KR20150128858A - 항-il-23 항체를 사용한 건선의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 건선을 치료하기 위한 생성물 및 방법에 관한 것이다. 당해 생성물은 IL-12를 절약하면서 천연의 사람 IL-23을 억제하는 항체에 관한 것이다. 일 실시예는 건강한 대상체 및 중간 내지 중증의 건선을 지닌 대상체에서 항-IL-23 항체(AMG 139)의 안전성, 내성, 약력학 및 약동학을 평가하기 위한. 제1상의, 무작위적인, 이중-맹검의, 위약-조절된, 상승하는 단일 투여량 연구를 설명한다.

Description

항-IL-23 항체를 사용한 건선의 치료 방법{METHODS FOR TREATING PSORIASIS USING AN ANTI-IL-23 ANTIBODY}
본 발명은 건선을 치료하기 위한 생성물 및 방법에 관한 것이다. 당해 생성물은 IL-12를 절약하면서 천연의 사람 IL-23을 억제하는 항체에 관한 것이다.
건선은 피부의 일반적인 만성 특발성 염증 질병이다. 이는 북아메리카 및 유럽에서 약 2500만명의 사람을 포함하는 백인의 1% 내지 2%에 영향을 미치고 있다. 유전적 및 환경적 인자 둘 다는 건선의 발병에 있어서 중요한 역할을 하며, 이는 표피의 현저한 비후화(thickening), 각질세포 증식 및 분화에서의 변경, 및 상처 회복에서 관찰된 것과 유사한 유전적 프로그램에 의해 조직병리학적으로 주목되고 있다. 이러한 변경된 각질세포 반응에 대한 트리거(trigger)는 세포 면역계의 활성화인 것으로 고려되고 있으며, 다수의 연구가 질병 발명에 있어서 T-세포, 수지 세포 및 다양한 염증성 사이토킨 및 케모킨을 연루시켜왔다(참조: Nestle FO, Kaplan DH, et al. Psoriasis. N Engl J Med. 2009;361(5):496-509; Griffiths CE and Barker JN. Lancet. 2007;370(9583):263-271; Lowes MA, Bowcock AM, et al. Nature. 2007;445(7130):866-873; Nickoloff BJ and Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-1675).
인터루킨 23(IL-23), 발현은 건선 병변 조직에서 증가된다. IL-23은 이종이량체 사이토킨이며 전-염증성 사이토킨의 강력한 유도인자이다. IL-23은, 둘 다 일반적인 p40 소단위를 공유하는 이종이량체 사이토킨 인터루킨 12(IL-12)와 관련된다. IL-23에서, 유일한 p19 소단위는 p40 소단위에 공유결합적으로 결합된다. IL-12에서, 유일한 소단위는 p35이다(참조: Oppmann et al., Immunity, 2000, 13: 713-715). 유사하게 IL-23은 CD40 연결, 톨-유사 수용체 효능제(Toll-like receptor agonist) 및 병원체와 같은 활성화 자극에 대한 반응시 항원 제시 세포(예를 들면, 수지 세포 및 대식세포)에 의해 발현된다. IL-23은 IL-12Rβ1 소단위(이는 IL-12 수용체와 함께 공유된다) 및 유일한 수용체 소단위, IL-23R을 포함하는 이종이량체 수용체와 결합한다.
IL-23은 활성화된 기억 T 세포에서 작용하여 T 세포 소세트, Th17의 생존 및 확장을 촉진한다. Th17 세포는 IL-6, IL-17, TNFα, IL-22 및 GM-CSF를 포함하는 전염증성 사이토킨을 생산한다. IL-23은 또한 천연의 킬러 세포, 수지 세포 및 대식세포에서 작용하여 전-염증성 사이토킨 발현을 유도한다. IL-23과는 달리, IL-12는 천연의 CD4+ T 세포의 성숙한 Th1 IFNγ를 생산하는 효과기 세포로의 분화를 유도하며, IFNγ 생산을 자극함으로써 NK 및 세포독성 T 세포 기능을 유도한다. IL-12에 의해 구동된 Th1 세포는 앞서 많은 자가면역병에서 병원성 T 세포 소세트인 것으로 고려되었지만, IL-12 대 IL-23의 개개의 기여가 평가되는 염증성 창자병, 건전, 염증성 관절염 및 다발 경화증의 모델에서 보다 최근의 동물 연구는, IL-12가 아닌, IL-23이 자가면역/염증병의 주요 구동인자임을 확고하게 확립하고 있다(참조: Ahern et al., Immun. Rev. 2008 226:147-159; Cua et al., Nature 2003 421:744-748; Yago et al., Arthritis Res and Ther. 2007 9(5): R96). IL-12는 많은 세포내 병원체 및 바이러스 및 종양내 면역 감시에 대한 보호성의 선천적이고 적응성인 면역 반응의 발달에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 문헌(Kastelein, et al., Annual Review of Immunology, 2007, 25: 221-42; Liu, et al., Rheumatology, 2007, 46(8): 1266-73; Bowman et al., Current Opinion in Infectious Diseases, 2006 19:245-52; Fieschi and Casanova, Eur. J. Immunol. 2003 33:1461-4; Meeran et al., Mol. Cancer Ther. 2006 5: 825-32; Langowski et al., Nature 2006 442: 461-5)을 참조한다. 따라서, IL-23 특이적인 억제(IL-12 또는 공유된 p40 소단위를 절약함)는 IL-12 및 IL-23의 이중 억제와 비교하여 잠재적으로 더 우수한 안전성 프로파일을 가져야 한다.
IL-23p19 및 IL-12/23p40 mRNA는 비-병변 피부와 비교하여 건선 병변 피부에서 증가되어 있는데; 각각 평균 22배 및 12배가 증가한다. IL-12p35 mRNA의 발현은 쌍을 이룬 병변과 비병변 피부 사이에 유의적으로 영향을 미치지 않았다(참조: Lee E, Trepicchio WL, et al. J Exp Med. 2004;199(1):125-130.). 이들 데이터는, IL-23이 건선 병변 조직에서 상향조절되지만, IL-12는 그렇지 않음을 제안한다. IL-23 단백질은 면역조직화학적 분석을 통해 건선 병변 피부에서 또한 상향조절되는 것으로 입증되어 왔다. 항-IL-23p19 항체 염색은, 정상(및 비병변) 피부와 비교하여 병변의 건선 피부에서 표피 및 피부둘 다에서 증가된 발현을 나타내었다(참조: Piskin G, Sylva-Steenland RM, et al. In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: enhanced expression in psoriatic skin. J Immunol. 2006;176(3):1908-1915). IL-23 수준은 IL-23의 과생산과 활성 건선 사이의 직접적인 상관관계를 제공하는 질병의 효과적인 치료(UV 또는 항-TNF 치료) 후 PsO의 임상적 개선과 함께 감소한다(참조: Fitch E, Harper E, et al. Pathophysiology of psoriasis: recent advances on IL-23 and Th17 cytokines. Curr Rheumatol Rep. 2007;9(6):461-4).
전체 게놈 연합 연구를 3개의 독립된 경우-조절 시료 세트에서 > 25,000개의 주요 기능적 SNP의 수집을 사용하여 건선 환자에서 수행하였다. 당해 연구에서 이들은 IL-12/23p40의 3'UTR에서 SNP와의 고도로 유의적인 연합을 발견하였다. IL-12(p35) 및 IL-23(p19) 리간드 및 수용체 쇄(IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, 및 IL-23R)에서 다수의 SNP를 개별적으로 유전형 분석하였다. IL-23R에서 2개의 SNP는 건선과 크게 연관되었지만 다른 리간드 및 수용체 쇄와는 연관이 없었다(참조: Cargill M, Schrodi SJ, et al. Am J Hum Genet. 2007;80(2):273-290). IL-12/23p40 및 IL-23R 둘 다에서 일반적인 변이체가 건선 위험과 연관되어 있다는 발견은, IL-23 경로가 건선 병리학에서 중요한 역할을 한다는 유전적 증거를 제공한다.
건선의 현재의 승인된 치료요법은 국소 제제(예를 들면, 코르티코스테로이드, 목탄 제제, 레티노이드, 광치료요법); 전신계 치료요법(예를 들면, 메토트렉세이트, 레티노이드, 사이클로스포린); 및 생물제(예를 들면, 에타네르셉트, 아랄리무마브, 알레파셉트, 우스테키누마브)를 포함한다. 이들 이용가능한 치료요법들에도 불구하고, 많은 환자들이 치료되지 않고 남아있거나, 치료요법에 반응하지 않거나, 유의적인 피부 연류 및 불능과 함께 전신계 또는 광치료요법과 연관된 독성으로 고생하고 있다.
IL-12의 억제와 연관된 잠재적인 위험성없이 IL-23을 특이적으로 표적화하는 건선의 치료를 위한 신규 양식에 대한 필요성이 존재한다는 것이 본원에서 고려된다. IL-12를 절약하면서 천연의 사람 IL-23을 억제할 수 있는 완전한 사람 치료제를 사용한 건선의 치료 방법이 본원에 제공된다.
대상체에게 항-IL-23 항체를 0.5개월 내지 1.5개월마다 15 내지 54mg; 1.5개월 내지 4.5개월마다 55 내지 149mg; 4개월 내지 8개월마다 150 내지 299mg; 또는 4개월 내지 12개월마다 300 내지 1100mg의 양 및 간격으로 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 건선을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 양 및 간격은: 0.5개월 내지 1.0개월마다 15 내지 21mg; 1.5개월 내지 3.0개월마다 55 내지 70mg; 4개월 내지 6개월마다 150 내지 260mg; 또는 4개월 내지 8개월마다 300 내지 700mg이다. 일부 구현예에서, 상기 양 및 간격은: 매월마다 21mg; 3개월마다 70mg; 6개월마다 210mg; 또는 6개월마다 700mg이다. 일부 구현예에서, 상기 양 및 간격은: 3개월마다 210mg 또는 3개월마다 700mg이다. 일부 구현예에서, 상기 양 및 간격은: 1개월마다 210mg 또는 1개월마다 700mg이다. 당해 방법의 일부 구현예에서, 항-IL23 항체는 정맥내 투여된다. 당해 방법의 일부 구현예에서, 항-IL23 항체는 피하 투여된다. 당해 방법의 일부 구현예에서, 항-IL-23 항체는 AMG 139이다.
건선의 치료가 필요한 대상체에게 12.5ng/ml 내지 1000ng/ml의 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양을 달성하고/하거나 유지하는데 충분한 양 및 간격에서 항-IL-23 항체의 양을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 건선을 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 적어도 10ng/ml이다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 적어도 25ng/ml; 적어도 50ng/ml; 적어도 60ng/ml; 적어도 70ng/ml; 적어도 75ng/ml; 및 적어도 80ng/ml로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 85ng/ml 내지 100ng/ml이다. 일부 구현예에서, 혈청의 용적당 항-IL-23 항체의 양은 70ng/ml 내지 150ng/ml이다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 50ng/ml 내지 250ng/ml이다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 40ng/ml 내지 500ng/ml의 양이다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 25ng/ml 내지 750ng/ml이다. 일부 구현예에서, 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양은 10ng/ml 내지 1,000ng/ml이다. 당해 방법의 일부 구현예에서, 항-IL23 항체는 정맥내 투여된다. 당해 방법의 일부 구현예에서, 항-IL23 항체는 피하 투여된다. 당해 방법의 일부 구현예에서, 항-IL-23 항체는 AMG 139이다.
도 1은 건강한 대상체(HS)에서 AMG 139의 피하 투여의 상승하는 단일 투여량 연구의 약력학적 분석의 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 평균(± SD) 혈청 AMG 139 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 2는 건강한 대상체(HS)에서 AMG의 정맥내 투여의 상승하는 단일 투여량 연구의 약력학적 분석 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 평균(± SD) 혈청 AMG 139 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 3은 건선 대상체(PsO)에서 피하 AMG 139 투여의 상승하는 단일 투여량 연구의 약력학적 분석의 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 평균(± SD) 혈청 AMG 139 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 4는 건선 대상체(PsO)에서 정맥내 AMG 139 투여의 상승하는 단일 투여량 연구의 약력학적 분석의 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 평균(± SD) 혈청 AMG 139 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 5는 단일의 상승하는 투여량 연구로부터 PsO 대상체에서 건선 부위 및 중증도 지수(PASI) 점수 평가의 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 연구 전체의 시점에서 평균 PASI 점수(± SD)를 나타낸다.
도 6은 단일의 상승하는 투여량 연구로부터 PsO 대상체에서 건선 부위 및 중증도 지수(PASI) 점수 평가의 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 연구 전체의 시점에서 기준선(± SD)으로부터의 PASI 점수의 평균 개선을 나타낸다.
도 7은 실시예 1로부터의 데이터를 기준으로 AMG 139 정량적 집단 PK 모델을 개발하는데 사용된 약력학적 구조 모델을 나타낸다.
도 8은 AMG 139 집단 PK 모델의 진단적인 가시적 예측 점검의 결과를 나타낸다. 나타낸 결과는 1000개의 임상 시험을 모의한 후 AMG 139 농도-시간 프로파일의 평균(실선) 및90% 신뢰 구간(사선)을 나타낸다. 각각의 점은 대상체로부터의 실제, 관찰된 농도를 나타낸다.
도 9는 AMG 139 집단 PK 모델의 다수의 진단적인 가시적 예측 점검의 결과를 나타낸다. 당해 결과는, 관찰된 AMG 139 농도와 집단 및 개인의 예측된 농도 사이의 상관관계, 및 집단 예측된 농도와 시간 사이의 모델 핏팅의 칭량된 잔사를 나타낸다.
도 10은 체중과 PK 매개변수 사이의 상관관계 분석의 결과를 나타낸다. 당해 결과는 건강한 및 PsO 대상체들의 결합된 집단에 있어서 개인에서의 체중에 따른 CL과 V의 상관관계를 보여준다.
도 11은 AMG 139 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 나타낸다.
건선의 치료가 필요한 대상체에게 IL-23에 특이적으로 결합하는 사람 모노클로날 항체의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 건선을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 항-IL-23 항체는 IL-23에 특이적으로 결합하나 IL-12를 낭비하지 않는다.
용어 "치료하는", 및 "치료" 등은 바람직한 약리학적, 생리학적 또는 치료학적 효과를 수득함을 일반적으로 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 효과는 질병, 이의 증상 또는 상태를 예방하거나 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고/있거나 질병, 질병에 기여하는 증상 또는 부작용의 부분적인 또는 완전한 치유의 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "치료"는 포유동물, 특히 사람에서 질병의 어떠한 치료도 포함하며, (a) 질병으로 예비진단될 수 있으나 아직 질병을 지닌 것으로 진단되지 않는 대상체에서 발생하는 것으로부터 질병을 예방하거나; (b) 질병을 억제, 즉, 이의 발달을 정지하거나; (c) 질병을 완화, 즉, 질병 및/또는 이의 증상 또는 상태의 회복을 유발함을 포함한다. 본 발명은 병리학적 염증과 관련된 질병으로 고생하는 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 장기간에 걸쳐 병리학적 염증에 기여하고/하거나 장기간에 걸쳐 생리학적 시스템에 존재하는 부적절한 염증에 대한 생리학적 반응에 의해 이렇게 유발된 부작용을 예방하거나, 억제하거나, 완화시키는 것을 포함한다.
하나의 국면에서, 본 발명은 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 예를 들면, 대상체에서 일반적으로 건강에 좋은 효과를 가질 수 있는데, 예를 들면, 이는 대상체의 예측된 수명을 증가시킬 수 있다. 또한, 당해 방법은 예를 들면, 질병, 질환, 상태, 또는 병("상태")를 치료하거나, 예방하거나, 치유하거나, 경감시키거나, 또는 완화("치료")시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 대상체에게 특이적인 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 당해 상태는 대상체에서 IL-23의 활성을 감소(부분적으로 또는 완전히)시킴으로써 치료가능하다. 치료는 치료학적 투여(즉, 질병 또는 상태의 신호 및 증상이 명백한 경우의 투여) 및 예방학적 또는 유지 치료요법(즉, 질병 또는 상태가 중단된 경우의 투여) 둘 다, 및 완화를 유도하고/하거나 완화를 유지하기 위한 치료를 포함한다. 따라서, 질병 또는 상태의 중증도는 감소될 수 있거나(부분적으로, 유의적으로 또는 완전히), 신호 및 증상이 예방되거나 지연될 수 있다(발병 지연, 연장된 완화 또는 정지).
본 발명에 따라 치료될 상태 중에는 IL-23이 직면한 질병 또는 질환에 기여하는데 연관되거나 중요한 역할을 하거나 달리는 부정적인 증상에 기여하는 상태가 있다. 이러한 상태는 건선, 판형 건선, 적상 건선, 역 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선, 피부염 및 아토피성 피부염과 같은 피부 질환을 포함한다.
용량 요법의 내용에서 본원에 사용된 것으로서 용어 "효능"은 특수한 치료 요법의 효능을 말한다. 효능은 본 발명의 제제에 대한 반응시 질병의 과정의 변화를 기반으로 측정할 수 있다. 하나의 구현예에서, 항원 결합 단백질(예를 들면, 항-IL-23 항체)는 대상체에게 치료되는 질환의 중증도를 반영하는 적어도 하나의 지표에 있어서의 개선, 바람직하게는 지속된 개선을 유도하는데 충분한 양으로 및 시간 동안 대상체에게 투여된다. 대상체의 병, 질병 또는 상태의 정도를 반영하는 다양한 지표는, 치료량 및 치료 시간이 충분한지를 측정하기 위해 평가될 수 있다. 이러한 지표는 예를 들면, 질병 중증도, 증상, 또는 문제의 질환의 만연의 임상적으로 인식된 지표를 포함한다.
하나의 구현예에서, 개선은, 대상체가 2 내지 4주까지 떨어진 적어도 2개의 경우에서 개선을 나타내는 경우 지속되는 것으로 고려된다. 다른 구현예에서, 개선은, 대상체가 2 내지 4개월까지 떨어진 적어도 2개의 경우에서 개선을 나타내는 경우 지속적인 것으로 고려되며; 추가의 구현예에서, 개선은, 대상체가 6 내지 12개월까지 떨어진 적어도 2개의 경우에서 개선을 나타내는 경우 지속된 것으로 고려된다. 개선의 정도는 일반적으로 신호, 증상, 생검 또는 다른 시험 결과를 기준으로 당해 측정을 할 수 있고, 대상체에게 집행된 질의, 예를 들면, 제공된 질병에 대해 개발된 삶의 질 질의를 사용할 수 있는 주치의에 의해 결정된다.
IL-23 특이적인 항체는 대상체의 상태에서 개선을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 개선은 질병 활성의 지표에 있어서의 감소에 의해, 임상 증상의 완화에 의해 또는 질병 활성의 어떠한 다른 척도에 의해 나타낼 수 있다. 질병의 이러한 지표에는 건선 부위 및 중증도 지표(PASI)가 있다. PASI는 관여된 부위에 의해 칭량된, 각각 0 내지 4로 등급화된, 평균 적색도, 두께, 및 등급의 척도이다. 건선 표적 병변 평가 점수는 개인의 피부 병변의 중증도를 평가하기 위한 지표이다. 당해 점수는 플라크 상승, 등급의 양 및 정도 또는 홍반의 정도, 및 치료에 대한 표적 병변 반응의 합을 기준으로 한다. 다른 질병 지수는 국립 건선 협회 건선 점수(National Psoriasis Foundation Psoriasis Score: NSF-PS)이다. 개선의 정도는 일반적으로 신호, 증상(예를 들면, 전문의의 세계적인 평가(PGA)), 전체적인 병변 평가(OLA), 생검, 전신 사진, 또는 다른 시험 결과를 기준으로 측정할 수 있으며, 소정의 질병에 대해 개발된 삶의 질 질의와 같은, 대상체에게 집행된 질의를 또한 사용할 수 있는 주치의에 의해 결정된다.
하나의 구현예에서, 개선은, 대상체가 2 내지 4주까지 떨어진 적어도 2개의 경우에서 개선을 나타내는 경우 지속되는 것으로 고려된다. 다른 구현예에서, 개선은, 대상체가 2 내지 4개월까지 떨어진 적어도 2개의 경우에서 개선을 나타내는 경우 지속적인 것으로 고려되며; 추가의 구현예에서, 개선은, 대상체가 6 내지 12개월까지 떨어진 적어도 2개의 경우에서 개선을 나타내는 경우 지속된 것으로 고려된다. 다른 구현예에서, 개선은, 대상체가 PASI 점수에 있어서 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100% 개선을 나타내는 경우 달성되는 것으로 고려된다.
IL-23 특이적인 항체를 사용한 대상체의 치료는 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 검정을 사용하여, 혈청의 용적당 특정량의 IL-23-특이적인 항체를 달성하고/하거나 유지하기에 충분한 양 및/또는 간격으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 이종이량체 특이적인 항체는 12.5ng/ml 내지 1000ng/ml을 달성하기 위해 제공된다. 하나의 구현예에서, 이종이량체 특이적인 항체는 적어도 12.5ng/ml, 25ng/ml, 50ng/ml, 60ng/ml, 70ng/ml, 75ng/ml, 80ng/ml, 85ng/ml, 90ng/ml, 95ng/ml, 100ng/ml, 150ng/ml, 200ng/ml, 500ng/ml, 또는 990ng/ml를 달성하기 위해 제공된다. 당해 분야의 숙련가는, 본원에 제공된 양이 완전한 길이의 항체 또는 면역글로불린 분자에 적용됨을 이해할 것이며; 이의 항원 결합 단편이 사용되는 경우, 절대적인 양은 단편의 분자량을 기준으로 계산될 수 있는 방식으로 제공된 것과는 상이할 것임을 이해할 것이다.
IL-23 특이적인 항체를 사용한 대상체의 치료는 0.5개월 내지 1.5개월마다 15 내지 54mg; 1.5개월 내지 4.5개월마다 55 내지 149mg; 4개월 내지 8개월마다 150 내지 299mg; 또는 14개월 내지 8개월마다 300 내지 1100mg의 양 및 간격으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 양 및 간격은 매달 21mg; 3개월마다 70mg; 6개월마다 210mg; 또는 6개월마다 700mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
AMG139의 피하 및 정맥내 투여 둘 다는 PASI 점수매김 시스템에 의해 측정된 것으로서 건선의 증상을 유의적으로 감소시켰다. 일부 구현에에서, 상기 기술된 용량 및 투여 스케쥴에서 AMG139의 투여를 사용하여 건선을 지닌 환자에서 PASI 점수를 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100%까지 감소시킬 수 있다.
본원에 기술된 질병을 치료하는 방법은 유효량의 항-IL-23 항체를 투여할 수 있는 것으로 이해된다. 치료되는 지표에 따라서, 치료학적 유효량은 표적화된 병리학적 상태의 적어도 하나의 증상을 치료되지 않은 대상체와 비교하여 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상까지의 감소를 유발하기에 충분하다.
항-IL-23 항체의 투여 및 용량 요법을 조절하여 최적의 치료학적 반응을 위한 유효량을 제공할 수 있다. 예를 들어, 단일 거환을 투여할 수 있거나, 수개의 분리된 투여량을 시간에 따라 투여할 수 있거나 투여량을 치료학적 상황의 긴급 상태에 의해 처방되는 것으로 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 당해 항-IL-23 항체는 비경구, 국소, 또는 흡입을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 어떠한 적합한 기술에 의해 투여될 수 있다. 주사되는 경우, 약제학적 조성물은 예를 들면, 동맥내, 정맥내, 근육내, 병변내, 복강내 또는 피하 경로(피부내, 경-피부 또는 피부하, 및 피하를 포함함)를 통해, 거환 주사에 의해, 또는 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정맥 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 피하 경로로 투여된다. 추가의 구현예에서, 조성물은 경구, 볼내, 직장내, 기관내, 위, 또는 두개 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 질병 또는 손상 부위에서 국재화된 투여는, 예를 들면, 위장관을 포함하는 상태용의 관장제 또는 좌제에 의해 고려된다. 또한 경피 전달 및 이식체로부터의 지연된 방출이 고려된다. 흡입에 의한 전달은 예를 들면, 비강 또는 경구 흡입, 분무기의 사용, 에어로졸 형태의 길항제의 흡입 등을 포함한다. 다른 대안은 점안액; 필제(pill), 시럽제, 로젠지제(lozenge) 또는 츄잉검을 포함하는 경구 제제; 및 로션제, 겔제, 스프레이제, 및 연고제와 같은 국소 제제를 포함한다.
유리하게는, IL-23 항체는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 하나 이상의 추가의 성분을 포함하는 조성물의 형태로 투여된다. 임의로, 조성물은 조합 치료요법을 위한 하나 이상의 생리학적으로 활성인 제제를 추가로 포함한다. 약제학적 조성물은 완충제, 아스코르브산과 같은 항산화제, 저 분자량 폴리펩타이드(예를 들면, 10개 이하의 아미노산을 갖는 것들), 단백질, 아미노산, 글루코즈, 슈크로즈 또는 덱스트린과 같은 탄수화물, EDTA와 같은 킬레이팅제, 글루타티온, 안정화제, 및 부형제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질과 함께 항-IL-23 항체를 포함할 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 동시특이적인 혈청 알부민과 혼합된 염수가 적절한 희석제의 예이다. 적절한 산업적 표준에 따라, 벤질 알콜과 같은 방부제가 첨가 될 수 있다. 조성물은 적절한 부형제 용액(예를 들면, 슈크로즈)을 희석제로서 사용하여 동결건조물로서 제형화할 수 있다. 항-IL-23 항체는 50 내지 200mg/ml의 농도에서 제공될 수 있다. 본 발명에 유용한 예시적인 제형은 4.5 내지 5.2의 적절한 pH로서 글루탐산, 시트르산 또는 아세트산 완충액, 1 내지 20%(w/v)와 같은 적절한 농도에서의 슈크로즈, 글리신, 프롤린, 글리세롤 및/또는 소르비톨과 같은 부형제, 및 0.001% 내지 0.1%(w/v)의 적절한 농도에서의 폴리소르베이트(폴리소르베이트 20 또는 80) 또는 폴록사머(폴록사머 1888)와 같은 표면활성제를 포함하는 것들이다. 이러한 제형은 미국 특허 제6171586호 및 WIPO 공개공보 제WO20100027766호 및 제WO2011088120호에 개재되어 있다. 일부 구현예에서, 제형은 아세트산나트륨, 슈크로즈 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 70mg/mL의 AMG 139, 10mM 아세트산나트륨, 9%(w/v) 슈크로즈 및 pH 5.2에서의 0.004%(w/v) 폴리소르베이트 20를 포함한다. 적합한 성분은 사용된 용량 및 농도에서 수용체에 대해 무독성이다. 약제학적 제형 속에 사용될 수 있는 성분의 추가의 예는 어떠한 레밍톤의 약제 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences), 예를 들면, 문헌(참조: 21st Ed. (2005), Mack Publishing Company, Easton, PA)에 나타나 있다.
의약 숙련의가 사용하기 위한 키트(kit)는 항-IL-23 항체 및 본원에 논의된 상태 중의 어느 것을 치료하는데 사용하기 위한 표지 또는 다른 지시사항을 포함한다. 하나의 구현예에서, 키트는 상기 개재된 조성물의 형태일 수 있고 하나 이상의 바이알(vial) 속에 존재할 수 있는, 하나 이상의 IL-23 결합 항원 결합 단백질의 멸균 제제를 포함한다.
본 발명의 방법의 특수한 구현예는 미국 특허 제US 7,491,391호; 제US 7,807,414호; 제US7,872,102호; 제US7,807,160호; 제US8362212호; 제US7,935,344호; 제US 7,790,862호; 제US2012282269호; US 특허 공개공보 제US 2009-0123479호; 제US 20120128689호; 및 제US2012264917호 및 WIPO 공보 제WO1999/05280호, 제WO2007/0244846호, 제WO2007/027714호, 제WO 2007/076524호, 제WO2007/147019호, 제WO2008/103473호, 제WO 2008/103432호, 제WO2009/043933호, 제WO2009/082624호, 제WO 12/009760호에 설명된 바와 같은, 항-IL-23 항체 및 하나 이상의 추가의 IL-23 길항제의 용도를 포함한다.
또한 환자가 영향받는 상태를 치료하는데 유용한 다른 제제와 함께 또는 단독으로 투여된 IL-23 항체가 제공된다. 국소 의약(예를 들면, 스테로이드, 목탄, 안트랄린, 사해염, 다양한 천연 오일, 비타민 D3 및 이의 유사체, 햇볕, 국소 레티노이드), 광치료요법(예를 들면, 자외선 광, 광화학요법(PUVA)), 및 내부 의약(예를 들면, 메토트렉세이트, 전신계 스테로이드, 경구 레티노이드, 사이클로스포린). 다수의 치료제가 동시-투여되는 경우, 용량은 관련 분야에서 인식되거나 공지된 바와 같이, 상응하게 조절될 수 있다.
부자 및/또는 다른 치료의 조합을 사용하는 모든 경우에, 개개 분자(들) 및/또는 치료(들)은 효과적인, 어떠한 순서로도, 어떠한 시간 길이에 걸쳐, 예를 들면, 동시에, 연속적으로 또는 교호적으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료 방법은 제2의 치료 과정을 시작하기 전에 하나의 분자 또는 다른 치료를 사용한 제1의 치료 과정을 완료함을 포함한다. 제1의 치료 과정의 종료와 제2의 치료 과정의 개시 사이의 시간 길이는 치료요법의 전체 과정이 효과적이도록 하는 어떠한 시간 길이, 예를 들면, 초, 분, 시간, 일, 주, 개월, 또는 심지어 연일 수 있다.
용어 "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은 천연의 단백질, 즉, 천연적으로 발생하고 비-재조합 세포에 의해 생산된 단백질의 아미노산 서열을 갖는 거대 분자를 의미하거나; 이는 유전적으로 가공된 세포 또는 재조합체 세포에 의해 생산되며, 천연 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자, 또는 천연 서열의 아미노산 잔기로부터의 하나 이상의 결실, 이에 대한 삽입, 및/또는 이의 치환을 갖는 분자를 포함한다. 당해 용어는, 하나 이상의 아미노산이 상응하는 천연적으로 존재하는 아미노산 및 중합체의 화학적 유사체인 아미노산 중합체를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 항원 결합 단백질 서열의 아미노산 잔기로부터의 하나 이상의 결실, 이에 대한 부가, 및/또는 이의 치환을 갖는 IL-23 항체 및 서열을 포함한다. 용어 "폴리펩타이드 단편"은 완전한 길이의 천연 단백질과 비교한 것으로서 아미노-말단 결실, 카복실-말단 결실, 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩타이드를 말한다. 이러한 단편은 또한 천연 단백질과 비교하여 변형된 아미노산을 함유할 수 있다. 특정의 구현예에서, 단편은, 길이가 약 5 내지 500개 아미노산이다. 예를 들면, 단편은 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 450개 아미노산 길이일 수 있다. 유용한 폴리펩타이드 단편은 결합 도메인을 포함하는 항체의 면역학적으로 작용성인 단편을 포함한다. 항-IL-23 항체의 경우에, 유용한 단편은 하나 이상의 CDR 영역, 중쇄 또는 경쇄의 가변 도메인, 항체 쇄의 부위, 3개 미만의 CDR을 포함하는 가변 영역의 부위 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "분리된 단백질"은 이의 치료학적, 진단학적, 예방학적, 연구 또는 다른 용도를 방해할 수 있는 단백질 또는 폴리펩타이드 또는 다른 오염물질로부터 정제되는, 항원 결합 단백질(이의 예는 항체일 수 있다)과 같은 단백질을 말한다. 본원에 사용된 것으로서, "실질적으로 순수한"은, 분자의 기술된 종이 존재하는 우세한 종임을, 즉, 분자 기준으로 이는 동일한 혼합물 속에서 어떠한 다른 개개 종보다 더 풍부함을 의미한다. 특정의 구현예에서, 실질적으로 순수한 분자는, 대상 종이 존재하는 모든 거대분자 종의 적어도 50%(몰 기준)를 포함하는 조성물이다. 다른 구현예에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물 속에 존재하는 모든 거대분자 종의 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99%를 포함할 것이다. 특정의 구현예에서, 필수적으로 동종인 물질은 오염 종이 통상의 검출 방법에 의해 조성물 속에서 검출될 수 없는 정도로 정제되어서 당해 조성물이 단일의 검출가능한 거대분자 종으로 이루어진다.
폴리펩타이드(예를 들면, 항체와 같은 항원 결합 단백질)의 "변이체"는, 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩타이드 서열에 대해 아미노산 서열내로 삽입되고/되거나, 이로부터 결실되고/되거나 치환된 아미노산 서열을 포함한다. 변이체는 융합 단백질을 함유한다. 폴리펩타이드의 "유도체"는 예를 들면 다른 화학적 잔기에 대한 접합을 통해, 삽입, 결실, 또는 치환 변이체로부터 명백한 일부 방식으로 화학적으로 변형된 폴리펩타이드이다.
폴리펩타이드, 핵산, 숙주 세포 등과 같은 생물학적 물질과 관련하여 명세서 전체에서 사용된 것으로서 용어 "천연적으로 존재하는" 또는 "천연의"는 천연의 사람 IL-23과 같은, 천연에서 발견되는 물질을 말한다. 특정의 국면에서, 천연의 IL-23에 결합하는 재조합체 항원 결합 단백질이 제공된다. 당해 내용에서, "재조합체 단백질"은 재조합체 기술을 사용하여, 즉, 본원에 설명된 바와 같은 재조합체 핵산의 발현을 통해 제조된 단백질이다. 재조합체 단백질의 생산 방법 및 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있다.
용어 "항체"는 표적 항원에 대한 특이적인 결합을 위해 완전한 항체와 경쟁할 수 있는 어떠한 동형, 또는 이의 단편의 완전한 면역글로불린을 말하며, 예를 들면, 키메라, 사람화된, 완전한 사람, 및 이특이적인 항체를 포함한다. 항체 자체는 항원 결합 단백질의 종이다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 2개의 완전한 길이의 중쇄 및 2개의 완전한 길이의 경쇄를 포함하는 항체 외에도, 이의 유도체, 변이체, 단편 및 뮤테인(mutein)을 포함하며, 이의 예는 하기에 설명되어 있다. 완전한 항체는 일반적으로 적어도 2개의 완전한 길이의 중쇄 및 2개의 완전한 길이의 경쇄를 포함할 것이나, 일부 예에서 중쇄 만을 포함할 수 있는 낙타과에서 천연적으로 존재하는 항체와 같은 소수의 쇄를 포함할 수 있다. 항체는 단일 공급원으로부터 단독으로 유도 될 수 있거나, "키메라"일 수 있다, 즉, 후술하는 바와 같이, 항체의 다른 부분들은 두 개의 다른 항체로부터 유래 될 수 있다. 항원 결합 단백질, 항체, 또는 결합 단편은 재조합체 DNA 기술에 의해, 또는 완전한 항체의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 하이브리도마에서 생산될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 항체 또는 면역글로불린 쇄(중쇄 또는 경쇄)의 용어 "기능성 단편"(또는 단순히 "단편")은 완전한 길이의 쇄 속에 존재하는 아미노산의 적어도 일부를 결여하고 있지만 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부위(당해 부위가 수득되거나 합성되는 방법에 상관없이)를 포함하는 항원 결합 단백질이다. 이러한 단편은, 이들이 표적 항원에 특이적으로 결합하며 소정의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 위해 완전한 항체를 포함하는, 다른 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 일 측면에서, 이러한 단편은 전체 길이의 경쇄 또는 중쇄 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 유지하며, 일부 실시예에서는 하나의 중쇄 및 / 또는 경쇄 또는 그 일부를 포함할 것이다. 이러한 생물학적으로 활성인 단편은 재조합체 DNA 기술에 의해 생산될 수 있거나, 완전한 항체를 포함하는 항원 결합 단백질의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 생산될 수 있다. 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체 및 일본쇄 항체와 같은 면역학적으로 작용성인 단편을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 사람, 마우스, 랫트, 낙타류 또는 토끼를 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 포유동물 공급원으로부터 기원할 수 있다. 본원에 개재된 항원 결합 단백질의 작용성 부위, 예를 들면, 하나 이상의 CDR은 제2 단백질 또는 소 분자에 공유 결합하여 이작용성 치료학적 특성을 지니거나, 연장된 혈청 반감기를 가지는, 신체내에서 특수한 표적에 대해 지시된 치료제를 생성할 수 있는 것으로 고려된다.
본원에 사용된 것으로서, "항원 결합 단백질"은, 특수화된 표적 항원에 특이적으로 결합하는 단백질을 의미하며; 본원에 제공된 바와 같은 항원은 IL-23, 특히 천연의 사람 IL-23을 포함하는 사람 IL-23이다. 본원에 제공된 바와 같은 항원 결합 단백질은 IL-23의 유일한 p19 소단위의 적어도 일부와 상호작용, 즉, IL-23에 검출가능하게 결합하지만; 어떠한 유의성으로 IL-12에 결합하지 않으므로(예를 들면, IL-12의 p40 및/또는 p35 소단위), "IL-12를 낭비하지" 않는다. 그 결과, 본원에 제공된 항원 결합 단백질은 IL-12의 억제 또는 공유된 p40 소단위의 억제를 초래할 수 있는 잠재적인 위험없이 IL-23 활성에 영향을 미칠 수 있다. 항원 결합 단백질은 예를 들면, 수용체 연합을 방해함에 의한 것과 같이, 수용체에 대한 결합에 영향을 미침으로써, IL-23의 능력에 영향을 미쳐서 이의 수용체와 상호작용할 수 있다. 특히, 이러한 항원 결합 단백질은 IL-23의 하나 이상의 생물학적 활성을 완전히 또는 부분적으로 감소시키거나, 억제하거나, 방해하거나 조절한다. 이러한 억제 또는 중화는 항원 결합 단백질의 부재하에서의 반응과 비교하여 항원 결합 단백질의 존재하에서 생물학적 반응을 파괴하고 당해 분야에 공지되고 본원에 설명된 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 본원에 제공된 항원 결합 단백질은 IL-23-유도된 전염증성 사이토킨 생산, 예를 들면, 전혈 세포내에서 IL-23-유도된 IL-22 생산 및 NK 및 전혈 세포내에서 IL-23-유도된 IFNγ 발현을 억제한다. 생물학적 활성의 감소는 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%,95%, 96%, 97% 98%, 99% 이상일 수 있다.
본원에 설명된 특정의 항원 결합 단백질은 항생제이거나 항체로부터 기원한다. 이러한 항원 결합 단백질은 모노클로날 항체, 이특이적 항체, 미니보디(minibody), 도메인 항체, 합성 항체, 항체 모사체(antibody mimetic), 키메라 항체, 사람화된 항체, 사람 항체, 항체 융합체, 항체 접합체, 일본쇄 항체, 및 이의 단편 각각을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 항체의 면역학적 단편(예를 들면, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 scFv)이다.
제공되는 특정의 항원 결합 단백질은 본원에 설명된 바와 같은 하나 이상의 CDR(예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상의 CDR)을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 (a) 폴리펩타이드 구조 및 (b) 폴리펩타이드 구조내로 삽입되고/되거나 연결된 하나 이상의 CDR을 포함한다. 폴리펩타이드 구조는 각종의 상이한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 이는 천연적으로 존재하는 항체, 이의 단편 또는 변이체의 골격일 수 있거나, 이를 포함할 수 있거나 천연에서 완전히 합성될 수 있다. 다양한 폴리펩타이드 구조의 예는 하기에 추가로 설명된다.
본 발명의 항원 결합 단백질은, 해리 평형 상수(KD)가 ≤ 10-8 M인 경우 이의 표적 항원에 "특이적으로 결합한다"라고 일컬어진다. 항원 결합 단백질은, KD가 ≤ 5 x 10-9 M인 경우 "고 친화성"으로, 및 KD가 ≤ 5 x 10-10 M인 경우 "초 고 친화성"으로 항원에 특이적으로 결합한다. 하나의 구현예에서, 항원 결합 단백질은 사람 IL-23에 ≤ 5 x 10-12 M의 KD로 결합할 것이며, 여전히 다른 구현예에서 이는 ≤ 5 x 10-13 M의 KD로 결합할 것이다. 본 발명의 다른 구현예에서, 항원 결합 단백질은, KD가 ≤ 5 x 10-12 M이고 Koff가 약 ≤5x10-6 1/s이다. 다른 구현예에서, Koff는 ≤ 5x10-71/s이다.
항원 결합 단백질이 치료학적 적용에 사용되는 양태에서, 항원 결합 단백질은 전염증성 사이토킨의 생산을 유도하는 것과 같은, IL-23의 하나 이상의 생물학적 활성을 감소시키거나, 억제하거나, 이를 방해하거나 또는 조절할 수 있다. IL-23은 많은 명백한 생물학적 효과를 가지며, 이는 상이한 세포 유형에서 많은 상이한 검정에서 측정될 수 있고; 이러한 검정 예 및 공지된 예는 예를 들면, 미국 특허 출원: 제US 2013-0004501호에서 알 수 있으며, 이의 개재내용은 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 IL-23 항체는 미국 특허 출원: 제US 2013-0004501호에 개재되어 있다.
본원에 사용된 것으로서, "AMG 139"는 완전한 AMG 139 면역글로불린 또는 달리 규정하지 않는 한, 특이적인 결합을 위해 완전한 항체와 경쟁하는 이의 항원 결합 부위를 말한다. AMG 139는 또한 아미노산 서열에서, 특히 가변 영역에서, 또는 이의 CDR에서(그러나, 고정 영역내 변이 또한 고려된다) AMG 139와 동일하거나 유사한 항체(또는 이의 단편)을 포함한다. 예를 들어, 유용한 AMG 139 폴리펩타이드는 본원에 개재된 AMG 139 폴리펩타이드의 아미노산 서열과 85%, 90%, 92%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 유용한 폴리펩타이드는 AMG 139에 대해 80% 내지 100% 동일하다.
AMG139는 천연의 사람 IL-23 이종이량체를 특이적으로 인식하지만 사람 IL-12 이종이량체에 어떠한 유의성으로 결합하지 않는 사람 항체이다. AMG139는 전혈 세포에서 IL-23-유도된 전염증성 사이토킨 생산, 예를 들면 IL-23-유도된 IL-22 생산 및, NK 및 전혈 세포에서 IL-23-유도된 IFNγ 발현을 억제한다. 일부 구현예에서, AMG 139는 서열 번호 1로부터의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호 2로부터의 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는 분리된, IL-23 특이적인 항원 결합 단백질이다. 일부 구현예에서, AMG 139는 분리된, IL-23 특이적인 항원 결합 단백질이며, 여기서 중쇄 가변 영역은 서열 번호 1과 적어도 90% 동일하고, 경쇄 가변 영역은 서열 번호 2로부터의 CDR1, CDR2 및 CDR3과 적어도 90% 동일하다. 2011년 5월 11일자로 발표된 제WO 2011/056600호를 참조한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 당해 범위의 상한치와 하한치 사이의 각각의 개재되는(내용에서 달리 명확하게 기술하지 않는 한, 하한치의 단위의 1/10까지), 및 어떠한 다른 기술되거나 개재되는 값 또는 이 보다 작은 범위는, 당해 기술된 범위내에서 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 보다 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있으며, 기술된 범위 내에서 어떠한 특이적으로 배제된 제한에 속한다. 기술된 범위가 제한치 중의 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 제한치를 포함한 이들 둘 다를 배제한 범위가 본 발명에 또한 포함된다.
본원에서 달리 정의하지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 내용이 달리 요구하지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하며 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 하이브리드화 관련하여 사용될 명명법 및 기술은, 당업계에서 잘 알려져 있는 것이며 통상적으로 사용된다. 본 발명의 방법과 기술은 일반적으로 당해 분야에 잘 알려진 통상의 방법에 따라 수행되며 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에서 논의되는 일반적이고 보다 구체적인 다양한 문헌에 기술 된 바와 같이 수행된다. 예를 들면, 문헌(참조: 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001) and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990))을 참조한다. 효소 반응 및 정제 기술은 당해 분야에서 일반적으로 달성되거나 본원에 설명된 바와 같이, 제조업자의 명세서에 따라서 수행된다. 본원에 설명된 실험실 과정 및 이의 기술, 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제 화학과 관련하여 및 이에서 사용된 전문용어는 당해 분야에 잘 공지되어 있고 일반적으로 사용된다. 표준 기술은 화학적 합성, 화학적 분석, 약제 제조, 제형 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다.
확인된 모든 특허 및 다른 공보는, 이의 전문이 예를 들면, 본원에 설명된 정보과 관련하여 사용될 수 있는 이러한 공보에 기술된 방법론을 설명하고 개재할 목적으로, 본원에 참조로 표현하여 포함된다.
다음 실시예는 실제 및 예언적 의미 둘 다에서, 본 발명의 특수한 구현예 또는 특징을 예시할 목적으로 제공되며 이의 영역을 한정하지 않는다.
실시예 1
당해 실시예는 건강한 대상체(HS) 및 중간 내지 중증의 건선(PSO)을 지닌 대상체에서 항-IL-23 항체(AMG 139)의 안전성, 내성, 약력학(PK) 및 약동학(PD)를 평가하기 위한. 제1상의, 무작위적인, 이중-맹검의, 위약-조절된, 상승하는 단일 투여량 연구를 설명한다; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01094093).
총 73명의 대상체를 연구에서 무작위 처리하였으며; 56명의 건강한 성인을 A 부분으로 무작위처리하여 단일 피하(SC) 투여량(7, 21, 70, 또는 210 mg) 또는 단일 정맥 내(IV) 투여량(210, 420, 또는 700 mg) 또는 위약으로서 AMG139를 제공하였고, 중간 내지 중증의 PsO를 지닌 17명의 대상체를 B부분으로 무작위처리하고 단일 피하(SC) 투여량(21, 70, 또는 210 mg) 또는 단일 정맥 내(IV) 투여량(700 mg) 또는 위약으로서 AMG 139를 제공하였다(참조: 표 1).
표 1: 각각의 집단에 대한 용량 및 투여 경로
집단 용량(mg) 경로 대상체의 수(AMG 139:위약)
A 부분 건강한 대상체(HS)
집단 A1 7 SC 2 (1:1)
6 (5:1)
집단 A2 21 SC 8 (6:2)
집단 A3 70 SC 8 (6:2)
집단 A4 210 SC 8 (6:2)
집단 A5 210 IV 8 (6:2)
집단 A6 420 IV 8 (6:2)
집단 A7 700 IV 8 (6:2)
B 부분 PsO를 지닌 대상체
집단 B1 21 SC 4 (3:1)
집단 B2 70 SC 4 (3:1)
집단 B3 210 SC 4 (3:1)
집단 B4 700 IV 4 (3:1)
일련의 혈액 시료를 집단 A1, A2 및 A3의 경우 A 부분에서 스케쥴된 시점에서 85일째까지 및 집단 A5, A6 및 A7의 경우 169일째까지 취하였다. B 부분의 경우, 예정된 시점은 집단 B1 및 B2(21 및 70mg의 AMG139를 각각 피하 주사)의 경우 113일째까지였다. 집단 B3 및 B4(각각 210 SC 및 700IV의 AMG139)의 경우 169일째까지였다.
대상체로부터의 혈청 속에서 AMG 139의 양을 측정하기 위하여, 포획 항체(마우스 항-AMG 139 1F2 mAb)를 Multi-Array® 96-웰 하이바인드 미세플레이트 웰(HighBind microplate wells)(제조원: Meso Scale Discovery)에 수동적으로 흡착시켰다. 미세플레이트 웰을 과량의 포획 항체를 제거한 후 Blocker™ BLOTTO 완충제로 차단하였다. 공지된 양의 AMG 139를 100%의 표준 사람 혈청 혼주물(pool)내로 스파이킹(spiking)하여 제조한 표준물 및 품질 대조군 시료를 시험할 시료 및 매트릭스 블랭크(matrix blank)에서와 같이 Blocker™ BLOTTO 완충액으로 100의 희석 배수로 예비-처리한 후 미세플레이트 웰내로 로딩(loading)하였다. 시료 속의 어떠한 AMG 139도 고정된 포획 항체에 의해 포획되었다. 결합하지 않은 물질은 미세플레이트 웰을 세척하여 제거하였다. 세척 후, SULFO-TAGTM 접합된 검출 항체(항-AMG 139 1A4.1 mAb)를 미세플레이트 웰에 가하여 포획된 AMG 139를 결합시켰다. 결합되지 않은 SULFO-TAGTM 접합된 포획 항체를 미세역가 웰을 세척하여 제거하였다.
당해 세척 후, 판독 완충액 T(제조원: Meso Scale Discovery)를 가하여 결합된 SULFO-TAGTM 접합된 검출 항체의 검출시 보조하였다. 미세플레이트를 전기적으로 자극시키는 경우, SULFO-TAGTM 표지를 판독 완충액중 동시-반응물 트리프로필아민(TPA)의 존재하에서, 광을 620 nm에서 방사시켰다. 방사된 광의 양은 초기 단계에서 포획 항체에 의해 결합된 AMG 139의 양에 비례한다. 광 방사는 적절한 플레이트 판독기; 예를 들면, 디스커버리 워크벤티 소프트웨어(Discovery Workbench software)가 장착된 섹터 영상기(Sector Imager) 6000을 사용하여 검출하였다. 데이터는 1/Y2의 칭량 인자를 지닌 5PL(자가추정) (5-매개변수 로지스틱) 회귀 모형을 사용하는 Watson Laboratory Information Management System(왓슨 연구소 정보 관리 시스템) 데이터 감소 패키지를 사용하여 감소시켰다. 제공된 혈청 시료 속의 AMG 139의 양은 표준물 및 품질 대조군 시료에 의해 형성된 표준 곡선과 비교하여 측정하였다.
A 부분에서, 7 mg의 SC 투여량을 제외하고는, 시험한 모든 투여량에 걸쳐 비례하여 적절한 투여량을 증가시킨 혈청 AMG 139 노출에 의해 나타난 것으로서, 건강한 대상체(n=42)에 대한 AMG 139 혈청 농도 대 시간 프로파일(도 1 및 2)은 선형 PK를 나타내었다. 단일 SC 투여 후 투여량 전체의 중간 T최대 값(표 2)은 4 내지 8일 범위였다. 단일의 SC 투여량 후 상대적인 생이용성은 68.9%인 것으로 추정되었다. 모든 투여량 수준에 걸쳐 SC 또는 IV 투여 후 말기 반감기의 그룹 평균 추정치는 26.6 내지 33.0일의 범위였으며, 이는 전형적인 IgG 항체이다.
B 부분에서, PsO를 지닌 대상체(n = 12)에 대한 AMG 139 혈청 농도 대 시간 프로파일은 당해 연구에서 시험한 모든 투여량에 걸쳐 투여량이 대략적으로 비례하여 증가하는 혈청 AMG 139 노출에 의해 나타나는 바와 같이, 선형 PK를 나타내었다(도 3 및 4). 단일 SC 투여 후 투여량 전체의 중간 T최대 값(표 1)은 9 내지 13일 범위였다. 단일의 SC 또는 IV 투여량 후 상대적인 생이용율은 66.9%인 것으로 추정되었다. 모든 투여량 수준에 따른 SC 또는 IV 투여 후 말기 반감기의 그룹 평균 추정치는 21.6 내지 31.0일의 범위이었으며, 이는 IgG 항체의 전형이다.
일반적으로, AMG 139 PK는 A 부분에서의 건강한 대상체와 B 부분에서의 PsO 환자 사이에 유사하였다. 하나의 예외는, 건강한 대상체가 PsO 대상체와 비교하여 AMG 139의 보다 큰 노출(AUC 및 C최대)를 나타내었다는 것이었다. SC 투여 후 중간 T최대는 PsO를 지닌 대상체의 경우보다 건강한 대상체의 경우 보다 더 일찍 발생하였다. AMG 139의 평균 반감기 값은 생이용률(각각 (68.9% 및 66.9%)에 있어서와 같이, 건강한 대상체(26.6 내지 33.0일)와 PsO를 지닌 대상체(21.6 내지 31.0일) 사이에서 유사하였다. AMG139의 청소율(CL) 및 분포 용적(Vz)은 건강한 대상체(A 부분) 및 PsO를 지닌 대상체(B 부분) 중에서 투여량 수준에 따라 일치하였다.
환자 시료를 또한 AMG 139에 대한 결합 항체에 대해 시험하였다. 당해 검정은 항체 결합의 다가 특징을 기반으로 하는, 전기화학발광성(ECL) MSD(제조원: Meso Scale Discovery) 기술 플랫폼을 이용하였다. 시험 전략은 스크리닝 검정 및 특이성 검정으로 이루어진 줄이 배열된 2개-검정 접근법을 포함하였다. 스크리닝 검정에서 검정 컷 포인트(assay cut point)보다 큰 시그날 대 노이즈 비(S/N)를 지닌 시료를 시험 전에 과량의 AMG 139와 함께 시료를 항온처리함으로써 특이성 검정에서 추가로 시험하였다.
항체 복합체의 해리를 가능하도록 하기 위하여, 시료의 산 처리를 분석 전에 수행하였다. 산-처리된 혈청 시료 및 대조군을 1M 트리스, pH 9.5중 동일한 부의 바이오티닐화된-AMG 139(B-AMG 139) 및 루테닐화된-AMG 139(Ru-AMG 139)의 용액에 가하였고, 주위 온도에서 항온처리하여 항-AMG 139 항체가 B-AMG 139 분자 및 Ru-AMG 139 분자 둘다에 결합하여 복합체를 형성하도록 하였다.
항온처리에 이어서, 모든 시료 및 대조군을 소 혈청 알부민으로 차단된 세척된 스트렙타비딘-피복된 표준 결합 MSD 플레이트에 이전시키고 주위 온도에서 항온처리하여 B-AMG 139의 포획이 이루어지도록 하고 스트렙타비딘 표면에서 복합체를 형성시켰다. 플레이트 웰을 세척하고 트리프로필아민을 함유하는 MSD 판독 완충액의 용액을 가하였다. 플레이트를 MSD 섹터 영상기(Sector Imager) 6000 플레이트 판독기에서 판독하였다. 장치내에서, 류테늄은, 전압이 인가된 경우 개시되는 전기화학발광성 반응에 관여한다. 플레이트의 웰에 포획된 Ru-AMG 139를 함유하는 복합체는 시료 속에서 항-AMG 139 항체의 농도에 비례하는 ECL 시그날을 생성한다.
당해 연구에서 73명의 대상체중 누구도 항-약물 항체를 개발하지 못하였다. 따라서, AMG139 배치에 대한 면역원성의 잠재적인 효과는 평가될 수 없었다.
표 2: 건강한 대상체(A 부분) 및 PsO를 지닌 대상체(B 부분)에서 단일-투여량의 SC 또는 IV 투여 후 AMG 139의 평균 PK 매개변수, 연구 20080767
경로 투여량
(mg) 		N C 최대
( μg /mL) 		t 최대
(일) 		AUC 최종
(일· μg /mL) 		AUC 무한대
(일·μg/mL) 		t 1/ 2,z
(일) 		CL a
(mL/일) 		V Z a
(L)
A 부분(건강한 대상체)
SC 7 6 0.581(20.0) 6.0(1.0-21) 26.4(28.2) 28.9(29.6) 30.3(13.0) 256(22.9) 11.1(22.1)
21 6 1.72(33.7) 8.0(4.0-14) 71.7(17.3) 76.2(16.5) 26.6(11.3) 282(15.9) 10.8(21.0)
70 6 7.79(23.4) 8.0(7.8-8.2) 341(32.9) 373(35.2) 29.0(21.0) 218(51.3) 8.34(20.5)
210 6 24.3(22.2) 4.0(3.9-10) 940(28.9) 1008(27.6) 27.8(12.3) 223(30.0) 8.83(26.3)
IV 210 6 73.0(20.4) 0.17(0.17-0.33) 1430(22.7) 1471(20.8) 28.4(11.1) 147(18.0) 5.98(15.9)
420 6 122(14.9) 0.17(0.063-0.17) 2109(24.1) 2453(13.7) 33.0(5.6) 174(13.3) 8.25(11.3)
700 6 175(16.8) 0.17(0.042-0.33) 3705(17.6) 3801(17.8) 32.9(10.9) 188(15.0) 8.93(18.3)
B 부분(PsO를 지닌 대상체)
SC 21 3 1.23(18.1) 13(6.0-13) 62.2(4.5) 67.8(4.9) 29.9(10.6) 310(4.8) 13.4(9.8)
70 3 5.43(21.6) 10(6.0-10) 200(38.6) 207(40.6) 21.6(15.6) 376(38.0) 11.4(29.1)
210 3 13.7(14.5) 9.0(4.0-9.9) 630(20.2) 637(20.3) 25.6(11.3) 338(18.2) 12.4(19.2)
IV 700 3 157(17.6) 0.17(0.057-0.33) 3101(17.6) 3138(18.0) 31.0(8.1) 229(20.1) 10.2(16.2)
AUC무한대 = 0 내지 무한대 시간까지의 농도-시간 곡선 아래의 영역; AUC최종 = 0 내지 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래의 영역; CL = 청소율; C최대 = 투여량 후 최대 관찰된 농도; %CV = 변동 계수; F = 생이용성; IV = 정맥내(ly); PsO = 건선; SC = 피하(내); t1/ 2,z = 제거 반감기; t최대 = 시간 대 최대 관찰된 농도; Vz = 분포 용적; Vz/F = 명백한 분포 용적
PK 매개변수는, 2개의 유의적인 수치에 모인 중간(최소-최대)로서 보고된 t최대를 제외하고는 3개의 유의적인 수치를 지닌 평균(CV%)로서 보고한다. %CV는 소수 첫째자리까지 보고한다.
aCL 및 Vz는 피하 투여에 대한 CL/F 및 Vz/F를 나타낸다.
실시예 2
AMG 139의 효능은 PsO를 지닌 대상체에서 앞서 언급된 1a 상 FIH 연구(20080767, B 부분)에서 제2 종점으로서 평가하였다. AMG 139 치료 그룹에서 발생한 평균 건선 부위 및 중증도 지수(PASI) 점수에 있어서의 감소(도 5 및 6, 및 표 3), 평균 표적 병변 점수, 및 평균의 의사 종합 평가(PGA)를 위약 그룹과 비교하였다. 치료 그룹당 대상체의 수가 작았다고 해도, AMG 139의 단일 투여가 70mg의 피하주사 정도로 낮은 투여량을 제공받은 치료 그룹에서 반응의 정도 및 기간과 관련하여 효과적이었다. 효능은 또한 치료 그룹에 의해 시간에 따라 PASI 50, PASI 75, 또는 PASI 90에 이른 대상체의 수 및 퍼센트, 및 치료 그룹에 의해 연구 동안 어느 시기에 PASI 50, PASI 75, PASI 90, 또는 PASI 100에 이른 대상체의 수 및 퍼센트로부터 명백하였다. 어떠한 제공된 투여량의 경우에도, 치료 효과(PASI, 표적 병변 점수, PGA)는 대략 85일 내지 113일까지 이들의 최대에 도달하는 것으로 여겨졌다. PASI 점수에 있어서 기준선으로부터 평균 퍼센트 변화는 대략 90% 정도로 높았다(즉, AMG 139 210 mg의 피하 투여 그룹에서 85, 113, 및 169일째). AMG 139 210mg 피하 투여 및 700mg 정맥내 투여 그룹에 대한 113일후 결과는, 단일 투여량으로부터의 AMG 139 치료 효과가 대략 169일 후에 기준선으로 복귀하기 시작하였음을 제안하였다. 대부분 25 내지 30일의 범위인 AMG 139에 대한 그룹-평균 말단 반감기 값과 함께, 169일까지 AMG 139의 순환하는 수준은 어떠한 제공된 투여량의 경우에도 대략 1% 내지 2%의 C최대이었다. 대상체 및 대상체 병변의 사진을 또한 다양한 시점에서 촬영하였다. 전반적으로, 이들 사진은 PASI, 표적 병변 평가, 및 PGA 결과와 가시적으로 및 정량적으로 일치하였다.
표 3: 연구 동안 특정한 시간에서 PASI 50, PASI 75, PASI 90, 또는 PASI 100에 이른 대상체의 요약(B 부분: 연구 20080767)
치료 그룹
PASI 반응 위약
B 부분
N = 5
n ( % ) 		집단 B1 21mg SC
N = 3
n ( % ) 		집단 B2 70mg SC
N = 3
n ( % ) 		집단 B3 210mg SC
N = 3
n ( % ) 		집단 B4 700mg IV
N = 3
n ( % )
PASI 50 2 (40) 3 (100) 3 (100) 3 (100) 3 (100)
PASI 75 0 (0) 1 (33) 3 (100) 3 (100) 2 (67)
PASI 90 0 (0) 1 (33) 1 (33) 2 (67) 1 (33)
PASI 100 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (67) 0 (0)
IV = 정맥내; N = 기준선에서 PASI 점수를 지닌 대상체의 수; PASI = 건선 활성 및 중증도지수; SC = 피하 투여
실시예 3
AMG 139에 대한 정량적 집단 약력학(pop PK)을 확립하여 앞으로의 투여량 요법(regimen)의 PK, 및 AMG 139 효능을 모의하기 위한 정량적 PK/약력학적 모델을 사용한 혼입을 모의하였다. pop PK 모델은 위에서 설명한 건강한 대상체 및 PsO 환자 데이터를 기본으로 하였다.
피하(SC; 7, 21, 70, 또는 210mg) 또는 정맥내(IV; 210, 420, 또는 700mg) 투여량의 Pop PK 모델화를 NONMEM v7.2를 사용하여 수행하였다. 데이터 분석은 중심 구획으로부터 1차 제거 및 데포트 구획(depot compartment)(도 7)으로부터 1차 흡수를 가진 구조적인 2개의 구획 모델에 대해 동시 맞춰진 개개의 PK 데이터를 사용하였다. 대상체간 가변성 매개변수 및 잔류 오차 모델을 변화시켜 최저 목적 함수를 수득하였다. 체중 및 질병을 잠재적인 PK 공변량으로서 탐험하였다.
최종의 AMG 139 pop PK 모델은 90% 신뢰 구간내에서 데이터를 잘 맞도록 하는 평균 농도-시간 프로파일을 예측하였으며(도 8), 가시적인 예측 진단 플롯은 관찰될 값과 예측된 값 사이에 강력한 상관관계를 나타낸다(도 8 및 9). 흡수율 상수, 전신계 청소율(CL), 및 분포의 중앙 용적(Vc)은 각각 0.242 h-1, 0.171 L/일, 및 3.58 L이었으며, 개인간 가변성은 각각 66%, 24%, 및 20%이었다(표 4). 공변량으로서 체중은 CL 및 Vc 각각에 대해 1.04 및 1.11의 동력 계수 값을 가졌으며, CL 및 Vc와의 긍정적인 상관관계를 나타내었다(도 10). 체중을 조절한 후, CL[1.13배 증가(0.93 내지 1.3, 95% CI)]에 있어서 질병 상태 공변량의 추가의 효과는 당해 1상 연구 데이터 세트에서 모델에 대하여 통계적으로 유의적인 개선을 나타내지 않았다.
표 4: 건강한 자원자 및 건선 대상체에게 AMG 139의 단일 투여량 투여 후 집단 PK 모델 매개변수 추정
매개변수 매개변수 평가 SE 개인간 가변성(%) SE
ka (h-1) 0.242 0.0354 66 9
CL (L/일) 0.171 0.0149 24 3
Vc (L) 3.58 0.318 20 2
Vp (L) 3.16 0.322 25 3
Q (L) 0.576 0.107 90 15
AMG 139 pop PK 모델은 장래의 염증병 집단에서 AMG 139 PK를 모의하기 위한 유용성, 및 PK/약력학 모델의 설정을 위한 진행중인 효능 연구와의 혼입을 확립하였다.
이들 결과는 항-IL-23 항체를 IL-23 경로와 관련된 건선 상태로 고생하는 개인에게 투여하기 위한 수개의 투여량 요법을 뒷받침한다. 적절한 투여 요법을 하기 표 5에 나타낸 투여 요법으로부터 선택할 수 있다.
표 5: 투여 요법
21mg의 SC 또는 IV로 1개월마다(0.5 내지 1.5개월); 21mg은 15 내지 54mg 범위의 양을 포함한다.
70mg의 SC 또는 IV로 3개월마다(1.5 내지 4.5개월); 70mg은 55 내지 149mg 범위의 양을 포함한다.
210mg의 SC 또는 IV로 6개월마다(4 내지 8개월); 210mg은 150 내지 299mg 범위의 양을 포함한다.
700mg의 SC 또는 IV로 6개월마다(4 내지 12개월); 700mg은 300 내지 1100mg 범위의 양을 포함한다.
실시예 4
면역표현형은 당해 연구의 A 부분 및 B 부분에서 주요 종점이었다. T 세포, B 세포, NK 세포, 조절성 T 세포(Tregs), 및 Th17 세포를 포함하는 림프구 집단을 시간에 따라 전혈 시료에서 수행된 유동 세포분석법으로 정량화하였다.
전혈을 대상체로부터 나타낸 시점에서 칼륨 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)-함유 유리 튜브속에 수집하고 24시간 내(집단 A1 내지 A7)에 또는 실온에서 24시간 항온처리 기간 후(집단 B1 내지 B4) 가공하였다. CYTO-STAT tetraCHROME® 염색 키트(제조원: 캘리포니아주 풀러톤 소재의 Beckman Coulter)를 T(CD3+, CD4+ 및 CD8+), B 및 NK 세포 집단의 열거를 위해 사용하였다. 다른 T 세포 집단(Treg 및 Th17 세포)를 플루오로크롬-접합된 모노클로날 항체의 통상의 조합을 사용한 별도의 튜브 속에서 확인하였다.
전혈의 항체 염색 후, 적혈구 세포를 코울터(Coulter) IMMUNOPREP 시약 시스템(제조원: Beckman Coulter)을 사용하여 모든 시료 속에서 분해하고 파라포름알데하이드의 1% 용액 속에 고정시켰다. T, B, 및 NK 세포에 대한 마커를 사용하여 염색한 혈액의 경우, 시료를 이후에 유동 세포분석기로 즉시 분석하였다. Treg 및 Th17 세포 집단에 대한 마커를 사용하여 염색한 혈액은 유동 세포분석법으로 분석하기 전에 세척하였다.
유동 세포분석법
데이터 획득 및 분석을 단일의 청색 레이저(488nm) 및 5개 색상의 광학 구조를 지닌 FC500 유동 세포측정기(제조원: Beckman Coulter)를 사용하여 수행하였다. 초기 림프구 게이트(initial lymphocyte gate)를 낮은 측산란 특성을 나타내는 CD45-발현 집단에서 설정하였다. T 세포(Treg 및 Th17 포함) 및 NK T 세포 집단은 림프구의 CD3+ 소세트로부터 기원하였다. NK 및 B 세포 집단을 림프구의 비-CD3 발현 소세트로부터 확인하였다.
CYTO-STAT tetraCHROME® 염색 키트(제조원: Beckman Coulter)는 단일 플랫포옴을 사용하는 유동-계수 형광단(Flow-Count Fluorospheres)(제조원: Beckman Coulter)을 사용하여 T, B, NK 및 NK T 세포를 열거하도록 하므로; 이들 집단은 절대 값으로 보고된다. Treg 및 Th17 세포는, 유동-계수 형광단이 이들 시험에 포함되지 않았으므로, 총 CD3+ CD4+ 세포의 퍼센트로 보고된다. 이들 집단에 대한 절대 수(absolute count)를 면역표현형 분석일에 각각의 등록된 대상체로부터 임상의 림프구 수를 사용하여 계산하였다.
상술한 유형의 림프구의 양 또는 시험관 자극시 상술한 사이토킨을 발현하는 CD4+ 또는 CD8+ 림프구의 빈도에 있어서의 지향성 변화는 AMG 139-처리된 대상체에서 관찰되지 않았다. 보다 적은 차등적으로 조절된 유전자(병변/비병변)는 AMG 139를 사용한 PsO 대상체의 치료 후 관찰되었으며, 약물-관련된 PD 효과와 일치하였다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. GIBBS, et al. <120> METHODS FOR TREATING PSORIASIS USING AN ANTI-IL-23 ANTIBODY <130> 32053/47590 PC <150> US-61/789,777 <151> 2013-03-15 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Ser Ser Trp Tyr Pro Asp Ala Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Thr Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ser Gly Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu 100 105 110

Claims (17)

  1. 건선의 치료가 필요한 대상체에게 항-IL-23 항체를 다음의 양 및 간격으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 건선을 치료하는 방법:
    a. 0.5개월 내지 1.5개월마다 15 내지 54mg;
    b. 1.5개월 내지 4.5개월마다 55 내지 149mg;
    c. 4개월 내지 8개월마다 150 내지 299mg; 또는
    d. 4개월 내지 12개월마다 300 내지 1100mg.
  2. 제1항에 있어서, 상기 양 및 간격이:
    a. 0.5개월 내지 1.0개월마다 15 내지 21mg;
    b. 1.5개월 내지 3.0개월마다 55 내지 70mg;
    c. 4개월 내지 6개월마다 150 내지 260mg; 또는
    d. 4개월 내지 8개월마다 300 내지 700mg인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 양 및 간격이:
    a. 매월 21mg;
    b. 3개월마다 70mg;
    c. 6개월마다 210mg; 또는
    d. 6개월마다 700mg인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 양 및 간격이:
    a. 3개월마다 210mg 또는
    b. 3개월마다 700mg인, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 양 및 간격이:
    a. 매월 210mg 또는
    b. 매월 700mg인, 방법.
  6. 건선의 치료가 필요한 대상체에게 12.5ng/ml 내지 1000ng/ml의 혈청 용적 당 항-IL-23 항체의 양을 달성하고/하거나 유지하기에 충분한 양 및 간격으로 항-IL-23 항체의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 건선을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 적어도 10ng/ml인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 적어도 25ng/ml; 적어도 50ng/ml; 적어도 60ng/ml; 적어도 70ng/ml; 적어도 75ng/ml; 및 적어도 80ng/ml로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 85ng/ml 내지 100ng/ml인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 70ng/ml 내지 150ng/ml인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 50ng/ml 내지 250ng/ml인 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 40ng/ml 내지 500ng/ml인 방법.
  13. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 25ng/ml 내지 750ng/ml인 방법.
  14. 제6항에 있어서, 상기 혈청 용적당 항-IL-23 항체의 양이 10ng/ml 내지 1,000ng/ml인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL23 항체가 정맥 내 투여되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL23 항체가 피하 투여되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-23 항체가 AMG 139인 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6126532B2 (ja) 2010-11-04 2017-05-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｉｌ−２３抗体
MX368653B (es) 2012-05-03 2019-10-10 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-il-23p19.
US10507241B2 (en) 2014-07-24 2019-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biomarkers useful in the treatment of IL-23A related diseases
TWI711629B (zh) 2014-09-03 2020-12-01 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途
IL307578A (en) * 2015-02-04 2023-12-01 Boehringer Ingelheim Int Methods for treating inflammatory diseases
US10765724B2 (en) * 2016-03-29 2020-09-08 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12/23 antibody
JP2021530697A (ja) * 2018-07-18 2021-11-11 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ２３特異的抗体で治療した後の持続応答予測因子
EP3877418A4 (en) * 2018-11-05 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTI-TIGIT ANTIBODY DOSAGE REGIMEN FOR THE TREATMENT OF CANCER
MA55383A (fr) * 2019-03-18 2022-01-26 Janssen Biotech Inc Méthode de traitement du psoriasis chez des sujets pédiatriques avec un anticorps anti-il12/il23

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
PE20000183A1 (es) 1997-07-25 2000-03-11 Schering Corp Citoquinas de mamiferos y reactivos relacionados
EP3501537A1 (en) 2005-06-30 2019-06-26 Janssen Biotech, Inc. Anti-il23 antibodies, compositions, methods and uses
WO2007024846A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Eli Lilly And Company Anit-il-23 antibiodies
US20070050011A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Medlogics Device Corporation Lumen-supporting stents and methods for creating lumen-supporting stents with various open/closed designs
EP2354160A1 (en) 2005-08-31 2011-08-10 Schering Corporation Engineered anti-IL-23-antibodies
JP2009521933A (ja) * 2005-12-28 2009-06-11 セントカー・インコーポレーテツド 乾癬および関連障害を評価および処置するためのマーカーおよび方法
PL1971366T3 (pl) 2005-12-29 2015-01-30 Janssen Biotech Inc Ludzkie przeciwciała skierowane przeciw IL-23, kompozycje, sposoby i zastosowanie
US7790862B2 (en) 2006-06-13 2010-09-07 Zymogenetics, Inc. IL-17 and IL-23 antagonists and methods of using the same
SG178804A1 (en) * 2007-02-23 2012-03-29 Schering Corp Engineered anti-il-23p19 antibodies
BRPI0807710B1 (pt) 2007-02-23 2021-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp Anticorpos que se ligam a il-23p19 e il-23 humana, anticorpo, ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira microbiana, método de produção de um polipeptídeo e composição farmacêutica
AR068723A1 (es) 2007-10-05 2009-12-02 Glaxo Group Ltd Proteina que se une a antigenos que se une a il-23 humana y sus usos
WO2009082624A2 (en) 2007-12-10 2009-07-02 Zymogenetics, Inc. Antagonists of il-17a, il-17f, and il-23 and methods of using the same
EP2274333A4 (en) * 2008-03-18 2011-06-15 Abbott Lab PROCESS FOR TREATING PSORIASIS
CN102113185B (zh) 2008-06-30 2013-12-18 百得有限公司 用于电动工具的线保护器
JP5931442B2 (ja) 2008-08-27 2016-06-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 操作された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の凍結乾燥製剤
CA2757237A1 (en) 2009-04-01 2010-10-14 Jane Elizabeth Clarkson Anti-il-23 immunoglobulins
EP2435480A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Ablynx N.V. Biparatopic protein constructs directed against il-23
RU2012114854A (ru) * 2009-09-14 2013-10-27 Эбботт Лэборетриз Способы лечения псориаза
JO3244B1 (ar) 2009-10-26 2018-03-08 Amgen Inc بروتينات ربط مستضادات il – 23 البشرية
EA201891433A3 (ru) 2010-01-15 2019-02-28 Кирин-Эмджен, Инк. Состав антитела и терапевтические режимы
CA2805653A1 (en) 2010-07-20 2012-01-26 Cephalon Australia Pty Ltd Anti-il-23 heterodimer specific antibodies
BR112013008528A2 (pt) * 2010-10-06 2019-09-24 Abbvie Inc métodos para tratar psoríase
US9717791B2 (en) * 2010-10-08 2017-08-01 Novartis Ag Methods of treating psoriasis using IL-17 antibody
JP6126532B2 (ja) 2010-11-04 2017-05-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ｉｌ−２３抗体

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CA2906382A1 (en) 2014-09-25
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