KR20170120595A - 암 상태를 결정하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

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KR20170120595A
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캉 장
루이 호우
리앙홍 젱
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유헬스 바이오테크, 리미티드
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본원에서는 개체에서 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 개시한다. 본원에 기술된 내용은 또한 pG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 및 조성물을 포함한다.

Description

암 상태를 결정하기 위한 방법 및 시스템
상호 참조
본 출원은 2015년 1월 18일 출원된 미국 가출원 번호 62/104,785의 이점을 주장하고, 2015년 12월 31일 출원된 미국 출원 번호 14/986,520의 계속 출원이며, 상기 출원은 본원에서 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-웹을 통해 ASCII 포맷으로 제출되었고, 그 전문이 본원에서 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2016년 1월 12일 작성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 49697-701.601_SL.txt이며, 그 크기는 846 킬로바이트이다.
암은 전 세계 사망의 주된 원인이며, 연간 사례는 2012년 1,400만 건에서부터 다음 20년 동안 2,200만 건으로 증가할 것으로 예상된다(WHO). 일부 경우에서, 진단 절차는 환자가 이미 증상을 보인 이후에만 시작이 되는데, 이로 인해 절차는 많은 비용이 들고, 침습적이며, 많은 시간이 소요되게 된다. 추가로, 접근이 불가능한 부위는 종종 정확한 진단이 이루어지지 못한다. 추가로, 암의 이환율 및 사망률이 높은 것은 늦은 진단과 연관이 있다.
본 발명의 요약
본원에서는 특정 실시양태에서, 개체에서 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 또한 암의 조기 검출을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 암의 비침습적 검출을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 상이한 암 병기를 구별하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 암 예후 결정을 필요로 하는 개체에서의 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한 및 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트, 및 CpG 메틸화 데이터 생성에 사용되는 프로브를 포함한다.
본원에서는 특정 실시양태에서,
(a) 프로세서, 메모리 모듈, 운용 시스템, 및 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위한 데이터 획득 애플리케이션을 생성하기 위해 프로세서에 의해 실행가능한 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하는 제1 컴퓨팅 장치로서, 데이터 획득 애플리케이션은
(1) 서열분석 장치를 작동시켜 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하도록 구성된 서열분석 모듈로서, 상기 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이하고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 서열분석 모듈; 및
(2) (i) 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍;
(ii) 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍; 및
(iii) 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍
을 수신하도록 구성된 데이터 수신 모듈을 포함하는 것인, 제1 컴퓨팅 장치; 및
(b) 프로세서, 메모리 모듈, 운용 시스템, 및 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 데이터 분석 애플리케이션을 생성하기 위해 프로세서에 의해 실행가능한 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하는 제2 컴퓨팅 장치로서, 데이터 분석 애플리케이션은
(1) 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하도록; 및
(2) 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하도록
구성된 데이터 분석 모듈을 포함하고,
(i) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
(ii) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인, 제2 컴퓨팅 장치
를 포함하는, 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 생성을 위해 CpG 암 메틸화 데이터를 사용하기 위한 컴퓨팅 플랫폼을 개시한다.
일부 실시양태에서, 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계는 (a) 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트와 제1 데이터세트 사이의 차이를 산출하고; (b) 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트와 제4 데이터세트 사이의 차이를 산출하고; (c) 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트와 제6 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계는 추가로 제1의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 제2의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 및 제3의 데이터세트 쌍의 산출된 차이에 기초한다.
일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 반지도 학습 방법 또는 비지도 학습 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용한다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 데이터는 탈아민화제로 처리된, 추출된 게놈 DNA로부터 생성된다. 일부 실시양태에서, 데이터 분석 모듈은 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위해 추출된 게놈 DNA를 차세대 서열분석 방법에 의해 분석하도록 추가적으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 차세대 서열분석 방법은 디지털 PCR 서열분석 방법이다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15-18로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 17로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 18로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00001
Figure pct00002
으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 20으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00003
Figure pct00004
로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 유형은 고형암 유형 또는 혈액악성종양(hematologic malignant cancer) 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형은 전이성 암 유형 또는 재발성 또는 난치성 암 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형은 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML: acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(ALL: acute lymphoblastic leukemia), 부신피질 암종(ACC: adrenocortical carcinoma), 방광 요로상피암(BLCA: bladder urothelial cancer), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG: lower grade glioma), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD: colon (adenocarcinoma) cancer), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM: glioblastoma multiforme glioma), 털세포 백혈병, 두부경부암(두경부암)(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: Diffuse Large B cell Lymphoma), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암(oral cancer), 구강의 암(oral cavity cancer), 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경교종(부신경절종)(PCPG: pheochromocytoma and paraganglioma), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS: central nervous system) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD: prostate adenocarcinoma), 직장암, 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 (피부성) 흑색종(SKCM: skin cutaneous melanoma), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT: testicular germ cell tumor), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM: uveal melanoma), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물(림프성 종양), 흑색종, 골수양 신생물(골수계 종양), 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대조군 데이터세트는 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 상기 메틸화 프로파일은 공지된 암 유형으로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 생성된 것이다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 무세포 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 DNA 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생검 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 프로세서, 메모리 모듈, 기계 판독 가능한 명령어를 실행하도록 구성된 운용 시스템, 및 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 분석 애플리케이션을 생성하기 위해 프로세서에 의해 실행가능한 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하는 컴퓨팅 시스템으로서, 분석 애플리케이션은
(a) (1) 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍;
(2) 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍; 및
(3) 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍
을 수신하도록 구성된 데이터 수신 모듈; 및
(b) (1) 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하도록; 및
(2) 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하도록
구성된 데이터 분석 모듈을 포함하고,
(i) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
(ii) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인, 컴퓨팅 시스템을 기술한다.
본원에서는 특정 실시양태에서,
a. 서열분석 방법에 의해 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하는 단계로서, 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이하고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
b. 제1 프로세서를 이용하여, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
c. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
d. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
e. 제2 프로세서를 이용하여 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
f. 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하는 단계로서,
(1) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
(2) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인 단계
를 포함하는, 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 컴퓨터 실행(구현) 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 단계 e)는 (a) 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트와 제2 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; (b) 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트와 제4 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; 및 (c) 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트와 제6 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 제2 프로세서를 이용하여 제1의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 제2의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 및 제3의 데이터세트 쌍의 산출된 차이로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 반지도 학습 방법 또는 비지도 학습 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용한다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 데이터는 탈아민화제로 처리된, 추출된 게놈 DNA로부터 생성된다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15-18로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 17로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 18로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00005
Figure pct00006
으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 20으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00007
로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 유형은 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형은 재발성 또는 난치성 암 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두부경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대조군 데이터세트는 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 상기 메틸화 프로파일은 공지된 암 유형으로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 생성된 것이다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 무세포 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 DNA 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생검 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는
a. 제1 프로세서를 이용하여, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제4의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제4 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제7 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제8 데이터세트를 형성하고, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
b. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 정상적인 생물학적 샘플 및 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제5의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제9 데이터세트를 형성하고, 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제10 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
c. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 암성 생물학적 샘플 및 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제6의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제11 데이터세트를 형성하고, 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제12 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
d. 제2 프로세서를 이용하여 제4, 제5, 및 제6의 데이터세트 쌍으로부터 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
e. 상기 기술된 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 이용하여 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하는 단계로서, 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트와 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 내의 CpG 메틸화 프로파일 사이의 상관관계가 개체의 암 유형을 결정하는 것인 단계
를 포함하는, 암 진단을 필요로 하는 개체에서의 암 진단 컴퓨터 실행 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 제1 프로세서는 제1 컴퓨팅 장치 상에 존재하고, 제2 프로세서는 제2 컴퓨팅 장치 상에 존재한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 진단받은 암 유형에 기초하여 치료 요법을 실행하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는
a. 제1 프로세서를 이용하여, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제4의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제4 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제7 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제8 데이터세트를 형성하고, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
b. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 정상적인 생물학적 샘플 및 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제5의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제9 데이터세트를 형성하고, 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제10 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
c. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 암성 생물학적 샘플 및 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제6의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제11 데이터세트를 형성하고, 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제12 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
d. 제2 프로세서를 이용하여 제4, 제5, 및 제6의 데이터세트 쌍으로부터 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
e. 상기 기술된 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 이용하여 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하는 단계로서, 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트와 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 내의 CpG 메틸화 프로파일 사이의 상관관계가 개체에서 원발성 종양과 전이성 암을 구별하는 것인 단계
를 포함하는, 원발성 종양과 전이성 암의 구별을 필요로 하는 개체에서 원발성 종양과 전이성 암을 구별하는 컴퓨터 실행 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는
a. 제1 프로세서를 이용하여, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제4의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제4 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제7 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제8 데이터세트를 형성하고, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
b. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 정상적인 생물학적 샘플 및 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제5의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제9 데이터세트를 형성하고, 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제10 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
c. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 암성 생물학적 샘플 및 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제6의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제11 데이터세트를 형성하고, 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제12 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
d. 제2 프로세서를 이용하여 제4, 제5, 및 제6의 데이터세트 쌍으로부터 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
e. 상기 기술된 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 이용하여 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하는 단계로서, 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트와 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 내의 CpG 메틸화 프로파일 사이의 상관관계가 암이 개체에서 진행되는지 여부를 나타내는 것인 단계
를 포함하는, 암 진행 모니터링을 필요로 하는 개체에서 암의 진행을 모니터링하는 컴퓨터 실행 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 개체는 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플 수득 이전에 치료를 받은 개체이다.
일부 실시양태에서, 본원에서는
a. 제1 프로세서를 이용하여, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제4의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제4 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제7 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제4의 데이터세트 쌍 내의 제8 데이터세트를 형성하고, 제4 암성 생물학적 샘플 및 제4 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
b. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 정상적인 생물학적 샘플 및 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제5의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제9 데이터세트를 형성하고, 제6 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제5의 데이터세트 쌍 내의 제10 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
c. 제1 프로세서를 이용하여, 제5 암성 생물학적 샘플 및 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제6의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제5 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제11 데이터세트를 형성하고, 제6 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제6의 데이터세트 쌍 내의 제12 데이터세트를 형성하고, 제4, 제5, 및 제6 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
d. 제2 프로세서를 이용하여 제4, 제5, 및 제6의 데이터세트 쌍으로부터 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
e. 상기 기술된 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 이용하여 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하는 단계로서, 제2 쌍별 메틸화 차이 데이터세트와 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 내의 CpG 메틸화 프로파일 사이의 상관관계가 개체에서 암 예후를 결정하는 것인 단계
를 포함하는, 암 진행 결정을 필요로 하는 개체에서 암 진행을 결정하는 컴퓨터 실행 방법을 기술한다.
일부 실시양태에서, 암 예후는 암 병기와 상관관계를 가진다. 일부 실시양태에서, 암 예후는 암 병기와 상관관계를 가지지 않는다. 일부 실시양태에서, 암 예후는 개체에서 치료 반응을 보일 잠재성을 나타낸다.
본원에서는 특정 실시양태에서, 각 프로브가 하기 화학식 I의 프로브인, 복수 개의 프로브를 포함하는 프로브 패널을 개시한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
A는 제1 표적 결합 영역이고;
B는 제2 표적 결합 영역이고;
L은 링커 영역이고;
여기서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 30개의 인접한(연속) 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고; B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 12개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고; L은 A에 부착되고; B는 A 또는 L에 부착된다.
일부 실시양태에서, L은 A에 부착되고, B는 L에 부착된다. 일부 실시양태에서, 복수 개의 프로브는 적어도 10, 20, 30, 50, 100개, 또는 그 이상의 프로브를 포함한다. 일부 실시양태에서, 복수 개의 프로브는 CpG 메틸화 데이터를 생성하는 용액 기반의 차세대 서열분석 반응에서 사용된다. 일부 실시양태에서, 용액 기반의 차세대 서열분석 반응은 액적 디지털 PCR 서열분석 방법이다. 일부 실시양태에서, 각 프로브는 CpG 부위와 상관관계를 가진다. 일부 실시양태에서, L은 길이가 10 내지 60개, 15 내지 55개, 20 내지 50개, 25 내지 45개, 및 30 내지 40개의 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, L은 어댑터 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 어댑터 영역은 각 프로브를 확인하는 데 사용되는 서열을 포함한다.
본원에서는 특정 실시양태에서, 프로세서에 의해 실행될 때,
a. 서열분석 방법에 의해 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하는 단계로서, 상기 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이하고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
b. 제1 프로세서를 이용하여, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
c. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
d. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
e. 제2 프로세서를 이용하여 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
f. 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하는 단계로서,
(1) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
(2) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인 단계
를 포함하는 단계들을 실행하는 명령어가 저장되어 있는, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 개시한다.
일부 실시양태에서, 단계 e)는 (a) 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트와 제2 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; (b) 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트와 제4 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; 및 (c) 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트와 제6 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 단계 e)는 제2 프로세서를 이용하여 제1의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 제2의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 및 제3의 데이터세트 쌍의 산출된 차이로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 반지도 학습 방법 또는 비지도 학습 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용한다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 데이터는 탈아민화제로 처리된, 추출된 게놈 DNA로부터 생성된다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15-18로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개, 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 17로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 18로 구성된 군으로부터 선택되는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00009
Figure pct00010
으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 20으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00011
로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 100개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 유형은 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형은 재발성 또는 난치성 암 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두부경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대조군 데이터세트는 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 상기 메틸화 프로파일은 공지된 암 유형으로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 생성된 것이다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 무세포 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 DNA 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생검 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플을 포함한다.
본원에서는 특정 실시양태에서, (a) 추출된 게놈 DNA를 탈아민화제로 프로세싱하여 탈아민화된 뉴클레오티드를 포함하는 처리된 게놈 DNA를 생성하는 단계로서, 추출된 게놈 DNA는 개체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된 것인 단계; (b) 처리된 게놈 DNA로부터, 표 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 메틸화 프로파일을 생성하는 단계; 및 (c) 메틸화 프로파일을 대조군과 비교하는 단계로서, 메틸화 프로파일과 대조군 사이의 상관관계가 개체에서의 암의 존재를 결정하는 것인 단계를 포함하는, 암 존재 결정을 필요로 하는 개체에서 암의 존재를 결정하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15-18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은
Figure pct00012
Figure pct00013
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비교하는 단계는 (i) 처리된 게놈 DNA의 메틸화 프로파일과 제1 정상 샘플의 메틸화 프로파일 사이의 제1 차이; (ii) 제2 정상 샘플의 메틸화 프로파일과 제3 정상 샘플의 메틸화 프로파일 사이의 제2 차이; 및 (iii) 제1 원발성 암 샘플의 메틸화 프로파일과 제2 원발성 암 샘플의 메틸화 프로파일 사이의 제3 차이를 포함하는 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비교하는 단계는 기계 학습 방법에 의해 대조군과의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 메틸화 프로파일을 생성하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비교하는 단계는 개체의 암 유형을 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 기계 학습 방법은 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용한다.
일부 실시양태에서, 생성하는 단계가 각각의 하나 이상의 바이오마커를 프로브와 하이브리드화시키는 단계, 및 DNA 서열분석 반응을 수행하여 하나 이상의 바이오마커 각각의 메틸화를 정량화하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, DNA 서열분석 반응은 디지털 PCR 반응이다.
일부 실시양태에서, 대조군은 정상 샘플의 메틸화 프로파일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 암 샘플의 메틸화 프로파일을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 유형은 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형은 전이성 암 유형 또는 재발성 또는 난치성 암 유형이다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두부경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 예컨대, 직장 선암종(READ: rectum adenocarcinoma), 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 DNA 샘플 또는 조직 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 무세포 생물학적 샘플이다.
암을 앓는 개체를 위한 요법을 선택하는 방법은 (a) 본원에 기술된 방법에 따라 개체의 암 유형을 확인하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에 기초하여 암 유형에 적합한 요법을 선택하는 단계를 포함한다.
원발성 종양과 전이성 암의 구별을 필요로 하는 개체에서 원발성 종양과 전이성 암을 구별하는 방법은 (a) 추출된 게놈 DNA를 탈아민화제로 프로세싱하여 탈아민화된 뉴클레오티드를 포함하는 처리된 게놈 DNA를 생성하는 단계로서, 추출된 게놈 DNA는 개체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된 것인 단계; (b) 처리된 게놈 DNA로부터, 표 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 메틸화 프로파일을 생성하는 단계; 및 (c) 메틸화 프로파일을 대조군과 비교하는 단계로서, 메틸화 프로파일과 대조군 사이의 상관관계가 개체에서 원발성 종양과 전이성 암을 구별하는 것인 단계를 포함한다.
암 진행 모니터링을 필요로 하는 개체에서 암의 진행을 모니터링하는 방법은 (a) 추출된 게놈 DNA를 탈아민화제로 프로세싱하여 탈아민화된 뉴클레오티드를 포함하는 처리된 게놈 DNA를 생성하는 단계로서, 추출된 게놈 DNA는 개체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된 것인 단계; (b) 처리된 게놈 DNA로부터, 표 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 메틸화 프로파일을 생성하는 단계; 및 (c) 메틸화 프로파일을 제2 메틸화 프로파일과 비교하는 단계로서, 제2 메틸화 프로파일은 제1 생물학적 샘플을 수득하기 전 개체로부터 수득된 제2 생물학적 샘플로부터 수득된, 처리된 게놈 DNA로부터 생성된 것이고, 제1 메틸화 프로파일과 제2 메틸화 프로파일 사이의 차이가 암이 개체에서 진행되었는지 여부를 나타내는 것인 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 내용은 상기 기술된 프로브 패널을 포함하는 키트 또한 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 내용은 상기 기술된 방법을 포함하는 서비스를 추가로 포함한다.
참조로 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허, 및 특허 출원은 마치 각 개별 공개 문헌, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 동일한 정도로 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 특히 첨부된 특허청구범위에 기재되어 있다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태를 기술하는 하기의 상세한 설명, 및 그의 첨부된 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 이점을 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다:
도 1a 및 도 1b는 본원에 개시된 방법, 플랫폼, 및 시스템에 관한 개요를 도시한 것이다.
도 2는 본원에 개시된 컴퓨터 시스템의 다이어그램을 도시한 것이다.
도 3은 소변으로부터의 무세포 DNA의 수율을 도시한 것이다. 소변 중 무세포 DNA는 소변 1 ml당 1-30 ng으로 다양하였고, 이는 혈장에서 관찰되는 농도의 약 1/5이다. 범위는 상이한 개체로부터의 샘플 사이에 차이가 있으며, 이는 또한 다른 인자, 예컨대, 성별, 특정 질환 상태에 의존한다.
도 4는 소변 안정성 완충제(USB: urine stable buffer)가 소변으로부터의 무세포 DNA의 수율에 미치는 효과를 도시한 것이다. 소변 샘플을 USB 완충제 또는 또 다른 시판용 완충제 스트릭과 혼합한 후, 14일 동안 실온에서 보관하였다. 14일 후, 완충제 무함유 샘플로부터의 게놈 DNA의 유리를 통해 훨씬 더 높은 DNA를 수득하였다. 그러나, USB 또는 스트릭 완충제가 세포 DNA의 유리를 막았다.
도 5는 상이한 작용 농도의 USB를 사용하였을 때의 DNA의 수율을 도시한 것이다. 시판용 스트릭 완충제와, 또는 완충제 무함유와 비교하였을 때의, 상이한 비율의 소변 중 소변 안정성 완충제 중의 DNA의 수율은 USB 완충제는 소변에 대하여 1:10 내지 1:50으로 희석되었을 때 작용한다는 것을 나타낸다.
도 6은 소변과 비교하여 혈장 중 태아 DNA에 대한 검출 신호의 배수 변화를 도시한 것이다. 4 ml의 혈장 및 소변 출발 샘플을 시작으로 하여, 남성 특이적인 SRY 유전자와 함께 q-rt PCR에 의해 무세포 DNA 중 남태아 DNA의 신호를 검출하였다. 동일 부피에서 신호는 소변에서보다 혈장에서 약 2-8배 더 강하다.
도 7은 상이한 시점에서의 1명의 폐암 환자로부터 얻은 소변 및 폐 체액 중의 무세포 DNA의 수율을 도시한 것이다. 폐 체액 중 평균 무세포 DNA는 약 130 ng/mL이고, 소변 중에서는 약 20 ng/mL이다.
도 8은 상이한 암 유형에서의 메틸화 프로파일과 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다.
도 9a-9c는 상이한 암 유형에서 참조 메틸화 프로파일과 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 사용하여 동일 조직 유형 내의 상이한 유형의 암을 구별화하는 데 사용되는 메틸화 프로파일을 도시한 것이다. 도 9a에 도시된 바와 같은 열 지도는 1,409개의 마커에 기초하여 511개의 LGG, 138개의 GBM 및 150개의 정상적인 뇌 조직 샘플로부터 수득된 것이다. 도 9b에 도시된 열 지도는 926개의 마커에 기초하여 311개의 LUAD, 359개의 LUSC 및 74개의 정상적인 폐 조직 샘플로부터 수득된 것이다. 도 9c에 도시된 열 지도는 716개의 마커에 기초하여 321개의 KIRC, 226개의 KIRP 및 205개의 정상적인 신장 조직 샘플로부터 수득된 것이다.
도 10a-도 10b는 LGG, KIRP, KIRC, LUSC 및 LUAD를 비롯한, 상이한 유형의 암을 앓을 뿐만 아니라, 종양 상태 및 종양 병기에 따라 계층화된 환자의 전체 생존 기간을 예측하는 데 사용되는 메틸화 마커를 예시하는 그래프를 도시한 것이다.
도 11a-도 11d는 메틸화 기반 생존 분류가 드라이버 돌연변이 상태와 상관관계가 있다는 것을 도시한 것이다. 도 11a는 LGG에서의 메틸화 프로파일 및 드라이브 유전자 돌연변이와 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다. 도 11b는 PCA 값 및 IDH 돌연변이의 조합에 따른 LGG 환자의 5년 생존율 곡선을 보여주는 것이다. 도 11c는 LIHC에서의 메틸화 프로파일 및 빈번하게 돌연변이된 유전자와 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다. 도 11d는 KIRC에서의 메틸화 프로파일 및 빈번하게 돌연변이된 유전자와 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다.
도 12는 매치되는 정상적인 조직과 비교되는 유방암 또는 간암에서의 과메틸화된 유전자의 차별적인 발현을 비교하는 열 지도를 도시한 것이다.
도 13a-도 13c는 매치되는 정상적인 조직과 비교되는 유방암 또는 간암에서의 과메틸화된 유전자의 차별적인 발현을 산출하기 위한 발견 코호트로서의 TCGA로부터의 RNA-seq 데이터를 도시한 것이다.
도 14는 유전자 발현 프로파일 및 암 거동과 상관관계가 있는 메틸화 패턴을 도시하는 그래프를 보여주는 것이다. qPCR을 사용하여 유방암 및 간암에서 차별적으로 메틸화된 유전자의 mRNA 발현을 측정하였다. 종양 샘플에서의 mRNA 발현을, 동일 환자로부터 유래된 거의 정상적인 조직에서의 발현에 대하여 정규화하였다. 결과는 다중 샘플(n = 3-7)에서의 발현의 평균 변화율(%)로서 제시되어 있으며, 각 샘플에 대해 기술상 3회 반복 수행되었다. 예측대로, 유전자 발현이 메틸화와 역비례로 변화하는지 여부를 결정하기 위해 윌콕슨(Wilcoxon) 부호 순위 검정을 사용하는 통계학적 분석을 위해 모든 샘플을 함께 풀링하였고; 풀링된 샘플에 대한 p 값은 1.21x10-21인 것으로 결정되었다.
도 15a-도 15j는 조작된 유전자가 유방암 세포주 성장 억제에 미치는 효과를 도시한 것이다. 조작된 유전자를 유방암 세포주로 형질도입시켰다. 도 15a 및 도 15f는 각 CpG 메틸화 부위를 도시한 것이다. 도 15b 및 도 15g는 조작된 유전자가 형질도입된 세포 또는 대조군 세포를 누드 마우스에 이식한 이후 절제되고, 측정된 종양을 보여주는 것이다. 도 15d 및 도 15i는 시간 경과에 따른 정량화된 상기 종양의 성장을 보여주는 것이다. 도 15c, 도 15e, 도 15h, 및 도 15j는 조작된 유전자가 형질도입된 세포 대 대조군에 의한 시험관내 콜로니 형성을 보여주는 것이다.
도 16은 결장암과 연관된 DNA 메틸화 시그니처를 도시한 것이다. 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도는 311개의 CpG 마커로 이루어진 패널과 함께 435개의 TCGA 표본(결장암: 390개; 결장 정상: 45개)의 메틸화 프로파일과 연관이 있다. 각 열은 개체 환자를 나타내고, 각 행은 개별 CpG 마커를 나타낸다.
도 17은 결장암, 폐암 및 간암과 연관된 DNA 메틸화 시그니처를 도시한 것이다. 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도는 2,793개의 CpG 마커에 기초한 1,108개의 TCGA 표본(결장암: 390개; 결장 정상: 45개; 간암: 238개; 간 정상: 50개; 폐암: 311개; 폐 정상: 74개)의 메틸화 프로파일과 연관이 있다. 각 열은 개체 환자를 나타내고, 각 행은 개별 CpG 마커를 나타낸다.
도 18은 중국인 코호트에서의 원발성 및 전이성 결장암, 간암 및 폐암과 연관된 DNA 메틸화 시그니처를 도시한 것이다. 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도는 104개의 마커에 기초한 567개의 원발성 종양 표본의 메틸화 프로파일과 연관이 있다.
도 19a-도 19e는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선에서 결장 선암종(COAD) 환자의 전체 생존 기간을 예측하는 데 사용되는 메틸화 마커를 도시한 것이다. 도 19a는 메틸화 프로파일에 따라 계층화된 5년 생존율을 보여주는 것이다. Pca 값이 >0인 군(n= 127)은 Pca 값이 <0인 군(n=145)의 것(42%)보다 개선된 생존 확률(81.2%)을 가진다(P=0.007). 도 19b는 메틸화 프로파일링에 따라 계층화된 병기 I-II기 환자의 5년 생존율을 보여주는 것으로, Pca 값이 >0인 군(n=73)은 Pca 값이 <0인 군(n=77)의 것(51.3%)보다 개선된 생존 확률(100%)을 가진다(P=0.007). 도 19c는 메틸화 프로파일링에 따라 계층화된 병기 III-IV기 환자의 5년 생존율을 보여주는 것으로, Pca 값이 >0인 군(n= 49)은 Pca 값이 <0인 군(n=66)의 것(42%)보다 개선된 생존 확률(81.1%)을 가진다(P=0.01). 도 19d는 메틸화 프로파일링에 따라 계층화된 병기 II기 환자의 5년 생존율을 보여주는 것으로, Pca 값이 >0인 군(n=51)은 Pca 값이 <0인 군(n=58)의 것(53.4%)보다 개선된 생존 확률(100%)을 가진다(P=0.029). 도 19e는 메틸화 프로파일링에 따라 계층화된 병기 III기 환자의 5년 생존율을 보여주는 것으로, Pca 값이 >0인 군(n=34)은 Pca 값이 <0인 군(n=46)의 것(57.2%)보다 개선된 생존 확률(94.1%)을 가진다(P=0.029)(P=0.021).
도 20a-도 20f는 메틸화 기반 생존 분류가 드라이버 돌연변이 상태와 상관관계가 있다는 것을 도시한 것이다. 도 20a는 PCA 값에 따른 COAD 환자의 5년 생존율 곡선을 도시한 것이다. 도 20b는 유전자 돌연변이에 따른 COAD 환자의 5년 생존율 곡선을 보여주는 것이다. 도 20c는 PCA 값 및 유전자 돌연변이의 조합에 따른 COAD 환자의 5년 생존율 곡선을 도시한 것이다. 도 20d는 COAD에서의 메틸화 프로파일 및 빈번하게 돌연변이된 유전자와 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 보여주는 것이다. 도 20e는 전체 생존 기간과 유의적으로 연관된 유전자의 P 값을 도시한 것이다. 도 20f는 돌연변이 상태와 환자 생존 사이의 연관성을 도시한 것이다(P 값은 로그 순위 검정에 의해 추정되었다).
도 21은 환자 코호트 특징을 도시한 것이다.
도 22는 qPCR을 사용하여 결정된 결장암에서 차별적으로 메틸화된 유전자의 mRNA 발현을 도시한 것이다. 종양 샘플에서의 mRNA 발현을, 동일 환자로부터 유래된 거의 정상적인 조직에서의 발현에 대하여 정규화하였다. 결과는 다중 샘플(n = 3-7)에서의 발현의 평균 변화율(%)로서 제시되어 있으며, 각 샘플에 대해 기술상 3회 반복 수행되었다. 예측대로, 유전자 발현이 메틸화와 역비례로 변화하는지 여부를 결정하기 위해 윌콕슨 부호 순위 검정을 사용하는 통계학적 분석을 위해 모든 샘플을 함께 풀링하였고; 풀링된 샘플에 대한 p 값은 1.21x10-21인 것으로 결정되었다.
도 23a-도 23e는 PCDH17가 결장암 세포주 성장 억제에 미치는 효과를 도시한 것이다. PCDH17을 HCT116 세포 내로 형질도입시켰다. 도 23a는 CpG 메틸화 프로파일을 도시한 것이다. 도 23b는 조작된 유전자가 형질도입된 세포 또는 대조군 세포를 누드 마우스에 이식한 이후 절제되고, 측정된 종양을 보여주는 것이다. 도 23c는 시간 경과에 따른 정량화된 상기 종양의 성장을 보여주는 것이다. 도 23d 및 도 23e는 조작된 유전자가 형질도입된 세포 대 대조군에 의한 시험관내 콜로니 형성을 보여주는 것이다.
도 24는 AML 대 정상적인 혈액에서의 메틸화 프로파일과 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다.
도 25는 복제 코호트에서의 AML 대 정상적인 혈액 샘플에서의 메틸화 프로파일과 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다.
도 26은 ALL 대 정상적인 혈액 샘플에서의 (제시된 컬러 스케일에 따른) 메틸화 프로파일과 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 도시한 것이다.
도 27은 메틸화 프로파일이 백혈병의 서브유형을 구별할 수 있다는 것을 도시한 것이다. 계층적 클러스터링 및 열 지도는 ALL, AML 암 유형과 연관이 있다.
도 28a-도 28b는 메틸화 마커 프로파일을 도시한 것이다. 도 28a는 AML 환자의 5년 전체 생존 기간을 예측할 수 있는 메틸화 마커를 보여주는 것이고, 도 28b는 ALL 환자의 5년 전체 생존 기간을 예측할 수 있는 메틸화 마커를 보여주는 것이다.
도 29는 결장암 조직 및 정상적인 결장 조직 샘플(Far 부위) 둘 모두에서의 4개의 예시적인 CpG 부위(cg06747543, cg15536663, cg22129276, 및 cg07418387)의 메틸화 비율을 도시한 것이다.
도 30은 전이성 결장암 조직 샘플, 원발성 결장암 참조 샘플, 및 정상적인 림프구 게놈 DNA 참조 샘플에서의 5개의 예시적인 CpG 부위의 메틸화 비율을 도시한 것이다.
도 31a-도 31c는 결장암으로부터 유래된 무세포 DNA(cfDNA: cell-free DNA) 샘플로부터의 메틸화 시그니처를 보여주는 것이다. 도 31a는 게놈 cfDNA의 메틸화된 영역을 보여주는 것이다. 도 31b는 게놈 cfDNA의 비메틸화된 영역을 도시한 것이다. 도 31c는 3명의 환자(2043089, 2042981, 및 2004651), 정상적인 cfDNA 참조 샘플, 원발성 결장 조직 참조 샘플, 및 정상적인 혈액 참조 샘플로부터의 CpG 부위 cg10673833의 메틸화 비율을 도시한 것이다. 환자 2043089 및 2042981은 원발성 결장암을 앓는 환자이고, 환자 2004651은 전이성 결장암을 앓는 환자이다.
도 32a-도 32c는 원발성 간암, 유방암, 및 폐암에 대한 메틸화 프로파일을 보여주는 것이다. 도 32a는 간암 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 간암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)에서의 CpG 부위 cg00401797의 메틸화 비율을 보여주는 것이다. 도 32b는 유방암 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 유방암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)에서의 CpG 부위 cg07519236의 메틸화 비율을 보여주는 것이다. 도 32c는 폐암 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 폐암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)에서의 CpG 부위 cg02877575의 메틸화 비율을 보여주는 것이다.
도 33a-도 33b는 정상 샘플로부터 원발성 결장암을 구별하는 2개의 상이한 프로브를 보여주는 것이다. 도 33a는 CpG 부위 cg10673833을 표적화하는 프로브 Cob-2 및 3명의 결장암 환자로부터의 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 결장암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)로부터의 메틸화 프로파일을 보여주는 것이다. 3명의 환자 중 둘(2043089 및 2042981)은 원발성 결장암을 앓는 환자이다. 나머지 환자(2004651)는 전이성 결장암을 앓는 환자이다. 도 33b는 CpG 부위 cg07974511을 표적화하는 Brb-2 및 2명의 원발성 결장암 환자(2043089 및 2042981)의 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 결장암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)로부터의 메틸화 프로파일을 보여주는 것이다.
도 34a-도 34d는 유방암 환자로부터의 cfDNA의 분석을 보여주는 것이다. 4개의 프로브: Brb-3(도 34a), Brb-4(도 34b), Brb-8(도 34c), 및 Brb-13(도 34d)가 사용되었다. cfDNA 원발성 유방암의 메틸화 비율을 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 유방암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)과 비교하였다.
도 35a-도 35b는 49명의 환자의 조직 샘플 중에서의 두 프로브, cob_3 및 brb_13으로부터의 전이성 결장암의 검출을 보여주는 것이다.
도 36은 PCA 및 ICA 필터링을 사용하는 본원에 기술된 분석 방법을 도시한 것이다.
도 37은 훈련 코호트의 임상병리학적 특징을 보여주는 것이다.
도 38은 검증 코호트 1의 임상병리학적 특징을 보여주는 것이다.
도 39는 검증 코호트 2의 임상병리학적 특징을 보여주는 것이다.
도 40은 뇌암, 신장암 및 폐암 서브유형의 임상병리학적 특징을 보여주는 것이다.
도 41은 중국인 코호트에서의 원발성 유방암, 유방암의 간으로의 전이, 정상적인 유방, 간암 및 정상적인 간 조직과 연관된 DNA 메틸화 시그니처를 보여주는 것이다. 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도는 128개의 마커에 기초하여 126개의 종양 및 75개의 정상적인 표본의 메틸화 프로파일과 연관이 있다. 컬러 막대는 상대적인 메틸화를 나타낸다.
도 42a-도 42b는 메틸화 기반 생존 분류가 드라이버 돌연변이 상태와 상관관계가 있다는 것을 도시한 것이다. 도 42a는 PCA 값 및 유전자 돌연변이 상태의 조합에 따른 LIHC 환자의 5년 생존율 곡선을 도시한 것이다. 도 42b는 PCA 값 및 유전자 돌연변이 상태의 조합에 따른 KIRC 환자의 5년 생존율 곡선을 도시한 것이다.
도 43a-도 43b는 BRCA(도 43a) 및 LIHC(도 43b)에서의 각종의 선택된 차별적으로 메틸화된 CpG 마커의 관계를 도시한 것이다. 산점도 상의 각각의 점은 상응하는 유전자의 발현에 대하여 플롯팅된 지정된 CpG 마커의 메틸화 수준을 나타내는 것이다. 패널의 제1행은 유전자 발현 감소와 상관관계가 있는 암에서 과메틸화된 CpG 부위를 보여주는 것이고; 패널의 제2행은 유전자 발현에 영향을 주는 것으로는 보이지 않는, 암에서 과메틸화된 CpG 부위를 보여주는 것이고; 패널의 제3행은 연관된 암에서 과메틸화된 CpG 부위를 보여주는 것이다. 산점도 상의 각각의 점은 상응하는 유전자의 발현에 대하여 플롯팅된 지정된 CpG 마커의 메틸화 수준을 나타내는 것이다. 패널의 제1행은 유전자 발현 감소와 상관관계가 있는 암에서 과메틸화된 CpG 부위를 보여주는 것이고; 패널의 제2행은 유전자 발현에 영향을 주는 것으로는 보이지 않는, 암에서 과메틸화된 CpG 부위를 보여주는 것이고; 패널의 제3행은 연관된 암에서 과메틸화된 CpG 부위를 보여주는 것이다.
도 44a - 도 44b는 TCGA 및 중국인 환자 코호트의 임상병리학적 특징을 보여주는 것이다.
도 45는 차별적으로 메틸화된 마커가 유전자 발현과 연관이 있다는 것을 보여주는 것이다. 산점도 상의 각각의 점이 상응하는 유전자의 발현에 대하여 플롯팅된 지정된 cg 마커 메틸화 수준을 나타내었다. 첫 번째 줄의 패널은 과메틸화가 유전자 발현 감소와 상관관계가 있다는 것을 보여주었고; 두 번째 줄의 패널은 메틸화 수준이 유전자 발현 수준과는 상관관계가 없었다는 것을 보여주었고; 세 번째 줄의 패널은 메틸화 수준이 유전자 발현 수준과 어떤 관계도 없었다는 것을 보여주었다.
도 46은 2개의 상이한 결장암 프로브(cob-2 및 cob-9)를 사용하였을 때의 2개의 예시적인 CpG 부위(CpG 부위 1 및 CpG 부위 2)의 메틸화 프로파일의 변화를 도시한 것이다.
도 47은 수술 이후의 4명의 환자 샘플(환자 2045021, 2044629, 2044645, 및 2045021)에서의 결장암 프로브 cob-2 및 cob-9에 대한 메틸화 프로파일의 변화를 도시한 것이다.
도 48은 상이한 암 병기의 샘플에서의 결장암 프로브 cob-2 및 cob-9에 대한 메틸화 프로파일 변화를 도시한 것이다.
도 49a-도 49j는 19개의 상이한 암 유형 및 정상적인 혈액 샘플에 대한 10개의 예시적인 CpG 부위의 메틸화 프로파일 변화를 도시한 것이다. 암 유형은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 및 갑상선암을 포함한다.
도 50a-도 50n은 유방암, 결장암, 간암, 폐암, 및 정상적인 혈액 샘플에 대한 약 280개의 CpG 부위(바이오마커)의 메틸화 프로파일 변화를 도시한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
암은 세포 증식과 세포 사멸의 균형 조절곤란을 유도하는 유전자의 하나 이상의 돌연변이 또는 변형으로 유발되는 세포의 비정상적인 성장을 특징으로 한다. DNA 메틸화는 종양 억제 유전자의 발현을 침묵화시키고, 그 자체가 첫 번째 신생물성 변화 중 하나로 나타난다. 신생물성 조직 및 혈장에서 관찰되는 메틸화 패턴이 균질성을 입증하고, 일부 경우에서는 감수성 진단 마커로서 사용된다. 예를 들어, 한 연구에서 cMethDNA 검정법이 전이성 유방암을 진단하는 데 사용될 때, 민감도는 약 91%이고, 특이도는 약 96%인 것으로 나타났다. 또 다른 연구에서, 순환 종양 DNA(ctDNA: circulating tumor DNA)는 전이성 결장암을 앓는 환자로 이루어진 큰 코호트에서 KRAS 유전자 돌연변이를 확인하기 위해 사용되었을 때, 민감도는 약 87.2%이고, 특이도는 약 99.2%인 것으로 나타났다(문헌 [Bettegowda et al., Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies. Sci. Transl. Med, 6(224):ra24. 2014]). ctDNA는 진행성 췌장암, 난소암, 결장직장암, 방광암, 위식도암, 유방암, 흑색종, 간세포암, 및 두부경부암을 앓는 환자 중 >75%에서 검출가능하다고 동일 연구에서 추가로 입증되었다(문헌 [Bettegowda et al.]).
추가 연구에서는 CpG 메틸화 패턴이 신생물 진행과 상관관계가 있다고 입증되었다. 예를 들어, 유방암 메틸화 패턴에 관한 한 연구에서, P16 과메틸화는 조기 유방암과 상관관계가 있는 것으로 나타난 반면, TIMP3 프로모터 과메틸화는 후기 유방암과 상관관계가 있었다. 추가로, BMP6, CST6 및 TIMP3 프로모터 과메틸화는 유방암에서 림프절로의 전이와 연관이 있는 것으로 밝혀졌다.
일부 실시양태에서, DNA 메틸화 프로파일링은 암 검출을 위한 체세포 돌연변이 분석과 비교하였을 때, 더 높은 임상적 민감도 및 동적 범위를 제공한다. 다른 경우에서, 변경된 DNA 메틸화 시그니처는 특정 암에 대한 치료 반응의 예후와 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 한 연구는 메틸화된 10개 영역을 사용하여 진행성 직장암 환자 군에서 환자의 예후를 예측하였다는 것을 예시하였다. 유사하게, 다른 연구에서는 유방암 환자에서 혈청 중 RASSF1A DNA 메틸화 측정을 사용하여 애주번트 요법을 받은 환자에서 불량한 결과를 예측하였다. 추가로, 다른 연구에서 SRBC 유전자 과메틸화는 옥살리플라틴으로 치료받은 결장직장암 환자에서 불량한 결과와 연관이 있었다. 또 다른 연구에서는 ESR1 유전자 메틸화가 타목시펜을 받은 유방암 환자에서의 임상적 반응과 상관관계가 있다는 것이 입증되었다. 추가로, ARHI 유전자 프로모터 과메틸화는 타목시펜으로 치료받지 않은 유방암 환자에서의 장기간의 생존에 관한 예측인자인 것으로 밝혀졌다.
일부 경우에서, DNA 메틸화 프로파일링 검정법은 특정 암 유형에 맞게 적합화된다. 일부 경우에서, DNA 메틸화 프로파일링 검정법은 범암(pan-cancer) 환경하에서 상이한 암 유형을 구별하지는 못한다. 추가 경우에서, 샘플 농도가 낮은 조건(ng 농도인 조건)하에서, DNA 메틸화 프로파일링 검정법은 샘플 농도가 높은 조건과 비교하였을 때, 재현가능성이 부족하고, 감도는 더 낮다.
본원에서는 개체에서 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 개시한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 암의 조기 검출을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트 또한 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 암의 비침습적 검출을 위한 방법, 시스템, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 상이한 암 병기를 구별하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 암 예후 결정을 필요로 하는 개체에서의 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한 및 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 내용은 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 및 키트, 및 CpG 메틸화 데이터 생성에 사용되는 프로브를 포함한다.
환자의 암 상태 결정
DNA 메틸화는 뉴클레오티드 염기 시토신의 C5 위치 및 아데닌의 N6 위치에서의 메틸 기의 부착이다. 아데닌의 메틸화는 주로 원핵생물에서 발생하는 반면, 시토신의 메틸화는 원핵생물 및 진핵생물, 둘 모두에서 발생한다. 일부 경우에서, 시토신의 메틸화는 CpG 디뉴클레오티드 모티프에서 발생된다. 다른 경우에서, 시토신 메틸화는 예를 들어, CHG 및 CHH 모티프(여기서, H는 아데닌, 시토신 또는 티민이다)에서 발생한다. 일부 경우에서, 하나 이상의 CpG 디뉴클레오티드 모티프 또는 CpG 부위는 CpG 디뉴클레오티드가 풍부한 짧은 DNA 서열인 CpG 섬을 형성한다. 일부 경우에서, CpG 섬은 모든 인간 유전자의 약 절반의 5' 영역에 존재한다. CpG 섬의 길이는 항상 그러한 것은 아니지만, 전형적으로는 약 0.2 내지 약 1 kb이다. 시토신 메틸화는 5-메틸시토신(5-mCyt) 및 5-하이드록시메틸시토신을 추가로 포함한다.
CpG(시토신-포스페이트-구아닌) 또는 CG 모티프는, 선형 가닥에서 시토신 뉴클레오티드가 구아닌 뉴클레오티드 다음에 존재하는 DNA 분자의 영역을 지칭한다. 일부 경우에서, CpG 디뉴클레오티드 중 시토신은 메틸화되어 5-메틸시토신을 형성한다. 일부 경우에서, CpG 디뉴클레오티드 중 시토신은 메틸화되어 5-하이드록시메틸시토신을 형성한다.
CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스
일부 실시양태에서, 복수 개의 CpG 메틸화 데이터를 생성하고, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스로 통합한다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 본원에 기술된 방법, 시스템, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 서비스, 또는 키트와 함께 참조 베이터베이스로서 사용된다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는, 각 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형(예컨대, 유방암, 결장직장암, 뇌암 등)과 상관관계가 있는 것인 CpG 메틸화 프로파일의 라이브러리를 함유한다. 일부 경우에서, 상기의 각 CpG 메틸화 프로파일은 추가로 암 서브유형(예컨대, 삼중 음성 유방암, 결장직장 선암종, 성상세포종 등)과 상관관계를 가진다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 도 1a에 도시된 바와 같이 생성된다. 일부 경우에서, 게놈 DNA(예컨대, 핵 DNA 또는 순환 DNA)를 생물학적 샘플로부터 단리시킨 후, 탈아민화제로 처리하여 추출된 게놈 DNA(101)를 생성한다. 일부 경우에서, 서열분석 분석을 위해 제출하여 CpG 메틸화 데이터(102)를 생성하기 이전에 추출된 게놈 DNA(예컨대, 추출된 핵 DNA 또는 추출된 순환 DNA)를 임의적으로 하나 이상의 제한 효소로 처리하여 DNA 단편 세트를 생성한다. 이어서, CpG 메틸화 데이터를 기계 학습/분류 프로그램(103)에 입력하여 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스(105)를 생성한다.
일부 경우에서, 생물학적 샘플 세트를 생성한 후, 이어서, 기계 학습/분류 프로그램(103)으로 입력한다. 일부 경우에서, 생물학적 샘플 세트는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30개 또는 그 이상의 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 경우에서, 생물학적 샘플 세트는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30개 또는 그 이상의 정상적인 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 경우에서, 생물학적 샘플 세트는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30개 또는 그 이상의 암성 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 경우에서, 생물학적 샘플 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것이고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것이다. 일부 경우에서, 3개의 데이터세트 쌍이 생성되는데, 상기 3개의 데이터세트 쌍은 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍; 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍; 및 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 포함한다. 일부 경우에서, 상기 각 데이터세트 쌍 내에서의 차이를 산출한 후, 그 차이를 기계 학습/분류 프로그램(103)에 입력한다. 일부 경우에서, 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성한 후, 이어서, 대조군 데이터세트 또는 훈련 데이터세트(104)의 존재하에서 기계 학습/분류 방법(103)에 의해 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스(105)를 생성한다. 일부 경우에서, 기계 학습 방법은 최고 스코어(예컨대, t 검정 값, β 검정 값)에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함한다. 일부 경우에서, 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스(105)는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각 CpG 메틸화 프로파일은 암 유형을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 제1 바이오마커 패널은 암의 존재를 검출하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 적어도 하나의 추가의 바이오마커 패널, 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 바이오마커 패널이 암 유형을 결정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 적어도 하나의 추가의 바이오마커 패널, 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 바이오마커 패널이 임의적으로 암 병기를 결정하는 데, 원발성 암을 전이성 암 서브유형과 구별하는 데, 암의 진행을 모니터링하는 데, 암의 예후를 결정하는 데, 또는 치료 요법을 모니터링하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 암 유형 진단을 위한 참조 데이터베이스로서 사용된다. 일부 경우에서, 암 진단을 위한 참조 데이터베이스로서의 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스의 사용은 도 1b에 도시되어 있다. 일부 경우에서, 게놈 DNA(예컨대, 핵 DNA 또는 순환 DNA)를 생물학적 샘플로부터 생물학적 샘플로부터 단리시킨 후, 탈아민화제로 처리하여 추출된 게놈 DNA(111)를 생성한다. 일부 경우에서, 서열분석 분석을 위해 제출하여 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 이전에 추출된 게놈 DNA(예컨대, 추출된 핵 DNA 또는 추출된 순환 DNA)를 임의적으로 하나 이상의 제한 효소로 처리하여 DNA 단편 세트를 생성한다. 추가로, CpG 메틸화 데이터를 분석하고, 관심 CpG 메틸화 프로파일로 컴파일링한다(112). 관심 CpG 메틸화 프로파일을 임의적으로 기계 학습/분류 프로그램(114)에 입력한 후, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 내의 CpG 메틸화 프로파일과 비교한다(115). CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 내의 CpG 메틸화 프로파일과 관심 CpG 메틸화 프로파일의 매치가 암 유형을 나타낸다.
일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 추가로 전이성 암 서브유형으로부터 원발성 암을 결정하는 데, 또는 암의 진행을 모니터링하는 데 참조 데이터베이스로서 사용된다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 생검 샘플의 CpG 메틸화 데이터로부터 생성된다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 조직 샘플의 CpG 메틸화 데이터로부터 생성된다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 무세포 생물학적 샘플로부터의 CpG 메틸화 데이터로부터 생성된다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 순환 종양 DNA(ctDNA) 샘플로부터의 CpG 메틸화 데이터로부터 생성된다.
바이오마커
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바이오마커(또는 마커)는 정상적인 조직과 비교하였을 때, 암에서 차별적으로 메틸화된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 메틸화 시그니처, 예컨대, 예를 들어, CpG 메틸화 부위, 메틸화 상태, 메틸화 지수, 또는 메틸화 프로파일을 시사하거나, 또는 나타낸다. 일부 경우에서, 바이오마커 패널은 예컨대, 예를 들어, 메틸화 프로파일, 하나 이상의 유전자의 메틸화 등을 생성하는 메틸화 시그니처의 집합을 예시한다. 일부 경우에서, 바이오마커는 진단 도구로서 개별적으로 또는 집합적으로 사용되거나, 또는 조합으로 또는 바이오마커 패널로서 변환된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 하나 이상의 유전자 내에서 사정되고, 일부 경우에서, 하나 이상의 유전자의 메틸화 프로파일, 예컨대, 참조 메틸화 프로파일과 추가로 비교되고, 이로써, 암 상태의 특징규명이 이루어진다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 프로파일 또는 메틸화 시그니처에 기초하여 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 및 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 기술한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 암의 조기 검출을 위해 사용된다. 추가의 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 암의 비침습적 검출을 위해 사용된다. 추가의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 상이한 암 병기를 구별하기 위해 사용된다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해 및 치료 반응 모니터링을 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 또한 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 생성을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 및 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 기술한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스 생성을 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바이오마커는 표 15에 제시된 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바이오마커는 표 15, 16, 17, 및/또는 18에 개시된 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18의 바이오마커 중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18의 바이오마커 중 하나 이상의 것을 사용한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 비침습적 검출을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18의 바이오마커 중 하나 이상의 것을 사용한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 상이한 암 병기를 구별하기 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18의 바이오마커 중 하나 이상의 것을 사용한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18의 바이오마커 중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바이오마커로는
Figure pct00014
Figure pct00015
을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 바이오마커:
Figure pct00016
Figure pct00017
중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해, 암의 비침습적 검출을 위해, 상이한 암 병기를 구별하기 위해, 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 바이오마커:
Figure pct00018
Figure pct00019
중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형을 결정하기 위해 바이오마커:
Figure pct00020
중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해, 암의 비침습적 검출을 위해, 상이한 암 병기를 구별하기 위해, 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 바이오마커:
Figure pct00021
중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바이오마커는 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555 중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해, 암의 비침습적 검출을 위해, 상이한 암 병기를 구별하기 위해, 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555 중 하나 이상의 것을 사용한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 패널은 본원에 기술된 바이오마커 중 하나 이상의 것을 포함한다. 일부 경우에서, 패널은 표 15 또는 표 16으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, 패널은 표 17 또는 표 18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, 표 15-18은 암 또는 정상 샘플 마커 패널을 나타낸다. 일부 경우에서, 표 15 및 16은 암 샘플 마커 패널을 나타낸다. 일부 경우에서, 표 17 및 18은 암 샘플 마커 패널을 나타낸다.
일부 경우에서, 패널은 하나 이상의 바이오마커:
Figure pct00022
Figure pct00023
을 포함한다.
일부 경우에서, 패널은 하나 이상의 바이오마커:
Figure pct00024
Figure pct00025
(표 20)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패널은 하나 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 2개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 3개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 4개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 하나 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로 구성된다. 일부 실시양태에서, 패널은 2개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로 구성된다. 일부 실시양태에서, 패널은 3개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로 구성된다. 일부 실시양태에서, 패널은 4개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로 구성된다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로 구성된다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg25574765를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg25490145를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg18384097을 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg17126555를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 바이오마커 cg25922751을 포함한다. 일부 실시양태에서, 패널은 하나 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555, 및 임의적으로 표 15, 표 16, 표 17, 표 18, 및/또는 바이오마커
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패널은 표 20으로부터의 하나 이상의 바이오마커, 및 임의적으로 표 15, 표 16, 표 17, 표 18, 및/또는 바이오마커
Figure pct00029
Figure pct00030
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패널은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, 패널은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하고, 바이오마커는 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택된다. 일부 경우에서, 패널은 표 15, 16, 17, 및/또는 18 중 임의의 것으로부터 선택되는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커 또는 마커를 포함하는, 약 5개 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패널은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하고, 바이오마커는 표 15-16으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 패널은 표 15-16 중 임의의 것으로부터 선택되는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커 또는 마커를 포함하는, 약 5개 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 패널은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하고, 바이오마커는 표 17-18로부터 선택된다. 일부 경우에서, 패널은 표 17-18 중 임의의 것으로부터 선택되는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커 또는 마커를 포함하는, 약 5개 이상의 바이오마커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 비침습적 검출을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 상이한 암 병기를 구별하기 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 표 17 및/또는 표 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해 표 17 및/또는 표 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 추가의 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 비침습적 검출을 위해 표 17 및/또는 표 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 추가의 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 상이한 암 병기를 구별하기 위해 표 17 및/또는 표 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 표 17 및/또는 표 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함하는 패널을 사용한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250개 이상의 바이오마커
Figure pct00031
Figure pct00032
을 포함하는 패널을 사용한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해, 암의 비침습적 검출을 위해, 상이한 암 병기를 구별하기 위해, 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250개 이상의 바이오마커
Figure pct00033
Figure pct00034
을 포함하는 패널을 사용한다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 바이오마커
Figure pct00035
(표 20) 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 것을 포함하는 패널을 사용한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형 결정을 위해 1, 2, 3, 4개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함하는 패널을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해, 암의 비침습적 검출을 위해, 상이한 암 병기를 구별하기 위해, 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 1, 2, 3, 4개 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555를 포함하는 패널을 사용한다.
일부 실시양태에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 표 17-18로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는
Figure pct00036
Figure pct00037
으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1,000개 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는
Figure pct00038
(표 20)로부터 선택되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100개 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 1, 2, 3, 4개 이상의 바이오마커를 포함한다.
메틸화 프로파일
본원에 기술된 메틸화 프로파일은 DNA 분자 내의 하나 이상의 바이오마커(또는 유전자좌)의 메틸화 상태 또는 수준을 나타내는 데이터 세트를 지칭한다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 메틸화 프로파일은 표 15, 16, 17, 및/또는 18의 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태 또는 수준을 나타내는 데이터 세트를 지칭한다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 메틸화 프로파일은 하나 이상의 바이오마커
Figure pct00039
Figure pct00040
의 메틸화 상태 또는 수준을 나타내는 데이터 세트를 지칭한다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 메틸화 프로파일은 하나 이상의 바이오마커
Figure pct00041
(표 20)의 메틸화 상태 또는 수준을 나타내는 데이터 세트를 지칭한다. 일부 경우에서, 본원에 기술된 메틸화 프로파일은 하나 이상의 바이오마커 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555의 메틸화 상태 또는 수준을 나타내는 데이터 세트를 지칭한다. 일부 경우에서, DNA 메틸화 데이터는 CpG 부위의 메틸화 지수, 영역 중 CpG 부위의 메틸화 밀도, 인접한 영역 상의 CpG 부위의 분포, 1 초과의 CpG 부위를 함유하는 영역 내의 하나 이상의 개별 CpG 부위(들)에 대한 메틸화 패턴 또는 수준, CpG 메틸화의 부재, 및/또는 비CpG 메틸화를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 메틸화 프로파일은 CpG 부위의 메틸화 지수 세트, 영역 중 CpG 부위의 메틸화 밀도 세트, 인접한 영역 상의 CpG 부위의 분포 세트, 1 초과의 CpG 부위를 함유하는 영역 내의 하나 이상의 개별 CpG 부위(들)에 대한 메틸화 패턴 또는 수준 세트, CpG 메틸화의 부재 세트, 비CpG 메틸화 세트, 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 메틸화 프로파일은 또한 본원에서 메틸화 핑거프린트 또는 메틸화 시그니처로서 지칭된다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커의 메틸화 상태 또는 수준을 포함한다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암의 조기 검출을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암의 존재를 검출하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암의 비침습적 검출을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 상이한 암 병기를 구별하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다.
일부 실시양태에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준은 조직 샘플로부터 생성된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준은 무세포 DNA(cfDNA) 샘플로부터 생성된다. 일부 경우에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준은 순환 종양 DNA(ctDNA) 샘플로부터 생성된다.
일부 실시양태에서, 표 15로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 16으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 표 17로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 실시양태에서, 표 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 암 유형을 결정하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다.
일부 실시양태에서, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 생물학적 샘플 중 암의 존재를 검출하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 이 다음으로는 암 유형을 결정하기 위한, 및 임의적으로, 상이한 암 병기를 구별하기 위한, 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용되는, 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 적어도 제2 메틸화 프로파일이 이어진다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00042
Figure pct00043
으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 생물학적 샘플 중 암의 존재를 검출하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 이 다음으로는 암 유형을 결정하기 위한, 및 임의적으로, 상이한 암 병기를 구별하기 위한, 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용되는,
Figure pct00044
Figure pct00045
으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 적어도 제2 메틸화 프로파일이 이어진다. 일부 경우에서, 제1 메틸화 프로파일 및/또는 제2 메틸화 프로파일은
Figure pct00046
(표 20)로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표 20으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 생물학적 샘플 중 암의 존재를 검출하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 이 다음으로는 암 유형을 결정하기 위한, 및 임의적으로, 상이한 암 병기를 구별하기 위한, 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용되는, 표 20으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 적어도 제2 메틸화 프로파일이 이어진다.
일부 실시양태에서, 표 20으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 메틸화 프로파일은 생물학적 샘플 중 암의 존재를 검출하기 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용된다. 일부 경우에서, 이 다음으로는 암 유형을 결정하기 위한, 및 임의적으로, 상이한 암 병기를 구별하기 위한, 암 예후 결정을 위한, 치료 반응 예측을 위한, 및/또는 치료 반응 모니터링을 위한 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체에 의해 사용되는,
Figure pct00047
Figure pct00048
으로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널의 메틸화 상태 또는 수준을 포함하는 적어도 제2 메틸화 프로파일이 이어진다.
일부 경우에서, 게놈 중 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상 초과를 포함하는 메틸화 프로파일은 메틸롬으로서 간주된다. 일부 경우에서, 메틸롬은 표 15, 16, 17, 및/또는 18로부터 선택되는 바이오마커로 이루어진 패널로부터 생성된다. 일부 경우에서, 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 유형을 결정하기 위해 본원에 기술된 메틸롬을 사용한다. 추가의 경우에서, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 조기 검출을 위해 본원에 기술된 메틸롬을 사용한다. 일부 경우에서, 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암의 비침습적 검출을 위해 본원에 기술된 메틸롬을 사용한다. 추가의 경우에서, 방법, 시스템, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 상이한 암 병기를 구별하기 위해 본원에 기술된 메틸롬을 사용한다. 추가의 다른 경우에서, 방법, 시스템, 플랫폼, 또는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체는 암 예후 결정을 위해, 치료 반응 예측을 위해 및/또는 치료 반응 모니터링을 위해 본원에 기술된 메틸롬을 사용한다.
일부 경우에서, 메틸화 상태 또는 메틸화 수준은 DNA의 일부분 내의 한 특정 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드들에서의 메틸화 존재, 부재, 및/또는 정량을 시사한다. 일부 경우에서, 특정 DNA 서열(예컨대, 본원에 기술된 바와 같은 바이오마커 또는 DNA 영역)의 메틸화 상태는 서열 중의 모든 염기의 메틸화 상태를 시사하거나, 또는 서열 내의 염기쌍의 서브세트의 메틸화 상태(예컨대, 시토신의, 또는 하나 이상의 특이적인 제한 효소 인식 서열의 메틸화 상태)를 시사할 수 있거나, 또는 서열 중 메틸화가 일어나지 않은 위치에 관한 정확한 정보를 제공하지 않고, 서열 내의 국소 메틸화 밀도에 관한 정보를 시사할 수 있다. 일부 실시양태에서, 메틸화 상태/수준은 상이한 서브유형 또는 종양 엔티티를 구별하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 특이적인 DNA 메틸화 패턴이 전이성 잠재능이 낮은 종양과 전이성 잠재능이 높은 종양을 구별하고, 이로써, 치료 요법을 적합화시킬 수 있다.
일부 경우에서, DNA 서열 내의 하나 이상의 CpG 메틸화 부위에서의 메틸화 상태는 비메틸화된, 완전히 메틸화된 및/또는 반메틸화된 부위를 포함한다. 일부 경우에서, 메틸화 프로파일 집합은 개체 군에 대한, 또는 종양 유형 또는 특징에 대한 메틸화 패널을 생성하는 데, 예를 들어, 메틸화 프로파일을 나타내는 데 사용된다. 일부 경우에서, 과메틸화는 정상적인 대조군 DNA 샘플 내의 상응하는 CpG 디뉴클레오티드에서 발견되는 5-mCyt 양과 비교하여, 시험 DNA 샘플의 DNA 서열 내의 1개 또는 복수 개의 CpG 디뉴클레오티드에서의 증가된 5-mCyt 존재에 상응하는 평균 메틸화 상태이다. 일부 경우에서, 저메틸화는 정상적인 대조군 DNA 샘플 내의 상응하는 CpG 디뉴클레오티드에서 발견되는 5-mCyt 양과 비교하여, 시험 DNA 샘플의 DNA 서열 내의 1개 또는 복수 개의 CpG 디뉴클레오티드에서의 감소된 5-mCyt 존재에 상응하는 평균 메틸화 상태이다.
일부 실시양태에서, 각 게놈 부위(예컨대, CpG 부위)에 대한 메틸화 지수는 상기 부위를 커버하는 리드 총 개수에 대한 상기 부위에서 메틸화를 보이는 서열 리드의 비율을 지칭한다. 일부 경우에서, 영역의 메틸화 밀도는 영역 내 메틸화를 보이는 부위의 리드 개수를 영역 중 부위를 커버하는 리드 총 개수로 나눈 것이다. 일부 경우에서, 영역의 CpG 메틸화 밀도는 CpG 메틸화를 보이는 리드 개수를 영역 중 CpG 부위(예컨대, 특정 CpG 부위, CpG 섬 내의 CpG 부위, 또는 더 큰 영역)를 커버하는 리드의 총 개수를 나눈 것이다. 예를 들어, 인간 게놈 중 각 100 kb 빈에 대한 메틸화 밀도는 100 kb 영역으로 맵핑되는 서열 리드로 커버되는 전체 CpG 부위에 대한 비율로서 CpG 부위에서의 (메틸화된 시토신에 상응하는) 비전환 시토신의 총 개수로부터 결정된다. 일부 경우에서, 상기 분석은 또한 다른 빈 크기, 예컨대, 50 kb 또는 1 Mb 등에 대해서도 수행된다. 일부 경우에서, 영역은 전체 게놈 또는 염색체 또는 염색체의 일부(에컨대, 염색체 아암)이다. 일부 경우에서, CpG 부위의 메틸화 지수는 영역이 오직 상기 CpG 부위만을 포함할 경우에는 그 영역에 대한 메틸화 밀도와 동일하다. 일부 경우에서, 메틸화된 시토신의 비율은 영역 중의 분석되는 시토신 잔기의 총 개수, 즉, CpG 콘텍스트 바깥쪽 시토신을 포함하는 것에 대한, 메틸화된 것으로 보여지는 (예를 들어, 탈아민화 처리, 예컨대, 비술파이트 전화 이후 비전환된 것으로 보여지는) 시토신 부위 "C"의 개수를 지칭한다. 일부 경우에서, 메틸화 지수, 메틸화 밀도 및 메틸화된 시토신의 비율이 메틸화 수준의 예이다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일을 결정하는 것은 DNA 샘플로부터의 적어도 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 또는 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 750, 1,000, 2,000, 2,500, 3,000, 4,000, 5,000, 7,500, 10,000, 20,000, 25,000, 30,000, 40,000, 50,000, 75,000, 100,000, 200,000, 300,000, 400,000, 500,000, 600,000 및 700,000개 초과의 CpG 부위의 메틸화 상태를 결정하는 것을 포함한다. 상기 실시양태의 한 측면에서, 메틸화 프로파일은 약 1 내지 약 500,000개의 CpG 부위의 메틸화 상태로부터 생성된다.
일부 실시양태에서, 메틸화 프로파일은 생검 샘플로부터 유도된 것이다. 일부 경우에서, 메틸화 프로파일은 조직 샘플로부터 유도된 것이다. 일부 경우에서, 메틸화 프로파일은 무세포 생물학적 샘플로부터 유도된 것이다. 일부 경우에서, 메틸화 프로파일은 순환 종양 DNA(ctDNA) 샘플로부터 유도된 것이다.
대조군
본원에 기술된 다양한 방법은 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등을, 본원에서는 상호교환적으로 적절한 대조군, 대조군 샘플로서, 또는 대조군으로서도 지칭되는 적합한 대조군과 비교하는 것을 포함하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대조군은 환자로부터 수득되는 세포, 조직, 기관, 또는 샘플에서 측정된 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이다. 일부 경우에서, 세포, 조직, 기관, 또는 샘플은 정상적인 세포, 조직, 기관, 또는 샘플이다. 일부 경우에서, 세포 조직, 기관, 또는 샘플은 암성 세포, 조직, 기관, 또는 샘플이다. 예를 들어, 본 발명의 바이오마커는 이환되지 않은 개체 또는 정상적인 대조군 개체, 또는 피험체의 이환되지 않은 패밀리 구성원으로부터의 샘플 중 그의 메틸화 수준에 대하여 검정된다. 또 다른 실시양태에서, 대조군은 환자에서 요법(예컨대, 암 치료)을 개시하기 이전에, 또는 치료 요법 사이에 측정되는 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이다. 추가의 실시양태에서, 대조군은 미리 정의된 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이다.
일부 실시양태에서, 대조군은 환자 샘플의 비교 대상이 되는, 하나의 암 유형과 상관관계를 가지는 본 발명의 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 프로파일이다. 일부 경우에서, 대조군은 표 15, 16, 17, 18 및/또는 20의 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 프로파일이다. 일부 경우에서, 대조군은
Figure pct00049
Figure pct00050
으로 이루어진 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 프로파일이다. 일부 경우에서, 대조군은 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로 이루어진 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 프로파일이다.
일부 경우에서, 대조군은 양성 대조군, 예컨대, 암 샘플로부터 수득된 메틸화 프로파일이거나, 또는 음성 대조군, 예컨대, 정상 샘플로부터 수득된 메틸화 프로파일이다. 일부 경우에서, 대조군은 또한 훈련 세트 또는 훈련 데이터세트로도 지칭된다.
검출 방법
일부 실시양태에서, 질환 또는 병태(예컨대, 암)의 발생에서 바이오마커(즉, DNA의 영역/단편 또는 게놈 DNA의 영역/단편(예컨대, CpG 섬 함유 영역/단편))의 메틸화 상태/수준을 측정, 검출, 결정, 확인 및 특징화하는 데, 및 따라서, 상기 질환 또는 병태의 발병, 존재 또는 상태를 진단하는 데 다수의 방법이 사용된다.
일부 경우에서, 메틸화 프로파일은 개체로부터 단리된 생물학적 샘플로부터 생성된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생검이다. 일부 경우에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 다른 경우에서, 생물학적 샘플은 무세포 생물학적 샘플이다. 다른 경우에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 DNA 샘플이다. 한 실시양태에서, 생물학적 샘플은 순환 종양 DNA를 함유하는 무세포 생물학적 샘플이다.
일부 실시양태에서, (본원에서 마커로도 지칭되는) 바이오마커는 조직 샘플로부터 수득된 것이다. 일부 경우에서, 조직은 임의 세포(들)에 상응한다. 상이한 유형의 조직은 상이한 유형의 세포(예컨대, 간, 폐, 혈액, 결합 조직 등)에 뿐만 아니라, 건강한 세포 대 종양 세포에, 또는 다양한 병기의 신생물의 종양 세포에 또는 전위 악성 종양 세포에 상응한다. 일부 실시양태에서, 조직 샘플은 추가로 임상적 샘플을 포함하고, 또한 배양물, 세포 상청액, 기관 등 중의 세포를 포함한다. 샘플은 또한 병리학적 분석 또는 면역조직화학법에 의한 연구를 위해 제조된, 신선 냉동 및/또는 포르말린 고정, 파라핀 포매된 조직 블록, 예컨대, 임상적 또는 병리학적 생검으로부터 제조된 블록을 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 액체 샘플로부터 수득된 것이다. 일부 실시양태에서, 액체 샘플로는 혈액 및 (말초 혈액, 혈청, 혈장, 복수, 소변, 뇌척수액(CSF: cerebrospinal fluid), 가래, 타액, 골수, 관절 낭액, 수양액, 양수, 귀지, 모유, 기관지폐포 세척액, 정액, 전립선액, 쿠퍼액 또는 사정전 요도액, 여성 사정액, 땀, 눈물, 낭액, 흉수 및 복막액, 심장막액, 복수, 림프, 유미즙, 유미, 담즙, 간질액, 생리, 고름, 피지, 토사물, 질 분비물/세정액(flushing), 관절 낭액, 점막 분비물, 수양변, 췌액, 부비강 세척액, 기관지폐 흡입물, 낭포강액, 또는 제대혈을 포함하나, 이에 제한되지 않는) 다른 생물학적 기원의 다른 액체 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 액체는 혈액, 혈액 유도체 또는 혈액 분획, 예컨대, 혈청 또는 혈장이다. 구체적인 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 혈청 샘플이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 샘플은 소변을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 샘플은 또한 그의 입수 후 어느 방식으로든, 예컨대, 원심분리, 여과, 침전, 투석, 크로마토그래피, 시약 처리에 의해 조작되거나, 세척되거나, 특정 세포 집단에 대해 강화된 샘플을 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커는 정상 샘플(예컨대, 질환을 보이지 않는 정상적인 또는 대조군 조직, 또는 정상적인 또는 대조군 체액, 대변, 혈액, 혈청, 양수), 가장 중요하게는 건강한 대변, 혈액, 혈청, 양수 또는 다른 체액 중의 메틸화된 또는 비메틸화된 것이다. 다른 실시양태에서, 바이오마커는 암을 앓거나, 또는 그의 위험이 있는 환자로부터의 샘플 중에서는 저메틸화된 또는 과메틸화된 상태이며; 예를 들어, 정상 샘플과 비교하였을 때, 메틸화 빈도가 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% (각각) 감소 또는 증가된 상태이다. 한 실시양태에서, 샘플은 또한 특히 질환의 진행 비교를 위한 경우에는 암을 앓거나, 그의 위험이 있는 동일 환자의 앞서 수득된 샘플 분석과 비교하였을 때 저메틸화된 또는 과메틸화된 상태이다.
일부 실시양태에서, 메틸롬은 바이오마커 세트, 예컨대, 상기 기술된 바이오마커를 포함한다. 일부 경우에서, 유기체(예컨대, 인간)의 종양의 메틸롬에 상응하는 메틸롬은 종양 메틸롬으로 분류된다. 일부 경우에서, 종양 메틸롬은 생물학적 샘플 중 종양 조직 또는 무세포(또는 단백질 무함유) 종양 DNA를 사용하여 측정된다. 관심의 대상이 되는 메틸롬의 다른 예로는 DNA가 체액에 기여하는 기관의 메틸롬(예컨대, 조직, 예컨대, 뇌, 유방, 폐, 전립선 및 신장, 혈장 등의 메틸롬)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈장 메틸롬은 동물(예컨대, 인간)의 혈장 또는 혈청으로부터 측정된 메틸롬이다. 일부 경우에서, 혈장 메틸롬은, 혈장 및 혈청이 무세포 DNA를 포함하기 때문에, 무세포 또는 단백질 무함유 메틸롬의 예이다. 혈장 메틸롬은 또한 그가 종양 메틸롬 및 관심의 대상이 되는 다른 메틸롬의 혼합물이기 때문에, 혼합된 메틸롬의 한 예가 된다. 일부 경우에서, 소변 메틸롬은 피험체의 소변 샘플로부터 측정된다. 일부 경우에서, 세포 메틸롬은 환자의 세포(예컨대, 기관, 예컨대, 뇌, 폐, 유방 등으로부터의 조직 세포)로부터 측정된 메틸롬에 상응한다. 혈액 세포의 메틸롬은 혈액 세포 메틸롬(또는 혈액 메틸롬)으로 불린다.
일부 실시양태에서, DNA(예컨대, 게놈 DNA, 예컨대, 추출된 게놈 DNA 또는 처리된 게놈 DNA)는 상업적으로 이용가능한 키트 사용을 비롯한, 당업계의 표준인 임의 수단에 의해 단리된다. 간략하면, 관심 DNA가 세포막에 의해 그 안에 캡슐화되어 있는 경우, 생물학적 샘플을 효소적, 화학적 또는 기계적 수단에 의해 파괴 및 용해시켜야 한다. 이어서, 일부 경우에서, DNA 용액을 예컨대, 프로테이나제 K로 분해하여 단백질 및 다른 오염 물질을 제거한다. 이어서, DNA를 용액으로부터 회수한다. 상기 경우에서, 이는 염석, 유기 추출 또는 DNA의 고체상 지지체에의 결합을 비롯한, 다양한 방법에 의해 수행된다. 일부 경우에서, 방법 선택은 시간, 비용 및 필요한 DNA 양을 비롯한 여러 인자에 의해 영향을 받는다.
샘플 DNA가 막 안에 둘러 싸여져 있지 않은 경우(예컨대, 무세포 샘플, 예컨대, 혈액 또는 소변으로부터의 순환 DNA), DNA의 단리 및/또는 정제를 위한 당업계의 표준인 방법이 임의적으로 사용된다(예를 들어, 문헌 [Bettegowda et al. Detection of Circulating Tumor DNA in Early- and Late-Stage Human Malignancies. Sci. Transl. Med, 6(224): ra24. 2014] 참조). 상기 방법은 단백질 변성 시약, 예컨대, 카오트로픽 염 예컨대, 구아니딘 하이드로클로라이드 또는 우레아; 또는 계면활성제, 예컨대, 소듐 도데실 술페이트(SDS: sodium dodecyl sulphate), 시아노겐 브로마이드를 사용하는 것을 포함한다. 대안적 방법으로는 에탄올 침전 또는 프로판올 침전, 그 중에서도 특히 원심분리기에 의한 진공 농축을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 당업자는 또한 장치, 예컨대, 필터 장치 예컨대, 한외여과, 실리카 표면 또는 막, 자기 입자, 폴리스티롤 입자, 폴리스티롤 표면, 양으로 하전된 표면, 및 양으로 하전된 막, 하전된 막, 하전된 표면, 하전된 스위치 막, 하전된 스위치 표면을 사용한다.
일부 경우에서, 일단 핵산을 추출하고 나면, 당업계에 공지된 임의 수단에 의해 메틸화 분석을 수행한다. 다양한 메틸화 분석 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 이를 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다. 이러한 검정법을 통해 조직 샘플 내의 하나 또는 복수 개의 CpG 부위의 메틸화 상태를 측정할 수 있다. 추가로, 상기 방법은 메틸화된 핵산의 절대적 또는 상대적 정량화에 사용될 수 있다. 상기 메틸화 검정법은 다른 기술들 중에서도 특히 2개의 주요 단계를 포함한다. 제1 단계는 메틸화 특이 반응 또는 분리, 예컨대, (i) 비술파이트 처리, (ii) 메틸화 특이 결합, 또는 (iii) 메틸화 특이 제한 효소이다. 제2 주요 단계는 다양한 방법, 예컨대, (a) PCR(서역 특이 증폭), 예컨대, 택맨(Taqman)(R), (b) 비처리된 DNA 및 비술파이트 처리된 DNA의 DNA 서열분석, (c) 염료 변형된 프로브의 라이게이션에 의한 서열분석(사이클릭 라이게이션 및 절단 포함), (d) 파이로시퀀싱, (e) 단일 분자 서열분석, (f) 질량 분광법, 또는 (g) 써던 블롯 분석에 의해 (i) 증폭 및 검출, 또는 (ii) 직접적인 검출을 포함한다.
추가로, 비술파이트 전환된 DNA로부터 증폭된 PCR 생성물의 제한 효소 분해는 예컨대, (Sadri) 및 (Hornsby)에 의해 기술된 방법(문헌 [1996, Nucl. Acids Res. 24:5058-5059), 또는 COBRA(조합 비술파이트 제한 분석: Combined Bisulfite Restriction Analysis)(문헌 [Xiong and Laird, 1997, Nucleic Acids Res. 25:2532-2534)에 의해 사용될 수 있다. COBRA 분석은 소량의 게놈 DNA 중 특정 유전자의 유전자좌의 DNA 메틸화 수준을 측정하는 데 유용한 정량적 메틸화 검정법이다. 간략하면, 제한 효소 분해는 소듐 비술파이트 처리된 DNA의 PCR 생성물에서의 메틸화 의존적 서열 차이를 밝혀내는 데 사용된다. 메틸화 의존적 서열 차이는 먼저 (Frommer et al.)에 의해 기술된 방법(문헌 [Frommer et al., 1992, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 89, 1827-1831])에 따라 표준 비술파이트 처리에 의해 게놈 DNA 내로 도입된다. 이어서, 관심 CpG 부위에 특이적인 프라이머를 사용하여 비술파이트 전환된 DNA의 PCR 증폭을 수행한 후, 제한 엔도뉴클레아제 분해, 겔 전기영동, 및 특이적인, 표지된 하이브리드화 프로브를 이용하는 검출을 수행한다. 원래의 DNA 샘플 중의 메틸화 수준은 광범위한 스펙트럼의 DNA 메틸화 수준에 걸쳐 선형의 정량적 방식으로 분해된 및 분해되지 않은 PCR 생성물의 상대적인 양으로 제시된다. 추가로, 이러한 기술은 미세해부된 파라핀 포매된 조직 샘플로부터 수득된 DNA에 쉽게 적용될 수 있다. COBRA 분석에 전형적인 시약(예컨대, 전형적인 COBRA 기반 키트에서도 발견될 수 있는 것)으로는 특이적인 유전자(또는 메틸화 변경된 DNA 서열 또는 CpG 섬)에 대한 PCR 프라이머; 제한 효소 및 적절한 완충제; 유전자 하이브리드화 올리고; 대조군 하이브리드화 올리고; 올리고 프로브를 위한 키나제 표지 키트; 및 방사성 뉴클레오티드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 비술파이트 전환 시약은 DNA 변성 완충제; 술폰화 완충제; DNA 회수 시약 또는 키트(예컨대, 침전, 한외여과, 친화성 칼럼); 탈술폰화 완충제; 및 DNA 회수 성분을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 선택된 CpG 부위의 메틸화 프로파일은 메틸화 특이 PCR(MSP: methylation-Specific PCR)을 사용하여 측정된다. MSP을 통하여 메틸화 감수성 제한 효소와는 상관없이, 실제로 CpG 섬 내의 CpG 부위로 이루어진 임의의 군의 메틸화 상태를 사정할 수 있다(문헌 [Herman et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 93, 9821-9826]; 미국 특허 번호 5,786,146, 6,017,704, 6,200,756, 6,265,171(Herman and Baylin); 미국 특허 공개 번호 2010/0144836(Van Engeland et al.); 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다). 간략하면, DNA를 탈아민화제, 예컨대, 소듐 비술파이트에 의해, 메틸화된 시토신이 아닌 비메틸화된 시토신을 우라실로 전환시킨 후, 이어서, 메틸화된 DNA 대 비메틸화된 DNA에 대하여 특이적인 프라이머를 이용하여 증폭시킨다. MSP 분석에 전형적인 시약(예컨대, 전형적인 MSP 기반 키트에서도 발견될 수 있는 것)으로는 특이적인 유전자(또는 메틸화 변경된 DNA 서열 또는 CpG 섬)에 대한 메틸화된 및 비메틸화된 PCR 프라이머, 최적화된 PCR 완충제 및 데옥시뉴클레오티드, 및 특이적인 프로브를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 콜로슈어(ColoSure)™ 시험은 MSP 기술에 기초한 결장암용의, 및 비멘틴 유전자의 메틸화 측정을 위한 상업적으로 이용가능한 시험이다(문헌 [Itzkowitz et al., 2007, Clin Gastroenterol. Hepatol. 5(1), 111-117]). 대안적으로, 문헌 [Fackler et al. Fackler et al., 2004, Cancer Res. 64(13) 4442-4452]; 또는 [Fackler et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12(11 Pt 1) 3306-3310]에 기술되어 있는 바와 같이, 정량적 다중화 메틸화 특이 PCR(QM-PCR: quantitative multiplexed methylation specific PCR)을 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, 선택된 CpG 부위의 메틸화 프로파일은 메틸라이트(MethyLight) 및/또는 헤비 메틸(Heavy Methyl) 방법을 사용하여 측정된다. 메틸라이트 및 헤비 메틸 검정법은 PCR 단계 이후에 추가 조작을 필요로 하지 않는 형광 기반 실시간 PCR(Taq Man(R)) 기술을 이용하는 고처리량 정량적 메틸화 검정법이다(문헌 [Eads, C.A. et al., 2000, Nucleic Acid Res. 28, e 32]; [Cottrell et al., 2007, J. Urology 177, 1753], 미국 특허 번호 6,331,393(Laird et al.), 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다). 간략하면, 메틸라이트 프로세스는 표준 방법에 따라 소듐 비술파이트 반응에서 메틸화 의존성 서열 차이가 나는 혼합된 풀로 전환되는 게놈 DNA의 혼합된 샘플로 시작된다(비술파이트 프로세스는 비메틸화된 시토신 잔기를 우라실로 전환시킨다). 이어서, 형광 기반 PCR이 "비편향된"(공지된 CpG 메틸화 부위와 중복되지 않는 프라이머 이용) PCR 반응으로, 또는 "편향된"(공지된 CpG 디뉴클레오티드와 중복되는 PCR 프라이머) 반응으로 수행된다. 일부 경우에서, 서열 구별은 증폭 프로세스의 수준에서, 또는 형광 검출 프로세스의 수준에서, 또는 둘 모두에서 이루어진다. 일부 경우에서, 메틸라이트 검정법은, 서열 구별이 프로브 하이브리드화의 수준에서 이루어지는, 게놈 DNA 샘플 중의 메틸화 패턴에 대한 정량적 시험으로서 사용된다. 상기 정량적 버전에서, PCR 반응은 특정의 추정 메틸화 부위와 중복되는 형광성 프로브의 존재하에서 비편향된 증폭을 제공한다. 입력 DNA 양에 대한 비편향된 대조군은, 프라이머도, 프로브도 어떤 CpG 디뉴클레오티드와도 중첩되지 않는 반응에 의해 제공된다. 대안적으로, 게놈 메틸화에 대한 정질적 시험은 공지된 메틸화 부위를 "커버"하지 않는 대조군 올리고뉴클레오티드를 이용하거나("MSP" 기술의 형광 기반 버전), 또는 잠재적 메틸화 부위를 커버하는 올리고뉴클레오티드를 이용하여 편향된 PCR 풀을 프로빙함으로써 달성된다. 메틸라이트 분석에 전형적인 시약(예컨대, 전형적인 메틸라이트 기반 키트에서도 발견될 수 있는 것)으로는 특이적인 유전자(또는 메틸화 변경된 DNA 서열 또는 CpG 섬)에 대한 PCR 프라이머; 택맨(R) 프로브; 최적화된 PCR 완충제 및 데옥시뉴클레오티드; 및 Taq 폴리머라제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 메틸라이트 기술은 폐암(epi proLung BL Reflex Assay); 결장암(epi proColon 검정법 및 mSEPT9 검정법)(Epigenomics, 독일 베를린 소재)(PCT 공개 번호 WO 2003/064701(Schweikhardt and Sledziewski)(상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다))용의, 상업적으로 이용가능한 시험을 위해 사용된다.
정량적 메틸라이트는 비술파이트를 사용하여 게놈 DNA를 전환시키고, 메틸화된 부위는 메틸화 비의존성 프라이머를 이용하는 PCR을 사용하여 증폭된다. 2개의 상이한 형광단과 함께 메틸화된 부위 및 비메틸화된 부위에 특이적인 검출 프로브를 통해 메틸화를 동시에 정량적으로 측정할 수 있다. 헤비 메틸 기술은 DNA의 비술페이트 전환으로 시작된다. 그 다음으로 특이적인 차단제는 비메틸화된 DNA의 증폭을 막는다. 메틸화된 게놈 DNA는 차단제에 결합하지 못하고, 그의 서열은 증폭될 것이다. 증폭된 서열은 메틸화 특이 프로브로 검출된다(문헌 [Cottrell et al., 2004, Nuc. Acids Res. 32:e10], 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다).
Ms-SNuPE 기술은 DNA의 비술파이트 처리, 이어서, 단일 뉴클레오티드 프라이머 연장에 기초하여 특이적인 CpG 부위에서의 메틸화 차이를 사정하는 정량적 방법이다(문헌 [Gonzalgo and Jones, 1997, Nucleic Acids Res. 25, 2529-2531]). 간략하면, 게놈 DNA를 소듐 비술파이트와 반응시켜, 5-메틸시토신은 변하지 않게 그대로 유지시키면서, 비메틸화된 시토신을 우라실로 전환시킨다. 이어서, 비술파이트 전환된 DNA에 특이적인 PCR 프라이머를 사용하여 원하는 표적 서열의 증폭을 수행하고, 생성된 생성물을 단리시키고, 관심 CpG 부위(들)에서의 메틸화 분석을 위한 주형으로서 사용한다. 일부 경우에서, 소량의 DNA를 분석하고(예컨대, 미세해부 병리학 섹션), 상기 방법은 CpG 부위에서의 메틸화 상태를 측정하기 위해 제한 효소의 이용을 회피한다. Ms-SNuPE 분석에 전형적인 시약(예컨대, 전형적인 Ms-SNuPE 기반 키트에서도 발견될 수 있는 것)으로는 특이적인 유전자(또는 메틸화 변경된 DNA 서열 또는 CpG 섬)에 대한 PCR 프라이머; 최적화된 PCR 완충제 및 데옥시뉴클레오티드; 겔 추출 키트; 양성 대조군 프라이머; 특이적인 유전자에 대한 Ms-SNuPE 프라이머; (Ms-SNuPE 반응용) 반응 완충제; 및 방사성 뉴클레오티드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 추가로, 비술파이트 전환 시약은 술폰화 완충제; DNA 회수 시약 또는 키트(예컨대, 침전, 한외여과, 친화성 칼럼); 탈술폰화 완충제; 및 DNA 회수 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 선택된 CpG 부위의 메틸화 상태는 차별적인 결합에 기반한 메틸화 검출 방법을 사용하여 측정된다. 차별적으로 메틸화된 영역의 확인을 위한 한 접근법은 메틸화된 DNA를 포획하는 것이다. 상기 접근법은 단백질을 이용하는 데, 여기서, MBD2의 메틸 결합 도메인은 항체의 Fc 단편에 융합된다(MBD-FC)(문헌 [Gebhard et al., 2006, Cancer Res. 66:6118-6128]; 및 PCT 공개 번호 WO 2006/056480 A2(Relhi), 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다). 상기 융합 단백질은 종래의 메틸화 특이 항체에 비하여 수개의 장점을 가진다. MBD FC는 메틸화된 DNA에 대하여 더 높은 친화도를 가지며, 이중 가닥 DNA에 결합한다. 가장 중요하게는, 두 단백질은 그가 DNA에 결합하는 방식에서 차이를 보인다. 메틸화 특이 항체는 확률적으로 DNA에 결합하는데, 이는 오직 이진 답변만을 얻을 수 있다는 것을 의미한다. 한편, MBD-FC의 메틸 결합 도메인은 그의 메틸화 상태와는 상관없이 DNA 분자에 결합한다. 상기 단백질-DNA 상호작용의 강도는 DNA 메틸화 수준에 의해 정의된다. 게놈 DNA 결합 후, 더욱 제어된 방식으로 분리될 수 있도록 허용하면서 비메틸화된 DNA 및 메틸화된 DNA를 분별하기 위해 염 농도를 증가시키는 용출물 용액이 사용될 수 있다(문헌 [Gebhard et al., 2006, Nucleic Acids Res. 34: e82]). 결과적으로, 메틸 CpG 면역침전(MCIP: Methyl-CpG immunoprecipitation)으로 불리는 상기 방법은 메틸화 수준에 따라 게놈 DNA를 강화시킬 뿐만 아니라, 그를 분별하고, 이는 비메틸화된 DNA 분획 또한 조사해야 하는 경우에 특히 도움이 된다.
대안적 실시양태에서, 5-메틸 시티딘 항체는 메틸화된 DNA에 결합하여, 이를 침전시킨다. 항체는 어빔(Abeam)(미국 매사추세츠주 캠브리지 소재), 디아제노드(Diagenode)(미국 뉴저지주 스파르타 소재), 또는 유로젠텍(Eurogentec)(AnaSpec 산하, 미국 캘리포니아주 프리몬트 소재)으로부터 이용가능하다. 일단 메틸화된 단편이 분리되고 나면, 마이크로어레이 기반 기술, 예컨대, 메틸화된 CpG 섬 회수 검정법(MIRA: methylated CpG-island recovery assay) 또는 메틸화된 DNA 면역침전(MeDIP: methylated DNA immunoprecipitation)을 이용하여 서열분석될 수 있다(문헌 [Pelizzola et al., 2008, Genome Res. 18, 1652-1659]; [O'Geen et al., 2006, Bio기술s 41(5), 577-580], [Weber et al., 2005, Nat. Genet. 37, 853-862]; [Horak and Snyder, 2002, Methods Enzymol, 350, 469-83; Lieb, 2003, Methods Mol Biol, 224, 99-109]). 또 다른 기술은 부분적으로 용융된 분자의 메틸 CpG 결합 도메인 칼럼/분리(MBD/SPM: methyl-CpG binding domain column/segregation of partly melted molecules, 문헌 [Shiraishi et al., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96(6):2913-2918])이다.
일부 실시양태에서, 메틸화 검출 방법으로는 게놈 DNA를 무작위로 전단하거나, 또는 무작위로 단편화하고, 메틸화 의존성 또는 메틸화 감수성 제한 효소로 DNA를 절단하고, 이어서, 절단된 또는 절단되지 않은 DNA를 선택적으로 확인 및/또는 분석하는 것을 포함한다. 선택적 확인은 예를 들어, (예컨대, 크기에 의해) 절단된 또는 절단되지 않은 DNA를 분리시키고, 절단된, 또는 대안적으로, 절단되지 않은, 관심 서열을 정량화하는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 미국 특허 번호 7,186,512를 참조할 수 있다. 대안적으로, 상기 방법은 제한 효소 분해 이후에 무손상 DNA를 증폭시킴으로써 증폭되는 영역 내에서 제한 효소에 의해 절단되지 않은 DNA만을 증폭시키는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 미국 특허 번호 7,910,296; 번호 7,901,880; 및 번호 7,459,274를 참조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 증폭은 유전자에 특이적인 프라이머를 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, 비메틸화된 경우에는 그의 DNA 서열에서 우선적으로 또는 실질적으로 절단 또는 분해하는 메틸 감수성 효소가 존재한다. 따라서, 비메틸화된 DNA 샘플은 메틸화된 DNA 샘플보다 더 작은 단편으로 절단된다. 유사하게, 과메틸화된 DNA 샘플은 절단되지 않는다. 반대로, 오직 메틸화된 경우에만 그의 DNA 인식 서열에서 절단하는 메틸 감수성 효소가 존재한다. 상기 기술 방법에서 사용하는 데 적합한 비메틸화된 DNA를 분해하는 메틸 감수성 효소로는 Hpall, Hhal, Maell, BstUI 및 Acil을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 사용되는 효소는 오직 비메틸화된 서열 CCGG만을 절단하는 Hpall이다. 다른 경우에서, 사용되는 또 다른 효소는 오직 비메틸화된 서열 GCGC만을 절단하는 Hhal이다. 상기 두 효소 모두 뉴 잉글랜드 바이오랩스(R), 인크.(New England BioLabs(R), Inc.)로부터 이용가능하다. 오직 비메틸화된 DNA만을 분해하는 2개 이상의 메틸 감수성 효소의 조합 또한 사용된다. 오직 메틸화된 DNA만을 분해하는 적합한 효소로는, 전체적으로 메틸화된 5'-GATC 서열에서만 절단하는 Dpnl, 및 변형된 시토신(5-메틸시토신 또는 5-하이드록시메틸시토신 또는 N4-메틸시토신)을 함유하는 DNA를 절단하고, 인식 부위 5'... PumC(N4o-3ooo) PumC... 3'에서 절단하는 엔도뉴클레아제(New England BioLabs, Inc., 미국 매사추세츠주 베벌리 소재)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특이 부위에서 DNA를 절단하기 위한 선택된 제한 효소에 대한 절단 방법 및 절차는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 뉴 잉글랜드 바이오랩스, 프로-메가 바이오켐즈(Pro-Mega Biochems), 베링거-만하임(Boehringer-Mannheim) 등을 비롯한, 다수의 제한 효소 공급업체가 특이적인 제한 효소에 의해 절단되는 DNA 서열의 유형 및 조건에 관한 정보를 제공한다. (Sambrook et al.)(문헌 [Sambrook et al. Molecular Biology: A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor, N.Y. 1989] 참조)은 제한 효소 및 다른 효소를 사용하는 방법에 관한 일반적인 설명을 제공한다.
일부 경우에서, 메틸화 의존성 제한 효소는 메틸화된 인식 서열에서 또는 그 주변에서 DNA를 절단 또는 분해하지만, 인식 서열이 메틸화되지 않은 경우에는 같은 서열에서 또는 그 근처에서는 DNA를 절단하지 않는 제한 효소이다. 메틸화 의존성 제한 효소로는 메틸화된 인식 서열에서 절단하는 것(예컨대, Dpnl) 및 인식 서열이 아닌, 그 근처에서 서열을 절단하는 효소(예컨대, McrBC)를 포함한다. 예를 들어, McrBC의 인식 서열은 5' RmC(N40-3000) RmC 3'(여기서, "R"은 퓨린이고, "mC"는 메틸화된 시토신이고, "N40-3000"은 제한 이벤트가 관찰된 두 RmC 절반 부위 사이의 거리를 나타낸다)이다. McrBC는 일반적으로 하나의 절반 부위, 또는 그 나머지 부위에 가까운 곳을 절단하지만, 절단 위치는 전형적으로 수개의 염기쌍에 걸쳐, 메틸화된 염기로부터 대략 30개의 염기쌍만큼에 걸쳐 분포되어 있다. McrBC는 때때로 두 상기 절반 부위 둘 모두의 3'을 절단하고, 때때로 두 상기 절반 부위 둘 모두의 5'를 절단하고, 때때로 두 부위 사이를 절단한다. 예시적인 메틸화 의존성 제한 효소로는 예컨대, McrBC, McrA, MrrA, Bisl, Glal 및 Dpnl을 포함한다. 당업자는 본원에 기술된 제한 효소의 호몰로그 및 오솔로그를 비롯한, 임의의 메틸화 의존성 제한 효소 또한 본 발명에서의 사용에 적합하다는 것을 이해할 것이다.
일부 경우에서, 메틸화 감수성 제한 효소는 비메틸화된 인식 서열에서 또는 그 주변에서 DNA를 절단하지만, 인식 서열이 메틸화된 경우에는 같은 서열에서 또는 그 주변에서는 절단하지 않는 제한 효소이다. 예시적인 메틸화 감수성 제한 효소는 예컨대, 문헌 [McClelland et al., 22(17) NUCLEIC ACIDS RES. 3640-59 (1994)]에 기술되어 있다. 인식 서열 내의 시토신이 C5 위치에서 메틸화된 경우에 그의 인식 서열에서 또는 그 근처에서 DNA를 절단하지 않는 것으로서 적합한 메틸화 감수성 제한 효소로는 예컨대, Aat II, Aci I, Acd I, Age I, Alu I, Asc I, Ase I, AsiS I, Bbe I, BsaA I, BsaH I, BsiE I, BsiW I, BsrF I, BssH II, BssK I, BstB I, BstN I, BstU I, Cla I, Eae I, Eag I, Fau I, Fse I, Hha I, HinPl I, HinC II, Hpa II, Hpy99 I, HpyCH4 IV, Kas I, Mbo I, Mlu I, MapAl I, Msp I, Nae I, Nar I, Not I, Pml I, Pst I, Pvu I, Rsr II, Sac II, Sap I, Sau3A I, Sfl I, Sfo I, SgrA I, Sma I, SnaB I, Tsc I, Xma I, 및 Zra I를 포함한다. 인식 서열 내의 아데노신이 N6 위치에서 메틸화된 경우에 그의 인식 서열에서 또는 그 근처에서 DNA를 절단하지 않는 것으로서 적합한 메틸화 감수성 제한 효소로는 예컨대, Mbo I를 포함한다. 당업자는 본원에 기술된 제한 효소의 호몰로그 및 오솔로그를 비롯한, 임의의 메틸화 감수성 제한 효소 또한 본 발명에서의 사용에 적합하다는 것을 이해할 것이다. 시토신의 메틸화의 존재하에서 그의 인식 서열에서 또는 그 근처에서 절단하는 데 실패한 메틸화 감수성 제한 효소는 그의 인식 서열에 또는 그 근처에의 아데노신의 메틸화의 존재에 대하여 비감수성일 수 있다는 것을 당업자는 추가로 이해할 것이다. 유사하게, 아데노신의 메틸화의 존재하에서 그의 인식 서열에서 또는 그 근처에서 절단하는 데 실패한 메틸화 감수성 제한 효소는 그의 인식 서열에 또는 그 근처에의 시토신의 메틸화의 존재에 대하여 비감수성일 수 있다. 예를 들어, Sau3AI는 그의 인식 서열에 또는 그 근처에의 메틸화된 시토신의 존재에 대하여는 감수성이지만(즉, 절단하지 못하지만), 그의 인식 서열에 또는 그 근처에의 메틸화된 아데노신의 존재에는 비감수성이다(즉, 절단한다). 일부 메틸화 감수성 제한 효소는 그의 인식 서열을 포함하는 DNA 중 한 가닥 또는 두 가닥 모두에 있는 염기의 메틸화에 의해 차단되는 반면, 다른 메틸화 감수성 제한 효소는 두 가닥 모두에 있는 메틸화에 의해서만 오직 차단되지만, 인식 부위가 반메틸화된 경우에는 절단할 수 있다는 것 또한 당업자는 이해할 것이다.
대안적인 실시양태에서, 어댑터가 무작위로 단편화된 DNA의 단부에 임의적으로 부가되고, 이어서, DNA는 메틸화 의존성 또는 메틸화 감수성 제한 효소로 분해되고, 이어서, 어댑터 서열에 하이브리드화하는 프라이머를 사용하여 무손상 DNA가 증폭된다. 이러한 경우, 제2 단계는 DNA의 증폭된 풀 중 특정 유전자의 존재, 부재 또는 그의 정량을 측정하기 위해 수행된다. 일부 실시양태에서, DNA는 실시간, 정량적 PCR을 사용하여 증폭된다.
다른 실시양태에서, 본 방법은 게놈 DNA 집단 내의 표적 서열에서의 평균 메틸화 밀도를 정량화하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 유전자좌 중 잠재적인 제한 효소 절단 부위의 적어도 일부의 카피가 절단되지 않는 상태 그대로 유지될 수 있도록 허용하는 조건하에서 게놈 DNA를 메틸화 의존성 제한 효소 또는 메틸화 감수성 제한 효소와 접촉시키고; 유전자좌의 무손상 카피를 정량화하고; 증폭된 생성물의 정량과 대조군 DNA의 메틸화 정량을 나타내는 대조군 값을 비교함으로써 대조군 DNA의 메틸화 밀도 대비의 유전자좌 중의 평균 메틸화 밀도를 정량화하는 것을 포함한다.
일부 경우에서, DNA의 유전자좌의 메틸화의 정량은 유전자좌를 포함하는 게놈 DNA의 샘플을 제공하고, 메틸화 감수성 또는 메틸화 의존성인 제한 효소를 이용하여 DNA를 절단한 후, 이어서, 무손상 DNA의 양을 정량화하거나, 또는 관심 DNA 유전자좌에서 절단된 DNA의 양을 정량화함으로써 측정된다. 무손상 DNA 또는 절단된 DNA의 양은 유전자좌를 함유하는 게놈 DNA의 초기 양, 유전자좌 중 메틸화의 양 및 게놈 DNA 중 메틸화된 유전자좌 중의 뉴클레오티드의 개수(즉, 분율)에 의존할 것이다. DNA 유전자좌 중의 메틸화의 양은 무손상 DNA 또는 절단된 DNA의 양을, 유사하게 처리된 DNA 샘플 중의 무손상 DNA 또는 절단된 DNA의 정량을 나타내는 대조군 값과 비교함으로써 측정될 수 있다. 대조군 값은 공지되거나, 또는 예측된 메틸화된 뉴클레오티드 개수를 나타낼 수 있다. 대안적으로, 대조군 값은 또 다른(예컨대, 정상적인, 비이환된) 세포 중의 동일한 유전자좌 또는 제2 유전자좌로부터의 무손상 DNA 또는 절단된 DNA의 정량을 나타낼 수 있다.
유전자좌 중 잠재적인 제한 효소 절단 부위의 적어도 일부의 카피가 절단되지 않는 상태 그대로 유지될 수 있도록 허용하는 조건하에서 적어도 하나의 메틸화 감수성 또는 메틸화 의존성 제한 효소를 사용한 후, 이어서, 남은 무손상 카피를 정량화하고, 상기 정량을 대조군과 비교함으로써 유전자좌의 평균 메틸화 밀도를 측정할 수 있다. 유전자좌 중 잠재적인 제한 효소 절단 부위의 적어도 일부의 카피가 절단되지 않는 상태 그대로 유지될 수 있도록 허용하는 조건하에서 메틸화 감수성 제한 효소를 DNA 유전자좌의 카피에 접촉시킨다면, 이때 남은 무손상 DNA는 메틸화 밀도에 정비례할 것이며, 따라서, 대조군과 비교함으로써 샘플 중 유전자좌의 상대적인 메틸화 밀도를 측정할 수 있다. 유사하게, 유전자좌 중 잠재적인 제한 효소 절단 부위의 적어도 일부의 카피가 절단되지 않는 상태 그대로 유지될 수 있도록 허용하는 조건하에서 메틸화 의존성 제한 효소를 DNA 유전자좌의 카피에 접촉시킨다면, 이때 남은 무손상 DNA는 메틸화 밀도에 반비례할 것이며, 따라서, 대조군과 비교함으로써 샘플 중 유전자좌의 상대적인 메틸화 밀도를 측정할 수 있다. 상기 검정법은 예컨대, 미국 특허 번호 7,910,296에 개시되어 있다.
메틸화된 CpG 섬 증폭(MCA: methylated CpG island amplification) 기술은 게놈 DNA 중의 변경된 메틸화 패턴에 대하여 스크리닝하는 데, 및 상기 변화와 연관된 특이적인 서열을 단리시키는 데 사용될 수 있는 방법이다(문헌 [Toyota et al., 1999, Cancer Res. 59, 2307-2312], 미국 특허 번호 7,700,324(Issa et al.), 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다). 간략하면, 임의로 프라이밍된 PCR 증폭 이전에, 그의 인식 부위에서 시토신 메틸화에 대하여 상이한 감수성을 가지는 제한 효소를 사용하여 원발성 종양, 세포주s, 및 정상적인 조직으로부터의 게놈 DNA를 분해한다. 차별적인 메틸화를 보이는 단편을 클로닝하고, 고분해능 폴리아크릴아미드 겔 상에서 PCR 생성물을 분해한 후, 서열분석한다. 이어서, 클로닝된 단편을 써던 분석을 위한 프로브로서 사용하여 상기 영역의 차별적인 메틸화를 확인한다. MCA 분석에 전형적인 시약(예컨대, 전형적인 MCA 기반 키트에서도 발견될 수 있는 것)으로는 임의로 프라이밍된 게놈 DNA에 대한 PCR 프라이머; PCR 완충제 및 뉴클레오티드, 제한 효소 및 적절한 완충제; 유전자 하이브리드화 올리고 또는 프로브; 대조군 하이브리드화 올리고 또는 프로브를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
추가의 메틸화 검출 방법으로는 예컨대, 미국 특허 번호 7,553,627; 번호 6,331,393; 미국 특허 시리얼 번호 12/476,981; 미국 특허 공개 번호 2005/0069879; 문헌 [Rein, et al., 26(10) NUCLEIC ACIDS RES. 2255-64 (1998)]; 및 [Olek et al., 17(3) NAT. GENET. 275-6 (1997)]에 기술된 것과 같은 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 선택된 CpG 부위의 메틸화 상태는 메틸화 감수성 고분해능 용융법(HRM: Methylation-Sensitive High Resolution Melting)을 사용하여 측정된다. 최근, (Wojdacz et al.)은 메틸화를 사정하기 위한 기술로서 메틸화 감수성 고분해능 용융법을 보고하였다(문헌 [Wojdacz and Dobrovic, 2007, Nuc. Acids Res. 35(6) e41]; [Wojdacz et al. 2008, Nat. Prot. 3(12) 1903-1908]; [Balic et al., 2009 J. Mol. Diagn. 11 102-108]; 및 미국 특허 공개 번호 2009/0155791(Wojdacz et al.), 상기 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다). 로슈 라이크사이클러480(Roche LightCycler480), 코베트 리서치 로토르진6000(Corbett Research RotorGene6000), 및 어플라이드 바이오시스템즈7500(Applied Biosystems 7500)을 비롯한 다양한 상업적으로 이용가능한 실시간 PCR 장치가 HRM 시스템을 가진다. HRM은 또한 (Candiloro et al.)(문헌 [Candiloro et al., 2011, Epigenetics 6(4) 500-507])에 의해 기술된 바와 같이, 다른 증폭 기술, 예컨대, 파이로시퀀싱과 조합될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 선택된 CpG 유전자좌의 메틸화 상태는, 질량 분석법을 사용하는 분석을 위해 증폭된 표적을 제조하는 최적화된 PCR 증폭 반응을 포함하는, 프라이머 연장 검정법을 사용하여 측정된다. 본 검정법은 또한 다중으로 수행될 수 있다. 질량 분석법은 차별적으로 메틸화된 조절 요소와 결합된 폴리뉴클레오티드를 검출하는 특히 효과적인 방법이다. 폴리뉴클레오티드 서열의 존재는 관심 폴리뉴클레오티드의 예측되는 질량과 검출되는 신호의 질량을 비교함으로써 확인된다. 특정 폴리뉴클레오티드 서열에 대한 상대적인 신호 강도, 예컨대, 스펙트럼 상의 질량 피크가 특이적인 대립유전자의 상대적인 집단을 나타내고, 이로써, 데이터로부터 직접 대립유전자의 비율을 산출할 수 있다. 상기 방법은 PCT 공개 번호 WO 2005/012578A1(Beaulieu et al.)에 상세하게 기술되어 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 메틸화 분석의 경우, 비술파이트 도입된 메틸화 의존성 C에서 T 서열로의 변이를 검출하기 위해 채용될 수 있다. 상기 방법은 상기 검정법은 추가로 처리량을 증가시키고, 프라이머 연장 반응을 위해 반응당 비용을 절감하기 위해 다중화 증폭 반응 및 다중화 프라이머 연장 반응(예컨대, 다중화 균질 프라이머 질량 연장(hME: homogeneous primer mass extension) 검정법)을 수행하는 데 특히 유용하다.
다른 DNA 메틸화 분석 방법으로는 제한 랜드마크 게놈 스캐닝(RLGS: restriction landmark genomic scanning, 문헌 [Costello et al., 2002, Meth. Mol Biol, 200, 53-70]), 메틸화 감수성 표상적 차이 분석(MS-RDA: methylation- sensitive-representational difference analysis, 문헌 [Ushijima and Yamashita, 2009, Methods Mol Biol 507, 117-130])을 포함한다. 상대적인 메틸화에 대한 종합 고처리량 어레이(CHARM: Comprehensive high-throughput arrays for relative methylation) 기술은 WO 2009/021141(Feinberg 및 Irizarry)에 기술되어 있다. 로슈(R) 님블젠(R)(NimbleGen(R)) 마이크로어레이는 크로마틴 면역침전-온-칩(ChlP-칩: Chromatin Immunoprecipitation-on-chip) 또는 메틸화된 DNA 면역침전-온-칩(MeDIP-칩: methylated DNA immunoprecipitation-on-chip)을 포함한다. 상기 도구는 흑색종, 간암 및 폐암을 비롯한 다양한 암 적용을 위해 사용되어 왔다(문헌 [Koga et al., 2009, Genome Res., 19, 1462-1470]; [Acevedo et al., 2008, Cancer Res., 68, 2641-2651]; [Rauch et al., 2008, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 105, 252-257]). 다른 경우에서는 메틸화의 고처리량 검출을 위한 비술페이트 전환, 패드락 프로브 하이브리드화, 고리화, 증폭 및 차세대 또는 다중화 서열분석을 보고하였다(문헌 [Deng et al., 2009, Nat. Biotechnol 27, 353-360]; [Ball et al., 2009, Nat. Biotechnol 27, 361-368]; 미국 특허 번호 7,611,869(Fan)). 비술페이트 산화에 대한 대안으로서, (Bayeyt et al.)은 PCR 또는 파이로시퀀싱으로 이어지는, 티미딘과 반응하지 않고, 5-메틸시토신을 산화시키는 선택적 산화제를 보고하였다(WO 2009/049916(Bayeyt et al.)). 이러한 기술에 대한 상기 참고 문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.
일부 경우에서, 정량적 증폭 방법(예컨대, 정량적 PCR 또는 정량적 선형 증폭)은 제한 분해 후 증폭 프라이머 측면에 위치하는 유전자좌 내의 무손상 DNA의 양을 정량화하는 데 사용된다. 정량적 증폭 방법은 예컨대, 미국 특허 번호 6, 180,349; 번호 6,033,854; 및 번호 5,972,602 뿐만 아니라, 예컨대, 문헌 [DeGraves, et al., 34(1) BIOTECHNIQUES 106-15 (2003)]; [Deiman B, et al., 20(2) MOL. BIOTECHNOL. 163-79 (2002)]; 및 [Gibson et al., 6 GENOME RESEARCH 995-1001 (1996)]에 개시되어 있다.
메틸화 특이 방식으로 핵산을 반응시키거나, 또는 분리한 후, 일부 경우에서는 핵산에 대해 서열 기반 분석을 수행한다. 예를 들어, 일단 한 특정 흑색종 게놈 서열이 양성 대응물과 비교하여 과메틸화된 것인지 또는 저메틸화된 것인지 측정되고 나면, 상기 게놈 서열의 양을 측정할 수 있다. 이어서, 상기 양을 표준 대조군 값과 비교할 수 있고, 이는 흑색종에 대한 지표로서의 역할을 할 수 있다. 많은 경우에서, 당업계에 널리 공지된 수개의 핵산 증폭 방법 중 임의의 것을 사용하여 핵산 서열을 증폭시키는 것이 바람직할 수 있다. 구체적으로, 핵산 증폭은 증폭되는 핵산 서열(주형)에 상보적인 서열을 함유하는 핵산 카피의 화학적 또는 효소적 합성이다. 본 발명의 방법 및 키트는 당업자에게 공지된 임의의 핵산 증폭 또는 검출 방법, 예컨대, 미국 특허 번호 5,525,462(Takarada et al.); 6,114,117(Hepp et al.); 6,127,120(Graham et al.); 6,344,317(Urnovitz); 6,448,001(Oku); 6,528,632(Catanzariti et al.); 및 PCT 공개 번호 WO 2005/111209(Nakajima et al.)(상기 문헌 모두 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 것을 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 핵산은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 PCR 증폭에 의해 증폭된다. 그러나, 당업자는 증폭이 임의의 공지된 방법, 각각은 충분한 증폭을 제공하는 것인, 예컨대, 리가제 연쇄 반응(LCR: ligase chain reaction), Q-레플리카제 증폭, 회전 환 증폭, 전사 증폭, 자가 지속형 서열 복제, 핵산 서열 기반 증폭(NASBA: nucleic acid sequence-based amplification)에 의해 달성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 분지형 DNA 기술 또한, 특정 메틸화 패턴을 나타내는 것인 기술의 서열의 존재를 정질적으로 입증하는 데, 또는 샘플 중 상기 특정 게놈 서열의 양을 정량적으로 측정하는 데 사용된다. (Nolte)는 임상 샘플 중의 핵산 서열을 직접 정량화하기 위한 분지형 DNA 신호 증폭을 리뷰한다(문헌 [Nolte, 1998, Adv. Clin. Chem. 33:201-235]).
PCR 프로세스는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 역전사 PCR, 라이게이션 매개 PCR, 디지털 PCR(dPCR: digital PCR), 또는 액적 디지털 PCR(ddPCR: droplet digital PCR)을 포함한다. PCR 방법 및 프로토콜의 리뷰를 위해, 예컨대, 문헌 [Innis et al, eds., PCR Protocols, A Guide to Methods and Application, Academic Press, Inc., San Diego, Calif. 1990]; 미국 특허 번호 4,683,202(Mullis)를 참조할 수 있다. PCR 시약 및 프로토콜 또한 상업적 공급업체, 예컨대, 로슈 몰레큘러 시스템즈(Roche Molecular Systems)로부터 이용가능하다. 일부 경우에서, PCR은 열안정성 효소를 이용하는 자동화 프로세스로서 수행된다. 상기 프로세스에서, 반응 혼합물의 온도는 변성 영역, 프라이머 어닐링 영역, 및 연장 반응 영역을 거쳐 자동적으로 사이클링된다. 상기 목적에 전문적으로 적합화된 머신은 상업적으로 이용가능하다.
일부 실시양태에서, 증폭된 서열은 또한 침입성 절단 반응, 예컨대, 인베이더(R)(Invader(R)) 기술을 사용하여 측정된다(문헌 [Zou et al., 2010, Association of Clinical Chemistry (AACC) poster presentation on July 28, 2010, "Sensitive Quantification of Methylated Markers with a Novel Methylation Specific Technology]; 및 미국 특허 번호 7,011,944(Prudent et al.)).
적합한 차세대 서열분석 기술은 광범위하게 이용가능하다. 예로는 454 라이프 사이언시스(454 Life Sciences) 플랫폼(Roche, 미국 코네티컷주 브랜퍼드 소재)(문헌 [Margulies et al. 2005 Nature, 437, 376-380]); 일루미나스 게놈 아날라이저(lllumina's Genome Analyzer), 골든게이트 메틸레이션 어세이(GoldenGate Methylation Assay), 또는 인피니움 메틸레이션 어세이즈(Infinium Methylation Assays), 즉, 인피니움 휴먼 메틸레이션 27K 비드어레이(Infinium HumanMethylation 27K BeadArray) 또는 베라코드 골든게이트 메틸레이션 어레이(VeraCode GoldenGate methylation array)(Illumina: 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재; 문헌 [Bibkova et al., 2006, Genome Res. 16, 383-393]; 미국 특허 번호 6,306,597 및 7,598,035(Macevicz); 7,232,656(Balasubramanian et al.)); 바이오-래드(Bio-Rad)로부터의 QX200™ 드로플렛 디지털™ PCR 시스템(QX200™ Droplet Digital™ PCR System); 또는 라이게이션에 의한 DNA 서열분석, SOLiD 시스템(SOLiD System)(Applied Biosystems/Life Technologies; 미국 특허 번호 6,797,470, 7,083,917, 7,166,434, 7,320,865, 7,332,285, 7,364,858, 및 7,429,453(Barany et al.)); 헬리코스 트루 싱글 몰레큘 DNA(Helicos True Single Molecule DNA) 서열분석 기술(문헌 [Harris et al., 2008 Science, 320, 106-109]; 미국 특허 번호 7,037,687 및 7,645,596(Williams et al.); 7,169,560(Lapidus et al.); 7,769,400(Harris)), 파시픽 바이오사이언시스(Pacific Biosciences)의 단일, 단일 분자, 실시간(SMRT™: single molecule, real-time) 기술, 및 서열분석(문헌 [Soni and Meller, 2007, Clin. Chem. 53, 1996-2001]); 반도체 서열분석(Ion Torrent; Personal Genome Machine); DNA 나노볼 서열분석; 도버 시스템즈(Dover Systems)로부터의 기술(Polonator)을 이용하는 서열분석, 및 증폭을 필요로 하지 않거나, 또는 다르게는 서열분석(예컨대, Pacific Biosciences 및 Helicos) 이전에 천연 DNA를 형질전환시키는 기술, 예컨대, 나노포어 기반 전략법(예컨대, Oxford Nanopore, Genia Technologies, 및 Nabsys)을 포함한다. 상기 시스템을 통해 표본으로부터 단리된 다수의 핵산 분자를 병렬 방식으로 고차원의 다중화로 서열분석할 수 있다. 각각의 상기 플랫폼을 통해 핵산 단편의 클론에 의해 확장된, 또는 비증폭된 단일 분자를 서열분석할 수 있다. 특정 플랫폼은 예를 들어, (i) 염료 변형된 프로브의 라이게이션에 의한 서열분석(사이클릭 라이게이션 및 절단 포함), (ii) 파이로시퀀싱, 및 (iii) 단일 분자 서열분석을 포함한다.
파이로시퀀싱은 뉴클레오티드 도입시 유리되는 파이로포스페이트의 검출에 의존하는, 합성에 의한 서열분석에 기초한 핵산 서열분석 방법이다. 일반적으로, 합성에 의한 서열분석은 한 번에, 찾고자 하는 서열을 가지는 가닥에 상보적인 DNA 가닥인 뉴클레오티드를 1개씩 합성하는 것을 포함한다. 연구 핵산을 고체 지지체에 고정화시키고, 서열분석 프라이머와 하이브리드화시키고, DNA 폴리머라제, ATP 술푸릴라제, 루시페라제, 아피라제, 아데노신 5' 포스포술페이트 및 루시페린과 함께 인큐베이션시킬 수 있다. 뉴클레오티드 용액을 순차적으로 첨가하고, 제거한다. 뉴클레오티드가 올바르게 도입되면, 파이로포스페이트가 유리되며, 이는 ATP 술푸릴라제와 상호작용하고, 아데노신 5' 포스포술페이트의 존재하에서 ATP를 생산하여 루시페린 반응에 연료를 공급하고, 상기 반응을 통해 화학발광성 신호가 생성되며, 이로써, 서열이 측정될 수 있다. 파이로시퀀싱 장치 및 메틸화 특이 시약은 퀴아젠, 인크.(Qiagen, Inc.)(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)로부터 이용가능하다. 또한 문헌 [Tost and Gut, 2007, Nat. Prot. 2 2265-2275]도 참조할 수 있다. 당업계의 숙련가에 의해 사용될 수 있는, 파이로시퀀싱 기반 방법의 예는 일반적으로 하기 단계: 어댑터 핵산을 연구 핵산에 라이게이션시키고, 연구 핵산을 비드에 하이브리드화시키는 단계; 에멀젼 중에서 연구 핵산 중의 뉴클레오티드 서열을 증폭시키는 단계; 피코리터 다중웰 고체 지지체를 사용하여 비드를 분류하는 단계; 및 파이로시퀀싱 방법에 의해 증폭된 뉴클레오티드 서열을 서열분석하는 단계를 포함한다(예컨대, 문헌 [Nakano et al., 2003, J. Biotech. 102, 117-124]). 상기 방법은 예컨대, 본원에 기술된 프로세스에 의해 생성된 제1 증폭 생성물에 이종 핵산을 라이게이션시킴으로써 이루어지는 것과 같이, 본원에 기술된 프로세스에 의해 생성된 증폭 생성물을 지수적으로 증폭시키는 데 사용될 수 있다.
프로브
일부 경우에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브가 상기 기술된 서열분석 방법에서 사용된다. 일부 경우에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 하기 화학식 I의 프로브를 포함한다:
Figure pct00051
상기 식에서,
A는 제1 표적 결합 영역이고;
B는 제2 표적 결합 영역이고;
L은 링커 영역이고;
여기서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 30개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고; B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 12개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고; L은 A에 부착되고; B는 A 또는 L에 부착된다.
일부 경우에서, L은 A에 부착되고, B는 L에 부착된다. 일부 경우에서, A, B, 및 L은 하기 화학식 Ia로 도시된 바와 같이 부착된다:
Figure pct00052
.
일부 경우에서, 복수 개의 프로브는 적어도 10, 20, 30, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500, 1775, 1800, 2000개 이상의 프로브를 포함한다. 일부 경우에서, 복수 개의 프로브는 10, 20, 30, 50, 100개 이상의 프로브를 포함한다.
일부 실시양태에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 35개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 40개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 45개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 50개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 55개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 60개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 65개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 70개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 80개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 90개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 실시양태에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 14개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 15개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 18개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 20개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 22개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 25개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 28개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 30개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 35개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 40개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 45개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 50개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 55개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 60개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 65개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 70개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 80개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 일부 경우에서, B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 90개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다.
일부 경우에서, 복수 개의 프로브는 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위해 차세대 서열분석 반응에서 사용된다. 일부 경우에서, 복수 개의 프로브는 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위해 용액 기반의 차세대 서열분석 반응에서 사용된다. 일부 경우에서, 차세대 서열분석 반응은 454 라이프 사이언시스 플랫폼(Roche, 미국 코네티컷주 브랜퍼드 소재); 일루미나스 게놈 아날라이저, 골든게이트 메틸레이션 어세이, 또는 인피니움 메틸레이션 어세이즈, 즉, 인피니움 휴먼 메틸레이션 27K 비드어레이 또는 베라코드 골든게이트 메틸레이션 어레이(Illumina, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재); 바이오-래드로부터의 QX200™ 드로플렛 디지털™ PCR 시스템; 또는 라이게이션에 의한 DNA 서열분석, SOLiD 시스템(Applied Biosystems/Life Technologies); 헬리코스 트루 싱글 몰레큘 DNA 서열분석 기술; 반도체 서열분석(Ion Torrent; Personal Genome Machine); DNA 나노볼 서열분석; 도버 시스템즈로부터의 기술(Polonator)을 이용하는 서열분석, 및 증폭을 필요로 하지 않거나, 또는 다르게는 서열분석(예컨대, Pacific Biosciences 및 Helicos) 이전에 천연 DNA를 형질전환시키는 기술, 예컨대, 나노포어 기반 전략법(예컨대, Oxford Nanopore, Genia Technologies, 및 Nabsys)을 포함한다. 일부 경우에서, 용액 기반의 차세대 서열분석 반응은 액적 디지털 PCR 서열분석 방법이다.
일부 경우에서, 각 프로브는 CpG 부위와 상관관계를 가진다. 일부 경우에서, 각 프로브는 하기 표 15-18, 및/또는 20으로부터 선택되는 바이오마커(예컨대, CpG 부위)와 상관관계를 가진다. 일부 경우에서, 각 프로브는
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
으로부터 선택되는 바이오마커와 상관관계를 가진다. 일부 경우에서, 각 프로브는
Figure pct00056
(표 20)로부터 선택되는 바이오마커와 상관관계를 가진다. 일부 경우에서, 각 프로브는 cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 바이오마커와 상관관계를 가진다.
일부 경우에서, L은 길이가 10 내지 60개, 15 내지 55개, 20 내지 50개, 25 내지 45개, 및 30 내지 40개의 뉴클레오티드이다. 일부 경우에서, L은 길이가 약 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 또는 60개의 뉴클레오티드이다.
일부 실시양태에서, L은 어댑터 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 어댑터 영역은 각 프로브를 확인하는 데 사용되는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 서열 번호: 1-2333로부터 선택되는 서열과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성인 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 서열 번호: 1830-2321로부터 선택되는 서열과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성인 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 서열 번호: 1830-2321로부터 선택되는 서열과 약 100%의 서열 동일성인 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 서열 번호: 1830-2321로부터 선택되는 서열로 이루어진다. 일부 경우에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 디지털 PCR 서열분석 방법에서 사용된다. 일부 경우에서, 프로브 패널의 하나 이상의 프로브는 액적 디지털 PCR (ddPCR) 서열분석 방법에서 사용된다.
CpG 메틸화 데이터 분석 방법
특정 실시양태에서, 바이오마커 패널의 마커에 대하여 측정된 메틸화 값을 수학적으로 조합하고, 조합된 값과 근본적인 진단상의 문제의 상관관계를 나타낸다. 일부 경우에서, 메틸화된 바이오마커 값을 임의의 적절한 상태의 당업계의 수학적 방법에 의해 조합한다. 마커 조합과 질환 상태의 상관관계를 나타내기 위한 방법으로서 널리 공지된 수학적 방법은 판별 분석(DA: discriminant analysis)(예컨대, 1차, 2차, 정규화된 DA), 판별 함수 분석(DFA: Discriminant Functional Analysis), 커널(Kernel) 방법(예컨대, SVM), 다차원 척도법(MDS: Multidimensional Scaling), 비모수 방법(예컨대, k-최근린 분류기), PLS(부분 최소 제곱법: Partial Least Square), 트리 베이스드(Tree-Based) 방법(예컨대, 논리 회귀, CART, 랜덤 포레스트(Random Forest) 방법, 부스팅/배깅(Boosting/Bagging) 방법), 일반화 선형 모델(예컨대, 로지스틱 회귀), 주성분 기반 방법(예컨대, SIMCA), 일반화 가법 모델, 퍼지 논리 기반 방법, 신경 네트워크 및 유전자 알고리즘 기반 방법과 같은 방법을 사용한다. 당업자는 본 발명의 바이오마커 조합을 평가하기 위해 적절한 방법을 선택하는 데 있어서 어떤 문제도 없을 것이다. 한 실시양태에서, 예컨대, CRC를 진단하기 위해 본 발명의 바이오마커 조합의 메틸화 상태의 상관관계를 나타내는 데 사용되는 방법은 DA(예컨대, 1차, 2차, 정규화된 판별 분석), DFA, 커널 방법(예컨대, SVM), MDS, 비모수 방법(예컨대, k-최근린 분류기), PLS(부분 최소 제곱법), 트리 베이스드 방법(예컨대, 논리 회귀, CART, 랜덤 포레스트 방법, 부스팅 방법), 또는 일반화 선형 모델(예컨대, 로지스틱 회귀), 및 주성분 분석으로부터 선택된다. 상기 통계학적 방법에 관한 상세한 설명은 하기 참고 문헌에서 살펴볼 수 있다: 문헌 [Ruczinski et al., 12 J. OF COMPUTATIONAL AND GRAPHICAL STATISTICS 475-511 (2003)]; [Friedman, J. H., 84 J. OF THE AMERICAN STATISTICAL ASSOCIATION 165-75 (1989)]; [Hastie, Trevor, Tibshirani, Robert, Friedman, Jerome, The Elements of Statistical Learning, Springer Series in Statistics (2001)]; [Breiman, L., Friedman, J. H., Olshen, R. A., Stone, C. J. Classification and regression trees, California: Wadsworth (1984)]; [Breiman, L., 45 MACHINE LEARNING 5-32 (2001)]; [Pepe, M. S., The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification and Prediction, Oxford Statistical Science Series, 28 (2003)]; 및 [Duda, R. O., Hart, P. E., Stork, D. O., Pattern Classification, Wiley Interscience, 2nd Edition (2001)].
한 실시양태에서, 각 메틸화 패널에 대하여 상관관계를 보이는 결과를 질환 또는 종양 유형 양성 상태와의 그의 상관관계에 의해, 예컨대, 예를 들어, p 값 검정 또는 t 값 검정 또는 F 검정에 의해 순위화한다. 이어서, 순위화된(최적 1차, 즉, 낮은 p 또는 t 값) 마커를 선택하고, 특정 진단 값에 도달할 때까지 메틸화 패널에 부가한다. 상기 방법은 예를 들어, 무작위 변량 t 검정을 사용하여 메틸화 패널, 또는 더욱 광범위하게는, 여러 부류 중 차별적으로 메틸화된 유전자를 확인하는 것을 포함한다(문헌 [Wright G. W. and Simon R, Bioinformatics 19:2448-2455,2003]). 다른 방법은 바이오마커가 바이오마커 패널에 포함될지 여부를 결정하는 데 사용되는 유의 수준을 명시하는 단계를 포함한다. 명시된 임계 미만의 일변량 모수 유의 수준으로 부류들 사이에서 차별적으로 메틸화된 바이오마커가 패널에 포함된다. 명시된 유의 수준이 충분한 위발견을 배제시킬 만큼 충분히 작은지 여부는 중요하지 않다. 일부 문제에서는 특징으로서 사용되는 바이오마커 패널에 대하여 더욱 관대해지면, 더욱 우수한 예측을 달성할 수 있게 된다. 일부 경우에서, 그러나, 더욱 소수의 바이오마커가 포함된다면, 패널은 생물학적으로 해석가능하고, 임상적으로 적용가능하다. 교차 검증과 유사하게, 바이오마커 선택은 교차 검증 프로세스에서 생성된 각 훈련 세트에 대하여 반복된다. 이는 예측 오차의 비편향된 추정을 제공하는 것으로 목적으로 한다. 새로운 환자 샘플 데이터와 함께 사용하기 위한 메틸화 패널은 메틸화 선택 및 "공지된" 메틸화 정보, 또는 대조군 메틸화 패널의 분류기의 적용으로부터 생성된 것이다.
향후 샘플 부류를 예측하기 위해 메틸화 프로파일을 사용하는 모델 또한 사용될 수 있다. 이들 모델은 복합 공변량 예측 변수(문헌 [Radmacher et al. Journal of Computational Biology 9:505-511, 2002]), 대각 1차 판별 분석(문헌 [Dudoit et al. Journal of the American Statistical Association 97:77-87, 2002]), 최근린 분류(또한 Dudoit et al.), 선형 커널을 이용하는 서포트 벡터 머신(문헌 [Ramaswamy et al. PNAS USA 98:15149-54, 2001])에 기반할 수 있다. 모델은 무작위 변량 t 검정에 의해 사정된 바와 같이(문헌 [Wright G. W. and Simon R. Bioinformatics 19:2448-2455, 2003]), 주어진 유의 수준(예컨대, 0.01, 0.05 또는 0.1)으로 차별적으로 메틸화된 바이오마커를 도입하였다. 교차 검증, 바람직하게, 단일 잔류 교차 검증(문헌 [Simon et al. Journal of the National Cancer Institute 95:14-18, 2003])을 사용하여 각 모델의 예측 오차를 추정할 수 있다. 각 단일 잔류 교차 검증 훈련 세트에 대해, 바이오마커 선택 프로세스를 비롯한, 전체 모델 구축 프로세스를 반복한다. 모델에 대한 교차 검증된 오류율 추정치가 무작위 예측으로부터 기대되는 것보다 유의적으로 더 작은지 여부도 또한 평가될 수 있다. 부류 라벨을 무작위로 순열로 배치할 수 있고, 이어서, 전체 단일 잔류 교차 검증 프로세스를 반복한다. 유의 수준은 실제 메틸화 데이터를 이용하였을 때 수득된 교차 검증된 오류율보다 크지 않은 교차 검증된 오류율을 제공하는 무작위 순열의 비율이다.
또 다른 분류 방법은 (Bo 및 Jonassen)(문헌 [Genome Biology 3(4):research0017.1-0017.11, 2002])에 의해 기술된 그리디 쌍별(greedy-pairs) 방법이다. 그리디 쌍별 접근법은 모든 바이오마커를 훈련 세트 상의 그의 개별 t 스코어에 기초하여 순위화하는 것으로 시작한다. 상기 방법은 함께 잘 작동하여 부류를 구별하는 바이오마커 쌍을 선택하고자 한다.
추가로, 메틸화 프로파일을 사용하기 위한 이진 트리 분류기를 사용하여 향후 샘플의 부류를 예측할 수 있다. 트리의 제1 노드는 부류의 전체 세트 중 2개의 서브세트를 구별한 이진 분류기를 도입하였다. 개별 이진 분류기는 무작위 변량 t 검정에 의해 사정된 바와 같이(문헌 [Wright G. W. and Simon R. Bioinformatics 19:2448-2455, 2003]), 유의 수준(예컨대, 0.01, 0.05 또는 0.1)으로 바이오마커들 사이에서 차별적으로 발현된 바이오마커를 도입한 "서포트 벡터 머신"을 기반으로 한다. 모든 가능한 이진 분할에 대한 분류기를 평가하고, 선택되는 분할은 그에 대한 교차 검증된 예측 오차가 최소인 것이다. 이어서, 상기 프로세스를 선행 이진 스플릿에 의해 결정된 부류의 두 서브세트에 대하여 연속하여 반복한다. 이진 트리 분류기의 예측 오차는 전체 트리 구축 프로세스를 교차 검증함으로써 추정될 수 있다. 상기 종합적인 교차 검증은 각 노드에서의 최적 분할의 재선택 및 (Simon et al.)(문헌 [Simon et al. Journal of the National Cancer Institute 95:14-18, 2003])에 의해 기술된 바와 같은, 각 교차 검증된 훈련 세트에 대하여 사용된 바이오마커의 재선택을 포함한다. 수회에 걸친 교차 검증에서, 샘플의 일부는 보류되고, 남은 샘플에 대한 이진 트리가 발생되고, 이어서, 보류된 샘플에 대하여 부류 구성원이 예측된다. 이는 수회에 걸쳐 반복되며, 매회 다른 비율로 샘플이 보류된다. 샘플은 부분 검정 세트로 무작위로 분할된다(문헌 [Simon R and Lam A. BRB-ArrayTools User Guide, version 3.2. Biometric Research Branch, National Cancer Institute]).
따라서, 한 실시양태에서, 각 바이오마커 b)에 대하여 상관관계를 보이는 결과를 질환 또는 종양 유형 양성 상태와의 그의 정확한 상관관계에 의해, 바람직하게, p 값 검정에 의해 순위화한다. 이는 또한 그의 순위화 순서로 바이오마커를 선택하는 단계 d)를 포함할 수도 있다.
추가의 실시양태에서, 환자의 암 상태를 추가 분석할 수 있도록 하기 위해 환자에게 요법을 투여하기 이전에, 그 동안, 또는 그 이후에 추가로 인자, 예컨대, 전사율, mRNA 수준, 번역율, 단백질 수준, 생물학적 활성, 세포 특징 또는 속성, 유전자형, 표현형 등의 값, 수준, 특성, 특징, 속성 등이 사용될 수 있다.
특이도 및 민감도
상태를 정확하게 예측할 수 있는 진단 검정력은 보편적으로는 검정법의 민감도, 검정법의 특이도 또는 수신자 조작 특성("ROC: receiver operated characteristic") 곡선하 면적으로서 측정된다. 민감도는 검정에 의해 양성인 것으로 예측되는 진양성의 백분율(%)인 반면, 특이도는 검정에 의해 음성으로 예측되는 진음성의 백분율(%)이다. ROC 곡선은 1-특이도의 함수로서 검정의 민감도를 제공한다. ROC 곡선하 면적이 클수록, 검정의 예측값의 검정력은 더욱 크다. 검정의 유용성에 관한 다른 유용한 척도 양의 예측값 및 음의 예측값이다. 양의 예측값은 실제로 양성인, 검정 결과 양성을 띠는 사람의 백분율(%)이다. 음의 예측값은 실제로 음성인, 검정 결과 음성을 띠는 사람의 백분율(%)이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 바이오마커 패널은 상이한 암 상태에서 적어도 p<0.05, p<10-2, p<10-3, p<10-4 또는 p<10-5의 통계학적 차이를 나타낼 수 있다. 상기 바이오마커를 사용하는 진단 검정은 적어도 0.6, 적어도 약 0.7, 적어도 약 0.8, or 적어도 약 0.9의 ROC를 나타낼 수 있다. 바이오마커는 비이환된 개체(또는 정상적인 대조군 개체) 및 암에서 차별적으로 메틸화되고, 각 암 유형에 대한 바이오마커는 차별적으로 메틸화되며, 따라서, 암 상태 결정을 지원하는 데 유용하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술된 방법을 사용하여 환자 샘플에서 바이오마커를 측정하고, 예를 들어, 미리 정의된 바이오마커 수준과 비교하고, 암 상태와의 상관관계를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 환자 샘플 중의 바이오마커의 조합의 상관관계를 예를 들어, 미리 정의된 바이오마커 패널과 비교한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 환자 샘플 중 하나 이상의 유전자의 메틸화 프로파일을, 종양 유형 또는 상태 또는 암 상태와 상관관계가 있는 것으로 확인된, 차별적으로 메틸화된 유전자의 메틸화 프로파일과 비교한다. 특정 실시양태에서, 이어서, 측정치(들)를 양성 암 상태를 음성 암 상태와 구별하는, 관련된 진단량(들), 컷 오프(들), 또는 다변량 모델 스코어와 비교할 수 있다. 진단량(들)은 상기를 초과하거나, 또는 미만일 경우, 환자는 특정 암 상태를 앓는 것으로 분류되는 것인, 유전자 외적 바이오마커(들)의 측정량을 나타낸다. 당업계에서 널리 이해되고 있는 바와 같이, 검정법에서 사용되는 특정 진단 컷 오프(들)를 조정함으로써, 진단의의 선호도에 따라 진단 검정법의 민감도 또는 특이도를 증가시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 특정 진단 컷 오프는 예를 들어, 상이한 암 상태를 앓는 환자로부터의 통계학상 유의적인 개수의 샘플 중 과메틸화되거나, 또는 저메틸화된 바이오마커의 양을 측정하고, 원하는 특이도 및 민감도 수준에 맞도록 컷 오프를 도출해냄으로써 결정할 수 있다.
암
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 것은 암을 검출, 특징화 및/또는 예측하기 위한, 상기 기술된 하나 이상의 바이오마커의 용도를 포함한다. 일부 경우에서, 바이오마커는 암을 측정, 특징화, 정질화 및/또는 사정하는 진단 검정에서 사용된다. 일부 경우에서, 바이오마커는 하기 표 15, 16, 17, 18 및/또는 20에 제시된 것을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다. 일부 경우에서, 암은 암종, 육종, 림프종, 또는 백혈병이다. 일부 경우에서, 암은 나이브 암, 또는 특정 치료제에 의해 치료된 바 없는 암이다. 일부 경우에서, 암은 원발성 종양 또는 원발성 암, 그가 존재하는 위치 또는 기관에서 기원하였지만, 또 다른 위치로부터 상기 위치로 전이되지는 않은 종양이다. 일부 경우에서, 암은 전이성 암이다. 일부 경우에서, 암은 재발성 또는 난치성 암이다.
일부 경우에서, 종양 또는 암은 혈액, 림프절, 간, 뇌/신경아세포종, 식도, 기도, 위, 장, 결장, 직장, 항문, 췌장, 인후, 혀, 뼈, 난소, 자궁, 자궁경부, 복막, 전립선, 고환, 유방, 신장, 폐, 또는 피부, 위장, 결장직장, 방광, 두부경부, 비인두, 자궁내막, 담관, 경구, 다발성 골수종, 백혈병, 연조직 육종, 담낭, 내분비, 중피종, 빌름스 종양, 십이지장, 신경내분비, 타액선, 후두, 융모막 암종, 심장, 소장, 눈, 생식 세포 암 등으로부터 기원한다.
일부 경우에서, 종양 또는 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL); 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML); 부신피질 암종(ACC); AIDS 관련 암; AIDS 관련 림프종; 항문암; 충수암; 성상세포종; 비정형 기형/간상 종양; 기저 세포 암종; 방광 또는 방광 요로상피암(BLCA); 뇌간 신경교종; 뇌 저등급 신경교종(LGG); 뇌 종양(뇌간 신경교종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 성상세포종, 두개인두종, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 수아세포종, 수질상피종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 천막위 원시 신경외배엽성 종양 및 송과체아세포종 포함); 유방 또는 뇌 침습성 암(BRCA); 기관지 종양; 버킷 림프종; 미지의 원발 부위의 암; 카르시노이드 종양; 미지의 원발 부위의 암종; 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양; 중추 신경계 배아 종양; 자궁경부 편평세포 암종 및 내경부 선암종(CESC) 암 포함; 소아암; 담관암종(CHOL); 척삭종; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 결장(선암종)암(COAD); 결장직장암; 두개인두종; 피부 T 세포 림프종; 내분비 췌장 섬세포 종양; 자궁내막암; 뇌실상의아세포종; 상의세포종; 식도암(ESCA); 감각신경아세포종; 유잉육종; 두개외 생식 세포 종양; 성선외 생식 세포 종양; 간외 담관암; 담낭암; 위(위장)암; 위장관 카르시노이드 종양; 위장관 기질 세포 종양; 위장관 기질 종양(GIST); 임신성 융모 종양; 다형성 교아세포종 신경교종(GBM); 털세포 백혈병; 두부경부암(HNSD); 심장암; 호지킨 림프종; 하인두암; 안내 흑색종; 섬세포 종양; 카포시 육종; 신장암(신장 혐색소성(KIHC), 신장의 투명 신세포암종(신장 신장의 투명 세포 암종)(KIRC: Kidney renal clear cell carcinoma) 및 신장의 유두상 신세포암종(신장 신장의 유두상 세포 암종)(KIRP: kidney renal papillary cell carcinoma) 포함); 랑게르한스 세포 조직구증; 후두암; 구순암; 간암(간 간세포 암종(LIHC: liver hepatocellular carcinoma) 포함), 폐 선암종(LUAD: lung adenocarcinoma) 및 폐 편평세포 암종(LUSC: lung squamous cell carcinoma); 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBC); 악성 섬유 조직구종 골암; 수아세포종; 수질상피종; 흑색종; 메르켈 세포 암종; 메르켈 세포 피부 암종; 중피종(MESO); 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암; 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종; 다발성 골수종/형질 세포 종양; 균상 식육종; 골수형성이상 증후군; 골수증식성 종양; 비강암; 비인두암; 신경아세포종; 비호지킨 림프종; 비흑색종 피부암; 비소세포 폐암; 구강암; 구강의 암; 구인두암; 골육종; 기타 뇌 및 척수 종양; 난소암, 예컨대, 난소 장액성 낭선암종(OV); 난소 상피암; 난소 생식 세포 종양; 난소 저악성 잠재성 종양; 췌장암, 예컨대, 췌장 선암종(PAAD: Pancreatic adenocarcinoma); 유두종증; 부비강암; 부갑상선암; 골반암; 음경암; 인두암; 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG); 중간 분화의 송과체 실질 종양; 송과체아세포종; 뇌하수체 종양; 형질 세포 종양/다발성 골수종; 흉막폐아세포종; 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종; 원발성 간세포 간암; 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD); 직장암, 예컨대, 직장 선암종(READ); 신장암; 신세포(신장)암; 신세포암; 호흡기암; 망막아세포종; 횡문근육종; 침샘암; 육종(SARC); 시자리 증후군; 피부 피부성 흑색종(SKCM); 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 편평세포 암종; 편평세포 경부암; 위(위장)암, 예컨대, 위 선암종(STAD: stomach adenocarcinoma); 천막위 원시 신경외배엽성 종양; T 세포 림프종; 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT); 인후암; 흉선 암종; 흉선종(THYM); 갑상선암(THCA); 이행 세포암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 영양막 종양; 요관암; 요도암; 자궁암; 자궁암, 예컨대, 자궁 암육종(UCS: uterine carcinosarcoma) 및 자궁 체부 자궁내막 암종(UCEC: uterine corpus endometrial carcinoma); 포도막 흑색종(UVM); 질암; 외음부암; 발텐스트롬 마크로글로불린혈증; 또는 빌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 암은 위장암, 암, 간세포 암종, 간암, 위장관 기질 종양(GIST), 식도암, 췌장암 또는 결장직장암을 포함한다.
일부 경우에서, 암(예컨대, 원발성 종양)은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 전립선암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 경우에서, 암은 림프양 신생물, 두부경부암, 췌장암, 자궁내막암, 결장암 또는 결장직장암, 전립선암, 신경교종 또는 다른 뇌암/척추암, 난소암, 폐암, 방광암, 흑색종, 유방암, 골수양 신생물, 고환암, 위암, 경부암, 신장암, 간암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 방광암, 유방암, 뇌암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 위장암, 신경교종, 교아세포종, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 림프양 신생물, 흑색종, 골수양 신생물, 난소암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 편평세포 암종, 고환암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 유형으로는 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 또는 갑상선암을 포함한다. 일부 경우에서, 암은 ALL이다. 일부 경우에서, 암은 AML이다. 일부 경우에서, 암은 뇌암이다. 일부 경우에서, 암은 결장암이다. 일부 경우에서, 암은 폐암이다. 일부 경우에서, 암은 유방암이다. 일부 경우에서, 암은 전립선암이다. 일부 경우에서, 암은 방광암이다. 일부 경우에서, 암은 자궁경부암이다. 일부 경우에서, 암은 담관암종(CHOL)이다. 일부 경우에서, 암은 식도암이다. 일부 경우에서, 암은 두부경부암이다. 일부 경우에서, 암은 신장암이다. 일부 경우에서, 암은 간암이다. 일부 경우에서, 암은 췌장암이다. 일부 경우에서, 암은 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG)이다. 일부 경우에서, 암은 직장암이다. 일부 경우에서, 암은 육종이다. 일부 경우에서, 암은 피부암이다. 일부 경우에서, 암은 위암이다. 일부 경우에서, 암은 갑상선암이다.
일부 경우에서, 암은 림프종이다. 림프종은 림프계로 불리는 면역계의 일부분의 암을 지칭한다. 이는 일반적으로 비호지킨 및 호지킨 림프종으로 나뉜다.
일부 경우에서, 암은 림프양 신생물이다. 본원에서 사용되는 바, 림프양 신생물이란, B 또는 T 림프구의 악성 변화로부터 발생하는 종양을 지칭하며, 이는 제한 없이, 임의 유형의 림프종을 포함한다. 림프종의 두 주요 유형은 호지킨 질환 및 비호지킨 림프종이다. 호지킨 질환은 오직 4가지 주요 유형만을 포함하는, 비교적 단순한 질환이다. 그에 반해, 비호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin lymphoma)은 하기 서브유형; 전구체 B 세포 림프종, 소림프구 림프종/만성 림프구성 백혈병, 변연부 림프종(결절 변연부 림프종, 결절외 MALT, 비장), 털세포 백혈병, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 역형성 거대 세포 림프종, 말초 T 세포 림프종 및 균상 식육종을 비롯한 다수의 상이한 유형의 림프암에 적용되는 용어이다. 일부 실시양태에서, 엄격하게 비호지킨 림프종과 관련이 있지는 않지만, 본원에 포함되는 다른 림프양 종양으로는 급성 림프구성 백혈병, 림프형질세포유사 림프종, T 세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병, 및 쉽게 분류되지 않는 림프양 기원의 임의의 다른 암을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 두부경부암이다. 두부경부암은 입술, 구강(입), 비강(비내), 부비강, 인두, 및 후두를 포함하는 상부 호흡소화관에서 출발하는, 생물학적으로 유사한 암 군이다. 두부경부암 중 90%는 상기 영역의 점막 층(상피)로부터 기원하는 편평세포 암종(SCCHN)이다. 두부경부 편평세포 암종(HNSCC: Head and neck squamous cell carcinoma)이 두부경부암의 대부분을 차지하며, 상기 해부학적 영역 전역에 걸친 점막 표면으로부터 발생한다. 이는 비강, 부비강, 구강, 비인두, 구인두, 하인두 및 후두의 종양을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 췌장암 또는 췌암이다. 췌장암은 췌장 세포로부터 유래된 것이며, 선암종, 선편평세포 암종, 반지 세포 암종, 간세포양 암종, 콜로이드질 암종, 미분화 암종, 파골세포 유사 거대 세포를 포함하는 미분화 암종 및 섬세포 암종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 암은 자궁내막암이다. 자궁내막암은 자궁의 내부 층(자궁내막)으로부터 발생하는 악성 종양이다. 상기 용어는 자궁내막 암종 및 자궁내막 선암종을 지칭하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, 자궁내막암은 또한 널리 공지된 다른 세포 유형, 예컨대, 유두상 장액성 암종, 투명 세포 암종, 유두상 자궁내막모양 암종, 및 점액성 암종도 포함한다.
일부 경우에서, 암은 또한 결장직장암 또는 장암으로도 불리는 결장암이다. 결장암은 대장(결장) 또는 직장(결장 단부)에서 발생하는 악성 종양을 지칭하고, 결장, 직장, 및 충수에서의 암성 성장을 포함하며, 선암종을 포함한다. 결장직장암은, 선상 조직으로부터 유래되거나, 명확하게 정의된 선상 구조를 보이는 상피 기원의 종양인 선종 이후에 진행된다.
일부 경우에서, 암은 전립선암이다. 전립선암은 전립선으로부터 기원하는 세포의 비제어식(악성) 성장을 기술한다.
일부 경우에서, 암은 또한 신세포암으로도 불리는 신장암이다. 신장암은 신장 세포가 악성(암성)이 되고, 비제어식으로 성장하여 종양을 형성하는 질환이다. 가장 일반적인 신장암은 가장 먼저 신장에 있는 작은 관(세관) 층에서 출현하는 것으로, 이는 신세포 암종이다.
일부 경우에서, 암은 갑상선암이다. 갑상선암이란, 여포성 또는 부여포성 갑상선 세포로부터 기원하는 암을 지칭한다.
일부 경우에서, 암은 신경교종이다. 신경교종이란, 뇌 또는 척추에서 시작되고, 신경아교 세포 및/또는 그의 전구체로부터 발생하는 유형의 암을 지칭하며, 상의세포종(상의세포로부터 유래된 신경교종), 성상세포종(성상세포로부터 유래되며, 다형성 갑상선 교아세포종을 포함하는 신경교종), 희소돌기아교세포종(희소돌기아교세포로부터 유래된 신경교종) 및 혼합형 신경교종, 예컨대, (상이한 유형의 신경교로부터의 세포로부터 유래된) 올리고 성상세포종을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 난소암이다. 난소암은 난소에서 기원하는 종양 군이고, 제한 없이, 장액성 난소암, 비침습성 난소암, 혼합 표현형 난소암, 점액성 난소암, 자궁내막모양 난소암, 투명 세포 난소암, 유두상 장액성 난소암, 브렌너(Brenner) 세포, 및 미분화 선암종을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 폐암이다. 폐암이란, 소세포 폐 암종, 조합형 소세포 암종, 비소세포 폐 암종, 육종모양 암종, 타액선 종양, 카르시노이드 종양, 선편평세포 암종, 흉막폐아세포종 및 카르시노이드 종양을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 폐 조직 중의 임의의 제어되지 않는 세포 성장을 지칭한다.
일부 경우에서, 암은 방광암이다. 방광암이란, 방광의 여러 유형의 악성 성장 중 임의의 것을 지칭하고, 제한 없이, 이행 세포암종, 편평세포 암종, 선암종, 육종 및 소세포 암종을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 흑색종이다. 흑색종이란, 멜라닌 세포에서 시작된 임의 형태의 암을 지칭한다. 흑색종으로는 하기 서브유형: 악성 흑색점, 악성 흑색점 흑색종, 표재 확산 흑색종, 말단 흑색점 흑색종, 점막 흑색종, 결절 흑색종, 용종양 흑색종, 섬유조직형성 흑색종, 무색소성 흑색종, 연조직 흑색종, 및 전이성 흑색종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 암은 유방암이다. 유방암 또는 악성 유방 종양은 일반적으로 유방 조직으로부터, 가장 일반적으로는 유관, 또는 유관에 모유를 공급하는 소엽의 내부층으로부터 기원하는 암에 대한 일반명으로서 사용된다. 면역조직화학법에 의해 검출되는 바, 그의 수용체 상태에 의존하여, 특히, 에스트로겐 수용체(ER: estrogen receptor), 프로게스테론 수용체(PR: progesterone)의 존재 또는 부재에, 및 HER2/neu의 발현 수준(정상적인 발현/과소발현 대 과다발현)에 의존하여, 유방암은 ER 양성(ER+) 유방암, ER 음성(ER-) 유방암, PR 양성(PR+) 유방암, PR 음성(PR-) 유방암, HER2 양성(HER2+) 유방암(HER2를 과다발현하는 암), HER2 음성(HER2-) 유방암(HER2를 정상 수준으로 발현하거나, 또는 HER2를 과소발현하거나, 또는 HER2를 검출가능한 수준으로 발현하지 못하는 암), 호르몬 수용체 음성 유방암, 즉, 에스트로겐도 프로게스테론 수용체도 포함하지 않는 유방암(ER-/PR- 유방암으로 약칭됨); 및 삼중 음성 유방암, 즉, 에스트로겐도 프로게스테론 수용체도 포함하지 않고, HER2의 정상적인 발현/과소발현을 보이는(또는 검출가능한 수준으로 발현하지 못하는) 유방암(ER-/PR-/HER2- 유방암으로 약칭됨)으로 분류될 수 있다. 일부 경우에서, 그의 유전자 발현 패턴에 의존하여, 유방암은 루미날 서브유형 A 유방암, 루미날 서브유형 B 유방암, 정상적인 유사 유방암, HER2+ 유방암 및 기전 유사 유방암으로 분류된다(문헌 [Sorlie et al. (2001) Proc. Nat. Acad. Sci. 98: 10869-10874]). 루미날 A 및 B 서브유형은 대개 ER 양성이다. 그에 반해, HER2+ 유방암은 HER2 앰플리콘과 연관된 유전자의 높은 발현 증가를 나타내고, 정상 유사 유방암은 정상적인 유방 조직의 분자적 특징을 공유한다.
일부 경우에서, 암은 골수양 신생물이다. 골수양 신생물은 골수 계통의 세포의 암, 예컨대, 과립구(예컨대, 호중구, 호산구, 및 호염기구) 또는 단핵구로부터 유래된 골수성(골수구성 또는 골수성) 백혈병을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수양 신생물은 만성 골수구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 및 골수형성이상 증후군을 포함한다.
일부 경우에서, 암은 고환암이다. 고환암은 고환의 암이다. 일부 실시양태에서, 고환암은 악성 암, 예컨대, 정상피종, 비정상피종, 융모막 암종, 배아성 암종, 미성숙 기형종, 난황낭 종양, 라이디히 및 세르톨리 세포 종양, PNET, 평활근육종, 횡문근육종, 및 중피종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 암은 위암이다. 위 종양 또는 위암은 예컨대, 선암종(예컨대, 미만성 유형 및 장 유형), 및 유병률이 더 낮은 형태, 예컨대, 예컨대, 림프종, 평활근육종, 및 편평세포 암종을 비롯한 위의 임의의 종양 또는 암을 지칭한다.
추가의 방법
구체적인 실시양태에서, 본원에서 제공하는 내용은 환자에서 암의 발생 위험을 측정하는 방법을 포함한다. 바이오마커 메틸화 백분율(%), 양 또는 패턴은 예컨대, 고, 중, 또는 저와 같은 다양한 위험 상태의 특징이다. 암의 발생 위험은 관련된 바이오마커의 메틸화 상태를 측정한 후, 이를 분류 알고리즘에 제출하거나, 또는 그를 참조량, 즉, 특정 위험 수준과 연관된 메틸화된 (및/또는 비메틸화된) 바이오마커의 미리 정의된 수준 또는 패턴과 비교함으로써 측정된다.
암의 중증도 측정
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 내용은 환자에서 암의 중증도를 측정하는 방법을 포함한다. 특정 병기 또는 암의 중증도는 바이오마커의 특징적인 과메틸화 또는 저메틸화 수준 또는 바이오마커 세트의 상대적인 과메틸화된 또는 저메틸화 수준(패턴)을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 암의 중증도는 관련된 바이오마커의 메틸화 상태를 측정한 후, 이어서, 이를 분류 알고리즘에 제출하거나, 또는 그를 참조량, 즉, 특정 병기와 연관된 메틸화된 바이오마커의 미리 정의된 수준 또는 패턴과 비교함으로써 측정된다.
일부 실시양태에서, 표 15, 16, 17, 18 및/또는 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 15로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 16으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 17로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다.
일부 경우에서,
Figure pct00057
Figure pct00058
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다.
일부 경우에서,
Figure pct00059
(표 20)로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다.
일부 경우에서, cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 중증도를 측정하는 데 사용된다.
암의 예후 측정
한 실시양태에서, 본원에서 제공하는 내용은 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 방법을 포함하며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다. 시간 경과에 따라, 바이오마커의 메틸화의 양 또는 상대적인 양(패턴)은 변화한다. 예를 들어, 일부 경우에서, 바이오마커 "X" 및 "Y"의 과메틸화 또는 저메틸화는 암에 따라 증가된다. 그러므로, 암 또는 비암으로의 시간 경과에 따른 상기 바이오마커의 메틸화 증가 또는 감소라는 추세가 질환의 경과 과정을 나타낸다. 따라서, 본 방법은 적어도 2개의 상이한 시점, 예컨대, 제1 시점 및 제2 시점에 환자에서 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 수준 또는 상태를 측정하는 단계, 및 존재할 경우, 변화를 비교하는 단계를 포함한다. 암의 경과 과정은 이러한 비교에 기초하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 표 15, 16, 17, 18 및/또는 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다. 일부 경우에서, 표 15로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다. 일부 경우에서, 표 16으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다. 일부 경우에서, 표 17로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다. 일부 경우에서, 표 18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다.
일부 경우에서,
Figure pct00060
Figure pct00061
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다.
일부 경우에서,
Figure pct00062
로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다.
일부 경우에서, cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 환자에서 암의 경과 과정을 측정하는 데 사용되며, 암의 경과 과정이란, 암 진행(악화) 및 암 퇴행(호전)을 비롯한, 시간 경과에 따른 암 상태의 변화를 지칭한다.
환자 관리
암 상태를 적격화(qualifying)하는 방법의 특정 실시양태에서, 본 방법은 상태에 기초하여 환자 치료를 관리하는 단계를 추가로 포함한다. 상기 관리는 암 상태를 결정한 이후에 진행되는 의사 또는 임상의의 조치를 포함한다. 예를 들어, 의사가 암의 진단 또는 예후를 수행한 경우, 이때 모니터링하는 특정 요법이 계속 후속하여 진행될 것이다. 이어서, 본 발명의 방법을 사용하는 암의 진행 과정의 사정은 특정 암 치료 요법을 필요로 한다. 대안적으로, 비암의 진단은 환자가 이환된 특정 질환을 측정하는 추가 검사와 함께 진행된다. 임의적으로, 진단 시험이 암 상태에 대한 결론에 이르지 못하는 결과를 제공하는 경우에 추가 검사가 요청된다.
일부 실시양태에서, 표 15, 16, 17, 18 및/또는 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 15로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 16으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 17로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다.
일부 경우에서,
Figure pct00063
Figure pct00064
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다.
일부 경우에서,
Figure pct00065
(표 20)로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다.
일부 경우에서, cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 암 상태를 적격화하는 데 사용된다.
약학 약물(의약품)의 치료학적 효능의 결정
또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공하는 내용은 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 방법을 포함한다. 본 방법은 약물의 임상 시험을 수행하는 데 뿐만 아니라, 약물 사용시 환자의 진행을 모니터링하는 데에도 유용하다.
요법 또는 임상 시험은 특정 요법으로 약물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 경우에서, 요법은 시간 경과에 따라 약물을 단일 투약 또는 약물을 다회 투약하는 것을 포함한다. 의사 또는 임상 연구원은 투여 경과에 따라 약물이 환자 또는 피험체에 미치는 효과를 모니터링한다. 약물이 상태에 약리학적인 영향을 준다면, 본 발명의 바이오마커 중 하나 이상의 것의 과메틸화 또는 저메틸화의 양 또는 상대적인 양(예컨대, 패턴 또는 프로파일)은 비암 프로파일 방향으로 변하게 된다.
일부 경우에서, 환자에서 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태의 진행 과정은 치료 진행 동안 추적된다. 따라서, 본 방법은 약물 요법을 받는 환자에서 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 수준을 측정하는 단계, 및 (예컨대, 상이한 암 상태에 상응하는 바이오마커의 미리 정의된 메틸화 수준과 비교함으로써) 환자의 암 상태와 상기 수준 사이의 상관관계를 나타내는 단계를 포함한다. 본 방법의 한 실시양태는 치료 요법 진행 동안 적어도 2개의 상이한 시점, 예컨대, 제1 시점 및 제2 시점에 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 수준을 측정하는 단계, 및 존재할 경우, 바이오마커의 메틸화 수준의 변화를 비교하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 약물 투여 이전 및 이후, 또는 약물 투여 동안 2개의 상이한 시점에 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 수준을 측정한다. 요법의 효과는 상기 비교에 기초하여 측정된다. 치료가 효과적일 경우, 이때 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태는 정상 방향으로 진행되는 반면, 치료가 비효과적일 경우, 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태는 암 적응증 방향으로 진행된다.
일부 실시양태에서, 표 15, 16, 17, 18 및/또는 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 15로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 16으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 17로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다. 일부 경우에서, 표 18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다.
일부 경우에서,
Figure pct00066
Figure pct00067
으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다.
일부 경우에서,
Figure pct00068
(표 20)로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다.
일부 경우에서, cg25574765, cg25490145, cg18384097, cg25922751, 및 cg17126555로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커는 약학 약물의 치료학적 효능을 결정하는 데 사용된다.
암 상태를 적격화하기 위한 분류 알고리즘 생성
일부 실시양태에서, 근본적인 진단상의 문제의 상관관계를 나타내는 바이오마커 패널 중의 마커에 대하여 측정된 메틸화 값을 분석하는 데 하나 이상의 패턴 인식 방법이 사용된다. 일부 경우에서, 패턴 인식 방법은, 생물학적 샘플이, 질환에 대한 어떤 증거도 보이지 않는 환자, 전신 암을 보이는 환자, 또는 생화학적 재발을 보이는 환자로부터의 것일 확률을 추출하기 위해서 뿐만 아니라, 상기 질환 상태 및 유형, 특히, 원발성 종양 유형을 구별하기 위해 메틸화 수준의 선형 조합, 또는 메틸화 수준의 비선형 조합을 포함한다. 일부 경우에서, 모델 및/또는 알고리즘은 기계 판독가능 포맷으로 제공되고, 메틸화 수준 또는 메틸화 프로파일과 질환 상태의 상관관계를 나타내는 데, 및/또는 환자 또는 환자 부류를 위한 치료 양식을 지정하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 복수 개의 표적에 대한 메틸화 수준을 검정하는 것은 알고리즘 또는 분류기를 사용하는 것을 포함한다. 어레이 데이터는 당업계에 공지되고, 본원에 기술된 기술을 사용하여 관리되고, 분류되고, 분석된다. 일부 경우에서, 복수 개의 표적에 대한 메틸화 수준을 검정하는 것은 프로브 세트 모델링 및 데이터 프리프로세싱을 포함한다. 일부 경우에서, 프로브 세트 모델링 및 데이터 프리프로세싱은 로버스트 멀티-어레이(RMA: Robust Multi-Array) 알고리즘 또는 변형 GC-RMA, RMA, 프로브 로가리드믹 인텐서티 에러(PLIER: Probe Logarithmic Intensity Error) 알고리즘 또는 변형 iterPLIER을 사용하여 유도된다. RMA 알고리즘을 사용하여, 예를 들어, 각각 정규화된 데이터 범위의 표준 편차 <10, 또는 평균 강도 <100 강도 단위로 표적 서열을 제거함으로써 변량 또는 강도 필터가 프리프로세싱된 데이터에 적용된다.
일부 실시양태에서, 이어서, 샘플, 예컨대, "공지된 샘플" 또는 "대조군"을 사용하여 생성된 데이터를 사용하여 분류 모델을 "훈련"시킨다. "공지된 샘플"은 미리 분류된 샘플, 예컨대, 예를 들어, 비이환된 또는 비암 "정상적인" 샘플로부터의 적합한 대조군(예컨대, 바이오마커) 및/또는 적합한 대조군(예컨대, 공지된 종양 조직 유형 또는 병기 또는 암 상태로부터의 바이오마커)이다. 분류 모델을 형성하는 데 사용되는 데이터는 "훈련 데이터 세트"로서 지칭된다. 일부 경우에서, 분류 모델을 형성하는 데 사용되는 훈련 데이터 세트는 원시 데이터 또는 프리프로세싱된 데이터를 포함한다. 일단 훈련되고 나면, 분류 모델은 비공지 샘플을 사용하여 생성된 데이터 중의 패턴을 인식한다. 이어서, 일부 경우에서, 분류 모델은 비공지 샘플을 부류로 분류하는 데 사용된다. 이는 예를 들어, 특정 생물학적 샘플이 특정 생물학적 상태(예컨대, 이환 대 비이환)와 연관이 있는지 여부를 예측하는 데 유용하다.
일단 모델이 구성되고, 검증되고 나면, 최종 사용자에게 접속될 수 있도록 패키징한다. 예를 들어, 이는 스프레드시트 애플리케이션, 또는 모델이 그 안으로 삽입되는, 시각적으로 표현하기 위한 대안적 형태, 통계학적 소프트웨어 패키지의 스크립팅, 또는 정보 기술 직원에 의한 모델의 하드코딩된 애플리케이션으로의 리팩토링의 실행을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분류 모델은 임의의 적합한 디지털 컴퓨터 상에서 형성되고, 사용된다. 적합한 디지털 컴퓨터는 임의의 표준 또는 전문 운용 시스템, 예컨대, 유닉스(Unix), 윈도우(Windows)® 또는 리눅스(Linux)™ 기반 운용 시스템을 사용하는 초소형, 소형 또는 대형 컴퓨터를 포함한다. 질량 분석계를 사용하는 실시양태에서, 사용되는 디지털 컴퓨터는 관심의 대상이 되는 스펙트럼을 생성하는 데 사용되는 질량 분석계로부터 물리적으로 이격되어 있거나, 또는 상기 컴퓨터는 질량 분석계에 연결되어 있다.
본 발명의 실시양태에 따른 훈련 데이터 세트 및 분류 모델은 디지털 컴퓨터에 의해 실행되거나, 또는 사용되는 컴퓨터 코드에 의해 내장된다. 컴퓨터 코드는 광 또는 자기 디스크, 스틱, 테이프 등을 비롯한 임의의 적합한 컴퓨터 판독가능 매체 상에 저장되고, R, C, C++, 비주얼 베이직 등을 비롯한, 임의의 적합한 컴퓨터 프로그래밍 언어로 작성될 수 있다.
상기 기술된 학습 알고리즘은 이미 발견된 바이오마커 바이오마커들에 대한 분류 알고리즘을 개발하는 데, 및 새 바이오마커 바이오마커를 찾는 데, 이 둘 모두에 유용하다. 결국, 분류 알고리즘은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 바이오마커에 대한 진단 값(예컨대, 컷 오프 점)을 제공함으로써 진단 검정을 위한 기반을 형성한다.
컴퓨터 시스템, 플랫폼 및 프로그램
일부 측면에서, 본원의 기술 내용은 본원에 기술된 하나 이상의 방법을 실행하기 위한 수단을 제공하는 컴퓨터 시스템 또는 플랫폼에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 컴퓨터 시스템은 (a) 컴퓨터 시스템의 운용이 (i) DNA 메틸화 데이터, 예컨대, CUP의 메틸화 프로파일 및 하나 이상의 원발성 종양의 메틸화 프로파일을 수신하는 단계, (ii) CUP의 메틸화 프로파일과 원발성 종양의 메틸화 프로파일 사이의 동일성 정도를 결정하는 단계를 포함하는 방법을 실행하게 제어하도록 적합화된 적어도 하나의 컴퓨터 프로그램을 포함하는 적어도 하나의 메모리 및 (b) 컴퓨터 프로그램을 실행하기 위한 적어도 하나의 프로세서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 플랫폼은 하나 이상의 컴퓨터 시스템을 포함한다.
본원에 기술된 또 다른 측면은 컴퓨터 시스템이 본원에 기술된 하나 이상의 방법에 따라 단계를 실행하도록 제어하기 위한 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 컴퓨터 시스템은, 컴퓨터를 운용하는 소프트웨어를 구현하는 컴퓨터 판독가능 매체를 포함하는 것인 컴퓨터를 가지는 시스템을 지칭한다. 일부 경우에서, 컴퓨터 시스템은 하나 이상의 범용 또는 특수 목적 프로세서 및 관련된 메모리(휘발성 및 비휘발성 메모리 장치 포함)를 포함한다. 일부 경우에서, 컴퓨터 시스템 메모리는 컴퓨터 시스템의 운용이 본 발명에 따른 특수 목적 시스템을 제조하도록 또는 본 발명에 따른 방법을 수행하는 방법을 실행하도록 제어하기 위한 소프트웨어 또는 컴퓨터 프로그램을 저장한다. 일부 경우에서, 컴퓨터 시스템은 인텔(Intel) 또는 AMD x86 기반 싱글 또는 멀티 코어 중앙 처리 장치(CPU: central processing unit), ARM 프로세서 또는 데이터를 프로세싱하기 위한 유사한 컴퓨터 프로세서를 포함한다. 일부 경우에서, CPU 또는 마이크로프로세서는 임의의 통상의 범용 싱글 또는 멀티 칩 마이크로프로세서, 예컨대, 인텔 펜티엄(Intel Pentium) 프로세서, 인텔 8051 프로세서, RISC 또는 MISS 프로세서, 파워(Power) PC 프로세서, 또는 ALPHA 프로세서이다. 일부 경우에서, 마이크로프로세서는 임의의 통상의 또는 특수 목적 마이크로프로세서, 예컨대, 디지털 신호 프로세서 또는 그래픽 프로세서이다. 마이크로프로세서는 전형적으로 통상의 어드레스 라인, 통상의 데이터 라인, 및 하나 이상의 통상의 제어 라인을 가진다. 하기 기술되는 바와 같이, 본 발명에 따른 소프트웨어는 DOS, CPM, 윈도우, 유닉스, 리눅스 또는 다른 운용 시스템을 가지는 범용 컴퓨터 상에서 또는 전용 컴퓨터 상에서 실행된다. 일부 경우에서, 시스템은 예컨대, 디스크 메모리 및 고체 상태 메모리와 같이 컴퓨터 프로그램, 소프트웨어 및 데이터를 저장하기 위한 비휘발성 메모리, 및 예컨대, 고속 램과 같이, 프로그램 및 소프트웨어 실행을 위한 휘발성 메모리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 컴퓨터 판독가능 매체란, 컴퓨터에 의해 접근가능한 데이터를 저장하기 위해 사용되는 임의의 저장 장치 뿐만 아니라, 컴퓨터에 의해 데이터에 접근할 수 있도록 하는 임의의 다른 수단을 지칭한다. 저장 장치형 컴퓨터 판독가능 매체의 예로는 자기 하드 디스크; 플로피 디스크; 광디스크, 예컨대, CD-ROM 및 DVD; 자기 테이프; 메모리 칩을 포함한다. 본 발명의 다양한 실시양태에서 유용한 컴퓨터 판독가능 물리적 저장 매체는 임의의 물리적 컴퓨터 판독가능 저장 매체, 예컨대, 고체 상태 메모리(예컨대, 플래시 메모리), 자기 및 광 컴퓨터 판독가능 저장 매체 및 장치, 및 다른 영구 저장 기술을 사용하는 메모리를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 프로그램 및 데이터가 컴퓨터에 의해 접근될 수 있도록 허용하는 임의의 유형적 매체이다. 컴퓨터 판독가능 매체로는 정보, 예컨대, 컴퓨터 판독가능 명령어, 프로그램 모듈, 프로그램, 데이터, 데이터 구조, 및 데이터베이스 정보를 저장할 수 있는 임의의 방법 또는 기술로 실행되는 휘발성 및 비휘발성, 제거가능한 및 제거불능한 유형적 매체를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 컴퓨터 판독가능 매체로는 RAM(랜덤 액세스 메모리: random access memory), ROM(읽기 전용 메모리: read only memory), EPROM(소거형 프로그램가능 읽기 전용 메모리: erasable programmable read only memory), EEPROM(전자식 소거형 프로그램가능 읽기 전용 메모리: electrically erasable programmable read only memory), 플래시 메모리 또는 다른 메모리 기술, CD-ROM(콤팩트 디스크 읽기 전용 메모리: compact disc read only memory), DVD(디지털 다용도 디스크: digital versatile disk) 또는 다른 광 저장 매체, 자기 카세트, 자기 테이프, 자기 디스크 저장 또는 다른 자기 저장 매체, 다른 유형의 휘발성 및 비휘발성 메모리, 및 정보를 저장하는 데 사용될 수 있고, 컴퓨터에 의해 판독될 수 있는 임의의 다른 유형적 매체 및 상기의 임의의 적합한 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 경우에서, 본원에 기술된 하나 이상의 방법은 독립형 컴퓨터 상에서 또는 네트워크 컴퓨터 시스템 컴퓨팅 플랫폼의 일부로서 실행된다. 독립형 컴퓨터에서, 소프트웨어 및 데이터는 모두 로컬 메모리 장치 상에 존재할 수 있고, 예를 들어, 광디스크 또는 플래시 메모리 장치는 본 발명을 실행하기 위한 컴퓨터 소프트웨어 뿐만 아니라, 데이터도 저장하는 데 사용될 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 소프트웨어 또는 데이터, 또는 상기 둘 모두는 원격 장치로의 네트워크 연결을 통해 접근가능하다. 한 네트워크 컴퓨터 시스템 또는 컴퓨팅 플랫폼 실시양태에서, 본 발명은 원격 및/또는 중앙에 위치하는 위치에 저장된 데이터 및 리소스에의 연결을 위해 공중 네트워크, 예컨대, 인터넷 또는 사설 네트워크 상에서 클라이언트-서버 환경을 이용한다. 본 실시양태에서, 웹 서버를 포함하는 서버는 본 발명에 따라 제공되는 정보에 액세스, 오픈 액세스, 접속시마다 지불하는 형식의 액세스, 또는 가입형 기반의 액세스를 제공할 수 있다. 클라이언트 서버 환경에서, 클라이언트 소프트웨어 또는 프로그램, 예컨대, 웹 브라우저를 실행하는 클라이언트 컴퓨터는 네트워크 상에서 서버에 연결된다. 클라이언트 소프트웨어 또는 웹 브라우저는 본 발명의 사용자가 데이터 및 정보를 입력하고, 데이터 및 정보에의 액세스를 수신하도록 사용자 인터페이스를 제공한다. 일부 경우에서, 클라이언트 소프트웨어는 로컬 컴퓨터 디스플레이 또는 다른 출력 장치 상에서 보여지고, 예컨대, 컴퓨터 키보드, 마우스 또는 다른 입력 장치를 사용함으로써 사용자가 정보를 입력할 수 있도록 할 수 있다. 서버는 클라이언트 소프트웨어가 데이터를 입력하고, 본 발명에 따라 데이터를 프로세스하고, 데이터를 사용자에게 출력할 수 있을 뿐만 아니라, 로컬 및 원격 컴퓨터 리소스에 액세스를 제공할 수 있도록 하나 이상의 컴퓨터 프로그램을 실행한다. 예를 들어, 사용자 인터페이스는 예컨대, 텍스트 박스와 같이, 검정법으로부터 얻은 데이터, 예컨대, 참조 다능성 줄기 세포 집단 및/또는 관심의 대상이 되는 다능성 줄기 세포 집단의 표적 유전자의 DNA 메틸화 데이터 수준 또는 DNA 유전자 발현 수준과 같은 데이터의 입력을 허용하는 액세스 요소, 뿐만 아니라, 스코어 카드, 또는 컴퓨터 판독가능 매체 상에 코딩된 명령어의 실행 이후에 프로세서로 전손되거나, 또는 그에 의해 이용가능한 데이터 세트와의 비교 결과의 그래피 판독 값을 제공할 수 있는 디스플레이 요소를 포함하는 그래픽 사용자 인터페이스를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "소프트웨어"라는 용어는 "프로그램"과 상호교환적으로 사용되고, 컴퓨터를 운용하는 규정 룰을 지칭한다. 소프트웨어의 예로는 소프트웨어; 코드 세그먼트; 명령어; 컴퓨터 프로그램; 및 프로그램화 논리를 포함한다.
일부 실시양태에서, 참조로서 사용되는 원발성 종양으로부터의 메틸화 프로파일은 진뱅크(GenBank)(NCBI) 단백질 및 DNA 데이터베이스, 예컨대, 게놈, EST, SNPS, 트레이스(Traces), 셀라라(Celara), 벤토르 리드(Ventor Reads), 왓슨(Watson) 리드, HGTS 등; 스위스 인스티튜트 오브 바이오인포매틱스(Swiss Institute of Bioinformatics) 데이터베이스, 예컨대, ENZYME, PROSITE, SWISS-2DPAGE, 스위스-프로트(Swiss-Prot) 및 TrEMBL 데이터베이스; 멜라니에(Melanie) 소프트웨어 패키지 또는 ExPASy WWW 서버 등, SWISS-MODEL, 스윗-샵(Swiss-Shop) 및 다른 네트워크 기반 전산 도구; 컴프리헨시브 마이크로비얼 리소스(Comprehensive Microbial Resource) 데이터베이스(The institute of Genomic Research)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 데이터베이스로부터 전자식으로 디지털 방식으로 기록되고, 주석이 달리고, 검색될 수 있다. 일부 경우에서, 생성된 정보는 참조 데이터 또는 게놈 내 및 게놈 사이의 유전자 또는 단백질 사이의 상동성을 측정하는 데 사용되는 관련된 데이터베이스에 저장된다.
일부 실시양태에서, 시스템은 측정 모듈에서 측정된 서열 정보를 참조 데이터와 비교하는 비교 연산자에 대한 각종의 이용가능한 소프트웨어 프로그램 및 포맷을 이용하는 "비교 모듈"에서 데이터를 비교한다. 한 실시양태에서, 비교 모듈은 패턴 인식 기술을 사용하여 하나 이상의 엔트리로부터의 서열 정보를 하나 이상의 참조 데이터 패턴과 비교하도록 설정되어 있다. 비교 모듈은 패턴 비교용의, 현 상업적으로 이용가능한 또는 자유롭게 이용가능한 소프트웨어를 사용하는 것으로 설정될 수 있고, 수행되는 특정 데이터 비교를 위해 최적화될 수 있다. 비교 모듈은 또한 예를 들어, DNA 서열 중 CpG 메틸화 부위의 존재 또는 부재 검출; 메틸화 수준 검출을 포함하는 서열 정보와 관련된 컴퓨터 판독가능 정보를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 비교 모듈은 미리 정의된 기준, 또는 사용자에 의해 정의된 기준에 의해 컴퓨터 판독가능 형태로 프로세싱될 수 있는 컴퓨터 판독가능 비교 결과를 제공하여 부분적으로는 디스플레이 모듈을 사용하는 사용자에 의해 요청되는 바에 따라 저장되고 출력될 수 있는 비교 결과에 기초하는 콘텐트를 포함하는 리포트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 디스플레이 모듈은 부분적으로는 사용자를 위한 비교 결과에 기초한 콘텐트를 디스플레이할 수 있으며, 여기서, 콘텐트는 관심의 대상이 되는 CUP의 메틸화 프로파일을 종양 세포의 메틸화 프로파일과 비교한 결과를 나타내는 리포트이다.
일부 실시양태에서, 디스플레이 모듈은 부분적으로는 최종 사용자를 위한 비교 결과에 기초한 리포트 또는 콘텐트를 디스플레이할 수 있으며, 여기서, 콘텐트는 CUP의 메틸화 프로파일을 선택된 원발성 종양의 메틸화 프로파일과 비교한 결과를 나타내는 리포트이다. 본 발명의 본 측면 및 모든 다른 측면의 일부 실시양태에서, 본 발명의 비교 모듈, 또는 임의의 다른 모듈은 관계 데이터베이스 관리 시스템, 월드 와이드 웹 애플리케이션, 및 월드 와이드 웹 서버가 실행되는 운용 시스템(예컨대, UNIX, Windows)을 포함할 수 있다. 월드 와이드 웹 애플리케이션은 데이터베이스 언어 명령문[예컨대, 표준 질의 언어(SQL: Standard Query Language) 명령문]을 생성하는 데 필요한 실행가능한 코드를 포함할 수 있다. 실행가능한 것으로는 내장된 SQL 명령문을 포함할 수 있다. 추가로, 포인터를 포함하고, 월드 와이드 웹 애플리케이션은 서버 뿐만 아니라, 서비스 사용자 요청에 접근하여야 하는 다양한 외부 및 내부 데이터베이스를 포함하는 다양한 소프트웨어 엔티티로 어드레스하는 설정 파일을 포함할 수 있다. 설정 파일 또한 필요할 수 있는 바, 서버가 2개 이상의 분리 컴퓨터 상에 분산되어 있어야 한다는 서버 리소스에 대한 요청을 적절한 하드웨어에 지시한다. 한 실시양태에서, 월드 와이드 웹 서버는 TCP/IP 프로토콜을 지원한다. 로컬 네트워크는 예컨대, 종종 "인트라넷"으로 지칭된다. 상기 인트라넷의 장점은 인트라넷이 월드 와이드 웹(예컨대, GenBank 또는 Swiss Pro 월드 와이드 웹 사이트), 예컨대, 더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA: The Cancer Genome Atlas) 또는 국제 암 게놈 협력단(ICGC: International Cancer Genome Consortium) 등에 존재하는 공중 도메인 데이터베이스와 쉽게 통신할 수 있게 한다는 점이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시양태에서, 사용자는 웹 브라우저 및 웹 서버가 제공하는 HTML 인터페이스를 사용하여 인터넷 데이터베이스에 존재하는 데이터에 (예를 들어, 하이퍼텍스트 링크를 통하여) 직접 접근할 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 다른 인터페이스, 예컨대, HTTP, FTP, SSH 및 VPN 기반 인터페이스가 인터넷 데이터베이스에 연결시키는 데 사용될 수 있다.
일부 경우에서, 컴퓨터 명령어는 소프트웨어, 펌웨어 또는 하드웨어에서 실행되고, 정보 프로세싱 시스템의 모듈에 의해 착수되는 임의 유형의 프로그램 단계를 포함한다. 일부 경우에서, 컴퓨터 시스템은 근거리 네트워크(LAN: local area network) 또는 광역 네트워크(WAN: wide area network)에 연결된다. 근거리 네트워크의 한 예는, 데이터 프로세싱 시스템을 포함하는 컴퓨터 및 컴퓨팅 장치가 연결되는, 인터넷에의 액세스를 비롯한, 기업 컴퓨팅 네트워크일 수 있다. 한 실시양태에서, LAN은 통신을 위해 산업 표준 전송 제어 프로토콜/인터넷 프로토콜(TCP/IP: Transmission Control Protocol/Internet Protocol) 네트워크 프로토콜을 사용한다. 전송 제어 프로토콜 전송 제어 프로토콜(TCP)은 컴퓨터 시스템 중에서 고신뢰 연결형, 전송 계층 링크를 제공하는 전송 계층 프로토콜로서 사용될 수 있다. 네트워크 계층은 서비스를 전송 계층에 제공한다. 2원 핸드쉐이킹 방식을 사용하여 TCP는 컴퓨터 시스템 사이의 논리적 연결을 확립, 유지 및 종결하기 위한 메커니즘을 제공한다. TCP 전송 계층은 그의 네트워크 계층 프로토콜로서 IP를 사용한다. 추가로, TCP는 각 메세지를 가지는 대상 및 소스 포트 번호를 포함함으로써 단일 장치 상에서 수행되는 다중 프로그램을 구별하는 프로토콜 포트를 제공한다. TCP는 기능, 예컨대, 바이트 스트림 전송, 데이터 흐름 정의, 데이터 인식, 분실 또는 손상된 데이터 재전송, 및 단일 네트워크 연결을 통한 다중 연결 다중화를 실행한다. 마지막으로, TCP는 정보를 데이터그램 구조로 캡슐화하는 것을 담당한다. 대안적인 실시양태에서, LAN은 인터내셔널 스탠다드즈 오가니제이션즈 오픈 시스템즈 인터컨넥션(International Standards Organization's Open Systems Interconnection), IBM's SNA, 노벨즈 네트웨어(Novell's Netware), 및 반얀 VINES(Banyan VINES)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다른 네트워크 표준을 따를 수 있다.
일부 실시양태에서, 비교 모듈은 미리 정의된 기준, 또는 사용자에 의해 정의된 기준에 의해 컴퓨터 판독가능 형태로 프로세싱될 수 있는 컴퓨터 판독가능 데이터를 제공하여 디스플레이 모듈을 사용하는 사용자에 의해 요청되는 바에 따라 저장되고, 출력될 수 있는 검색된 콘텐트를 제공한다. 본 발명의 일부 실시양태에 따라, 컴퓨팅된 시스템은 디스플레이 모듈, 예컨대, 컴퓨터 모니터, 터치 스크린 또는 비디오 디스플레이 시스템을 포함할 수 있거나, 그에 작동적으로 연결될 수 있다. 디스플레이 모듈을 통해 사용자 명령어는 시스템 사용자에게 제시할 수 있고, 입력값을 시스템에 보이게 할 수 있고, 시스템의 경우, 사용자 인터페이스의 일부로서 사용자에게 결과를 디스플레이할 수 있다. 임의적으로, 컴퓨팅된 시스템은 시스템에 의해 출력된 정보의 인쇄된 사본을 생성하는 인쇄 장치를 포함할 수 있거나, 그에 작동적으로 연결될 수 있다.
일부 실시양태에서, 월드 와이드 웹 브라우저는 사용자가 시스템과 소통하여 정보를 입력할 수 있고, 요청을 구성할 수 있고, 검색된 콘텐트를 디스플레이할 수 있도록 하는 사용자 인터페이스를 제공하는 데 사용될 수 있다. 추가로, 시스템의 다양한 기능 모듈은 사용자 인터페이스를 제공하는 웹 브라우저를 사용하도록 적합화될 수 있다. 웹 브라우저를 사용하여, 사용자는 데이터 소스, 예컨대, 데이터베이스로부터 데이터를 검색하기 위한 요청을 구성할 수 있고, 비교 모듈과 소통하여 비교 및 패턴 매칭을 실행할 수 있다. 사용자는 그래픽 사용자 인터페이스에서 통상 사용되는 사용자 인터페이스 요소, 예컨대, 버튼, 풀다운 메뉴, 스크롤바 등을 포인팅하고, 클릭하여 시스템과 소통하고, 시스템이 본 발명의 방법을 수행하도록 할 수 있다. 사용자의 웹 브라우저를 사용하여 공식화된 요청은 네트워크 상에서, 사용될 수 있는 하나 이상의 데이터베이스의 질의를 생성하도록 하는 요청을 프로세싱하거나, 포맷할 수 있는 웹 애플리케이션으로 전송되어 DNA 메틸화 수준, 유전자 발현 수준, 검색된 콘텐트에 관한 관련된 정보를 제공하고, 상기 정보를 프로세싱하고, 결과를 출력할 수 있다.
서버
일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 방법은 서버 또는 컴퓨터 서버(도 2) 상에서 프로세싱된다. 일부 실시양태에서, 서버(401)는, 싱글 코어 프로세서, 멀티 코어 프로세서, 또는 동시 처리를 위하는 복수 개의 프로세서인 중앙 처리 장치(CPU, 또한 "프로세서")(405)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제어 어셈블리의 일부로서 사용되는 프로세서는 마이크로프로세서이다. 일부 실시양태에서, 서버(401)는 또한 메모리(410)(예컨대, 랜덤 액세스 메모리, 읽기 전용 메모리, 플래시 메모리); 전자 저장 장치(415)(예컨대, 하드 디스크); 하나 이상의 다른 시스템과의 통신을 위한 통신 인터페이스(420)(예컨대, 네트워크 어댑터); 및 캐시, 다른 메모리, 데이터 저장, 및/또는 전자 디스플레이 어댑터를 포함하는 주변 장치(425)를 포함한다. 메모리(410), 저장 장치(415), 인터페이스(420), 및 주변 장치(425) 는 통신 버스(실선), 예컨대, 마더보드를 통해 프로세서(405)와 소통한다. 일부 실시양태에서, 저장 장치(415)는 데이터를 저장하기 위한 데이터 저장 장치이다. 서버(401)는 통신 인터페이스(420)의 지원하에 컴퓨터 네트워크("네트워크")(430)에 작동적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 추가의 하드웨어의 지원하에서 프로세서는 또한 네트워크에 작동적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 네트워크(430)는 인터넷, 인트라넷 및/또는 엑스트라넷, 인터넷과 소통하는 인트라넷 및/또는 엑스트라넷, 텔레커뮤니케이션 또는 데이터 네트워크이다. 일부 실시양태에서, 서버(401)의 지원하에서 네트워크(430)는 피어 투 피어식의 네트워크를 실행하는데, 이는 서버(401)에 연결된 장치가 클라이언트 또는 서버로서 가동될 수 있도록 한다. 일부 실시양태에서, 서버는 네트워크(430)를 통해 전송되는 전자 신호를 통하여 컴퓨터 판독가능 명령어(예컨대, 장치/시스템 운용 프로토콜 또는 파라미터) 또는 데이터(예컨대, 센서 측정값, 대사산물 검출로부터 수득된 원시 데이터, 대사산물 검출로부터 수득된 원시 데이터의 분석, 대사산물 검출로부터 수득된 원시 데이터의 해석 등)를 전송 및 수신할 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서, 네트워크는 예를 들어, 국경을 넘어 데이터를 전송 또는 수신하는 데 사용된다.
일부 실시양태에서, 서버(401)는 하나 이상의 출력 장치(435), 예컨대, 디스플레이 또는 프린터와, 및/또는 하나 이상의 입력 장치(440), 예컨대, 예를 들어, 키보드, 마우스, 또는 조이스틱과 소통한다. 일부 실시양태에서, 디스플레이는 터치 스크린 디스플레이이고, 이 경우, 상기 디스플레이는 디스플레이 장치 및 입력 장치, 둘 모두로서 작용한다. 일부 실시양태에서, 상이한 및/또는 추가의 입력 장치, 예로서, 이넌시에이터(enunciator), 스피커, 또는 마이크로폰이 존재한다. 일부 실시양태에서, 서버는 다양한 운용 시스템, 예컨대, 예를 들어, 여러 버전의 윈도우®, 또는 여러 버전의 MacOS®, 또는 여러 버전의 유닉스®, 또는 여러 버전의 리눅스® 중 어느 하나를 사용한다.
일부 실시양태에서, 저장 장치(415)는 본원에 기술된 장치, 시스템 또는 방법의 운용과 관련된 파일 또는 데이터를 저장한다.
일부 실시양태에서, 서버는 네트워크(430)를 통해 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템과 통신한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 원격 컴퓨터 시스템으로는 예를 들어, 개인용 컴퓨터, 랩톱, 태블릿, 전화, 스파트폰 또는 개인용 정보 단말기를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제어 어셈블리는 단일 서버(401)를 포함한다. 다른 상황에서, 시스템은 인트라넷, 엑스트라넷 및/또는 인터넷을 통해 서로 소통하는 다중 서버를 포함한다.
일부 실시양태에서, 서버(401)는 본원에 기술된 장치 운용 파라미터, 프로토콜, 방법, 및 잠재적 관련성을 가진 다른 정보를 저장하도록 적합화된다. 일부 실시양태에서, 상기 정보는 저장 장치(415) 또는 서버(401) 상에 저장되고, 상기 데이터는 네트워크를 통해 전송된다.
키트 및 제조 물품
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 상태를 검출 및/또는 특징규명하고/거나, CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 키트로서, 여기서, 상기 키트는 본원에 기술된 하나 이상의 샘플의 메틸화 상태/수준을 검출 또는 측정하기 위한 복수 개의 프라이머 또는 프로브를 포함하는 것인, 키트를 제공한다. 일부 경우에서, 상기 키트는 본 발명의 메틸화 바이오마커 서열 중 적어도 하나에 하이브리드화하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드, 및 유전자 메틸화의 검출을 위한 적어도 하나의 시약을 포함한다. 메틸화의 검출을 위한 시약으로는 예컨대, 소듐 비술페이트, 마커 서열이 비메틸화된 경우라면(예컨대, 적어도 하나의 C-U 전환을 함유하는 것), 마커 서열의 생성물인 서열에 하이브리드화하도록 디자인된 폴리뉴클레오티드, 및/또는 메틸화 감수성 또는 메틸화 의존성 제한 효소를 포함한다. 일부 경우에서, 키트는 검정법에서의 사용을 위해 적합화되는 검정용 장치의 형태로 고체 지지체를 제공한다. 일부 경우에서, 키트는, 임의적으로 키트 중 폴리뉴클레오티드, 예컨대, 프로브에 연결된 검출가능한 표지를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본 발명의 바이오마커의 DNA 영역의 적어도 일부를 특이적으로 증폭시킬 수 있는 하나 이상의(예컨대, 1, 2, 3, 4개 이상의) 상이한 폴리뉴클레오티드(예컨대, 프라이머 및/또는 프로브)를 포함한다. 일부 경우에서, 키트는 프로브 패널을 포함하는데, 여기서, 상기 프로브 패널 내의 각 프로브는 서열 번호: 1-1775의 프로브와 약 60%-99%의 서열 동일성을 포함한다. 임의적으로, 증폭된 일부에 하이브리드화할 수 있는 하나 이상의 검출가능하게 표지된 폴리펩티드 또한 키트에 포함된다. 일부 실시양태에서, 키트는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 상이한 DNA 영역 또는 그의 일부를 증폭시키는 데 충분한 프라이머를 포함하고, 임의적으로, 각각의 증폭된 DNA 영역 또는 그의 일부에 하이브리드화할 수 있는 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 키트는 메틸화 의존성 또는 메틸화 감수성 제한 효소 및/또는 소듐 비술파이트를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 소듐 비술파이트, 전체 게놈 증폭을 위한 프라이머 및 어댑터(예컨대, 게놈 단편에 라이게이션 또는 다르게는 연결될 수 있는 올리고뉴클레오티드), 및 본 발명의 바이오마커의 DNA 영역으로부터의 적어도 하나의 시토신의 전환된 메틸화된 및/또는 전환된 비메틸화된 서열의 존재를 정량화하기 위한 폴리뉴클레오티드(예컨대, 검출가능하게 표지된 폴리뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 메틸화 감지 제한 효소(예컨대, 메틸화 의존성 제한 효소 및/또는 메틸화 감수성 제한 효소), 전체 게놈 증폭을 위한 프라이머 및 어댑터, 및 본 발명의 바이오마커의 DNA 영역의 적어도 일부의 카피 개수를 정량화하기 위한 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 메틸화 결합 모이어티 및 본 발명의 바이오마커의 DNA 영역의 적어도 일부의 카피 개수를 정량화하기 위한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 메틸화 결합 모이어티란, 메틸 시토신에 특이적으로 결합하는 분자(예컨대, 폴리펩티드)를 지칭한다.
예로는, DNA 절단 활성은 없지만, 메틸화된 DNA에 결합할 수 있는 능력은 보유하는 제한 효소 또는 그의 단편, 메틸화된 DNA에 특이적으로 결합하는 항체 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 포장재를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "포장재"라는 용어는 키트의 부품을 하우징하는 물리적 구조를 지칭할 수 있다. 일부 경우에서, 포장재는 키트 부품의 멸균성을 유지시켜 주고, 상기 목적에 일반적으로 사용되는 물질(예컨대, 종이, 골판 섬유, 유리, 플라스틱, 호일, 앰플 등)로 제조된다. 시험관, 이동식 피펫 등을 비롯한, 검정법 수행에 유용한 다른 물질이 키트에 포함된다. 일부 경우에서, 키트는 또한 본원에 기술된 검정법 중 임의의 것에서의 상기 시약들 중 하나 이상의 것에 관한 사용 설명서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 또한 완충화제, 보존제, 또는 단백질/핵산 안정화제를 포함한다. 일부 경우에서, 키트는 또한 본원에 기술된 바와 같은 반응 혼합물의 다른 성분들을 포함한다. 예를 들어, 키트는 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 분취량의 열안정성 DNA 폴리머라제, 및/또는 하나 이상의 분취량의 dNTP를 포함한다. 일부 경우에서, 키트는 또한 유전자좌의 개별 대립유전자를 보유하는 공지된 양의 주형 DNA 분자로 이루어진 대조군 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 음성 대조군 샘플, 예컨대, 유전자좌의 개별 대립유전자를 보유하는 DNA 분자를 함유하지 않는 샘플을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 양성 대조군 샘플, 예컨대, 유전자좌의 개별 대립유전자 중 하나 이상의 것을 공지된 양으로 함유하는 샘플을 포함한다.
특정 용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구하는 주제가 속하는 분야의 당업자가 통상 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 상기의 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고, 설명하기 위한 것이며, 어느 청구 주제도 제한하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수의 사용은 복수를 포함한단다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바, "한"("a," "an") 및 "그"라는 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 복수 개의 지시 대상을 포함한다는 것에 주의하여야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 추가로, "포함하는" 뿐만 아니라, 다른 형태, "예컨대, "포함한다"("include," "includes")라는 용어의 사용은 제한하는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 바, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양도 포함한다. 그러므로, "약 5 ㎕"란 "약 5 ㎕" 및 "5 ㎕"도 또한 포함한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는 실험 오차 범위 내에 있는 것으로 기대되는 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 섹션 표제는 단지 조직화하기 위한 것이며, 기술되는 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본원에서 사용되는 바, "개체(들)", "피험체(들)" 및 "환자(들)"라는 용어는 임의의 포유동물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 비인간이다.
"부위"는 단일 염기 위치 또는 상관된 염기 위치의 군일 수 있는 단일 부위, 예컨대, CpG 부위에 상응한다. "유전자좌"는 다중 부위를 포함하는 영역에 상응한다. 일부 경우에서, 유전자좌는 한 부위를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "비교하는"이라는 용어는 환자로부터의 샘플 중 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태, 비율, 수준 또는 게놈 국재화가 표준 또는 대조군 샘플 중의 상응하는 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태, 비율, 수준 또는 게놈 국재화와 어떠한 관련이 있는지를 사정하는 것을 지칭한다. 예를 들어, "비교하는"이란, 환자로부터의 샘플 중 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태, 비율, 수준 또는 세포 국재화가 표준 또는 대조군 샘플 중의 상응하는 하나 이상의 바이오마커의 메틸화 상태, 비율, 수준 또는 세포 국재화와 동일한지, 그보다 더 큰지 또는 작은지, 또는 그와 상이한지 여부에 관하여 사정하는 것도 지칭할 수 있다. 한 실시양태에서, 비교하는이라는 용어는 다중의 표준 또는 대조군 샘플과 비교하여 (그와 동일한지, 그보다 더 큰지 또는 작은지, 또는 그와 상이한지) 하나 이상의 샘플을 사정하는 것을 지칭한다.
"통계학상 유의적인" 또는 "유의적인" 이라는 용어는 통계적 유의도를 지칭하고, 일반적으로는 마커의 정상 농도에서 2 표준 편차(2 SD: 2 standard deviation) 이내에 존재하는 것을 의미한다. 본 용어는 차이가 난다는 것을 나타내는 통계상의 증거를 지칭한다. 널 가설이 실제로 참일 때, 널 가설을 거부 결정할 확률로서 정의된다. 결정은 대개 p 값을 사용하여 이루어진다.
"예후" 또는 "예측하다"라는 용어는 암 또는 질환 또는 종양 유형의 발생 위험을, 환자에서 어떻게 진행될지를, 및 회복 기회가 있는지 여부를 예상하거나, 또는 산출하는 것을 지칭한다. "암 예후"란, 일반적으로 암 및/또는 환자의 가능한 경로 또는 결과를 예상 또는 예측하는 것, 암 발생 또는 재발 위험을 사정하는 것, 치료 양식을 결정하는 것, 또는 치료 효능 또는 반응을 측정하는 것을 지칭한다. 예후는 개체의 정보 뿐만 아니라, 개체 정보 대비의 비교 대상이 되는 외부 데이터, 예컨대, 집단 데이터, 생존자에 대한 반응률, 가족 또는 다른 유전적 정보 등을 사용할 수 있다. "예후"는 또한 질환 진행을 예측하는 데, 특히, 질환, 특히, 신생물성 병태, 또는 종양 유형의 특정 요법의 치료학적 결과를 예측하는 상황하에 그와 관련하여 사용된다. 요법의 예후는 예컨대, 성공(즉, 질환 치유) 가능성, 또는 질환의 중증도를 특정 수준으로까지 감소시킬 수 있는 가능성을 예측하는 데 사용된다. 일반적 개념으로서, 상기 목적을 위해 스크리닝되는 마커는 바람직하게는 예측하고자 하는 요법에 따라 치료되는 환자의 샘플 데이터로부터 유래된 것이다. 마커 세트는 또한 치료 결과의 출현 또는 양성 질환 진행에 대해 환자를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
"암의 수준" 또는 "암 상태"라는 용어는 암이 존재하는지 여부, 암의 병기, 종양의 크기, 전이 여부, 신체의 총 종양 부하, 암의 위치 및/또는 기원, 및/또는 암의 중증도에 관한 다른 척도를 지칭한다. 암의 수준은 수치 또는 다른 문자일 수 있다. 일부 경우에서, 수준은 0이다. 일부 경우에서, 암의 수준은 또한 돌연변이 또는 돌연변이 개수와 연관된 악성이 되기 전의 또는 전암성 병태(상태)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 피험체에게 유효량의 조성물을 투여하여 대상체에서 질환의 적어도 하나의 증상이 감소하거나, 또는 질환이 호전, 예를 들어, 유익한 또는 원하는 임상 결과를 얻는 것을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과로는 검출가능 여부와 상관없이, 하나 이상의 증상의 경감, 질환 정도 감소, 질환 상태 안정화(예컨대, 더 이상 악화되지 않음), 질환 진행 지연 또는 저속화, 질환 상태 호전 또는 일시적 완화, 및 (부분적 관해 또는 완전 관해든) 관해를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 치료하는이란, 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존 기간과 비교하였을 때의 생존 기간 연장을 지칭한다. 일부 경우에서, 치료는 예방적 조치를 포함한다. 대안적으로, 치료는 질환의 진행이 감소되었거나, 중단되었다면, "효과가 있다"는 것이다. 일부 실시양태에서, "치료"라는 용어 또한 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존 기간과 비교하였을 때, 생존 기간을 연장시키는 것을 지칭한다. 치료를 필요로 하는 대상으로는 이미 질환 또는 병태 진단을 받은 대상 뿐만 아니라, 유전적 감수성 또는 질환 또는 병태의 원인이 되는 다른 인자, 예컨대, 비제한적인 예로서, 당뇨병이 발생할 가능성이 있는 피험체에게 기여할 수 있는 인자인 피험체의 체중, 섭식 및 건강에 기인하여 질환 또는 병태가 발생할 가능성이 있는 대상을 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상으로는 또한 의학적 또는 외과적 치료, 치유, 또는 관리를 필요로 하는 피험체를 포함한다. 피험체는 일반적으로는 아픈 또는 손상된 상태이거나, 또는 집단의 평균 구성원과 비교하였을 때 아플 위험이 증가되어 있고, 상기 치료, 치유 또는 관리를 필요로 한다.
추가의 구체적인 설명 없이도, 당업자는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 완전히 충분하게 사용할 수 있을 것으로 간주된다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떤 경우에서든 어느 방식으로도 본 개시내용의 나머지를 제한하는 것은 아니다.
실시예
본 실시예는 예시 목적으로 제공되는 것이지, 본원에서 제공하는 특허청구범위의 범주를 제한하는 것으로 제공되는 것은 아니다.
실시예 1 - 비침습적 진단을 위한 소변으로부터의 무세포 DNA 추출
안정화 및 저장
승인
본 프로젝트는 SYSU 및 쓰촨성 대학(Sichuan University)의 IRB로부터 승인을 받은 것이다. 모든 환자로부터 사전 동의를 얻은 것이다. 환자가 사전 동의서에 서명을 한 이후에 종양 및 정상적인 조직을 수득한다.
3 단계: 소변 안정성 완충제 - 원심분리 - 상청액 냉동
소변 안정성 완충제
소변 안정성 완충제는 소변 DNA 안정화 및 무세포 DNA 보호를 위해 제제화된 것이다. 보존제는 게놈 DNA의 유리를 막아 고품질의 무세포 DNA는 단리될 수 있도록 허용하면서, 소변 중 세포를 안정화시킨다. 소변 안정성 완충제 중에 수집된 샘플은 실온에서 최대 14일까지 안정적이며, 이를 통해, 편리하게 샘플을 수집, 이송, 및 보관할 수 있다.
소변 안정성 완충제의 제법:
2.2% 시트르산 나트륨
0.8% 시트르산
0.245% 덱스트로스
500 mM EGTA
1% 글루타르알데히드 또는 1% 포름알데히드
원심분리
소변 샘플을 15 min 동안 고속(예컨대, 11,000 x g)으로 원심분리시키고, 핵산 추출을 위해 상청액을 사용한다. 이를 통해 샘플로부터의 세포 물질 및 세포 핵산이 제거된다.
저장
상청액을 장기간 저장을 위해 -20 내지 -80℃에서 보관한다.
방법:
1. 최대 40 ml 소변을 원뿔형 튜브로 옮겨 놓는다.
2. 1 ml 소변당 50 ㎕씩의 소변 안정성 완충제를 첨가한다. 10회 초과로 튜브를 도립시켜 소변 혼합물을 혼합한다. 소변과 소변 안정성 완충제의 첨가 및 혼합 후, 소변을 주변 온도에서 최대 14일까지 보관할 수 있다.
3. 15분 동안 11,000 x g에서 원심분리한다.
4. 펠릿은 건드리지 않으면서, 주의를 기울여 소변 상청액을 새 원뿔형 튜브로 옮겨 놓는다.
5. 이어서, 무세포 소변(소변 상청액)을 스톡으로서 -20 내지 -80℃에서 보관하거나, 또는 DNA 추출을 위해 프로세싱한다.
DNA 추출
4 단계: 용해-결합-세척-용리
샘플 용해
함께 일 경우에 확실하게 DN아제를 불활성화시키고, 결합된 단백질, 지질, 및 소포체로부터 핵산을 완전하게 유리시키는 것인 프로테이나제 K 및 DNA 용해 완충제의 존재하에 승온에서 고도의 변성 조건하에서 소변 샘플을 용해시킨다.
DNA 결합
용해 후 소변으로부터 유리된 핵산을 실리카 막 칼럼 또는 비드에 선택적으로 결합시킨다.
순환 핵산이 실리카 막에 최적으로 결합할 수 있도록 결합 완충제를 첨가함으로써 결합 조건을 조정한다. 이어서, 용해물을 실리카 막 상으로 옮겨 놓고, 용해물이 진공압에 의해 통과하도록 인력이 가해짐에 따라, 순환 핵산은 큰 부피로부터 작은 실리카 막 상으로 흡착된다.
결합 완충제의 염 및 pH 조건을 통해 일부 경우에서는 PCR 및 다른 하류 효소 반응을 억제하는 단백질 및 다른 오염 물질이 실리카 막 상에 유지되지 않도록 할 수 있다.
세척
핵산은 막에 결합된 상태 그대로 유지되는 반면, 오염 물질은 3회에 걸친 세척 단계 동안 효율적으로 세척으로 제거된다.
순수한 핵산의 용리
고도로 순수한 순환 핵산을 단일 단계로 용리 완충제 중에서 용리시킨다.
핵산 수율 및 크기
수율 측정을 위해 큐비트(Qubit) ds DNA HS 키트 또는 정량적 증폭 방법을 사용한다. 수율은 샘플 부피 및 샘플 중 순환 핵산의 농도에 의존한다. 샘플로부터 수득된 순환 DNA 및 RNA의 절대 수율은 상이한 개체마다 그 사이에 현저한 차이가 있으며, 이는 또한 다른 인자, 예컨대, 성별, 특정 질환 상태에 의존한다. 상기 방법을 사용하여 정제된 순환 핵산의 크기 분포는 아가로스 겔 전기영동에 의해 체크한다.
실시예 2 - 소변으로부터의 유리 순환 무세포 DNA 단리
소변 안정성 완충제 믹스에 의해 프로세싱되고, 상기 기술된 바와 같이 원심분리된 상청액인 4 ml 소변으로부터, QIA앰프(QIAamp) 순환 핵산 키트를 사용. 소변 샘플은 신선한 것이거나, 또는 냉동시킨 후, 실온으로 평형화된 것이다.
방법
1. 500 ㎕ 퀴아젠 프로테이나제 K를 50 ml 튜브(제공되지 않음)로 피펫팅한다.
2. 4 ml 소변을 50 ml 튜브 내로 첨가한다.
3. 4 ml 완충제 ACL(필요에 따라 캐리어 RNA와 함께) 및 1.0 ml 완충제 ATL을 첨가하고; 캡을 닫고, 30 s 동안 펄스식 와동에 의해 혼합한다.
4. 60℃에서 30 min 동안 인큐베이션시킨다.
5. 튜브를 랩 벤치 상에 다시 배치하고, 캡을 연다.
6. 9.0 ml의 완충제 ACB를 용해물에 첨가하고, 캡을 닫고, 15-30 s 동안 펄스식 와동에 의해 철저하게 혼합한다.
7. 얼음 상에서 5 min 동안 용해물-완충제 ACB 혼합물을 인큐베이션시킨다.
8. QIA앰프 미니(QIAamp Mini) 칼럼을 QIA백 24 플러스(QIAvac 24 Plus) 상의 백컨넥터(VacConnector) 내로 삽입한다. 20 ml 튜브 증량제를 개방형 QIA앰프 미니 칼럼 내로 삽입한다. 확실하게는 샘플이 누출되지 못하도록 하기 위해 튜브 증량제가 견고하게 QIA앰프 미니 칼럼 내로 삽입될 수 있게 한다.
9. 단계 7로부터의 용해물을 QIA앰프 미니 칼럼의 튜브 증량제 내로 주의를 기울여 적용한다. 진공 펌프의 스위치를 켠다. 모든 용해물이 완전하게 칼럼을 통과하도록 인력이 가해졌을 때, 진공 펌프의 스위치를 끄고, 압력을 0 mbar까지 해제시킨다. 튜브 증량제를 주의를 기울여 제거하고, 폐기한다.
10. 600 ㎕의 완충제 ACW1을 QIA앰프 미니 칼럼에 적용시킨다. 칼럼 뚜껑을 열린 상태 그대로 두고, 진공 펌프의 스위치를 켠다. 완충제 ACW1 모두가 QIA앰프 미니 칼럼을 통과하도록 인력을 가해한 후, 진공 펌프의 스위치를 끄고, 압력을 0 mbar까지 해제시킨다.
11. 750 ㎕의 완충제 ACW2를 QIA앰프 미니 칼럼에 적용시킨다. 칼럼 뚜껑을 열린 상태 그대로 두고, 진공 펌프의 스위치를 켠다. 완충제 ACW2 모두가 QIA앰프 미니 칼럼을 통과하도록 인력을 가해한 후, 진공 펌프의 스위치를 끄고, 압력을 0 mbar까지 해제시킨다.
12. 750 ㎕의 에탄올(96-100%)을 QIA앰프 미니 칼럼에 적용시킨다. 칼럼 뚜껑을 열린 상태 그대로 두고, 진공 펌프의 스위치를 켠다. 에탄올 모두가 QIA앰프 미니 칼럼을 통과하도록 인력을 가해한 후, 진공 펌프의 스위치를 끄고, 압력을 0 mbar까지 해제시킨다.
13. QIA앰프 미니 칼럼의 뚜껑을 닫고, 이를 진공 매니폴드로부터 제거하고, 백컨넥터를 폐기한다. QIA앰프 미니 칼럼을 깨끗한 2 ml 수집 튜브(단계 8로부터 비축되었던 것)에 배치하고, 3 min 동안 전속력(20,000 x g; 14,000 rpm)으로 원심분리한다.
14. QIA앰프 미니 칼럼을 새 2 ml 수집 튜브 내에 배치하고, 뚜껑을 열고, 56℃에서 10 min 동안 어셈블리를 인큐베이션시켜 막을 완전하게 건조시킨다.
15. QIA앰프 미니 칼럼을 깨꿋한 1.5 ml 용리 튜브에 배치하고, 단계 14로부터 수집 튜브를 폐기한다. 20-150 ㎕의 완충제 AVE를 QIA앰프 미니 칼럼 막 중심에 주의를 기울여 적용시킨다. 뚜껑을 닫고, 실온에서 3 min 동안 인큐베이션시킨다.
16. 1 min 동안 전속력(20,000 x g; 14,000 rpm)으로 원심분리하여 핵산을 용리시킨다.
유리 순환 무세포 DNA를 완충제 AVE 중에서 용리시키고, 증폭 반응에서의 사용을 위해 준비하거나, 또는 -15 내지 -30℃에서 보관한다. 정제된 핵산에는 단백질, 뉴클레아제, 및 다른 불순물이 없다. 단리된 DNA는 PCR, 어레이, 메틸화 검출 등에 이상적이다.
실시예 3 - 메틸화 마커 생성
데이터 소스
DNA 메틸화 데이터를 더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA)를 비롯한 각종 공급원으로부터 입수하였다. 인피니움 450K 메틸화 어레이를 사용하여 485,000개 부위의 메틸화 상태를 생성하였다. 추가 데이터는 하기 GSE 데이터세트: GSE46306, GSE50192, GSE58298 및 GSE41826으로부터의 것이었다. 종양 및 그의 상응하는 정상적인 조직에 대한 메틸화 프로파일을 분석하였다(하기 표 1).
스캐닝된 각 비드의 비율 값을 이용하여 메틸화 데이터 파일을 IDAT 포맷으로 입수하였다. 바이오컨덕터(Bioconductor)로부터의 민피(minfi) 패키지를 사용하여 상기 데이터 파일을 베타 값으로 불리는 스코어로 변환시켰다.
모든 샘플에 대한 베타 값을 수득한 후, 20개의 데이터세트 모두에 존재하지 않는 임의의 마커를 제거하였다.
[표 1]
Figure pct00069
Figure pct00070
각 비교에서의 상위 마커 확인
특정 암 유형 대 그 주변의 정상적인 조직 사이의 차이, 2개의 상이한 암 유형 사이의 차이 뿐만 아니라, 2개의 상이한 정상적인 조직 사이의 차이를 비교함으로써 암 유형에 특이적인 시그니처 확인을 달성하였다. 1,100개의 종양 샘플 및 231개의 매치되는 인접한 정상적인 조직 샘플의 훈련 코호트에서 485,000개의 CpG 메틸화 부위 모두를 조사하였다.
각 군의 프로파일을 모든 다른 군과 비교하였다. 상기 열거된 총 20종의 암 군(표 1)의 경우, 총 20 * 19/2 =190개의 상이한 군의 비교를 수행하였다. R 진필터 패키지(R genefilter package) 중의 colttests() 함수를 사용하여 한 군을 다른 나머지 군과 450k 마커 모두에 대해 비교하였다. 상기 분석을 통해 비교에서 각 마커에 대한 카테고리 사이의 평균 메틸화 분율의 차이 및 t 통계치를 가지는 p 값을 생성하였다. 상기 비교 후, 마커를 분류하고, t 통계치의 절대값에 의해 순위화하여 두 카테고리를 구별할 수 있는 가능성이 가장 큰 마커를 확인하였다. 추가 검증 분석을 위해 각 비교로부터 상위 10개의 마커를 선택하였다. 비교군이 190개인 경우, 추가 분석을 위해 10x190=1,900개의 마커를 선택하였다. 중복되는 것을 제거한 후, 4,000개의 종양 및 1,000개의 정상적인 조직이 검증 코호트에서 시험된 범암 패널을 위해 958개의 독특한 마커를 선택하였다. 이어서, 상기 패널을 사용하여 폐암, 유방암, 간암, 및 결장직장암 환자 및 암을 앓지 않는 대조군으로부터의 혈장 및 체액 샘플을 조사하여 그의 진단 및 예후 값을 검증하였다. 메틸화 패턴은 상기 패널 중 마커의 발현 유전자 발현 프로파일과 상관관계를 가졌다.
각 비교에서의 상위 10개의 마커에 대한 가중치 산출
통계 환경에서 상기 함수: prcomp()를 사용하여 각 비교군 중의 상위 10개의 마커에 주성분 분석을 적용시키고, 각 군의 제1 주성분에서 가중치를 추출하고, 상기 가중치를 각 군의 10개의 상응하는 마커와 매치시켰다. 마커에 따라 190개의 가중치 그룹핑이 존재하였다.
변수 생성
데이터 중 각 샘플에 대하여 190개의 변수가 생성되었다. 가중치/마커 조합을 사용하여, 각 변수 V는 하기 공식을 사용하여 산출하였다:
Figure pct00071
여기서, W는 가중치이고, M은 0과 1 사이인, 상응하는 마커의 메틸화 베타 값이다.
차원이 (1) 샘플 개수 x (2) 190개의 변수인 행렬이 생성되었다.
샘플 분류
상기 언급된 행렬을 사용하여 샘플을 분류하였다. 로지스틱 회귀, 최근린(NN: Nearest Neighbor) 및 서포트 벡터 머신(SVM: Support Vector Machine)을 비롯한 수개의 분류 알고리즘이 본원에서 사용되었다.
R에 대한 컨랩(kernlab) 라이브러리를 사용하여 서포트 벡터 머신을 생성하였다. 크래머(Crammer), 싱어(Singer) 알고리즘이 웨스턴(Weston), 왓슨 알고리즘보다 약간 더 우수한 결과를 가졌다. 본 분석에서, 4가지 유형의 잠재적인 분류 오류가 관찰되었다.
1. 잘못된 조직. 이는 결장 조직이 폐 조직으로 확인된 경우에 발생한다.
2. 위음성
3. 위양성
4. 올바른 조직 및 예후. 잘못된 암 유형. 예를 들어: 이는 신장의 투명 신세포암종이 신장의 유두상 신세포암종으로서 확인된 경우이다.
3가지 방법을 사용하여 결과를 검증하였다. 처음 2개는 마지막 단계로 확인하였다.
1. 샘플을 동일한 5개 파트로 나누고, 상기 파트 중 4개를 훈련에 사용하고, 5번째 파트는 결과를 검정하는 데 사용하였다.
2. 한 샘플만을 제외하고 샘플 모두를 훈련을 위해 사용하였을 때, 단일 잔류 시나리오를 사용하였다. 잔류된 하나는 검정에 사용하였다. 모든 샘플이 검정될 때까지 각 샘플에 대해 이 단계를 반복하였다.
3. 2 단계 복제 연구에서, 샘플을 프로세스 시작 시점에 2개 세트로 나누었다. 훈련 세트의 경우, 최고 t 검정 스코어를 이용한 각 비교에서 10개의 마커가 확인되었다. 이어서, 상기 마커를 이용하여 주성분을 생성한 후, 이들 변수를 이용하여 SVM을 생성하였다. 이어서, 수득된 마커를 검정 세트에 적용하여 주성분 및 SVM 결과를 생성하였다.
상기의 각 방법에서, 예측 정확도는 95% 초과였다. 검정 데이터세트에서 조직 오류 개수는 1% 미만이었다. 특이도는 약 95%였고, 민감도는 거의 99%였다.
추가로, ICA와 조합하여 PCA 또한 적용하였다. ICA에서, 비록 일부 성분은 데이터에 하나 이상의 '잡음(노이즈)' 유형으로서 포함되거나, 또는 제시되었지만, 성분 프로세스는 사전 지정된 잡음 항 없이, 측정된 메틸화 값으로 합산되는 것으로 가정되었다. 예를 들어, 상기 경우에서, 변수 개수(예컨대, 117K 메틸화 값)는 샘플 개수(예컨대, 7,706개의 샘플)보다 훨씬 더 컸다. 일부 경우에서, 차원 축소 없이 수행된 ICA 분해는 수렴되지 못했는데, 그 이유는 ICA가 입력 데이터로부터 분리 행렬을 학습하기 위해서는 충분한 개수의 샘플을 필요로 하였기 때문이다. 본 단계는 도 36에 추가로 도시되어 있고, 하기에서 논의된다:
비감독 학습 - 파트 1: 마커 선택
본 파트는 전체 원시 마커 공간(117K)으로부터 N개의 가장 유용한 정보를 주는 마커(예컨대, N는 5,000)를 선택하는 것이었다. 이는 비용면에서 효율적이고, 정확한 마커 어레이를 검색하여 후속된 혈액 샘플 분류를 위한 혈액 세포를 샘플링하였다. 추가 변형으로는 혈액 세포 샘플링에서 신호 대 잡음비(SNR: signal-to-noise ratio)를 증가시키기 위해 N 값을 확장하거나, 동일한 마커 세트에 대해 이중으로 수행하는 것(즉, 2개의 상이한 위치에 5,000개의 마커를 각각 배치하는 것)을 포함하였다.
단계 1: 독립 성분 분석(ICA: Independent component analysis)
ICA를 통해 입력 데이터 행렬 X(7176 x 117K)를 공간적으로 독립된 소스 행렬 U(여기서, U=WX)로 선형적으로 분리시킨 '분리' 행렬 W를 찾았다. 추정된 소스 행렬 U의 행(성분 활성화)은 각 마커에 따라 상응하는 IC의 파형이었다. 본 단계에서, ICA 분석은 추가 분석을 위해 7,176개의 성분을 반환하였다. ICA에서, 비록 일부 성분은 실제로는 데이터에 하나 이상의 '잡음' 유형을 포함하거나, 또는 그를 나타낼 수 있지만, 성분 프로세스는 사전 지정된 잡음 항 없이, 측정된 메틸화 값으로 합산되는 것으로 가정된다.
단계 2: 성분 활성화로의 Z 변환 표준화
7,176개의 IC 사이의 각 마커의 기여도를 공정하게 사정하기 위해, 성분 활성화로의 Z 변환 표준화를 적용하였다. 구체적으로 각 성분 활성화(U의 1행)는 그의 평균을 소거하였고, 상기 값을 표준 편차로 나누어 평균 0 및 단위 변량을 가지도록 하였다. 이 절차를 통해 소위 Z 값으로 불리는 값으로 정규화된 성분 활성화 U(즉, 마커 가중화)가 생성되었다.
단계 3: 각 성분에 대한 Z 스코어링된 마커의 순위화
본 단계는 7,176개의 각 성분에 대한 117K 마커의 중요도를 확인하는 것이었다. 각 성분에 대하여 절대 Z 값에 따라 모든 마커를 순위화하여 각 마커를 1부터 117K까지 라벨로 태그부착하였다. "1"로 표지된 마커는 기여도가 가장 큰 것을 나타낸 반면, "117K"로 표지된 마커는 중요도가 가장 작은 것이었다. 본 단계 후, 각 마커를 7,176개의 값과 연관시켰고; 그들은 각각 7,176개의 성분 각각에 대한 기여도를 나타내었다.
단계 4: 모든 성분들 사이에서 상위 N개의 기여도가 높은 마커 검색
본 단계는 117K 중 N개의 중요도가 가장 높은 마커를 검색하는 것이었다. 본 검색은 임의 성분에 의해 "1"로 표지된 마커를 수집하는 것으로 시작되었고, 이어서, 임의 성분에 의해 "2"로 표지된 마커 등으로 이어졌다. 검색은 원하는 개수만큼 기여도가 높은 마커를 완전히 수집하였을 때 종료되었다.
파트 2: ICA 기반 특징 추출
기여도가 가장 높은 마커를 선택한 후(117 K로부터 5,000개), 성분을 특징으로 처리하기 위해 마커 절사 행렬(7176 x 5000)로의 (상기 기술된) ICA 분해를 적용시켰다. ICA 분해 이전에, 주성분 분석(PCA: principal component analysis)을 사용하여 7,176개에서 25개로 차원을 축소시켰다. 따라서, 본 단계에서는 PCA 및 ICA를 통해 혈액 샘플 분류를 위한 35 x 5000인 특징 행렬이 생성되었다.
파트 3: 혈액 샘플 분류
k-최근린(KNN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비교한 후, 방사 기초 함수(RBF: radial basis function)의 커널 함수가 장착된 SVM은 KNN을 능가하는 결과를 보였고, 93.99%의 분류 성능을 보임으로써 30개의 부류로부터 7,176개의 샘플 중 하나를 정확하게 인식하였다(KNN=91.54%, 여기서, K=5).
전체 원시 마커(117K)를 사용하여 수득된 95.55%의 분류 성능을 비교한 바, 마커 절사 행렬은 유사한 성능(93.99%)을 보였다.
DNA/RNA 단리 및 정량적 PCR
환자 및 조직의 특징: 매치되는 인접한 정상적인 조직을 대조군으로서 사용하였다. 상기 정상적인 조직이 암에 대한 어떤 증거도 없음을 조직학적으로 확인하였다.
외과적 종양 절제를 받은 환자로부터 종양 및 상응하는 far 부위 샘플을 수득하였다; 샘플을 냉동시키고, 사용시까지 -80℃에서 보존시켰다. 올프렙 DNA/RNA 미니(AllPrep DNA/RNA Mini) 키트(Qiagen, 미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 사용하여 샘플로부터 DNA 및 RNA를 단리시켰고, RNA에 대해 칼럼상 DN아제 분해를 수행하였다. 나노드롭 2000(Nanodrop 2000)(Thermo Scientific)을 사용하여 RNA를 정량화하고, 제조사의 지침서에 따라 i스크립트(iScript) cDNA 합성 키트(Bio-rad, Inc.)를 사용하여 상보적인 DNA를 합성하기 위해 각 샘플의 RNA 200 ng를 사용하였다. 간략하면, 샘플을 25℃에서 5 min 동안, 42℃에서 30 min 동안 인큐베이션시킨 후, 이어서, 85℃에서 5 min 동안 인큐베이션시켰다. 7500 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 상에서 유전자 특이적인 프라이머 및 파워 SYBR 그린 PCR 마스터 믹스(Power SYBR Green PCR Master Mix)를 사용하여 40 사이클 증폭에 의해 qPCR을 수행하였다. 삼중으로 측정을 수행하고, 내인성 ACTB 수준으로 정규화하였다. ΔΔCT 방법(사이클 임계값<30)을 사용하여 발현의 상대적인 배수 변화를 산출하였다. 데이터는 3회 반복 실험에 기초하여 평균 ± s.d.로 제시되어 있다.
게놈 와이드 메틸화 프로파일링을 통해 암에서 특이적인 메틸화 시그니처를 확인하였다.
암 유형에 특이적인 시그니처를 확인하기 위해, 특정 암 유형과 그 주변의 정상적인 조직 사이의 메틸화 차이, 상이한 암 유형들 사이의 차이 뿐만 아니라, 두 정상적인 조직 사이의 차이를 쌍별 방식으로 비교하였다. 일루미나 450,000 CpG 메틸화 마이크로어레이를 사용하여 폐암의 두 NSCLC 서브유형(선암종 및 편평세포 암종) 및 결장 및 직장암을 비롯한 12개의 암 유형을 앓는 환자의 훈련 코호트의 게놈 와이드 DNA 메틸화 프로파일을 분석하였다. 12개의 종양 군 및 9개의 정상적인 조직 군을 포함하는 총 21개의 조직 군의 경우, 총 21 * 20/2 = 210개의 쌍별 비교를 수행하였다. R 진필터 패키지 중의 colttests() 함수를 사용하여 한 군을 또 다른 군과 450k 마커 모두에 대해 비교하였다. 마커를 t 통계치에 의한 최저 p 값 및 각 비교 사이의 평균 메틸화 분율의 가장 큰 차이를 이용하여 순위화하고, 추가 검증 분석을 위해 각 군 중 상위 10개의 마커를 선택하였다. 190개의 비교 후, 958개의 독특한, 비중복 마커가 범위 패널로서 생성되었다. 통계 환경에서 상기 함수: prcomp()를 사용하여 각 비교군 중의 상위 10개의 마커에 주성분 분석을 적용시켜 각 마커를 가중화하고, 각 군의 제1 주성분에서 가중치를 추출하고, 상기 가중치를 각 군의 10개의 상응하는 마커와 매치시켰다. 모두가 일관된 결과를 생성하는 것인 신경 네트워크, 로지스틱 회귀, 최근린(NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 알고리즘을 이용하여 샘플을 분류하는 데 상기 마커를 사용하였다. SVM을 사용하는 분석이 가장 견고한 것으로 밝혀졌는 바, 이에 후속된 모든 분석에서 사용하였다. 암 및 정상 샘플에서 상기 958개의 상위에 순위화된 CpG 부위를 비감독 방식으로 플롯팅하였다.
계층적 클러스터링을 통해 고특이도 및 고민감도로 암 유형을 구별할 수 있었다. 암의 존재 및 부위를 확인하는 것이 최대의 임상적 유용성을 제공할 가능성이 가장 크다는 가정하에, 알고리즘의 유효성을 평가하기 위한 목적으로 동일한 조직으로부터 유발된 암을 조합하였다. 조합된 종양은 결장 및 직장암, 폐 편평세포 및 선암종, 신장의 유두상 세포 암종 및 투명 세포 암종, 및 저등급 신경교종 및 다형성 교아세포종을 포함하였다. 알고리즘은 동일한 조직으로부터 유발된 암을 구별하는 데 매우 효과적이었으며, 단, 예외적으로, 결장 및 직장암의 경우, 상기 종양에서 유사한 생물학적 성질을 반영할 수 있다. 훈련 코호트는 2,852개의 암 샘플 및 1,278개의 정상 샘플로 구성되었다. 4,130개 중 4,087개 또는 98.9%의 샘플이 암 또는 정상인 것으로 정확하게 확인되었다. 암 샘플 중 단 2개만이 암으로서 정확하게 확인되었지만, 잘못된 조직으로서 확인되었다. 암에 대한 전체 민감도는 99.5%였고, 개별 암 사이에 일치한 반면, 특이도는 97.8%였고, 조직 유형 사이에 변화는 더 컸다. 특히, 전립선 및 갑상선, 둘 모두는 각각 74.1% 및 75%로 낮은 특이도를 가졌으며, 이는 가능하게는 알고리즘에서의 제한, 훈련에 이용가능한 낮은 샘플 개수, 또는 상기 조직에서의 무통성 악성 종양의 높은 유병률을 반영하는 것이다. 1,220개의 암 샘플 및 550개의 정상 샘플로 구성된 독립 코호트에서 암을 확인할 수 있는 알고리즘의 능력을 검증하였다. 상기 코호트에서 유사한 결과를 수득하였으며, 98.7%의 샘플이 암 또는 정상인 것으로 정확하게 확인되었고, 단 4개의 암 샘플만이 잘못된 조직으로서 확인되었다. 검증 코호트에서 전체 민감도 및 특이도는 각각 98.9% 및 98.4%였고, 훈련 코호트와 매우 유사한 예측 특징을 보였다. 종합하면, 본 결과는 악성 종양의 존재 뿐만 아니라, 그의 기원 부위를 확인하는 데 있어서 상기 메틸화 패턴의 견고한 성질을 입증한다.
암 메틸화 프로파일은 그의 유전자 발현 패턴과 상관관계를 가졌다
DNA 메틸화가 유전자 발현의 필수적인 유전자 외적 조절인자라는 가정하에, 코호트에서 유전자 발현과, 종양 대 정상적인 조직에서의 유전자 부위의 차별적인 메틸화의 상관관계를 조사하였다. 구체적으로, 상기 알고리즘에서 악성 종양의 존재를 예측한 상기 메틸화 부위가 관심의 대상이 되었다. 그의 매치되는 정상적인 조직 대응물의 것과 비교하였을 때, 암 유형에서 과메틸화를 보인 상위 마커를 선택하였고, 유방암, 간암, 폐암, 및 결장암에서의 그의 상응하는 유전자를 확인하였다. TCGA로부터의 RNA seq 데이터를 발견 코호트로서 사용하여 상기 유전자의 차별적인 발현을 산출하였고, 암 조직 수집물을 검증 코호트로서 사용하였다. 선택된 거의 모든 유전자는 정상 대비 뚜렷한 CpG 과메틸화를 보였고, 각각의 이들 유전자의 발현은 감소된 것으로 관찰되었다. 윌콕슨 부호 순위 검정을 사용하여 p 값은 1.21x10-21인 것으로 측정되었다. 일부 경우에서, 선택된 유전자는 발암과 연관이 있다.
조기 암 진단을 위한 범암 패널
8,000개의 메틸화 마커의 검증 및 암 환자의 제2 코호트에서의 그의 검증 이후, 혈장 및 소변 중 무세포 종양 DNA를 조사함으로써 조기 암을 검출하는 데 있어서의 그의 용도를 연구하였다.
실시예 4 - 일반 암의 진단 및 예후에서의 범암 메틸화 마커
승인
더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA) 데이터를 TCGA 웹사이트로부터 다운로드받았다. 본 프로젝트는 SYSU 및 쓰촨성 대학의 IRB로부터 승인을 받았다. 모든 환자로부터 사전 동의를 얻었다. 환자가 사전 동의서에 서명을 한 이후에 종양 및 정상적인 조직을 수득하였다.
데이터 소스
초기 훈련 세트 및 제1 시험 세트로부터의 DNA 메틸화 데이터를 더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA)로부터 입수하였다. 4,032개의 종양 및 매치되는 인접한 정상적인 조직 샘플의 훈련 코호트 뿐만 아니라, 1,150개의 환자 종양 및 매치되는 정상 샘플의 검증 코호트에 대한 메틸화 데이터를 비롯한 임상적 특징 및 분자적 프로파일링을 TCGA로부터 입수하였다. 810명의 중국인 암 환자로 이루어진 별개의 검증 코호트는 서중국 병원(West China Hospital) 및 쓰촨성 대학 암 센터(Sun Yat-sen University Cancer Center)로부터 비술파이트 서열분석 방법을 사용하여 입수하였다. 연구 코호트의 환자의 임상적 특징은 표 2 및 도 37-도 40에 열거되어 있다. 매치되는 인접한 정상적인 조직 샘플을 동일한 환자로부터 종양과 동시에 수집하고, 암에 대한 어떤 증거도 없음을 조직학적 방식으로 확인하였다. 인피니움 450K 메틸화 어레이를 사용하여 485,000개 부위의 메틸화 상태를 생성하였다. 추가의 데이터는 하기 GSE 데이터세트: GSE46306, GSE50192, GSE58298 및 GSE41826으로부터의 것이었다. 스캐닝된 각 비드의 비율 값을 이용하여 메틸화 데이터 파일을 IDAT 포맷으로 입수하였다. 바이오컨덕터로부터의 민피 패키지를 사용하여 상기 데이터 파일을 베타 값으로 불리는 스코어로 변환시켰다. 모든 샘플에 대한 베타 값을 수득한 후, 20개의 데이터세트 모두에 존재하지 않는 임의의 마커는 배제시켰다.
[표 2]
Figure pct00072
범암 마커 세트 생성
특정 암 유형 대 그의 상응하는 정상적인 조직 사이의 메틸화 차이, 2개의 상이한 암 유형 사이의 차이 뿐만 아니라, 2개의 상이한 정상적인 조직 사이의 차이를 쌍별로 비교함으로써 암 유형에 특이적인 시그니처를 확인하였고, 총 12개의 조직 군은 6개의 종양 군 및 6개의 정상적인 조직 군을 포함하였다. 환자 샘플을 매치되는 인접한 정상적인 조직과 함께 6개의 상이한 조직으로부터 9개의 암 유형을 나타내는 TCGA로부터 무작위로 훈련 및 검증 코호트로 나누었다. 이를 수행하기 위해 총 12 * 11/2 = 66개의 독특한 쌍별 비교를 수행하였다. 일루미나 450,000 CpG 메틸화 마이크로어레이를 사용하여, R 진필터 패키지 중의 [칼럼 t 검정] colttests() 함수를 사용하여 한 군을 또 다른 군과 450k 마커에 대해 비교하였다. 마커를 t 통계치에 의한 최저 p 값 및 각 비교 사이의 평균 메틸화 분율의 가장 큰 차이를 이용하여 순위화하고, 추가 검증 분석을 위해 각 군 중 상위 10개의 마커를 선택하였다. 450개의 비교 후, 432개의 독특한, 비중복 마커가 범위 패널로서 생성되었다. 각 암 유형 및 정상 샘플에 대하여 상기 432개의 상위에 순위화된 CpG 부위를 비감독 방식으로 플롯팅하였다(도 8).
상기 방식으로 CpG 부위의 차별적인 메틸화에 따라 상기 샘플을 계층적 클러스터링함으로써 TCGA 훈련 코호트에서 기원이 되는 암 조직 뿐만 아니라, 정상적인 조직을 구별할 수 있었다(표 3). 전체 정확한 진단율은 99.2%였다. 이어서, 상기 마커를 TCGA 검증 코호트에 적용시켰다(표 4), 97.9%의 유사한 정확률을 얻었다. 본 결과를 또한 중국인 암 환자로 이루어진 독립된 제3의 코호트에서도 확인하였으며(표 5), 95.2%의 정확률을 얻었고, 여기서, 메틸화 분석은 TCGA과 다른 인종 및 지리적 배경하에서 대안적인 비술파이트 서열분석 기술을 사용하여 수행하였다(중국인 코호트에서는 적절한 개수의 저등급 신경교종(LGG) 및 다형성 교아세포종(GBM)이 이용되지 못했다).
간으로의, 20개의 유방암 전이 및 30개의 결장직장암 전이를 조사하였다. 도 41에는 원발성 유방암, 원발성 결장직장암, 원발성 간암, 및 정상적인 간과의 비교로 상기 전이의 계층적 클러스터링이 도시되어 있다. 본 분석 결과, 19/20 유방암 전이 및 29/30 결장직장암 전이 진단이 나왔다(표 5). 2건의 오진은 정상적인 간으로 확인되었으며, 이는 오류 원인이 조직 오염이었다는 것을 시사한다.
[표 3]
Figure pct00073
[표 4]
Figure pct00074
[표 5]
Figure pct00075
알고리즘은 악성 종양의 조직 기원과 동일한 조직으로부터 유발된 암을 구별하였다. 조직학적 서브유형이 요법 선택 및 예후에 관여한다. 따라서, 기원이 되는 일반 조직으로부터 조직학적 서브유형을 구별할 수 있는 알고리즘의 능력을 저등급 신경교종(LGG) 대 다형성 교아세포종(GBM)(도 9a, 표 6), 폐 선암종(LUAD) 대 폐 편평세포 암종(LUSC)(도 9b, 표 7), 및 신장의 투명 신세포암종(KIRC) 대 신장의 유두상 신세포암종(KIRP)(도 9c, 표 8)에 대하여 추가로 조사하였다. 조직학적 서브유형의 비감독 계층적 클러스터링을 예시하는 열 지도는 도 9a-도 9c에 플롯팅되어 있고, 메틸화에 기반한 분류 결과는 하기 표 6-8에 제시되어 있다. 이들 메틸화 시그니처는 TCGA 코호트에서 뇌암 97.6%, 폐암 95.5% 및 신장암 98%로 조직학적 서브유형을 정확하게 확인할 수 있었다. 부정확한 부류의 대다수는 암으로 정확하게 확인되었지만, 잘못된 조직학적 서브유형으로 확인되었고; 1% 미만의 샘플이 정상적인 조직인 것으로 잘못 확인되었다.
[표 6]
Figure pct00076
[표 7]
Figure pct00077
[표 8]
Figure pct00078
각 비교에서의 상위 10개의 마커에 대한 가중치 산출
통계 환경에서 상기 함수: prcomp()를 사용하여 각 비교군 중의 상위 10개의 마커에 주성분 분석을 적용시키고, 각 군의 제1 주성분에서 가중치를 추출하고, 각 군의 10개의 상응하는 마커와 매치시켰다. 마커에 따라 45개의 가중치 그룹핑이 존재하였다. 모두가 일관된 결과를 생성한 것인 신경 네트워크, 로지스틱 회귀, 최근린(NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 알고리즘을 이용하여 샘플을 분류하는 데 상기 마커를 사용하였다. SVM을 사용하는 분석이 가장 견고한 것으로 밝혀졌는 바, 이에 후속된 모든 분석에서 사용하였다.
각 종양 유형에 대하여, 샘플을 생성된 메틸화 시그니처에 기초하여 2개 군으로 나누었고, 카플란-마이어 곡선을 사용하여 그의 생존을 플롯팅하였다(도 10a-도 10b). 종양 병기 및 치료 이후의 잔류 종양의 존재에 기초한 하위군 또한 분석하였다. 이들 메틸화 프로파일을 통해 조사된 모든 종양 유형 및 대부분의 하위군에서 통계학상 고도로 유의적인 생존의 차이를 예측할 수 있었다. 수개의 특이적인 결과는 잠재적으로는 임상적으로 유의적인 것으로 나타났다. 모든 LGG 환자 뿐만 아니라, 잔류 종양을 가지고 있는 환자에서, 메틸화를 통해 특히 바람직한 생존 기간을 가진 개체의 하위군을 확인할 수 있었다(10a-도 10b, P<0.001). 신장의 투명 신세포암종(KIRC)에서, 분석을 통해 치료 후 잔류 종양이 없는 환자에서 상대적으로 더욱 우수한 생존 기간을 가진 군과 비교하였을 때, 상대적으로 불량한 생존 기간을 가진 소수의 환자 하위군이 확인되었다(86.3% 대 34.8%)(도 10a-도 10b). KIRP에서, 알고리즘을 통해 치료 후 잔류 종양을 가지거나, 또는 진행성 병기의 질환을 앓는 환자 하위군에서 예후가 특히 불량한 환자가 확인되었다(도 10a-도 10b). 비록 통계학상 유의적이기는 하지만, 상기 효과의 크기를 추정하는 것은 상기 군의 수가 작은 바, 한계가 있다. 치료 후 잔류 종양이 없는 LUAD 환자의 하위군이 대부분의 환자와 비교하였을 때, 특히 바람직한 예후를 보이는 것으로 추가로 확인되었으며(도 10a-도 10b), 이는 상기 환자에서의 재발율이 낮음을 시사한다. 마지막으로, LUSC에서, 메틸화 패턴을 통해 치료 후 잔류 종양이 없는 환자의 서브세트에서 유사하게 우수한 생존 기간이 예측되었다(도 10a-도 10b). 상기 결과는 생존 기간을 예측하는 데, 및 상기 여러 예에서 더욱 공격적이거나, 덜 공격적인 모니터링 또는 치료를 필요로 할 수 있는 환자 군을 확인하는 데 조직학적 방법을 보완하기 위해 메틸화 패턴을 사용할 수 있다는 가능성을 강조한다.
체세포 돌연변이가 메틸화 시그니처 단독인 것에 추가의 예후 정보를 부가하였는지 여부, 또는 메틸화 시그니처가 체세포 돌연변이와 상관관계를 가졌는지 여부를 시험하는 실험을 수행하였다. 3가지 암 유형(LGG, LIHC, 및 KIRC)에서, DNA 메틸화 기반 예후가 체세포 돌연변이와 상관관계가 있고, 메틸화와 체세포 돌연변이 분석의 조합이 5년 생존율 예측에 있어 성능을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다. 체세포 돌연변이의 분포 및 상대적인 빈도는 도 43a-도 43b에 제시되어 있다. LGG의 경우, IDH1 또는 IDH2에서의 돌연변이가 일반적이었고, 상호 배타적이었으며, 여기서, 돌연변이는 IDH2에서보다는 IDH1에서 더욱 빈번하게 발생한다. 불량한 예후를 예측하는 메틸화 시그니처에서는 단지 42%인 것과 비교하여, 개선된 예후를 예측하는 메틸화 시그니처의 경우, IDH1 또는 IDH2 돌연변이는 샘플 중 92%에 존재하였다(도 11a). 흥미롭게도, IDH2 돌연변이는 불량한 예후를 예측하는 메틸화 시그니처의 경우, 상기 군에서 전혀 관찰되지 않았다. 메틸화 시그니처 이외에도 종양 유형에 대한 체세포 돌연변이 중에서 유일하게 IDH1/IDH2 상태가 독립적으로 개선된 예후를 예측하였다(도 11b). 비록 IDH1 및 양성 메틸화 시그니처가 탁월한 예후를 예측하기는 하였지만, IDH2 돌연변이는 더욱 우수한 생존율을 예측하는 것으로 보였다. 비록 본 관찰 결과가 22개의 샘플 크기로 인해 한계가 있기는 하지만, 샘플 세트 중 IDH2 돌연변이체에서는 어떤 사망도 관찰되지 않았다. IDH1 및 IDH2 돌연변이는 LGG에서 일반적인 것으로 알려져 있으며, 상기 종양에서 우수한 예후를 예측하고, IDH1/2 돌연변이가 없는 LGG는 GBM과 더욱 유사한 임상적 거동을 보였다. IDH1 및 IDH2는 세포에서 대사 프로세스에 관여하고; 상기 유전자에서의 돌연변이는 mCpG 부위의 하이드록실화 및 탈메틸화를 방해하는 것으로 간주된다. 특히, 예후를 예측하는 메틸화 시그니처는 체세포 돌연변이와도, HER2 및 ER/PR 발현을 포함하는 조직학적 마커와도 연관이 없었다.
LIHC의 경우, 체세포 돌연변이의 총 개수가 불량한 예후를 예측하는 메틸화 시그니처와 연관이 있었다(도 11c). KIRC에 대하여, 도 11d는 메틸화 프로파일 및 빈번하게 돌연변이된 유전자와 연관된 비감독 계층적 클러스터링 및 열 지도를 보여주는 것이고, 도 42a는 체세포 돌연변이의 총 개수가 불량한 예후를 예측하는 메틸화 시그니처와 연관이 있었다는 것을 보여주는 것이다. 추가로, 메틸화 시그니처 및 3개의 유전자(BAP1, TP53, 및 PTCH1) 중 하나의 체세포 돌연변이의 조합을 사용하여 예후를 예측하고(도 42b, p<0.0001), 다르게는 바람직한 예후를 보이는 상기 암에서 특히 특히 불량한 생존 기간을 가지는 소수의 하위군을 확인하였다.
암 메틸화 프로파일은 그의 유전자 발현 패턴 및 기능과 상관관계를 가졌다
유전자 발현과 상관관계가 있는, 종양 대 정상적인 조직에서의 유전자 부위의 차별적인 메틸화를 추가로 조사하였다. 암 및 정상적인 조직, 둘 모두에서 메틸화와 유전자 발현 수준 사이에 우수한 상관관계를 보인, 정상적인 조직에서 평균 메틸화 값이 <5%이고, 암 조직에서 > 50%인 상위 마커를 선택하였다. TCGA로부터의 RNA-seq 데이터를 사용하여 이들 유전자의 차별적인 발현을 산출하였다(도 15a). 정상 샘플과 비교하였을 때 암에서 CpG 과메틸화가 관찰되었고, 이는 상응하는 유전자에서는 반대로 감소된 발현을 보였다. 새로 발견된 종양 억제인자 기능을 가지는 것으로 확인된 유전자를 추가로 시험하였다. ZSCAN18을 선택하여 암 생물학적 성질과의 그의 기능적 관련성을 시험하였고, ZNF502는 유방암 발병기전과 연루되어 왔다. ZNF502는 유방암에서는 과메틸화되어 있고, 반대로 감소된 유전자 발현을 보인다(p=xx, p=xx)(도 15a-도 15e). 추가로, ZNF502 발현은 유방암에서는 억제되었고, 세포 배양물 및 누드 마우스에서는 종양 성장을 감소시키는 것으로 관찰되었다(도 15g). 유사하게, FUZ의 메틸화 수준은 간암에서는 증가하였고, 반대로 감소된 유전자 발현 수준을 보였고, 세포 배양물 및 누드 마우스에서는 종양 성장을 억제시키는 것으로 나타났다(도 15f-도 15j).
변수 생성
데이터 중 각 샘플에 대하여 45개의 변수가 생성되었다. 가중치/마커 조합을 사용하여, 각 변수 V는 하기 공식을 사용하여 산출하였다:
Figure pct00079
여기서, W는 가중치이고, M은 0과 1 사이인, 상응하는 마커의 메틸화 베타 값이다. 차원이 (1) 샘플 개수 x (2) 190개의 변수인 행렬이 생성되었다.
샘플 분류
상기 언급된 행렬을 사용하여 샘플을 분류하였다. 로지스틱 회귀, 최근린 (NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 분류 알고리즘이 본원에서 사용된다. SVM을 사용하는 분석을 후속된 모든 분석에서 사용하였다.
R에 대한 커널 기반 기계 학습 랩(컨랩) 라이브러리를 사용하여 서포트 벡터 머신을 생성하였다. "RBF" 커널 이용시 최상의 결과를 얻었다. 크래머, 싱어 알고리즘이 웨스턴, 왓슨 알고리즘보다 약간 더 우수한 결과를 가졌다. 본 분석에서, 4가지 유형의 잠재적인 분류 오류가 관찰되었다.
1. 부정확한 조직; 예컨대, 결장 조직이 폐 조직으로 확인되는 경우.
2. 위음성; 예컨대, 폐암이 정상적인 폐로 확인되는 경우.
3. 위양성; 예컨대, 정상적인 결장이 결장암으로 확인되는 경우.
4. 정확한 조직, 부정확한 암 유형; 예컨대, 신장의 투명 신세포암종이 신장의 유두상 신세포암종으로 확인되는 경우.
3가지 방법을 사용하여 결과를 검증하였다.
1. 샘플을 동일한 5개 파트로 나누고, 상기 파트 중 4개를 훈련에 사용하였고, 5번째 파트는 결과를 검정하는 데 사용하였다.
2. 한 샘플만을 제외하고 샘플 모두를 훈련을 위해 사용하였을 때, 단일 잔류 시나리오를 사용하였다. 잔류된 하나는 검정에 사용하였다. 모든 샘플이 검정될 때까지 각 샘플에 대해 이 단계를 반복하였다.
3. 2 단계 복제 연구: 샘플을 프로세스 시작 시점에 2개 세트로 나누었다. 훈련 세트의 경우, 최고 t 검정 스코어를 이용한 각 비교에서 10개의 마커가 확인되었다. 이어서, 상기 마커를 이용하여 주성분을 생성한 후, 이들 변수를 이용하여 SVM을 생성하였다. 수득된 마커를 검정 세트에 적용하여 주성분 및 SVM 결과를 생성하였다.
종양 DNA 추출
제조사의 권고 사항에 따라 QIA앰프 DNA 미니 키트(QIAamp DNA Mini Kit)(Qiagen)를 사용하여 신선 냉동시킨 건강한 조직 또는 암 조직 조각으로부터의 게놈 DNA 추출을 수행하였다. 대략 0.5 mg의 조직을 사용하여 평균 5 ㎍의 게놈 DNA를 수득하였다. DNA를 -20℃에서 보관하고, 제조 후 1주 이내에 분석하였다.
FFPE 샘플로부터의 DNA 추출
QIA앰프 DNA FFPE 조직 키트를 사용하되, 일부 변형시켜 냉동 FFPE 샘플로부터 게놈 DNA를 추출하였다. 추가 분석을 위해 DNA를 -20℃에서 보관하였다.
게놈 DNA의 비술파이트 전환
1 ㎍의 게놈 DNA를 제조사의 프로토콜에 따라 EZ DNA 메틸화-라이트닝™ 키트(EZ DNA Methylation-Lightning™ Kit)(Zymo Research)를 사용하여 비스-DNA로 전환시켰다. 생성된 비스-DNA는 ~200-3,000 bp의 크기 분포를 가졌고, 최대는 약 ~500-1,000 bp였다. 비스-DNA를 딥 시퀀싱하고, CH(비CG) 디뉴클레오티드의 C에서 T로의 전환 비율을 분석함으로써 확인한 바, 비술파이트 전환율은 >99.8%였다.
분자 도치( 패드락 ) 프로브로 포획된 비스 -DNA의 딥 시퀀싱에 의한 제2 검증 코호트의 DNA 메틸화 수준 측정
암 조직 및 정상적인 조직 사이의 비교 중 임의의 것에서 유의적으로 차이가 나는 메틸화 수준을 가지는 CpG 마커를 사용하여 서열분석을 위한 패드락 프로브를 디자인하였다. 비스-DNA의 패드락-포획 및 서열분석은 (G. Church) 및 동료(문헌 [Porreca GJ, Nat Methods. 2007 Nov;4 (11):931-6]) 및 (K. Zhang) 및 동료(문헌 [Diep, D Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-2, Deng, J. et al. Nat. Biotechnol. 27, 353-360 (2009)])에 의해 개발된 기술에 기초하였으며, 이를 변형시켰다.
프로브 디자인 및 분석
pp디자이너(ppDesigner) 소프트웨어를 사용하여 패드락 프로브를 디자인하였다(문헌 [Diep, D, Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-272]). 포획된 영역의 평균 길이는 70 bp였고, 여기서, CpG 마커는 포획된 영역의 중앙부에 위치하였다. CpG 마커의 비공지된 메틸화 상태에 의해 편향이 도입되지 않도록 하기 위해, 포획 아암을 CG 디뉴클레오티드가 없는 서열 내에만 오직 배치시켰다. 아암 사이의 링커 서열은 같은 길이의 프로브를 제조하기 위해 C들로 이루어진 다양한 스트레치에 의해 이격되어 있는, 증폭 프라이머를 위한 결합 서열을 함유하였다. 프로브의 평균 길이는 91 bp였다. 개별 분자 포획 이벤트를 확인할 수 있고, DNA 메틸화 수준을 정확하게 스코어링할 수 있도록 하기 위해 프로브는 6 bp의 독특한 분자 식별자(UMI: unique molecular identifier) 서열을 도입하였다.
표준 상업적 합성 방법을 사용하여 별개의 올리고뉴클레오티드로서 프로브를 합성하였다. 포획 실험을 위해, 프로브를 혼합하고, 시험관내에서 제조사의 권고 사항에 따라 T4 PNK(NEB)로 인산화하고, P-30 마이크로 바이오-스핀(P-30 Micro Bio-Spin) 칼럼(Bio-Rad)을 사용하여 정제하였다.
비스 -DNA 포획
1X 앰프리가제(Ampligase) 완충제(Epicentre)를 함유하는 20 ㎕ 반응물 중에서 20 ng의 비술파이트 전환된 DNA를 정의된 몰비의 패드락 프로브과 혼합하였다. 프로브 대 DNA의 최적의 몰비는 실험을 통해 20,000:1인 것으로 측정되었다. 증발을 막기 위해 반응물을 50 ㎕의 미네랄 오일로 커버하였다. 프로브를 DNA에 어닐링시키기 위해, 95℃에서 30초 동안 변성시킨 후, 1초당 0.02℃인 비율로 55℃까지 천천히 냉각시켰다. 55℃에서 15 hr 동안 완전히 하이브리드화되도록 방치하였다. 어닐링된 아암 사이의 갭을 채우기 위해, 5 ㎕의 하기 혼합물을 각 반응물에 첨가하였다: 1X 앰프리가제 완충제 중 2 U의 PfuTurboCx 폴리머라제(95℃에서 3 min 동안 미리 활성화된 것(Agilent)), 0.5 U의 앰프리가제(Epicentre) 및 250 pmol의 각 dNTP. 55℃에서 5시간 동안 인큐베이션시킨 후, 반응물을 94℃에서 2분 동안 변성시키고, 얼음 상에서 급냉시켰다. 5 ㎕의 엑소뉴클레아제 믹스(20 U의 Exo I 및 100 U의 ExoIII, 둘 모두 에피센트르(Epicentre)로부터 입수)를 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 단일 가닥 DNA 분해를 수행한 후, 94℃에서 2분 동안 효소 불활성화를 수행하였다.
동시에 별개 샘플을 바코딩하면서, 부위 특이적인 포획물의 고리형 생성물을 PCR에 의해 증폭시켰다. 이 중 하나는 특이적인 6 bp 바코드를 함유한 것인 패드락 프로브 내의 링커 DNA에 특이적인 프라이머를 사용하여 증폭을 수행하였다. 두 프라이머 모두 일루미나 차세대 서열분석 어댑터 서열을 함유하였다. 하기와 같이 PCR을 수행하였다: 1X 퓨전 플래쉬 마스터 믹스(Phusion Flash Master Mix), 3 ㎕의 포획된 DNA 및 200 nM 최종 [c]의 프라이머, 하기 사이클 사용: 98℃에서 10s, 8X (98℃에서 1s, 58℃에서 5s, 72℃에서 10s), 25X (98℃에서 1s, 72℃에서 15s), 72℃에서 60s. PCR 반응물을 혼합하고, 생성된 라이브러리를, 아젠커트 AM퓨어 XP(Agencourt AMPure XP) 비드(Beckman Coulter)를 사용하여 유효 포획물(~230 bp)은 포함하고, "공(empty)" 포획물(~150 bp)은 배제시키도록 크기별로 선별하였다. 일루미나 플로우셀 어댑터 프라이머(P5 및 P7)를 사용하여 PCR에 의해 라이브러리의 순도를 확인하고, 큐비트 dsDNA HS 검정법(Thermo Fisher)을 사용하여 농도를 측정하였다. MiSeq 및 HiSeq2500 시스템(Illumina)을 사용하여 라이브러리를 서열분석하였다.
포획 커버리지 균일도 최적화
원래의 파일럿 포획 실험의 딥 시퀀싱을 통해 가장 효율적인 프로브와 비효율적인 프로브에 의해 포획된 리드 개수 사이에 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났다(평균의 커버리지 > 0.2에서 포획된 영역의 60-65%). 이를 개선시키기 위해, 서열분석 데이터로부터 상대적인 효율을 산출하였고, 프로브를 조정된 몰비로 혼합하였다. 이를 통해 포획 균일도는 평균 커버리지의 > 0.2에서 영역의 85%까지 증가하였다.
서열분석 데이터 분석
소프트웨어 도구 비스리드맵퍼(bisReadMapper)(문헌 [D, Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-272])를 사용하되, 일부 변형시켜 서열분석 리드 지도화를 수행하였다. 먼저, 각 서열분석 리드로부터 UMI를 추출하고, D.D.로부터 기증받은 클라이언트 스크립트를 사용하여 FASTQ 파일 내의 리드 헤더에 첨부하였다. 마치 모든 C가 비메틸화된 것처럼 리드를 온 더 플라이 방식으로 전환시키고, 이 또한 마치 모든 C가 비메틸화된 것처럼, Bowtie2를 사용하여 인간 게놈의 인실리코 전환 DNA 가닥으로 지도화하였다(문헌 [Langmead B, Salzberg S. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2. Nature Methods. 2012, 9:357-359]). 원래의 리드를 병합시키고, 단일 UMI에 대해 필터링하고, 즉, 같은 UMI를 보유하는 리드는 폐기하고 단일의 리드만을 남겨 두었다. 그에 대한 패드락 프로브가 디자인된 것인 모든 CpG 마커에 대하여 메틸화 빈도를 추출하였다. 임의 샘플 중 리드가 20개 미만인 마커는 분석으로부터 배제시켰다. 이를 통해 약 5% 초과의 정확도로 그에 대한 메틸화 수준이 측정된 ~600 CpG 마커를 얻었다.
DNA/RNA 단리 및 정량적 PCR
외과적 종양 절제를 받은 환자로부터 종양 및 상응하는 far 부위 샘플을 수득하였다; 샘플을 냉동시키고, 사용시까지 -80℃에서 보존시켰다. 올프렙 DNA/RNA 미니 키트(Qiagen, 미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 사용하여 샘플로부터 DNA 및 RNA를 단리시켰고, RNA에 대해 칼럼상 DN아제 분해를 수행하였다. 나노드롭 2000을 사용하여 RNA를 정량화하고, 제조사의 지침서에 따라 i스크립트 cDNA 합성 키트(Bio-rad, Inc)를 사용하여 상보적인 DNA를 합성하기 위해 각 샘플의 RNA 200 ng를 사용하였다. 간략하면, 샘플을 25℃에서 5 min 동안, 42℃에서 30 min 동안 인큐베이션시킨 후, 이어서, 85℃에서 5 min 동안 인큐베이션시켰다. 7500 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 상에서 유전자 특이적인 프라이머(하기 표 9) 및 파워 SYBR 그린 PCR 마스터 믹스를 사용하여 40 사이클 증폭에 의해 qPCR을 수행하였다. 삼중으로 측정을 수행하고, 내인성 ACTB 수준으로 정규화하였다. ΔΔCT 방법(사이클 임계값<30)을 사용하여 발현의 상대적인 배수 변화를 산출하였다. 데이터는 3회 반복 실험에 기초하여 평균 ± s.d.로 제시되어 있다.
[표 9]
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
코호트에서 종양 대 정상적인 조직에서의 유전자 발현과 유전자 중 CpG 부위의 차별적인 메틸화의 상관관계를 추가로 조사하였다. 그의 매치되는 정상적인 조직의 것과 비교하였을 때, 유방암 또는 간암에서 과메틸화된 것으로 나타난, 상위의 차별적으로 메틸화된 CpG 마커를 선택하였다. TCGA로부터의 RNA seq 데이터를 발견 코호트로서 사용하여 매치되는 정상적인 조직과의 비교로 상기 유전자의 차별적인 발현을 산출하였다(도 12 및 도 13a-도 13c). RT-qPCR을 사용하여 검증 코호트로서의 암 조직 수집물 중 상기 유전자의 발현을 특징화하였다(도 14). 각각의 상기 과메틸화된 유전자에서 발현이 감소된 것이 관찰되었다.
종양 이종이식
모든 동물 연구는 기관 및 국제 동물 규정에 따라 수행하였다. 동물 프로토콜은 쓰촨성 대학 암 센터 및 서중국 병원의 실험 동물 운영 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 암컷 무흉선 BALB/c 누드 마우스(4-5주령, 18-20 g)를 업체(Guangdong Province Laboratory Animal Center, 중국 광저우 소재)로부터 구입하였다. 종양 세포를 100 ㎕의 무혈청 배지 중에 현탁시키고, 마우스에 피하로 주사하였다. 가장 큰 종양이 크기가 10 mm 이상인 것으로 정의되는 종양 부하량에 도달할 때까지, 종양 성장을 매 3일마다 검사하여 모니터링하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 측정하였고, 종양 부피는 하기 공식: 종양 부피(mm3) = (길이(mm) x 너비(mm)2) x 0.5에 따라 산출하였다. 대표 데이터는 실험군당 5마리의 마우스로부터 수득하였다. 통계학적 분석은 일원 반복 측정 ANOVA로 수행하였다.
실시예 5 - DNA 메틸화 기반 시그니처 및 결장암 및 그의 전이의 진단 및 예후.
승인
본 프로젝트는 쓰촨성 대학 암 센터 및 서중국 병원의 IRB로부터 승인을 받았다. 모든 환자로부터 사전 동의를 얻었다. 환자가 사전 동의서에 서명을 한 이후에 종양 및 정상적인 조직을 수득하였다.
잠재성 암
기원이 알려져 있지 않은 전이성 선암종 환자가 본 연구에 등록하였다. 상기 환자는 점진적인 체중 감소, 피로 및 쇠약을 보였다. 워크업은 상세한 병력, 골반, 직장, 고환 조직을 포함하는 정밀 검사, CBC, CMP, UA, 대변 잠재 혈액, 조직병리학법, 영상화, 내시경 검사를 포함하는 실험실 검사를 포함하였다.
환자 및 조직의 특징
본 목적은 결장암 및 그의 전이를 진단하고자 하는 것이기 때문에, 간 및 폐가 전이가 가장 빈번하게 일어나는 부위인 바, 결장암 이외에도 간암 및 폐 선암종에 대한 정확한 암 시그니처를 생성할 필요가 있었다. 그러므로, 2,487명의 암 및 정상적인 환자를 연구하였다(하기 표 10 및 도 21). 동일한 환자로부터 유래된 인접한 정상적인 조직을 대조군으로서 사용하였다. 상기 정상적인 조직이 암에 대한 어떤 증거도 없음을 조직학적으로 확인하였다. 환자 특징은 도 44a-도 44b에 요약되어 있다.
[표 10]
Figure pct00083
암 마커 세트 생성
암 유형에 특이적인 시그니처를 확인하기 위해, 비교를 통해 결장암, 간암, 및 폐암에 대한 특정 암 유형과 그 주변의 정상적인 조직 사이의 메틸화 차이를 확인하였다. 암 및 조직에 특이적인 메틸화 시그니처를 생성하기 위해 3가지: 1) 특정 암 유형 대 그의 상응하는 정상적인 조직 사이의 쌍별 메틸화 차이, 2) 2개의 상이한 암 유형 사이의 차이, 및 3) 2개의 상이한 정상적인 조직 사이의 차이에 관한 쌍별 비교 분석을 수행하였다. 3개의 종양 군 및 3개의 정상적인 조직 군을 포함하는 총 6개의 조직 군의 경우, 총 15(6*5/2)개의 독특한 쌍별 비교를 수행하였다. 일루미나 470,000 CpG 메틸화 마이크로어레이를 사용하여, R 진필터 패키지 중의 [칼럼 t 검정] colttests() 함수를 사용하여 한 비교당 450,000 마커를 사용하였다. 마커를 t 통계치 검정에 의해 측정된 최저 p 값 및 각 비교 사이의 평균 메틸화 분율의 가장 큰 차이, 이 둘 모두를 이용하여 순위화하고, 추가 검증 분석을 위해 각 군 중 상위 10개의 마커를 선택하였다. 15개의 비교 후, 127개의 독특한, 비중복 마커가 암 패널로서 생성되었다.
상이한 암 유형 사이의 차이 뿐만 아니라, 3개의 정상적인 조직 사이의 차이도 쌍별 방식으로 비교하였다. TCGA로부터 1,108명의 환자로 이루어진 훈련 코호트의 (일루미나 470,000 CpG 메틸화 마이크로어레이를 사용하여 수득된) 게놈 와이드 DNA 메틸화 프로파일 분석을 수행하였다. 786개의 독특한, 비중복 마커가 암 패널로서 생성되었다. 939개의 암 샘플 및 169개의 정상 샘플에서 상기 786개의 상위에 순위화된 CpG 부위의 계층적 클러스터링을 비감독 방식으로 플롯팅하였다(도 16). 이어서, 939개의 암 샘플 및 169개의 정상 샘플을 사용하여 상이한 암 유형(결장암, 간암, 폐암)을 또 다른 311개의 마커와 비교하였다(도 17).
계층적 클러스터링을 통해 각 암 유형을 서로 및 정상적인 조직으로부터 구별할 수 있었다. TCGA 샘플을 훈련 및 시험 코호트로 무작위로 나누었고, 훈련 코호트는 939개의 암 샘플 및 169개의 정상 샘플로 구성되었다. 훈련 코호트의 계층적 클러스터링을 사용하여 메틸화 패턴에 기초하여 암 유형 및 정상적인 조직을 구별하였다(하기 표 11A). 939개의 암 샘플 중 926개 및 169개의 정상 샘플 중 166개가 정확하게 확인되었고, 98.6%의 전체 민감도 및 99%의 특이도를 얻었다. 각 개별 암에서 일관되게 높은 특이도 및 민감도가 관찰되었다(표 11A). 393개의 암 샘플 및 52개의 정상 샘플로 구성된 별개의 TCGA 시험 코호트에서 암을 확인할 수 있는 알고리즘의 능력을 검증하였다(표 11B). 상기 코호트에서도 유사한 결과를 얻었으며, 여기서, 샘플 중 384개가 정확하게 암인 것으로 확인되었고, 47개는 정상인 것으로 정확하게 확인되었다. 본 검증 코호트에서 전체 정확한 진단율은 96.9%였다. 이어서, 상기 알고리즘을, 323개의 암 샘플 및 283개의 정상 샘플로 구성된 또 다른 시험 코호트에서 검정하였다(표 11C). 역시, 전체 정확한 진단율은 95.9%였다. 차세대 서열분석 플랫폼을 이용하고, 이로써, 플랫폼 편향 가능성 또는 계통 오차를 줄이면서, 샘플의 제3 코호트를 시험하였다. 33건의 결장직장암의 간 전이 사례 및 34건의 결장직장암의 폐로의 전이 사례의 경우, 각각 샘플의 93.9% 및 94.1%가 정확하게 확인되었다. 오진을 받은 4개의 샘플은 침습 기관이 정상적인 조직인 것으로 예측되었으며, 이는 조직 생검의 잠재적 오염이 오진의 원인임을 시사한다.
[표 11]
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
이어서, 암의 존재 및 전이에서 기원이 되는 조직을 측정하기 위한 메틸화 시그니처의 사용 잠재능에 관하여 조사하였다. 중국인 환자 코호트로부터 각종의 정상 및 암성 병변 샘플을 수집하였다(표 10). 상기 시그니처는 간, 폐 및 림프절에서 전이성 병변에서의 암의 기원을 재현가능하게 확인할 수 있다. 또한, 기원이 알려져 있지 않은 암으로 구성된 패널을 시험하였고, 이들 모두는 원발성 결장 선암종으로부터 예측될 수 있다고 나타났다(도 18).
각 비교에서의 상위 10개의 마커에 대한 가중치 산출
통계 환경에서 prcomp() 함수를 사용하여 각 비교군 중의 상위 10개의 마커에 주성분 분석을 적용시켰다. 각 군의 제1 주성분에서 가중치를 추출하고, 상기 가충치를 각 군의 10개의 상응하는 마커와 매치시켰다. 마커에 따라 총 45개의 가중치 그룹핑이 존재하였다. 모두가 일관된 결과를 생성한 것인 신경 네트워크, 로지스틱 회귀, 최근린(NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 알고리즘을 이용하여 샘플을 분류하는 데 상기 마커를 사용하였다. SVM을 사용하는 분석이 가장 견고한 것으로 밝혀졌는 바, 이에 후속된 모든 분석에서 사용하였다.
메틸화 패턴이 특정 종양의 근본적인 생물학적 성질의 차이를 반영할 수 있기 때문에, 결장직장암, 폐암, 및 간암 환자 코호트에서 전체 생존 기간을 예측할 수 있는 메틸화 시그니처의 능력을 조사하였다. 각 암에 대하여 5년째에 생존 또는 사망한 환자를 비교하고, 주성분 분석(PCA)을 사용하여 5년 생존율을 예측하는 메틸화 시그니처를 도출해 내었다. 병기 분류에 기초하여 결장암 코호트 및 각 하위군에 대하여 유의적으로 상이한 전체 생존 기간이 예측되었다(도 19a-도 19e). 메틸화 시그니처는 모든 환자에 대하여 우수한 예후 군에서는 81.2% 대 불량한 예후 군에서는 42%의 5년 OS를 예측하였다. 병기 I-II기 결장암 환자의 하위군 분석에서(도 19b), 5년째에 100% OS 대 51.3% OS를 보이는 환자 군이 확인되었다. 이러한 결과는 상기 종양의 메틸화 프로파일링이 예후를 예측하는 데 있어서, 및 잠재적으로는 치료법 선택을 가이드하는 데 있어서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 제안한다. 체세포 돌연변이의 분포 및 상대적 빈도는 도 45에 제시되어 있다.
데이터 소스
더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA)를 비롯한 수개의 공급원으로부터 DNA 메틸화 데이터를 입수하였고, 인피니움 450K 메틸화 어레이, 및 GSE 데이터세트: GSE46306, GSE50192, GSE58298 및 GSE41826으로부터 추가의 데이터를 사용하여 생성된 485,000개의 부위를 분석하였다. 종양 및 그의 상응하는 정상적인 조직에 대한 메틸화 프로파일을 분석하였다. 스캐닝된 각 비드의 비율 값을 이용하여 메틸화 데이터 파일을 IDAT 포맷으로 입수하였다. 바이오컨덕터로부터의 민피 패키지를 사용하여 상기 데이터 파일을 베타 값으로 불리는 스코어로 변환시켰다. 20개의 데이터세트 모두에 존재하지 않는 임의의 마커에 대한 베타 값을 배제시켰다.
변수 생성
데이터 중 각 샘플에 대하여 45개의 변수가 생성되었다. 가중치/마커 조합을 사용하여, 각 변수 V는 하기 공식을 사용하여 산출하였다:
Figure pct00087
여기서, W는 가중치이고, M은 0과 1 사이인, 상응하는 마커의 메틸화 베타 값이다. 차원이 (1) 샘플 개수 x (2) 190개의 변수인 행렬이 생성되었다.
샘플 분류
상기 언급된 행렬을 사용하여 샘플을 분류하였다. 로지스틱 회귀, 최근린(NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 분류 알고리즘이 본원에서 사용되었다. 상기 알고리즘 모두 일관된 결과를 생성하였다. 그러나, SVM을 사용하는 분석이 훨씬 더 우수하였고, 가장 견고하였는 바, 이에 후속된 모든 분석에서 사용하였다.
R에 대한 커널 기반 기계 학습 랩(컨랩) 라이브러리를 사용하여 서포트 벡터 머신을 생성하였다. "RBF" 커널 이용시 최상의 결과를 얻었다. 크래머, 싱어 알고리즘이 웨스턴, 왓슨 알고리즘보다 약간 더 우수한 결과를 가졌다. 본 분석에서, 4가지 유형의 잠재적인 분류 오류가 관찰되었다:
1. 부정확한 조직; 예컨대, 결장 조직이 폐 조직으로 확인되는 경우.
2. 위음성;
3. 위양성;
4. 정확한 조직 및 예후, 부정확한 암 유형.
결과를 검증하는 데 3가지 방법이 사용되었다:
1. 샘플을 동일한 5개 파트로 나누었다. 4개 파트를 훈련에 사용하였고, 5번째 파트는 결과를 검정하는 데 사용하였다.
2. 단일 잔류 시나리오, 여기서, 예외적으로, 한 샘플만을 잔류된 군을 검정하는 데 사용하였고, 샘플 모두 훈련을 위해 사용하였다. 모든 샘플이 검정될 때까지 각 샘플에 대해 이 단계를 반복하였다.
3. 2 단계 복제 연구: 샘플을 프로세스 시작 시점에 2개 세트로 나누었다. 훈련 세트의 경우, 최고 t 검정 스코어를 이용한 각 비교에서 10개의 마커가 확인되었다. 이어서, 상기 마커를 이용하여 주성분을 생성한 후, 생성된 변수를 이용하여 SVM을 생성하였다. 이어서, 수득된 마커를 검정 세트에 적용시키고, 주성분 및 SVM 결과를 생성하였다.
각각의 상기 방법의 경우, 예측 정확도는 95% 초과였다. 조직 오류 개수는 1%이다. 검정 데이터세트의 경우, 특이도는 대략 95%였고, 민감도는 거의 99%였다.
종양 DNA 추출
대략 0.5 mg의 조직으로부터 출발하여, 제조사의 프로토콜에 따라 QIA앰프 DNA 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 게놈 DNA를 추출하였다. 종양 및 상응하는 정상적인 및 전이된 조직 샘플 둘 모두 사용하였고, 평균적으로 5 ug의 전체 RNA가 수득되었다. DNA를 -20℃에서 보관하고, 제조 후 1주 이내에 분석하였다.
FFPE 샘플로부터의 DNA 추출
QIA앰프 DNA FFPE 조직 키트를 사용하되, 일부 변형시켜 FFPE 샘플로부터 게놈 DNA를 추출하였다. DNA를 -20℃에서 보관하고, 제조 후 1주 이내에 분석하였다.
게놈 DNA의 비술파이트 전환
건강한 조직, 종양 조직, 및 전이된 조직으로부터의 1 ㎍의 게놈 DNA를 제조사의 프로토콜에 따라 EZ DNA 메틸화-라이트닝™ 키트(Zymo Research)를 사용하여 비스-DNA로 전환시켰다. 테이프 스테이션(Tape Station) 분석(Agilent)에 기초하였을 때, 생성된 비스-DNA는 ~200-3,000 bp의 크기 분포를 가졌고, 최대는 약 ~500-1,000 bp였다. 비스-DNA를 딥 시퀀싱하고, CH(비CG) 디뉴클레오티드의 C에서 T로의 전환 비율을 분석함으로써 확인한 바, 비술파이트 전환율은 >99.8%였다.
분자 도치( 패드락 ) 프로브로 포획된 비스 -DNA의 딥 시퀀싱에 의한 CpG 메틸화 정량화
암 조직 및 정상적인 조직 사이의 비교 중 임의의 것에서 유의적으로 차이가 나는 메틸화 수준을 가지는 CpG 마커를 사용하여 서열분석을 위한 패드락 프로브를 디자인하였다. 비스-DNA의 패드락-포획 및 서열분석은 (G. Church) 및 동료(문헌 [Porreca GJ, Nat Methods. 2007 Nov;4 (11):931-6]) 및 (K. Zhang) 및 동료(문헌 [Diep, D Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-2, Deng, J. et al. Nat. Biotechnol. 27, 353-360 (2009)])에 의해 개발된 기술에 기초하였으며, 이를 변형시켰다.
프로브 디자인 및 합성
pp디자이너 소프트웨어를 사용하여 패드락 프로브를 디자인하였으며(문헌 [Diep, D, Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-272]), 여기서, 포획된 영역의 평균 길이는 70 bp였다. CpG 마커는 포획된 영역의 중앙부 내에 위치하였다. 외인성 CpG 마커의 비공지된 메틸화 상태에 의해 의도하지 않은 편향이 도입되지 않도록 하기 위해, 포획 아암을 CG 디뉴클레오티드가 없는 서열 내에만 오직 배치시켰다. 포획 아암은 증폭 프라이머를 위한 결합 서열을 함유하는 링커 서열에 의해 연결되었다. 평균적으로 길이가 91 bp인 프로브를 제조하기 위해 반복 C들로 이루어진 다양한 스트레치를 프라이머 부위 사이에 삽입하였다. 개별 분자 포획 이벤트를 확인할 수 있고, DNA 메틸화 수준을 정확하게 스코어링할 수 있도록 하기 위해 프로브는 6 bp의 독특한 분자 식별자(UMI) 서열을 도입하였다.
표준 상업적 합성 방법을 사용하여 별개의 올리고뉴클레오티드로서 프로브를 합성하였다. 포획 실험을 위해, 프로브를 혼합하고, 시험관내에서 제조사의 권고 사항에 따라 T4 PNK(NEB)로 인산화하고, P-30 마이크로 바이오-스핀 칼럼(Bio-Rad)을 사용하여 정제하였다.
비스-DNA 포획
1X 앰프리가제 완충제(Epicentre)를 함유하는 20 ㎕ 반응물 중에서 20 ng의 비술파이트 전환된 DNA를 정의된 몰비(실험을 통해 20,000:1로 측정)의 패드락 프로브과 혼합하였다. 이어서, 증발을 막기 위해 반응물을 50 ㎕의 미네랄 오일(Sigma)로 커버하였다. DNA를 95℃에서 30초 동안 변성시킨 후, 프로브가 DNA에 어닐링되도록 하기 위해 1초당 0.02℃인 비율로 55℃까지 천천히 냉각시켰다. 55℃에서 15 hr 동안 완전히 하이브리드화되도록 방치하였다. 포획 영역을 중합화시키기 위해, 5 ㎕의 하기 혼합물을 각 반응물에 첨가하였다: 1X 앰프리가제 완충제 중 2 U의 PfuTurboCx 폴리머라제(95℃에서 3 min 동안 미리 활성화된 것(Agilent)), 0.5 U의 앰프리가제(Epicentre) 및 250 pmol의 각 dNTP. 55℃에서 5시간 동안 인큐베이션시킨 후, 반응물을 94℃에서 2분 동안 변성시키고, 얼음 상에서 급냉시켰다. 5 ㎕의 엑소뉴클레아제 믹스(20 U의 Exo I 및 100 U의 ExoIII, 둘 모두 에피센트르로부터 입수)를 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 단일 가닥 DNA 분해를 수행한 후, 94℃에서 2분 동안 효소 불활성화를 수행하였다.
동시에 별개 샘플을 바코딩하면서, 부위 특이적인 포획물의 고리형 생성물을 PCR에 의해 증폭시켰다. 이 중 하나는 모든 프로브 상의 공통 증폭 프라이머 부위였고, 나머지 다른 하나는 독특한 6 bp 바코드를 함유한 것인 패드락 프로브 내의 링커 DNA에 특이적인 프라이머를 사용하여 증폭을 수행하였다. 두 프라이머 모두 일루미나 차세대 서열분석 어댑터 서열을 함유하였다. 하기와 같이 PCR을 수행하였다: 1X 퓨전 플래쉬 마스터 믹스, 3 ㎕의 포획된 DNA 및 200 nM 최종 [c]의 프라이머, 하기 사이클 사용: 98℃에서 10s, 8X (98℃에서 1s, 58℃에서 5s, 72℃에서 10s), 25X (98℃에서 1s, 72℃에서 15s), 72℃에서 60s. 5 ul의 각 PCR 반응물을 혼합하고, 생성된 라이브러리를, 아젠커트 AM퓨어 XP 비드(Beckman Coulter)를 사용하여 유효 포획물(~230 bp)은 포함하고, "공" 포획물(~150 bp)은 배제시키도록 크기별로 선별하였다. 일루미나 플로우셀 어댑터 프라이머(P5 및 P7)를 사용하여 PCR에 의해 라이브러리의 순도를 확인하고, 큐비트 dsDNA HS 검정법(Thermo Fisher)을 사용하여 농도를 측정하였다. MiSeq 및 HiSeq2500 시스템(Illumina)을 사용하여 라이브러리를 서열분석하였다.
포획 커버리지 균일도 최적화
원래의 파일럿 포획 실험의 딥 시퀀싱을 통해 가장 효율적인 프로브와 비효율적인 프로브에 의해 포획된 리드 개수 사이에 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났다(평균의 커버리지 > 0.2에서 포획된 영역의 60-65%). 이를 개선시키기 위해, 서열분석 데이터로부터 상대적인 효율을 산출하였고, 프로브를 조정된 몰비로 혼합하였다. 이를 통해 포획 균일도는 평균 커버리지의 > 0.2에서 영역의 85%까지 증가하였다.
서열분석 데이터 분석
소프트웨어 도구 비스리드맵퍼(문헌 [D, Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-272])를 사용하되, 일부 변형시켜 서열분석 리드를 지도화하였다. 먼저, 각 서열분석 리드로부터 UMI를 추출하고, D.D.로부터 기증받은 클라이언트 스크립트를 사용하여 FASTQ 파일 내의 리드 헤더에 첨부하였다. 마치 모든 C가 비메틸화된 것처럼 리드를 온 더 플라이 방식으로 전환시키고, 이 또한 마치 모든 C가 비메틸화된 것처럼, Bowtie2를 사용하여 인간 게놈의 인실리코 전환 DNA 가닥으로 지도화하였다(문헌 [Langmead B, Salzberg S. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2. Nature Methods. 2012, 9:357-359]). 원래의 리드를 병합시키고, 단일 UMI에 대해 필터링하고, 즉, 같은 UMI를 보유하는 리드는 폐기하여 중복 리드를 배제시켰다. 그에 대한 패드락 프로브가 디자인된 것인 모든 CpG 마커에 대하여 메틸화 빈도를 추출하였다. 임의 샘플 중 리드가 20개 미만인 마커는 분석으로부터 배제시켰다. 이를 통해 약 5% 초과의 정확도로 그에 대한 메틸화 수준이 측정된 ~600 CpG 마커를 얻었다.
DNA/RNA 단리 및 정량적 PCR
외과적 종양 절제를 받은 환자로부터 종양 및 상응하는 far 부위 샘플을 수득하였다; 샘플을 냉동시키고, 사용시까지 -80℃에서 보존시켰다. 제조사의 권고 사항에 따라 올프렙 DNA/RNA 미니 키트(Qiagen, 미국 캘리포니아주 발렌시아 소재)를 사용하여 샘플로부터 DNA 및 RNA를 단리시켰고, RNA에 대해 칼럼상 DN아제 분해를 수행하였다. 나노드롭 2000(Thermo Scientific)을 사용하여 RNA를 정량화하였다. 제조사의 지침서에 따라 i스크립트 cDNA 합성 키트(Bio-rad, Inc)를 사용하여 cDNA 합성을 위해 각 샘플의 RNA 200 ng를 사용하였다.7500 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 상에서 유전자 특이적인 프라이머(하기 표 9 및 12) 및 파워 SYBR 그린 PCR 마스터 믹스를 사용하여 표준 40 사이클 증폭 증폭 프로토콜에 의해 qPCR을 수행하였다. 실험을 삼중으로 수행하고, 내인성 ACTB 수준으로 정규화하였다. ΔΔCT 방법(사이클 임계값<30)을 사용하여 발현의 상대적인 배수 변화를 산출하였다. 데이터는 3회 반복 실험에 기초하여 평균 ± s.d.로 제시되어 있다.
[표 12]
Figure pct00088
DNA 메틸화가 유전자 발현의 필수적인 유전자 외적 조절인자라는 가정하에, 본 발명자들의 코호트에서 유전자 발현과, 종양 대 정상적인 조직에서의 유전자 부위의 차별적인 메틸화의 상관관계를 조사하였다. 구체적으로, 상기 알고리즘에서 악성 종양의 존재를 예측한 상기 메틸화 부위가 관심의 대상이 되었다. 그의 매치되는 정상적인 조직 대응물의 것과 비교하였을 때, 암 유형에서 과메틸화를 보인 상위 마커를 선택하였고, 결장암에서의 그의 상응하는 유전자를 확인하였다. TCGA로부터의 RNA seq 데이터를 발견 코호트로서 사용하여 상기 유전자의 차별적인 발현을 산출하였고, 암 조직 수집물을 검증 코호트로서 사용하였다(도 20a-도 20f 및 도 22 참조). 선택된 유전자 대다수는 정상 대비 뚜렷한 CpG 과메틸화를 보였고, 각각의 이들 유전자의 발현은 감소된 것으로 관찰되었다. 윌콕슨 부호 순위 검정을 사용하여 p 값은 1.21x10-21인 것으로 측정되었다. 중요하게는, 선택된 유전자는 발암에서 중요한 것으로 공지되어 있으며, 상기 마커가 악성 종양의 예측인자임을 생물학적으로 검증시켜 준다. 모든 억제된 것인, 상기의 선택된 유전자는 공지된 종양 억제인자 뿐만 아니라, 일부의 새로 발견된 유전자도 포함한다는 것은 당연한 것이다. PCDH17을 선택하여 암 생물학적 성질과의 그의 기능적 관련성을 시험하였다. PCDH17(cg02994463)은 결장암에서는 과메틸화되어 있고, 반대로 감소된 유전자 발현을 보인다. 세포 배양물에서의 콜로니 형성 검정법 및 누드 마우스에서는 종양 형성 검정법에 의하면, PCDH17의 발현 증가는 세포 배양물 및 생체내에서 암 성장을 억제시키는 것으로 나타났다(도 23a - 도 23e).
세포주
인간 결장직장암 세포주 DLD-1을 ATCC로부터 입수하였다. GFP 또는 원하는 GFP 융합 구성물을 안정하게 발현하도록 상기 세포주를 형질감염시키고, 순수하도록 FACS 분류를 수행하였다. 10% FBS, 1% 페니실린 스트렙토마이신, 및 1% 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM 중에서 세포를 유지시켰다.
클론원성 검정 방법
상기 배양 조건하에서 성장시킨 세포를 트립신으로 처리하고, 자동 세포 계수기를 사용하여 계수하였다. 6 웰 플레이트의 각 웰에 500개의 세포를 시딩하고, 콜로니가 형성될 수 있도록 하였다. 7-10일 경과 후, 세포를 10% v/v 아세트산/메탄올 중에 고정시키고, 0.1% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 삼중 웰로부터 수동으로 계수함으로써 콜로니 개수를 측정하였다.
연성 아가 검정법
각 세포주에 대하여 각각 1% 노블 아가(Gifco)를 42℃에서 20% FBS, 2% Pen-Strep, 및 2% 비필수 아미노산을 포함하는 2X 배양 배지 중에서 0.5%로 희석시켰다. 1.5 mL의 0.5% 아가 배양 배지 혼합물을 6 웰 디쉬의 각 웰에 플레이팅하고, 45분 동안 실온으로 냉각시켰다. 상기 배양 조건하에서 성장시킨 세포를 트립신으로 처리하고, 자동 세포 계수기를 사용하여 계수하고, 2X 배양 배지 중에서 4,000개의 세포/mL로 희석시켰다. 42℃에서에서 0.6% 노블 아가를 같은 부피의 희석된 세포와 혼합하여 최종 농도가 0.3%가 되도록 만들었다. 1.5 mL를 각 웰에서 아가 하단 층의 상부 위에 플레이팅하고, 45분 동안 실온으로 냉각시켰다. 플레이트를 37℃에서 성장시키고, 100 uL 배지를 주 2회에 걸쳐 첨가하였다. 3주 후, 콜로니를 10% v/v 아세트산/메탄올로 고정시키고, 0.005% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 각 세포주 구성물에 대하여 삼중 웰로부터 수동으로 계수함으로써 콜로니 개수를 측정하였다.
종양 이종이식
모든 동물 연구는 기관 및 국제 동물 규정에 따라 수행하였다. 동물 프로토콜은 쓰촨성 대학 암 센터 및 서중국 병원의 실험 동물 운영 위원회의 승인을 받았다. 암컷 무흉선 BALB/c 누드 마우스(4-5주령, 18-20 g)를 업체(Guangdong Province Laboratory Animal Center, 중국 광저우 소재)로부터 구입하였다. 종양 세포를 100 ㎕의 무혈청 배지 중에 현탁시키고, 마우스에 피하로 주사하였다. 종양 성장을 매 3일마다 검사하여 모니터링하였다. 캘리퍼를 사용하여 종양 크기를 측정하였고, 종양 부피는 하기 공식: 종양 부피(mm3) = (길이(mm) x 너비(mm)2) x 0.5에 따라 산출하였다. 3-4주 후, 모든 동물을 희생시키고, 이종이식편을 수확하였다. 대표 데이터는 실험군당 5마리의 마우스로부터 수득하였다. 통계학적 분석은 일원 반복 측정 ANOVA로 수행하였다.
실시예 6 - 일반 유형의 백혈병의 진단 및 예후에서의 DNA 메틸화 마커
승인
더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA) 데이터를 TCGA 웹사이트로부터 다운로드받았다. 본 프로젝트는 서중국 병원 산하의 광저하 여성 및 아동 센터(Guangzhou Women and Children Center)의 IRB로부터 승인을 받았다. 모든 환자로부터 사전 동의를 얻었다. 환자가 사전 동의서에 서명을 한 이후에 종양 및 정상적인 조직을 수득하였다.
환자의 특징
232개의 AML, 161개의 ALL, 및 647개의 정상적인 혈액 샘플을 포함하는 연구 코호트에 대한 메틸화 데이터를 포함하는 분자적 프로파일링 및 임상적 특징. 연구 코호트 중의 환자의 임상적 특징은 하기 표 13에 열거되어 있다.
[표 13]
Figure pct00089
Figure pct00090
데이터 소스
초기 훈련 세트 및 제1 시험 세트로부터의 DNA 메틸화 데이터를 더 캔서 게놈 아틀라스(TCGA)로부터 입수하였다. 인피니움 450K 메틸화 어레이를 사용하여 470,000개 부위의 메틸화 상태를 생성하였다. 비술파이트 서열분석 방법을 사용하여 중국인 암 환자의 제2 코호트의 DNA 메틸화 데이터를 수득하였다.
각 비교에서의 상위 10개의 마커에 대한 가중치 산출
통계 환경에서 상기 함수: prcomp()를 사용하여 각 비교군 중의 상위 10개의 마커에 주성분 분석을 적용시키고, 각 군의 제1 주성분에서 가중치를 추출하고, 각 군의 10개의 상응하는 마커와 매치시켰다. 마커에 따라 45개의 가중치 그룹핑이 존재하였다. 모두가 일관된 결과를 생성한 것인 신경 네트워크, 로지스틱 회귀, 최근린(NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 알고리즘을 이용하여 샘플을 분류하는 데 상기 마커를 사용하였다. SVM을 사용하는 분석이 가장 견고한 것으로 밝혀졌는 바, 이에 후속된 모든 분석에서 사용하였다.
샘플 분류
상기 언급된 기계 학습 방법을 사용하여 ALL, AML 및 정상적인 혈액 샘플을 분류하였다. 로지스틱 회귀, 최근린(NN) 및 서포트 벡터 머신(SVM)을 비롯한 수개의 분류 알고리즘이 본원에서 사용되었다. 상기 알고리즘 모두가 일관된 결과를 생성하였다. SVM을 사용하는 분석을 후속된 모든 분석에서 추가로 사용하였다.
R에 대한 커널 기반 기계 학습 랩(컨랩) 라이브러리를 사용하여 서포트 벡터 머신을 생성하였다. "RBF" 커널 이용시 최상의 결과를 얻었다. 크래머, 싱어 알고리즘이 웨스턴, 왓슨 알고리즘보다 약간 더 우수한 결과를 가졌다. 본 분석에서, 4가지 유형의 잠재적인 분류 오류가 관찰되었다:
1. 부정확한 조직;
2. 위음성; 예컨대, ALL이 정상적인 혈액으로 확인된 경우.
3. 위양성; 예컨대, 정상적인 혈액이 ALL 또는 AML로 확인된 경우.
4. 정확한 조직, 부정확한 백혈병 유형; 예컨대, ALL이 AML로 확인된 경우.
종양 DNA 추출
제조사의 권고 사항에 따라 QIA앰프 DNA 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 신선 냉동시킨 건강한 조직 또는 암 조직 조각으로부터의 게놈 DNA 추출을 수행하였다. 대략 0.5 mg의 조직을 사용하여 평균 5 ㎍의 게놈 DNA를 수득하였다. DNA를 -20℃에서 보관하고, 제조 후 1주 이내에 분석하였다.
게놈 DNA의 비술파이트 전환
1 ㎍의 게놈 DNA를 제조사의 프로토콜에 따라 EZ DNA 메틸화-라이트닝™ 키트(Zymo Research)를 사용하여 비스-DNA로 전환시켰다. 생성된 비스-DNA는 ~200-3,000 bp의 크기 분포를 가졌고, 최대는 약 ~500-1,000 bp였다. 비스-DNA를 딥 시퀀싱하고, CH(비CG) 디뉴클레오티드의 C에서 T로의 전환 비율을 분석함으로써 확인한 바, 비술파이트 전환율은 >99.8%였다.
분자 도치 ( 패드락 ) 프로브로 포획된 비스 -DNA의 딥 시퀀싱에 의한 제2 검증 코호트의 DNA 메틸화 수준 측정
암 조직 및 정상적인 조직 사이의 비교 중 임의의 것에서 차이가 나는 메틸화 수준을 가지는 CpG 마커를 사용하여 서열분석을 위한 패드락 프로브를 디자인하였다. 비스-DNA의 패드락-포획 및 서열분석은 (G. Church) 및 동료(문헌 [Porreca GJ, Nat Methods. 2007 Nov;4 (11):931-6]) 및 (K. Zhang) 및 동료(문헌 [Diep, D Nat Methods. 2012 Feb 5;9(3):270-2, Deng, J. et al. Nat. Biotechnol. 27, 353-360 (2009)])에 의해 개발된 기술에 기초하였으며, 이를 변형시켰다.
프로브 디자인 및 합성
pp디자이너소프트웨어를 사용하여 패드락 프로브를 디자인하였다. 포획된 영역의 평균 길이는 70 bp였고, 여기서, CpG 마커는 포획된 영역의 중앙부에 위치하였다. CpG 마커의 비공지된 메틸화 상태에 의해 편향이 도입되지 않도록 하기 위해, 포획 아암을 CG 디뉴클레오티드가 없는 서열 내에만 오직 배치시켰다. 아암 사이의 링커 서열은 같은 길이의 프로브를 제조하기 위해 C들로 이루어진 다양한 스트레치에 의해 이격되어 있는, 증폭 프라이머를 위한 결합 서열을 함유하였다. 프로브의 평균 길이는 91 bp였다. 개별 분자 포획 이벤트를 확인할 수 있고, DNA 메틸화 수준을 정확하게 스코어링할 수 있도록 하기 위해 프로브는 6 bp의 독특한 분자 식별자(UMI) 서열을 도입하였다.
표준 상업적 합성 방법을 사용하여 별개의 올리고뉴클레오티드로서 프로브를 합성하였다. 포획 실험을 위해, 프로브를 혼합하고, 시험관내에서 제조사의 권고 사항에 따라 T4 PNK(NEB)로 인산화하고, P-30 마이크로 바이오-스핀 칼럼(Bio-Rad)을 사용하여 정제하였다.
비스 -DNA 포획
1X 앰프리가제 완충제(Epicentre)를 함유하는 20 ㎕ 반응물 중에서 20 ng의 비술파이트 전환된 DNA를 정의된 몰비의 패드락 프로브과 혼합하였다. 프로브 대 DNA의 최적의 몰비는 실험을 통해 20,000:1인 것으로 측정되었다. 증발을 막기 위해 반응물을 50 ㎕의 미네랄 오일로 커버하였다. 프로브를 DNA에 어닐링시키기 위해, 95℃에서 30초 동안 변성시킨 후, 1초당 0.02℃인 비율로 55℃까지 천천히 냉각시켰다. 55℃에서 15 hr 동안 완전히 하이브리드화되도록 방치하였다. 어닐링된 아암 사이의 갭을 채우기 위해, 5 ㎕의 하기 혼합물을 각 반응물에 첨가하였다: 1X 앰프리가제 완충제 중 2 U의 PfuTurboCx 폴리머라제(95℃에서 3 min 동안 미리 활성화된 것(Agilent)), 0.5 U의 앰프리가제(Epicentre) 및 250 pmol의 각 dNTP. 55℃에서 5시간 동안 인큐베이션시킨 후, 반응물을 94℃에서 2분 동안 변성시키고, 얼음 상에서 급냉시켰다. 5 ㎕의 엑소뉴클레아제 믹스(20 U의 Exo I 및 100 U의 ExoIII, 둘 모두 에피센트르로부터 입수)를 첨가하고, 37℃에서 2시간 동안 단일 가닥 DNA 분해를 수행한 후, 94℃에서 2분 동안 효소 불활성화를 수행하였다.
동시에 별개 샘플을 바코딩하면서, 부위 특이적인 포획물의 고리형 생성물을 PCR에 의해 증폭시켰다. 이 중 하나는 특이적인 6 bp 바코드를 함유한 것인 패드락 프로브 내의 링커 DNA에 특이적인 프라이머를 사용하여 증폭을 수행하였다. 두 프라이머 모두 일루미나 차세대 서열분석 어댑터 서열을 함유하였다. 하기와 같이 PCR을 수행하였다: 1X 퓨전 플래쉬 마스터 믹스, 3 ㎕의 포획된 DNA 및 200 nM 최종 [c]의 프라이머, 하기 사이클 사용: 98℃에서 10s, 8X (98℃에서 1s, 58℃에서 5s, 72℃에서 10s), 25X (98℃에서 1s, 72℃에서 15s), 72℃에서 60s. PCR 반응물을 혼합하고, 생성된 라이브러리를, 아젠커트 AM퓨어 XP 비드(Beckman Coulter)를 사용하여 유효 포획물(~230 bp)은 포함하고, "공" 포획물(~150 bp)은 배제시키도록 크기별로 선별하였다. 일루미나 플로우셀 어댑터 프라이머(P5 및 P7)를 사용하여 PCR에 의해 라이브러리의 순도를 확인하고, 큐비트 dsDNA HS 검정법(Thermo Fisher)을 사용하여 농도를 측정하였다. MiSeq 및 HiSeq2500 시스템(Illumina)을 사용하여 라이브러리를 서열분석하였다.
포획 커버리지 균일도 최적화
원래의 파일럿 포획 실험의 딥 시퀀싱을 통해 가장 효율적인 프로브와 비효율적인 프로브에 의해 포획된 리드 개수 사이에 유의적인 차이가 있는 것으로 나타났다(평균의 커버리지 > 0.2에서 포획된 영역의 60-65%). 이를 개선시키기 위해, 서열분석 데이터로부터 상대적인 효율을 산출하였고, 프로브를 조정된 몰비로 혼합하였다. 이를 통해 포획 균일도는 평균 커버리지의 > 0.2에서 영역의 85%까지 증가하였다.
서열분석 데이터 분석
소프트웨어 도구를 사용하되, 일부 변형시켜 서열분석 리드 지도화를 수행하였다. 먼저, 각 서열분석 리드로부터 UMI를 추출하고, D.D.로부터 기증받은 클라이언트 스크립트를 사용하여 FASTQ 파일 내의 리드 헤더에 첨부하였다. 마치 모든 C가 비메틸화된 것처럼 리드를 온 더 플라이 방식으로 전환시키고, 이 또한 마치 모든 C가 비메틸화된 것처럼, Bowtie2를 사용하여 인간 게놈의 인실리코 전환 DNA 가닥으로 지도화하였다. 원래의 리드를 병합시키고, 단일 UMI에 대해 필터링하고, 즉, 같은 UMI를 보유하는 리드는 폐기하고 단일의 리드만을 남겨 두었다. 그에 대한 패드락 프로브가 디자인된 것인 모든 CpG 마커에 대하여 메틸화 빈도를 추출하였다. 임의 샘플 중 리드가 20개 미만인 마커는 분석으로부터 배제시켰다. 이를 통해 약 5% 초과의 정확도로 그에 대한 메틸화 수준이 측정된 ~600 CpG 마커를 얻었다.
게놈 와이드 메틸화 프로파일링을 통해 백혈병에서 특이적인 메틸화 시그니 처를 확인하였다
백혈병 유형에 특이적인 시그니처를 확인하기 위해, ALL 또는 AML 대 정상적인 혈액 샘플 사이의 전체 게놈 메틸화 차이를 쌍별 방식으로 비교하였다. 메틸화 차이가 가장 큰 CpG 마커를 순위화하였다. AML 대 정상적인 혈액 샘플에서 상기 50개의 상위에 순위화된 CpG 부위를 비감독 방식으로 플롯팅하였다(도 24). AML은 정상적인 혈액 샘플과 구별되었다(도 24, 표 14A). 상기 관찰 결과는 중국 AML 코호트에서도 추가로 반복되었다(도 25 및 표 14C). 유사하게, ALL은 정상적인 혈액 샘플과 구별되었다(도 26, 표 14B). 종합해 보면, 상기 데이터는 특이도 및 민감도로 CpG 부위의 차별적인 메틸화가 특정 백혈병 유형을 정상적인 혈액과 구별할 수 있다는 것을 입증한다(표 14). 전체 민감도는 약 98%였고, 특이도는 약 97%였다. 종합하면, 본 결과는 특정 유형의 백혈병의 존재를 확인하는 데 있어서 상기 메틸화 패턴의 견고한 성질을 입증한다.
[표 14]
Figure pct00091
Figure pct00092
메틸화 프로파일이 상이한 백혈병을 구별할 수 있다
본 방법은 특정 유형의 백혈병과 정상적인 혈액 샘플을 구별할 수 있는 능력을 가지는 바, 이에 ALL 및 AML에 대하여 골수로부터 유발된 상이한 유형의 백혈병 암(ALL 및 AML)을 구별할 수 있는 알고리즘의 능력에 대해 조사하였다(표 14C). 각 종양 서브유형은 90% 초과의 민감도 및 특이도로 구별되었다(도 27). 종합해 보면, 본 결과는 조직학적 서브유형의 정확한 암 진단을 위해 메틸화 패턴을 사용하는 것에 관한 유효성을 입증한다.
메틸화 프로파일이 예후 및 생존율을 예측한다
주성분 분석(PCA)을 사용하여 각 백혈병 서브유형(AML 및 ALL)을 분석함으로써 생존(구체적으로, 진단 시점으로부터 5년째되는 시점에 생존 대 사망)을 예측한 메틸화 시그니처를 확인하였다. 각 백혈병 유형에 대해, 샘플을 생성된 메틸화 시그니처에 기초하여 2개 군으로 나누었고, 카플란-마이어 곡선을 사용하여 그의 생존을 플롯팅하였다(도 28a-도 28b). 이들 메틸화 프로파일을 통해 ALL 및 AML에서의 생존에 있어서 고도로 유의적인 생존의 차이를 예측할 수 있었다.
실시예 7 -디지털 소적 PCR에 의한 조직 및 무세포 DNA 샘플의 분석
무세포 DNA 샘플 프로세스
혈장 샘플을 4℃에서 5 min 동안 1,500 g로 원심분리하여 세포 파편을 제거하였다. 원심분리 후, 제조사의 프로토콜에 따라 QIA앰프 블러드 DNA 미니(QIAamp Blood DNA Mini) 키트(Qiagent)를 사용하여 상청액으로부터 림프구 무세포 DNA (cfDNA)를 추출하였다.
게놈 DNA를 제조사의 프로토콜에 따라 EZ DNA 메틸화-라이트닝™ 키트(Zymo Research)를 사용하여 비스-DNA로 전환시켰다. 큐비트™ ssDNA 검정 키트를 사용하여 비스-DNA를 추가로 정량화하였다.
종양 조직으로부터의 게놈 DNA 샘플 프로세스
제조사의 권고 사항에 따라 QIA앰프 DNA 미니 키트(Qiagen)를 사용하여 신선 냉동시킨 건강한 조직 또는 암 조직 조각으로부터의 게놈 DNA 추출을 수행하였다. 대략 0.5 mg의 조직을 사용하여 평균 5 ㎍의 게놈 DNA를 수득하였다. DNA를 -20℃에서 보관하고, 제조 후 1주 이내에 분석하였다.
1 ㎍의 게놈 DNA를 제조사의 프로토콜에 따라 EZ DNA 메틸화-라이트닝™ 키트를 사용하여 비스-DNA로 전환시켰다. 생성된 비스-DNA는 ~200-3,000 bp의 크기 분포를 가졌고, 최대는 약 ~500-1,000 bp였다.
액적 디지털 PCR ( ddPCR )
제조사의 권고 사항에 따라 QX200™ 드로플렛 디지털™ PCR 시스템(Bio-Rad)을 사용하여 액적 디지털 PCR(ddPCR)을 수행하였다. 바이오-래드가 권고하는 2단계 써모사이클링 프로토콜을 이용하여 ddPCR을 수행하였다. 프라이머 및 프로브 서열은 하기 표 17-18에 예시되어 있다. 각 반응을 위해 약 0.4-0.8 μM의 정방향 및 역방향 프라이머 및 약 0.2 μM의 각 프로브와 함께 약 1 ng 내지 약 20 ng의 비스-DNA 샘플을 사용하였다. 콴타소프트(QuantaSoft)(Bio-Rad)를 사용하여 데이터 분석을 수행하였다.
메틸화 프로파일링이 암 유형 및 암 서브유형을 구별한다
결장암 조직 및 정상적인 결장 조직 샘플(Far부위) 둘 모두의 4개의 예시적인 CpG 부위(cg06747543, cg15536663, cg22129276, 및 cg07418387)의 메틸화 비율이 도 29에 도시되어 있다. 각 막대는 24개의 샘플의 평균을 나타내는 것이다. 폐로 전이된 결장암 조직 샘플에서는 CpG 부위 cg14519356과 함께 상기 4개의 CpG 부위를 추가로 분석하였다. 도 30은 전이성 결장암 조직 샘플, 원발성 결장암 참조 샘플, 및 정상적인 림프구 게놈 DNA 참조 샘플에서의 상기 5개의 CpG 부위의 메틸화 비율을 도시한 것이다. cg15536663 및 cg14519356의 메틸화 비율은 그의 각 원발성 결장암 참조 샘플과 전이성 결장암 샘플 사이의 비교에서 유사하다. 그러나, cg06747543, cg22129276, 및 cg07418387의 메틸화 비율은 그의 각 원발성 결장암 참조 샘플과 전이성 결장암 샘플 사이의 비교에서 상이하다. 유사하게, 상기 5개의 CpG 부위의 메틸화 비율은 또한 그의 각 정상적인 림프구 게놈 DNA 참조 샘플과 전이성 결장암 샘플 사의 비교에서 상이하다. 5개의 CpG 부위의 메틸화 비율이 전이성 결장암, 원발성 결장암, 및 정상적인 림프구 샘플 사이의 상이한 메틸화 패턴을 나타낸다.
결장암으로부터 유래된 무세포 DNA(cfDNA) 샘플로부터의 메틸화 시그니처는 도 31a-도 31c에 도시되어 있다. 도 31a는 게놈 cfDNA의 메틸화된 영역을 보여주는 것이고, 도 31b는 게놈 cfDNA의 비메틸화된 영역을 도시한 것이다. 도 31c는 3명의 환자(2043089, 2042981, 및 2004651), 정상적인 cfDNA 참조 샘플, 원발성 결장 조직 참조 샘플, 및 정상적인 혈액 참조 샘플로부터의 CpG 부위 cg10673833의 메틸화 비율을 도시한 것이다. 환자 2043089 및 2042981은 원발성 결장암을 앓는 환자이고, 환자 2004651은 전이성 결장암을 앓는 환자이다.
원발성 간암, 유방암, 및 폐암에 대한 메틸화 프로파일이 도 32a-도 32c에 도시되어 있다. 도 32a는 간암 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 간암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)에서의 CpG 부위 cg00401797의 메틸화 비율을 보여주는 것이다. 도 32b는 유방암 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 유방암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)에서의 CpG 부위 cg07519236의 메틸화 비율을 보여주는 것이다. 도 32c는 폐암 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 폐암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)에서의 CpG 부위 cg02877575의 메틸화 비율을 보여주는 것이다.
도 33a - 도 33b는 정상 샘플로부터 원발성 결장암을 구별하는 2개의 상이한 프로브를 보여주는 것이다. 도 33a는 CpG 부위 cg10673833을 표적화하는 프로브 Cob-2 및 3명의 결장암 환자로부터의 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 결장암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)로부터의 메틸화 프로파일을 보여주는 것이다. 3명의 환자 중 둘(2043089 및 2042981)은 원발성 결장암을 앓는 환자이다. 나머지 환자(2004651)는 전이성 결장암을 앓는 환자이다. cg10673833의 메틸화 비율은 cfDNA 원발성 결장암 샘플 및 cfDNA 전이성 결장암 샘플 사이의 비교에서 상이한 반면; cfDNA 전이성 결장암 샘플 및 원발성 결장암 조직 참조 샘플 사이의 메틸화 빙ㄹ은 유사하다. 도 33b는 CpG 부위 cg07974511을 표적화하는 Brb-2 및 2명의 원발성 결장암 환자(2043089 및 2042981)의 cfDNA 샘플, 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 결장암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)로부터의 메틸화 프로파일을 보여주는 것이다. CpG 부위 cg07974511에서, cfDNA 결장암 샘플 및 원발성 결장암 조직 참조 샘플 사이의 메틸화 비율은 유사하지만, 정상적인 cfDNA 샘플 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)의 메틸화 비율과는 상이하다.
도 34a-도 34d는 유방암 환자로부터의 cfDNA의 분석을 보여주는 것이다. 4개의 프로브(Brb-3, Brb-4, Brb-8, 및 Brb-13)가 사용되었다. cfDNA 원발성 유방암의 메틸화 비율을 정상적인 cfDNA 샘플, 원발성 유방암 조직 참조 샘플(게놈 DNA), 및 정상적인 림프구 참조 샘플(게놈 DNA)과 비교하였다. 4개의 프로브 모두 cfDNA 샘플 중의 유방암의 존재를 검출할 수 있었다.
도 35a 및 도 35b는, 두 프로브, cob_3 및 brb_13, 각각이 49명의 환자의 조직 샘플 중에서 전이성 결장암을 검출할 수 있다는 것을 보여주는 것이다. 도 35a는 cob_3 프로브를 사용하여 결장암 조직 참조 샘플, 폐암 조직 참조 샘플, 및 정상적인 폐 조직 참조 샘플을 비교한, 49명의 환자의 메틸화 프로파일을 보여주는 것이다. 정상적인 폐 조직 참조 샘플의 메틸화 비율과 비교하였을 때, 49명의 환자 중 약 47명의 메틸화 비율이 더 높았다. brb_13 프로브를 사용한 도 35 b에서는, 정상적인 폐 조직 참조 샘플의 메틸화 비율과 비교하였을 때, 49명의 환자 중 약 30명이 더 낮은 메틸화 비율을 가졌다.
실시예 8 -메틸화 프로파일링은 치료에 따라 차이가 난다.
혈장 샘플을 실시예 7에 기술된 바와 같이 프로세싱하였다. 도 46은 2개의 상이한 결장암 프로브(cob-2 및 cob-9)를 사용하였을 때의 2개의 예시적인 CpG 부위(CpG 부위 1 및 CpG 부위 2)의 메틸화 프로파일의 변화를 도시한 것이다. 도 47은 수술 이후의 4명의 환자 샘플(환자 2045021, 2044629, 2044645, 및 2045021)에서의 결장암 프로브 cob-2 및 cob-9에 대한 메틸화 프로파일의 변화를 도시한 것이다. cob-2 프로브를 사용한 경우, 정상적인 cfDNA 샘플의 메틸화 프로파일과 비교하였을 때, 4명의 환자 샘플의 메틸화 프로파일은 독특한 프로파일을 보인다. cob-9 프로브의 경우, 메틸화 프로파일은 4명의 환자 샘플과 정상적인 cfDNA 샘플 사이에 유사한 상태 그대로 유지된다.
실시예 9 -메틸화 프로파일링은 암 병기에 따라 차이가 난다.
혈장 샘플을 실시예 7에 기술된 바와 같이 프로세싱하였다. 도 48은 상이한 암 병기의 샘플에서의 결장암 프로브 cob-2 및 cob-9에 대한 메틸화 프로파일 변화를 도시한 것이다.
실시예 10 -메틸화 프로파일링은 정상 샘플과 종양 세포가 없는 DNA 샘플 사이를 구별한다
혈장 샘플을 실시예 7에 기술된 바와 같이 프로세싱하였다. 도 49a-도 49j는 19개의 상이한 암 유형 및 정상적인 혈액 샘플에 대한 10개의 예시적인 CpG 부위(cg02874908, cg08098128, cg10542975, cg11252953, cg11334870, cg13911392, cg23130731, cg23612220, cg25432518, 및 cg25922751)의 메틸화 프로파일 변화를 도시한 것이다. 암 유형은 방광암, 유방암, 자궁경부암, 담관암종(CHOL), 결장암, 식도암, 두부경부암, 신장암, 간암, 폐암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경교종(PCPG), 전립선암, 직장암, 육종, 피부암, 위암, 및 갑상선암을 포함한다.
도 50은 유방암, 결장암, 간암, 폐암, 및 정상적인 혈액 샘플에 대한 약 280개의 CpG 부위(바이오마커)의 메틸화 프로파일 변화를 도시한 것이다.
하기 표 19는 CpG 부위 cg25922751에 대한, 각 암 유형에 대한 P 값을 도시한 것이다.
[표 19]
Figure pct00093
실시예 11―표
하기 표 15 및 16에는 본원에 기술된 방법, 시스템, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 또는 키트 중 하나 이상의 것과 함께 사용되는 CpG 부위가 예시되어 있다.
하기 표 17 및 18에는 본원에 기술된 방법, 시스템, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 또는 키트 중 하나 이상의 것과 함께 유용한 CpG 부위 및 프로브가 예시되어 있다.
하기 표 20에는 본원에 기술된 방법, 시스템, 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체, 또는 키트 중 하나 이상의 것과 함께 유용한 CpG 부위(또는 CpG 마커)가 예시되어 있다.
[표 15]
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[표 16]
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[표 17a]
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[표 17b]
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[표 18a]
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[표 18b]
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[표 20]
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본원에서는 본 발명의 바람직한 실시양태를 제시하고 기술하였지만, 상기 실시양태는 단지 예로서, 제시되었다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 이에 당업자에게는 본 발명으로부터 벗어남 없이 다수의 변형, 변화, 및 치환이 이루어질 수 있을 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 하기 특허청구범위가 본 발명의 범주를 정의하며, 이들 특허청구범위의 범주 내의 방법 및 구조, 및 그의 등가물이 그에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> The Regents of the University of California YouHealth Biotech Inc. HON, RUI ZHANG, KANG ZHENG, LIANGHONG <120> METHOD AND SYSTEM FOR DETERMINING CANCER STATUS <130> 49697-701.601 <140> To be Assigned <141> Filed herewith <150> 14/986,520 <151> 2015-12-31 <150> 62/104,785 <151> 2015-01-18 <160> 2333 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1 tccaactttt ctccccacct ctcacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntca acatcttaaa tacaacaa 118 <210> 2 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2 tcataatctt cctactacta accacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac tttacttcta ctactacc 118 <210> 3 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 3 acccacaaca aatctacaac cccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaata taaacacacc aaaaaccc 118 <210> 4 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 4 tcctcttttt aaaactctcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaataaac aaaataccct ccccaatt 118 <210> 5 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 5 tcctaataac ttcctcttca acaaccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn 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cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc tctaaacaaa ccaaattt 118 <210> 9 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 9 acttctaact cccctaactc ccatccccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacctaaac ctaaacacaa tcactttt 118 <210> 10 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 10 atacccacct atcaacccca cctacgttgg aggctcatcg ttcctattcc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa ccccctccct atctttaaaa ctaatttc 118 <210> 11 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 11 ccacactacc ataacaacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaattctcct ctcctcct 118 <210> 12 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 12 acaacaactc cctccacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc tatctcctcc tctctcca 118 <210> 13 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 13 aaaaccacac aaacccctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaac tctaaaaaca caacaaaa 118 <210> 14 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 14 actcctcctc ccctacctcc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaattta aaacaactcc actaatta 118 <210> 15 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 15 ctaaaaataa cccaaatatt ttaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa cattctatta actcaaca 118 <210> 16 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 16 actaaaaacc aacacaaaca cacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt tcctaaacat acaaacaa 118 <210> 17 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 17 actatcactt cttcctcttc ttattatccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttttt accacaaaat aaaaacct 118 <210> 18 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 18 acctccaatt cttttattta tttcttttaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttcc ccataacccc aataacta 118 <210> 19 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 19 actccacaca ccatcctcta acttattaca gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat aatcccaaat ccctttct 118 <210> 20 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 20 tctttcctct ctctactaac acaaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc ttcaaaatac aaaacact 118 <210> 21 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 21 accaccaact actaaacccc tatcgttgga ggctcatcgt tcctattccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ccataaaatt caataactat ttaaaaat 118 <210> 22 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 22 ctaccacctc ctcaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntactttat cataaaaacc tctcaaaa 118 <210> 23 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 23 ctctccacta ccactacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acaaacttaa cctaaaat 118 <210> 24 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 24 ccaataaatt aaaccaatac taacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naccaacaca aaacaaaa 118 <210> 25 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 25 acccaaaact taattctttc ttaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntaccaata acccctattt aaactctt 118 <210> 26 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 26 aaactcaaaa ttccaacaac ttagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aacctttaca aactttct 118 <210> 27 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 27 aaactaaacc ccctaatatt cctttaattc agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaattaa aatattataa aacccaaa 118 <210> 28 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 28 tcccaacacc ttcctccctt caagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ctcaataaac ttattcct 118 <210> 29 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 29 ctatacctaa ataaccccct agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaccatcct ctaaccaa 118 <210> 30 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 30 ccctacaaaa actacctaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt tacctcttca taaacaaa 118 <210> 31 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 31 ccaaaccctc aaacttagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntcttttta tcttctacta aaaacata 118 <210> 32 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 32 ctctaccaac ctcccccaaa atctccaaaa atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnatttt aatttcaacc catcccca 118 <210> 33 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 33 accctactac atatccagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntttcctaac cccaaaat 118 <210> 34 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 34 tactaataaa acttcaaata aacaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnca cttaattata aacccctc 118 <210> 35 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 35 atctcctata aaccaataaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntcccacct ccaccctt 118 <210> 36 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 36 atccttcaac ccccaacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cacacactta aaaacaaa 118 <210> 37 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 37 acccaactat attcctttaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt ctcaaattaa aatctaaata tttactta 118 <210> 38 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 38 ccataaaaac tcaatacctg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaac taataaacaa ctaaaact 118 <210> 39 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 39 aacccaaaca acctatactg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaaccttcct attacact 118 <210> 40 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 40 attcccaacc actacaaaat attaccaacc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaacc tcctaaatat aattccct 118 <210> 41 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 41 cctaaaaact cctatcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa aacctcttca aaataatt 118 <210> 42 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 42 ctacaaactc taaactacta aacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ccacctaata atctacaa 118 <210> 43 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 43 cttctcatac aacttcctta cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tccctcaccc tactaact 118 <210> 44 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 44 ctatttaact atccctatca tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aatcctttca acaataaa 118 <210> 45 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 45 caattcctct ccttcaccac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaat ctaacaccat attcaatt 118 <210> 46 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 46 atctttataa aaactccttt taatctcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnctaat ctactactca aaataaaa 118 <210> 47 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 47 atccactacc aaacaaacat ttcccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntacctaaa cttaaaataa ttctccta 118 <210> 48 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 48 accaacctat acaatcctct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnataaaac caactatcaa tttctaaa 118 <210> 49 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 49 acccaacaaa cacaaaacaa aaacttcccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntacctaac accccataaa aataaatt 118 <210> 50 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 50 cactttacat ttatacttct taactgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc acattaacaa aaatcaaa 118 <210> 51 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 51 acctattcta taaaactatt tcttacagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntccc ttaatctaat aataccaa 118 <210> 52 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 52 actcctccaa tacctaaatt agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt taactaacac acaaaact 118 <210> 53 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 53 acctaaccct cctctaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaatcttaac tcacaaac 118 <210> 54 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 54 cccaactata ttaaaaacaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ctctcctaaa atctaacc 118 <210> 55 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 55 atttaattta atcccttccc accgttggag gctcatcgtt cctattcccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt ttccaattaa aacttccaaa acaattaa 118 <210> 56 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 56 atcactaaaa ccacttcctg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac aaaactaaac cacaaaaa 118 <210> 57 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 57 acaatttata aacttataat ctataccctt ttgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn natattaaaa tataaattct ttcttttt 118 <210> 58 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 58 accatatcct cctacactct aaacaatctc agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaatccct ccataaacct ccattatt 118 <210> 59 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 59 ccaccaatct tctcaacagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 68 acaccctcca aaaaccccaa tccacagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaacc ttattacaaa aatacatt 118 <210> 69 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 69 caccttataa ctatttccta aacactgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaactaccac acctactt 118 <210> 70 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 70 acacaaacta aaccccaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaacacaa ttcaacac 118 <210> 71 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 71 cctaaatcaa aactactaaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnact tatttctaca taaaacca 118 <210> 72 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 72 taattcctaa aaaccaacac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa taaaactacc ttaatcca 118 <210> 73 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 73 cacaataatt tatatttctc cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa aaccatcact tctaactc 118 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gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa ctactaatca aaacactt 118 <210> 77 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 77 cctacattat cctaataacc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ctatacctaa acccaaaa 118 <210> 78 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 78 caactaccta aatcaaactt tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ataccaatta accaactt 118 <210> 79 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 79 ctccataacc caaacaaatg 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 85 taatattttt cctcataaat taaattaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naacctccct aaactactta ccctaccc 118 <210> 86 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 86 ctcaaaacaa acctctaaaa accctgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naacctccaa aatcaaca 118 <210> 87 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 87 acccatcaac ctcattaaac ataactttcg ttggaggctc atcgttccta ttccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc cccttctacc cttacactct ttactaaa 118 <210> 88 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 88 aaaacctcaa acccccaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttaatt tatcaccaaa tttaaaaa 118 <210> 89 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 89 tattaaaacc tttaataaaa acactctaaa cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncaacttct cctacccc 118 <210> 90 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 90 aaatactcat ctcctacaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa ctttaaacta caaaaact 118 <210> 91 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 91 ttataacctt ttctcctaca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttataaat ctaaccttat attcacac 118 <210> 92 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 92 aaaccactac aaataaaata aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt aaaacaacta ccataaca 118 <210> 93 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 93 tcaaccctac tatctataca actccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 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(94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 99 aatacaaacc ccctacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc aattcaaact taaaccca 118 <210> 100 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 100 aatcaaaatc ccaaatacac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt ccacatctac caaataaa 118 <210> 101 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 101 ctcatctcac aactcattgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaacct aaataaacac atatacat 118 <210> 102 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 102 atttctacac aatcacaacc caatgttgga ggctcatcgt tcctattccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt taccaacaaa tcttatcata ttcctctt 118 <210> 103 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 103 atcctaaaaa tataaaaata acaacttaaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaatc tcctatttct cttcctaa 118 <210> 104 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 104 aaacaaatct cttaaaataa aaactgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta tactctcaat ccctccca 118 <210> 105 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 105 ctcccaccaa ccaatcgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntttcc tctcattcta aataaaaa 118 <210> 106 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 106 ctctaacaca cctaaaaatt tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aatacaacca aataaacc 118 <210> 107 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 107 atccccaaca atctataaac cacaactttc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaatttctt actctcatta aaaataat 118 <210> 108 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 108 acaaacaact cacctaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaattaaa acaattcaca aaacattt 118 <210> 109 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 109 actaaacccc tccccagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacttcaac tcctccat 118 <210> 110 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 110 atccctcctt tatatacaca ccacccaacc tagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntatttca aaaacaaata ctccccta 118 <210> 111 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 111 acccaaccca aactacaatc ataacaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaactaa cccaaaacac taatccct 118 <210> 112 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 112 acttaaactt atttcctaat tcaaccctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcctattaat caaatattaa taaaaatt 118 <210> 113 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 113 accccaaaac aattctacaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nccctaacaa aaacccca 118 <210> 114 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 114 ttttaccact taatcccaac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnncctaaa cttccttcct ctataacc 118 <210> 115 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 115 aaaattaaac acattttccc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa cctaatacat tacaaaca 118 <210> 116 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 116 catcccataa aacaaatctc acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntctc tttctaaaac aatttaaa 118 <210> 117 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 117 atctatactt tcattactaa taccacccta ccgttggagg ctcatcgttc ctattcccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cttaaacaaa tctatacatc tccctaaa 118 <210> 118 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 118 attcctacaa accttactag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaacaaaaca ctaacaaa 118 <210> 119 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 119 aacaaaatat aaacacatcc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnca actaaactaa acaaaaca 118 <210> 120 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 120 aaataaaaca aatcactctc aaaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntttttccct ccaaactt 118 <210> 121 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 121 ataccccaaa ccttattttc cctcaaaacg ttggaggctc atcgttccta ttccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta taaaaataca atttcctcac tttaaaaa 118 <210> 122 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 122 cccccaaacc aaaatagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntaattctt ctaattattt tacttctt 118 <210> 123 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 123 ctaaaaactc cttacaacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaacaaca acctaatatc cttcacat 118 <210> 124 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 124 actacctcta ccataaaacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntctataccc caatccca 118 <210> 125 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 125 atacatccta aaatactacc caccctaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttttctttta ctaattaaaa ataaaaat 118 <210> 126 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 126 acttcactca aataacaacc agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnata cacacctatt acaacaaa 118 <210> 127 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 127 atctatacta actaataaaa atctcacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acattatttc cccaaaaa 118 <210> 128 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 128 ataaacaaaa ccacaaccta aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnact ttaaaaccaa acctaaaa 118 <210> 129 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 129 tcctcctcca actattacta tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa taatctacac caaactac 118 <210> 130 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 130 accctaccct ccaatacaaa aacttaaccc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacctcctc tttcctatca tactaaaa 118 <210> 131 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 131 acttaatcta caacaaaaat caatgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttaacattcc acactaaa 118 <210> 132 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 132 acccccttcc caacacctcc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nataaaaaca atactatcaa aacttaat 118 <210> 133 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 133 atccacccct ctctaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaatt taacatctct actaacat 118 <210> 134 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 134 ccctataact aaaacctaac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cctaatccca aactactt 118 <210> 135 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 135 acacaaacct ctcatcaaca ataacttaac acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntccca aatattttca ataatact 118 <210> 136 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 136 accaacccca ataacctagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnacaac aaacttttta aaataaaa 118 <210> 137 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 137 ccaccaataa aataaaatta aaacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aacatcttcc tttcacct 118 <210> 138 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 138 ccctacaaca aaaatacaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaaccaaaac ctcaaaaa 118 <210> 139 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 139 actcctaaaa acaaacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncaccaatt caacaacc 118 <210> 140 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 140 tctccaacaa ctaacaaata tcccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nttccccacc caaaacaata atcttatt 118 <210> 141 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 141 tcctaactct ttcaatccct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnacaaatt actctaacta atttattt 118 <210> 142 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 142 acctactata cccaaaataa tattttaccc cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaata aataacccct aattctca 118 <210> 143 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 143 cttcctaaaa ataccacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn caatttttcc caaaacct 118 <210> 144 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 144 atcaaactca ccctactgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaactac attaaataca tacaaatt 118 <210> 145 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 145 ccataaataa aaacctctaa aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn actccaatcc tcattcaa 118 <210> 146 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 146 acctaaccct cctctaacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcttaactca caaacacc 118 <210> 147 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 147 atccaataac cttataaaac aaacccaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn atttcctttt ataattttaa atcttaat 118 <210> 148 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 148 acccccaaca cactcctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaatact ctccccca 118 <210> 149 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 149 tacctattaa ttttccttta cccacaatgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aacaaccttt aacctaaa 118 <210> 150 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 150 cccctaaaat tttctatttc ttccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntcttt acactaaaca tataaaaa 118 <210> 151 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 151 taattcctta tatactaaac acttccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacca ccttttacta ctcaactc 118 <210> 152 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 152 tcccaaattt accctctcaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaattct aaatacttcc taacaatt 118 <210> 153 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 153 cttcactaaa attccctctg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttta caacttttca ccaataac 118 <210> 154 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 154 tctcctcatc aaaccaactc tctaacttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaccaaaacc aactacca 118 <210> 155 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 155 acctaccacc tcctcagttg gaggctcatc 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 161 atacaaaact ataaataacc attacatatc ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaatcct aaaattaaac catacctt 118 <210> 162 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 162 ataccaaatt ccataccaaa ccccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcacta acttctcata aataccta 118 <210> 163 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 163 tccaccccac accttaaacc tcataatatt aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caataacaaa cctacaaa 118 <210> 164 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 164 accctaccaa tactaactct aaataaaccc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnattc caaaccctac tctattat 118 <210> 165 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 165 ctatatcacc ctttcctacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttctc tttcccacaa ataccaaa 118 <210> 166 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 166 aatccaaaat cttaccatta cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ttccaaaaac aacttttt 118 <210> 167 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 167 accaactatc tcaattcacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaattat acccaactaa attaaatt 118 <210> 168 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 168 cattaaaatc ctaaactcac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa caacctaaac tacaaaaa 118 <210> 169 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 169 acacccaaca aaacaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acacaaaact aactttaa 118 <210> 170 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 170 actccaaaac aactatcaaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt ataatcttca actttactca ctataatt 118 <210> 171 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 171 tcaaaaccct aatccaaaac ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcct aaatataacc taaaatct 118 <210> 172 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown 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<221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 175 cttccctata ctaacaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnncctc tctaaactat aaaaattt 118 <210> 176 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 176 aaactctatc cctttaacac aaacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaacaaa ttattacttt tccttact 118 <210> 177 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 177 ctcatccaaa acctcataaa actattgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacactcaac aactacaa 118 <210> 178 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 178 acccatttcc tactctccaa aattaaccac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaccc taccaaattt accaaaat 118 <210> 179 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 179 ctcccaccaa ccaatcgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt cctctcattc taaataaa 118 <210> 180 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 180 attaactaat ccacctaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncaacctta cttctccc 118 <210> 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ctccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaca cctaacaaat aataaaat 118 <210> 187 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 187 aaacactata ccactccaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cccaactcaa aataaaaa 118 <210> 188 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 188 atttttataa ctaaaactaa tttctaaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttataaaa caaccaacaa ctttctct 118 <210> 189 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 189 ccaaatctac ctacttaaat acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac caatcctaac tcaactca 118 <210> 190 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 190 atccaaccta ccaaacagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ctaacaacat taactcta 118 <210> 191 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 191 acaaaaacat ccccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn cccaaacacc aatccccc 118 <210> 192 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 192 ctaaacccta ttacccccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa taaattttcc ttaaccaa 118 <210> 193 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 193 ctaaatctat aatacaaaaa cccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnncaaaaa taaactaaac aataaaaa 118 <210> 194 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 194 cccactattt tctcttccta cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaac tcaacaatct taactttt 118 <210> 195 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 195 atactttctt taaatatata cctaaataaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaactc tttaaataaa actaaata 118 <210> 196 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 196 aaaacccctc ctttcctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncttcccca acctccac 118 <210> 197 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 197 aatttatctt tcactaaaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnct ttccttcatc ttaactat 118 <210> 198 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 198 ccaaacaaaa accccaacaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacca taaccttttt aaataaaa 118 <210> 199 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 199 ccccatcctt tcctacctaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntcc acacactaac cctaaaaa 118 <210> 200 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 200 acactaactt tcaaatacat atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntat ccaaaataca aacaattt 118 <210> 201 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 201 atcctaataa cttcctcttc agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntact tcctaccccc taaaacta 118 <210> 202 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 202 ttttaataat acctccttat aacaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac aaacactaaa tttaaaca 118 <210> 203 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 203 attcaaaata acctattaac aacaatcaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttttccc attaattaaa atcaccaa 118 <210> 204 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 204 acttatctaa aatcacacaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaca aaaacttaca taaatctt 118 <210> 205 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 205 ttacaaacaa accacaccta ctattgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aattaaaacc tcaaactt 118 <210> 206 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 206 cttctacaaa accccctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaac cctactaact aaaaactt 118 <210> 207 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 207 aaaccacaaa cttcctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntctac ttaaatattc aaacaaat 118 <210> 208 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 208 acctttattc ctccccaaca aaaccgttgg aggctcatcg ttcctattcc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatat taccctctaa actaaaaacc aaaaccct 118 <210> 209 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 209 acccaaactc ctacaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aactcaccta cttaaaaa 118 <210> 210 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 210 cctaaaaacc aaacaaacca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa ttttcaatta actacatt 118 <210> 211 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 211 atcacaaacc cctctcgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaccc acatatacaa aataacaa 118 <210> 212 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 212 taaaacttat ataactacta tatctaaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc ctacaaaaac tactaacc 118 <210> 213 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 213 caaacactaa taccaccaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaact caaaattaaa aattactt 118 <210> 214 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 214 atttttcaaa acctcatttt aaccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa actaacaaaa accctaaa 118 <210> 215 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 215 ctacaaaaac ctaaatcaca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa actaaactca acccataa 118 <210> 216 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 216 tccactaacc aaattccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaat ttttcccaac atcccccaaa ccacttct 118 <210> 217 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 217 ttttaatcaa actactccta acccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa actaaactcc tacaaaaa 118 <210> 218 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 218 tcctcactcc ttttattctt ttagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntaaatattt acccattaat acctttta 118 <210> 219 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 219 caaacatcaa aactctccta tagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac aacatccttt taaactaa 118 <210> 220 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 220 cctaaataac cattcctcag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntactata aacccaaaat atttataa 118 <210> 221 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 221 acttccccac actcatgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaat aaaaacaaca aaattcaa 118 <210> 222 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 222 aatttaaaat ccaaactaca ccaccaccct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc caaatcttcc actaaacc 118 <210> 223 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 223 atttccccta aacataaaca tttaaactac ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttcttttt ccctaacata aaattcat 118 <210> 224 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 224 acccacaatt tccaaactat caccaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaattta atctatacct tatatccc 118 <210> 225 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 225 ctcaaaactt ttcacaccaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac tcacattaaa aattctca 118 <210> 226 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 226 caatcctctc aaacttaatc tctacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnactc actaaaacta atctaaaa 118 <210> 227 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 227 atttacccac acttcctaac tccaaacttt gttggaggct catcgttcct attcccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt ttaccctata ttcctattcc ccttcctt 118 <210> 228 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 228 ttccaaaatt acacaacact tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaaa acccttctta aaaataat 118 <210> 229 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 229 acaccctcca aacctacacc tcttaatcca gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaattaa aacacaatta cccaacaa 118 <210> 230 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 230 ctaacttttc ttccaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nttcctcccc taccctaa 118 <210> 231 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 231 acaaacccta ctaaataata tttcccgttg gaggctcatc gttcctattc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaataattaa aacctactat tctctttt 118 <210> 232 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 232 cttactccct cattcccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaatcccaat ttctaaca 118 <210> 233 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 233 tcctctaact acccttaaac cctgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaataaa atccacctat tccttttt 118 <210> 234 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 234 attcccttat aacaaactaa ctcccaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttttaaaa taatatttct aaccatct 118 <210> 235 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 235 aattttctca actcaaaact ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaccataaa ctctcaaa 118 <210> 236 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 236 ctatctccaa actcaactgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat tcatatattt acacccac 118 <210> 237 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 237 cactatataa ctaaaactac taacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt cctactttcc ccaaaaca 118 <210> 238 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 238 atcctaaaat caaaacaaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaata aatttccttc ataaaaat 118 <210> 239 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 239 acacttcctc tttcctctaa acagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttactatc attattttcc acaaatat 118 <210> 240 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 240 ataaaaacta aaataaatat taaataaaaa gttggaggct catcgttcct attcccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc ctaaactttt ccaaaaatct ccattcat 118 <210> 241 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 241 ataattaacc ctaaaatacc ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ncaccaaaaa ctcactca 118 <210> 242 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 242 acccttttct cccctccctt ttctccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnacataaa cttaacttaa cctaaaaa 118 <210> 243 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 243 accccttttt aatccccaaa ataaaccctt ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnatactact taaaatacta tctaaaaa 118 <210> 244 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 244 atctccaaac ttacaacact tcccaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaatc ttcctacaaa ataccccc 118 <210> 245 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 245 actacaacac caaatctccc caacaaccag 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g, unknown or other <400> 248 acaactatac aatactccaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaat tcactcccta actaaaaa 118 <210> 249 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 249 acttaataaa ttcctactct aaccagttgg aggctcatcg ttcctattcc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt tttcattaat tttcctaaca attctttt 118 <210> 250 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 250 cccaccaaca cctaaacaac atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaatctac ctcaatcact taaaaatc 118 <210> 251 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 251 cctatcctaa ccaactcaat gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcaa aataacttta tcaaaaac 118 <210> 252 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 252 actccaacaa taaaaccaat taaactgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnactaaaa acttccctac cttaaatt 118 <210> 253 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 253 cctaaatcaa aactactaaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnact tatttctaca taaaacca 118 <210> 254 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 254 ctttactatt tattcctact caagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt caaccttatc acttaaca 118 <210> 255 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 255 aaaaacacca cctataaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt ctccaactcc ttatcaaa 118 <210> 256 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 256 aaaaaccaca aacctacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aaatactaac aacctcaa 118 <210> 257 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 257 acaaataaat ataataactt tatttaaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttaaattt accaaaatct ataaataa 118 <210> 258 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 258 ctctaccaaa cccctccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaacc ctaaacaact tttcccaa 118 <210> 259 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 259 acttctactt atttaacact taaaaagttg gaggctcatc 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or other <400> 262 atacccctca tacaactaat caaccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnactaaaca atataaatta ccaaccct 118 <210> 263 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 263 tctccctccc tctcccaaat ccccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaacaaatt atacaaatat aacaattt 118 <210> 264 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 264 caactcctca cctaaattta aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa actaacatcc taactctt 118 <210> 265 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 265 accttttccc caaatactca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa ttaccaaaat aaacacat 118 <210> 266 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 266 acttctccct atatccccac ataatcttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntcaca atctttaaaa ctataaat 118 <210> 267 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 267 acaaaaacct acactaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc accttaaaac tactcacctc cttcttct 118 <210> 268 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 268 aataaaattt aaaccccacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnactt tctccctata aaataaaa 118 <210> 269 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 269 atcatcatcc caatacaaac cttccccgtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt aaattttctt tttatcttaa cacaaaaa 118 <210> 270 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 270 caaatctcct tactaaacat cttaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ctaaaattcc actaaaca 118 <210> 271 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 271 atataatcct aattccccaa aattcccaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnattccc tattaccaaa catttaaa 118 <210> 272 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 272 acaccaacac aaaacaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ctcttcctac acacacac 118 <210> 273 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 273 tcacaaacct ctaataaaaa tatctctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaataaaacc ctacctca 118 <210> 274 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 274 cattttccaa cacctaaccc caacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ctctctctcc tacaaaaa 118 <210> 275 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 275 acaccaaatt cacctacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa cactaaaaac ttacaaaa 118 <210> 276 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 276 ccctacacaa aaactactaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnncttc actttaaaac attttatc 118 <210> 277 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 277 cctcctatcc aaacctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaactaa ttttaataac aataattt 118 <210> 278 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 278 ataccaaacc ataacactcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna tttccaaccc tttaacca 118 <210> 279 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 279 acctacacaa actacaaatt tataagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttaaatt tcccctacta tactataa 118 <210> 280 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 280 acaaaatcaa ctaaccccct cccaaccagt tggaggctca tcgttcctat tcccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat ctataatttc tttaatattt atttctat 118 <210> 281 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 281 acccacctca tctcccacct gttggaggct catcgttcct attccccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnntata taaatccctc tacctttata ctttacca 118 <210> 282 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 282 caaaactcaa acctaactca tctcgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaccaaa cccaaaaa 118 <210> 283 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 283 attccttccc caccacaatc acaaatacac gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaataa ctaaaattta tttctcca 118 <210> 284 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 284 acctctcccc ttaaataact aaaaatccaa atgttggagg ctcatcgttc ctattcaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttaa atttctccca accttactcc ctaccttt 118 <210> 285 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 285 tcaccaaact ctactccctc acatactata gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt attaaccaaa acctacac 118 <210> 286 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 286 accatcctaa tcccacagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat actcactaat acatctct 118 <210> 287 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 287 ttttaatcct cacaacaacc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaaa aacaccttaa attaaaaa 118 <210> 288 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 288 cctttcctca actatctcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaaat ttcctttata aactcaaa 118 <210> 289 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 289 acaacctcca ccattagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnactcccac ccaacatt 118 <210> 290 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 290 ccccctctaa ctcatactaa caatcttctt ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaccaa atcatctaat aaaaataa 118 <210> 291 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 291 cttcctacta tttaaaccac aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacccaac taacttcc 118 <210> 292 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 292 ccaaaataac cctaaaaata acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntct acaaacaaat aaacaaca 118 <210> 293 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 293 acctttacca ttctatacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt cccaactaac taaaacca 118 <210> 294 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 294 accaaaacct ccctacccca gttggaggct catcgttcct attccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaataattt acataaaata tttaaaaa 118 <210> 295 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 295 atactctaaa acctcctttt taaaatgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttaaat ttttcccaaa actattaa 118 <210> 296 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 296 tcaaaccata tcaaactttc taacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acaaaataac ttcaaaac 118 <210> 297 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 297 acaaaatctt tctcaccaac ccttcccccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aactccaacc tataaaaa 118 <210> 298 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 298 ctcacactct taaacaatca tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaataac ttaaataaat cataaacc 118 <210> 299 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 299 acatcaccaa cccacaacca aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaatatca aaaatctaaa cccaacat 118 <210> 300 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 300 ccacacctaa atcaaaactg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaat ctaaactctc tttaaaat 118 <210> 301 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 301 ccttaaaaac acaaaaacaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnactc ttacctctaa ttattaaa 118 <210> 302 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 302 ctaactccct ccccacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaacctcaaa acctacta 118 <210> 303 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 303 ctcccaaatt ctcaaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttcat aactaaacca aaaatcta 118 <210> 304 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 304 ctcctttcaa cttcccctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acaacctaac atctaatt 118 <210> 305 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 305 tccccactaa aatcacacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaacaa atatcctaat cctaaaca 118 <210> 306 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 306 tcctacctca tcctctctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntttttaaaa taaaatctta ctctctta 118 <210> 307 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 307 atttacctat ccaaaatcaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nttactaaat ttatattccc attttaaa 118 <210> 308 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 308 accttctaaa caaaacaaac ctccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttcccta aatatccatt ctaaaatt 118 <210> 309 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 309 atatatttca aatcaaacac aaccattgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttaacac aatccttaaa acctcaac 118 <210> 310 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 310 actttaccct aaaacctccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta cctacaaaaa caaaacta 118 <210> 311 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 311 acaacctcca ccattagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnactcccac ccaacatt 118 <210> 312 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 312 cacacctaac tctatccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaatacaa aacccaacat aacctaaa 118 <210> 313 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 313 cccacccacc aaaaatgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaccaaaac cctaattt 118 <210> 314 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 314 cctaaaccat taaacttccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaaa ccctataata aacaaaaa 118 <210> 315 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 315 tctacaacaa ctaactccta cccctgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaat acaacaataa caaaacaa 118 <210> 316 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 316 atcacaatta taatttatct ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tttctaataa aacttaaaat ataatttt 118 <210> 317 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 317 actaacccct actacccacc ctatctcaat agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnatttc tataaacaaa ttaatccc 118 <210> 318 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 318 cctaaacaaa ctaaaattct cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntacc ctaccaaact caaacaaa 118 <210> 319 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 319 tccccttccc aaccttccta ataaactaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntatac tcaaaaactc ctacaaaa 118 <210> 320 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 320 accttatcaa ataccccact gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacatataaa tattcattat ttcaattt 118 <210> 321 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 321 ataaaacccc aaccaccctc ttccaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntttataaat aaaacattta caataaaa 118 <210> 322 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 322 atccattaaa atttccccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncac tcaaccatta taaattca 118 <210> 323 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 323 acacacacac acaaatatag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acaacttcta aacaaaaa 118 <210> 324 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 324 actaaactaa caaaaattac ataacctcag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntccaaa taaaataaac tcaataaa 118 <210> 325 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 325 taaacctcat tccaaaatta tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnncccc ttcccacaca cccctacc 118 <210> 326 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 326 cattttccct aacaaaaatt ttgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntctac aaataacact ccattttt 118 <210> 327 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 327 ccctaaataa aaaccacaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttaac tataacttca ataaacta 118 <210> 328 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 328 acaccctcaa tacaacttat accctctctc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa acattactcc ctaatact 118 <210> 329 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 329 acccatttct ctaacattta ccatacacca gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttc ctattctcaa aaacttat 118 <210> 330 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 330 ccaaaaccta ctcactacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnactaaaa actatttcta aattttac 118 <210> 331 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 331 ctcccccttc tccatacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcaaaacaat caactccc 118 <210> 332 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 332 cactaaactt cctactactt tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac tatcctctaa accaaaaa 118 <210> 333 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 333 actcccaact ttaccactgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnataccat tctaacaatt acaaatct 118 <210> 334 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 334 ccacacctaa ctaattttcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ctatactact accatctc 118 <210> 335 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 335 atcactcctc atcaaaaagt tggaggctca 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 341 ttcctctata tattctacaa aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntcccataac ccctataccc ctaaaccc 118 <210> 342 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 342 actcactaaa tcaaacaccc taagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcca ttattaattt ctaaaacc 118 <210> 343 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 343 attttaaaac tataaaaact aaacttcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttttaaaa ctccacaata aaaatttt 118 <210> 344 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 344 atctaaacta cccaactaat taaaaccata gttggaggct catcgttcct attcccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta tatattttat aaataaaaat aaacccca 118 <210> 345 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 345 acaaatccta cttcctcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaacccaac cacctcta 118 <210> 346 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 346 acccccactc caaactaaac ctacctttct ttgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttccct cccaacccta taaaactt 118 <210> 347 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 347 ccttcctctc tctaactgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaata acttatttct aaccaaaa 118 <210> 348 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 348 cctactaaac ccctactacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa tcttaaataa ccctatct 118 <210> 349 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 349 acacactttc actcttttta cccaaactaa acgttggagg 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<221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 355 aatcaacaac actatatccc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncat tctttcttac ttttacaa 118 <210> 356 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 356 ccaaactttc tctaaatcag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaact cacccatcta aataaaaa 118 <210> 357 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 357 aaacaatcaa aaattcaaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnncc taaataaata aacaaccc 118 <210> 358 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 358 tccaaatatt ctctctaccc cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnataaa acctaacaaa cttattct 118 <210> 359 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 359 ccaacctata caatcctctg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac caactatcaa tttctaaa 118 <210> 360 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 360 cttcactacc ctcttatttg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacca aattcttttt ctaattaa 118 <210> 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cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aactcaaaca aaatcaaa 118 <210> 364 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 364 acacctacac ctccctaatc cccagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaatatc cctcctatca aaaatcca 118 <210> 365 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 365 cccaactctc ccaaaactcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaatc caaaaccttc tctctatt 118 <210> 366 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 366 caacttttaa 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(90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 369 acaccctcaa tacaacttat accctctctc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa cattactccc taatacta 118 <210> 370 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 370 tactaaaaca aaaccatcat catctcgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt ctctttaaaa cctaacta 118 <210> 371 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 371 actatctaca aacccacata accttatgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nccccaaaat atttaatata attaaatt 118 <210> 372 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 372 acacacacct tctccttctc cacctgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa atctcttctc tactatct 118 <210> 373 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 373 tcctccttta tctaccacta aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntcc taacacctac cttataaa 118 <210> 374 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 374 caaactcaaa attcaaaact gttggaggct catcgttcct attccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cactcccaac cctctctatc tcacaaat 118 <210> 375 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 375 actttaaaac attacaaatt tatacccaca aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntccttaa ctaaaaacta taaaatat 118 <210> 376 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 376 actccttttc tctttaaatt tcttatttac cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnatcca ccaccttacc aataatat 118 <210> 377 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 377 atcacaacaa cttcctctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaacctaa actctttaca taccactt 118 <210> 378 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 378 acttactcaa aaacaaaacc aaactcccca ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacct tccccaacca cccactta 118 <210> 379 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 379 acaacctaaa tatctcttca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttatta ccaaaatcaa aaactaaa 118 <210> 380 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 380 tcaaaacaaa acaactttcc tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntacc aactctaaaa actaatat 118 <210> 381 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 381 ctaacctctt tctcacactg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaaac cttaattaaa acctctaa 118 <210> 382 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 382 acccaaaaac ccttccaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaccacacc tcccaaaa 118 <210> 383 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 383 caataacact aaaatcacca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntcc ctcaataaaa ctattatt 118 <210> 384 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 384 attaatcaca cccccatacc cacacaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttccta tactttatat catactcc 118 <210> 385 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 385 tcctaataac tatactacta ctatgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnacc caccttaaat aattaaaa 118 <210> 386 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 386 taacaaataa aaaccccact caaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaat taaaacctct aaaaccaa 118 <210> 387 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 387 acacaaataa ttaatccaaa ctccaaaaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntccaa aactcaaaat tctaatat 118 <210> 388 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 388 tcaacttacc atatcaatac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttacaa taccaaaaat aaaaataa 118 <210> 389 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 389 acaaacctaa tttccaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaatccct ccccaact 118 <210> 390 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 390 cacctcctcc tacctagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt actaataaaa ctaaattaaa ataaaaat 118 <210> 391 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 391 cctcaatacc acaaacctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt tatctaccac aatcaacc 118 <210> 392 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 392 cacccacctc ttaaaacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta cttcaacacc ttatacaa 118 <210> 393 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 393 actcactatc taaactctcc agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttcctca attcaacatc tataactt 118 <210> 394 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 394 aaaccacttc ctattacttc atccccgttg gaggctcatc 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or other <400> 397 cttcttccaa catatcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa tcatcactca acaccaaa 118 <210> 398 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 398 tctccttacc ttaaccttaa actacttcta gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt aataaccact cccttccc 118 <210> 399 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 399 cctttaaaca ataaccttta caagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac tatttcctaa aactctct 118 <210> 400 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 400 cctaacatat aaaacaacaa acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnataaaa actaaacttt tattcttt 118 <210> 401 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 401 ctcctacaac ctaaacacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa atacaaaaac tcaaattc 118 <210> 402 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 402 acccccaaca tttaaaaatg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaac tcccttatta caaacccc 118 <210> 403 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 403 atcctaataa atctattctc cactaaacta gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntata ccattttact caaaacca 118 <210> 404 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 404 actcaaaaca aatcccttca accgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntatt ccatatacaa aatctctt 118 <210> 405 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 405 ctcacaaacc aatatcccta tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac aacattacaa aaacattt 118 <210> 406 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 406 caaacaacta atatttaaat aataataagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aactctaaaa acttcaca 118 <210> 407 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 407 ctctcctctt tcttttaaat gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa cccaaatact aacttaaa 118 <210> 408 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 408 ctacactaaa cccaaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnccc aaaataaaac aaataacc 118 <210> 409 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 409 ctaatattcc tcctacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncttac taaataaaac taaaacct 118 <210> 410 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 410 cctctaccct ctaatccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttctcc ttaaaacttc ttcccact 118 <210> 411 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 411 tcaaaaacac ttcatccatc aatagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaacacacta accaaaaa 118 <210> 412 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 412 taaccccctc ctttatatca cattctcaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnattcc ctccctccca ctaccaat 118 <210> 413 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 413 ctcccttacc ctcaatcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaccaaa actatattta ttaaacaa 118 <210> 414 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 414 atccctaacc aaccaaaata acaccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaatttta tcaataaatc caaccctt 118 <210> 415 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 415 taatctataa ctatctttat acctacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncct aactttatct cctaaaaa 118 <210> 416 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 416 ccaaacaacc ttttcctagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaact caatttctct aaaaacta 118 <210> 417 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 417 cctactccac acaaaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc ctacttcccc taaaactc 118 <210> 418 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 418 actacccctt cccttcgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaccaact ctacaaac 118 <210> 419 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 419 ctttctaccc ccacaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaaaact aatacaaaac cttaaaaa 118 <210> 420 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 420 ctctcaacct ctcaactgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttttt acacactact attataac 118 <210> 421 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 421 ccaaccttac atacctcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaaatc aattcttctt attaaaat 118 <210> 422 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 422 ccatcaacat acttaaaccc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcta accaactttt aaaaactt 118 <210> 423 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 423 acttttaaca acaacattac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttaaa attaaaattc ttcatcaa 118 <210> 424 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 424 ataatttctc taaccttatt accgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntctaaataa aataaaaatt aattacct 118 <210> 425 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 425 aaataacacc cctctaaaat gttggaggct 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 431 tctttaaaac ataaaaaccc taacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaac actcaaatca tattttct 118 <210> 432 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 432 acaaaaacca aaacttaact agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaatt caaactaaat cttttaaa 118 <210> 433 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 433 accttacata ctcttaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttcttattac tcctcccctt tccctata 118 <210> 434 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 434 atacaaaact aactacacac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntact ctccttcctt ccactctt 118 <210> 435 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 435 ctctacctct tcaaaataaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac ctaataaaaa ccctaaac 118 <210> 436 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 436 atactaaaaa cacaactatc taccaaacac tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa cctcccccaa cacctact 118 <210> 437 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 437 tcaaacaacc cttaaaataa aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttac aaatttccca aataataa 118 <210> 438 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 438 ccacctttct aaactacaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncctaa aactaactct ataaacta 118 <210> 439 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 439 acattattta ctcaaaatta ctaccagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntttt caacaaatat tctcaaaa 118 <210> 440 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 440 attctcttta ataaaatttc aaatttcaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaaccaaa atctataaat ttctaact 118 <210> 441 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 441 catctaaaac ttcactttaa atagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttctta ctactaaata tactttaa 118 <210> 442 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown 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<221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 445 aaatacatta aaaactacac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntca acctaaaatc taaaaatc 118 <210> 446 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 446 tttatactac accccattac ttcctcagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta ctactatttc tcaaacct 118 <210> 447 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 447 atacaattaa atacttctaa ctaatcacct agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttttca ttcaatacat aaatcctt 118 <210> 448 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 448 ctcaaaatac ctaaaaacca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntta accttcaaca aatactac 118 <210> 449 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 449 ttacaacctt aactaactaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa atccctataa aaatcaaa 118 <210> 450 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 450 actattccaa caccaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaacccca accccaaa 118 <210> 451 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 451 ccaaaacacc caacacaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa cctacatata caaataat 118 <210> 452 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 452 aaactcccta cactaacaaa atccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacccccaat atcaaccaca atctcttt 118 <210> 453 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 453 atactatcta cccaaacttt cttaaccaaa ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccca 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accataaaaa caccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaatccta tccacctaac tcacccat 118 <210> 457 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 457 acaatcctaa actaataccc ccttacctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaatta attatttaaa tcttcctt 118 <210> 458 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 458 attcttaata catatatttt taattctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ctcattaaat cccaaaaa 118 <210> 459 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 459 cacatacttt ttcctaatta ctaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttcc aatactttta ttctttct 118 <210> 460 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 460 tctatcaccc ctttctttaa ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncaaatata aaatataatc tcctaatt 118 <210> 461 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 461 acacaataac tctacacaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaatacaaaa ccacaacc 118 <210> 462 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 462 actcccataa acactcccac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaacca aaattcaaca aaaataaa 118 <210> 463 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 463 catctacaat aatatttatc ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaactatac aactccct 118 <210> 464 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 464 cttacaactc tctaattaaa atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaacaa ccccaacc 118 <210> 465 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 465 tcttcttcca ttttaaaaac aacacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt acaattctta cacatcat 118 <210> 466 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 466 caaatatctt tcattaaaac ataagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa acaattccta aataccct 118 <210> 467 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 467 actcctctaa aacaaacctc catctccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caaaatacct tccctacc 118 <210> 468 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 468 ctatccaaat ccccataaaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac ttcctcctcc accaactt 118 <210> 469 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 469 aaaccaactt ccctcaaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn acctaaaacc tttcactt 118 <210> 470 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 470 tccctaacaa tcaatcctca gttggaggct 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 476 atctaaaccc aacaacaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naacaaacaa ccatcact 118 <210> 477 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 477 cccacaccac aaacctcaac ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaaccaaaat ctcaaaaa 118 <210> 478 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 478 acccattatc taacctcaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnactaatt ctacactttt atataaat 118 <210> 479 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 479 ctctaaaaat aacaaattac acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttaaa actaaattct ataacctt 118 <210> 480 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 480 ctctacccac ttccctaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aacaaacaaa caaaaacaaa aactaaaa 118 <210> 481 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 481 tcaaccacat aacaacaata cctacctaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntatcc ccaaaaactt ccttatca 118 <210> 482 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 482 ccacttttct tctcaacctg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt accaaaactt actaaacc 118 <210> 483 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 483 actctaaaat tccaaaaaca aaacttagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat ccccttaaaa actctact 118 <210> 484 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 484 acactatact acatactaaa ataaactaaa tcgttggagg 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<221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 490 cctaatatat tctataaaca caaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaatcc ttccatcttc ttaaaatc 118 <210> 491 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 491 acatctctca acatttacta tacgttggag gctcatcgtt cctattcccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa ataattaaat ataaaactaa tatttact 118 <210> 492 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 492 attaaacaat aacttatcaa acagttggag gctcatcgtt cctattcccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt tcccaacaca taccacctcc aaatacta 118 <210> 493 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 493 atacaaccaa ctcaatcaat tcccaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcaa ccaccaccct cataccca 118 <210> 494 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 494 actttatttc taaatttaaa ctaacttaaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac atctttccaa ccctaatt 118 <210> 495 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 495 cttctaaaaa tcccctttct aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaactcaac ctcactaa 118 <210> 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gatgttatcg aggtccgacn nnnnncccta aacctacaac taacaact 118 <210> 499 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 499 aaatcaaacc ctacatcaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaca accctaataa tatctactac tataccaa 118 <210> 500 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 500 ctaaatttac tcaccccaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaaaa caatctcttc atattttt 118 <210> 501 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 501 acaaacaaaa tctatccaaa atctctcccg ttggaggctc atcgttccta ttccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnntacc tttcctcttt cttctacttc cttctctt 118 <210> 502 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 502 acctcaccaa ctactcacat tacacagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn atcaaaaatc ccctccat 118 <210> 503 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 503 acttttcccc taaaaactct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaataaaa ataacatttc cttatcta 118 <210> 504 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 504 actccccaaa aacaaaacac ttctctacct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat accccctaaa tatttcct 118 <210> 505 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 505 atccttaaat caaactccct tccctgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn attccccaca cccctattta ccaaaaac 118 <210> 506 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 506 tctccctact acaataaact ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaca tactcaacta aaaattat 118 <210> 507 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 507 ccttaaactc caattaaaat cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttca catttcacta aataaaaa 118 <210> 508 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 508 taactcaata ccacaaccca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aactaaatac ccatcaca 118 <210> 509 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 509 acacaaaaac aaaaacaaca aaaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaccacaaac aaaacaaa 118 <210> 510 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 510 acccctaacc ccaaacactc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn accaacccaa tcttctcaca ttctaaaa 118 <210> 511 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 511 tccccacact taaccacaat aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcaaat aaatctaaat tttcttac 118 <210> 512 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 512 actccctcaa caacccaacc ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaactaaa ataaaaactc tatataaa 118 <210> 513 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 513 acatactcaa aaacaccaat ccacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntttttattc accctatttt tattataa 118 <210> 514 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 514 attctcaaaa tacaatcccc taaccaacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cctaactccc attccaat 118 <210> 515 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 515 attataaaaa ctcaccaaac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntaatctatt tatttcctta aactaaaa 118 <210> 516 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 516 acttttaact acactacttt ctttgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaatttaa atttatctat aaaaatca 118 <210> 517 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 517 acttcctttc cactaaataa tattcattaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naccattaat taaattctca cctttaat 118 <210> 518 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 518 ccactacaaa cctaaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcctccaaca ctaaataa 118 <210> 519 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 519 ataaataaaa ccaaacccct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaataa taactaacca aataaaaa 118 <210> 520 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 520 aaccaacaca aaatctaata agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntca cttttatctt acaacatt 118 <210> 521 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 521 ctcccctccc taactagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ctcccctcaa aataaaaccc aataaaaa 118 <210> 522 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 522 atcacacaat aattccaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntaaacaact ttttattatc cattataa 118 <210> 523 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 523 acataattat taatatccat accctaactc ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta tattcatttc cacccata 118 <210> 524 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 524 aaaaatccaa aaatacaaaa atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaacctatc ctcccctt 118 <210> 525 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 525 ctaaccaaat ccccttacaa aacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna actaaaactt cctccaaa 118 <210> 526 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 526 atttattaat tccctactat atactcctta agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttatcatc aatctaacaa ataactaa 118 <210> 527 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 527 aaacacaaac taacaataaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaccaaactc ttaaaatc 118 <210> 528 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 528 ttctaaaacc acaccttcac ctacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaac tccacctaat aacttctc 118 <210> 529 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 529 ccaccaaaac cactccctat tcctctacaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncactc cctccaaaac cctcccca 118 <210> 530 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 530 acataaacca atcctctcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaaaca taaatatttc aaatatct 118 <210> 531 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 531 tccaactaac tactctcccc tacccaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt aacccaaata aacaactt 118 <210> 532 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 532 accctccaaa cctacacctc ttaatccaac gttggaggct catcgttcct attcccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna attaaaacac aattacccaa caacaaac 118 <210> 533 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 533 ctaaaatacc aaactatcat ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnact ttcttctatt tccattaa 118 <210> 534 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 534 ccttcttttt cctcttccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa tttaaaccct tcctaaaa 118 <210> 535 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 535 acatccaata caaacttatt ataaaacagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cattaaattt ccaccaaa 118 <210> 536 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 536 ctaaatcact acctcccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnccata aataaaaacc tctaaaaa 118 <210> 537 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 537 atttctatta tttcaaacaa ataagttgga ggctcatcgt tcctattccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnntttt aataaaatta acctttacct ttctcaat 118 <210> 538 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 538 ccaaacctac ctcctcatcc cccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntactcaa ctaacaataa taaataaa 118 <210> 539 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 539 acatccctaa cttactctac tctcacccca gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat ctccctcaaa cacaattt 118 <210> 540 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 540 acctcttacc ccttaaactc ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttctaaatta aaaattctaa aaaccaaa 118 <210> 541 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 541 attccaacaa caaaccctag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naccctccaa acactaaa 118 <210> 542 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 542 tcaaataaat ctctacacct ttctacctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc cccttacaaa aacaaaaa 118 <210> 543 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 543 ataaaccaaa tcaactaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaaccc caaaccat 118 <210> 544 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 544 acccctacca catcataaca ttcctaataa acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaatt aaaaatactc ttaacatt 118 <210> 545 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 545 actaatactc aataaaaata ataacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttaaact ataaacaccc aattttat 118 <210> 546 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 546 acttttccta taaataaacc tatttaaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcccca acaaaaactt tattataa 118 <210> 547 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 547 atacataatt cacactcatt tattaccaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ataaatttcc cctcccct 118 <210> 548 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 548 aaccaaatac atcctactgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa accaaattct ttacaaaa 118 <210> 549 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 549 actacctaac tatccccaac accttcctgt tggaggctca tcgttcctat tcccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna atctacctaa aatcctatcc ataccccc 118 <210> 550 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 550 aaacaccaaa cctctaaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aaaactctaa ccacaact 118 <210> 551 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 551 atccctaatc tattttcata atacacagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttactct accactatat atatttaa 118 <210> 552 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 552 cttcaaataa acacaaaaca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnactc aaaaatcaaa attaaaaa 118 <210> 553 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 553 ataaacccaa atatacaata aactccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nataccaaaa ccctaaaata tctaaaaa 118 <210> 554 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 554 cctatcccaa ataccaacct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntccc aaactaaaaa ctacaact 118 <210> 555 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 555 acactacaaa atactaacta aacagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttaatac tatctcattt taatacct 118 <210> 556 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 556 ctcaactccc ctccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnattc tcaactttta tacttttt 118 <210> 557 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 557 ctaattaaat acaaaataca aactgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 569 cctaaacctc tcaactcccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnct aacaatctat cccaaaaa 118 <210> 570 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 570 atataacaac tcctcaaacc ttaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaacttttcc tcctaaaa 118 <210> 571 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 571 ccctctaacc tttactcagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttcact 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 583 acaaaaccac aaaactcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaccttc caaaactaac acaacaaa 118 <210> 584 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 584 attctcttcc tctcccaatc cccaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaaaata aaaaccccct taatattt 118 <210> 585 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 585 actcctactt caactaaatt tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnactat taacctataa taaacctt 118 <210> 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(86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 594 atccttaaat ttactctcca aaccctccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaacaatta ataaatattt actaaatt 118 <210> 595 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 595 cccttttaat accccaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aacaaaaact caactcaaat aaataaaa 118 <210> 596 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 596 cttctttaaa ttccaaatac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttcct tttaatacta ctctaaca 118 <210> 597 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 597 ccaacaaaac aatataaaac ccagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aacaaactca aatcccaa 118 <210> 598 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 598 tctctttcct ctctctacta acacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttc ttcaaaatac aaaacact 118 <210> 599 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 599 acccaaaaca aaattcacct ccaatcttat ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntac aaccctacct accaaatt 118 <210> 600 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 600 cacttttctt tctaatataa ctccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa atttcaaact acacaaaa 118 <210> 601 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 601 aaacaccaaa cacaactcac tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttcccaca acactcat 118 <210> 602 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 602 actctaccta tttacccagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncaa aataactctt aaacacac 118 <210> 603 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 603 taatatcaaa atactaaaaa ctaccaaaac gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttaatt tccctataac ctttaaca 118 <210> 604 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 604 caacaaatta aaacctacct aaaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn acttaaaacc atcctact 118 <210> 605 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 605 cctaaataat aacttttcac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaat tccaattaaa aataccca 118 <210> 606 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 606 caaataataa aatcaaaact acacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaactcctc ctttaaac 118 <210> 607 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 607 cttccaccaa aataatccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaatca acttaaataa atctactt 118 <210> 608 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 608 acaaacttta atttacacca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaca aaaatcaaca attaaaaa 118 <210> 609 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 609 attctaacta ccctactccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac aacattcatc ttttaaca 118 <210> 610 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 610 atccccctca cctcctctat ctatcttaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnacctct ctataaacaa aacaaact 118 <210> 611 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 611 accccaacat tctccctaaa accctcctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaataattt ctatttccaa taaaaatt 118 <210> 612 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 612 attacccaaa aacacccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaacaa ctaccccc 118 <210> 613 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 613 cccaaaacca aaatatctaa atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt aattactttc ccttcaaa 118 <210> 614 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 614 cacttattaa aactactaat tcctgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt taactctttc catacact 118 <210> 615 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 615 acaaaaccac aaaccacatt tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnacctc cctatcttta ataaaaat 118 <210> 616 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 616 actccttcca taacccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naccacttcc tttttcac 118 <210> 617 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 617 atacaaccaa tccaacaacc aattccaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntattcc ctaactcctc cctacaaa 118 <210> 618 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 618 acctaaatta aactaaatta tcaacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaacttc attctcaata tttatttt 118 <210> 619 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 619 atacattccc aaacccacct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cccttatcct aaattcccta tataatat 118 <210> 620 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 620 atcctccact cctaattttt ccatccaaac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tatccaaaac actaccaacc aaactaat 118 <210> 621 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 621 aaaatactcc aactcccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacaaaaca accccatt 118 <210> 622 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 622 caactaatta atattcaacc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntctaa atacaaaact ctctataa 118 <210> 623 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 623 cccccacccc caatctttct tctcctagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttaaa tcccttctac ttaacatt 118 <210> 624 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 624 ttccattcta aataacaaca acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaaccc cctcccaa 118 <210> 625 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 625 aaaaaccaca aacctacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acctaaaata ctaacaac 118 <210> 626 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 626 accccctccc ttcaacaact gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacac aaatatttat tccaaaaa 118 <210> 627 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 627 ataaataaaa atttcaacac ctcccccaaa ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa attctctaca atcaaaaa 118 <210> 628 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 628 actacctcct cccaatacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnattctccc tacctcca 118 <210> 629 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 629 atttactcta ataaatcaaa aacagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnata aataaattta catatctttt tcctttta 118 <210> 630 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 630 acacactatc acaataaaaa ccacctaaat cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcctta actatctatt ctattttt 118 <210> 631 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 631 caaaaactaa accctaccct aacagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn accaacctaa aacctaac 118 <210> 632 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 632 cccctaaaat atcatcacca aaacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnatccaacc ctaactaaat cctttaaa 118 <210> 633 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 633 tactaaataa ctaaactaat cctaaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac ttcaaaaact actaaaaa 118 <210> 634 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 634 actcaatctc ccttttactt tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaacaacat cacctccc 118 <210> 635 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 635 aaacccctcc cccaatccta tactcgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnataccc tccaaactaa aatataac 118 <210> 636 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 636 accccatcca aacctagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc attttcatta caccatat 118 <210> 637 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 637 acatatctaa acatctacct cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttcctaaa tttataactt ttataaaa 118 <210> 638 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 638 acatctattt aactatacac atcaaccccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnataatt ttaaattttc ctcaatcc 118 <210> 639 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 639 attctaaatc aacaatcacc taatcattcc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttaatat aacatacaat aaccctaa 118 <210> 640 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 640 ctctaaaaac ttaatatcac aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aacctcaatc aaaaacac 118 <210> 641 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 641 atcctcacta aaaactaaac acagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaccttc tccaaacc 118 <210> 642 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 642 aaaaccctcc ctcaatacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnata cataaactta acccaaaa 118 <210> 643 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 643 tcccatcctc cctaaatccc aatcgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn natttcccta actacttcct cccctcta 118 <210> 644 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 644 acaaacacct acacctccct aatccccaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt atccctccta tcaaaaat 118 <210> 645 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 645 atatttcctc caaatatttt aatttttgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttcactttaa taaacatcta tttacatt 118 <210> 646 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 646 catcttaaaa taaaaacaat ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaacat aacttctaaa attaaaaa 118 <210> 647 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 647 aaactctacc aacatccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc actcctttcc tataatta 118 <210> 648 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 648 atctatactt tcattactaa taccacccta ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nttaaacaaa tctatacatc tccctaaa 118 <210> 649 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 649 acccacaaac tattttccaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaccata aaaataattt ataatcaa 118 <210> 650 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 650 atataactca caaccccttc ctacccgttg 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 656 aaaactctca aaacttaaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acataaaaac aactatca 118 <210> 657 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 657 acaaatacca aaaataaatt tctcatcagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnacttt aaaataaacc taccaaat 118 <210> 658 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 658 ttaataaaat acaaacaaac acaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa accatccaaa attatctt 118 <210> 659 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 659 atttcttctc ccctctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt caaaaatacc taaaaact 118 <210> 660 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 660 acaccaaaac aaccacatgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn acccctacta acaaacaa 118 <210> 661 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 661 caatttctta ccaaaatcct aatgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa 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or other <400> 667 atcccaaata ccaaccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaact aaaaactaca actactaa 118 <210> 668 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 668 cactcaaact tatcatactt ctagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna actaaaacaa aaccacct 118 <210> 669 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 669 aaataaaatc acaacaaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaat ccaaaaacaa aaacaaaa 118 <210> 670 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 670 ctcctctttc cctcactgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaac caaaatcctc tttcaaaa 118 <210> 671 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 671 acctccccaa acacacctca cactgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttttc taatcttcaa aatcccaa 118 <210> 672 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 672 atcccctctc atcttaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn accacaatct ttctttct 118 <210> 673 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 673 caaataccca caataactac atattgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac ctactaacaa taacaaaa 118 <210> 674 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 674 aaaccaaact aaacaaaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacaa ttattacttt cctaaaaa 118 <210> 675 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 675 atcccccttc ttcaaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acctaactaa ctaaaact 118 <210> 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cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnacc ataaataaaa cacaaaaa 118 <210> 679 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 679 accctactct caactcaccc cacttctcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatcc cctcatcaaa ctcaccca 118 <210> 680 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 680 acatcctact aataaaccaa aatcatcaca gttggaggct catcgttcct attcccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt caaattctta cttctttcaa acccaaaa 118 <210> 681 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 681 catcctcctc tttataataa aactagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaactacc aaaacacc 118 <210> 682 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 682 ataaacacac aatataaaaa ctagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa ctcaaaaata aaaacaaa 118 <210> 683 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 683 cctttctcta aacacttaac aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caaaaactcc tcctaaaa 118 <210> 684 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 684 attcctacct tactctaaat aactcactag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaataaa aataattcct tttaattt 118 <210> 685 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 685 cccttcctaa accctagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaaac tctaatttat atttccaa 118 <210> 686 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 686 acataaaacc ttcctttttc tcccctcttt atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntcataat aataccaaat aaacaaac 118 <210> 687 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 687 ccaataacaa aaacaaatcc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn accccaactt tctcctaaac taacaacc 118 <210> 688 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 688 ccactacaac ccaattcctc taaaaataat tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttcctctcta aatcctacca aataaaaa 118 <210> 689 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 689 taacaaattt tcctcttcac tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttcct ctaattctaa taacttca 118 <210> 690 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 690 ccaacttccc tacaacccca aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaacact acaaaaacaa accctaaa 118 <210> 691 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 691 cctcatacat tttcctctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaactctt cctaccttct ctatcata 118 <210> 692 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 692 acacctacac ctccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaacccaaa caaaactt 118 <210> 693 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 693 acttatttta tttaaaaaca aaatcttact ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntttcc tctaattaat ttcaaatt 118 <210> 694 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 694 acactcactc tactccttct tcagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaatatt tatactcatt actaacat 118 <210> 695 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 695 acaacatcca aaatatcacc aaaccagttg 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 701 atttccaacc aacaccagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acaaactcat aacaaaaa 118 <210> 702 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 702 tacaacaaac ctacccttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tctaatataa aactaaactc tatactat 118 <210> 703 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 703 acttcacaac ccccaccaaa caaaatgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttcctt aaactttaaa cccaatat 118 <210> 704 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 704 ccttttaatc aaactactcc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa actaaactcc tacaaaaa 118 <210> 705 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 705 attaccctac caaaactaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn acctcccaaa atactaaa 118 <210> 706 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 706 caatacacac tttccaacta tcagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn cttaacctaa aaactccc 118 <210> 707 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 707 acttcctacc taactctaac tcacacaaca acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntatttc cttttaccaa cccacacc 118 <210> 708 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 708 acaaccaaac ttaacccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat acaaaattcc tccaatat 118 <210> 709 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 709 ttaccaactc tactcaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaccctc ccccaacc 118 <210> 710 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 710 cactttaaac taaaactact ttttaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nttacaaaac aactccct 118 <210> 711 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 711 ccaactccta cactcaaaat gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt acactacaaa tacacacc 118 <210> 712 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 712 aaactaactt caaacaactc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacaa tataaactca aacaaaaa 118 <210> 713 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 713 aaattcatct ccaaaaaccc aacccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa ccacaactaa attcctta 118 <210> 714 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 714 accatccacc acatacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttccaaaaca actaacaa 118 <210> 715 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 715 acaaaacaaa accacttccc caaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttcaa taatatctaa cacataaa 118 <210> 716 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 716 actcccaacc tttccaccaa aacctaacta gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntccaat attaccaaaa actaaaaa 118 <210> 717 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 717 aatcaccctt catcttcaaa tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaatat ccataacctc ctaataaa 118 <210> 718 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 718 attaataaaa taacaaacta caaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnatatac cttttacaaa tattttct 118 <210> 719 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 719 tctacaaaac accttcccct ccccttcagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntcaaattt ctctttcaat ttctaacc 118 <210> 720 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 720 aaactcaaaa ccaacctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttaaaa tacatccttc ttaaccta 118 <210> 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agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatac tatctcattt taatacct 118 <210> 724 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 724 acccaactac tccacagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt actaaaaaca tccaacat 118 <210> 725 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 725 cctacccttt tatatataaa actgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn caaccttacc tttcttct 118 <210> 726 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 726 ccacaaactt ctatcctagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntctact ttaacttaaa atctaaaa 118 <210> 727 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 727 ctccaaactt acaacacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aatcttccta caaaatac 118 <210> 728 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 728 acaaaaatct cctacaaaac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aactctactt attcctca 118 <210> 729 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 729 aacaaaaacc accaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnctct caaacccaaa ataaaaat 118 <210> 730 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 730 acttacacca acacacaact tctaaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntatat ctcttattaa tttccctt 118 <210> 731 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 731 atccaaccca tccaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntcctacctt taccttct 118 <210> 732 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 732 acaaaatact ccaactcccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacaaaaca accccatt 118 <210> 733 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 733 atccctaaat ataacaccaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaacaaac aaacctca 118 <210> 734 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 734 ctataaataa atatcctttc cacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aaatctaaac aaccaaac 118 <210> 735 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 735 attccaacaa cctttcagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaacaaacac aatcaaaa 118 <210> 736 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 736 acctaaaacc ctttctaaac aactctagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntcaaccc ccttcaacct taaaataa 118 <210> 737 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 737 atattattac tccaccacaa ccacaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 749 tatcttccta acaccttcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcaaccaaat tcctaactaa aactcttc 118 <210> 750 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 750 aaacacacaa actacaatgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncaa atcacaaaat ttcaaaaa 118 <210> 751 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 751 ccttctattt taaaacacac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aacaacaaaa acttcaaa 118 <210> 752 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 752 acaaaaacct ctacttccaa aacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaaac tatctaacat cactattt 118 <210> 753 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 753 actacttact tcacataaaa ataaccctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttcctata aatattacat ataacatt 118 <210> 754 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 754 acctcaaact accaaacttc ctatccccgt tggaggctca 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 763 cctataactc ttattctacc agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncccttatc ccaccttt 118 <210> 764 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 764 aatccctcac aaacaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caacacaaaa actaacaa 118 <210> 765 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 765 cctacaactt tcccaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntaataaac cctctcatat ataccttc 118 <210> 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(91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 774 atcctcctct taaatttact cttttaaaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntata ctcccaaaat cctaaaaa 118 <210> 775 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 775 actcaacccc ctttcctaaa accaaaactt gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aattcatccc aattctaa 118 <210> 776 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 776 accctcttaa aattctcaat cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaattcct aaaatactaa aataaaat 118 <210> 777 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 777 ctcccaaaac acaacaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntctaaccaa acaccaaa 118 <210> 778 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 778 actaaaactt ccttttactc cccaatgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaataa ccttaaattt aataaaaa 118 <210> 779 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 779 aaaaaccact acctaaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaccaat cttcattatc tttaaaaa 118 <210> 780 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 780 tctatttccc acacccctac ccctatctaa ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatat ctaatataaa acctccct 118 <210> 781 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 781 ccccaactct cctaaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaacac atacaaataa ctaacacc 118 <210> 782 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 782 atctcctcct atttctaaat cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 794 tcacaaaatc acaacctccc caaaaacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaacttt aaataaacaa aacttttt 118 <210> 795 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 795 ccaccctcta acacttgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttacaaa ctaataaata atctcaat 118 <210> 796 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 796 acccctaaaa tacccctaac cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ccttaaaaat 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 808 ttaccctaat atcctacatt cttactccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttccaaaaac tcatccaa 118 <210> 809 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 809 attatctcta acaaaaataa aaatcaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacct cctaacaata aataaaaa 118 <210> 810 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 810 cttccttaac tatccccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaactta aataaactca attacaat 118 <210> 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ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntcccacct accctaaa 118 <210> 814 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 814 caataactat tccctaaaca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaacacaac ccctacaa 118 <210> 815 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 815 tctccctcca actaccaaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntttaa aaatttaaaa acacacta 118 <210> 816 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 816 atccttcctt taaaactaat ttaaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntctatta aaaactattt cctataaa 118 <210> 817 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 817 acaaaattaa actaaaacaa ccctccaacc ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttccc caaataccct ttaaccat 118 <210> 818 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 818 atactaacaa ctctccaact ctcccctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaacccc caaatacaaa actattat 118 <210> 819 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 819 ctccaaaaca aactcctcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaatta aataaaatca aaacaaca 118 <210> 820 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 820 tcctcaaaac ctacaacact acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaata acaacactat ctcattaa 118 <210> 821 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 821 aaaaatacct cacccaaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc caaattccaa actaaaaa 118 <210> 822 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 822 ccaactcaac actaaatact agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aacttcaatt ccaaatca 118 <210> 823 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 823 cctcccttct ttccaaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacaaccc ctatcttc 118 <210> 824 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 824 aactcatcta aatcaaacaa ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ctctaaacaa acaacaaa 118 <210> 825 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 825 cttaatcctc ctaacaactt gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaatta actactaact aaaaacaa 118 <210> 826 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 826 acaatcctaa accctccacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ccaacctaaa caacaaaa 118 <210> 827 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 827 acctacctcc ctaaacaaaa accccaaaaa ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 836 cttcacccta ttcccagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttc aaataaaacc ttacctac 118 <210> 837 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 837 ctaaaatctc ataaatccct taaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaccctta aaacacac 118 <210> 838 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 838 aacctaaatc aaacttccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttcact ctaaaaatat ctatcaaa 118 <210> 839 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 839 ctactcacta ctcactcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaccaac aaaacacc 118 <210> 840 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 840 cacaaatata taaatatcta cctaataagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaacaac cacaacaa 118 <210> 841 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 841 ccaactcccc ctttcaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttctt 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 853 ccaaatacct acatcaaaac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa actttaacat aatcctcc 118 <210> 854 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 854 acaaacaacc ccttccacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn taacaccaaa ctaatccc 118 <210> 855 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 855 aaccttaact ataaccctcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttctt tttctatttt taaacaaa 118 <210> 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(92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 864 tccctaccta actcaaattc aaccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntct tataacttct ctactact 118 <210> 865 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 865 cttcttacaa ctctaaaccc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaact taacaaatat acaaactt 118 <210> 866 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 866 acccttattc cccacttata ttcttcctca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttaa aatcttctca aacctttt 118 <210> 867 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 867 ccccaaaact tccaaactct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ccattcacta aaaccttt 118 <210> 868 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 868 ctcctactct taacctacct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntca aactaactct ctccataa 118 <210> 869 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 869 cctacaaata cctctaccta ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc aaaaacaaca aaatcttt 118 <210> 870 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 870 ctaaactcct aataaactca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttaacc aataaaacta aataacac 118 <210> 871 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 871 ctaacatcta caataatcaa atattgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aattcacaaa ctctaact 118 <210> 872 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 872 aaaaccaact tcctttcccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa atcaaaacaa accaaaaa 118 <210> 873 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 873 ctcaaaactc caactactcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaaaact ctaaaatact aaaacaaa 118 <210> 874 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 874 tcaaacccac tacttcataa tcaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cacacacaca cataaaaa 118 <210> 875 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 875 tctctccccc tctatctcta tctctctccg 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 881 caaaatccaa aacaccatcc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnacc actataacta taaacaaa 118 <210> 882 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 882 actcatctaa caaccaacca cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatct acaatacact aaacccaa 118 <210> 883 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 883 acccaaaact ctacaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt aacatcacca aactctaa 118 <210> 884 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 884 acactaacct acctataaaa tacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacaaaca aacaaaca 118 <210> 885 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 885 actcaataaa accaacctta cctccaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naacaaacaa tacctttacc caacacct 118 <210> 886 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 886 aaaacttact aaaatcacaa caactgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaatt 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or other <400> 892 ttaacaaata acacaccact acctcgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aatccaacta aaaacctt 118 <210> 893 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 893 acttaatatc tttccttaaa cctcaactaa acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttcacaat tttcctatca attaaccc 118 <210> 894 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 894 acctcacccc caaaaaccca aaaccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa cccttcctta aataatat 118 <210> 895 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 895 ttatatcttc ctaacacctt gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntcaaccaaa ttcctaacta aaactctt 118 <210> 896 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 896 cccataacat ctccatattc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntctctc tccctcactc actcacac 118 <210> 897 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 897 acaacctata aaaactaaaa atcaattctt cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt caaataaaac ccttctcc 118 <210> 898 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 898 tcctttttaa aaacctaaaa atccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnca aaatactaac cacaatac 118 <210> 899 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 899 ctaccttaaa cccaacaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta ctccataacc aactacaa 118 <210> 900 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 900 actccctaac cctttctaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncccaccaa ctcctcca 118 <210> 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(86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 909 acctcatata acaataacaa taaaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacaacatta tttaatattt attttatt 118 <210> 910 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 910 cctctttctc taaaaccaaa tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cctaaaacct aaacaaaa 118 <210> 911 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 911 attctacaaa atattctcct tttattcctg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaattaa acatcctaac tactatat 118 <210> 912 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 912 acctcaaaaa ctcaataact taccaaacct gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnatt tcaaaaccac acataaat 118 <210> 913 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 913 cctccaaact cccaaatgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac ctttccacac tttaaatt 118 <210> 914 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 914 acacaattct tccaaaatta caaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnattcca aaactacaaa tattctct 118 <210> 915 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 915 ctccaaaaca actatcaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntctt caactttact cactataa 118 <210> 916 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 916 aaccaaacca catactaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaaccttcaa cttaaaaa 118 <210> 917 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 917 ctacctcact aacaacacac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aataccctct acattcct 118 <210> 918 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 918 cctctacctc tctcatgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnataaaa tctactaata aaatcact 118 <210> 919 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 919 attaactaat ccacctaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncaacctta cttctccc 118 <210> 920 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 920 tcccatctca aaatcctcca acagttggag 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 926 acacactcct tcaatttcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaacaac aataccaaca acaaaatt 118 <210> 927 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 927 acttcctatc cctcccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc acataaacaa cctttaca 118 <210> 928 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 928 tccttcctct tctccctaac tctcctctcc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa actaaatctc tacaactc 118 <210> 929 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 929 acaccctaaa acccaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaacccca aacaaaac 118 <210> 930 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 930 acctttcttc ccctcagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncccccaaa cccattct 118 <210> 931 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 931 cctaaataat atccttatac ctacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nctcaatccc aaacaatc 118 <210> 932 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 932 atttactact ccttaccctt ccataaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaatcca atattttaat ataaacat 118 <210> 933 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 933 actcttccct atccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa ctaccaacct aaactttt 118 <210> 934 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 934 ccaactccct acaacataat gttggaggct catcgttcct 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<221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 940 ccctccaccc tatccacaaa aacagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnataact tatatatatt cattccca 118 <210> 941 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 941 actcaaaact tatttccctc cttcaaaata tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnacata cctatatttc catctaat 118 <210> 942 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 942 taaataaatc tcctccaaaa ctaaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnncact atataaacac tactctaa 118 <210> 943 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 943 actccctata tcaccacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnncctt ataaaatccc taatatca 118 <210> 944 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 944 ttatatcttc ctaacacctt cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaat tcctaactaa aactcttc 118 <210> 945 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 945 atataactca caaccccttc ctacccgttg gaggctcatc gttcctattc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaata ttactatcat cacacattac ttttattt 118 <210> 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agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaac ttcaatacta aatcattt 118 <210> 949 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 949 cactaacaaa actaattcct ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttaaa ctatatacac aataacac 118 <210> 950 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 950 cacccctaaa tatcaaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaat caccaacaac attaattt 118 <210> 951 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 951 ctccctctaa aaatcatcac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aatccaatac tccttcta 118 <210> 952 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 952 acaatcctaa aaactctcag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttata aatttcaaaa tcactaat 118 <210> 953 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 953 cacaattacc tctccccttt cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaca ttaaaaccac ttctacta 118 <210> 954 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 954 accttacaac ttttaccttt acccagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntattcctt acaactaaat taaactta 118 <210> 955 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 955 caaaacccaa acctctcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaaca cttcaataac attataaa 118 <210> 956 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 956 cactttacct tatcaaatct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntccta ctaaaaatca tcttttat 118 <210> 957 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 957 acacacacac acacacacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnata caacttctta aacaaaaa 118 <210> 958 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 958 actttatcac tttttaccat atcttcaaac gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntttta aaaacattaa aatccttt 118 <210> 959 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 959 ataaactatc tacaaaccca cataacctta tagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnacccca aaatatttaa tataatta 118 <210> 960 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 960 accatatcta cctaaaaccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaactaccaa tctatcttaa aacaataa 118 <210> 961 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 961 aaaaacaaaa ataatttatt tacctgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntccccatcc tctcccaa 118 <210> 962 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 962 acattataaa actatttaca caacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aatccacaaa accccatt 118 <210> 963 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 963 tccaaaatcc tcctctacct cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaactcc acaacaaact attatttt 118 <210> 964 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 964 aaaaatccct ataaaacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcta actaaaaata attcccct 118 <210> 965 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 965 ttttaactac cttaatacaa aaagttggag 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g, unknown or other <400> 968 ctaaaacaat acataccacc tacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nataacctca caacaact 118 <210> 969 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 969 acccatacaa cttcctatcc accacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntatt ttatctcaat cccaaaat 118 <210> 970 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 970 ccaacctacc tccctaaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntcaaa aacttaataa aaccattt 118 <210> 971 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 971 tcactacacc cccacctccc aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnattt ttaaacaaca acctcacctc taaaaact 118 <210> 972 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 972 acctacacac atacaaacaa aacaaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaca taattcttac ttccccaa 118 <210> 973 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 973 acacacacac acacacacac acacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn acccctccca actttcta 118 <210> 974 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 974 tttcctaacc ccaaaatcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa ctaaaattac ataaccta 118 <210> 975 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 975 atccctaccc tcctacaaaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ccatttaaca acattttata aatcatta 118 <210> 976 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 976 caaaattatc cactcacaca accgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntttt actaaaaatc aaattcac 118 <210> 977 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 977 caaatactaa accacctaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcta tatctatcct ctacaaaa 118 <210> 978 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 978 aactccaaaa acctactgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncttaa ctcataaaaa caaaataa 118 <210> 979 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 979 cttaaaaccc aacactacca acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt actactccac aacaaaaa 118 <210> 980 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 980 accccctccc cctatctttc tctgttggag gctcatcgtt cctattcccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat taaaataata aaacaaatat ctctttat 118 <210> 981 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 981 actcatacct ataatcccaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntatcttta ttacaacaat tttataaa 118 <210> 982 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 982 tcataccata acaaaatctc ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa tttaacctaa ctaaactt 118 <210> 983 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 983 catataatat ctaaacaaaa cccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa atccaaaaac tataacca 118 <210> 984 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 984 cttctatacc taactccaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa accaactatt cattttaa 118 <210> 985 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 985 acctaaattt ctcctattaa ataacaaaat aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta accaacctac cctaatat 118 <210> 986 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 986 ccaataacca attataaccc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ncctaccccc tataaccc 118 <210> 987 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 987 accctactca actaccttcc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tttttatcac ataaaattac tataattt 118 <210> 988 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 988 ccaacctcct taacctacct agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa atttacttct tccaaaaa 118 <210> 989 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 989 taaactcacc aaaaatacac aacccctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaatattttc acccctac 118 <210> 990 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 990 accccaaatt ccccttccta ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naacttcaaa tattcataat accttaca 118 <210> 991 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 991 cctataatcc caacacttta aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntccc aaaatactaa aaatacaa 118 <210> 992 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 992 cattttaacc aaaattaata accagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa atacccaaaa attaactt 118 <210> 993 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 993 acctcataaa acctccatcc ctaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttcattt aacacatatt tataaaaa 118 <210> 994 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 994 actaatcacc cctctatgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ctttattccc tcttaaca 118 <210> 995 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 995 acccctacct cccatactca ccttcaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaacccc aacaaaccaa actaccca 118 <210> 996 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 996 acttaaccaa aacataaaat ttatatccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttaac ctttattaca aactataa 118 <210> 997 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 997 atctctccct cctcacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacaa tctataaata acctttct 118 <210> 998 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 998 ccaaatataa taacctaaaa acaacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac taaaaacaaa acaatcct 118 <210> 999 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 999 aaaaacccct ctaaacaacc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aacacatcaa aacaacaa 118 <210> 1000 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1000 aaaaactcct accactatcc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ctcaaaacca aaaacctt 118 <210> 1001 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1001 acaacctaaa atcacaaaac aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aacccaaaaa cttttaaa 118 <210> 1002 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1002 acctaaacac caaaatattc ctactcaccc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaatc cttttcttca ttataaaa 118 <210> 1003 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1003 tcccaaacca aataactccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnctac aaataaacta cacttaaa 118 <210> 1004 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1004 aactaaaccc acattatcta gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna acaaactcaa aacaaaac 118 <210> 1005 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1005 tctacctcct cctactacta ctaacaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac aaactaaaac tatacctt 118 <210> 1006 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1006 accaccacta catcccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta actctcaact acctacct 118 <210> 1007 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1007 acaaaaaccc acttaaatat aacctaaccc ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaaac acctataaat aatctaaa 118 <210> 1008 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1008 acaccaaaac aaccacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaacaac acccctacta acaaacaa 118 <210> 1009 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1009 tactacaatt tcacaacaca ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnatttccac atccacaa 118 <210> 1010 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1010 acctctcaac ccaaacgttg 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<223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1013 actccaaacc taccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cctacttcct tacaaaac 118 <210> 1014 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1014 tctaaaccct aacccactac ctaatttacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncaaat ccccaaacta acacaaac 118 <210> 1015 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1015 aaactacttt taaaacaaat ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cactaaatcc aacaaaaa 118 <210> 1016 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1016 acactaactt tcaaatacat agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcca aaatacaaac aatttata 118 <210> 1017 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1017 tcctctatta aaacacctcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntcaaaac ataaactaca aaattaca 118 <210> 1018 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1018 accctaaaac accaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaacctaac ctccttct 118 <210> 1019 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1019 ccccctctta tctacaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttaaac acaaacaata caatactt 118 <210> 1020 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1020 acacacaaat cacctaacta ctccttcagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntcc taacaaaaat ctacaaat 118 <210> 1021 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1021 acccaaaaca acaaccaaaa ccccatacag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acatccaata cctacaaa 118 <210> 1022 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1022 tttcttttta cacaacaacc ttgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaaaa caaaacaaca aataaata 118 <210> 1023 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1023 acaacattta atattaacca caactctaca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttttctt atccctcaat cctactta 118 <210> 1024 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1024 acaaaacctt cttcaaaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntataaa cttaaaccaa accaaaaa 118 <210> 1025 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1025 acctctaact tctacaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ctcatactaa aaattcct 118 <210> 1026 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1026 attcaaataa ttctcctacc tcaaccccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnttttatt tatttctttt aaaacaaa 118 <210> 1027 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1030 acccttcaac ttcctaccca ctatcttcag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaacccctt acctcaatcc tctaccct 118 <210> 1031 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1031 ctaaaccatt tccaaaactc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaccccaca aaccacct 118 <210> 1032 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1032 tcctatcctt tcttccaata aatacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aacaccaccc ataaaatt 118 <210> 1033 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1033 cctaccaaac caaacaaaat aataagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttctccct ccactaaa 118 <210> 1034 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1034 ccaaaacaac caatcactca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caaaaacaaa caaaatcc 118 <210> 1035 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1035 taaaatcaat aaaacccata aacaaaacca aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt taatcaacct ctcaaccc 118 <210> 1036 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1036 cttccactaa taaacaccag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa aactctctaa aacccaaa 118 <210> 1037 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1037 acttctcatt cctaaccaaa acccaaattc ccgttggagg ctcatcgttc ctattccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnact ctttcctctc cttttactcc ctaaattt 118 <210> 1038 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1038 ctacactaaa cccaacctac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnccc aaaataaaac aaataacc 118 <210> 1039 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1039 ccctaaacct ctataaaata actgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt tcaccactaa aaatttct 118 <210> 1040 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1040 ctaactaaca taactaccca cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acaaatttaa caacctct 118 <210> 1041 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1044 caacaacatt taaaacaaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaca ccctaaaaat tcttaaaa 118 <210> 1045 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1045 atccacaccc ctcttaccta aatctctttc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaaca tctccacatt ctacccct 118 <210> 1046 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1046 ccccaaaacc attattccaa catcttttct ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcccaa attaactcat ccattatt 118 <210> 1047 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1047 acaccctctc ctatccaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnactaaccc caaaccca 118 <210> 1048 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1048 aacttactta ctaaatccaa tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa accctctaac atataacc 118 <210> 1049 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1049 ctaatactaa ttattccaac aataagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa 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nnnnnnaaaa atctaaatcc tacaaaaa 118 <210> 1092 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1092 acacaactca aaatcccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nactctcctc tttataaaca accctaac 118 <210> 1093 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1093 ccctattcta acaacaaaca gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa ataacacaat acctcact 118 <210> 1094 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1094 ctaactctcc caacaaagtt ggaggctcat 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1103 cctaactacc taccaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacttcaat tctaaaataa aaataaac 118 <210> 1104 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1104 ctctacaaac caacaacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnacaaac ttaatatatc tactacct 118 <210> 1105 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1105 caccattaac acaataataa aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1117 tttttcatct acccaaccct agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttccctctac tcattcttcc ccaaaaac 118 <210> 1118 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1118 tccttttcat tctttcctcc ctctctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaac aactttcctt caccttaa 118 <210> 1119 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1119 aaatatataa taatattaaa caaaccagtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac aactttctct tcccaatccc taacctca 118 <210> 1120 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1120 acttccctac aaccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt acaaaaacaa accctaaa 118 <210> 1121 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1121 ataaaattat aaaatctcta atcctccttt gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttaataat aacttcccaa aatttata 118 <210> 1122 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1122 acctccccct accaacgttg gaggctcatc gttcctattc 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1131 actccaactt aaaccaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa acaccacaca caaaactt 118 <210> 1132 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1132 cttctaaacc ctactaaata acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caaccttaat aaccaact 118 <210> 1133 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1133 atccctcatt tcacaaataa ttaacaaacc acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa cattcctcat catccctt 118 <210> 1134 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1134 caaaaaccaa cttccctcaa aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aaacctttca cttcatac 118 <210> 1135 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1135 ccaaacaata taacctccac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttccaaccta ctctaaaa 118 <210> 1136 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1136 accactctct tctaaaacta gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncctcctac ctcaccca 118 <210> 1137 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1137 ccacaataat tttcttcttc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ccaaactaaa aacaaaat 118 <210> 1138 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1138 accttaaaaa ctacatctcc caaaatacac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaatacc ctttcctaaa tttaaaat 118 <210> 1139 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1142 cccaaaacaa tctcatctac cacaacaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt tttcccacaa ttatacaa 118 <210> 1143 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1143 acctcacccc aaacctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt tccttcaact aacaaatt 118 <210> 1144 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1144 ccactacatt acaccaaccc taagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntttac accaaaaact cccactta 118 <210> 1145 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1145 actctactaa ttaaacaaat ttctcaacta ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa tcaatcaacc tatttcat 118 <210> 1146 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1146 ccaaaacctc cctaaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntataac ctcccaacac tcataaac 118 <210> 1147 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1147 accaaaccca cccaaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntatccaatc ttccccca 118 <210> 1148 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1148 accccaccct ctacccacat cctcgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnactt tctaaataca attacaac 118 <210> 1149 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1149 atttataaaa tcaacaaaaa cttgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntacc aacatctctt tatttatt 118 <210> 1150 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1150 atctttccac aaacccgttg gaggctcatc gttcctattc 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catcgttcct attccccccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aatactacta aatctatata aataaacc 118 <210> 1165 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1165 acctactctc taaccaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaatcaacc aacttcct 118 <210> 1166 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1166 actcctctct ttatttccta actagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaac aaataaacaa catatcat 118 <210> 1167 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1173 ataacccctt ccaaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac tccctaataa ctaacttt 118 <210> 1174 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1174 acctaaaaat cctcctaaaa accaaacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntccct catctcaaac atacctac 118 <210> 1175 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1175 taacaactct atattaacta atacagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaact 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ctcatcgttc ctattcccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aattatttta ttattcctct cttccccc 118 <210> 1179 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1179 accaacctta acacccaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac taaaacaaca tacttcaa 118 <210> 1180 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1180 tctctaaaac cccctcctaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaatat tcttctaata aacaaact 118 <210> 1181 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1184 aaaaactaac aaaccctaaa tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcaatt tcctcctata aaataaaa 118 <210> 1185 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1185 tcaatcctcc ccaaaaacca cctaaatgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaat aatataaaac tacctctc 118 <210> 1186 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1186 atccctatct caaaaacatc caaaacacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaataaaca caatcataat attattat 118 <210> 1187 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1187 aaacacaacc tacaataacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc tacccaccta ataaatca 118 <210> 1188 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1188 acaaaattaa ctcttcttaa aacctaactt aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnattaaa attattttcc ttaacaat 118 <210> 1189 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1189 ccccctaaca ctaccacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnatttcta cttcttattt ttatttac 118 <210> 1190 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1190 cttaattcct cttaactaat acagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc taataactac aacaacaa 118 <210> 1191 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1191 acccctacct ttttccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn actctaaatt ctcaaccc 118 <210> 1192 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1192 tcataataaa aatcccctac accgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta cattccacct aaactata 118 <210> 1193 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1193 aaaatcccca attctcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntttaaa ctcctaaaat ctcaacca 118 <210> 1194 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1194 tcataaacta attcatctac tccctgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaccaacta caaacttt 118 <210> 1195 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1198 attcaccacc tacttccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt actaaccaaa caacacta 118 <210> 1199 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1199 accactacaa tactcacacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nactaaaccc ccaaaaca 118 <210> 1200 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1200 acaaaaactc aacaaactct gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat cacatcaaat caacaaat 118 <210> 1201 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1201 atttccctaa aaccttctcc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn accaactact ttccttct 118 <210> 1202 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1202 tcctacatca ataccatctc tatcccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntctaaca cctcttcctt ccactccc 118 <210> 1203 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1203 acaacccaca ctccccacac taccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn 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tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttaaatccta ccttccaa 118 <210> 1207 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1207 ccatcaaacc actcaaccat gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaactaacat ctccctct 118 <210> 1208 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1208 accctaaaaa ctaattaaac tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaatcc tacaattctt tataaacc 118 <210> 1209 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1215 acctcttcct tccctctaca aaaacacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaatt ataaccaaca accaaatt 118 <210> 1216 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1216 actccttcca taacccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt aaccacttcc tttttcac 118 <210> 1217 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1217 attcctatct atacacctcc tcctatcttc agttggaggc tcatcgttcc tattccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttaatactaa aacccaccct aatacccc 118 <210> 1218 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1218 ccttctaatc caatatcccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaacaaaaca acaaaaac 118 <210> 1219 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1219 ccccacaacc tacactcctc ccagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn attaatacac taaaatcacc ttaaacca 118 <210> 1220 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1220 ccctaaacta aacaccaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntct ctatcctctt ctttatta 118 <210> 1221 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1221 acctcttaat tactttccct tcaaacctcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaacccaa caacctcatc accttcct 118 <210> 1222 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1222 accccactct cccatctaaa ccccatcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaaca accatcaact atcaaaaa 118 <210> 1223 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1223 aaacctcaca taccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acttactttt tccctcaa 118 <210> 1224 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1224 acaaaacccc tctcctatct ctcctctcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaac cctttaccaa acccacaa 118 <210> 1225 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1225 aaacacatta aaataccatc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna accaaaatac tcaaactt 118 <210> 1226 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1226 cctcaaacct tccctcctcc ccaaactagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa accacaaccc aattccca 118 <210> 1227 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1227 caaaactaca taactaaacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntccc ataaacaata tacttttt 118 <210> 1228 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1228 cctacctcca accactgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaactct ataacttaaa tctaaaaa 118 <210> 1229 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1243 atcaaaatcc caaatacaca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttcact tccacatcta ccaaataa 118 <210> 1244 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1244 atttcatttt ctttccatat aactgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnactaa tttaatacac acataaat 118 <210> 1245 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1245 ccacaaaaca tcaaacttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aattttatat 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1257 ctattccaat taccccattt acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt accatttcct aaaaacaa 118 <210> 1258 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1258 aaactcttca aaacaaacaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaacaaa caccccta 118 <210> 1259 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1259 tactttttat aaatcacaaa ctcgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttca acaataaaca ataactca 118 <210> 1260 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1260 acctcactca atctacttct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnataaaaa ttattttacc cattttat 118 <210> 1261 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1261 atctcaacca acacttaact ctaaccctac aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttc ttttacttct aaatttcc 118 <210> 1262 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1262 ctaccatcta acaaacccgt tggaggctca 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1271 atactactaa acaatataca atcctttcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntctaaact taattttatt tataccaa 118 <210> 1272 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1272 ccaactccaa acaatcctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaatt tctaatcaac aaatataa 118 <210> 1273 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1273 cctaccatac caaaactact ccctacctcc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaattaaaa ataataataa tttcaatc 118 <210> 1274 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1274 attcctcaca ctcaacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa caactcaaaa ttaaaaca 118 <210> 1275 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1275 attaaacttt aactaaccat caagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn natcttaaat aatacataac tataaaat 118 <210> 1276 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1276 ctcctaacct acataaacac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaatt ccaatctatc caataaat 118 <210> 1277 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1277 aattatcaat tataacatca ctctgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntca accaataaaa taactacc 118 <210> 1278 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1278 ccactcaaaa tccataaacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn acctacctac atactcct 118 <210> 1279 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1285 acttcacata aaaataaccc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt aaatattaca tataacatta tacttcct 118 <210> 1286 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1286 cttcctacta tttaaaccac aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacccaac taacttcc 118 <210> 1287 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1287 caataactac ctcttctaaa taagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1299 ccaaataacc cacctcgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cctcttacaa ctctatac 118 <210> 1300 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1300 aaccacccta aaactcagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa tcttcaactt cactaaaa 118 <210> 1301 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1301 acaaaacctc caccccttca caaaaactaa acgttggagg ctcatcgttc ctattcccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt atcaaccaaa aaccaacaaa caaccaaa 118 <210> 1302 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1302 acccacccac actcacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc actcccataa accaacaa 118 <210> 1303 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1303 actccatctc ttcttacaaa acctaaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntta acccaaaata aaaacaaa 118 <210> 1304 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1304 cccaccctct actaaacaca agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt ttcttttctc aataccaa 118 <210> 1305 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1305 aaaaatctaa aaatttccct tttcatttcc tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acctcctaaa attacaac 118 <210> 1306 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1306 atcctaataa tacttttacc ctatcaccta gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcccttattt ctaaaacact cttacatt 118 <210> 1307 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1310 aaaacatttt taccatctaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaaa aacctaaaat tttactct 118 <210> 1311 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1311 acctaaattc aaacaattct cctacctcaa ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttttattttt attttctaaa taaaaatt 118 <210> 1312 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1312 aaacacccac acccccatat gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntcttctt tctaaaattt tcttcaac 118 <210> 1313 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1313 atataaatat atttcctcct ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntcac catccaaaaa cataaaaa 118 <210> 1314 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1314 cctctccttc cctccctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa caaaactcca caaataaaaa caaaaact 118 <210> 1315 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1315 atttttaaac aaccaacaac taaaaccaaa aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntctaatt ctctataaat cttaccat 118 <210> 1316 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1316 ctaaaaattt cccttttcat tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aacctcctaa aattacaa 118 <210> 1317 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1317 caatttctta actcacaacc tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnata caacaatttt tctcatac 118 <210> 1318 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1318 ttctttacac ctttctcata tcctttccgt tggaggctca 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1327 acttctacaa ccccaaccca aaattcccaa acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt ccctcattta aatacaaa 118 <210> 1328 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1328 atatacaaca attctccaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaactatt ctcaccac 118 <210> 1329 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1329 ctctaaacac ccaaaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnca aaaactataa acaaccac 118 <210> 1330 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1330 aaactccacc ataccccact ccacaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnacaaa aacccctata tatacccc 118 <210> 1331 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1331 ttataaacct ctctaaccat ctttgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacta aaaactctct aatttacc 118 <210> 1332 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1332 caaaaccaaa taaaaactcc ttcccgttgg 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1341 attctaaaac ccctctcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ctataaccct aaaactcc 118 <210> 1342 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1342 aactttttca ataaatacat tatcgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna accacaaccc ccacaaaa 118 <210> 1343 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1343 acttctatat ctctccaaca accgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn 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tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnatt aacacaactt tacaaaaa 118 <210> 1347 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1347 atcactccaa aactaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaccttt ccttacct 118 <210> 1348 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1348 atacaacaat tctccaaact gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaactattct caccactc 118 <210> 1349 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1352 cttctcacac aaaacatacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcccactaat tccatacc 118 <210> 1353 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1353 ctacaaatta tcatatacca ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nctaaaccaa tacccctc 118 <210> 1354 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1354 cccaacctac ctctaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnncc ccctccccac cccactaa 118 <210> 1355 <211> 118 <212> DNA <213> 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nnnnnacaaa aacaaatacc attaacta 118 <210> 1358 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1358 ctatacaacc atctacccct ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntaaacaaac actccctt 118 <210> 1359 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1359 acctaaacca aacctcaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnacccatta ccacaaac 118 <210> 1360 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1360 caacttccac tacaaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat ctaaaaccaa aacaaaac 118 <210> 1361 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1361 ctcaaccacc ctcctacccc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naccctccta cccccaatac taaacatc 118 <210> 1362 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1362 ccctacccca actcaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn taactctacc ctctcctctc ctctctac 118 <210> 1363 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1363 caacccaacc acaaaacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnacccac aacccaacca caaaaccc 118 <210> 1364 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1364 caacttccac tacaaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat ctaaaaccaa aacaaaac 118 <210> 1365 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1365 aataactacc atacaaaacc gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaact tcttctaaat actatttc 118 <210> 1366 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1369 ctaaatcccc aaacttccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaaaca acctaatact ttaaccta 118 <210> 1370 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1370 aaaaaccacc taccaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaaaa ttctcctcat aactacaa 118 <210> 1371 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1371 cccactccct caaattgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnncc attaccaaca aatacctc 118 <210> 1372 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1372 cctctctcca ataaccaaac ccccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaatacc acaaaacaac cctaaaaa 118 <210> 1373 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1373 aaacccacct acaacctcaa cctccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntaa ttacaaactt aaaatccc 118 <210> 1374 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1374 cccaactacc taactactct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tacaaaaccc taaaaacc 118 <210> 1375 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1375 cctcatttac aaataaacct cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna caacctcctc cactccat 118 <210> 1376 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1376 ctccaaatcc ccaactcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacct actaaaccta aaaattcc 118 <210> 1377 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1380 ctaccaaaac ttctctactt gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa ataaatctat cccaaaac 118 <210> 1381 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1381 ccaacaattt cttctactac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc tcctaaaaac cctaaaaa 118 <210> 1382 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1382 aaactcccca acaaacaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttcata ataactcaaa aattaaac 118 <210> 1383 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1383 cccaactacc taactactct tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tacaaaaccc taaaaacc 118 <210> 1384 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1384 aaaccactta tatatactaa aacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcacaaacat aaaaccaa 118 <210> 1385 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1385 acccactttt tcaacctgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ncctaccttt atcctccc 118 <210> 1386 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1386 atttccacca actcataaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaatcct attcctccaa ttacaact 118 <210> 1387 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1387 attttctccc ctttttactg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tccaaactca aaacaaaa 118 <210> 1388 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1388 atcccctaac ccccacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaac taaaaccctt ctcaaaaa 118 <210> 1389 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1389 aacaaattcc tctaactccc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnncc aaacaacaaa ctaataaa 118 <210> 1390 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1390 ctacaactat ataccctata aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac ctcctcctac tacaaaac 118 <210> 1391 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1394 tccataactc aaaacctccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaaact taattcaaaa taactact 118 <210> 1395 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1395 caacacaaac acttccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta aaccacttat ctaccctc 118 <210> 1396 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1396 acacaactac ttctctctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ccaatacaac cacatatc 118 <210> 1397 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1397 atcctaaaaa caccttcttt acaaccccaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntcttaa ttattcctct aaataaaa 118 <210> 1398 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1398 aaatcaaata ataaaatcaa aactagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncca aaaactcttc tttaaaaa 118 <210> 1399 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1399 acaaaactca acaactttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nactattata taaaatactt cataaaac 118 <210> 1400 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1400 ctccaaaaca ccaactaatc tcagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacacttaac ccaaaact 118 <210> 1401 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1401 ttcataaaat accccacata acaataagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa actactaaac tctaccct 118 <210> 1402 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1402 aaaatctcca aaccctccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn cccctactcc cctccata 118 <210> 1403 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1403 cttcactaca cacaaacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnataat aacaacaatc accaccac 118 <210> 1404 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1404 aaaaccccaa acaacaaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnatc taactactta aaacctac 118 <210> 1405 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1405 acatacccac tctatcctcc tccctccgtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ccttccaact tcaccatcaa aattcata 118 <210> 1406 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1406 tctcctaccc tactccccaa aacatcctcg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacta aaccactatt tccacaaa 118 <210> 1407 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1407 cttcaaacct caaacactac cagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta catcaacatc tcaacacc 118 <210> 1408 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1408 taccaaacta taattaacca acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcccttcaaa aacaaaca 118 <210> 1409 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1409 taaacctaat tatcactata aacaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaat aactaactaa ttcaaacc 118 <210> 1410 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1410 taattacaaa cttaaaatcc cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaactt attaattaca acctttca 118 <210> 1411 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1411 ccaacttccc taaaccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aactaaaaac actaacca 118 <210> 1412 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1412 aaaaaccttt ccaacacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncaaat aaaaatcata aatctcaa 118 <210> 1413 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1413 ataacaatca actcttttta accgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg 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atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaacctccaa ctcaaaac 118 <210> 1417 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1417 attaatattc tcacccccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaacta attttaaacc taaaaacc 118 <210> 1418 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1418 tctactactc ttcatacacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nccccaatct tcccactt 118 <210> 1419 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1425 acacaaacca aactccttac acccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaac tcaatttaaa aaccataa 118 <210> 1426 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1426 ctatacattc tacctacaaa tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnacc tactacttaa atatttcc 118 <210> 1427 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1427 ctacccactc actataacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa tccaaatcac tctaaaac 118 <210> 1428 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1428 accctactct ctaattcaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aacaatcaca aacaaaaa 118 <210> 1429 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1429 ccaaatctct tctaaaaact tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntccttccc tccctacc 118 <210> 1430 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1430 accttccctc cctaccccac cattgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnncaataaa aactatacta aactaaac 118 <210> 1431 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1431 acccaatttc ttccccaact gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttaaatct aaaaatctaa acctaaaa 118 <210> 1432 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1432 cttacctctc caatacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntccatacc caataccc 118 <210> 1433 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1439 tctctaaaaa tttaattaaa attaaatcca aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaccc aaatataaca ttacaaaa 118 <210> 1440 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1440 atcatcctcc aaacaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnac ttcccaacct aataaaaa 118 <210> 1441 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1441 accaccaaac ttctctccca aaatatttct gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnncaa taaaaaccca aatatcac 118 <210> 1442 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1442 aaaaactcaa aactacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn natttcccaa aaaccttc 118 <210> 1443 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1443 aatccactta accttataac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntttt attttaccta ttttcctc 118 <210> 1444 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1444 actataaaac ttaaacaaca acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaccat acaataacta cactcacc 118 <210> 1445 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1445 ctaatcaaaa actcatactt ttgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaattcta aaaccctacc aacttatt 118 <210> 1446 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1446 attttctcaa cctccccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacac tttctcacat ctaataaa 118 <210> 1447 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1450 aaactaccta ctaaatacta taatccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt cctcaacaac attcaaaa 118 <210> 1451 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1451 atctaaacct tcttcctcca acttctacct gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaattaaat ttatattttt aatcatct 118 <210> 1452 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1452 aaacaaatcc ctctatttat gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntactata ataaaactaa cctaaaaa 118 <210> 1453 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1453 ccaaacccaa accaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaatcac ttcctccc 118 <210> 1454 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1454 acaaacccta aactaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnacc aaaatctact ccaacaaa 118 <210> 1455 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1455 ccccctaaaa actaaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna 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gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa tataaactcc atcctacc 118 <210> 1473 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1473 ctacacatcc tacctcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna cctcatcccc tcatttctcc ttttatac 118 <210> 1474 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1474 cctcaaccat aaccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnncaata tacaaacaaa taatactc 118 <210> 1475 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, 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ccctaaaaac tctcctac 118 <210> 1484 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1484 ctcctaaaca actcacccta gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaact atacacacta cactaact 118 <210> 1485 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1485 cctcctacct tctaacccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttaaacctat taatctctat aaattaaa 118 <210> 1486 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1486 aaactaacca ccctaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa cctccccaaa taataacc 118 <210> 1487 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1487 cctcaaccat aaccctacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnncaatat acaaacaaat aatactct 118 <210> 1488 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1488 ataaataaca ttaaaaaccc ccaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntatcactac cccttacc 118 <210> 1489 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1495 cctcccaaac attaaaccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaacc aaatcccaca caacctaaaa ctccaaaa 118 <210> 1496 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1496 ctaaaaaccc tccacatcaa ctcctacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aacaaactta taaataaaat ctaataaa 118 <210> 1497 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1497 cctacctaaa tcacaactaa aactagttgg aggctcatcg ttcctattcc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt taaaaccaac aaacttccca acaaaccc 118 <210> 1498 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1498 taatacttaa taaaatcaac ctacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc caaaacacac acaaaccc 118 <210> 1499 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1499 actcccttta ctcctcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa caatcctaca aaatttaaaa taaaatat 118 <210> 1500 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1500 accttccaaa ccatcctaac aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc tctcaaactc aaaactac 118 <210> 1501 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1501 ctcaaactcc ccatctccta accttttcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnatctcta aaatcccaaa taaaatac 118 <210> 1502 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1502 aaaaatttca atctctaacc aaaaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tttctcaaat ctcaaccc 118 <210> 1503 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1509 actctctaca acatcaaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntcaaaacc atccttaaaa ccaaaaac 118 <210> 1510 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1510 aaacctaccc ttctacaaaa cctcgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna atacatccca actccccc 118 <210> 1511 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1511 acctcacatt tttcaacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nactaaaccc tacaaactaa cccaaaaa 118 <210> 1512 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1512 acctccaaac tctactccta tacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnctaaat ataaaacaat taaaccac 118 <210> 1513 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1513 actctctaaa ttctcaatac cctcctagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnactcac taacacatca caataaat 118 <210> 1514 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1514 ccacaaaatt acttaaaaac aaaccaaaac ttgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacat aatcaatatt tcacaata 118 <210> 1515 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1515 cccatctttc ttaataaatc tccaacgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnatttcc ctacttccaa caactaat 118 <210> 1516 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1516 cccaaatttc taaaccaaaa cccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaacttcct accctcac 118 <210> 1517 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1517 acctaacaca ccacttcctc cctctccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttttctaa ttctacctat cctaaatt 118 <210> 1518 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1518 ccaactatcc tacccttaat cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn caaaacacct ccttctaa 118 <210> 1519 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1519 tcccactacc taataacttt tctatcttct ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttctc cctaccaata tattttct 118 <210> 1520 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1520 tcctacctcc ctcttccaca tttaaaaacc ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatta cataactaaa tccccttt 118 <210> 1521 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1521 atccctaaaa attccaaacc actgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncaatccca caacatcc 118 <210> 1522 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1522 cctctaatca ttataacaaa cccaaaatac ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaacta ttctttttat ataaaact 118 <210> 1523 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1523 ctacacataa ataaaacctc aaatcctatg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntatctt ccctaattat actaaaaa 118 <210> 1524 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1524 acctaaaatc aaaaattcaa aactgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tttattcaaa aacctattaa catacaaa 118 <210> 1525 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1525 attatttcct ttatatataa atccccaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt tctctccatc ttcaaaaa 118 <210> 1526 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1526 atttaaataa aactacactt aaccctgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnccaac taactctcac acctaccc 118 <210> 1527 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1527 acaaccacct acccaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnatt atatcaccta cataaaaaca aactacaa 118 <210> 1528 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1528 atattaacat caataacaac caccacttat gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnatactta ttaaaacaat aacaatta 118 <210> 1529 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1529 attcctccaa cacaaacaac tcgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttcccctctc ctccctacta ctaaccca 118 <210> 1530 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1530 ccctccccac acaatccagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac ttaaataaca cccaacaact aatctaat 118 <210> 1531 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1534 aaaacctact ctctaaaccc gttggaggct catcgttcct attccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt aaaattaaat ctaaactcaa aaactcct 118 <210> 1535 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1535 cctctaatcc caacacttta aaaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntat ttttaataca cttaaaaata aattttaa 118 <210> 1536 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1536 accccatctc tactaaaaat acaaaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn attatatcta cataactttc cctaaaaa 118 <210> 1537 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1537 ccttacccta actctatctc aaacctagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntcaaaaatt tatatttaca aaacaaat 118 <210> 1538 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1538 actcacacct ataatcctaa cactttaaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa aacatacaac tttaaaca 118 <210> 1539 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1539 ccacaataca aaccaacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacta ctacactaaa taaaacaaaa atataaaa 118 <210> 1540 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1540 atctttaaaa acaccaatat tcatctagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaacctc ttaaactcaa ataatctt 118 <210> 1541 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1541 actcccttaa ccctctaact tagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa cccttctccc caaaccaa 118 <210> 1542 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1542 attccccctc caaaccccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna ccctctacca atccccacac aactaaca 118 <210> 1543 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1543 acttcattcc aaaccatctt acagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt aatttataaa ataccatcat tttaataa 118 <210> 1544 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1544 ccccctctca acccccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttac ccaaactaat atcaaactcc taaactca 118 <210> 1545 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1551 atctctcaat tacctcaaaa attctataag ttggaggctc atcgttccta ttccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt tcaacctcct taatatttat taatattt 118 <210> 1552 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1552 acttccaaaa accataatca acaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttaaaaca aataacaaaa actacaaa 118 <210> 1553 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1553 aatttcaata atcacacaaa ccaatcagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaaa 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1565 ctataatccc aacactttaa aaagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntc cctaaccaaa cctaatac 118 <210> 1566 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1566 acaataaatc aacctcaaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnc taactccctt ctcctaac 118 <210> 1567 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1567 ctaccccacc tttctaaacc ctaacctcag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnatc ccccttaatt tcctaaaa 118 <210> 1568 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1568 attcccctct cccttcccta aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnccaaacac caaaaccc 118 <210> 1569 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1569 atactaatca aaactctttt caatattgtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt taatactatt aatttaataa taaaaaca 118 <210> 1570 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1570 cttctactat taactaacac tcgttggagg ctcatcgttc 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1576 actcaaactc caacctaaac aacatagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn ttctaaaaac taactaaacc caaaattt 118 <210> 1577 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1577 aaaaacaacc accaccttct tctacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntaacataca ataaaactta ctattaac 118 <210> 1578 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1578 aaaaccttta ttctacccta actcagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaccccca aattacttca tttaactt 118 <210> 1579 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1579 atctatactc ccaactcaca accagttgga ggctcatcgt tcctattccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttttaataaa tccatccaac atatctta 118 <210> 1580 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1580 acactcacac aaatacatat tccacgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacaatac ctcccaaa 118 <210> 1581 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1581 accttcaaca taaactccaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaac aaaaccttca aaaaccaa 118 <210> 1582 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1582 ctccctaaaa cactttcatc ctcaaactca gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaatc tacttccccc acattaaa 118 <210> 1583 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1583 accacatttc accttaaaca tttatcaaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaatataa caatataact caccactt 118 <210> 1584 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1584 ataccttcaa atcataaccc tacagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnatatataa tcataaaaat attccaaa 118 <210> 1585 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1585 actccacact caatacactt aaaaacacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnataa atacatactt acacacat 118 <210> 1586 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1586 actttccaca caaacctatc ctaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaattataa atcacaaaat aattctat 118 <210> 1587 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1587 atacacaatc taaaaacaac ccaaatctgt tggaggctca tcgttcctat tcccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna tattcctatt ctaataattc cctatact 118 <210> 1588 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1588 atactacaaa aataataaaa cccaccttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntatttaca ttaattcccc aactaaaa 118 <210> 1589 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1589 acttttcaac atcacctaaa aacttaaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aaatcacctt ttcacacc 118 <210> 1590 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1590 cctaaaaact aatataaaca aaaccaaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaccaa accatccttc aaacaccc 118 <210> 1591 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1591 cctccttaaa atatctcaaa tcctaaaaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntatcttc tctattttaa ccatatat 118 <210> 1592 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1592 atcccaatcc caacaaacca aatccactcc gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntcc acaataccta taaaaccc 118 <210> 1593 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1593 cctccaactt aaactccatc tacttccccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaatt cttatacaac ttaatacc 118 <210> 1594 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1594 aaaactaaac ctaaaataac aacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaatttca tttactattt tctatcta 118 <210> 1595 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1595 acatcccata actatacatt tacattgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naatttaaac caaatataac tctcaatt 118 <210> 1596 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1596 acacatacta ccatacccaa cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn taatataatc aactataatc tatcataa 118 <210> 1597 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1597 accaccaata ccatcaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttatttt aacctctcta aaccaaaa 118 <210> 1598 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1598 ctttctttaa cttatctaaa cctcatcata ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaaa caatactaat tcatcctt 118 <210> 1599 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1599 actcactaac tttcttccct ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaataacct ccaactatat tcctaaaa 118 <210> 1600 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1600 attttacaac ataaaacaaa aatcacaaaa gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntaat acataaaaac tcccaatt 118 <210> 1601 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1604 ctcctcaaaa tacctacaaa atccccaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaatcc cactcaaaac cattcaaa 118 <210> 1605 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1605 tttaaataac cctaaataaa actcgttgga ggctcatcgt tcctattccc ccccccaggc 60 agatgttatc gaggtccgac nnnnnnatta ctaaaccttt ttaaaaattc tataaaca 118 <210> 1606 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1606 aactcaacac taacaaccac gttggaggct catcgttcct attccccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacaaaatat ttctaaacac caacactt 118 <210> 1607 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1607 acacacacca aactcacttc ttaccaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnntat ctacattacc atacaact 118 <210> 1608 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1608 ccccactaaa ctataaactt taaaatcccc tagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaat ctcttaccac ttcaaata 118 <210> 1609 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1609 ctatcatcta ctattctcta ccgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn taaaaactaa cctcaaaatt caatcaaa 118 <210> 1610 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1610 actccccaat tttaaaatac aactaatgtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnta cttaaactac ttataaattt ccacctta 118 <210> 1611 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1611 ctactaaaca tttctacata ataaccacta aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttttct ttctattaat attttctt 118 <210> 1612 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1612 acctcatctt aaataaacca accacttgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntacat ctttaatctc ttactaaa 118 <210> 1613 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1613 tccctcctac tttaaaaacc aacttcaata acgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntttctat ccttatattt atcataat 118 <210> 1614 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1614 acccacacat ataattaaac ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntaaata acaccataca caatacaa 118 <210> 1615 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1615 atacacctca caataaaact acccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaat aaaacttctt aaccataa 118 <210> 1616 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1616 atctaatctt aactctttcc tacctaaaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn ntccctacct cttccctaac taaaacct 118 <210> 1617 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1617 acacacaaca ataatttccc aatcagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaactcc atctacctcc taaaaccc 118 <210> 1618 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1618 ccattaacct aaaatcaatc taaactatct tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaattc taaaaaccac cactctat 118 <210> 1619 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1619 ctttaattca aacctctttt taaaactcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntctcaa ttaatccctt cactttaa 118 <210> 1620 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1620 acctttacac atactactcc cactaatgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaattttta cttaaaacca atctccct 118 <210> 1621 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1621 actcctcccc aaaccaaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntttct acatctcaac cacaaaaa 118 <210> 1622 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1622 atccttctca acattttccc tccgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaaaact ccaaaacttc aaacattt 118 <210> 1623 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1623 acaaaatcaa ccaaccaact tatcaattgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnact taaaactctc caaacctt 118 <210> 1624 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1624 cccaattctc aatcaaaata aaccgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnntactta aaataaaatc ttaaccat 118 <210> 1625 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1625 actttaaaaa ccaaaaatac cttaacaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnacctacc tttattaata ctaataat 118 <210> 1626 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1626 atttatctaa caattaaaac tctccacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnaataac caaatcctcc taacaact 118 <210> 1627 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1627 atttaaaacc aacctaacca acataataag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntcatatt aatacattac ttaaacca 118 <210> 1628 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1628 acaaccaaca cttaaaaatc aaaacaaaag ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcaaaaacca aaacacaa 118 <210> 1629 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1629 actcctcaac cctaacatca tcacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaacttaat caaaaatcct aaatcttt 118 <210> 1630 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1630 aacttataaa ttccttaact caaatacgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnatatcac aaattctaaa aaccaaat 118 <210> 1631 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1631 ctccaaaaat aatcaaacca accaaaaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt cctaaatcaa cctcacac 118 <210> 1632 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1635 ttctaatcac tttacccatt attcactcgt tggaggctca tcgttcctat tccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt ctttttcttc atccatttct ctatctat 118 <210> 1636 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1636 acacccaccc aaaaacaaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn nacccaaaat caaaacttaa aatatttt 118 <210> 1637 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1637 ctcccataac attcacctaa taaaactaaa agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnntaccata 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tatcaccttt ataaaaca 118 <210> 1652 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1652 aaacaaaact actctctaat taagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn taatctccat cacactcacc tctcctct 118 <210> 1653 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1653 ataacaaaac aaaccccaca cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacatccc aaaaacaa 118 <210> 1654 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1654 acaaactcta tccctttaaa tagttggagg ctcatcgttc 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1663 ccctataaat aaataaacat aattcccgtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttaaatccct attaaaactc cttcataa 118 <210> 1664 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1664 atctcaaatt cctaaactca aataatctgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaacc tccaaataac taaaatta 118 <210> 1665 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1665 atccctaaac tccttctcaa aatagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaaat 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1674 atttcacaat actcaccaaa ataaccagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naattcaaaa tttaactctt atactttt 118 <210> 1675 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1675 acatcatatt actataaaca tttatatacg ttggaggctc atcgttccta ttccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt catttctttt cattacccaa aaatatta 118 <210> 1676 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1676 acccaaaact acacaatatt ttattgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnna aaaacacaac ctcaaaaa 118 <210> 1677 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1677 ccccaaaaca acttataaat acatcctaag ttggaggctc atcgttccta ttccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt ttttattttt aataaaaatt tttaaaac 118 <210> 1678 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1678 acttaaataa tccacccttt atttaacatg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaatt atcttcacta ctacactc 118 <210> 1679 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1679 aaacctactt tatctcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tccatcaacc ctaccaaa 118 <210> 1680 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1680 ctactactaa aaactaccca aactatctac aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaaaac ctttctatcc aatcctaa 118 <210> 1681 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1681 atataaccca caaaacctaa atatttgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tatttatata aacttttaca aaacataa 118 <210> 1682 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1682 attccctcta ataaaacccc gttggaggct catcgttcct 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polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1688 cttttataaa aacttctaaa tattttattt atgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnncaacctt ataaataaat tttattca 118 <210> 1689 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1689 ctcttaatta aacctaataa aaataaaaac agttggaggc tcatcgttcc tattcccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntctctaac ttttaaaaat attaaaaa 118 <210> 1690 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1690 aaacaaaaat cttaaaccaa aatcgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaactcaaa ttatttcatc cactaaaa 118 <210> 1691 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1691 ataaaatata aactaaacac aataacttac gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nntttaacct acaaaaacat tacaattt 118 <210> 1692 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (89)..(94) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1692 atcacaaaca acaaaaacta aaaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccccaggcag atgttatcga ggtccgacnn nnnnttcctc tactaaatac accaaaaa 118 <210> 1693 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1693 acttaaacta taccaattac ctactaaagt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnactaaat 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unknown or other <400> 1699 atcccccact aaacctacaa cttaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaaataaat atcttattaa taacaaat 118 <210> 1700 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1700 acaaatacaa acacttccca cccaaaagtt ggaggctcat cgttcctatt ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt tattatctaa atttttatct aaatacca 118 <210> 1701 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1701 acaaaatcct caaatcaata ataactcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn taactaacca acttcctc 118 <210> 1702 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1705 aaaaataaaa acatctacta acacgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnaaaaattc tatcaacaac caattaaa 118 <210> 1706 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1706 actctacctt tctaacaaac cgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnntaaaa cctcactaac tactacac 118 <210> 1707 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1707 ccctaaacac ctaacacaaa tcctgttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn atattatcat tcaccatttt aattaaat 118 <210> 1708 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (86)..(91) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1708 actttcaata ctccataaaa tccccgttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccccc 60 caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naatatcttt caaaaattat ctataatt 118 <210> 1709 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1709 atcaaactct ctccactacc tacgttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttc tttctataat ttaatttcta taaaaaca 118 <210> 1710 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1710 ctactcaaat aacctaaacc tccgttggag gctcatcgtt 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1719 acacaacaaa ctccattctt tcataaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnttaatcat tccctaaata aattttaa 118 <210> 1720 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1720 caataacaaa attaataaaa atattcaaat ctgttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnntctc cctataatac tatacttc 118 <210> 1721 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1721 acccaaaaac tataatttta atttctttgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnacaa aataaaacta aatctcca 118 <210> 1722 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1722 cctaaatctc caaatactaa taaaactccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 cccccccagg cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa tatctacacc tctaaccc 118 <210> 1723 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1723 acaaaaccct aaactcccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnaact caccttcaca aaactatc 118 <210> 1724 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1724 attaaccaaa tataataatt catacccgtt ggaggctcat 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1733 attccttatt taataaaatt aacttaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnat cctaaaaact aaccaaaa 118 <210> 1734 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1734 ataaaacctt attatattac ccaaactgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttaa acaatccttt taccttaa 118 <210> 1735 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (96)..(101) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1735 acactaaact atccttatct aatataaaaa tagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 cccccccccc caggcagatg ttatcgaggt ccgacnnnnn naaaaacaac aaccccaa 118 <210> 1736 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1736 acatatcctt ccataactct caaagttgga ggctcatcgt tcctattccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tatttttaaa atataaaact aaaatcca 118 <210> 1737 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1737 acccctacaa ctccatcgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaactt taaaacttta tcttacat 118 <210> 1738 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (81)..(86) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1738 acctcctatc tacttccgtt ggaggctcat cgttcctatt 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caaacccact tacaacct 118 <210> 1750 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1750 ctaccctcct tccccacccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn accctaccac tacaactacc ataaatat 118 <210> 1751 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (85)..(90) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1751 actcctcact tctcaaacgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaactaacc cccacctccc tccaaaac 118 <210> 1752 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1752 aaactcccca cttttccccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnccccaccc ccaaacaaat caccaaaa 118 <210> 1753 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1753 ctatcacttc ctctcttccg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc cccccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa aacaaccata acccaaac 118 <210> 1754 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1754 aaaatataac ctaaaaacaa aataattaac gttggaggct catcgttcct attccccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnntt tatcaaaatc aactccaa 118 <210> 1755 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (92)..(97) <223> a, c, t, g, 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1761 aaccactacc cctccatccc ccagttggag gctcatcgtt cctattcccc cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnaaaaaca atctataatt acttttct 118 <210> 1762 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1762 acctaatcct ccacaacaaa aatcaagttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn tcaaaaccaa accaacct 118 <210> 1763 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1763 actaaccaaa cccaaaagtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnaaa acccttcaaa ttcattcatt cattcatt 118 <210> 1764 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (84)..(89) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1764 accttatctc acactaataa tacctgttgg aggctcatcg ttcctattcc ccccccccca 60 ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt taaaatcatc ttatcttact aaaattta 118 <210> 1765 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (91)..(96) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1765 atttaaatta aaatttttct attataccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc 60 ccccccaggc agatgttatc gaggtccgac nnnnnnttaa atcttacaac aactaaaa 118 <210> 1766 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1766 acctacaaac aaactccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnaacct cctcctactc ctactccc 118 <210> 1767 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (83)..(88) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1767 actcaactaa taataataaa cctgttggag gctcatcgtt cctattcccc ccccccccag 60 gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa acctaacact tacccacatc actttata 118 <210> 1768 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (97)..(102) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1768 aacaacacca aaacccgttg gaggctcatc gttcctattc cccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nncccaaccc ataaaccc 118 <210> 1769 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (90)..(95) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1769 atatatacat aaccttaaat aaaaaccgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccccaggca gatgttatcg aggtccgacn nnnnnttcct tactattcct cacaaaaa 118 <210> 1770 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (88)..(93) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1770 acctccaaca acaaactata aacaaatgtt ggaggctcat cgttcctatt cccccccccc 60 cccaggcaga tgttatcgag gtccgacnnn nnnatcctca ttcttcttaa atataaaa 118 <210> 1771 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (94)..(99) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1771 ataaaatcta caatatatct ttcctaaacg ttggaggctc atcgttccta ttcccccccc 60 ccccccccca ggcagatgtt atcgaggtcc gacnnnnnnt cctctttcca aacaaaaa 118 <210> 1772 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (82)..(87) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1772 atattactat ttcctactat ccaaagttgg aggctcatcg ttcctattcc cccccccagg 60 cagatgttat cgaggtccga cnnnnnnttt aaaatttaat tatatcctaa acctctca 118 <210> 1773 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (95)..(100) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1773 ttcctaaatc tccaatccgt tggaggctca tcgttcctat tccccccccc cccccccccc 60 cccccccccc aggcagatgt tatcgaggtc cgacnnnnnn aaaactccca aaccccac 118 <210> 1774 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (93)..(98) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1774 aaatacatat attaaaaata taaaaatcta aagttggagg ctcatcgttc ctattccccc 60 ccccccccag gcagatgtta tcgaggtccg acnnnnnnaa ccacctatct aaacaaac 118 <210> 1775 <211> 118 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> modified_base <222> (87)..(92) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1775 atccaaccta tataaatacc tgttggaggc tcatcgttcc tattcccccc cccccccccc 60 ccaggcagat gttatcgagg tccgacnnnn nnattctaaa aatctcatat aaataaaa 118 <210> 1776 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1776 gacgagctga tctccatcct ca 22 <210> 1777 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1777 atggactcca cctggttatg cc 22 <210> 1778 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1778 caccttctcc tgtagcttca gc 22 <210> 1779 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1779 aggagctact gctccacctt ct 22 <210> 1780 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1780 atgaccctgc tggacacaga gc 22 <210> 1781 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1781 acggagttct ctggctgctt ca 22 <210> 1782 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1782 caccattggc aatgagcggt tc 22 <210> 1783 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1783 aggtctttgc ggatgtccac gt 22 <210> 1784 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1784 ctacctctgc actgagacca ac 22 <210> 1785 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1785 gtgcagttgc tccattcaca gc 22 <210> 1786 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1786 caaggaggat cttagagcca cc 22 <210> 1787 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1787 tggcgagtat ctccagcact ag 22 <210> 1788 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1788 ggctgtgctc aatgactgga tg 22 <210> 1789 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1789 gcccatccaa taaacagagc gg 22 <210> 1790 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1790 atggaggact ctgccaaagc ca 22 <210> 1791 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1791 tggacatcca gaagttagtc acc 23 <210> 1792 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1792 cctggtgggt aggagatgag tt 22 <210> 1793 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1793 gagaatggtg gagaggatca tgg 23 <210> 1794 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1794 gccactacct gtgcaacgcc t 21 <210> 1795 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1795 caatccaagc cgccgtgatg aa 22 <210> 1796 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1796 gccactacct gtgcaacgcc t 21 <210> 1797 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1797 caatccaagc cgccgtgatg aa 22 <210> 1798 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1798 gctcaggatt ccgctggaag aa 22 <210> 1799 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1799 aggtcaccat ttccacacgc tg 22 <210> 1800 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1800 tgaggcactg tgctcggaag tt 22 <210> 1801 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1801 tcgaagagct gagacatcgc ca 22 <210> 1802 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1802 cattggcggg accatcactt ac 22 <210> 1803 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1803 ccttcaggta tgtagggagc atc 23 <210> 1804 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1804 cacttcctgg aggtgaaact gg 22 <210> 1805 <211> 22 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1811 ggttctccac atgctgagta gag 23 <210> 1812 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1812 aaatcacacg gcgacctgtc gt 22 <210> 1813 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1813 atggcatcct gaagcctcat cc 22 <210> 1814 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1814 ggcttatgtg caaaatggca gatc 24 <210> 1815 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1815 gctcactcca gcagttctga ag 22 <210> 1816 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1816 caacggcatc tccacagaag ga 22 <210> 1817 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1817 ccaaactctc tgccacttca tcg 23 <210> 1818 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1818 agcctcgttc acggttctat gc 22 <210> 1819 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1819 gcagtgacct tctgcatcca ga 22 <210> 1820 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1820 gttggattgc cgactggaag ga 22 <210> 1821 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1821 ctctcagact ccaaggatgt gg 22 <210> 1822 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1822 ggcacctttt atcgtttcca ggc 23 <210> 1823 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1823 tctgccagtt ccagccttgc tt 22 <210> 1824 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1824 gttcagtgtt ggcagcaatg agc 23 <210> 1825 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1825 agcacagtag ccgtggcatt gt 22 <210> 1826 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1826 tgtccagatg ctgtgccttc ct 22 <210> 1827 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1827 ctcgtcttct cctcccagta tg 22 <210> 1828 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1828 gtctgtggat gacctggcta ac 22 <210> 1829 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1829 gacatcggtc tgcttgaagg ac 22 <210> 1830 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 1835 gacngcatat aactaataat aa 22 <210> 1836 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1836 ggtggtcgtt agttgtttgg 20 <210> 1837 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1837 ggtggttgtt agttgtttgg t 21 <210> 1838 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1838 gtaggagggg tgtgtg 16 <210> 1839 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> Inosine <400> 1839 acaatngact tacccaataa a 21 <210> 1840 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (17)..(17) <223> Inosine <400> 1845 agttttaggg tgtgtgnga 19 <210> 1846 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1846 atatttgttt ggtttgattt agg 23 <210> 1847 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1847 ccaatcaata aaaatacact cta 23 <210> 1848 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1848 attttaggtt tgcgtgagtt attg 24 <210> 1849 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1849 attttaggtt tgtgtgagtt attgga 26 <210> 1850 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1850 ttttaggatt 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 1921 atgtagngtt ttgtagttgt agg 23 <210> 1922 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1922 tgattttagg aaaggtttag a 21 <210> 1923 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1923 taccaaacca acaaaataca a 21 <210> 1924 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1924 atagggttgt cgtgagaata gt 22 <210> 1925 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1925 gatagggttg ttgtgagaat agtg 24 <210> 1926 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1926 aggaggtttt tatagtttta tggt 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1932 gaggggcgtg ggtg 14 <210> 1933 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1933 ggaggggtgt gggtg 15 <210> 1934 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> Inosine <400> 1934 gagttngttt ttagttttag 20 <210> 1935 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1935 tccctctcct ttctc 15 <210> 1936 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> Inosine <400> 1936 gtgttagggt tttcgtattn gt 22 <210> 1937 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> Inosine <400> 1937 agtgttaggg tttttgtatt ngt 23 <210> 1938 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1938 tgtgtaatag tttattagat tgatagag 28 <210> 1939 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1939 aacacaaaca atactaacta ctt 23 <210> 1940 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1940 gatggatgtt tacgttgttt ataaatt 27 <210> 1941 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1941 ggatggatgt ttatgttgtt tataaatt 28 <210> 1942 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1942 ggggatttgt tttagttatt taaag 25 <210> 1943 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1943 aaaaaattaa acaaacacct ctac 24 <210> 1944 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1944 ttgattggat cggttgagtt g 21 <210> 1945 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1945 ttgattggat tggttgagtt gt 22 <210> 1946 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1946 gtgaggattt gtttgttttg 20 <210> 1947 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1947 aaactcccac ttaaaaacac 20 <210> 1948 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1948 agttaggttc ggtttttttt aggg 24 <210> 1949 <211> 26 <212> 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1965 tatttttttt agtgtttgtt gtagttgt 28 <210> 1966 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1966 ggtgtaaagg tggttttgta 20 <210> 1967 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1967 attaactaac acacaaaact ctaaat 26 <210> 1968 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 1968 gtttttngga agtcgttagg tg 22 <210> 1969 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 1969 gtttttngga agttgttagg tga 23 <210> 1970 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> Inosine <400> 1970 ttngagtttg gtagattagt a 21 <210> 1971 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1971 caatcttcat aacaaaacaa aaata 25 <210> 1972 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 1972 tttnggtttt tcggggttat tag 23 <210> 1973 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 1973 tttnggtttt ttggggttat tagg 24 <210> 1974 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1974 gagtgattga tattgttttt gttta 25 <210> 1975 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1975 accaaacacc aatttcctat ta 22 <210> 1976 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1976 aataaaaaaa atcggtgttt ttatatttag t 31 <210> 1977 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1977 aaataaaaaa aattggtgtt tttatattta gt 32 <210> 1978 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1978 ttagatttgt tttgaaagta gaa 23 <210> 1979 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1979 ccataaaact atctattttc aataatac 28 <210> 1980 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1980 aatagttaat cgttgtttat attgggg 27 <210> 1981 <211> 28 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oligonucleotide <400> 2011 aaaaaccaaa aataactcca aacatt 26 <210> 2012 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2012 tttattttta ggtcgagtga ttagtt 26 <210> 2013 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2013 aatttatttt taggttgagt gattagtt 28 <210> 2014 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2014 tagttttggg aagtaaaga 19 <210> 2015 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2015 ctccaaatca tatacctaac ta 22 <210> 2016 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2016 gggtgatttt tcgaatttgt g 21 <210> 2017 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2017 gggtgatttt ttgaatttgt gtt 23 <210> 2018 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2018 aatgggagtg atttatagag 20 <210> 2019 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2019 aaattatacc accctaacc 19 <210> 2020 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2020 atttaggtat ttcgatttta agagga 26 <210> 2021 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2021 atttaggtat tttgatttta agaggatt 28 <210> 2022 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2022 tttagttgaa ggtagtaagt 20 <210> 2023 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2023 gacaatcaca taaccttata aa 22 <210> 2024 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2024 gggtggttcg tagggt 16 <210> 2025 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2025 gtgggtggtt tgtagggt 18 <210> 2026 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2026 taggtatggt gaaaatatgt 20 <210> 2027 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2027 tcaatctaac tcaactaaac 20 <210> 2028 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2028 ttgatatatc gttatatttg agaggg 26 <210> 2029 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (10)..(10) <223> Inosine <400> 2103 atacngaaan gaatcac 17 <210> 2104 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (18)..(18) <223> Inosine <400> 2104 tngttttttc gttttttngg g 21 <210> 2105 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (18)..(18) <223> Inosine <400> 2105 tngttttttt gttttttngg gt 22 <210> 2106 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> Inosine <400> 2106 ttttgaggat tnggtaaga 19 <210> 2107 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2252 tggttatttt aattacgtag aaatgaatt 29 <210> 2253 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2253 tttggttatt ttaattatgt agaaatgaat tt 32 <210> 2254 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2254 ttaggggtga tggtagtg 18 <210> 2255 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2255 cccaaaaaac tactaactcc taa 23 <210> 2256 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2256 ggttgttgtt tttcgtttta ttatttgt 28 <210> 2257 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2257 gggttgttgt tttttgtttt attatttgt 29 <210> 2258 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 2258 gaatttnggg gaggatt 17 <210> 2259 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2259 acctaaaccc caccaaa 17 <210> 2260 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2260 aggnggcggt aagtg 15 <210> 2261 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2261 aggnggtggt aagtgtt 17 <210> 2262 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> Inosine <400> 2262 tgtagatttt ttngatatta ttattt 26 <210> 2263 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2263 taaaccccaa ctaacaacta 20 <210> 2264 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2264 gtatttgttt gacgggaaag aga 23 <210> 2265 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2265 ggtatttgtt tgatgggaaa gaga 24 <210> 2266 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2266 tttgggagta gtttattagg taa 23 <210> 2267 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <400> 2267 cngctatacc caaaaatata ataaaa 26 <210> 2268 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2268 atagagagtg acgagtatgt gat 23 <210> 2269 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2269 tgttatagag agtgatgagt atgtgat 27 <210> 2270 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2270 tgaaaaggtt agttagtaat ttagt 25 <210> 2271 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2271 aatatttcct acctaactct aaaaa 25 <210> 2272 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> Inosine <400> 2272 tagttngttt tttatacggt tttaaatg 28 <210> 2273 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> Inosine <400> 2273 ttttagttng ttttttatat 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ccacaatcct tacattcata a 21 <210> 2280 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2280 tttatagggc gtttaggttt tattaaat 28 <210> 2281 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2281 tttatagggt gtttaggttt tattaaatat at 32 <210> 2282 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 2282 ggggatngag gaaatttt 18 <210> 2283 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> Inosine <400> 2283 aacccaaang ccctaa 16 <210> 2284 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> Inosine <400> 2284 aagtngggtt acgtattttt agtt 24 <210> 2285 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 2285 aaaagtnggg ttatgtattt ttagtt 26 <210> 2286 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2286 gagaattttt attagggttt tg 22 <210> 2287 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> Inosine <400> 2287 tcaacaacng ctaaacatc 19 <210> 2288 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (15)..(15) <223> Inosine <400> 2288 gagtttttta gtttngcgtt tttatatt 28 <210> 2289 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> Inosine <400> 2289 ggagtttttt agtttngtgt ttttatattt 30 <210> 2290 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2290 agtngagggt ttaggt 16 <210> 2291 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> Inosine <400> 2291 cangctattc acaaaaaa 18 <210> 2292 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2292 gttngtcgta ttttggaggt t 21 <210> 2293 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2293 gttngttgta ttttggaggt tt 22 <210> 2294 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2294 ggagggtagg gttttt 16 <210> 2295 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> Inosine <400> 2295 aangccaaat cataacttc 19 <210> 2296 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> Inosine <400> 2296 aggggttngt cgtagtttat t 21 <210> 2297 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (8)..(8) <223> Inosine <400> 2297 aggggttngt tgtagtttat ttg 23 <210> 2298 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2298 tggggttgtg tttgat 16 <210> 2299 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 2299 gaaaaangct tcctca 16 <210> 2300 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (11)..(11) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> Inosine <400> 2300 gggtttttcg ngngg 15 <210> 2301 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (12)..(12) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (14)..(14) <223> Inosine <400> 2301 tgggtttttt gngngg 16 <210> 2302 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2302 gggtttttga ttttagtaat atag 24 <210> 2303 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> Inosine <400> 2303 tngactccng atcta 15 <210> 2304 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2304 agattttttt ttcggttttt tgttttg 27 <210> 2305 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2305 agattttttt tttggttttt tgttttgt 28 <210> 2306 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> Inosine <400> 2306 gngtngaggg gtt 13 <210> 2307 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 2307 cngaaangcc taaaaattac 20 <210> 2308 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2308 aagngttagg cgtttatgta tt 22 <210> 2309 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> Inosine <400> 2309 ggaagngtta ggtgtttatg tat 23 <210> 2310 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> Inosine <400> 2310 gangtaggat agtaggata 19 <210> 2311 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> Inosine <400> 2311 gaaangaacc ctaaaaaac 19 <210> 2312 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (18)..(18) <223> Inosine <400> 2312 tttttggatt tttcgttngg ttt 23 <210> 2313 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (20)..(20) <223> Inosine <400> 2313 gttttttgga ttttttgttn ggttt 25 <210> 2314 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <220> <221> modified_base <222> (4)..(4) <223> Inosine <400> 2314 tngngattat ttattgttta t 21 <210> 2315 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(7) <223> Inosine <400> 2315 ttacctngac cctccta 17 <210> 2316 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2316 tgtaggtcgg ggggg 15 <210> 2317 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2317 gtgtaggttg gggggg 16 <210> 2318 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2318 tgggttgaag ttgttga 17 <210> 2319 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> Inosine <400> 2319 tcaangaaac aaacataata a 21 <210> 2320 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> Inosine <400> 2320 tngttgtcgt tgttttttgt tat 23 <210> 2321 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> Inosine <400> 2321 gtngttgttg ttgttttttg ttat 24 <210> 2322 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2322 gatgttaata tgcaaggagc t 21 <210> 2323 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2323 cagttttcca gacctgaagt gt 22 <210> 2324 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2324 cttcaaatgt agaatcttgg t 21 <210> 2325 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2325 caattttaca gacatcctgc t 21 <210> 2326 <211> 23 <212> DNA <213> Artficial sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2326 cagttattgc ctcatcgaca gct 23 <210> 2327 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2327 catcaccctc attgttctgt cat 23 <210> 2328 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2328 ctcagcgaac ccggagaggg ct 22 <210> 2329 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2329 gaagctgtcg atgaggcata act 23 <210> 2330 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2330 gtggcacagt accctgagag ct 22 <210> 2331 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2331 ctggaacaga ggagggtcag 20 <210> 2332 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2332 gcagagggtc catgtgcctc t 21 <210> 2333 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polynucleotide <400> 2333 caggctggga aagctgatac c 21

Claims (56)

  1. a. 추출된 게놈 DNA를 탈아민화제로 프로세싱하여 탈아민화된 뉴클레오티드를 포함하는 처리된 게놈 DNA를 생성하는 단계로서, 추출된 게놈 DNA는 개체로부터의 생물학적 샘플로부터 수득된 것인 단계;
    b. 처리된 게놈 DNA로부터, 표 20으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 포함하는 메틸화 프로파일을 생성하는 단계; 및
    c. 메틸화 프로파일을 대조군과 비교하는 단계로서, 메틸화 프로파일과 대조군 사이의 상관관계가 개체에서의 암의 존재를 결정하는 것인 단계
    를 포함하는, 암 존재의 결정을 필요로 하는 개체에서 암의 존재를 결정하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 15-18로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메틸화 프로파일이
    Figure pct00276

    Figure pct00277

    으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커를 추가로 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 비교하는 단계가
    (i) 처리된 게놈 DNA의 메틸화 프로파일과 제1 정상 샘플의 메틸화 프로파일 사이의 제1 차이;
    (ii) 제2 정상 샘플의 메틸화 프로파일과 제3 정상 샘플의 메틸화 프로파일 사이의 제2 차이; 및
    (iii) 제1 원발성 암 샘플의 메틸화 프로파일과 제2 원발성 암 샘플의 메틸화 프로파일 사이의 제3 차이
    를 포함하는 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 비교하는 단계가 기계 학습 방법에 의해 대조군과의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 메틸화 프로파일을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비교하는 단계가 개체의 암 유형을 결정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 기계 학습 방법이 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 생성하는 단계가 하나 이상의 바이오마커 각각을 프로브와 하이브리드화시키는 단계 및 DNA 서열분석 반응을 수행하여 하나 이상의 바이오마커 각각의 메틸화를 정량화하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 전이성 암 유형 또는 재발성 또는 난치성 암 유형인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 예컨대, 직장 선암종(READ), 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 순환 종양 DNA 샘플 또는 조직 샘플을 포함하는 것인 방법.
  13. (a) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 따라 개체의 암 유형을 확인하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에 기초하여 암 유형에 적합한 요법을 선택하는 단계를 포함하는, 암을 앓는 개체를 위한 요법을 선택하는 방법.
  14. 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스의 생성을 위해 CpG 암 메틸화 데이터를 사용하기 위한 컴퓨팅 플랫폼으로서,
    (a) 프로세서, 메모리 모듈, 운용 시스템, 및 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위한 데이터 획득 애플리케이션을 생성하기 위해 프로세서에 의해 실행가능한 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하는 제1 컴퓨팅 장치로서, 데이터 획득 애플리케이션은
    (1) 서열분석 장치를 작동시켜 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하도록 구성된 서열분석 모듈로서, 상기 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이하고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 서열분석 모듈; 및
    (2) (i) 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍;
    (ii) 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍; 및
    (iii) 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍으로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍
    을 수신하도록 구성된 데이터 수신 모듈을 포함하는 것인, 제1 컴퓨팅 장치; 및
    (b) 프로세서, 메모리 모듈, 운용 시스템, 및 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 데이터 분석 애플리케이션을 생성하기 위해 프로세서에 의해 실행가능한 명령어를 포함하는 컴퓨터 프로그램을 포함하는 제2 컴퓨팅 장치로서, 데이터 분석 애플리케이션은
    (1) 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하도록; 및
    (2) 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하도록
    구성된 데이터 분석 모듈을 포함하고,
    (i) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
    (ii) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인, 제2 컴퓨팅 장치
    를 포함하는, 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스의 생성을 위해 CpG 암 메틸화 데이터를 사용하기 위한 컴퓨팅 플랫폼.
  15. 제14항에 있어서, 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계가
    (a) 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트와 제2 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계;
    (b) 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트와 제4 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; 및
    (c) 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트와 제6 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계
    를 포함하는 것인 플랫폼.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 기계 학습 방법이 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용하는 것인 플랫폼.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, CpG 메틸화 데이터가 탈아민화제로 처리된, 추출된 게놈 DNA로부터 생성되는 것인 플랫폼.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 장치가, CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위해 추출된 게놈 DNA를 차세대 서열분석 방법에 의해 분석하도록 추가적으로 구성되는 것인 플랫폼.
  19. 제18항에 있어서, 차세대 서열분석 방법이 디지털 PCR 서열분석 방법인 플랫폼.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 15-18로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 플랫폼.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이

    Figure pct00279

    으로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 플랫폼.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 20으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 플랫폼.
  23. 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형인 플랫폼.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 전이성 암 유형 또는 재발성 또는 난치성 암 유형인 플랫폼.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함하는 것인 플랫폼.
  26. 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대조군 데이터세트가 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 상기 메틸화 프로파일은 공지된 암 유형으로부터 수득된 생물학적 샘플로부터 생성되는 것인 플랫폼.
  27. 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 순환 종양 DNA 샘플 또는 조직 샘플을 포함하는 것인 플랫폼.
  28. 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 컴퓨터 실행 방법으로서,
    a. 서열분석 방법에 의해 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하는 단계로서, 상기 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이하고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
    b. 제1 프로세서를 이용하여, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
    c. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
    d. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
    e. 제2 프로세서를 이용하여 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
    f. 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하는 단계로서,
    (1) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
    (2) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인 단계
    를 포함하는, 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하기 위한 컴퓨터 실행 방법.
  29. 제28항에 있어서, 단계 e)가
    a. 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트와 제2 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계;
    b. 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트와 제4 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; 및
    c. 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트와 제6 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 기계 학습 방법이 하기: 주성분 분석, 로지스틱 회귀 분석, 최근린 분석, 서포트 벡터 머신, 및 신경 네트워크 모델 중 하나 이상으로부터 선택되는 알고리즘을 이용하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, CpG 메틸화 데이터가 탈아민화제로 처리된, 추출된 게놈 DNA로부터 생성되는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 15-18로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이
    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    으로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 20으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형인 컴퓨터 실행 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 재발성 또는 난치성 암 유형인 컴퓨터 실행 방법.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 샘플이 순환 종양 DNA 샘플 또는 조직 샘플을 포함하는 것인 컴퓨터 실행 방법.
  39. 각 프로브가 하기 화학식 I의 프로브인 복수 개의 프로브를 포함하는 프로브 패널:
    Figure pct00283

    상기 식에서,
    A는 제1 표적 결합 영역이고;
    B는 제2 표적 결합 영역이고;
    L은 링커 영역이고;
    여기서, A는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 서열의 5' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 30개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고; B는 서열 번호: 1-1775로부터 선택되는 동일 서열의 3' 말단으로부터의 1번 위치에서 출발하는 적어도 12개의 인접한 뉴클레오티드와 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고; L은 A에 부착되고; B는 A 또는 L에 부착된다.
  40. 제39항에 있어서, L이 A에 부착되고, B가 L에 부착되는 것인 프로브 패널.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 복수 개의 프로브가 적어도 10, 20, 30, 50, 100개 또는 그 이상의 프로브를 포함하는 것인 프로브 패널.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 복수 개의 프로브가 CpG 메틸화 데이터를 생성하기 위해 용액 기반의 차세대 서열분석 반응에서 사용되는 것인 프로브 패널.
  43. 제42항에 있어서, 용액 기반의 차세대 서열분석 반응이 액적 디지털 PCR 서열분석 방법인 프로브 패널.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, L은 길이가 10 내지 60개, 15 내지 55개, 20 내지 50개, 25 내지 45개, 및 30 내지 40개의 뉴클레오티드인 프로브 패널.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L이 각 프로브의 확인을 위해 어댑터 영역을 추가로 포함하는 것인 프로브 패널.
  46. 프로세서에 의해 실행될 때,
    a. 서열분석 방법에 의해 생물학적 샘플의 세트로부터 CpG 메틸화 데이터를 생성하는 단계로서, 상기 세트는 제1 암성 생물학적 샘플, 제2 암성 생물학적 샘플, 제3 암성 생물학적 샘플, 제1 정상적인 생물학적 샘플, 제2 정상적인 생물학적 샘플, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플을 포함하고; 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이하고; 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
    b. 제1 프로세서를 이용하여, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제1의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제1 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트를 형성하고, 제1 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제1의 데이터세트 쌍 내의 제2 데이터세트를 형성하고, 제1 암성 생물학적 샘플 및 제1 정상적인 생물학적 샘플은 동일한 생물학적 샘플 공급원으로부터의 것인 단계;
    c. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 정상적인 생물학적 샘플 및 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 제2의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트를 형성하고, 제3 정상적인 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제2의 데이터세트 쌍 내의 제4 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 정상적인 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
    d. 제1 컴퓨팅 장치를 이용하여, 제2 암성 생물학적 샘플 및 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 제3의 CpG 메틸화 데이터세트 쌍을 수득하는 단계로서, 제2 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트를 형성하고, 제3 암성 생물학적 샘플로부터 생성된 CpG 메틸화 데이터가 제3의 데이터세트 쌍 내의 제6 데이터세트를 형성하고, 제1, 제2, 및 제3 암성 생물학적 샘플은 상이한 것인 단계;
    e. 제2 프로세서를 이용하여 제1, 제2, 및 제3의 데이터세트 쌍으로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계; 및
    f. 기계 학습 방법에 의해 대조군 데이터세트와의 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 분석하여 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스를 생성하는 단계로서,
    (1) 기계 학습 방법은 최고 스코어에 기초하여 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치를 확인하는 단계, 및 복수 개의 마커 및 복수 개의 가중치에 기초하여 샘플을 분류하는 단계를 포함하고;
    (2) 암 CpG 메틸화 프로파일 데이터베이스는 CpG 메틸화 프로파일 세트를 포함하고, 각각의 CpG 메틸화 프로파일이 암 유형을 나타내는 것인 단계
    를 포함하는 단계들을 실행하는 명령어가 저장되어 있는 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  47. 제46항에 있어서, 단계 e)가
    a. 제1의 데이터세트 쌍 내의 제1 데이터세트와 제2 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계;
    b. 제2의 데이터세트 쌍 내의 제3 데이터세트와 제4 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계; 및
    c. 제3의 데이터세트 쌍 내의 제5 데이터세트와 제6 데이터세트 사이의 차이를 산출하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 단계 e)가 제2 프로세서를 이용하여 제1의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 제2의 데이터세트 쌍의 산출된 차이, 및 제3의 데이터세트 쌍의 산출된 차이로부터 쌍별 메틸화 차이 데이터세트를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, CpG 메틸화 데이터가 탈아민화제로 처리된, 추출된 게놈 DNA로부터 생성되는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 15-18로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이
    Figure pct00284

    Figure pct00285

    으로부터 선택되는 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸화 프로파일이 표 20으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100개 또는 그 이상의 바이오마커를 포함하는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 고형암 유형 또는 혈액악성종양 유형인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 재발성 또는 난치성 암 유형인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 암 유형이 급성 골수성 백혈병(LAML 또는 AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 부신피질 암종(ACC), 방광 요로상피암(BLCA), 뇌간 신경교종, 뇌 저등급 신경교종(LGG), 뇌 종양, 유방암(BRCA), 기관지 종양, 버킷 림프종, 미지의 원발 부위의 암, 카르시노이드 종양, 미지의 원발 부위의 암종, 중추 신경계 비정형 기형/간상 종양, 중추 신경계 배아 종양, 자궁경부 편평세포 암종, 내경부 선암종(CESC) 암, 소아암, 담관암종(CHOL), 척삭종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 결장(선암종)암(COAD), 결장직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 종양, 자궁내막암, 뇌실상의아세포종, 상의세포종, 식도암(ESCA), 감각신경아세포종, 유잉육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 담낭암, 위(위장)암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 기질 세포 종양, 위장관 기질 종양(GIST), 임신성 융모 종양, 다형성 교아세포종 신경교종(GBM), 털세포 백혈병, 두경부암(HNSD), 심장암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 구순암, 간암, 림프성 종양 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 악성 섬유 조직구종 골암, 수아세포종, 수질상피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 메르켈 세포 피부 암종, 중피종(MESO), 잠재성 원발성을 동반한 전이성 편평 경부암, 입암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 골수증식성 종양, 비강암, 비인두암, 신경아세포종, 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 구강암, 구강의 암, 구인두암, 골육종, 기타 뇌 및 척수 종양, 난소암, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부비강암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 인두암, 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐아세포종, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 간세포 간암, 전립선암, 예컨대, 전립선 선암종(PRAD), 직장암, 신장암, 신세포(신장)암, 신세포암, 호흡기암, 망막아세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종(SARC), 시자리 증후군, 피부 피부성 흑색종(SKCM), 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포 암종, 편평 경부암, 위장(위)암, 천막위 원시 신경외배엽성 종양, T 세포 림프종, 고환암, 고환 생식 세포 종양(TGCT), 인후암, 흉선 암종, 흉선종(THYM), 갑상선암(THCA), 이행 세포암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 영양막 종양, 요관암, 요도암, 자궁암, 자궁암, 포도막 흑색종(UVM), 질암, 외음부암, 발텐스트롬 마크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양을 포함하는 것인 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
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Class et al. Patent application title: CANCER-ASSOCIATED GERM-LINE AND SOMATIC MARKERS AND USES THEREOF Inventors: Kerstin Lindblad-Toh (Malden, MA, US) Kerstin Lindblad-Toh (Malden, MA, US) Noriko Tonomura (Belmont, MA, US) Evan Mauceli (Roslindale, MA, US) Jaime Modiano (Roseville, MN, US) Matthew Breen (Apex, NC, US) Assignees: THE BROAD INSTITUTE, INC. TRUSTEES OF TUFTS COLLEGE NORTH CAROLINA STATE UNIVERSITY Regents of the University of Minnesota
Law Detection of somatic mutations in EGFR and KRAS genes in formalin-fixed paraffin-embedded specimens from Non-Small Cell Lung Cancer patients

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