하 용량이 환자에게 투여되고 유지 용량의 투여 빈도가 6주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 4주에(부하 용량), 이어서, 10주에(제1 유지 용량), 16주에(제2 유지 용량) 등으로 6주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량, 부하 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
예를 들면, 본 발명과 관련하여, 유지 용량의 투여 빈도가 4주인 경우, 초기 용량은 0주에 환자에게 투여되고, 이어서, 4주에(제1 유지 용량), 이어서, 8주에(제2 유지 용량), 12주에(제3 유지 용량) 등으로 4주의 투약 간격으로 추가로 투여된다. 한 양상에서, 초기 용량 및 유지 용량은 150mg의 항-IL-23A 항체를 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 항-IL-23의 초기 용량이 환자에게 투여된다. 항-IL-23 항체의 제2 용량은 예를 들면, PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50에 의해 평가된 초기 용량의 치료학적 이점이 유지되는 한 환자에게 투여되지 않지만, 질환 중증도가 소정 수준 초과로 증가하는 경우, 예를 들면 환자가 소정 PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 더 이상 유지하지 않는 경우에 제2 용량이 환자에게 투여된다. 항-IL-23 항체의 초기 용량 및 제2 용량은 예를 들면, 본원에 기술된 용량이다. 한 양상에서, 환자는 초기 용량이 투여된 후에 예를 들면, 환자의 PASI 스코어를 평가함으로써 모니터링된다. 한 양상에서, 항-IL-23 항체의 제3 용량은 제2 용량의 투여 후, 환자가 소정 PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 더 이상 유지하지 않는 경우에 투여된다. 항-IL-23 항체의 제3 용량은 예를 들면, 본원에 기술된 용량, 예를 들면, 제2 용량과 동일한 용량이다. 한 양상에서, 환자는 제2 용량이 투여된 후 환자의 PASI 스코어를 평가함으로써 모니터링된다. 추가의 양상에서, 적어도 1회의 추가의 용량이 이러한 방식으로 환자에게 투여된다.
추가의 양상에서, 본 발명에 따른 방법에 있어서, 항-IL-23 항체의 부하 용량은 초기 용량의 투여 후, 예를 들면, 본원에 기술된 기간 후에 환자에게 투여된다. 항-IL-23의 제3 용량은 예를 들면, PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50에 의해 평가된 초기 용량의 치료학적 이점이 유지되는 한 환자에게 투여되지 않지만, 질환 중증도가 소정 수준 초과로 증가하는 경우, 예를 들면 환자가 소정 PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 더 이상 유지하지 않는 경우에 제3 용량이 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 항-IL-23 항체의 부하 용량은 본원에 기술된 용량이다. 한 양상에서, 항-IL-23 항체의 제4 용량은 환자가 제3 용량의 투여 후, 소정 PASI 스코어, 예를 들면, PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 더 이상 유지하지 않는 경우에 환자에게 투여된다. 항-IL-23 항체의 제4 용량은 예를 들면, 본원에 기술된 용량이고, 예를 들면, 제3 용량과 동일한 용량이다. 한 양상에서, 환자는 제3 용량이 투여된 후 환자의 PASI 스코어를 평가함으로써 모니터링된다. 추가의 양상에서, 적어도 1회의 추가의 용량이 이러한 방식으로 환자에게 투여된다.
따라서, 한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계; 및
b)
상기 환자가 PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 더 이상 유지하지 않는 경우에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제2 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 양상에서, 제2 및 후속 용량들 중의 항-IL-23A 항체의 양은 초기 용량 중의 항-IL-23A 항체의 양보다 더 적다. 한 양상에서, 초기 용량 중의 항-IL-23A 항체의 양은 제2 및 후속 용량들 중의 항-IL-23A 항체의 양의 2배이다.
한 실시형태에서, 본 발명은 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법, 한 양상에서는 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법으로서, 상기 방법은:
a)
상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b)
상기 초기 용량이 투여된 후 1 내지 6주, 예를 들면, 4주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계; 및
c)
상기 환자가 PASI 90, PASI 75, PASI 100 또는 PASI 50을 더 이상 유지하지 않는 경우에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제3 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법을 추가로 제공한다.
한 양상에서, 제3 및 후속 용량들 중의 항-IL-23A 항체의 양은 초기 용량 및/또는 부하 용량 중의 항-IL-23A 항체의 양보다 더 적다. 한 양상에서, 초기 용량 중의 항-IL-23A 항체의 양은 제3 및 후속 용량들 중의 항-IL-23A 항체의 양의 2배이다. 한 양상에서, 초기 용량 중의 그리고 부하 용량 중의 항-IL-23A 항체의 양은 제3 및 후속 용량들 중의 항-IL-23A 항체의 양의 2배이다.
한 실시형태에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서 항-IL-23A 항체는 본원에 개시된다.
한 양상에서, 상기 방법들 중 임의의 하나에서, 항-IL-23A 항체를 포함하는 약제학적 조성물이 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체, 예를 들면, 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D를 포함하는 실시예 4에 개시된 제형 2가 환자에게 투여된다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체, 예를 들면, 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D를 포함하는 실시예 4에 개시된 제형 3이 환자에게 투여된다.
한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 사람화된 항체이다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 모노클로날 항체이다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 전장 항체이다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 사람화된 모노클로날 항체, 예를 들면, 전장 사람화된 모노클로날 항체이다.
본원에 기술된 항체는 특이적 "IL-23A 항원 에피토프" 또는 "IL-23A 에피토프"를 인식한다. 본원에 사용된 이들 용어는 항-IL-23A 항체와 면역반응할 수 있는 분자(예를 들면, 펩타이드) 또는 분자의 단편을 나타내고, 예를 들면, 서열번호 11/14, 11/15, 10/14 또는 10/15의 경쇄/중쇄 서열 조합을 갖는 항체들 중 임의의 것에 의해 인식되는 IL-23A 항원성 결정인자를 포함한다.
항체 또는 면역글로불린의 일반화된 구조는 당해 분야 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. 이들 분자는 2개의 동일한 경(L)쇄 및 2개의 동일한 중(H)쇄로 이루어진 전형적으로는 약 150,000달톤의 이종사량체 당단백질이고, 전형적으로는 전장 항체로서 나타내어진다. 경쇄는 1개의 디설파이드 결합에 의해 중쇄에 공유결합적으로 연결되어 이종이량체를 형성하고, 이종이량체의 2개의 동일한 중쇄들 사이의 공유결합적 디설파이드 링크를 통해 이종사량체 분자가 형성된다. 경쇄 및 중쇄가 1개의 디설파이드 결합에 의해 함께 연결되지만, 2개의 중쇄들 사이의 디설파이드 링크의 수는 면역글로불린 이소타입에 따라 다르다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 이격된(regularly spaced) 쇄간 디설파이드 가교를 갖는다. 각각의 중쇄는 아미노-말단에 가변 도메인(VH), 이어서, 3개 또는 4개의 불변 도메인(CH1, CH2, CH3 및 CH4) 및 CH1과 CH2 사이의 힌지 영역을 갖는다. 각각의 경쇄는 아미노-말단 가변 도메인(VL) 및 카복시-말단 불변 도메인(CL)의 2개의 도메인을 갖는다. VL 도메인은 VH 도메인과 비-공유결합적으로 회합하고, 한편, CL 도메인은 일반적으로 디설파이드 결합을 통해 CH1 도메인에 공유결합적으로 연결된다. 특정 아미노산 잔기는 경쇄 가변 도메인과 중쇄 가변 도메인 사이의 계면을 형성하는 것으로 생각된다(Chothia et al., 1985, J. Mol. Biol. 186:651-663). 가변 도메인은 또한 본원에서 가변 영역으로서도 나타낸다.
가변 도메인들 내의 소정 도메인들은 상이한 항체들 사이에 광범위하게 상이하다, 즉, "초가변성"이다. 이들 초가변성 도메인은 각각의 특정 항체의 특이적 항원성 결정인자에 대한 각각의 특정 항체의 결합 및 특이성에 직접적으로 관여하는 잔기들을 함유한다. 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다에서의 초가변성은 상보성 결정 영역(CDR) 또는 초가변성 루프(HVL)로서 알려져 있는 3개의 분절에 집중되어 있다. CDR은 문헌[Kabat et al., 1991, In: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.]에서의 서열 비교에 의해 정의되고, 한편 HVL(본원에서 CDR로서도 나타냄)은 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917]에 의해 기술된 가변 도메인의 3차원 구조에 따라 구조적으로 정의된다. 이들 2개의 방법은 CDR의 약간 상이한 동정(identification)을 초래한다. 카바트(Kabat)에 의해 정의된 바와 같이 경쇄 가변 도메인에서 CDR-L1은 약 잔기 24 내지 34에, CDR-L2는 약 잔기 50 내지 56에, 그리고 CDR-L3은 약 잔기 89 내지 97에 위치하고; 중쇄 가변 도메인에서 CDR-H1은 약 잔기 31 내지 35에, CDR-H2는 약 잔기 50 내지 65에, 그리고 CDR-H3은 약 잔기 95 내지 102에 위치한다. 특정 CDR을 포함하는 정확한 잔기 번호는 CDRDML 서열 및 크기에 따라 다를 것이다. 당해 분야 숙련가들은 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어진 경우 특정 CDR을 포함하는 잔기를 일상적으로 결정할 수 있다. 따라서, 중쇄 및 경쇄의 CDR1, CDR2, CDR3은 주어진 항체에 대한 특이적인 고유하고 기능적인 특성을 정의한다.
각각의 중쇄 및 경쇄 내의 3개의 CDR들은 덜 가변성인 경향이 있는 서열을 함유하는 프레임워크 영역(FR: framework region)들에 의해 분리된다. 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로, FR들 및 CDR들은 하기 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. FR의 대부분의 β-시트 입체배치(configuration)는 각각의 쇄 내의 CDR이 서로 근접할 뿐만 아니라 다른 쇄의 CDR에도 근접하게 한다. 얻어진 입체배치는 항원 결합 부위에 기여하지만(문헌[Kabat et al., 1991, NIH Publ. No. 91-3242, Vol. I, pages 647-669]을 참조한다), 모든 CDR 잔기가 반드시 항원 결합에 직접 관여하는 것은 아니다.
FR 잔기 및 Ig 불변 도메인은 항원 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 항원 결합에 기여하고/하거나 항체 이펙터(effector) 기능을 매개한다. 몇몇의 FR 잔기들은 적어도 3개의 방식으로: 에피토프에 직접적으로 비공유결합적으로 결합함으로써, 하나 이상의 CDR 잔기들과 상호작용함으로써, 그리고 중쇄와 경쇄 사이의 계면에 영향을 미침으로써 항원 결합에 대해 유의한 효과를 갖는 것으로 생각된다. 불변 도메인은 항원 결합에 직접적으로 관여하지 않지만, 각종 Ig 이펙터 기능, 예를 들면, 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC), 보체 의존적 세포독성(CDC) 및 항체 의존적 세포의 식세포작용(ADCP)에서의 항체의 참여를 매개한다.
척추동물 면역글로불린의 경쇄는 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 2개의 명백한 별개의 부류인 카파(κ) 및 람다(λ) 중 하나에 해당된다. 비교에 의해, 포유동물 면역글로불린의 중쇄는 불변 도메인의 서열에 따라 5개의 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 중 하나에 해당된다. IgG 및 IgA는 하위 부류(이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉜다. 상이한 부류의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 칭한다. 천연 면역글로불린의 부류의 서브유닛 구조 및 3차원 입체배치는 익히 공지되어 있다.
용어 "항체", "항-IL-23A 항체", "항-IL-23p19 항체", "사람화된 항-IL-23A 항체", "사람화된 항-IL-23p19 항체", "사람화된 항-IL-23A 에피토프 항체", "사람화된 항-IL-2319 에피토프 항체", "변이체 사람화된 항-IL-23A 에피토프 항체" 및 "변이체 사람화된 항-IL-23p19 에피토프 항체"는 구체적으로 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 및 항체 단편, 예를 들면, 원하는 생물학적 활성, 예를 들면, IL-23A 결합을 나타내는 항체의 가변 도메인 및 기타 부분을 포함한다. 용어 "모노클로날 항체"(mAb)는 단일 항원성 결정인자 "에피토프"에 대해 지시되는 고도로 특이적인 항체를 말한다. 따라서, 수식어 "모노클로날"은 동일한 에피토프에 대해 지시된 항체를 나타내고, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 구성되지 않아야 한다. 모노클로날 항체는 예를 들면, 하이브리도마 방법(Kohler et al., 1975, Nature 256:495), 또는 당해 분야에 공지되어 있는 재조합 DNA 방법(예를 들면, U.S. Pat. 제4,816,567호를 참조한다), 또는 파지 항체 라이브러리를 이용하여, 문헌[Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628] 및 문헌[Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기술된 기술을 이용하여 재조합적으로 생산된 모노클로날의 단리 방법을 포함하는 당해 분야에 공지되어 있는 임의의 기술 또는 방법에 의해 제조될 수 있음이 이해되어야만 한다.
용어 "모노머"는 동종 형태의 항체를 말한다. 예를 들면, 전장 항체의 경우, 모노머는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄를 갖는 단량체성 항체를 의미한다.
키메라 항체는 1종(예를 들면, 마우스와 같은 비-사람 포유동물) 유래의 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 다른 종(예를 들면, 사람) 항체의 중쇄 및 경쇄 불변 영역으로 이루어지고, 제1 종(예를 들면, 마우스) 유래의 항체의 가변 영역을 암호화하는 DNA 서열을 제2 종(예를 들면, 사람) 유래의 항체의 불변 영역에 대한 DNA 서열에 연결시키고, 숙주를 상기 연결된 서열을 함유하는 발현 벡터로 형질전환시켜 이것이 키메라 항체를 생산하도록 함으로써 수득될 수 있다. 대안으로, 키메라 항체는 또한 중쇄 및/또는 경쇄의 하나 이상의 영역 또는 도메인이 다른 면역글로불린 부류 또는 이소타입 유래의 모노클로날 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나, 이와 상동성이거나, 또는 이의 변이체이거나, 또는 컨센서스(consensus) 또는 생식선 서열 유래이다. 키메라 항체는 항체 단편이 이의 모 항체의 원하는 생물학적 활성, 예를 들면, 동일한 에피토프에의 결합을 나타낸다면 이러한 항체의 단편을 포함할 수 있다(예를 들면, 문헌[U.S. Pat. 제4,816,567호]; 및 문헌[Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855]을 참조한다).
용어 "항체 단편", "항-IL-23A 항체 단편", "항-IL-23A 에피토프 항체 단편", "사람화된 항-IL-23A 항체 단편", "사람화된 항-IL-23A 에피토프 항체 단편", "변이체 사람화된 항-IL-23A 에피토프 항체 단편"은 가변 영역 또는 기능적 능력, 예를 들면, 특이적 IL-23A 에피토프 결합이 유지되는 전장 항-IL-23A 항체의 부분을 말한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, scFv 및 scFv-Fc 단편이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
전장 항체를 파파인 또는 펩신과 같은 효소로 처리하여 유용한 항체 단편을 생성할 수 있다. 파파인 분해(digestion)를 사용하여 각각 단일 항원-결합 부위를 갖는 "Fab" 단편이라고 칭하는 2개의 동일한 항원-결합 항체 단편, 및 나머지 "Fc" 단편을 생성시킨다. 또한, Fab 단편은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인을 함유한다. 펩신 처리는 2개의 항원-결합 부위를 갖고 여전히 항원에 가교결합할 수 있는 F(ab')2 단편을 수득한다.
Fab' 단편은 CH1 도메인의 C-말단의 항체 힌지 영역 유래의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 추가의 잔기의 존재에 의해 Fab 단편과 상이하다. F(ab')2 항체 단편은 힌지 영역의 시스테인 잔기에 의해 연결된 Fab' 단편의 쌍이다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 공지되어 있다.
"Fv" 단편은 단단한 비-공유결합적 회합의 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 이루어진 완전한 항원-인식 및 결합 부위를 함유한다. 이러한 입체배치에서, 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR들은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원-결합 부위를 정의한다. 종합적으로, 6개의 CDR들은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다.
"단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 단일 쇄 Fv 변이체이고, 여기서, 상기 도메인들은 단일 폴리펩타이드 쇄 내에 존재한다. 단일 쇄 Fv는 항원을 인식하고 이에 결합할 수 있다. 또한, scFv 폴리펩타이드는 선택적으로, scFv에 의해 결합하는 항원에 대한 원하는 3차원 구조의 형성을 용이하게 하기 위해 VH와 VL 도메인 사이에 위치된 폴리펩타이드 링커를 함유할 수 있다(예를 들면, 문헌[Pluckthun, 1994, In The Pharmacology of monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다).
"사람화된 항체" 또는 "사람화된 항체 단편"은, 소정의 항원에 결합할 수 있고, 실질적으로 사람 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 FR들 및 실질적으로 비-사람 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 CDR들을 포함하는, 면역글로불린 아미노산 서열 변이체, 또는 이의 단편을 포함하는 특정 유형의 키메라 항체이다. 보통 "임포트(import)" 서열로서 나타내어지는 이러한 비-사람 아미노산 서열은 전형적으로 "임포트" 항체 도메인, 특히, 가변 도메인으로부터 취해진다. 일반적으로, 사람화된 항체는 적어도 사람 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인의 FR들 사이에 삽입된 비-사람 항체의 CDR들 또는 HVL들을 포함한다. 본 발명은 마우스 모노클로날 항체로부터 유도된 CDR들 또는 사람 생식선 서열 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 FR들 사이에 삽입된 표 1 및 표 2에 나타낸 사람화된 CDR들을 함유하는 특이적 사람화된 항-IL-23A 항체를 기술한다. 소정의 마우스 FR 잔기들은 사람화된 항체의 기능에 중요할 수 있고, 따라서, 사람 생식선 서열 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 잔기들 중 몇몇은 상응하는 마우스 서열의 것과 동일한 것으로 변형됨이 이해될 것이다.
다른 양상에서, 사람화된 항-IL-23A 항체는 실질적으로, 모든 또는 실질적으로 모든 CDR들은 비-사람 면역글로불린의 것에 상응하고, 본원에서 구체적으로 모든 CDR들은 본원의 하기 표 1 및 표 2에 상세하게 설명된 바와 같이 마우스 또는 사람화된 서열이고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR들은 사람 면역글로불린 컨센서스 또는 생식선 서열의 것인 적어도 1개 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인(예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, 및 Fv 단편에 함유됨)의 전부를 포함한다. 다른 양상에서, 사람화된 항-IL-23A 항체는 또한 적어도 면역글로불린 Fc 영역의 일부, 전형적으로 사람 면역글로불린의 것을 포함한다. 통상적으로, 항체는 경쇄 및 적어도 중쇄의 가변 도메인 둘 다를 함유할 것이다. 또한, 항체는 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3 및/또는 CH4 영역 중 하나 이상을 적절하게 포함할 수 있다.
사람화된 항-IL-23A 항체는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함하는 임의의 부류, 및 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 포함하는 임의의 이소타입의 면역글로불린으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 불변 도메인은 사람화된 항체가 세포독성 활성을 나타내는 것이 바람직한 경우 보체 고정 불변 도메인일 수 있고, 이소타입은 전형적으로 IgG1이다. 이러한 세포독성 활성이 바람직하지 않은 경우, 불변 도메인은 다른 이소타입, 예를 들면, IgG2로 이루어질 수 있다. 대안의 사람화된 항-IL-23A 항체는 1개 초과의 면역글로불린 부류 또는 이소타입 유래의 서열을 포함할 수 있고, 원하는 이펙터 기능을 최적화하기 위한 특정 불변 도메인을 선택하는 것은 당해 분야 숙련 기술 내이다. 특정 실시형태들에서, 본 발명은 IgG1, 보다 구체적으로는 이펙터 기능의 녹-아웃(knock-out)이 존재하는 IgG1 항체를 제공한다.
사람화된 항-IL-23A 항체의 FR들 및 CDR들 또는 HVL들은 모 서열에 정확하게 상응할 필요는 없다. 예를 들면, 임포트 CDR 또는 HVL에서의 하나 이상의 잔기, 또는 컨센서스 또는 생식선 FR 서열은 치환, 삽입 또는 결실에 의해 변경(예를 들면, 돌연변이)되어 얻어진 아미노산 잔기가 어느 한 모 서열의 상응하는 위치의 본래 잔기와 더 이상 동일하지 않게 되지만, 그럼에도 불구하고 항체는 항체 IL-23A에의 결합 기능을 유지한다. 이러한 변경은 전형적으로 광범위하지 않을 것이고, 보존적 변경일 것이다. 일반적으로 사람화된 항체 잔기들 중 적어도 75%, 보다 흔히 적어도 90%, 그리고 가장 빈번하게는 95% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과는 모 컨센서스 또는 생식선 FR 및 임포트 CDR 서열의 것에 상응할 것이다.
중쇄와 경쇄 가변 영역 사이의 계면("VL-VH 계면")에 영향을 미치는 면역글로불린 잔기들은 서로에 대해 2개의 쇄의 근접성(proximity) 또는 배향(orientation)에 영향을 미치는 것이다. 쇄간 상호작용에 관여할 수 있는 소정 잔기들로는 VL 잔기 34, 36, 38, 44, 46, 87, 89, 91, 96, 및 98, 그리고 VH 잔기 35, 37, 39, 45, 47, 91, 93, 95, 100, 및 103이 포함된다(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987)]에 제시된 번호매김 시스템을 이용함). U.S. Pat. 제6,407,213호는 또한 VL 잔기 43 및 85, 그리고 VH 잔기 43 및 60과 같은 잔기들도 이러한 상호작용에 관여할 수 있음을 논의한다. 이들 잔기는 사람 IgG에 대한 것으로 표시되어 있지만, 종 전체에 적용가능하다. 쇄간 상호작용에 관여할 것으로 타당하게 예상되는 중요한 항체 잔기는 컨센서스 서열로의 치환을 위해 선택된다.
용어 "컨센서스 서열" 및 "컨센서스 항체"는 임의의 특정 부류, 이소타입 또는 서브유닛 구조의 모든 면역글로불린의 각각의 위치에 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열, 예를 들면, 사람 면역글로불린 가변 도메인을 말한다. 컨센서스 서열은 특정 종의 또는 다수의 종의 면역글로불린에 기반할 수 있다. "컨센서스" 서열, 구조 또는 항체는 소정 실시형태들에 기술된 바와 같이 컨센서스 사람 서열을 포함하고, 임의의 특정 부류, 이소타입 또는 서브유닛 구조의 모든 사람 면역글로불린의 각각의 위치에 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 서열을 나타내는 것으로 이해된다. 따라서, 컨센서스 서열은 각각의 위치에 하나 이상의 공지의 면역글로불린에 존재하는 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 함유하지만, 이는 임의의 단일 면역글로불린의 전체 아미노산 서열을 정확하게 복제할 수 없다. 가변 영역 컨센서스 서열은 임의의 천연 생성된 항체 또는 면역글로불린[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.], 및 이들의 변이체로부터 수득되지 않는다. 중쇄 및 경쇄 컨센서스 서열의 FR 및 이들의 변이체는 사람화된 항-IL-23p19 항체의 조제에 유용한 서열을 제공한다. 예를 들면, U.S. Pat. 제6,037,454호 및 제6,054,297호를 참조한다.
사람 생식선 서열은 사람 집단에서 자연적으로 발견된다. 이들 생식선 유전자의 조합은 항체 다양성을 생성시킨다. 항체의 경쇄에 대한 생식선 항체 서열은 보존된 사람 생식선 카파 또는 람다 v-유전자 및 j-유전자로부터 유래한다. 유사하게, 중쇄 서열은 생식선 v-, d- 및 j-유전자로부터 유래한다(LeFranc, M-P, and LeFranc, G, “The Immunoglobulin Facts Book” Academic Press, 2001).
본원에 사용되는 "변이체", "항-IL-23A 변이체", "사람화된 항-IL-23A 변이체" 또는 "변이체 사람화된 항-IL-23A"는 각각 적어도 표 1에 나타낸 서열 중 임의의 것 유래의 경쇄 가변 뮤린 CDR 또는 표 2에 나타낸 뮤린 모노클로날 항체로부터 유도된 중쇄 뮤린 CDR 서열을 갖는 사람화된 항-IL-23A 항체를 말한다. 변이체는 아미노산 변화가 IL-23A에 대한 항체의 결합을 실질적으로 손상시키지 않으면 경쇄 또는 중쇄 가변 도메인 중 하나 또는 둘 다에 하나 이상의 아미노산 변화를 갖는 것들을 포함한다. 본원에서 생산된 예시의 항체로는 항체 A, 항체 B, 항체 C 및 항체 D로서 지정된 것들이 포함되고, 동일한 것의 각종 경쇄 및 중쇄는 각각 서열번호 18 및 21, 그리고 서열번호 19 및 20에 나타낸다.
"단리된" 항체는 이의 자연 환경의 구성성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 것이다. 항체의 자연 환경의 오염성 구성성분은 항체의 진단학적 또는 치료학적 용도를 방해할 수 있는 물질이고, 이는 효소, 호르몬 또는 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질일 수 있다. 한 양상에서, 항체는 적어도 항체의 95중량% 초과의 단리물로 정제될 것이다.
단리된 항체는 항체의 자연 환경의 적어도 하나의 구성성분이 존재하지 않을 것이므로 항체가 생산되는 재조합 세포 내의 동일반응계 내에(in situ) 항체를 포함한다. 그러나, 보통 단리된 항체는 재조합 세포 재료가 제거되는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
용어 "항체 성능"은 항원의 항체 인식 또는 항체의 생체내 유효성에 기여하는 인자를 말한다. 항체의 아미노산 서열에서의 변화는 폴딩(folding)과 같은 항체 특성에 영향을 미칠 수 있고, 항원에의 항체 결합의 초기 속도(ka), 항원으로부터의 항체의 해리 상수(kd), 항원에 대한 항체의 친화성 상수(Kd), 항체의 입체구조, 단백질 안정성, 및 항체의 반감기와 같은 물리적 인자들에 영향을 미칠 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프 태그된"은 "에피토프 태그"에 융합된 항-IL-23A 항체를 말한다. "에피토프 태그"는 충분한 수의 아미노산을 가져 항체 생산을 위한 에피토프를 제공하는 펩타이드이지만, 사람화된 항-IL-23A 항체의 원하는 활성을 방해하지 않도록 고안된다. 에피토프 태그는 보통 에피토프 태그에 대해 생성된 항체가 실질적으로 다른 에피토프와 교차-반응하지 않도록 충분히 고유하다. 적합한 태그 폴리펩타이드는 일반적으로 6개 이상의 아미노산 잔기들을 포함하고, 보통 약 8 내지 50개 아미노산 잔기들, 또는 약 9 내지 30개 잔기들을 포함한다. 에피토프 태그 및 에피토프에 결합하는 항체의 예로는 flu HA 태그 폴리펩타이드 및 이의 항체 12CA5(Field et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8: 2159-2165); c-myc 태그 및 이에 결합하는 8F9, 3C7, 6E10, G4, B7 및 9E10 항체(Evan et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5(12):3610-3616); 및 헤르페스 심플렉스 바이러스 당단백질 D(gD) 태그 및 이의 항체(Paborsky et al., 1990, Protein Engineering 3(6): 547-553)가 포함된다. 소정 실시형태에서, 에피토프 태그는 "구제 수용체 결합 에피토프(salvage receptor binding epitope)"이다. 본원에서 사용되는 용어 "구제 수용체 결합 에피토프"는 IgG 분자의 생체내 혈청 반감기를 증가시키는데 관여하는 IgG 분자(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)의 Fc 영역의 에피토프를 말한다.
진단학적 및 치료학적 모니터링 목적을 위해, 본 발명의 항체는 또한 표지, 표지 단독 또는 표지 및 추가의 제2 제제(프로드럭, 및 화학치료제 등)에 접합될 수 있다. 기타 제2 제제와 구별되는 표지는, 검출가능한 화합물 또는 조성물이고 본 발명의 항체에 직접적으로 또는 간접적으로 접합될 수 있는 제제를 나타낸다. 표지는 그 자체로 검출될 수 있거나(예를 들면, 방사성 동위원소 표지 또는 형광 표지), 효소 표지의 경우에는 검출가능한 기질 화합물 또는 조성물의 화학적 변경을 촉진시킬 수 있다. 표지된 항-IL-23A 항체를 제조할 수 있고, 이는 시험관내 및 생체내 진단을 포함하는 각종 적용에 사용된다.
본 발명의 각종 양상에서, 상기 항체의 하나 이상의 도메인은 재조합적으로 발현될 것이다. 이러한 재조합적 발현은 하나 이상의 제어 서열, 즉, 특정 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 암호화 서열의 발현을 위해 필요한 폴리뉴클레오타이드 서열을 사용할 수 있다. 원핵생물 세포에서 사용하기에 적합한 제어 서열로는, 예를 들면, 프로모터, 작동인자(operator), 및 리보솜 결합 부위 서열이 포함된다. 진핵생물 제어 서열로는 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 및 인핸서가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 제어 서열은 원핵생물 및 진핵생물 숙주 세포에서의 항-IL-23A 항체의 발현 및 생산에 이용할 수 있다.
핵산 서열은 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 위치되는 경우에 "작동가능하게 연결"된다. 예를 들면, 핵산 전서열(presequence) 또는 분비성 리더(secretory leader)는 폴리펩타이드의 분비에 관여하는 전단백질(preprotein)로서 발현되는 경우에 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산에 작동가능하게 연결되고; 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우에 암호화 서열에 작동가능하게 연결되거나; 리보솜 결합 부위는 번역이 가능해지도록 위치되는 경우에 암호화 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동가능하게 연결되는"은 연결되는 DNA 서열이 연속하고, 분비성 리더의 경우에는 연속하고 판독 프레임 내에 존재함을 의미한다. 그러나, 인핸서는 임의로 연속한다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 라이게이션(ligation)에 의해 달성될 수 있다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오타이드 어댑터 또는 링커를 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되고, 이러한 명칭 모두는 이의 후대(progeny)를 포함한다. 따라서, "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 초기 대상체 세포 및 전이(transfer)의 수와 관계없이 이로부터 유도된 배양물이 포함된다.
치료 목적을 위한 용어 "포유동물"은 사람을 포함하는 포유동물로서 분류되는 임의의 동물, 가축 및 농장 동물 및 동물원, 스포츠 및 애완 동물, 예를 들면, 개, 말, 고양이, 및 소 등을 말한다. 바람직하게, 포유동물은 사람이다.
본원에서 사용되는 "장애"는 본원에 기술되어 있는 항-IL-23A 항체로의 치료로부터 이로울 수 있는 임의의 병태이다. 이로는 포유동물이 문제의 장애에 취약하게 하는 병리학적 병태를 포함하는 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "IL-23-관련 장애" 또는 "IL-23-관련 질환"은 IL-23 활성이 질환에 기여하는 병태를 말하고, 전형적으로 여기서 IL-23은 비정상적으로 발현된다. IL-23-관련 장애로는 면역 시스템의 질환 및 장애, 예를 들면, 자가면역 장애 및 염증성 질환이 포함된다. 이러한 병태로는 건선, 염증성 장 질환, 예를 들면, 궤양성 결장염 또는 크론(Crohn) 질환, 및 척추관절염, 예를 들면, 강직 척추염, 비-방사선학적 축성 척추관절염, 말초 척추관절염 또는 건선성 관절염이 포함된다.
용어 "정맥내 주입"은 대략 15분보다 더 긴 기간, 일반적으로 대략 30 내지 90분에 걸친 동물 또는 사람 환자의 정맥에의 제제의 도입을 말한다.
용어 "정맥내 볼루스(intravenous bolus)" 또는 "정맥내 푸시(intravenous push)"는 신체가 대략 15분 이내, 일반적으로 5분 이내에 약물을 수용하도록 하는 동물 또는 사람의 정맥에의 약물 투여를 말한다.
용어 "피하 투여"는 약물 리셉터클(drug receptacle)로부터의 상대적으로 느리고 지연된 전달에 의한 동물 또는 사람 환자의 피부 아래, 바람직하게는 피부와 아래에 위치한 조직 사이의 포켓(pocket) 내에의 제제의 도입을 말한다. 아래에 위치한 조직으로부터 피부를 위로 그리고 멀리 핀칭(Pinching)하거나 드로잉(drawing)하여 포켓을 생성시킬 수 있다.
용어 "피하 주입"은 30분 이하, 또는 90분 이하를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 기간 동안 약물 리셉터클로부터의 상대적으로 느리고 지연된 전달에 의한 동물 또는 사람 환자의 피부 아래, 바람직하게는 피부와 아래에 위치한 조직 사이의 포켓 내에의 약물의 도입을 말한다. 임의로, 주입은 동물 또는 사람 환자의 피부 아래에 이식된 약물 전달 펌프의 피하 이식에 의해 이루어질 수 있고, 여기서, 상기 펌프는 소정 기간의 시간, 예를 들면, 30분, 90분, 또는 치료 용법의 길이에 걸친 시간 기간 동안 소정량의 약물을 전달한다.
용어 "피하 볼루스"는 동물 또는 사람 환자의 피부 아래에의 약물 투여를 말하고, 여기서, 볼루스 약물 전달은 대략 15분 미만이고; 다른 양상에서는 5분 미만이고, 또 다른 양상에서는 60초 미만이다. 또 다른 양상에서, 투여는 피부와 아래에 위치한 조직 사이의 포켓 내에서 이루어지고, 여기서, 상기 포켓은 피부를 아래 위치한 조직으로부터 위로 그리고 멀리 핀칭하거나 드로잉함으로써 생성될 수 있다.
용어 "치료학적 유효량"은 치료되는 장애의 증상들 중 하나 이상을 완화시키거나 개선시키는 활성 제제의 양을 나타내는 것으로 사용된다. 다른 양상에서, 치료학적 유효량은 예를 들면 질환 진행을 느리게 하는데 효과적인 것으로 밝혀진 표적 혈청 농도를 나타낸다. 효능은 치료되는 병태에 따라 종래 방법으로 측정할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료요법" 등은 질환 또는 장애의 증상들 중 하나 이상의 개선 또는 완화, 질환 또는 장애의 진행의 서행 또는 중지를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 임상학적으로 바람직하거나 이로운 효과를 초래하는 질환 또는 장애에 대한 치료학적 및 예방학적 또는 억제성 방안을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들면, 용어 치료는 질환 또는 장애의 증상의 개시 전에 또는 후에 제제를 투여하여 질환 또는 장애의 하나 이상의 증후를 예방하거나 제거하는 것을 포함한다. 다른 예로서, 상기 용어는 질환의 임상학적 징후 후에 제제를 투여하여 질환의 증상과 싸우는 것을 포함한다. 추가로, 투여가 질환 또는 장애의 임상학적 파라미터들, 예를 들면, 조직 손상의 정도 또는 전이의 양 또는 정도에 영향을 미치는 경우에, 질환 또는 장애의 발병 후에 그리고 질환 또는 장애의 임상학적 증상이 전개된 후의 제제의 투여는, 치료가 질환의 개선을 유도하는지에 관계없이 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료요법"을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물이 단독으로 또는 다른 치료학적 제제와 병용하여, 항-IL-23A 항체 조성물 사용의 부재시의 치료되는 장애의 증상과 비교하여 치료되는 장애의 적어도 하나의 증상을 완화시키거나 개선시키는 한, 그 결과는 장애의 모든 증상들이 개선되거나 개선되지 않는지에 관계없이 근본적인 장애의 효과적인 치료인 것으로 간주되어야만 한다.
용어 "패키지 삽입물"은 치료학적 제품의 사용에 관한 징후, 용도, 투여법, 사용 금지 사유 및/또는 경고에 대한 정보를 포함하는 치료학적 제품의 시판 패키지에 관용상 포함되는 지침서를 나타내는 것으로 사용된다.
항체
본 발명과 관련하여 사용된 선택된 항체의 CDR들은 표 1 및 표 2에 나타낸다. 본 발명과 관련하여 사용된 선택된 항체의 가변 영역은 표 3 및 표 4에 나타낸다.
마우스 항체 6B8로부터 유도된 사람화된 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 선택된 조합은 항체 A, 항체 B, 항체 C 및 항체 D를 초래하였다:
항체 A:
IgK-66을 갖는 6B8-IgG1KO-2 (중쇄 가변 영역 6B8CVH-02 및 경쇄 가변 영역 6B8CVK-66);
항체 B:
IgK-66을 갖는 6B8-IgG1KO-5(중쇄 가변 영역 6B8CVH-05 및 경쇄 가변 영역 6B8CVK-66);
항체 C:
IgK-65를 갖는 6B8-IgG1KO-2(중쇄 가변 영역 6B8CVH-02 및 경쇄 가변 영역 6B8CVK-65);
항체 D:
IgK-65를 갖는 6B8-IgG1KO-5(중쇄 가변 영역 6B8CVH-05 및 경쇄 가변 영역 6B8CVK-65).
항체 A, 항체 B, 항체 C 및 항체 D는 표 5에 나타낸 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는다.
항체 A, 항체 B, 항체 C 및 항체 D의 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 상기 표 5에 밑줄 그어져 있다.
한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 18의 경쇄 서열 및 서열번호 19의 중쇄 서열을 포함한다. 한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 18의 경쇄 서열 및 서열번호 20의 중쇄 서열을 포함한다. 한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 21의 경쇄 서열 및 서열번호 19의 중쇄 서열을 포함한다. 한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 21의 경쇄 서열 및 서열번호 20의 중쇄 서열을 포함한다.
한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 18의 경쇄 서열 및 서열번호 19의 중쇄 서열로 이루어진다. 한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 18의 경쇄 서열 및 서열번호 20의 중쇄 서열로 이루어진다. 한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 21의 경쇄 서열 및 서열번호 19의 중쇄 서열로 이루어진다. 한 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 21의 경쇄 서열 및 서열번호 20의 중쇄 서열로 이루어진다.
추가의 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 22의 아미노산 잔기 108 내지 126 및 아미노산 잔기 137 내지 151로 이루어진 에피토프에서 사람 IL-23A에 결합한다.
추가의 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 사람 IL-23A에 대해 본 발명의 항체, 예를 들면, 본원에 기술된 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D와 경쟁적으로 결합한다. IL-23A에 대해 경쟁적으로 결합하는 항체의 능력은 당해 분야에 공지되어 있는 경쟁적 결합 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
몇몇의 실시형태들에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 10, 11, 12 또는 13에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 몇몇의 실시형태들에서, 항-IL-23A 항체는 서열번호 14, 15, 16 또는 17(상기 표 3 및 표 4 참조)에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 이들 항체의 CDR 서열들은 표 1 및 표 2에 나타내어진다. 예를 들면, 항-IL-23A 항체는 서열번호 11/14, 11/15, 10/14 또는 10/15의 경쇄 가변 및 중쇄 가변 영역의 조합을 갖는 모노클로날 항체이다. 이러한 가변 영역은 사람 불변 영역과 조합될 수 있다.
폴리뉴클레오타이드
, 벡터, 숙주 세포 및 재조합 방법
다른 실시형태는 항-IL-23A 항체를 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터 및 숙주 세포, 및 사람화된 항체의 생산을 위한 재조합 기술을 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오타이드는 예를 들면, 전장 모노클로날 항체, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편을 포함하는 임의의 원하는 형태의 항-IL-23A 항체를 암호화할 수 있다.
항-IL-23A 항체를 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드(들)는 당해 분야에 공지되어 있는 하나 이상의 조절 또는 제어 서열에 융합될 수 있고, 당해 분야에 공지되어 있는 적합한 발현 벡터 또는 숙주 세포에 포함될 수 있다. 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 각각의 폴리뉴클레오타이드 분자는 불변 도메인, 예를 들면, 사람 불변 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 독립적으로 융합되어 온전한 항체의 생산을 가능하게 할 수 있다. 대안으로, 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 부분은 함께 융합되어 단일쇄 항체의 생산을 위한 주형을 제공할 수 있다.
재조합 생산을 위해, 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 클로닝(DNA의 증폭)을 위한 또는 발현을 위한 복제가능한 벡터에 삽입된다. 재조합 항체를 발현시키기 위한 다수의 적합한 벡터가 입수가능하다. 벡터 구성성분으로는 일반적으로 하기 중 하나 이상이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 신호 서열, 복제의 오리진(origin), 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터, 및 전사 종결 서열.
또한, 항-IL-23A 항체는 융합 폴리펩타이드로서 생산될 수 있고, 여기서, 상기 항체는 이종 폴리펩타이드, 예를 들면, 신호 서열 또는 성숙 단백질 또는 폴리펩타이드의 아미노 말단에 특정 절단 부위를 갖는 다른 폴리펩타이드와 융합된다. 선택된 이종 신호 서열은 통상적으로 숙주 세포에 의해 인식되고 프로세싱되는(즉, 신호 펩티다제에 의해 절단되는) 서열이다. 항-IL-23A 항체 신호 서열을 인식하고 프로세싱하지 않는 원핵생물 숙주 세포에 대해, 신호 서열은 원핵생물 신호 서열로 치환될 수 있다. 신호 서열은 예를 들면, 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, 지단백질, 및 열-안정성 장내독소 II 리더 등일 수 있다. 효모 분비를 위해, 본래 신호 서열은 예를 들면, 효모 인버타제 알파-인자(사카로마이세스(Saccharomyces) 및 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) α-인자 리더), 산 포스파타제, 씨. 알비칸스(C. albicans) 글루코아밀라제, 또는 WO90/13646에 기술된 신호로부터 수득된 리더 서열로 치환될 수 있다. 포유동물 세포에서, 포유동물 신호 서열 및 바이러스성 분비 리더, 예를 들면, 헤르페스 심플렉스 gD 신호를 사용할 수 있다. 이러한 전구체 영역에 대한 DNA는 판독 프레임 내에서 항-IL-23A 항체를 암호화하는 DNA에 라이게이션된다.
발현 및 클로닝 벡터는, 하나 이상의 선택된 숙주 세포에서 벡터가 복제되는 것을 가능하게 하는 핵산 서열을 포함한다. 일반적으로, 클로닝 벡터에서, 이러한 서열은, 벡터가 숙주 염색체 DNA를 독립적으로 복제하는 것을 가능하게 하는 서열이고, 복제의 오리진 또는 자가 복제 서열을 포함한다. 이러한 서열은 각종 세균, 효모 및 바이러스에 대해 익히 공지되어 있다. 플라스미드 pBR322로부터의 복제의 오리진은 대부분의 그람-음성 세균, 2-υ에 적합하다. 플라스미드 오리진은 효모에 적합하고, 각종 바이러스 오리진(SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, VSV 및 BPV)은 포유동물 세포에서의 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 구성성분의 오리진은 포유동물 발현 벡터에 요구되지 않는다(SV40 오리진은 초기 프로모터를 포함한다는 이유만으로 통상적으로 사용될 수 있다).
발현 및 클로닝 벡터는, 발현의 확인을 가능하게 하기 위해 선택가능한 마커를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 전형적인 선택가능한 마커 유전자는 항생제 또는 다른 독소에 대한 내성을 부여하거나, 대안으로, 보체 영양요구성 결핍이거나, 다른 대안으로는 복합 배지에 존재하지 않는 특정 영양소, 예를 들면, 바실러스에 대한 D-알라닌 라세마제를 암호화하는 유전자를 공급하는, 단백질, 예를 들면, 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트, 또는 테트라사이클린을 암호화한다.
선택 스킴(scheme)의 한 예는 숙주 세포의 성장을 저지하기 위한 약물을 이용한다. 이종 유전자를 이용하여 성공적으로 형질전환되는 이들 세포는, 약물 내성을 부여하는 단백질을 생산하고, 따라서 선택 용법에 대해 생존한다. 이러한 우세한 선택의 예는 약물 네오마이신, 마이코페놀산, 및 하이그로마이신을 사용한다. 포유동물 세포에 대한 통상의 선택가능한 마커는 항-IL-23A 항체, 예를 들면, DHFR(디하이드로폴레이트 리덕타제), 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II(예를 들면, 영장류 메탈로티오네인 유전자), 아데노신 데아미나제, 및 오르니틴 데카르복실라제 등을 암호화하는 핵산을 차지하는데 적격인(competent) 세포의 동정을 가능하게 하는 마커이다. DHFR 선택 유전자로 형질전환된 세포는, 우선 DHFR의 경쟁적 길항제인 메토트렉세이트(Mtx)를 포함하는 배양 배지에서 형질전환체 전부를 배양함으로써 동정된다. 야생형 DHFR이 사용되는 경우 적절한 숙주 세포는 DHFR 활성이 결핍된 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주(예를 들면, DG44)이다.
대안으로, 항-IL-23A 항체를 암호화하는 DNA 서열, 야생형 DHFR 단백질 및 다른 선택가능한 마커, 예를 들면, 아미노글리코사이드 3'-포스포트랜스퍼라제(APH)를 이용하여 형질전환되거나 동시-형질전환된(co-transformed) 숙주 세포(특히 내인성 DHFR을 포함하는 야생형 숙주)는, 선택가능한 마커, 예를 들면, 아미노글리코사이드 항생제, 예를 들면, 카나마이신, 네오마이신, 또는 G418에 대한 선택 제제를 함유하는 배지에서의 세포 성장에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 문헌[U.S. Pat. 제4,965,199호]을 참조한다.
재조합 생산이 숙주 세포로서의 효모 세포에서 수행되는 경우, 효모 플라스미드 YRp7에 존재하는 TRP1 유전자(Stinchcomb et al., 1979, Nature 282: 39)를 선택가능한 마커로서 사용할 수 있다. TRP1 유전자는 트립토판에서 성장하는 능력이 결여되어 있는 효모의 돌연변이체 균주, 예를 들면, ATCC 제44076호 또는 PEP4-1(Jones, 1977, Genetics 85:12)에 대한 선택 마커를 제공한다. 이어서, 효모 숙주 세포 게놈에서의 trp1 손상(lesion)의 존재는 트립토판의 부재 하의 성장에 의한 형질전환을 검출하기 위한 효과적인 환경을 제공한다. 유사하게, Leu2p-결핍 효모 균주, 예를 들면, ATCC 20,622 및 38,626은 LEU2 유전자를 지닌 공지의 플라스미드에 의해 보충된다.
또한, 1.6㎛ 환형 플라스미드 pKD1로부터 유도된 벡터를 클루이베로마이세스 효모의 형질전환에 사용할 수 있다. 대안으로, 재조합 소 카이모신의 대규모 생산을 위한 발현 시스템이 케이. 락티스(K. lactis)에 대해 보고되었다(Van den Berg, 1990, Bio/Technology 8:135). 클루이베로마이세스의 상업적 균주에 의한 성숙한 재조합 사람 혈청 알부민의 분비를 위한 안정한 다중-카피(multi-copy) 발현 벡터도 개시되어 왔다(Fleer et al., 1991, Bio/Technology 9:968-975).
발현 및 클로닝 벡터는 일반적으로 숙주 유기체에 의해 인식되고 항-IL-23p19 항체 또는 이의 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 핵산 분자에 작동적으로 연결되어 있는 프로모터를 포함한다. 원핵생물 숙주와 함께 사용하기에 적합한 프로모터들로는 phoA 프로모터, β-락타마제 및 락토스 프로모터 시스템, 알칼리성 포스파타제, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, 및 하이브리드 프로모터, 예를 들면, tac 프로모터가 포함된다. 다른 공지의 세균성 프로모터들도 적합하다. 세균 시스템에서 사용하기 위한 프로모터도 항-IL-23A 항체를 암호화하는 DNA에 작동적으로 연결되어 있는 샤인-달가노(Shine-Dalgarno)(S.D.) 서열을 포함할 것이다.
다수의 진핵생물 프로모터 서열이 공지되어 있다. 사실상 모든 진핵생물 유전자는 전사가 개시되는 부위로부터 대략 25 내지 30개 염기 업스트림에 위치된 AT-농축 영역을 갖는다. 다수의 유전자의 전사의 개시로부터 70 내지 80개 염기 업스트림에서 발견된 다른 서열은 CNCAAT 영역이고, 여기서, N은 임의의 뉴클레오타이드일 수 있다. 대부분의 진핵생물 유전자의 3' 말단에는 암호화 서열의 3' 말단에의 폴리 A 테일의 부가를 위한 신호일 수 있는 AATAAA 서열이 존재한다. 이들 서열은 모두 진핵생물 발현 벡터에 적합하게 삽입된다.
효모 숙주와 사용하기에 적합한 프로모팅(promoting) 서열의 예로는 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 해당 효소, 예를 들면, 에놀라제, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 데카르복실라제, 포스포프럭토키나제, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 3-포스포글리세레이트 뮤타제, 피루베이트 키나제, 트리오스포스페이트 이소머라제, 포스포글루코스 이소머라제 및 글루코키나제에 대한 프로모터들이 포함된다.
유도가능한 프로모터는 성장 조건에 의해 제어되는 전사의 추가의 이점을 갖는다. 이들은 알콜 데하이드로게나제 2, 이소사이토크롬 C, 산 포스파타제, 질소 대사와 관련된 유도체 효소, 메탈로티오네인, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제, 및 말토스 및 갈락토스 이용에 관여하는 효소에 대한 효모 프로모터 영역을 포함한다. 효모 발현에 사용하기에 적합한 벡터 및 프로모터는 EP 73,657에 추가로 기술되어 있다. 또한, 효모 인핸서는 효모 프로모터와 함께 유리하게 사용된다.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터의 항-IL-23A 항체 전사는 예를 들면, 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예를 들면, 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, 간염-B 바이러스 및 시미안 바이러스 40(SV40)와 같은 바이러스의 게놈으로부터 얻어진 프로모터에 의해, 이종 포유동물 프로모터, 예를 들면, 액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터로부터, 또는 열-충격 프로모터로부터 제어되고, 단, 이러한 프로모터들은 숙주 세포 시스템에 컴패터블(compatible)하다.
SV40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는, SV40 바이러스 복제 오리진도 포함하는 SV40 제한 단편으로서 편리하게 얻어진다. 사람 사이토메갈로바이러스의 전초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 얻어진다. 벡터로서 소 유두종 바이러스를 이용하는 포유동물 숙주에서 DNA를 발현시키기 위한 시스템은 U.S. Pat. 제4,419,446호에 개시되어 있다. 이러한 시스템의 변형은 U.S. Pat. 제4,601,978호에 기술되어 있다. 또한, 헤르페스 심플렉스 바이러스 유래의 티미딘 키나제 프로모터의 제어 하의 마우스 세포에서의 사람 p-인터페론 cDNA의 발현을 개시하는 문헌[Reyes et al., 1982, Nature 297:598-601]을 참조한다. 대안으로, 라우스(Rous) 육종 바이러스 긴 말단 반복(long terminal repeat)을 프로모터로서 사용할 수 있다.
재조합 발현 벡터에서 사용될 수 있는 다른 유용한 요소는 인핸서 서열이고, 이는 보다 고등 진핵생물에 의한 항-IL-23A 항체를 암호화하는 DNA의 전사를 증가시키기 위해 사용된다. 현재 포유동물 유전자(예를 들면, 글루빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질, 및 인슐린) 유래의 다수의 인핸서 서열이 알려져 있다. 그러나, 통상적으로, 진핵생물 세포 바이러스 유래의 인핸서가 사용된다. 예로는 복제 오리진의 후기 측(bp 100-270) 상의 SV40 인핸서, 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 오리진의 후기 측 상의 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서가 포함된다. 또한, 진핵생물 프로모터의 활성화의 개선 요소들의 상세한 설명에 관한 문헌[Yaniv, 1982, Nature 297:17-18]을 참조한다. 인핸서는 5' 또는 3' 위치에서 항-IL-23A 항체-암호화 서열에 스플라이싱될 수 있지만, 바람직하게는 프로모터로부터 5' 부위에 위치한다.
진핵생물 숙주 세포(효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 사람 또는 다른 다세포 유기체로부터의 유핵 세포)에서 사용된 발현 벡터는 또한 전사의 종결 및 mRNA 안정화에 필요한 서열을 포함할 수 있다. 이러한 서열은 통상적으로 5' 그리고 때때로 진핵생물 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 비번역 영역인 3'으로부터 이용가능하다. 이들 영역은, 항-IL-23A 항체를 암호화하는 mRNA의 비번역 부분에서 폴리아데닐화된 단편으로서 전사된 뉴클레오타이드 절편을 포함한다. 하나의 유용한 전사 종결 구성성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역이다. WO94/11026 및 이 문헌에 개시되어 있는 발현 벡터를 참조한다. 몇몇의 실시형태에서, 사람화된 항-IL-23p19 항체는 CHEF 시스템을 이용하여 발현될 수 있다. (예를 들면, U.S. Pat. 제5,888,809호를 참조하고; 이의 개시는 본원에 인용에 의해 포함된다.)
본원의 벡터에서의 DNA의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 상기 기술되는 원핵생물, 효모, 또는 보다 고등 진핵생물 세포이다. 이러한 목적에 적합한 원핵생물로는 진정세균(eubacteria), 예를 들면, 그람-음성 또는 그람-양성 유기체, 예를 들면, 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 예를 들면, 에스케리키아(Escherichia), 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli), 엔테로박터, 에르위니아, 클렙시엘라, 프로테우스, 살모넬라, 예를 들면, 살모넬라 타이피무리움, 세라티아, 예를 들면, 세라티아 마르세스칸스, 및 시겔라, 예를 들면, 바실러스, 예를 들면, 비. 섭틸리스 및 비. 리케니포르미스(예를 들면, 1989년 4월 12일에 공개된 DD 266,710에 개시되어 있는 비. 리케니포르미스 41 P), 슈도모나스, 예를 들면, 피. 아에루기노사 및 스테렙토마이세스가 포함된다. 한 바람직한 이. 콜라이 클로닝 숙주는 이. 콜라이 294(ATCC 31,446)이지만, 다른 균주, 예를 들면, 이. 콜라이 비, 이. 콜라이 X1776(ATCC 31,537) 및 이. 콜라이 W3110(ATCC 27,325)이 적합하다. 이들 예시는 제한되기보다는 설명을 위한 것이다.
원핵생물 이외에도, 진핵생물 미생물, 예를 들면, 사상 진균 또는 효모가 항-IL-23A 항체-암호화 벡터에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 보다 저등 진핵생물 숙주 미생물 중에서도 사카로마이세스 세레비시애, 또는 통상의 제빵 효모가 가장 흔하게 사용된다. 그러나, 다수의 다른 속, 종 및 균주, 예를 들면, 스키조사카로마이세스 폼베; 클루이베로바이세스 숙주, 예를 들면, 케이. 락티스, 케이. 프라길리스(ATCC 12,424), 케이. 불가리쿠스(ATCC 16,045), 케이. 위커라미(ATCC 24,178), 케이. 왈티(ATCC 56,500), 케이. 드로소필라룸(ATCC 36,906), 케이. 써모톨레란스, 및 케이. 막시아누스; 야로위아(EP 402,226); 피치아 파스토르스(EP 183,070); 캔디다; 트리코더마 레에시아(EP 244,234); 뉴로스포라 크랏사; 슈반니오마이세스, 예를 들면, 슈반니오바이세스 옥시덴탈리스; 및 사상 진균, 예를 들면, 뉴로스포라, 페니실리움, 톨리포클라디움 및 아스페르길루스 숙주, 예를 들면, 에이. 니둘란스 및 에이. 나이거는 흔히 입수가능하고, 본원에서 유용하다.
글리코실화된 항-IL-23A 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유도된다. 척추동물 세포의 예로는 예를 들면, 다수의 배큘로바이러스 균주 및 변이체 및 스포도프테라 프루기페르다(모충), 아에데스 아에깁티(모기), 아에데스 알보픽투스(모기), 드로소필라 멜라노가스테르(초파리), 및 봄빅스 모리(누에)와 같은 숙주 유래의 상응하는 허용되는 곤충 숙주 세포를 포함하는, 식물 및 곤충 세포가 포함된다. 형질감염을 위한 각종 바이러스 균주, 예를 들면, 아우토그라파 칼리포르니카 NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 균주는 공공으로 입수가능하고, 이러한 바이러스들은 특히 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염에 사용할 수 있다.
목화, 옥수수, 감자, 대두, 페튜니아, 토마토, 및 담배의 식물 세포 배양물도 숙주로서 사용할 수 있다.
다른 양상에서, 항-IL-23A 항체의 발현은 척추동물 세포에서 수행한다. 배양물(조직 배양물)에서의 척추동물 세포의 증식은 일상적 절차가 되었고, 기술은 광범위하게 이용가능하다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651), 사람 배아 신장 세포주(293 또는 현탁 배양물에서의 성장을 위해 서브클로닝된 293 세포, (Graham et al., 1977, J. Gen Virol. 36: 59)), 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10), 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR1(CHO, Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216; 예를 들면, DG44), 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, 1980, Biol. Reprod. 23:243-251), 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70), 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587), 사람 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2), 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34), 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442), 사람 폐 세포(W138, ATCC CCL75), 사람 간 세포(Hep G2, HB 8065), 마우스 유방 종양(MMT 060562, ATCC CCL51), TR1 세포(Mather et al., 1982, Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68), MRC 5 세포, FS4 세포, 및 사람 간세포암 세포주(Hep G2)이다.
숙주 세포는 항-IL-23A 항체 생산을 위해 상기-기술된 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환되고, 프로모터를 유도하거나 형질전환체를 선택하거나 원하는 서열을 암호화하는 유전자를 증폭시키기 위해 적절하게 변형된 종래 영양 배지에서 배양된다.
본원에 기술된 항-IL-23A 항체를 생산하기 위해 사용되는 숙주 세포는 각종 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 배지, 예를 들면, Ham's F10(Sigma-Aldrich Co., St. Louis, Mo.), 최소 요구 배지((MEM), (Sigma-Aldrich Co.), RPMI-1640(Sigma-Aldrich Co.), 및 둘베코 변형 이글 배지(DMEM: Dulbecco's Modified Eagle's Medium), Sigma-Aldrich Co.)가 숙주 세포를 배양하는데 적합하다. 또한, 문헌들[Ham et al., 1979, Meth. Enz. 58: 44, Barnes et al., 1980, Anal. Biochem. 102: 255, U.S. Pat. 제4,767,704호, U.S. Pat. 제4,657,866호, U.S. Pat. 제4,927,762호, U.S. Pat. 제4,560,655호, U.S. Pat. 제5,122,469호, WO 90/103430, 및 WO 87/00195] 중 하나 이상에 기술되어 있는 배지 중 임의의 것을 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용할 수 있다. 이들 배지 중 임의의 것에는 필요에 따라 호르몬 및/또는 다른 성장 인자들(예를 들면, 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염(예를 들면, 염화 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충제(예를 들면, HEPES), 뉴클레오타이드(예를 들면, 아데노신 및 티미딘), 항생제(예를 들면, 겐타마이신), 미량 원소(일반적으로 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 등가의 에너지 공급원이 보충될 수 있다. 또한, 다른 보충물도 당해 분야 숙련가에게 공지되어 있을 수 있는 적절한 농도로 포함될 수 있다. 배양 조건, 예를 들면, 온도, 및 pH 등은 이전에 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 사용된 조건들이고, 당해 분야 숙련가에게 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 주변세포질 공간에서 세포내 생산될 수 있거나, 배지에 직접적으로 분비될 수 있다. 항체가 세포내 생산되는 경우, 세포는 제1 단계로서 단백질을 방출시키기 위해 파괴시킬 수 있다. 숙주 세포 또는 용해된 단편 중 어느 하나의 미립자 잔해는 예를 들면, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거될 수 있다. 문헌[Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167]은 이. 콜라이의 주변세포질 공간에 분비된 항체를 단리하기 위한 절차를 기술한다. 간략하게, 세포 페이스트는 아세트산 나트륨(pH 3.5), EDTA 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재 하에 약 30분에 걸쳐 해동시킨다. 세포 잔해는 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지에 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상청액을 우선 일반적으로 상업적으로 입수가능한 단백질 농축 필터, 예를 들면, Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 유닛을 이용하여 농축시킨다. 프로테아제 억제제, 예를 들면, PMSF는 단백질 분해를 억제하기 위해 상기 단계들 중 어느 하나에 포함될 수 있고, 항생제는 우발적 오염물질의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다. 숙주 세포로부터 항체를 단리하기 위한 각종 방법들을 사용할 수 있다.
세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들면, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있고, 친화성 크로마토그래피가 전형적인 정제 기술이다. 친화성 리간드로서의 단백질 A의 적합성은 항체 내에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소타입에 의존한다. 단백질 A는 사람 감마1, 감마2, 또는 감마4 중쇄를 기반으로 하는 항체들을 정제하는데 사용될 수 있다(예를 들면, 문헌[Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62:1-13]을 참조한다). 단백질 G는 모든 마우스 이소타입에 대해 그리고 사람 감마 3에 대해 권고된다(예를 들면, 문헌[Guss et al., 1986 EMBO J. 5:1567-1575]을 참조한다). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스들도 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스들, 예를 들면, 조절 공극 유리(controlled pore glass) 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로스로 달성될 수 있는 것보다 더 빠른 속도 및 더 짧은 프로세싱 시간을 가능하게 한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX™ 수지(J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제에 유용하다. 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예를 들면, 이온-교환 컬럼 상의 분별(fractionation), 에탄올 침전, 역상 HPLS, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예를 들면, 폴리아스파르트산 컬럼) 상의 SEPHAROSE™ 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산 암모늄 침전도, 회수되는 항체에 따라 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후, 목적하는 항체 및 오염물질을 포함하는 혼합물은, 전형적으로 저염 농도(예를 들면, 약 0 내지 0.25M 염)에서 수행되는, 약 2.5 내지 4.5의 pH의 용출 완충액을 이용한 저 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피를 행할 수 있다.
치료학적 용도
다른 실시형태에서, 본원에 개시되어 있는 항-IL-23A 항체는 본원에 기술되어 있는 IL-23p19의 발현과 관련된 각종 장애의 치료에 유용하다. 한 양상에서, IL-23 관련 장애를 치료하는 방법은 IL-23 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항-IL-23A 항체의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
항-IL-23A 항체는 비경구, 피하, 복강내, 폐내 및 비강내, 그리고 국소 면역억제 치료에 필요한 경우 병변내 투여(관류 또는 이식 전에 절편의 항체와의 접촉을 포함함)를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여된다. 항-IL-23A 항체 또는 제제는 예를 들면, 주입으로서 또는 볼루스로서 투여될 수 있다. 비경구 주입으로는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여가 포함된다. 또한, 항-IL-23A 항체는 펄스 주입에 의해 적합하게, 구체적으로는 항체의 용량을 감소시키면서 투여한다. 한 양상에서, 투약은 투여가 간략한지 또는 만성적인지 여부에 일부 의존하여 주입, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사에 의해 제공된다. 한 양상에서, 항-IL-23 항체의 투약은 피하 주사에 의해 제공된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 항체의 적절한 용량은 상기 정의된 바와 같은 치료되는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체가 예방학적 또는 치료학적 목적을 위해 투여되는지의 여부, 이전의 치료요법, 환자의 임상학적 병력 및 항체에 대한 반응, 및 담당의의 재량과 같은 각종 인자들에 의존할 것이다. 항체는 한자에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다.
용어 "억제"는 본원에서 질환의 하나 이상의 특징의 경감으로 의미하는 "개선" 및 "완화"와 동일한 의미로 사용된다.
항체는 양호한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 투약되고, 투여된다. 이러한 문맥에서 고려할 인자들로는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상학적 병태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 바법, 투여 스케쥴, 및 의사에게 공지되어 있는 다른 인자들이 포함된다. 투여되는 항체의 "치료학적 유효량"은 이러한 고려에 의해 지배될 것이다.
항체는 의심스러운 장애를 예방하거나 치료하는데 현재 사용되고 있는 하나 이상의 제제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 다른 제제의 유효량은 제형 내에 존재하는 항-IL-23A 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의되는 다른 인자들에 의존한다.
IL-23-관련 장애
항-IL-23p19 항체 또는 제제는 예를 들면, 면역 세포(예를 들면, 림프구 또는 수지상 세포)의 부적절한 활성화에 의해 IL-23의 비정상적 발현을 특징으로 하는 면역학적 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 이러한 IL-23의 비정상적 발현은 예를 들면, 증가된 IL-23 단백질 수준으로 인한 것일 수 있다.
면역 세포의 부적절한 활성화를 특징으로 하고 본원에 기술되어 있는 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 면역학적 질환은 예를 들면, 장애의 기저가 되는 과민성 반응(들)의 유형(들)에 의해 분류될 수 있다. 이들 반응은 전형적으로 4개의 유형들로 분류된다: 아나필락시스성(anaphylactic) 반응, 세포독성(세포용해성) 반응, 면역 복합체 반응, 또는 세포-매개된 면역성(CMI) 반응(지연된-유형의 과민성(DTH) 반응으로서도 나타냄). (예를 들면, 문헌[Fundamental Immunology (William E. Paul ed., Raven Press, N.Y., 3rd ed. 1993)]을 참조한다.) 면역학적 질환으로는 염증성 질환 및 자가면역 질환이 포함된다.
면역학적 질환의 예로는 하기가 포함된다: 건선, 염증성 장 질환, 예를 들면, 궤양성 결장염 또는 크론 질환, 및 척추관절염, 예를 들면, 강직 척추염, 비-방사선학적 축성 척추관절염, 말초 척추관절염 또는 건선성 관절염.
한 양상에서, 본 발명과 관련하여, 면역학적 질환은 건선이다. 건선은 기능장애 각질세포 분화 및 염증성 T 세포 및 수지상 세포의 과증식 및 현저한 축적을 특징으로 하는 피부의 만성 염증성 질환이다. 예를 들면, 면역학적 질환은 예를 들면, 전신 치료요법 또는 광선 치료요법에 대한 후보자인 환자에서의 플라크 건선, 예를 들면, 만성 플라크 건선, 예를 들면, 중간정도 내지 중증의 만선 플라크 건선을 포함한다. 한 양상에서, 면역학적 질환은 중간정도 내지 중증의 플라크 건선이고, 환자는 시클로스포린, 메토트렉세이트, 소랄렌 또는 자외선-A 광(PUVA)을 포함하는 기타 전신 치료요법에 반응하는데 실패하였거나, 상기 기타 전신 치료요법에 사용 금지 사유를 가졌거나, 또는 상기 기타 전신 치료요법에 대해 불내성인 환자이다.
예를 들면, 면역학적 질환으로는 손바닥 농포성 건선, 방울 건선(guttate psoriasis), 역 건선(inverse psoriasis), 농포성 건선 또는 홍피성 건선(건선성 홍피증으로서도 알려져 있음)이 포함된다.
건선의 경우, 질환의 중증도는 5% 미만의 경증, 5 내지 10%의 중간정도 및 10% 초과의 중증으로 체표면적(BSA) 개입을 특징으로 할 수 있다. 몇몇 경우, 질환 상태는 건선에 의해 영향을 받은 홍반, 경화, 박리 및 BSA의 복합 척도인 건선 면적 및 중증도 지수(PASI: Psoriasis Area and Severity Index)를 사용하여 0 내지 72의 스코어 범위로 측정된다. 한 양상에서, PASI75(PASI 75)에 도달한 환자의 백분율, 소정 시점(예를 들면, 12주 또는 16주)에서 기저선으로부터의 75%의 스코어 감소를 건선 치료에서, 예를 들면, 건선 치료 시험에서 주요 종점으로서 사용된다. 한 양상에서, PASI90(PASI 90)에 도달하는 환자의 백분율, 소정 시점(예를 들면, 12주 또는 16주)에서 기저선으로부터의 90%의 스코어 감소는 건선 치료에서, 예를 들면, 건선 치료 시험에서 주요 종점으로서 사용된다.
한 양상에서, 예를 들면, 항체 A를 이용하는 본 발명에 의한 방법에 따른 12주에 PASI90에 도달하는 환자의 백분율은 적어도 60%, 적어도 65% 또는 적어도 70%이다.
한 양상에서, 소정 시점(예를 들면, 12주 또는 16주)에 클리어(clear)(스코어 0) 또는 거의 클리어(스코어 1)의 sPGA 스코어에 도달하는 환자의 백분율은 건선 치료에서, 예를 들면, 건선 치료 시험에서 주요 종점으로서 사용된다.
한 양상에서, 본 발명의 맥락 내에서 치료된 환자는 10% 이상의 체표면적에 관여하는 건선성 관절염의 존재 또는 부재 하에 12 이상의 질환 중증도 PASI 및/또는 중간정도 이상의 sPGA 스코어(적어도 3의 스코어)를 갖는 안정한 중간정도 내지 중증의 만성 플라크-형 건선을 갖는 환자이다. 한 양상에서, 본 발명의 맥락 내에서 치료된 환자는 치료 개시 전에 적어도 6개월의 건선 질환 지속기간을 갖는 환자이다.
한 양상에서, 본 발명과 관련하여, 면역학적 질환은 건선성 관절염이다. 건선성 관절염의 경우, 환자는 조갑 이영양증(nail dystrophy), 손의 염증(지염) 및 류마티스 인자에 대한 음성 혈청 시험을 이용한 특징적 방사선학적 외형(관절 변연 주위의 질병-정의된 골화)와 함께 건선성 피부 병변 또는 건성 병력을 갖는다. 임상 시험에서의 건선성 관절염의 치료 효능은 주로 류마티스 관절염에서 시험에 주로 사용된 바와 같은 아메리칸 컬리지 오브 류마톨로지(ACR: American College of Rheumatology) 효능 복합 측정을 달성하는 환자의 백분율을 이용하여 측정한다. ACR20은 치료 개시 후 일정 시점, 예를 들면, 24주에 기저선과 비교하는 경우 ACR 스코어 세트 측정값 5 중 3으로 20%의 개선뿐만 아니라 팽윤 및 부드러운 관절 수의 적어도 20% 향상의 달성을 나타낸다.
한 양상에서, 예를 들면, 24주에 ACR20 반응자의 백분율(아메리칸 컬리지 오브 류마톨로지 반응 기준에서 20% 향상)은 건선성 관절염 치료에서, 예를 들면, 건선성 관절염 치료 시험에서 주요 종점으로서 사용된다.
한 양상에서, 면역학적 장애는 건선성 관절염, 예를 들면, 활성 건선성 관절염이고, 항-IL-23A 항체는 단독으로 또는 하나 이상의 비-생물학적 DMARD(Disease-Modifying Antirheumatic Drug)와 병용하여 사용하여 예를 들면, 징후 및 증상을 감소시킨다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 구조적 손상의 진행을 억제하고/하거나 신체적 기능을 향상시키는데 사용되거나 구조적 손상의 진행을 억제하고/하거나 신체적 기능을 향상시키는 것으로 표시된다.
한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 예를 들면, 이전의 비-생물학적 DMARD 치료요법에 대한 반응이 부적당했던 경우 건선성 관절염, 예를 들면, 활성 건선성 관절염의 치료를 위해 단독으로 또는 메토트렉세이트(MTX)와 병용하여 사용된다. 한 양상에서, 항-IL-23A 항체는 X-선에 의해 측정된 말초 관절 손상의 진행 속도를 감소시키고/시키거나 신체적 기능을 향상시키기 위해 사용된다.
한 양상에서, 본 발명과 관련하여, 면역학적 질환은 강직 척추염(AS, 방사선학적 ax-SpA라고도 칭함) 및 비-방사선학적 ax-SpA를 포함하는 축성(척추성) 척추관절염(ax-SpA)이다.
한 양상에서, 본 발명과 관련하여, 면역학적 질환은 강직 척추염이다. 강직 척추염(AS)은 주로 축성 골격 및 천장 관절에 관여하는 염증성 질환이다. 이 질환의 다른 근골격계 징후로는 말초 관절염 및 착부염이 포함된다. 관절외 질환으로는 전방 포도막염, 골다공증, 주로 판막 연관된 심장 질환, 신장 질환, 폐 질환, 위장 질환 및 피부 질환이 포함된다. AS는 3:1의 남성 대 여성 비율로 남성이 우세를 갖는다. 발병의 최고 연령은 일반적으로 20세 또는 30세이다. 전세계 AS의 유병률의 추정값은 대략 0.5% 내지 0.07%의 범위이다. AS를 갖는 환자는 신체 기능과 일할 능력을 잃을 가능성이 있으며 적절한 치료가 환자에게 투여되지 않는 한 삶의 질에 중요한 영향을 갖는 경향이 있다.
강직 척추염의 경우, 환자는 염증성 등 통증, 비대칭 말초 관절염, 힘줄의 염증(착부염) 및 관절외 특징, 예를 들면, 포도막염, 및 사람 백혈구 항원 B27과의 강한 유전적 회합을 갖는다. 한 양상에서, 예를 들면, 24주에 강직 척추염 질환 활성 스코어 40(ASDAS 40) 반응자 백분율은 강직 척추염 치료에서, 예를 들면, 강직 척추염 치료 시험에서 주요 종점으로서 사용된다.
한 양상에서, 본 발명과 관련하여, 면역학적 질환은 비-방사선학적 축성 척추관절염(ax-SpA)이다. AS보다 더 최근에 정의된 실체인 비-방사선학적 축성 척추관절염은 AS와 동일한 병리학적 프로세스의 조기 징후를 나타내는 것으로 생각되지만, 몇몇 환자들(특히 여성)은 방사선학적 질환으로 진행하지 않을 수 있고, 따라서, 점점 이러한 질환의 별개의 서브타입을 갖는 것으로 간주될 수 있는 것으로 인식되고 있다.
약제학적 조성물 및 이의 투여
항-IL-23A 항체를 포함하는 조성물은 면역학적 장애를 갖는 대상체 또는 이를 가질 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 항-IL-23A 항체가 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자를 의미하고, 예를 들면, 사람 및 비-사람 포유동물, 예를 들면, 영장류, 설치류 및 개가 포함된다. 본원에 기술된 방법을 이용한 치료를 위해 구체적으로 의도되는 대상체로는 사람이 포함된다. 상기 항체는 면역학적 장애의 예방 또는 치료시 단독으로 또는 다른 조성물과 병용하여 투여할 수 있다.
이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항-IL-23A 항체, 예를 들면, 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D는 본원에 기술되어 있다.
각종 전달 시스템이 공지되어 있고, 항-IL-23A 항체를 투여하는데 사용될 수 있다. 도입 방법으로는 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 항-IL-23A 항체는 예를 들면, 주입, 볼루스 또는 주사에 의해 투여될 수 있고, 화학치료제와 같은 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적이거나 국소적일 수 있다. 한 실시형태에서, 투여는 피하 주사에 의한 것이다. 이러한 주사용 제형은 예를 들면, 격주마다 1회 투여될 수 있는 사전충전된 시린지로 제조될 수 있다.
특정 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 주사에 의해, 카테터 수단에 의해, 좌제의 수단에 의해, 또는 시알라스틱(sialastic) 막과 같은 막 또는 섬유를 포함하는 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴성 재료인 이식물의 수단에 의해 투여된다. 전형적으로, 조성물을 투여할 때, 이에 항-IL-23A 항체 또는 제제가 흡수되지 않는 재료를 사용한다.
다른 실시형태에서, 항-IL-23A 항체는 제어 방출 시스템으로 전달된다. 한 실시형태에서, 펌프를 사용할 수 있다(예를 들면, 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574]을 참조한다). 다른 실시형태에서, 중합체성 재료를 사용할 수 있다. (예를 들면, 문헌[Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61]을 참조한다. 또한, 문헌[Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105]을 참조한다). 다른 제어 방출 시스템은 예를 들면, 문헌[Langer, supra]에 논의된다.
항-IL-23p19 항체는 전형적으로 항체의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 적합한 성분들을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다.
전형적 실시형태에서, 약제학적 조성물은 일상적 절차에 따라 사람에게의 정맥내 또는 피하 투여용으로 적합한 약제학적 조성물로서 제형화된다. 전형적으로, 주사에 의한 투여용 조성물은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우, 약제는 또한 가용화제 및 리도카인과 같은 국소 마취제를 포함하여 주사 부위에서의 통증을 가볍게 할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 별도로 공급되거나, 활성제의 양이 표시된 앰플 또는 사쉐와 같은 용봉된 컨테이너 내에 단위 투여형(unit dosage form)으로, 예를 들면, 건조 감압동결건조 분말 또는 물 불포함 농축물로서 함께 혼합된다. 약제가 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 약제 등급수(grade water) 또는 염수를 함유하는 주입 보틀로 조제될 수 있다. 약제가 주사에 의해 투여되는 경우, 투여하기 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
추가로, 약제학적 조성물은 (a) 감압동결건조 형태로의 항-IL-23A 항체를 포함하는 컨테이너 및 (b) 주사용 약제학적으로 허용되는 희석제(예를 들면, 멸균수)를 포함하는 제2 컨테이너를 포함하는 약제학적 키트로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 감압동결건조된 항-IL-23A 항체의 재구성(reconstitution) 또는 희석에 사용될 수 있다. 임의로, 약제 또는 생물학적 생성물의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태로의 공지문(notice)은 이러한 컨테이너(들)와 관련될 수 있고, 이 공지문은 사람 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 허가를 반영한다.
본 발명과 관련하여 사용되는 약제학적 조성물의 예는 본원의 하기 실시예 4에 개시되어 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하도록 의도도지 않는 하기 실시예에서 추가로 기술된다.
실시예
실시예
1: 임상학적 연구
실시예 1a, 1b 및 1c에 나타낸 결과는 동일한 임상학적 연구로부터 유도된다.
실시예
1a: 연구
이 연구는 중간정도 내지 중증의 플라크 건선을 갖는 환자에서의 항체 A 대 우스테키누맙의 효능 및 안전성을 평가하였다.
166명의 환자를 항체 A(18mg 단일 주사; 0 및 4주에 90 또는 180mg) 또는 우스테키누맙(45 또는 90mg)의 3개의 용량 용법 중 하나에 무작위로 할당하였다. PASI(Psoriis Area and Severity Index), sPGA(Static Physician Global Assessment) 및 안전성 매개변수를 평가하였다. 주요 종점은 12주에의 PASI 90의 달성(기저선 PASI 스코어로부터 90% 이상의 감소 달성)이었고, 주요 분석은 2개의 최고 용량의 항체 A(풀링됨)와 우스테키누맙을 비교하였다.
주요 분석은 항체 A가 우스테키누맙에 비해 우수함을 나타냈다(항체 A에 대해 77.1%의 PASI 90 반응 비율 대 우스테키누맙에 대해 40% [p<0.0001]). 0(클리어) 또는 1(거의 클리어)의 sPGA 스코어는 67.5%의 우스테키누맙 환자와 비교하여 항체 A 환자의 90.4%에 의해 달성되었다. 병변의 완전한 클리어링(PASI 100)은 항체 A 환자의 45.8% 및 우스테키누맙 환자의 17.5%에서 달성되었다. AE는 약물-관련 중증 또는 심각한 AE(유해 사건)을 갖는 치료 그룹에 걸쳐 유사하였다.
항체 A로의 IL-23p19의 선택적 차단은 중간정도 내지 중증의 플라크 건선을 갖는 환자에서의 우스테키누맙에 대한 우수한 임상학적 반응과 관련되어 있다.
실시예
1b: 연구
목적: 중간정도 내지 중증의 플라크 건선을 갖는 환자(동시적 건선성 관절염(PsA)의 존재 및 부재 하의 환자 포함)에서 선택적 IL-23p19 길항제 모노클로날 항체인 항체 A의 효능 및 안전성을 평가하였고, 우스테키누맙과 비교하였다.
방법: 이러한 페이즈 2 연구에서, 166명의 환자를 항체 A(0주에 18mg 단일 주사; 0, 4 및 16주에 90 또는 180mg) 또는 우스테키누맙(0, 4 및 16주에 45 또는 90mg)의 3개의 용량 용법 중 하나의 피하 주사를 투여받도록 무작위(1:1:1:1 비)로 할당하였다. 12주에 PASI 90(기저선으로부터 90%의 개선)의 주요 종점으로 PASI(Psoriis Area and Severity Index)를 이용하여 피부 병변을 평가하였다. 동시적 PsA를 가졌던 환자(류마티즘 전문의에 의해 진단되었거나 의심되는 환자)에서, 기저선 및 4, 12 및 24주에 Visual Analogue Scale(통증-VAS)을 이용하여 통증을 평가하였다. 이러한 중간 분석에서, 모든 환자는 12주 방문을 완료하였고; 12주 후에 불완전한 데이터가 존재한다.
결과: 18, 90 및 180mg 그룹에서 각각 32.6%(14/43), 73.2%(30/41) 및 81.0%(34/42)의 항체 A 환자 및 40.0%(16/40)의 우스테키누맙 환자에 의해 12주에 PASI 90 반응의 주요 종점이 달성되었다. 항체 A와 우스테키누맙의 18, 90 및 180mg 그룹 사이에서 12주에 PASI 90 반응의 양면 코크란-만텔-하엔젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 시험은 각각 0.4337, 0.0013 및 <0.0001의 p-값을 제공하였다. 166명의 환자들 중 46명(27.7 %)이 동시적 PsA를 가졌다. 12주에 통증-VAS에서 기저선으로부터의 중앙값 백분율 감소는 우스테키누맙-치료된 환자에서의 57.3%와 비교하여 항체 A 18, 90 및 180mg 용량 그룹의 환자에서 각각 31.9%, 70.2% 및 58.4%였다. 12주에 통증-VAS(정의된 사후)에서 우스테키누맙-치료된 환자에서의 54%(7/13)와 비교하여 항체 A 18, 90 및 180mg 용량 그룹의 환자에서 각각 29%(2/7), 73%(8/11) 및 50%(6/12)로 50% 초과의 감소가 달성되었다. 도 1은 통증-VAS 스코어의 감소가 4주와 같이 조기에 관찰되었고 24주에 걸쳐 유지되었음을 입증한다(불완전 데이터). 유해 사건(AE)은 약물-관련된 중증 또는 심각한 AE를 갖지 않는 치료 그룹에 걸쳐 유사하였다.
결론: 항체 A를 이용한 IL-23p19의 선택적 차단은 중간정도 내지 중증의 플라크 건선을 갖는 환자의 피부 병변에 대한 우스테키누맙에 비해 우수한 임상학적 반응과 관련되어 있다. PsA를 갖는 환자에서도 통증-VAS에서의 우스테키누맙에 비해 수치 개선이 관찰되었다.
12주에 PASI 50, PASI 75 및 PASI 100 반응도 상기 연구에서 측정되었다. 이들은 각각 18, 90 및 180mg 그룹의 항체 A 환자의 93%, 95% 및 100% 및 우스테키누맙 환자의 87%의 12주에 PASI 50을 달성하는 환자의 비율을 보여주었다. 경시 PASI 50의 달성은 도 2에 나타낸다.
이들은 또한 각각 18, 90 및 180mg 그룹에서의 항체 A 환자의 76%, 90% 및 98% 및 우스테키누맙 환자의 68%의 12주에 PASI 75를 달성하는 환자의 비율을 보여주었다. 경시 PASI 75의 달성은 도 3에 나타낸다.
이들은 또한 각각 18, 90 및 180mg 그룹에서의 항체 A 환자의 18%, 41% 및 49% 및 우스테키누맙 환자의 15%의 12주에 PASI 100을 달성하는 환자의 비율을 보여주었다. 경시 PASI 100의 달성은 도 5에 나타낸다.
경시 PASI 90의 달성은 도 4에 나타낸다.
실시예
1c: 연구
이러한 연구는 중간정도 내지 중증의 만성 플라크 건선을 갖는 환자에서의 우스테키누맙을 이용한 것과 비교하여 선택적 IL-23p18 억제제(항체 A)를 이용한 치료 후 임상학적 반응의 개시 및 지속기간을 평가하였다.
재료 & 방법: 이러한 다중-중심 무작위 이중-맹검(항체 A 용량 그룹 내) 페이즈 II 연구에서, 중간정도 내지 중증의 만성 플라크 건선을 갖는 166명의 환자를 3개의 상이한 용량 용법으로의 항체 A(18mg 단일 주사; 0, 4 및 16주에 90 또는 180mg) 또는 우스테키누맙(0, 4 및 16주에 중량 기준, 45 또는 90mg)의 피하 주사를 받도록 할당하였다. PASI를 0, 1, 2, 4, 6 및 8주에, 이어서, 4주마다 총 48주 동안 평가하였다. 모든 방문시에 유해 사건(AE)을 기록함으로써 안전성을 평가하였다.
결과: 우스테키누맙을 투여받은 환자의 55%(22/40)와 비교하여 90mg 및 180mg 항체 A 아암(arm)에서 각각 66%(27/41) 및 86%(36/42)의 환자에 의해 24주에 PASI 90이 달성되었다. 병변의 완전한 클리어링(PASI 100)은 우스테키누맙을 투여받은 환자의 28%와 비교하여 90 및 180mg 항체 A 아암에서 41%(17/41) 및 57%(24/42)의 환자에서 달성되었다. PASI 90의 개시까지의 시간은 우스테키누맙 아암에서의 환자들과 비교하여 90mg 및 180mg 항체 A 아암의 환자에 대해 대략 2배정도 빨랐다(PASI 90의 개시까지의 중앙값 일(median days) = 57일[항체 A 용량 그룹 둘 다에서; 약 8주] 대 113일[약 16주] 각각 p = 0.0016[90mg] 및 p<0.0001[180mg]). PASI 90을 달성한 90 및 180mg 항체 A 아암에서의 환자는 이 반응을 우스테키누맙을 투여받은 환자들보다 더 길게 유지하였다(PASI 90이 처음 손실된 환자의 50%까지의 일수 = 337일[항체 A 용량 그룹 둘 다에서; 각각 [약 48주] 대 253일[약 36 주]). AE는 치료 아암들 사이에 유사하였고, 임의의 AE에 대한 용량 반응 관계는 존재하지 않았다. 7명의 환자는 심각한 AE를 보고하였고(18mg에서 4명 및 90mg 항체 A 아암에서 2명 및 우스테키누맙 아암에서 1명); 모두 연구 의약과 관련되어 있지 않은 것으로 간주되었다.
동일한 연구는 항체 A는 4주까지 우스테키누맙 환자의 45%에 비해 PASI 50을 달성하는 환자(각각 180mg 및 90mg)의 69% 및 66%로 효과의 신속한 개시를 가졌음을 보여주었다. 8주까지, 우스테키누맙 환자의 60%에 비하여 항체 A 환자의 83% 및 80%(각각 180mg 및 90mg)는 PASI 75를 달성하였다. 12주까지, 우스테키누맙 환자의 40%에 비하여 PASI 90을 달성한 환자의 비율(주요 종점)은 180mg 및 90mg 항체 A 환자 아암에 대해 81% 및 73%였다. 체중은 항체 A에 관한 효능에 대해 거의 영향을 갖지 않았다. 20주째에, 우스테키누맙에 관해 55%에 비해 90% 및 76%의 항체 A 환자(각각 180mg 및 90mg)가 PASI 90을 달성하였고; 25%의 우스테키누맙 환자에 비하여 62% 및 51%의 항체 A 환자가 병변의 완전한 클리어링(PASI 100)을 가졌다. 임상학적 반응은 180mg 및 90mg 항체 A 용량 그룹에 대해 36주 이후에 높은 수준으로 지속되었다. PsA를 갖는 환자에서, 항체 A(180mg 및 90mg, 풀링됨) 대 우스테키누맙(68% 대 57%)로 관찰된 12주째의 통증의 보다 큰 감소가 존재하였다. 건선성 관절염을 갖는 환자에서, 통증을 시각 아날로그 척도에 의해 평가하였고, 기저선으로부터의 중앙값 백분율 변화로서 표현하였다.
결론: 항체 A에 의한 L-23의 선택적 차단은 우스테키누맙을 이용한 IL-12 및 IL-23의 차단과 비교하여 우수한 효능, 반응의 보다 신속한 개시 및 보다 긴 지속기간을 입증한다.
동일한 연구에서, 0, 12, 24, 및 48주에 피부과적 삶의 질 지수(DLQI)와 EuroQol-5D(EQ-5D)를 완료하였다. DLQI 총 스코어의 기저선으로부터 중앙값 백분율 변화(설명적으로 그리고 van Elteren 시험으로 분석됨)를 12주 및 24주에 우스테키누맙과 비교하였다. 0 또는 1의 DLQI 스코어를 달성하는 환자의 비율도 평가하였다. EQ-5D 지수 스코어는 설명적으로 분석되었다. 항체 A 결과는 풀링된 90mg 및 180mg 아암에 대해 보고된다.
기저선에서, 중앙값 DLQI 스코어는 우스테키누맙에 무작위배정된 환자에 대해 16.0인 것과 비교하여 항체 A에 무작위배정된 환자에 대해 13.0이었다. 12주에, DLQI 스코어의 중앙값 백분율 개선은 우스테키누맙을 투여받은 환자보다 항체 A를 투여받은 환자에 대해 더 컸다(100% 대 90.6%, 각각; p=0.0304). 환자의 비율은 24주에 0 또는 1의 DLQI 스코어를 갖는 환자의 비율은 우스테키누맙 환자에 대해 61%인 것과 비교하여 항체 A 환자에 대해 80%였다. 12주에, 항체 A 환자는 우스테키누맙 환자와 비교하여 평균 EQ-5D 스코어에 있어서 50% 더 큰 개선을 갖는 것으로 관찰되었다(0.3 대 0.2 각각). 이는 24주에 지속되었다.
중간정도 내지 중증의 플라크 건선을 갖는 환자에서, 항체 A에 의한 IL-23의 선택적 차단은 우수한 효능을 입증하였고, 우스테키누맙과 비교하여 QoL 결과에 있어서 유의한 개선을 제공한다.
동일한 연구에서, 항체 A의 효능은 두피, 손발바닥 및 손톱 건선 치료에 대해 평가되었다.
건선 두피 중증도 지수(PSSI)와 손발바닥 건선 면적 및 중증도 지수(PPASI)를 사용하여 두피와 손발바닥 건선을 각각 평가하였다. 손톱 건선의 중증도 지수(NAPSI)는 손에서만 평가하였다. 기저선에서 그리고 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 12주 및 4주마다 48주까지(기저선에서 증상이 있었던 사람들에서) 평가를 수행하였다. 증후 또는 증상이 없는 것으로 밝혀진 환자에게는 총 해당 방문에 대한 스코어를 0으로 할당하였다. 항체 A(90mg 및 180mg, 풀링됨)에 대한 기저선으로부터의 중앙값 백분율 개선이 우스테키누맙의 경우와 비교되었다.
154명(92.8%)의 환자는 두피 건선을 가졌고, 42명(25.3%)의 환자는 손발바닥 건선을 가졌고, 96명(57.8%)의 환자는 손톱 건선을 가졌다. 두피 및 손발바닥 질환은 신속하게 반응하였다; 2주까지, 항체 A-치료된 환자는 우스테키누맙-치료된 환자에 대해 37% 및 30%와 비교하여 기저선으로부터 PSSI 및 PPASI에서 50% 및 51%의 개선을 나타냈다. 6주까지, 항체 A 및 우스테키누맙 그룹 둘 다에서의 환자는 두피 건선에 대한 완전한 클리어런스를 가지고 있었고, 이는 연구 기간 동안 유지되었다. PPASI의 경우, 항체 A에 대해 6주째에 그리고 우스테키누맙에 대해 16주째에 완전한 클리어런스가 나타났고, 연구에 걸쳐 유지되었다. 손톱 질환은 6주에 항체 A에 대한 NAPSI가 30% 향상되었으며, 이는 우스테키누맙의 경우 0%에 비해 느리게 처리되었다. 12주까지, NAPSI의 향상은 항체 A와 우스테키누맙 각각 41%와 36%였고, 24주까지는 NAPSI 향상이 각각 61%와 67%였다.
항체 A에 의한 IL-23의 선택적 차단은 두피, 손발바닥 및 손톱 건선의 치료시에 유망한 효능을 입증하고, 우스테키누맙과 비교하여 항체 A를 이용하여 보다 신속한 개선이 달성될 수 있음을 시사한다.
실시예
2 : 효능의 평가
항체 A는 본원에 기재된 용량 및 용량 용법으로 환자에게 투여된다. 항체 A의 효능은 공지의 방법을 사용하여 결정되는 하기 종점들 중 하나 이상에 의해 평가된다. 종점은 예를 들면 투여 후 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 76 또는 104주 중 하나 이상에서 측정되거나, 또는 하기 기재된 바와 같다.
건선
:
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예를 들면, 12주에 기저선으로부터 90% 이상의 PASI 스코어 감소(PASI90) 달성.
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예를 들면, 12주 및 24주에 기저선으로부터 75% 이상의 PASI 스코어 감소(PASI75) 달성.
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예를 들면, 12주에 기저선으로부터 100%의 PASI 스코어 감소(PASI100) 달성.
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예를 들면, 12주에 기저선으로부터 50% 이상의 PASI 스코어 감소(PASI50) 달성.
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예를 들면, 24주에 PASI90 달성.
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예를 들면, 12주에 sPGA 클리어 또는 거의 클리어 달성.
ㆍ
예를 들면, 12주에 기저선으로부터 PASI 감소 백분율.
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PASI50 반응의 상실까지의 시간. 이 종점은 반응이 달성된 후 기저선과 비교하여 제1 치료로부터 처음 50% 미만의 PASI 스코어 감소까지 계산된다.
다른 종점들은 하기와 같다:
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예를 들면, 4, 6, 8, 16, 20, 28, 32, 36, 40, 44, 48주에 PASI90 및 PASI75 달성.
ㆍ
예를 들면, 4, 6, 8, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주에 기저선으로부터 PASI100, PASI50, 및 PASI 감소 백분율 달성
ㆍ
예를 들면, 4, 6, 8, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주에 sPGA 클리어 또는 거의 클리어 달성.
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PASI50 반응 개시까지의 시간(제1 치료로부터 기저선과 비교하여 처음 50% 이상의 PASI 스코어 감소까지).
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예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주에 기저선으로부터 NAPSI(Nail Psoriasis Severity Index: 손톱 건선 중증도 지수), PSSI(Psoriasis Scalp Severity Index: 두피 건선 중증도 지수) 및 PPASI(Palmoplantar Psoriasis Area Severity Index: 손발바닥 건선 면적 중증도 지수)의 백분율 변화.
ㆍ
예를 들면, 4, 12, 24, 36, 48주에 기저선으로부터 PGAR(Patient's Global Assessment Rank: 환자의 전반적 평가 순위) 및 PAI(Patient's Assessment of Itch: 환자의 가려움증 평가)의 변화.
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예를 들면, 12주에 기저선으로부터 통증-VAS의 변화(건선 관절염 환자의 하위 집단에서만).
ㆍ
예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 48주에 기저선으로부터 DLQI(Dermatology Life Quality Index: 피부학적 삶의 질 지수) 변화.
ㆍ
예를 들면, 12주에 기저선으로부터 EQ-5D(EuroQoL Group Questionaire) VAS 스코어(Visual Analog Scale) 변화
ㆍ
예를 들면, 12주에 기저선으로부터 EQ-5D 지수 스코어 변화.
ㆍ
예를 들면, 12주에 0 또는 1의 피부학적 삶의 질 지수(DLQI) 스코어를 달성하는 환자의 비율.
ㆍ
예를 들면, 16주에 기저선으로부터 PSS(건선 증상 스케일)에 대한 총 스코어를 이용하여 평가된 건선 증상의 변화.
ㆍ
예를 들면, 16주에 0의 PSS에 대한 총 스코어 달성
건선성 관절염(예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 76, 104주 중 하나 이상에서 평가된 반응):
ㆍ
예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주에 건선성 관절염 스크리닝 및 평가(PASE) 설문.
ㆍ
예를 들면, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48주에 아메리칸 컬리지 오브 류마톨로지 반응 기준의 20% 향상(ACR 20).
ㆍ
아메리칸 컬리지 오브 류마톨로지 반응 기준에서 50% 및 70% 향상(ACR 50 및 ACR 70)
ㆍ
임상학적 질환 활성 지수(CDAI).
ㆍ
28-관절 수에 대한 질환 활성 스코어(DAS28).
ㆍ
지염(전체 손가락의 붓기), 영향을 받는 모든 20개의 손가락 중 개수의 평가(각 손가락에 대해 존재 또는 부재로서 0 내지 20개 손가락(손가락 및 발가락)의 범위).
ㆍ
착부염(리즈 착부염 지수(LEI: Leeds Enthesitis Index)의 6개 부위에서 압통의 존재 또는 부재에 의해 평가되는 힘줄 및 인대 삽입물의 염증).
ㆍ
압통 또는 아픈 관절 수, 부은 관절 수를 포함하는 개별 ACR 구성요소.
ㆍ
질환 활성 및 관절 통증의 환자의 전반적 평가.
ㆍ
질환 활성의 의사의 전반적 평가.
ㆍ
건강 평가 설문-장애 지수(HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disability Index)의 응답, 건강 평가 설문-장애 지수(HAQ-DI).
ㆍ
C-반응성 단백질 수준.
ㆍ
적혈구 침강 속도.
ㆍ
환자-보고된 결과 측정값은 배쓰 강직 척추염 질환 활성 지수(BASDAI: Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)를 포함하였다. 배쓰 강직 척추염 질환 활성 지수(BASDAI)에 대한 스코어.
ㆍ
의학 결과 연구 36-아이템 단기-형태 건강 조사(the Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey(SF-36))의 버전 2.
ㆍ
건선 증상 목록.
ㆍ
예를 들면, 24, 52, 104주의 변형된 총 샤프 스코어(mTSS: modified total Sharp score).
ㆍ
압통-관절 수.
ㆍ
부은 관절 수.
ㆍ
환자의 통증 평가.
ㆍ
환자의 장애 수준 평가.
ㆍ
급성-페이즈 반응물(C-반응성 단백질 또는 적혈구 침강 속도).
ㆍ
환자의 질환의 전반적 평가.
ㆍ
의사의 질환의 전반적 평가.
ㆍ
최소 질환 활성(MDA).
ㆍ
복합 건선성 질환 활성 지수(CPDAI).
ㆍ
기저선으로부터의 건선 면적 및 중증도 지수(PASI) 백분율 변화(PASI 75/90/100).
ㆍ
변형된 손톱 건선 중증도 지수(mNAPSI).
ㆍ
건선성 관절염 삶의 질(PsAQOL).
ㆍ
만성 질병 치료요법-피로의 기능적 평가(FACIT-F).
ㆍ
예를 들면, 24, 52 및 104주에 건선성 관절염 자기 공명 영상화 스코어링 시스템(PsAMRIS).
강직 척추염 및 비-방사선학적 ax- SpA 의 경우(4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 76, 104주 중 한 시점 이상에서 평가된 반응):
ㆍ
환자-보고된 염증성 증상.
ㆍ
급성-페이즈 반응물(적혈구 침강 속도[ESR] 또는 CRP).
ㆍ
배쓰 강직 척추염 질환 활성 지수(BASDAI). 기저선과 비교한 BASDAI 스코어의 변화.
ㆍ
강직 척추염 질환 활성 스코어(ASDAS). 기저선과 비교한 ASDAS 스코어의 변화.
ㆍ
배쓰 강직 척추염 기능 지수(BASFI). 기저선과 비교한 BASFI 스코어의 변화.
ㆍ
배쓰 강직 척추염 계측 지수(BASMI). 기저선과 비교한 BASMI 스코어에 의해 평가된 척추 운동성의 변화.
ㆍ
예를 들면, 24, 52, 104주의 자기 공명 영상(MRI).
ㆍ
ASAS 40 반응.
ㆍ
ASAS 5/6 반응.
ㆍ
ASAS 부분 완화 기준.
ㆍ
ASAS 20 반응.
ㆍ
기저선과 비교한 말초 관절 수(TJC 및 SJC)의 변화.
ㆍ
기저선과 비교한 entheseal 스코어(MASES)의 변화.
ㆍ
기저선과 비교한 강직 척추염 질환 활성 스코어(ASDAS)의 변화.
ㆍ
유지 상실까지의 시간.
ㆍ
치료-후 발적까지의 시간.
ㆍ
유지 상실까지의 시간.
ㆍ
강직 척추염 삶의 질 척도(ASQoL).
실시예
3: 약동학적 종점(들)
항체 A와 같은 항-IL-23A 항체의 약동학적 매개변수들을 결정하기 위해, 당해 분야에 알려진 방법들을 사용하여 다음의 매개변수들을 평가한다:
ㆍ
최대 측정된 플라즈마 농도(Cmax)
ㆍ
투약으로부터 최대 플라즈마 농도까지의 시간(tmax)
ㆍ
치료 시간 간격에 대한 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0 -t)
ㆍ
0으로부터 무한대로 추정된 시간 간격에 대한 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0 -∞)
ㆍ
반감기 종점(t1 /2)
ㆍ
인구 약동학.
실시예
4: 약제학적 조성물
본 발명의 항체에 적합한 제형들의 예는 하기에 나타낸다. 하기 제형들에 사용된 항체들은 예를 들면 항체 A, 항체 B, 항체 C, 또는 항체 D이다.
제형 1의 pH는 전형적으로 pH 6.0 내지 7.0의 범위 내이고, 예를 들면, pH 6.5이다. 이러한 제형은 특히 정맥 투여에 적합하다.
사용된 부형제의 분자량(MW in g/mol): 2나트륨 석시네이트 6수화물 = 270.14g/mol; 석신산 = 118.09g/mol; 염화 나트륨 = 58.44g/mol.
오스모매트(Osmomat) 030(Gonotec GmbH, Berlin, Germany)을 이용하여 측정시, 상기 제형의 삼투압 농도는 300 +/- 30 mOsmol/kg이다. 측정 단위 DMA 4500(Anton Paar GmbH, Ostfildern-Scharnhausen, Germany)을 이용하여 측정시, 20℃에서의 상기 제형의 밀도는 대략 1.0089g/㎤이다.
제형 2의 pH는 전형적으로 pH 5.5 내지 6.5의 범위 내이고, 예를 들면, 5.5 내지 6.1이고, 예를 들면, pH는 5.8이다. 이 제형은 특히 피하 투여에 적합하다.
사용된 부형제의 분자량(MW in g/mol):
MW: 석신산(C4H6O4)= 118.09 g/mol
MW: 2나트륨 석시네이트 6수화물(C4O4Na2H4 x 6H2O) = 270.14 g/mol
MW: 소르비톨 = 182.17 g/mol
MW: Polysorbate 20 = 1227.72 g/mol
오스모매트 030(Gonotec GmbH, Berlin, Germany)을 이용하여 측정시, 상기 제형의 삼투압 농도는 300 +/- 30 mOsmol/kg 이다. 측정 단위 DMA 4500(Anton Paar GmbH, Ostfildern-Scharnhausen, Germany)을 이용하여 측정시, 20℃에서의 상기 제형의 밀도는 대략 1.040 g/㎤ 이다.
제형 3의 pH는 전형적으로 pH 5.5 내지 6.5의 범위 내이고, 예를 들면, 5.5 내지 6.1이고, 예를 들면, pH는 5.8이다. 이 제형은 특히 피하 투여에 적합하다.
사용된 부형제의 분자량 (MW in g/mol):
MW: 소르비톨 = 182.17 g/mol
MW: Polysorbate 20 = 1227.72 g/mol.
오스모매트 030(Gonotec GmbH, Berlin, Germany)을 이용하여 측정시, 상기 제형의 삼투압 농도는 300 +/- 30 mOsmol/kg 이다.
SEQUENCE LISTING
<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
<120> METHODS OF TREATING INFLAMMATORY DISEASES
<130> 09-0639-WO-1
<150> US 62/111,731
<151> 2015-02-04
<150> US 62/130,876
<151> 2015-03-10
<150> US 62/135,335
<151> 2015-03-19
<150> US 62/145,764
<151> 2015-04-10
<150> US 62/204,520
<151> 2015-08-13
<150> US 62/235,631
<151> 2015-10-01
<160> 22
<170> KopatentIn 3.0
<210> 1
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<212> PRT
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Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala Val Ala
1 5 10
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<213> Mus sp.
<400> 2
Trp Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
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His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5
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Gly Asn Thr Phe Thr Asp Gln Thr Ile His
1 5 10
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<212> PRT
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<400> 5
Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe Lys
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Gly
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Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr
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Gly Phe Thr Phe Thr Asp Gln Thr Ile His
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Gly Gly Thr Phe Thr Asp Gln Thr Ile His
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Phe Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
Phe Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Thr Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 214
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<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Arg Asp Val Ala Ile Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
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<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Gln
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Asp Ser Pro Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Pro Asp Arg Ser Gly Tyr Ala Trp Phe Ile Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
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370 375 380
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85 90 95
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115 120 125
Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
180 185
Claims (45)
- 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법으로서, 상기 방법은:
a) 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b) 상기 초기 용량이 투여된 후 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c) 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4 내지 24주, 예를 들면, 4 내지 12주, 예를 들면, 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법. - 제1항에 있어서, 상기 방법은:
a) 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b) 상기 초기 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
c) 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서,
i. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되거나;
ii 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되거나;
iii. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되거나;
iv. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되거나;
v. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법. - 제1항에 있어서,
i. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 4주에 상기 환자에게 투여되거나;
ii 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 15 내지 300mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 15 내지 300mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg 또는 230 내지 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg 또는 230 내지 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법으로서, 상기 방법은:
a) 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b) 상기 초기 용량이 투여된 후 1 내지 6주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하(loading) 용량을 투여하는 단계;
c) 상기 부하 용량이 투여된 후 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6 내지 24주, 예를 들면, 6 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 환자에게 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법. - 제17항에 있어서, 상기 방법은:
a) 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 초기 용량을 투여하는 단계;
b) 상기 초기 용량이 투여된 후 1 내지 6주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 부하 용량을 투여하는 단계;
c) 상기 부하 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 12주에 상기 환자에게 상기 항-IL-23A 항체의 제1 유지 용량을 투여하는 단계; 및
d) 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8 내지 24주, 예를 들면, 8 내지 12주에 상기 환자에게 적어도 1회의 추가의 유지 용량을 투여하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서, 상기 부하 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제19항에 있어서, 상기 제1 유지 용량은 상기 부하 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제19항에 있어서, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제19항에 있어서, 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8, 12, 16, 20 또는 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제17항 또는 제19항에 있어서,
i. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 8주에 상기 환자에게 투여되거나;
ii 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 12주에 상기 환자에게 투여되거나;
iii. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 16주에 상기 환자에게 투여되거나;
iv. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 20주에 상기 환자에게 투여되거나;
v. 상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 24주에 상기 환자에게 투여되는, 방법. - 제17항 또는 제19항에 있어서,
상기 제1 유지 용량은 상기 초기 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되고, 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량은 상기 제1 유지 용량이 투여된 후 6주에 상기 환자에게 투여되는, 방법. - 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 15 내지 300mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부하 용량이 15 내지 300mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 15 내지 300mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부하 용량이 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 또는 230 내지 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부하 용량이 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 또는 230 내지 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg, 또는 230 내지 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량 및 상기 부하 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량, 상기 부하 용량, 상기 제1 유지 용량 및 상기 적어도 1회의 추가의 유지 용량이 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 상기 항-IL-23A 항체를 포함하는, 방법.
- 환자에게 15 내지 300mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는, 건선 또는 건선성 관절염의 치료 방법.
- 제38항에 있어서, 환자에게 15 내지 250mg, 예를 들면, 90 내지 180mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 환자에게 70 내지 90mg, 80 내지 100mg, 90 내지 110mg, 100 내지 120mg, 110 내지 130mg, 120 내지 140mg, 130 내지 150mg, 140 내지 160mg, 150 내지 170mg, 160 내지 180mg, 170 내지 190mg, 180 내지 200mg, 190 내지 210mg, 200 내지 220mg, 210 내지 230mg, 220 내지 240mg 또는 230 내지 250mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 환자에게 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 항-IL-23A 항체를 투여함을 포함하는, 방법.
- 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-23A 항체가 초기 용량, 부하 용량 또는 유지 용량으로서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-23A 항체가 항체 A, 항체 B, 항체 C 또는 항체 D인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 중간정도 내지 중증의 만성 플라크 건선을 치료하기 위한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-23A 항체가 피하 투여에 의해 투여되는, 방법.
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