TW201638815A - 判定癌症狀態之方法及系統 - Google Patents

Abstract

本文中揭示用於判定個體之癌症類型的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。本文中亦描述用於產生CpG甲基化圖譜資料庫的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體及組合物。

Description

判定癌症狀態之方法及系統 交叉參考

本申請案主張2015年1月18日申請之美國臨時申請案第62/104,785號及2015年12月31日申請之美國申請案第14/986,520號的權益，該等申請案以引用的方式併入本文中。

序列表

本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式經EFS網提交且以全文引用的方式併入本文中。2016年1月12日創建的該ASCII複本命名為49697-701.601_SL.txt且大小為846個千位元組。

癌症為世界範圍內之主要死亡原因，預計在接下來的二十年期間，每年個案自2012年的一千四百萬增至二千二百萬(WHO)。在一些情況下，診斷程序僅在患者已呈現症狀之後才開始，導致程序成本高、侵入性且耗時。另外，不可接近的區域有時會有礙於準確診斷。另外，較高的癌症發病率及死亡率與診斷較遲有關。

本文在某些實施例中揭示用於判定個體之癌症類型的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在一些實施例中，本文所述亦包括癌症早期偵測用的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在其他實施例中，本文所述包括供非侵入性偵測癌症用的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套 組。在另外的其他實施例中，本文所述包括用於區分不同癌症階段的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在其他實施例中，本文所述包括用於判定有需要之個體之癌症預後、預測治療反應及治療反應監測的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在其他實施例中，本文所述包括用於產生CpG甲基化圖譜資料庫的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組，以及用於產生CpG甲基化資料的探針。

本文在某些實施例中揭示一種利用CpG癌症甲基化資料產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫的計算平台，該計算平台包含：(a)第一計算裝置，其包含處理器、記憶體模組、操作系統及電腦程式，該電腦程式包括可由處理器執行以產生資料擷取應用程式之指令，以便產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，該資料擷取應用程式包含：(1)定序模組，其經組態可操作定序裝置以產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，其中該組包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；及(2)資料接收模組，其經組態可接收：(i)自第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內的第一資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內的第二資料集，且第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源；(ii)自第二正常生物樣品及第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成 第二對資料集內之第三資料集，自第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內的第四資料集，且第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；及(iii)自第二癌症生物樣品及第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第五資料集，自第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第六資料集，且第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；及(b)第二計算裝置，其包含處理器、記憶體模組、操作系統及電腦程式，該電腦程式包括可由處理器執行以產生資料分析應用程式的指令，以便產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，該資料分析應用程式包含資料分析模組，該資料分析模組經組態可：(1)利用第一對、第二對及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及(2)藉由機器學習方法、利用對照資料集分析逐對甲基化差異資料集以產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(i)機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及複數個權重對樣品進行分類；及(ii)癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。

在一些實施例中，產生逐對甲基化差異資料集包含：(a)計算第一對資料集內之第一資料集與第二資料集之間的差異；(b)計算第二對資料集內之第三資料集與第四資料集之間的差異；及(c)計算第三對資料集內之第五資料集與第六資料集之間的差異。在一些實施例中，產生逐對甲基化差異資料集進一步基於所計算的第一對資料集差異、所計算的第二對資料集差異及所計算的第三對資料集差異。

在一些實施例中，機器學習方法包含半監督學習方法或無監督學習方法。在一些實施例中，機器學習方法係利用選自以下一或多者的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、支持向量機及神經網路模型。

在一些實施例中，CpG甲基化資料係自經脫胺劑處理的經萃取基因組DNA產生。在一些實施例中，資料分析模組經進一步組態可藉由下一代定序方法分析經萃取的基因組DNA以產生CpG甲基化資料。在一些實施例中，下一代定序方法為數位PCR定序方法。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200或超過200個選自由表15至表18組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表15組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表16組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表17組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表18組成之群的生物標記。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200或超過200個選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、 cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、 cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及 cg26017930。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100或超過100個選自表20的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100或超過100個選自以下的生物標記：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3或4個選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的生物標記。

在一些實施例中，癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型為轉移性癌症類型或復發性或難治性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發 不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌、前列腺癌(諸如前列腺腺癌(PRAD))、直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)或威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含 膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，對照資料集包含一組甲基化圖譜，其中該甲基化圖譜各自利用獲自已知癌症類型的生物樣品產生。

在一些實施例中，生物樣品包含無細胞生物樣品。在一些實施例中，生物樣品包含流行性腫瘤DNA樣品。在一些實施例中，生物樣品包含活檢樣品。在一些實施例中，生物樣品包含組織樣品。

在一些實施例中，本文描述一種計算系統，其包含處理器、記憶體模組、經組態可執行機器可讀指令的操作系統，及電腦程式，該電腦程式包括可由處理器執行以產生分析應用程式之指令以便產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，該分析應用程式包含：(a)資料接收模組，其經組態可接收：(1)自第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內的第一資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內的第二資料集，且第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源；(2)自第二正常生物樣品及第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第三資料集，自第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內的第四資料集，且第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；及(3)自第二癌症生物樣品及第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第五資料集，自第三癌症生物樣品產生的CpG甲基 化資料形成第三對資料集內之第六資料集，且第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；及(b)資料分析模組，其經組態可：(1)利用第一對、第二對及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及(2)藉由機器學習方法、利用對照資料集分析逐對甲基化差異資料集以產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(i)機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及複數個權重對樣品進行分類；及(ii)癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。

本文在某些實施例中揭示一種產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫的電腦實施方法，其包含：a.藉由定序方法產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，其中該組包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；b.利用第一處理器獲得自第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內之第一資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內之第二資料集，且第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源；c.利用第一計算裝置獲得自第二正常生物樣品及第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第三資料集，自第三正常生物 樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第四資料集，且第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；d.利用第一計算裝置獲得自第二癌症生物樣品及第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第五資料集，自第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第六資料集，且第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；e.利用第二處理器，自第一、第二及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及f.藉由機器學習方法、利用對照資料集分析逐對甲基化差異資料集以產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(1)機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及複數個權重對樣品進行分類；及(2)癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。

在一些實施例中，步驟e)進一步包含(a)計算第一對資料集內之第一資料集與第二資料集之間的差異；(b)計算第二對資料集內之第三資料集與第四資料集之間的差異；及(c)計算第三對資料集內之第五資料集與第六資料集之間的差異。在一些實施例中，步驟e)進一步包含利用第二處理器自所計算的第一對資料集差異、所計算的第二對資料集差異及所計算的第三對資料集差異產生逐對甲基化差異資料集。

在一些實施例中，機器學習方法包含半監督學習方法或無監督學習方法。在一些實施例中，機器學習方法係利用選自以下一或多者的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、支持向量機及神經網路模型。

在一些實施例中，CpG甲基化資料係自經脫胺劑處理的經萃取基 因組DNA產生。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200或超過200個選自由表15至表18組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表15組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表16組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表17組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表18組成之群的生物標記。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200或超過200個選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、 cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、 cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100或超過100個選自表20的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100或超過100個選自以下的生物標記：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、 cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3或4個選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的生物標記。

在一些實施例中，癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型為復發性或難治性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌 (BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、 原發肝細胞肝癌、前列腺癌(諸如前列腺腺癌(PRAD))、直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，對照資料集包含一組甲基化圖譜，其中該甲基化圖譜各自利用獲自已知癌症類型的生物樣品產生。

在一些實施例中，生物樣品包含無細胞生物樣品。在一些實施例中，生物樣品包含流行性腫瘤DNA樣品。在一些實施例中，生物樣品包含活檢樣品。在一些實施例中，生物樣品包含組織樣品。

在一些實施例中，本文描述一種診斷有需要之個體之癌症的電腦實施方法，其包含： a.利用第一處理器獲得自第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品產生的第四對CpG甲基化資料集，其中自第四癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第七資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第八資料集，且第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品來自同一生物樣品來源；b.利用第一處理器獲得自第五正常生物樣品及第六正常生物樣品產生的第五對CpG甲基化資料集，其中自第五正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第九資料集，自第六正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第十資料集，且第四、第五及第六正常生物樣品為不同的；c.利用第一處理器獲得自第五癌症生物樣品及第六癌症生物樣品產生的第六對CpG甲基化資料集，其中自第五癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十一資料集，自第六癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十二資料集，且第四、第五及第六癌症生物樣品為不同的；d.利用第二處理器自第四對、第五對及第六對資料集產生第二逐對甲基化差異資料集；及e.利用上述癌症CpG甲基化圖譜資料庫分析第二逐對甲基化差異資料集，其中第二逐對甲基化差異資料集與癌症CpG甲基化圖譜資料庫內之CpG甲基化圖譜之間的相關性決定個體的癌症類型。

在一些實施例中，第一處理器位於第一計算裝置且第二處理器位於第二計算裝置。在一些實施例中，方法進一步包含基於所診斷的癌症類型實施治療方案。

在一些實施例中，本文描述一種區分有需要之個體之原發腫瘤與轉移性癌症的電腦實施方法，其包含：a.利用第一處理器獲得自第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品 產生的第四對CpG甲基化資料集，其中自第四癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第七資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第八資料集，且第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品來自同一生物樣品來源；b.利用第一處理器獲得自第五正常生物樣品及第六正常生物樣品產生的第五對CpG甲基化資料集，其中自第五正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第九資料集，自第六正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第十資料集，且第四、第五及第六正常生物樣品為不同的；c.利用第一處理器獲得自第五癌症生物樣品及第六癌症生物樣品產生的第六對CpG甲基化資料集，其中自第五癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十一資料集，自第六癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十二資料集，且第四、第五及第六癌症生物樣品為不同的；d.利用第二處理器自第四對、第五對及第六對資料集產生第二逐對甲基化差異資料集；及e.利用上述癌症CpG甲基化圖譜資料庫分析第二逐對甲基化差異資料集，其中第二逐對甲基化差異資料集與癌症CpG甲基化圖譜資料庫內之CpG甲基化圖譜之間的相關性將區分個體之原發腫瘤與轉移性癌症。

在一些實施例中，本文描述一種監測有需要之個體之癌症進展的電腦實施方法，其包含：a.利用第一處理器獲得自第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品產生的第四對CpG甲基化資料集，其中自第四癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第七資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第八資料集，且第 四癌症生物樣品及第四正常生物樣品來自同一生物樣品來源；b.利用第一處理器獲得自第五正常生物樣品及第六正常生物樣品產生的第五對CpG甲基化資料集，其中自第五正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第九資料集，自第六正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第十資料集，且第四、第五及第六正常生物樣品為不同的；c.利用第一處理器獲得自第五癌症生物樣品及第六癌症生物樣品產生的第六對CpG甲基化資料集，其中自第五癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十一資料集，自第六癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十二資料集，且第四、第五及第六癌症生物樣品為不同的；d.利用第二處理器自第四對、第五對及第六對資料集產生第二逐對甲基化差異資料集；及e.利用上述癌症CpG甲基化圖譜資料庫分析第二逐對甲基化差異資料集，其中第二逐對甲基化差異資料集與癌症CpG甲基化圖譜資料庫內之CpG甲基化圖譜之間的相關性指示個體是否存在癌症進展。

在一些實施例中，個體在獲得第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品之前已接受治療。

在一些實施例中，本文描述判定有需要之個體之癌症進展的電腦實施方法，其包含：a.利用第一處理器獲得自第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品產生的第四對CpG甲基化資料集，其中自第四癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第七資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第四對資料集內之第八資料集，且第四癌症生物樣品及第四正常生物樣品來自同一生物樣品來源；b.利用第一處理器獲得自第五正常生物樣品及第六正常生物樣品 產生的第五對CpG甲基化資料集，其中自第五正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第九資料集，自第六正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第五對資料集內之第十資料集，且第四、第五及第六正常生物樣品為不同的；c.利用第一處理器獲得自第五癌症生物樣品及第六癌症生物樣品產生的第六對CpG甲基化資料集，其中自第五癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十一資料集，自第六癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第六對資料集內之第十二資料集，且第四、第五及第六癌症生物樣品為不同的；d.利用第二處理器自第四對、第五對及第六對資料集產生第二逐對甲基化差異資料集；及e.利用上述癌症CpG甲基化圖譜資料庫分析第二逐對甲基化差異資料集，其中第二逐對甲基化差異資料集與癌症CpG甲基化圖譜資料庫內之CpG甲基化圖譜之間的相關性決定個體之癌症預後。

在一些實施例中，癌症預後與癌症階段相關。在一些實施例中，癌症預後與癌症階段無關。在一些實施例中，癌症預後指示個體具有治療反應的潛在性。

本文在某些實施例中揭示包含複數個探針的探針組，各探針為式I之探針：

其中：A為第一標靶結合區；B為第二標靶結合區；及 L為連接子區域；其中A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少30個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性；B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少12個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性；L連接至A；且B連接至A或L。

在一些實施例中，L連接至A且B連接至L。在一些實施例中，複數個探針包含至少10、20、30、50、100或超過100個探針。在一些實施例中，基於溶液的下一代定序反應中使用複數個探針來產生CpG甲基化資料。在一些實施例中，基於溶液的下一代定序反應為液滴數位PCR定序方法。在一些實施例中，每個探針與一個CpG位點相關。在一些實施例中，L的長度介於10與60個、15與55個、20與50個、25與45個及30與40個核苷酸之間。在一些實施例中，L進一步包含接附子區域。在一些實施例中，接附子區域包含用於鑑別各探針的序列。

在某些實施例中，本文揭示一種其上儲存有指令的非暫時性電腦可讀媒體，該等指令當藉由處理器執行時，執行包含以下之步驟：a.藉由定序方法產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，其中該組包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；b.利用第一處理器獲得自第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內之第一資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內之第二資料集，且第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源； c.利用第一計算裝置獲得自第二正常生物樣品及第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第三資料集，自第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第四資料集，且第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；d.利用第一計算裝置獲得自第二癌症生物樣品及第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第五資料集，自第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第六資料集，且第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；e.利用第二處理器，自第一、第二及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及f.藉由機器學習方法、利用對照資料集分析逐對甲基化差異資料集以產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(1)機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及複數個權重對樣品進行分類；及(2)癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。

在一些實施例中，步驟e)進一步包含(a)計算第一對資料集內之第一資料集與第二資料集之間的差異；(b)計算第二對資料集內之第三資料集與第四資料集之間的差異；及(c)計算第三對資料集內之第五資料集與第六資料集之間的差異。在一些實施例中，步驟e)進一步包含利用第二處理器自所計算的第一對資料集差異、所計算的第二對資料集差異及所計算的第三對資料集差異產生逐對甲基化差異資料集。

在一些實施例中，機器學習方法包含半監督學習方法或無監督學習方法。在一些實施例中，機器學習方法係利用選自以下一或多者 的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、支持向量機及神經網路模型。

在一些實施例中，CpG甲基化資料係自經脫胺劑處理的經萃取基因組DNA產生。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200或超過200個選自由表15至表18組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表15組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表16組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表17組成之群的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100個選自由表18組成之群的生物標記。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200或超過200個選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、 cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、 cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100或超過100個選自表20的生物標記。在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、20、30、40、50、100或超過100個選自以下的生物標記：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含至少1、2、3或4個選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的生物標記。

在一些實施例中，癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症 類型。在一些實施例中，癌症類型為復發性或難治性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺 癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌、前列腺癌(諸如前列腺腺癌(PRAD))、直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，對照資料集包含一組甲基化圖譜，其中該甲基化圖譜各自利用獲自已知癌症類型的生物樣品產生。

在一些實施例中，生物樣品包含無細胞生物樣品。在一些實施例中，生物樣品包含流行性腫瘤DNA樣品。在一些實施例中，生物樣 品包含活檢樣品。在一些實施例中，生物樣品包含組織樣品。

在某些實施例中，本文揭示一種判定有需要之個體中之癌症之存在的方法，其包含：(a)用脫胺劑處理所萃取的基因組DNA以產生包含脫胺基核苷酸之經處理基因組DNA，其中所萃取的基因組DNA係獲自個體生物樣品；(b)自經處理之基因組DNA產生包含一或多個選自表20之生物標記的甲基化圖譜；及(c)對該甲基化圖譜與對照圖譜進行比較，其中甲基化圖譜與對照圖譜之間的相關性決定個體中癌症之存在。

在一些實施例中，甲基化圖譜進一步包含一或多個選自表15至表18的生物標記。

在一些實施例中，甲基化圖譜進一步包含一或多個選自以下之生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、 cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、 cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些實施例中，該比較進一步包含產生逐對甲基化差異資料集，該資料集包含(i)經處理之基因組DNA之甲基化圖譜與第一正常樣品之甲基化圖譜之間的第一差異；(ii)第二正常樣品之甲基化圖譜與第三正常樣品之甲基化圖譜之間的第二差異；及(iii)第一原發癌樣品之甲基化圖譜與第二原發癌樣品之甲基化圖譜之間的第三差異。在一些實施例中，該比較進一步包含藉由機器學習方法、利用對照來分析逐對甲基化差異資料集以產生甲基化圖譜。在一些實施例中，該比較進一步包含判定個體之癌症類型。在一些實施例中，機器學習方法係利用選自以下一或多者的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、支持向量機及神經網路模型。

在一些實施例中，該產生進一步包含使一或多個生物標記中之 每一者與探針雜交及執行DNA定序反應以定量一或多個生物標記中之每一者的甲基化。在一些實施例中，DNA定序反應為數位PCR反應。

在一些實施例中，對照圖譜包含正常樣品之甲基化圖譜。在一些實施例中，對照圖譜包含癌症樣品之甲基化圖譜。

在一些實施例中，癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型為轉移性癌症類型或復發性或難治性癌症類型。在一些實施例中，癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形 成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌、前列腺癌(諸如前列腺腺癌(PRAD))、直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神 經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，生物樣品包含流行性腫瘤DNA樣品或組織樣品。在一些實施例中，生物樣品為活檢樣品。在一些實施例中，生物樣品為無細胞生物樣品。

一種選擇適於患有癌症之個體之療法的方法包含：(a)根據本文所述之方法鑑別個體之癌症類型；及(b)基於步驟(a)選擇適用於該癌症類型的療法。

一種區分有需要之個體之原發腫瘤與轉移性癌症的方法，其包含：(a)用脫胺劑處理所萃取的基因組DNA以產生包含脫胺基核苷酸之經處理基因組DNA，其中所萃取的基因組DNA係獲自個體生物樣品；(b)自經處理之基因組DNA產生包含一或多個選自表20之生物標記的甲基化圖譜；及(c)對該甲基化圖譜與對照圖譜進行比較，其中甲基化圖譜與對照圖譜之間的相關性將區分個體之原發腫瘤與轉移性癌症。

一種監測有需要之個體之癌症進展的方法，其包含(a)用脫胺劑處理所萃取之基因組DNA以產生包含脫胺基核苷酸之經處理基因組DNA，其中所萃取之基因組DNA獲自個體生物樣品；(b)自經處理之基因組DNA產生包含一或多個選自表20之生物標記的甲基化圖譜；及(c)對該甲基化圖譜與第二甲基化圖譜進行比較，其中第二甲基化圖譜係自獲自第二生物樣品之經處理基因組DNA產生，該第二生物樣品係在獲得第一生物樣品之前自個體獲得，且其中第一甲基化圖譜與第二甲基化圖譜之間的差異指示個體之癌症是否已進展。

在某些實施例中，本文中所揭示亦包括包含上述探針組的套組。

在某些實施例中，本文中所揭示進一步包括包含上述方法的服 務。

以引用之方式併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用的方式併入一般。

101‧‧‧所萃取之生物樣品

102‧‧‧CpG甲基化資料

103‧‧‧機器學習/分類

104‧‧‧訓練

105‧‧‧CpG甲基化圖譜資料庫

111‧‧‧萃取基因組DNA

112‧‧‧測定CpG甲基化圖譜

113‧‧‧比較甲基化圖譜與CpG甲基化圖譜資料庫

114‧‧‧機器學習/生物標記分類

115‧‧‧提供分析

401‧‧‧伺服器

405‧‧‧中央處理單元

410‧‧‧記憶體

415‧‧‧電子儲存單元

420‧‧‧通信介面

425‧‧‧周邊裝置

430‧‧‧電腦網路

435‧‧‧輸出裝置

440‧‧‧輸入裝置

本發明之新穎特徵詳細闡明於隨附申請專利範圍中。結合附圖，參考陳述其中利用本發明原理之說明性實施例的以下實施方式，將更好地瞭解本發明之特徵及優點：圖1A及圖1B說明本文中所揭示之方法、平台及系統的概要。

圖2說明本文中所揭示之電腦系統之圖示。

圖3說明來自尿液之無細胞DNA產量。尿液中之無細胞DNA為每1ml尿液1-30ng不等，其為血漿中所觀測到之濃度的約1/5。該範圍因不同個體之樣品而異且亦視其他因素而定，例如性別、某些疾病病況。

圖4說明尿液穩定性緩衝液(USB)對尿液之無細胞DNA產量的影響。尿液樣品在與USB緩衝液或另一種商業條帶緩衝液混合之後，在室溫下保持14天。14天之後，無緩衝液樣品中釋放基因組DNA使得DNA產量高得多。但USB或條帶緩衝液有礙於細胞DNA釋放。

圖5說明使用不同操作濃度之USB所得的DNA產量。相較於使用商業條帶緩衝液或不使用緩衝液，使用不同比率之尿液穩定性緩衝液所得的尿液DNA產量說明USB緩衝液在相對於尿液1：10至1：50稀釋的情況下起作用。

圖6說明血漿中之胚胎DNA之偵測信號相較於尿液的變化倍數。以4ml初始血漿及尿液樣品開始，根據男性特有的SRY基因、藉由q-rt PCR偵測到無細胞DNA中出現男性胚胎DNA的信號。在體積相同的 情況下，血漿中的信號比尿液中的信號強約2-8倍。

圖7說明一位肺癌患者在不同時間點之尿液及肺液中之無細胞DNA的產量。肺液中的平均無細胞DNA為約130ng/mL且尿液中的平均無細胞DNA為約20ng/mL。

圖8說明與不同癌症類型之甲基化圖譜相關的無監督層級聚類及熱圖。

圖9A至圖9C說明利用與不同癌症類型之參考甲基化圖譜相關之無監督層級聚類及熱圖而用於區分相同組織類型內之不同癌症類型的甲基化圖譜。如圖9A所說明的熱圖獲自511 LGG、138 GBM及150個正常腦組織樣品(基於1409個標記)。如圖9B所說明的熱圖獲自311 LUAD、359 LUSC及74個正常肺組織樣品(基於926個標記)。如圖9C所說明的熱圖獲自321 KIRC、226 KIRP及205個正常腎臟組織樣品(基於716個標記)。

圖10A至圖10B說明例示甲基化標記的圖，該等甲基化標記用於預測患有不同類型癌症(包括：LGG、KIRP、KIRC、LUSC及LUAD)之患者的總體存活期且根據腫瘤狀態及腫瘤階段分層。

圖11A至圖11D說明基於甲基化的存活期分類與驅動基因突變狀態相關。圖11A說明與LGG之甲基化圖譜和驅動基因突變相關的無監督層級聚類及熱圖。圖11B根據PCA值與IDH突變之組合顯示LGG患者的5年存活率曲線。圖11C說明與LIHC之甲基化圖譜及頻繁突變型基因相關的無監督層級聚類及熱圖。圖11D說明與KIRC之甲基化圖譜及頻繁突變型基因相關的無監督層級聚類及熱圖。

圖12說明熱圖，該熱圖對乳癌或肝癌之高甲基化基因相較於所匹配正常組織的差異性表現進行了比較。

圖13A至圖13C說明以來自TCGA之RNA-seq資料作為發現群，以計算乳癌或肝癌之高甲基化基因相較於所匹配正常組織的差異性表 現。

圖14顯示的圖說明甲基化型態與基因表現圖譜及癌症行為相關。乳癌及肝癌之差異甲基化基因的mRNA表現係使用qPCR測定。腫瘤樣品中的mRNA表現相對於來源於同一患者之鄰近正常組織中的表現歸一化。結果係以多個樣品(n=3-7)之表現的平均變化百分比顯示，其中每個樣品進行3次技術複製。將所有樣品合併在一起，使用威爾科克森符號秩檢驗(Wilcoxon sign-rank test)進行統計學分析，以確定基因表現是否如所預測因甲基化而發生逆變化；所合併樣品的p值經測定為1.21x10^-21 。

圖15A至圖15J說明經工程改造之基因抑制乳癌細胞株生長的作用。將經工程改造之基因轉導至乳癌細胞株中。圖15A及圖15F說明相應的CpG甲基化位點。圖15B及圖15G顯示將經工程改造之基因轉導至裸小鼠中或將對照細胞植入裸小鼠中之後經切除且經量測之腫瘤。圖15D及圖15I顯示此等腫瘤隨時間之量化生長。圖15C、圖15E、圖15H及圖15J顯示經工程改造之基因所轉導之細胞相對於對照細胞的活體外群落形成。

圖16說明與結腸癌相關的DNA甲基化標記。無監督層級聚類及熱圖與435個TCGA樣本(結腸癌：390個；正常結腸：45個)之甲基化圖譜相關，該甲基化圖譜使用一組311個CpG標記。每一行代表一個個別患者且每一列代表一個個別CpG標記。

圖17說明與結腸癌、肺癌及肝癌相關的DNA甲基化標記。無監督層級聚類及熱圖與1108個TCGA樣本(結腸癌：390個；正常結腸：45個；肝癌：238個；正常肝臟：50個；肺癌：311個；正常肺：74個)的甲基化圖譜相關，該甲基化圖譜基於2793個CpG標記。每一行代表一個個別患者且每一列代表一個個別CpG標記。

圖18說明與中國人群之原發及轉移性結腸癌、肝癌及肺癌相關 的DNA甲基化標記。無監督層級聚類及熱圖與567個原發腫瘤樣本之基於104個標記的甲基化圖譜相關。

圖19A至圖19E說明用於以卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier curve)預測結腸腺癌(COAD)患者之總體存活率的甲基化標記。圖19A顯示根據甲基化圖譜分層的5年存活率。Pca值>0之群組(n=127)的存活機率(81.2%)相較於Pca值<0之群組(n=145)的存活機率(42%)得以改良(P=0.007)。圖19B顯示根據甲基化圖譜分析所分層之I-II期患者的5年存活率，Pca值>0之群組(n=73)的存活機率(100%)相較於Pca值<0之群組(n=77)的存活機率(51.3%)得以改良(P=0.007)。圖19C顯示根據甲基化圖譜分析所分層之III-IV期患者的5年存活率，Pca值>0之群組(n=49)的存活機率(81.1%)相較於Pca值<0之群組(n=66)的存活機率(42%)得以改良(P=0.01)。圖19D顯示根據甲基化圖譜分析所分層之II期患者的5年存活率，Pca值>0之群組(n=51)的存活機率(100%)相較於Pca值<0之群組(n=58)的存活機率(53.4%)得以改良(P=0.029)。圖19E顯示根據甲基化圖譜分析所分層之III期患者的5年存活率，Pca值>0之群組(n=34)的存活機率(94.1%)相較於Pca值<0之群組(n=46)的存活機率(57.2%)得以改良(P=0.021)。

圖20A至圖20F說明基於甲基化的存活期分類與驅動基因突變狀態相關。圖20A根據PCA值說明COAD患者的5年存活率曲線。圖20B根據基因突變顯示COAD患者的5年存活率曲線。圖20C根據PCA值與基因突變之組合說明COAD患者的5年存活率曲線。圖20D顯示與COAD之甲基化圖譜及頻繁突變型基因相關的無監督層級聚類及熱圖。圖20E說明與總體存活率顯著相關之基因的P值。圖20F說明突變狀態與患者存活率之間的關係(P值藉由對數秩檢驗來估算)。

圖21說明患者群特徵。

圖22說明使用qPCR所測定之差異甲基化基因在結腸癌中的 mRNA表現。腫瘤樣品中的mRNA表現相對於來源於同一患者之鄰近正常組織中的表現歸一化。結果係以多個樣品(n=3-7)之表現的平均變化百分比顯示，其中每個樣品進行3次技術複製。將所有樣品合併在一起，使用威爾科克森符號秩檢驗進行統計學分析，以確定基因表現是否如所預測因甲基化而發生逆變化；所合併樣品的p值經測定為1.21x10^-21 。

圖23A至圖23E說明PCDH17抑制結腸癌細胞株生長的作用。將PCDH17轉導至HCT116細胞中。圖23A說明CpG甲基化圖譜。圖23B顯示將經工程改造之基因所轉導之細胞或對照細胞植入裸小鼠之後經切除且經量測的腫瘤。圖23C顯示此等腫瘤隨時間之量化生長。圖23D及圖23E顯示經工程改造之基因所轉導之細胞相對於對照細胞的活體外群落形成。

圖24說明與AML之甲基化圖譜相關的無監督層級聚類及熱圖(相對於正常血液)。

圖25說明複製群之與AML之甲基化圖譜相關的無監督層級聚類及熱圖(相對於正常血液樣品)。

圖26說明與ALL之甲基化圖譜(根據所示色標)相關的無監督層級聚類及熱圖(相對於正常血液樣品)。

圖27說明甲基化圖譜可區分白血病亞型。層級聚類及熱圖與ALL、AML癌症類型相關。

圖28A至圖28B說明甲基化標記圖譜。圖28A顯示可預測AML患者之五年總體存活率的甲基化標記且圖28B顯示可預測ALL患者之五年總體存活率的甲基化標記。

圖29說明結腸癌組織與正常結腸組織樣品(遠位點)中之四個例示性CpG位點(cg06747543、cg15536663、cg22129276及cg07418387)的甲基化比率。

圖30說明轉移性結腸癌組織樣品、原發結腸癌參考樣品及正常淋巴細胞基因組DNA參考樣品中之五個例示性CpG位點的甲基化比率。

圖31A至圖31C顯示來源於結腸癌之無細胞DNA(cfDNA)樣品中的甲基化標記。圖31A顯示基因組cfDNA之甲基化區域且圖31B說明基因組cfDNA之非甲基化區域。圖31C說明來自三位患者(2043089、2042981及2004651)、正常cfDNA參考樣品、原發結腸組織參考樣品及正常血液參考樣品之CpG位點cg10673833的甲基化比率。患者2043089及2042981患有原發結腸癌，且患者2004651患有轉移性結腸癌。

圖32A至圖32C顯示原發肝癌、乳癌及肺癌的甲基化圖譜。圖32A顯示肝癌cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發肝癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)中之CpG位點cg00401797的甲基化比率。圖32B顯示乳癌cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發乳癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)中之CpG位點cg07519236的甲基化比率。圖32C顯示肺癌cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發肺癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)中之CpG位點cg02877575的甲基化比率。

圖33A至圖33B顯示區分原發結腸癌與正常樣品的兩種不同探針。圖33A顯示靶向CpG位點cg10673833的探針Cob-2及三位結腸癌患者之cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發結腸癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)的甲基化圖譜。三位患者中有兩位(2043089及2042981)患有原發結腸癌。其餘患者(2004651)患有轉移性結腸癌。圖33B顯示靶向CpG位點cg07974511的探針Brb-2及兩位原發結腸癌患者(2043089及2042981)之cfDNA樣品、 正常cfDNA樣品、原發結腸癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)的甲基化圖譜。

圖34A至圖34D顯示對乳癌患者之cfDNA的分析。使用四種探針：Brb-3(圖34A)、Brb-4(圖34B)、Brb-8(圖34C)及Brb-13(圖34D)。對原發乳癌cfDNA的甲基化比率與正常cfDNA樣品、原發乳癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)進行比較。

圖35A至圖35B顯示利用兩種探針cob_3及brb_13偵測49位患者之組織樣品中的轉移性結腸癌。

圖36說明本文所述之利用PCA及ICA過濾的分析方法。

圖37顯示訓練群的臨床病理學特徵。

圖38顯示驗證群1之臨床病理學特徵。

圖39顯示驗證群2之臨床病理學特徵。

圖40顯示腦癌、腎癌及肺癌亞型之臨床病理學特徵。

圖41顯示與中國人群中之原發乳癌、乳癌肝臟轉移、正常乳房、肝癌及正常肝臟組織相關的DNA甲基化標記。無監督層級聚類及熱圖與126個腫瘤及75個正常樣本之基於128個標記的甲基化圖譜相關。色彩條指示相對甲基化。

圖42A至圖42B說明基於甲基化的存活期分類與驅動基因突變狀態相關。圖42A根據PCA值與基因突變狀態之組合說明LIHC患者的5年存活率曲線。圖42B根據PCA值與基因突變狀態之組合說明KIRC患者的5年存活率曲線。

圖43A至圖43B說明各種所選差異甲基化CpG標記與BRCA(圖43A)及LIHC(圖43B)中之基因表現的關係。分散圖上的每個點代表針對相應基因之表現所繪製之指定CpG標記的甲基化程度。圖中第一列顯示癌症中之與降低之基因表現相關的高甲基化CpG位點；圖中第二 列顯示癌症中之似乎不影響基因表現的高甲基化CpG位點；且圖中第三列顯示癌症中之相關高甲基化CpG位點。分散圖上的每個點代表針對相應基因之表現所繪製之指定CpG標記的甲基化程度。圖中第一列顯示癌症中之與降低之基因表現相關的高甲基化CpG位點；圖中第二列顯示癌症中之不影響基因表現之高甲基化CpG位點；且圖中第三列顯示癌症中之相關高甲基化CpG位點。

圖44A至圖44B顯示TCGA及中國患者群的臨床病理學特徵。

圖45顯示差異甲基化標記與基因表現的關係。分散圖上的每個點展現針對相應基因之表現所繪製之指定cg標記的甲基化程度。第一行圖顯示與降低之基因表現相關的高甲基化；第二行圖顯示甲基化程度與基因表現量不相關；第三行圖顯示甲基化程度與基因表現量不具有任何關係。

圖46說明使用兩種不同的結腸癌探針(cob-2及cob-9)所測得之兩種說明性CpG位點(CpG位點1及CpG位點2)之甲基化圖譜的變化。

圖47說明根據結腸癌探針cob-2及cob-9所得之手術後四位患者樣品(患者2045021、2044629、2044645及2045021)中之甲基化圖譜變化。

圖48說明根據結腸癌探針cob-2及cob-9所得之不同癌症階段樣品中之甲基化圖譜變化。

圖49A至圖49J說明19種不同癌症類型及正常血液樣品中之十個說明性CpG位點的甲基化圖譜變化。癌症類型包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

圖50A至圖50N說明乳癌、結腸癌、肝癌、肺癌及正常血液樣品中之約280個CpG位點(生物標記)的甲基化圖譜變化。

癌症的特徵為一或多個基因突變或修飾引起的細胞生長異常，其導致細胞增殖與細胞死亡之平衡失調。DNA甲基化使腫瘤抑制基因的表現靜默，且本身以第一贅生性變化之一呈現。贅生性組織及血漿中所發現的甲基化型態展現均質性，且在一些情況下用作靈敏診斷標記。舉例而言，cMethDNA分析在一項研究中已顯示當用於診斷轉移性乳癌時具有約91%靈敏性及約96%特異性。在另一項研究中，當其用於鑑別一大群轉移性結腸癌患者中之KRAS基因突變時，流行性腫瘤DNA(ctDNA)具有約87.2%靈敏性及約99.2%特異性(Bettegowda等人，Detection of Circulating Tumor DNA in Early-and Late-Stage Human Malignancies.Sci.Transl.Med,6(224)：ra24.2014)。相同研究進一步證明，在患有晚期胰臟癌、卵巢癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胃食道癌、乳癌、黑色素瘤、肝細胞癌及頭頸癌的>75%患者中可偵測到ctDNA(Bettegowda等人)。

其他研究已證明CpG甲基化型態與贅生性進展相關。舉例而言，在對乳癌甲基化型態的一項研究中，已發現P16高甲基化與早期乳癌相關，而TIMP3啟動子高甲基化已與晚期乳癌相關。另外，BMP6、CST6及TIMP3啟動子高甲基化已顯示與乳癌轉移至淋巴結中有關。

在一些實施例中，就癌症偵測而言，DNA甲基化圖譜分析提供的臨床靈敏性及動態範圍高於體細胞突變分析。在其他情況下，改變的DNA甲基化標記已顯示與特定癌症之治療反應的預後相關。舉例而言，一項研究說明，在一組晚期直腸癌患者中，利用十個差異甲基化區域預測患者預後。同樣，血清中的RASSF1A DNA甲基化量測結果用於預測在不同研究中經歷乳癌患者之佐劑療法的患者中的不良結果。另外，SRBC基因高甲基化與不同研究中用奧沙利鉑(oxaliplatin)治療之結腸直腸癌患者中的不良結果相關。另一項研究已證明ESR1 基因甲基化與接受他莫昔芬(tamoxifen)之乳癌患者中的臨床反應相關。另外，ARHI基因啟動子高甲基化顯示為未用他莫昔芬治療之乳癌患者之長期存活的預測因子。

在一些情況下，根據特定癌症類型定製DNA甲基化圖譜分析。在一些情況下，DNA甲基化圖譜分析在泛癌症背景下無法區分不同癌症類型。在其他情形中，在樣品濃度較低的情況下(例如在ng濃度的情況下),DNA甲基化圖譜分析缺乏再現性且靈敏性低於樣品濃度較高的情況。

本文中揭示用於判定個體之癌症類型的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在一些實施例中，本文所述亦包括癌症早期偵測用的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在其他實施例中，本文所述包括供非侵入性偵測癌症用的方法、系統、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在另外的其他實施例中，本文所述包括用於區分不同癌症階段的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在其他實施例中，本文所述包括用於判定有需要之個體之癌症預後、預測治療反應及治療反應監測的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組。在其他實施例中，本文所述包括用於產生CpG甲基化圖譜資料庫的方法、系統、平台、非暫時性電腦可讀媒體、服務及套組，以及用於產生CpG甲基化資料的探針。

判定患者之癌症狀態

DNA甲基化為甲基在核苷酸鹼基胞嘧啶之C5位置及腺嘌呤之N6位置連接。腺嘌呤的甲基化主要發生於原核生物中，而胞嘧啶的甲基化發生於原核生物與真核生物中。在一些情況下，胞嘧啶甲基化發生於CpG二核苷酸基元。在其他情況下，胞嘧啶甲基化發生於例如CHG及CHH基元中，其中H為腺嘌呤、胞嘧啶或胸腺嘧啶。在一些情況 下，一或多個CpG二核苷酸基元或CpG位點形成CpG島(富含CpG二核苷酸的短DNA序列)。在一些情況下，CpG島存在於所有人類基因之約一半的5'區域中。CpG島的長度典型地，但未必總是為約0.2至約1kb。胞嘧啶甲基化進一步包含5-甲基胞嘧啶(5-mCyt)及5-羥甲基胞嘧啶。

CpG(胞嘧啶-磷酸鹽-鳥嘌呤)或CG基元係指DNA分子中的區域，其中胞嘧啶核苷酸緊鄰著鳥嘌呤核苷酸以線性股存在。在一些情況下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶發生甲基化而形成5-甲基胞嘧啶。在一些情況下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶發生甲基化而形成5-羥甲基胞嘧啶。

CpG甲基化圖譜資料庫

在一些實施例中，產生複數個CpG甲基化資料且整合成CpG甲基化圖譜資料庫。在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫用作本文所述之方法、系統、非暫時性電腦可讀媒體、服務或套組的參考資料庫。在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫含有CpG甲基化圖譜之文庫，其中各CpG甲基化圖譜與癌症類型(例如乳癌、結腸直腸癌、腦癌及其類似癌症)相關。在一些情況下，各該CpG甲基化圖譜進一步與癌症亞型(例如三陰性乳癌、結腸直腸腺癌、星形細胞瘤及其類似癌症亞型)相關。

在一些實施例中，產生CpG甲基化圖譜資料庫，如圖1A所說明。在一些情況下，自生物樣品中分離出基因組DNA(例如核DNA或循環DNA)，接著用脫胺劑處理以產生所萃取之基因組DNA(101)。在一些情況下，所萃取之基因組DNA(例如所萃取之核DNA或所萃取之循環DNA)視情況經一或多種限制酶處理以產生一組DNA片段，隨後提交用於定序分析以產生CpG甲基化資料(102)。接著將CpG甲基化資料輸入機器學習/分類程式(103)以產生CpG甲基化圖譜資料庫(105)。

在一些情況下，產生一組生物樣品且隨後輸入機器學習/分類程式(103)。在一些情況下，該組生物樣品包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或超過30個生物樣品。在一些情況下，該組生物樣品包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或超過30個正常生物樣品。在一些情況下，該組生物樣品包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30或超過30個癌症生物樣品。在一些情況下，該組生物樣品包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的。在一些情況下，產生三對資料集，其中三對資料集包含自第一癌症生物樣品及第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內之第一資料集，自第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第一對資料集內之第二資料集，且第一癌症生物樣品與第一正常生物樣品來自相同生物樣品來源；自第二正常生物樣品及第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第三資料集，自第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第二對資料集內之第四資料集，且第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；及自第二癌症生物樣品及第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第五資料集，自第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成第三對資料集內之第六資料集，且第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的。在一些情況下，計算該每一對資料集內之差異，接著將該等差異輸入機器學習/分類程式(103)。在一些情況下，自第一、第二及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集，接著藉由機器學習/分類方法 (103)、在對照資料集或訓練資料集(104)存在下分析以產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫(105)。在一些情況下，機器學習方法包含基於最高分數(例如t檢驗值、β檢驗值)鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及複數個權重對樣品進行分類。在一些情況下，癌症CpG甲基化圖譜資料庫(105)包含一組CpG甲基化圖譜且每種CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。

在一些實施例中，第一生物標記組用於偵測癌症之存在。在一些情況下，至少另一個生物標記組(例如至少2、3、4、5、6或超過6個生物標記組)用於判定癌症類型。在一些情況下，至少另一個生物標記組(例如至少2、3、4、5、6或超過6個生物標記組)用於視情況判定癌症階段，區分原發癌與轉移性癌症亞型，監測癌症進展，判定癌症預後，或監測治療方案。

在一些實施例中，CpG甲基化圖譜資料庫用作診斷癌症類型的參考資料庫。在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫用作診斷癌症之參考資料庫的用途如圖1B中所說明。在一些情況下，自生物樣品中分離出基因組DNA(例如核DNA或循環DNA)，接著用脫胺劑處理以產生所萃取之基因組DNA(111)。在一些情況下，所萃取之基因組DNA(例如所萃取之核DNA或所萃取之循環DNA)視情況經一或多種限制酶處理以產生一組DNA片段，隨後提交用於定序分析以產生CpG甲基化資料。進一步分析CpG甲基化資料且彙編成所關注的CpG甲基化圖譜(112)。所關注的CpG甲基化圖譜視情況輸入機器學習/分類程式(114)，接著與CpG甲基化圖譜資料庫內之CpG甲基化圖譜進行比較(115)。CpG甲基化圖譜資料庫內之CpG甲基化圖譜與所關注CpG甲基化圖譜之間的匹配指明癌症類型。

在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫進一步用作判定原發癌與轉移性癌症亞型或用於監測癌症進展的參考資料庫。

在一些實施例中，自活檢樣品之CpG甲基化資料產生CpG甲基化圖譜資料庫。在一些情況下，自組織樣品之CpG甲基化資料產生CpG甲基化圖譜資料庫。在一些情況下，利用來自無細胞生物樣品之CpG甲基化資料產生CpG甲基化圖譜資料庫。在一些情況下，利用來自流行腫瘤DNA(ctDNA)樣品的CpG甲基化資料產生CpG甲基化圖譜資料庫。

生物標記

在一些實施例中，相較於正常組織，本文所述之生物標記(或標記)在癌症中發生的甲基化不同。在一些實施例中，生物標記指示或代表甲基化標記，諸如CpG甲基化位點、甲基化狀態、甲基化指數或甲基化圖譜。在一些情況下，一組生物標記說明產生諸如甲基化圖譜(一或多個基因之甲基化)及其類似物的甲基化標記集合。在一些情況下，生物標記係個別地或共同地用作診斷工具，或組合使用或轉換為生物標記組形式使用。在一些實施例中，評估一或多個基因內之生物標記，在一些情況下進一步與一或多個基因之甲基化圖譜(諸如參考甲基化圖譜)進行比較，從而表徵癌症狀態。

在一些實施例中，本文中描述基於一或多個生物標記之甲基化圖譜或甲基化標記判定癌症類型的方法、系統、平台及非暫時性電腦可讀媒體。在一些實施例中，一或多個生物標記用於癌症之早期偵測。在其他實施例中，一或多個生物標記用於癌症之非侵入性偵測。在另外的其他實施例中，一或多個生物標記用於區分不同癌症階段。在其他實施例中，一或多個生物標記用於判定癌症之預後、治療反應之預測及/或監測治療反應。

在一些實施例中，本文中亦描述用於產生CpG甲基化圖譜資料庫的方法、系統、平台及非暫時性電腦可讀媒體。在一些實施例中，一或多個生物標記用於產生CpG甲基化圖譜資料庫。

在一些實施例中，本文所述之生物標記包括表15中所示的生物標記。在一些實施例中，本文所述之生物標記包括表15、16、17及/或18中所揭示之生物標記。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用表15、16、17及/或18中之一或多種生物標記判定癌症類型。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用表15、16、17及/或18中之一或多種生物標記進行癌症之早期偵測。在其他實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用表15、16、17及/或18中之一或多種生物標記進行癌症之非侵入性偵測。在另外的其他實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用表15、16、17及/或18中之一或多種生物標記區分癌症之不同階段。在其他實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用表15、16、17及/或18中之一或多種生物標記判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，本文所述之生物標記包括：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、 cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、 cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、 cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231或cg26017930。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用以下一或多種生物標記判定癌症類型：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、 cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、 cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用以下一或多種生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、 cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、 cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930，用於癌症之早期偵測、癌症之非侵入性偵測、區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用以下一或多種生物標記判定癌症類型：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、 cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用以下一或多種生物標記：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、 cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)，用於癌症之早期偵測、癌症之非侵入性偵測、區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，本文所述之生物標記包括cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體使用生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555中之一或多者判定癌症類型。在一些實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用生物標記cg25574765、cg25490145、 cg18384097、cg25922751及cg17126555中之一或多者進行癌症之早期偵測、癌症之非侵入性偵測、區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

在一些實施例中，一組包含本文所述之生物標記中之一或多者。在一些情況下，一組包含選自表15或表16的一或多種生物標記。在一些情況下，一組包含選自表17或表18之一或多種生物標記。在一些情況下，表15至表18表示癌症或正常樣品標記組。在一些情況下表15及表16表示癌症樣品標記組。在一些情況下，表17及表18表示癌症樣品標記組。

在一些情況下，一組包含一或多種以下生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、 cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、 cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些情況下，一組包含一或多種以下生物標記：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、 cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。

在一些實施例中，一組包含一或多種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555。在一些實施例中，一組包含兩種或超過兩種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555。在一些實施例中，一組包含三種或超過三種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555。在一些實施例中，一組包含四種或超過四 種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555。在一些實施例中，一組包含生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555。在一些實施例中，一組係由一或多種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555組成。在一些實施例中，一組係由兩種或超過兩種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555組成。在一些實施例中，一組係由三種或超過三種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555組成。在一些實施例中，一組係由四種或超過四種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555組成。在一些實施例中，一組係由生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555組成。在一些實施例中，一組包含生物標記cg25574765。在一些實施例中，一組包含生物標記cg25490145。在一些實施例中，一組包含生物標記cg18384097。在一些實施例中，一組包含生物標記cg17126555。在一些實施例中，一組包含生物標記cg25922751。在一些實施例中，一組包含一或多種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555，以及視情況存在之一或多種選自表15、表16、表17、表18的生物標記，及/或生物標記cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、 cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、 cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些實施例中，一組包含一或多種選自表20的生物標記，以及視情況存在之一或多種選自表15、表16、表17、表18的生物標記，及/或生物標記cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、 cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、 cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、 cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些實施例中，一組包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000個生物標記。在一些情況下，一組包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000個生物標記，其中該等生物標記係選自表15、16、17及/或18。在一些情況下，一組包含約5種或超過5種生物標記，包括6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000種選自表15、16、17及/或18中之任一者的生物標記或標記。

在一些實施例中，一組包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000種生物標記，其中該等生物標記係選自表15至表16。在一些情況下，一組包含約5種或超過5種生物標記，包括6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000種選自表15至表16中之任一者的生物標記或標記。

在一些實施例中，一組包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000種生物標記，其中該等生物標記係選自表17至表18。在一些情況下，一組包含約5種或超過5種生物標記，包括6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、 90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17至表18中之任一者的生物標記或標記。

在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表15、16、17及/或18之用於判定癌症類型的生物標記。在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表15、16、17及/或18之用於癌症之早期偵測的生物標記。在其他實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、7、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、 115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表15、16、17及/或18之用於癌症之非侵入性偵測的生物標記。在另外的其他實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表15、16、17及/或18之用於區分不同癌症階段的生物標記。在其他實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000或超過1000種選自表15、16、17及/或18的生物標記，用於判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、 40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17及/或表18之用於判定癌症類型的生物標記。在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17及/或表18之用於癌症之早期偵測的生物標記。在其他實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17及/或表18之用於癌症之非侵入性偵測的生物標記。在另外的其他實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、 100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17及/或表18之用於區分不同癌症階段的生物標記。在其他實施例中，本文所述之方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17及/或18的生物標記，用於判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250種或超過250種用於判定癌症類型的生物標記cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、 cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、 cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250或超過250種生物標記cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、 cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、 cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930，用於癌症之早期偵測、癌症之非侵入性偵測、區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。在一些情況下，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含以下之組：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100種或超過100種生物標記cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、 cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。

在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含1、2、3、4種或超過4種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的組用於判定癌症類型。在一些實施例中，本文所述之方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體係使用包含1、2、3、4種或超過4種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的組，用於癌症之早期偵測、癌症之非侵入性偵測、區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些實施例中，CpG甲基化圖譜資料庫包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表15、 16、17及/或18的生物標記。在一些實施例中，CpG甲基化圖譜資料庫包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自表17至表18的生物標記。在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000種或超過1000種選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、 cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、 cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、2829、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100種或超過100種選自以下的生物標記：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、 cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。在一些情況下，CpG甲基化圖譜資料庫包含1、2、3、4或超過4種選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的生物標記。

甲基化圖譜

本文所述之甲基化圖譜係指表示DNA分子內之一或多種生物標記(或基因座)之甲基化狀態或程度的一組資料。在一些情況下，本文所述之甲基化圖譜係指表示表15、16、17及/或18之一或多種生物標記之甲基化狀態或程度的一組資料。在一些情況下，本文所述之甲基 化圖譜係指表示以下一或多種生物標記之甲基化狀態或程度的一組資料：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、 cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、 cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。在一些情況下，本文所述之甲基化圖譜係指表示以下一或多種生物標記之甲基化狀態或程度的一組資料：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、 cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。在一些情況下，本文所述之甲基化圖譜係指表示一或多種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555之甲基化狀態或程度的一組資料。在一些情況下，DNA甲基化資料包括(但不限於)CpG位點之甲基化指數、區域中之CpG位點之甲基化密度、CpG位點在鄰接區域上之分佈、含有超過一個CpG位點之區域內之一或多個個別CpG位點的甲基化型態或程度、CpG甲基化之缺乏，及/或非CpG甲基化。在一些情況下，甲基化圖譜包含CpG位點之一組甲基化指數、區域中之CpG位點之一組甲基化密度、CpG位點在鄰接區域內之一組分佈、含有超過一個CpG位點之區域內之一或多個個別CpG位點之一組甲基化型態或程度、一組缺乏的CpG甲基化、一組非CpG甲基化，或其組合。在一些情況下，甲基化圖譜在本文中亦稱為甲基化指紋或甲基化標記。

在一些實施例中，甲基化圖譜包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記的甲基化狀態或程度。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來判定癌症類型。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來進行癌症之早期偵測。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來偵測癌症之存在。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來進行癌症之非侵入性偵測。在一些情況下，方法、系統、平台或 非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來區分不同癌症階段。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些實施例中，自組織樣品產生選自表15、16、17及/或18之一組生物標記的甲基化狀態或程度。在一些情況下，自無細胞DNA(cfDNA)樣品產生選自表15、16、17及/或18之一組生物標記的甲基化狀態或程度。在一些情況下，自流行腫瘤DNA(ctDNA)樣品產生選自表15、16、17及/或18之一組生物標記的甲基化狀態或程度。

在一些實施例中，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來判定癌症類型。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表16之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來判定癌症類型。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表17之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來判定癌症類型。在一些實施例中，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來判定癌症類型。

在一些實施例中，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來偵測生物樣品中癌症之存在。在一些情況下，隨後，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體至少使用包含選自表15、16、17及/或18之一組生物標記之甲基化狀態或程度的第二甲基化圖譜來判定癌症類型，且視情況區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些實施例中，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自以下之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來偵測生物樣品中癌症之存在：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、 cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、 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cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。

在一些實施例中，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表20之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來偵測生物樣品中癌症之存在。在一些情況下，隨後，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體至少使用包含選自表20之一組生物標記之甲基化狀態或程度的第二甲基化圖譜來判定癌症類型，且視情況區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些實施例中，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用包含選自表20之一組生物標記之甲基化狀態或程度的甲基化圖譜來偵測生物樣品中癌症之存在。在一些情況下，隨後，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體至少使用包含選自以下之一組生物標記之甲基化狀態或程度的第二甲基化圖譜來判定癌症類型，且視情況區分不同癌症階段、判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、 cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、 cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、 cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些情況下，包含超過30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或超過95%基因組之甲基化圖譜視為甲基化基因組。在一些情況下，自一組選自表15、16、17及/或18之生物標記產生甲基化基因組。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用本文所述之甲基化基因組判定癌症類型。在其他情況下，方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體使用本文所述之甲基化基因組進行癌症之早期偵測。在一些情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用本文所述之甲基化基因組進行癌症之非侵入性偵測。在其他情況下，方法、系統或非暫時性電腦可讀媒體使用本文所述之甲基化基因組區分不同癌症階段。在另外的其他情況下，方法、系統、平台或非暫時性電腦可讀媒體使用本文所述之甲基化基因組判定癌症之預後、預測治療反應及/或監測治療反應。

在一些情況下，甲基化狀態或甲基化程度指示特定核苷酸或一部分DNA內之核苷酸之甲基化的存在、缺乏及/或量。在一些情況下，特定DNA序列之甲基化狀態(例如如本文所述的生物標記或DNA區域)指示序列內之每個鹼基的甲基化狀態或可指示序列內之一小類鹼基對的甲基化狀態(例如胞嘧啶之甲基化狀態或一或多種特定限制酶識別序列之甲基化狀態)，或可指示關於序列內之區域性甲基化密度的資訊，而不提供序列中何處發生甲基化的確切資訊。在一些實施例中，甲基化狀態/程度用於區分不同亞型或腫瘤實體。在一些情況下，特定DNA甲基化型態區分轉移潛在性低及高的腫瘤，從而允許定製治療方案。

在一些情況下，DNA序列內之一或多個CpG甲基化位點的甲基化 狀態包括未甲基化、完全甲基化及/或半甲基化位點。在一些情況下，使用甲基化圖譜之集合產生甲基化圖，例如表示一群個體或腫瘤類型或特徵之甲基化圖譜。在一些情況下，高甲基化為，相對於正常對照DNA樣品內之對應CpG二核苷酸處所發現之5-mCyt的量，與測試DNA樣品之DNA序列內之一或複數個CpG二核苷酸處之5-mCyt之存在增加對應的平均甲基化狀態。在一些情況下，低甲基化為，相對於正常對照DNA樣品內之對應CpG二核苷酸處所發現之5-mCyt的量，與測試DNA樣品之DNA序列內之一或複數個CpG二核苷酸處之5-mCyt之存在減少對應的平均甲基化狀態。

在一些實施例中，各基因組位點(例如CpG位點)之甲基化指數係指顯示甲基化位點之序列讀數佔涵蓋該位點之總讀數個數的比例。在一些情況下，區域甲基化密度為該區域內之顯示甲基化之位點讀數個數除以涵蓋該區域內之位點之總讀數個數。在一些情況下，區域中之CpG甲基化密度為顯示CpG甲基化之讀數個數除以涵蓋該區域中之CpG位點(例如特定CpG位點、CpG島或更大區域內之CpG位點)之總讀數個數。舉例而言，人類基因組中之每個100kb區段的甲基化密度係根據CpG位點處之未轉化胞嘧啶(對應於甲基化胞嘧啶)之總數確定，該等CpG位點為與100kb區域對映之序列讀數所涵蓋之所有CpG位點的一部分。在一些情況下，此分析亦根據其他區段尺寸(例如50kb或1Mb等)進行。在一些情況下，區域為全基因組或為染色體或染色體的一部分(例如染色體臂)。在一些情況下，當區域僅包括CpG位點時，該CpG位點的甲基化指數與該區域的甲基化密度相同。在一些情況下，甲基化胞嘧啶之比例係指在區域中，顯示發生甲基化(例如在脫胺處理(諸如亞硫酸氫鹽轉化)之後未發生轉化)之胞嘧啶位點「C's」的數目相對於所分析胞嘧啶殘基(亦即包括CpG情形外之胞嘧啶)之總數。在一些情況下，甲基化指數、甲基化密度及甲基化胞嘧 啶比例為甲基化程度之實例。

在一些實施例中，甲基化圖譜的判定包含判定DNA樣品中之超過至少約1、5、10、15、20、25、30、35、40、50、75或100、150、200、250、300、400、500、750、1000、2000、2500、3000、4000、5000、7500、10000、20000、25000、30000、40000、50000、75000、100000、200000、300000、400000、500000、600000及700000個CpG位點的甲基化狀態。在此實施例之一個態樣中，根據約1至約500,000個CpG位點之甲基化狀態產生甲基化圖譜。

在一些實施例中，甲基化圖譜來源於活檢樣品。在一些情況下，甲基化圖譜來源於組織樣品。在一些情況下，甲基化圖譜來源於無細胞生物樣品。在一些情況下，甲基化圖譜來源於流行腫瘤DNA(ctDNA)樣品。

對照

本文所述之各種方法包括將值、程度、特點、特徵、特性等與適合對照(本文中可互換地稱為適當對照)、對照樣品或對照進行比較的步驟。在一些實施例中，對照為獲自患者之細胞、組織、器官或樣品中所測定的值、程度、特點、特徵、特性等。在一些情況下，細胞、組織、器官或樣品為正常細胞、組織、器官或樣品。在一些情況下，細胞組織、器官或樣品為癌症細胞、組織、器官或樣品。舉例而言，分析本發明的生物標記在來自未感染個體或正常對照個體或個體之未感染家族成員之樣品中的甲基化程度。在另一個實施例中，對照為開始對患者進行治療(例如癌症治療)之前所測定的值、程度、特點、特徵、特性等，或其間的治療方案。在其他實施例中，對照為預定義的值、程度、特點、特徵、特性等。

在一些實施例中，對照為與一種癌症類型相關、與患者樣品比較之本發明一或多種生物標記的甲基化圖譜。在一些情況下，對照為 表15、16、17、18及/或20中之一或多種生物標記的甲基化圖譜。在一些情況下，對照為以下一或多種生物標記之甲基化圖譜：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、 cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、 cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。在一些情況下，對照為一或多種生物標記cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555之甲基化圖譜。

在一些情況下，對照為陽性對照，例如獲自癌症樣品的甲基化圖譜；或為陰性對照，例如獲自正常樣品的甲基化圖譜。在一些情況下，對照亦稱為訓練集或訓練資料集。

偵測方法

在一些實施例中，利用多種方法量測、偵測、判定、鑑別及表徵生物標記(亦即DNA之區域/片段或基因組DNA之區域/片段(例如含有CpG島之區域/片段))在疾病或病狀(例如癌症)發展中的甲基化狀態/程度且從而診斷疾病或病狀之發作、存在或狀態。

在一些情況下，自分離自個體之生物樣品產生甲基化圖譜。在一些實施例中，生物樣品為活檢體。在一些情況下，生物樣品為組織樣品。在其他情況下，生物樣品為無細胞生物樣品。在其他情況下，生物樣品為流行腫瘤DNA樣品。在一個實施例中，生物樣品為含有流行腫瘤DNA的無細胞生物樣品。

在一些實施例中，生物標記(本文中亦稱為標記)係獲自組織樣品。在一些情況下，組織對應於任何細胞。不同類型的組織對應於不同類型的細胞(例如肝臟、肺、血液、結締組織及其類似物)，而且對應於健康細胞相對於腫瘤細胞或處於不同贅瘤階段的腫瘤細胞，或對應於經置換的惡性腫瘤細胞。在一些實施例中，組織樣品進一步包含 臨床樣品，且亦包括培養物的細胞、細胞上清液、器官及其類似物。樣品亦包含新鮮冷凍的組織區塊及/或經福馬林固定、經石蠟包埋的組織區塊，諸如由臨床或病理學活檢體製備的區塊，其經製備用於病理學分析或免疫組織化學研究。

在一些實施例中，生物標記獲自液體樣品。在一些實施例中，液體樣品包含血液及生物學來源之其他液體樣品(包括(但不限於)周邊血液、血清、血漿、腹水、尿液、腦脊髓液(CSF)、痰、唾液、骨髓、滑液、水狀液、羊膜液、耳垢、母乳、支氣管肺泡灌洗液、精液、前列腺體液、考珀液(cowper's fluid)或預射精液、女性預射液、汗液、淚液、囊內液、肋膜及腹膜液、心包液、腹水、淋巴、食糜、乳糜、膽汁、間質液、月經、膿、皮脂、嘔吐物、陰道分泌物/沖洗物、滑液、黏膜分泌液、水性糞便、胰液、竇腔灌洗液、支氣管與肺抽出物、胚囊腔液或臍帶血)。在一些實施例中，生物體液為血液、血液衍生物或血液部分，例如血清或血漿。在一個特定實施例中，樣品包含血液樣品。在另一個實施例中，使用血清樣品。在另一個實施例中，樣品包含尿液。在一些實施例中，液體樣品亦包含在其獲取之後已以任何方式操作的樣品，諸如離心、過濾、沈澱、透析、層析、試劑處理、洗滌或根據特定細胞群增濃。

在一些實施例中，正常樣品(例如無疾病的正常或對照組織，或正常或對照體液、糞便、血液、血清、羊膜液)中的生物標記，最重要的是，健康糞便、血液、血清、羊膜液或其他體液中的生物標記，發生甲基化或未發生甲基化。在其他實施例中，來自患有癌症或處於癌症風險中之患者之樣品中的生物標記發生低甲基化或高甲基化，例如相較於正常樣品，甲基化頻率(分別)降低或增加至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。在一個實施例中，相較於患有癌症或處 於癌症風險中之同一患者的先前所得樣品分析(尤其為了比較疾病進展)，樣品亦發生低甲基化或高甲基化。

在一些實施例中，甲基化基因組包含一組生物標記，諸如上述生物標記。在一些情況下，與生物體(例如人類)之腫瘤之甲基化基因組對應的甲基化基因組歸類為腫瘤甲基化基因組。在一些情況下，使用腫瘤組織或生物樣品中之無細胞(或無蛋白質)腫瘤DNA測定腫瘤甲基化基因組。所關注之甲基化基因組之其他實例包括器官中之有助於DNA進入體液中的甲基化基因組(例如組織(諸如腦、乳房、肺、前列腺及腎臟、血漿等)之甲基化基因組)。

在一些實施例中，血漿甲基化基因組為自動物(例如人類)之血漿或血清中所測定的甲基化基因組。在一些情況下，由於血漿及血清包括無細胞DNA，因此血漿甲基化基因組為無細胞或無蛋白質甲基化基因組之一個實例。由於血漿甲基化基因組為腫瘤與所關注之其他甲基化基因組之混合物，因此血漿甲基化基因組亦為混合型甲基化基因組之一個實例。在一些情況下，自個體之尿液樣品測定尿液甲基化基因組。在一些情況下，細胞甲基化基因組對應於自患者細胞(例如來自器官(諸如腦、肺、乳房及其類似物)之組織細胞)測定的甲基化基因組。血細胞的甲基化基因組稱為血細胞甲基化基因組(或血液甲基化基因組)。

在一些實施例中，藉由此項技術中的任何標準方式(包括使用市購套組)分離DNA(例如基因組DNA，諸如所萃取之基因組DNA或經處理之基因組DNA)。簡言之，在所關注之DNA由細胞膜囊封的情況下，必須破碎生物樣品且藉由酶促、化學或機械方式溶胞。在一些情況下，接著清除DNA溶液中的蛋白質及其他污染物，例如藉由蛋白酶K消化來清除。接著自溶液中回收DNA。在此等情況下，此係藉助於多種方法進行，包括鹽析、有機萃取或使DNA結合至固相載體。在一 些情況下，選擇方法受若干因素影響，包括時間、費用及DNA的所需量。

在樣品DNA(例如來自無細胞樣品(諸如血液或尿液)的循環DNA)不圍封於膜中的情況下，視情況使用此項技術中用於分離及/或純化DNA的標準方法(參見例如Bettegowda等人，Detection of Circulating Tumor DNA in Early-and Late-Stage Human Malignancies.Sci.Transl.Med,6(224)：ra24.2014)。此類方法包括使用蛋白質變性試劑，例如離液鹽，例如胍鹽酸鹽或尿素；或清潔劑，例如十二烷基硫酸鈉(SDS)、溴化氰。替代方法包括(但不限於)乙醇沈澱或丙醇沈澱、真空濃縮，尤其藉助於離心機之真空濃縮。在一些情況下，熟習此項技術者亦利用諸如以下之裝置：過濾裝置，例如超濾、二氧化矽表面或膜、磁性顆粒、聚苯乙烯顆粒、聚苯乙烯表面、帶正電表面及帶正電膜、帶電荷膜、帶電荷表面、帶電荷之交換膜、帶電荷之交換表面。

在一些情況下，核酸一經萃取，則藉由此項技術中已知的任何方式進行甲基化分析。多種甲基化分析程序在此項技術中已知且可用於實施本發明。此等分析允許判定組織樣品內之一或複數個CpG位點的甲基化狀態。另外，此等方法可用於甲基化核酸的絕對或相對量化。此類甲基化分析包括兩個主要步驟及其他技術。第一步驟為甲基化特異反應或分離，諸如(i)亞硫酸氫鹽處理；(ii)甲基化特異性結合；或(iii)甲基化特異性限制酶。第二個主要步驟包括(i)擴增及偵測，或(ii)藉由多種方法直接偵測，諸如(a)PCR(序列特異性擴增)，諸如Taqman(R)；(b)未處理及經亞硫酸氫鹽處理之DNA的DNA定序；(c)藉由連接(包括環狀連接及裂解)經染料修飾之探針進行的定序；(d)焦磷酸定序；(e)單分子定序；(f)質譜；或(g)南方墨點分析。

另外，可使用限制酶消化自亞硫酸氫鹽轉化DNA所擴增之PCR產 物，例如Sadri及Hornsby所述的方法(1996,Nucl.Acids Res.24：5058-5059)或COBRA(組合式亞硫酸氫鹽限制分析)(Xiong及Laird,1997,Nucleic Acids Res.25：2532-2534)。COBRA分析為適用於判定少量基因組DNA中之特定基因座發生之DNA甲基化程度的定量甲基化分析。簡言之，限制酶消化係用於揭露經亞硫酸氫鈉處理之DNA之PCR產物中的甲基化相關序列差異。首先藉由標準亞硫酸氫鹽處理法、根據Frommer等人所述的程序(Frommer等人，1992,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,89,1827-1831)將甲基化相關序列差異引入基因組DNA中。接著使用特異性針對所關注之CpG位點的引子對亞硫酸氫鹽轉化之DNA進行PCR擴增，隨後進行限制性核酸內切酶消化、凝膠電泳且經標記之特定雜交探針偵測。原始DNA樣品中的甲基化程度係在DNA甲基化程度之寬範圍內、以線性定量方式、由消化及未消化PCR產物之相對量表示。另外，此技術可靠地應用於自微解剖之經石蠟包埋之組織樣品獲得之DNA。用於COBRA分析的典型試劑(例如如可能在基於COBRA之典型套組中發現)可包含(但不限於)：用於特定基因(或甲基化改變之DNA序列或CpG島)；限制酶及適當緩衝液；基因雜交寡核苷酸；對照雜交寡核苷酸；用於寡核苷酸探針的激酶標記套組；及放射性核苷酸。另外，亞硫酸氫鹽轉化試劑可包括：DNA變性緩衝液；磺化緩衝液；DNA回收試劑或套組(例如沈澱、超濾、親和管柱)；脫磺緩衝液；及DNA回收組分。

在一個實施例中，所選CpG位點的甲基化圖譜係使用甲基化特異性PCR(MSP)測定。MSP允許評估CpG島內之CpG位點之幾乎任何群組的甲基化狀態，而不依賴於使用甲基化敏感性限制酶(Herman et al,1996,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,93,9821-9826；美國專利第5,786,146號、第6,017,704號、第6,200,756號、第6,265,171號(Herman及Baylin)；美國專利公開案第2010/0144836號(Van Engeland等人)；該 等文獻以全文引用的方式併入本文中)。簡言之，DNA經脫胺劑(諸如亞硫酸氫鈉)修飾而將未甲基化胞嘧啶(而非甲基化胞嘧啶)轉化為尿嘧啶，且隨後用特異性針對甲基化相對於未甲基化DNA的引子擴增。用於MSP分析的典型試劑(例如如可能在基於MSP之典型套組中所發現)可包括(但不限於)：用於特定基因(或甲基化改變之DNA序列或CpG島)的甲基化及未甲基化PCR引子、最佳化PCR緩衝液及脫氧核苷酸，及特異性探針。ColoSure^TM 測試為針對結腸癌之市售測試，其基於MSP技術及波形蛋白(vimentin)基因甲基化之量測(Itzkowitz等人，2007,Clin Gastroenterol.Hepatol.5(1),111-117)。或者，可使用如以下文獻中所述的定量式多工型甲基化特異性PCR(QM-PCR)：Fackler等人，2004,Cancer Res.64(13)4442-4452；或Fackler等人，2006,Clin.Cancer Res.12(11 Pt 1)3306-3310。

在一個實施例中，所選CpG位點的甲基化圖譜係使用MethyLight及/或重甲基方法(Heavy Methyl Methods)測定。MethyLight及重甲基分析為利用基於螢光之即時PCR(Taq Man(R))技術的高處理量定量甲基化分析，其無需PCR步驟之後的進一步操作(Eads,C.A.等人，2000,Nucleic Acid Res.28,e 32；Cottrell等人，2007,J.Urology 177,1753；美國專利第6,331,393號(Laird等人)，該等文獻之內容以全文引用的方式併入本文中)。簡言之，MethyLight方法以基因組DNA之混合樣品開始，根據標準程序、以亞硫酸氫鈉反應轉化為甲基化相關序列差異之混合池(亞硫酸氫鹽方法使未甲基化胞嘧啶殘基轉化為尿嘧啶)。接著以「無偏性」(使用與已知CpG甲基化位點不重疊的引子)PCR反應或以「有偏倚」(使用與已知CpG二核苷酸重疊的PCR引子)反應進行基於螢光的PCR。在一些情況下，在擴增方法的層面上或在螢光偵測方法的層面上，在兩者的層面上進行序列辨別。在一些情況下，MethyLight分析係用作基因組DNA樣品中之甲基化型態的定量測試， 其中序列辨別係在探針雜交層面上發生。在此定量形式中，PCR反應在與特定假定甲基化位點重疊的螢光探針存在下提供無偏性擴增。藉由既非引子、亦非探針上覆於任何CpG二核苷酸的反應來提供無偏性對照以獲得輸入DNA的量。或者，藉由用不「涵蓋」已知甲基化位點之對照寡核苷酸或用涵蓋潛在甲基化位點的寡核苷酸探測偏向PCR池來達成基因組甲基化的定性測試。用於MethyLight分析的典型試劑(例如如可能在基於MethyLight之典型套組中所發現)可包括(但不限於)：用於特定基因(或甲基化改變的DNA序列或CpG島)的PCR引子；TaqMan(R)探針；最佳化PCR緩衝液及脫氧核苷酸；及Taq聚合酶。MethyLight技術作為市售測試用於肺癌(epi proLung BL Reflex分析)；結腸癌(epi proColon分析及mSEPT9分析)(Epigenomics,Berlin,Germany)，PCT公開案第WO 2003/064701號(Schweikhardt及Sledziewski)，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。

定量MethyLight使用亞硫酸氫鹽轉化基因組DNA且使用PCR、使用甲基化無關引子擴增甲基化位點。特異性針對甲基化及未甲基化位點之具有兩種不同螢光團的偵測探針可對甲基化同時進行定量量測。重甲基技術始於DNA之硫酸氫鹽轉化。接著，利用特定阻斷劑防止未甲基化DNA發生擴增。甲基化基因組DNA不結合阻斷劑且其序列將得到擴增。經擴增的序列係用甲基化特異性探針偵測。(Cottrell等人，2004,Nuc.Acids Res.32：e10，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中)。

Ms-SNuPE技術為評估特定CpG位點之甲基化差異的定量方法，其基於DNA之亞硫酸氫鹽處理，隨後為單一核苷酸引子延伸(Gonzalgo及Jones,1997,Nucleic Acids Res.25,2529-2531)。簡言之，使基因組DNA與亞硫酸氫鈉反應以使未甲基化胞嘧啶轉化為尿嘧啶，同時使5-甲基胞嘧啶不變。接著使用特異性針對亞硫酸氫鹽轉化DNA 之PCR引子對所要目標序列進行擴增，且分離所得產物且作為模板用於所關注之CpG位點之甲基化分析。在一些情況下，分析少量DNA(例如微解剖之病變切片)，且該方法避免使用限制酶測定CpG位點之甲基化狀態。用於Ms-SNuPE分析的典型試劑(例如如基於Ms-SNuPE之典型套組中所發現)包括(但不限於)用於特定基因(或甲基化改變之DNA序列或CpG島)的PCR引子；最佳化PCR緩衝液及脫氧核苷酸；凝膠萃取套組；陽性對照引子；用於特定基因的Ms-SNuPE引子；反應緩衝液(用於Ms-SNuPE反應)；及放射性核苷酸。另外，亞硫酸氫鹽轉化試劑可包括：DNA變性緩衝液；磺化緩衝液；DNA回收試劑或套組(例如沈澱、超濾、親和管柱)；脫磺緩衝液；及DNA回收組分。

在另一個實施例中，所選CpG位點之甲基化狀態係使用基於差異性結合之甲基化偵測方法測定。為了鑑別差異甲基化區域，一種方法為捕捉甲基化DNA。此方法係使用蛋白質，其中MBD2之甲基結合域與抗體之Fc片段融合(MBD-FC)(Gebhard等人，2006,Cancer Res.66：6118-6128；及PCT公開案第WO 2006/056480 A2號(Relhi)，該等文獻之內容以全文引用的方式併入本文中)。此融合蛋白相較於習知甲基化特異性抗體具有若干優點。MBD FC對甲基化DNA的親和力較高且其結合雙股DNA。最重要的是，兩種蛋白質在其結合DNA的方式上不同。甲基化特異性抗體隨機結合DNA，此意謂僅可獲得二元答案。另一方面，MBD-FC之甲基結合域結合DNA分子，不論其甲基化狀態。此蛋白質-DNA相互作用力藉由DNA甲基化程度定義。結合基因組DNA之後，可使用鹽濃度增加的溶離液將非甲基化DNA及甲基化DNA分級分離，從而使得分離更可控(Gebhard等人，2006,Nucleic Acids Res.34：e82)。因此，此方法(稱為甲基-CpG免疫沈澱(MCIP))不僅使基因組DNA增濃，而且根據甲基化程度使基因組DNA分級分 離，當亦應研究未甲基化DNA分率時，此尤其有幫助。

在一個替代性實施例中，5-甲基胞苷抗體結合甲基化DNA且使其沈澱。抗體獲自Abeam(Cambridge,MA)、Diagenode(Sparta,NJ)或Eurogentec(c/o AnaSpec,Fremont,CA)。甲基化片段一經分離，則其可使用基於微陣列之技術(諸如甲基化CpG島回收分析(MIRA)或甲基化DNA免疫沈澱(MeDIP))定序(Pelizzola等人，2008,Genome Res.18,1652-1659；O'Geen等人，2006,BioTechniques 41(5),577-580；Weber等人，2005,Nat.Genet.37,853-862；Horak及Snyder,2002,Methods Enzymol,350,469-83；Lieb,2003,Methods Mol Biol,224,99-109)。另一種技術為甲基-CpG結合域管柱/部分解鏈分子分離(MBD/SPM,Shiraishi等人，1999,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96(6)：2913-2918)。

在一些實施例中，甲基化偵測方法包括對基因組DNA進行隨機剪切或隨機斷裂、利用甲基化依賴性或甲基化敏感性限制酶切割DNA及隨後選擇性地鑑別及/或分析經切割或未切割的DNA。選擇性鑑別可包括例如分離經切割及未切割的DNA(例如根據尺寸)及量化所關注之經切割或未切割序列。參見例如美國專利第7,186,512號。或者，方法可涵蓋在限制酶消化之後擴增完整DNA，從而僅擴增不會在所擴增區域中被限制酶裂解的DNA。參見例如美國專利第7,910,296號；第7,901,880號；及第7,459,274號。在一些實施例中，擴增可使用具有基因特異性的引子進行。

舉例而言，甲基敏感酶在其DNA識別序列未甲基化時優先或實質上使其發生裂解或消化。因此，未甲基化DNA樣品切成的片段小於甲基化DNA樣品。類似地，高甲基化DNA樣品不發生裂解。相比之下，甲基敏感酶僅當其DNA識別序列發生甲基化時才使其裂解。適用於技術方法中之消化未甲基化DNA的甲基敏感酶包括(但不限於)Hpall、Hhal、Maell、BstUI及Acil。在一些情況下，所用酶為僅切割 未甲基化序列CCGG的Hpall。在其他情況下，另一種所用酶為僅切割未甲基化序列GCGC的Hhal。兩種酶均獲自New England BioLabs(R),Inc.。僅消化未甲基化DNA之兩種或超過兩種甲基敏感酶亦組合使用。僅消化甲基化DNA之適合酶包括(但不限於)Dpnl，其僅切割完全甲基化5'-GATC序列；及McrBC(核酸內切酶)，其切割含有經修飾之胞嘧啶(5-甲基胞嘧啶或5-羥甲基胞嘧啶或N4-甲基胞嘧啶)的DNA且在識別位點5'...PumC(N40-3000)PumC...3'切割(New England BioLabs,Inc.,Beverly,MA)。用於在特定位點切割DNA之所選限制酶的裂解方法及程序已為熟習此項技術者所熟知。舉例而言，許多限制酶供應商提供關於特定限制酶所切割之DNA序列之條件及類型的資訊，包括New England BioLabs、Pro-Mega Biochems、Boehringer-Mannheim及其類似供應商。Sambrook等人(參見Sambrook等人，Molecular Biology：A Laboratory Approach,Cold Spring Harbor,N.Y.1989)提供使用限制酶及其他酶之方法的一般性描述。

在一些情況下，甲基化依賴性限制酶為一種使DNA在或接近甲基化識別序列處裂解或消化，但在該識別序列未甲基化時，不會使DNA在或接近該相同序列處裂解的限制酶。甲基化依賴性限制酶包括切割甲基化識別序列的彼等物(例如Dpnl)及切割接近識別序列之序列、而非識別序列的酶(例如McrBC)。舉例而言，McrBC識別序列為5' RmC(N40-3000)RmC 3'，其中「R」為嘌呤且「mC」為甲基化胞嘧啶且「N40-3000」指示已觀測到限制事件之兩個RmC半位點之間的距離。McrBC通常接近一個半位點或另一者切割，但裂解位置典型地分佈於若干個鹼基對(相對於甲基化鹼基為約30個鹼基對)上。McrBC有時切割兩個半位點之3'，有時切割兩個半位點之5'，且有時在兩個位點之間切割。例示性甲基化依賴性限制酶包括例如McrBC、McrA、MrrA、Bisl、Glal及Dpnl。熟習此項技術者將瞭解，任何甲基 化依賴性限制酶，包括本文所述之限制酶的同源物及直系同源物，亦適用於本發明。

在一些情況下，甲基化敏感性限制酶為一種使DNA在或接近未甲基化識別序列處裂解、但在該識別序列發生甲基化時不會使DNA在或接近該相同序列處裂解的限制酶。例示性甲基化敏感性限制酶描述於例如McClelland等人，22(17)NUCLEIC ACIDS RES.3640-59(1994)中。當識別序列內之胞嘧啶在位置C5發生甲基化時、不會使DNA在或接近其識別序列處裂解的適合甲基化敏感性限制酶包括例如Aat II、Aci I、Acd I、Age I、Alu I、Asc I、Ase I、AsiS I、Bbe I、BsaA I、BsaH I、BsiE I、BsiW I、BsrF I、BssH II、BssK I、BstB I、BstN I、BstU I、Cla I、Eae I、Eag I、Fau I、Fse I、Hha I、HinPl I、HinC II、Hpa II、Hpy99 I、HpyCH4 IV、Kas I、Mbo I、Mlu I、MapAl I、Msp I、Nae I、Nar I、Not I、Pml I、Pst I、Pvu I、Rsr II、Sac II、Sap I、Sau3A I、Sfl I、Sfo I、SgrA I、Sma I、SnaB I、Tsc I、Xma I及Zra I。當識別序列內之腺苷在位置N6發生甲基化時、不會使DNA在或接近其識別序列處裂解的適合甲基化敏感性限制酶包括例如Mbo I。熟習此項技術者將瞭解，任何甲基化敏感性限制酶，包括本文所述之限制酶的同源物及直系同源物，亦適用於本發明。熟習此項技術者將進一步瞭解，在胞嘧啶甲基化存在下未能在或接近其識別序列處切割的甲基化敏感性限制酶可能在或接近其識別序列處對腺苷甲基化的存在不敏感。同樣，在腺苷甲基化存在下未能在或接近其識別序列處切割的甲基化敏感性限制酶可能在或接近其識別序列處對胞嘧啶甲基化之存在不敏感。舉例而言，Sau3AI在或接近其識別序列處對甲基化胞嘧啶之存在敏感(亦即未能切割)，但在或接近其識別序列處對甲基化腺苷之存在不敏感(亦即切割)。熟習此項技術者亦將瞭解，一些甲基化敏感性限制酶因DNA之一或兩個股(包含其識別序列)之鹼基發 生甲基化而被阻斷，而其他甲基化敏感性限制酶僅因兩個股發生甲基化而被阻斷，但在識別位點發生半甲基化時可切割。

在替代實施例中，視情況將接附子添加至隨機斷裂之DNA之末端，接著利用甲基化依賴性或甲基化敏感性限制酶消化DNA，且隨後使用與接附子序列雜交的引子擴增完整DNA。在此情況下，執行第二步驟以判定DNA擴增池中之特定基因的存在、缺乏或量。在一些實施例中，使用即時定量PCR擴增DNA。

在其他實施例中，方法包含對一群基因組DNA內之目標序列的平均甲基化密度進行量化。在一些實施例中，方法包含使基因組DNA與甲基化依賴性限制酶或甲基化敏感性限制酶在允許基因座中之潛在限制酶裂解位點之至少一些複本保持不裂解的條件下接觸；量化基因座之完整複本；及對擴增產物的量與表示對照DNA甲基化之量的對照值進行比較，從而相較於對照DNA之甲基化密度量化該基因座中之平均甲基化密度。

在一些情況下，如下測定DNA之基因座甲基化之量：提供包含基因座之基因組DNA之樣品，用甲基化敏感性或甲基化依賴性限制酶使DNA裂解，接著量化完整DNA之量或量化所關注之DNA基因座之經切割DNA之量。完整或經切割DNA之量將視以下而定：含有基因座之基因組DNA的初始量、基因座甲基化之量，及基因組DNA中發生甲基化之基因座中之核苷酸數目(亦即分率)。DNA基因座中之甲基化之量可藉由比較完整DNA或經切割DNA之量與對照值來測定，對照值表示經類似處理之DNA樣品中之完整DNA或經切割DNA之量。對照值可表示已知或預測的甲基化核苷酸數目。或者，對照值可表示另一種(例如正常、非病變)細胞中之相同基因座或第二基因座中之完整或經切割DNA的量。

藉由在允許基因座中之潛在限制酶裂解位點之至少一些複本保 持不裂解的條件下使用至少一種甲基化敏感性或甲基化依賴性限制酶且隨後量化剩餘完整複本且比較該量與對照值，可測定基因座的平均甲基化密度。若甲基化敏感性限制酶在允許基因座中之潛在限制酶裂解位點之至少一些複本保持不裂解的條件下接觸DNA基因座之複本，則剩餘的完整DNA將與甲基化密度成正比，且從而可與對照值進行比較以測定樣品中之基因座的相對甲基化密度。類似地，若甲基化依賴性限制酶在允許基因座中之潛在限制酶裂解位點之至少一些複本保持不裂解的條件下接觸DNA基因座之複本，則剩餘的完整DNA將與甲基化密度成反比，且從而可與對照值進行比較以測定樣品中之基因座的相對甲基化密度。此類分析揭示於例如美國專利第7,910,296號中。

甲基化CpG島擴增(MCA)技術為一種可用於篩選基因組DNA中之所改變甲基化型態以及分離與此等變化相關之特定序列的方法(Toyota等人，1999,Cancer Res.59,2307-2312；美國專利第7,700,324號(Issa等人)，該等文獻之內容以全文引用的方式併入本文中)。簡言之，使用對其識別位點中之胞嘧啶甲基化具有不同敏感性的限制酶消化來自原發性腫瘤、細胞株及正常組織的基因組DNA，隨後進行任意的預致敏PCR擴增。PCR產物在高解析度聚丙烯醯胺凝膠上解析之後，對顯示差異性甲基化的片段進行選殖及定序。所選殖片段接著用作南方分析法中的探針以證實此等區域中之差異性甲基化。用於MCA分析的典型試劑(例如如可能在基於MCA之典型套組中發現)可包括(但不限於)用於任意預致敏基因組DNA的PCR引子；PCR緩衝液及核苷酸、限制酶及適當緩衝液；基因雜交寡核苷酸或探針；對照雜交寡核苷酸或探針。

其他甲基化偵測方法包括以下文獻中所述的彼等方法：例如美國專利第7,553,627號；第6,331,393號；美國專利第12/476,981號；美國專利公開案第2005/0069879號；Rein等人，26(10)NUCLEIC ACIDS RES.2255-64(1998)；及Olek等人，17(3)NAT.GENET.275-6(1997)。

在另一個實施例中，所選CpG位點的甲基化狀態係使用甲基化敏感性高解析度解鏈法(High Resolution Melting；HRM)測定。最近，Wojdacz等人報導甲基化敏感性高解析度解鏈法為一種評估甲基化的技術。(Wojdacz及Dobrovic,2007,Nuc.Acids Res.35(6)e41；Wojdacz等人，2008,Nat.Prot.3(12)1903-1908；Balic等人，2009 J.Mol.Diagn.11 102-108；及美國專利公開案第2009/0155791號(Wojdacz等人)，該等文獻之內容以全文引用的方式併入本文中)。多種市售即時PCR機器具有HRM系統，包括Roche LightCycler480、Corbett ReSearch RotorGene6000及Applied Biosystems 7500。HRM亦可與其他擴增技術組合，諸如焦磷酸定序法，如Candiloro等人所述(Candiloro等人，2011,Epigenetics 6(4)500-507)。

在另一個實施例中，所選CpG基因座之甲基化狀態係使用引子延伸分析測定，包括產生所擴增標靶供使用質譜分析的最佳化PCR擴增反應。分析亦可以多工形式進行。質譜為一種偵測與差異性甲基化調節元件相關之聚核苷酸的特別有效方法。藉由對所偵測信號之質量與所關注之聚核苷酸之預期質量進行比較來檢驗聚核苷酸序列之存在。特定聚核苷酸序列之相對信號強度(例如光譜上之質量峰)指示特定對偶基因之相對群體，從而能夠根據此資料直接計算對偶基因比率。此方法詳細描述於PCT公開案第WO 2005/012578A1號(Beaulieu等人)中，該案以全文引用的方式併入本文中。在甲基化分析中，可採用該分析偵測亞硫酸氫鹽所引入的甲基化依賴性C至T序列變化。此等方法特別適用於在單孔中實施多工擴增反應及多工引子延伸反應(例如多工均質引子質量延伸(hME)分析)，以進一步提高處理量及降低引子延伸反應之單位反應成本。

用於DNA甲基化分析的其他方法包括限制地標基因組掃描(restriction landmark genomic scanning；RLGS，Costello等人，2002,Meth.Mol Biol,200,53-70)、甲基化敏感性代表性差異分析(methylation-sensitive-representational difference analysis；MS-RDA，Ushijima及Yamashita,2009,Methods Mol Biol 507,117-130)。用於相對甲基化(CHARM)技術的全面高處理量陣列描述於WO 2009/021141(Feinberg及Irizarry)中。Roche(R)NimbleGen(R)微陣列包括晶片上之染色質免疫沈澱(Chromatin Immunoprecipitation-on-chip；ChlP-晶片)或晶片上之甲基化DNA免疫沈澱(methylated DNA immunoprecipitation-on-chip；MeDIP-晶片)。此等工具已用於多種癌症應用，包括黑色素瘤、肝癌及肺癌(Koga等人，2009,Genome Res.,19,1462-1470；Acevedo等人，2008,Cancer Res.,68,2641-2651；Rauch等人，2008,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,105,252-257)。其他文獻已報導硫酸氫鹽轉化、扣鎖探針雜交、環化、擴增及下一代或多工定序法用於高處理量偵測甲基化(Deng等人，2009,Nat.Biotechnol 27,353-360；Ball等人，2009,Nat.Biotechnol 27,361-368；美國專利第7,611,869號(Fan))。作為硫酸氫鹽氧化的替代方案，Bayeyt等人已報導用選擇性氧化劑使5-甲基胞嘧啶氧化而非與胸苷反應，隨後進行PCR或焦磷酸鹽定序(WO 2009/049916(Bayeyt等人))。此等技術的此等參考文獻以全文引用的方式併入本文中。

在一些情況下，使用定量擴增方法(例如定量PCR或定量線性擴增)量化側接擴增引子之基因座內之完整DNA的量，隨後進行限制消化。定量擴增方法揭示於例如美國專利第6,180,349號；第6,033,854號；及第5,972,602號中，以及例如DeGraves等人，34(1)BIOTECHNIQUES 106-15(2003)；Deiman B等人，20(2)MOL.BIOTECHNOL.163-79(2002)；及Gibson等人，6 GENOME RESEARCH 995-1001(1996)。

核酸以甲基化特定方式反應或分離之後，在一些情況下對核酸進行基於序列之分析。舉例而言，判定一種特定黑色素瘤基因組序列相較於良性對應物發生高甲基化或低甲基化之後，可測定此基因組序列之量。隨後，此量可與標準對照值進行比較且充當黑色素瘤之指示。在許多情況下，需要使用此項技術中熟知之若干種核酸擴增程序中的任一者來擴增核酸序列。具體言之，核酸擴增為對含有與所擴增之核酸序列(模板)互補之序列的核酸複本進行化學或酶促合成。本發明之方法及套組可使用熟習此項技術者已知的任何核酸擴增或偵測方法，諸如以下文獻中所述：美國專利第5,525,462號(Takarada等人)；第6,114,117號(Hepp等人)；第6,127,120號(Graham等人)；第6,344,317號(Urnovitz)；第6,448,001號(Oku)；第6,528,632號(Catanzariti等人)；及PCT公開案第WO 2005/111209號(Nakajima等人)；以上所有文獻均以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，藉由PCR擴增、使用熟習此項技術者已知的方法擴增核酸。然而，熟習此項技術者將認識到，擴增可藉由任何已知方法完成，諸如連接酶鏈反應(LCR)、Q-複製品擴增、滾圓擴增、轉錄擴增、自維持序列複製、基於核酸序列之擴增(NASBA)，其中之每一者提供足夠的擴增。視情況亦使用分支DNA技術定性地證明代表特定甲基化型態之技術序列的存在，或定量地測定樣品中之此特定基因組序列的量。Nolte評述了分支DNA信號擴增用於直接量化臨床樣品中之核酸序列(Nolte,1998,Adv.Clin.Chem.33：201-235)。

PCR方法在此項技術中已熟知且包括例如逆轉錄PCR、連接介導式PCR、數位PCR(dPCR)或液滴數位PCR(ddPCR)。欲回顧PCR方法及方案，參見例如Innis等人編，PCR Protocols,A Guide to Methods and Application,Academic Press,Inc.,San Diego,Calif.1990；美國專利第 4,683,202號(Mullis)。PCR試劑及方案亦獲自商業供應商，諸如Roche Molecular Systems。在一些情況下，PCR作為自動化方法、使用熱穩定性酶進行。在此方法中，反應混合物在變性區域、引子黏接區域及延伸反應區域中之溫度自動循環。特別適用於此目的的機器可市購。

在一些實施例中，經擴增的序列亦使用侵入性裂解反應量測，諸如Invader(R)技術(Zou等人，2010，臨床化學協會於2010年7月28日之海報展示(Association of Clinical Chemistry(AACC)poster presentation),“Sensitive Quantification of Methylated Markers with a Novel Methylation Specific Technology；及美國專利第7,011,944號(Prudent等人))。

適合的下一代定序技術可廣泛獲得。實例包括454 Life Sciences平台(Roche,Branford,CT)(Margulies等人，2005 Nature,437,376-380)；lllumina的基因組分析儀、GoldenGate甲基化分析，或Infinium甲基化分析，亦即Infinium HumanMethylation 27K BeadArray或VeraCode GoldenGate甲基化陣列(Illumina,San Diego,CA；Bibkova等人，2006,Genome Res.16,383-393；美國專利第6,306,597號及第7,598,035號(Macevicz)；第7,232,656號(Balasubramanian等人))；Bio-Rad的QX200^TM Droplet Digital^TM PCR系統；或藉由連接進行DNA定序的SOLiD系統(Applied Biosystems/Life Technologies；美國專利第6,797,470號、第7,083,917號、第7,166,434號、第7,320,865號、第7,332,285號、第7,364,858號及第7,429,453號(Barany等人))；Helicos True單一分子DNA定序技術(Harris等人，2008 Science,320,106-109；美國專利第7,037,687號及第7,645,596號(Williams等人)；第7,169,560號(Lapidus等人)；第7,769,400號(Harris))、Pacific Biosciences的單一分子即時(SMRT^TM )技術，及定序(Soni及Meller,2007,Clin.Chem.,1996-2001)；半導體定序(Ion Torrent；Personal Genome Machine)； DNA奈米球定序；使用Dover Systems之技術(Polonator)進行的定序，及在定序之前不需要擴增或以其他方式轉型原生DNA的技術(例如Pacific Biosciences及Helicos)，諸如基於奈米孔之策略(例如Oxford Nanopore,Genia Technologies及Nabsys)。此等系統允許以平行方式、以高階多工對自樣本中分離的多種核酸分子進行定序。此等平台中之每一者允許對以純系擴增或非擴增之單一核酸片段分子進行定序。特定平台包括例如(i)藉由連接經染料修飾之探針(包括環狀連接及裂解)來定序、(ii)焦磷酸定序，及(iii)單一分子定序。

焦磷酸定序為一種基於合成定序的核酸定序方法，其依賴於核苷酸併入時所釋放之焦磷酸鹽的偵測。一般而言，合成定序包括一次合成一個核苷酸(一種DNA股，與其互補之股的序列處於尋求之中)。研究核酸可固著至固體載體，與定序引子雜交，與DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、螢光素酶、腺苷三磷酸雙磷酸酶(apyrase)、腺苷5'磷醯硫酸鹽及螢光素一起培育。依序添加核苷酸溶液且移除。核苷酸之正確併入使焦磷酸鹽釋放，其與ATP硫酸化酶發生相互作用且在腺苷5'磷醯硫酸鹽存在下產生ATP，促進螢光素反應，產生化學發光信號，從而可進行序列測定。焦磷酸定序機器及甲基化特異性試劑獲自Qiagen,Inc.(Valencia,CA)。亦參見Tost及Gut,2007,Nat.Prot.2 2265-2275。一般技術者基於焦磷酸定序可使用之系統實例通常包括以下步驟：使接附子核酸與研究核酸連接且使該研究核酸與珠粒雜交；在乳液中擴增研究核酸中之核苷酸序列；使用皮升多孔固體載體分選珠粒；及藉由焦磷酸定序方法(例如Nakano等人，2003,J.Biotech.102,117-124)對所擴增的核苷酸序列定序。此類系統可用於以指數規律擴增藉由本文所述方法產生的擴增產物，例如將異源核酸連接至藉由本文所述方法產生的第一擴增產物。

探針

在一些情況下，上述定序方法中使用探針組中的一或多個探針。在一些情況下，探針組中的一或多個探針包含式I之探針：

其中：A為第一標靶結合區；B為第二標靶結合區；及L為連接子區域；其中A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少30個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性；B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少12個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性；L連接至A；且B連接至A或L。

在一些情況下，L連接至A且B連接至L。在一些情況下，A、B及L如式Ia中所說明連接：

在一些情況下，複數個探針包含至少10、20、30、50、100、200、500、1000、1500、1775、1800、2000或超過2000個探針。在一些情況下，複數個探針包含10、20、30、50、100或超過100個探針。

在一些實施例中，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少35個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少40個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、 90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少45個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少50個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少55個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少60個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少65個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少70個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少80個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少90個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。

在一些實施例中，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少14個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少15個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少18個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始 的至少20個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少22個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少25個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少28個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少30個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少35個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少40個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少45個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少50個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少55個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少60個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少65個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情 況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少70個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少80個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。在一些情況下，B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少90個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性。

在一些情況下，下一代定序反應中使用複數個探針來產生CpG甲基化資料。在一些情況下，基於溶液的下一代定序反應中使用複數個探針來產生CpG甲基化資料。在一些情況下，下一代定序反應包含454 Life Sciences平台(Roche,Branford,CT)；lllumina的基因組分析儀、GoldenGate甲基化分析，或Infinium甲基化分析，亦即Infinium HumanMethylation 27K BeadArray或VeraCode GoldenGate甲基化陣列(Illumina,San Diego,CA)；得自Bio-Rad的QX200^TM Droplet Digital^TM PCR系統；藉由連接進行DNA定序的SOLiD系統(Applied Biosystems/Life Technologies)；Helicos True單一分子DNA定序技術；半導體定序(Ion Torrent；個人基因組機器)；DNA奈米球定序；使用Dover Systems技術(Polonator)進行的定序，及在定序之前不需要擴增或以其他方式轉型原生DNA的技術(例如Pacific Biosciences及Helicos)，諸如基於奈米孔的策略(例如Oxford Nanopore、Genia Technologies，及Nabsys)。在一些情況下，基於溶液的下一代定序反應為液滴數位PCR定序方法。

在一些情況下，每個探針與一個CpG位點相關。在一些情況下，每個探針與選自表15至表18及/或表20相關的生物標記(例如CpG位點)。在一些情況下，每個探針與選自以下的生物標記相關：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、 cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、 cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、 cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。在一些情況下，每個探針與選自以下的生物標記相關：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。在一些情況下，每個探針與選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、 cg25922751及cg17126555的生物標記相關。

在一些情況下，L的長度介於10與60個、15與55個、20與50個、25與45個及30與40個核苷酸之間。在一些情況下，L的長度為約15、20、25、30、35、40、45、50、55或60個核苷酸。

在一些情況下，L進一步包含接附子區域。在一些情況下，接附子區域包含用於鑑別各探針的序列。

在一些實施例中，探針組中的一或多個探針包含與選自SEQ ID NO：1-2333之序列具有至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%序列一致性的序列。在一些實施例中，探針組中的一或多個探針包含與選自SEQ ID NO：1830-2321之序列具有至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%序列一致性的序列。在一些情況下，探針組中的一或多個探針包含與選自SEQ ID NO：1830-2321之序列具有約100%序列一致性的序列。在一些情況下，探針組中的一或多個探針係由選自SEQ ID NO：1830-2321組成的序列。在一些情況下，數位PCR定序方法中使用探針組中的一或多個探針。在一些情況下，液滴數位PCR(ddPCR)定序方法中使用探針組中的一或多個探針。

CpG甲基化資料分析方法

在某些實施例中，將針對生物標記組之標記所量測的甲基化值以數學方式組合且組合值與潛在診斷問題相關。在一些情況下，藉由先前技術中任何適當的數學方法將甲基化生物標記值組合。使標記組合與疾病狀態相關聯的熟知數學方法係使用以下方法：如判別分析(DA)(例如線性DA、二次DA、規則化DA)、判別功能性分析(DFA)、核方法(例如SVM)、多維量表法(MDS)、非參數方法(例如k最近鄰分類法)、PLS(部分最小平方)、基於樹之方法(例如邏輯回歸、CART、隨機森林方法(Random Forest Methods)、強化/裝袋方法 (Boosting/Bagging Methods)、廣義型線性模型(例如邏輯回歸)、基於主分量之方法(例如SIMCA)、廣義型相加模型、基於模糊邏輯之方法、神經網路及基於遺傳學算法之方法。熟習此項技術者在選擇評價本發明之生物標記組合的適當方法上不會出現問題。在一個實施例中，使本發明之生物標記組合之甲基化狀態與例如診斷CRC相關聯所用的方法係選自DA(例如線性判別分析、二次判別分析、規則化判別分析)、DFA、核方法(例如SVM)、MDS、非參數方法(例如k最近鄰分類法)、PLS(部分最小平方)、基於樹之方法(例如邏輯回歸、CART、隨機森林方法、強化方法)，或廣義型線性模型(例如邏輯回歸)，及主分量分析。關於此等統計學方法的詳情見於以下參考文獻中：Ruczinski等人，12 J.OF COMPUTATIONAL AND GRAPHICAL STATISTICS 475-511(2003)；Friedman,J.H.,84 J.OF THE AMERICAN STATISTICAL ASSOCIATION 165-75(1989)；Hastie,Trevor,Tibshirani,Robert,Friedman,Jerome,The Elements of Statistical Learning,Springer Series in Statistics(2001)；Breiman,L.,Friedman,J.H.,Olshen,R.A.,Stone,C.J.Classification and regression trees,California：Wadsworth(1984)；Breiman,L.,45 MACHINE LEARNING 5-32(2001)；Pepe,M.S.,The Statistical Evaluation of Medical Tests for Classification and Prediction,Oxford Statistical Science Series,28(2003)；及Duda,R.O.,Hart,P.E.,Stork,D.O.,Pattern Classification,Wiley Interscience，第2版(2001)。

在一個實施例中，各甲基化組的相關結果係根據其與疾病或腫瘤類型陽性狀態來評級，諸如根據p值檢驗或t值檢驗或F檢驗。接著隨後選擇所評級(最佳為前者，亦即低p值或t值)的標記且添加至甲基化組中直至達成特定的診斷值。此類方法包括鑑別甲基化組或更寬泛而言，使用例如隨機方差t檢驗(Wright G.W.及Simon R, Bioinformatics 19：2448-2455,2003)所測，在若干類別之間發生差異甲基化的基因。其他方法包括特定說明測定生物標記組中所包含之生物標記所用之顯著性程度的步驟。該組中包括在各類別之間發生單變數參數顯著性程度小於指定臨限值之差異甲基化的生物標記。指定顯著性程度是否小得足以排除足夠假發現並不重要。在一些問題中，藉由對作為特徵使用的生物標記組進行豐富的描述可達成更好的預測。在一些情況下，生物標記組可用生物學解釋且在臨床上為適用的，然而條件為所包括的生物標記較少。類似於交叉驗證，對交叉驗證過程中所產生的各訓練集重複進行生物標記選擇。此目的為對預測誤差提供無偏性估算。用於新患者樣品資料的甲基化組為對「已知」甲基化資訊應用甲基化選擇及分類法所產生的甲基化組或對照甲基化組。

亦可使用利用甲基化圖譜預測將來樣品之類別的模型。此等模型可基於混合共變數預測因子(Radmacher等人，Journal of Computational Biology 9：505-511,2002)、對角線線性判別分析(Dudoit等人，Journal of the American Statistical Association 97：77-87,2002)、最近相鄰分類(亦為Dudoit等人)，及利用線性核的支持向量機器(Ramaswamy等人，PNAS USA 98：15149-54,2001)。該等模型併有以指定顯著性程度(例如0.01、0.05或0.1)發生差異甲基化的生物標記，如藉由隨機方差t檢驗所評估(Wright G.W.及Simon R.Bioinformatics 19：2448-2455,2003)。可使用交叉驗證(較佳為留一法交叉驗證)(Simon等人，Journal of the National Cancer Institute 95：14-18,2003)估算各模型之預測誤差。在各留一法交叉驗證訓練集中，重複整個模型構築過程，包括生物標記選擇過程。亦可評價模型的交叉驗證誤差率估算是否顯著小於隨機預測之預期。分類標記可隨機排列且接著重複整個留一法交叉驗證過程。顯著性程度為使得交叉驗證誤差率不超過使用真實甲基化資料所得之交叉驗證誤差率的隨機排列比例。

另一種分類方法為Bo及Jonassen(Genome Biology 3(4)：research0017.1-0017.11,2002)所述的貪婪對方法(greedy-pairs method)。貪婪對方法始於對訓練集之所有生物標記基於其個別t分數來分級。此方法試圖選擇合起來起良好作用以區分類別的生物標記對。

此外，利用甲基化圖譜的二元樹分類法可用於預測將來樣品之類別。樹之第一節點併入二元分類法，該二元分類法區分總類集中的兩個子集。個別二元分類法係基於「支持向量機」，其併入在各生物標記之間以顯著性程度(例如0.01、0.05或0.1)差異表現之生物標記，如藉由隨機方差t檢驗(Wright G.W.及Simon R.Bioinformatics 19：2448-2455,2003)所評估。評價所有可能二元分區的分類法且所選分區為使得交叉驗證的預測誤差最小的分區。接著針對藉由先前二元分解所確定的兩個類別子集依次重複進行該過程。二元樹分類法的預測誤差可藉由交叉驗證整個樹構築過程來估算。此總體交叉驗證包括對各節點的最佳分區進行再選擇及對各交叉驗證訓練集所用的生物標記進行再選擇，如Simon等人(Simon等人，Journal of the National Cancer Institute 95：14-18,2003)所述。進行數折交叉驗證，其中保留一部分樣品，對剩餘樣品開發二元樹，接著預測所保留樣品的類別成員資格。此過程重複數次，每次保留不同百分比的樣品。將樣品隨機分割成部分測試集(Simon R及Lam A.BRB-ArrayTools User Guide,3.2版.Biometric Research Branch,National Cancer Institute)。

因此，在一個實施例中，各生物標記的相關結果b)係根據其與疾病或腫瘤類型陽性狀態的校正相關性(較佳根據p值檢驗)來評級。亦可包括根據評級次序選擇生物標記d)的步驟。

在其他實施例中，另外可利用諸如以下因素：轉錄速率、mRNA含量、轉譯速率、蛋白質含量、生物活性、細胞特徵或特性、基因 型、表型等之值、程度、特點、特徵、特性等，隨後、在此期間或在此之後向患者投與療法以能夠對患者之癌症狀態達成進一步分析。

特異性及靈敏性

診斷測試正確預測狀態的能力通常以分析之靈敏性、分析之特異性或接受者操作特徵(「ROC」)曲線下之面積量測。靈敏性為藉由測試預測為陽性之真實陽性百分比，而特異性為藉由測試預測為陰性之真實陰性百分比。ROC曲線提供測試之靈敏性與1-特異性的函數關係。ROC曲線下之面積愈大，測試之預測值則愈有效。測試效用之其他適用度量為陽性預測值及陰性預測值。陽性預測值為測試陽性實際上為陽性者之百分比。陰性預測為測試陰性實際上為陰性者的百分比。

在特定實施例中，本發明的生物標記組可顯示不同癌症狀態具有至少p<0.05、p<10^-2 、p<10^-3 、p<10^-4 或p<10^-5 之統計學差異。使用此等生物標記的診斷測試可顯示至少0.6、至少約0.7、至少約0.8或至少約0.9之ROC。未感染個體(或正常對照個體)與癌症中的生物標記發生差異甲基化，且各癌症類型的生物標記發生差異甲基化且因此適用於幫助判定癌症狀態。在某些實施例中，使用本文所述方法量測患者樣品中的生物標記且與例如預定義的生物標記含量進行比較且與癌症狀態相關聯。在其他實施例中，比較患者樣品中之生物標記組合與例如預定義之生物標記組的相關性。在又另一個實施例中，對患者樣品中之一或多個基因的甲基化圖譜與經鑑別發生差異甲基化之與腫瘤類型或狀態或癌症狀態相關之基因的甲基化圖譜進行比較。在特定實施例中，接著可對量測結果與相關診斷量、截止值或多變數模型分數進行比較，從而區分陽性癌症狀態與陰性癌症狀態。診斷量代表表觀遺傳生物標記之量測量，高於其或低於其，患者則歸類為具有特定癌症狀態。如此項技術中所充分瞭解，藉由調節分析中所用的特定診斷截 止值，可提高診斷分析的靈敏性或特異性，此視診斷醫師的偏好而定。在特定實施例中，特定診斷截止值可如下確定：例如量測具有不同癌症狀態之患者之統計顯著數目個樣品中之生物標記高甲基化或低甲基化的量，且得到適於特異性及靈敏性之所要程度的截止值。

癌症

在一些實施例中，本文中所揭示包括使用上述一或多種生物標記偵測、表徵及/或預測癌症。在一些情況下，生物標記在診斷測試中用於判定、表徵、鑑定及/或評估癌症。在一些情況下，生物標記包括表15、16、17、18及/或20中所示的生物標記。

在一些情況下，癌症為實體腫瘤或血液科惡性疾病。在一些情況下，癌症為癌瘤、肉瘤、淋巴瘤或白血病。在一些情況下，癌症為初始癌症，或尚未經特定治療劑治療的癌症。在一些情況下，癌症為原發腫瘤或原發癌症，起源於其存在之位置或器官且並非自另一位置轉移至該位置的腫瘤。在一些態樣中，癌症為轉移性癌症。在一些情況下，癌症為復發性或難治性癌症。

在一些情況下，腫瘤或癌症起源於血液、淋巴結、肝臟、腦/神經母細胞瘤、食道、氣管、胃、腸、結腸、直腸、肛門、胰臟、喉、舌、骨、卵巢、子宮、子宮頸、腹膜、前列腺、睪丸、乳房、腎臟、肺，或皮膚、胃、結腸直腸、膀胱、頭頸部、鼻咽、子宮內膜、膽管、口腔、多發性骨髓瘤、白血病、軟組織肉瘤、膽囊、內分泌、間皮瘤、威爾姆斯腫瘤、十二指腸、神經內分泌、唾液腺、喉、絨膜癌、心臟、小腸、眼睛、生殖細胞癌症及其類似物。

在一些情況下，腫瘤或癌症包括(但不限於)急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(LAML或AML)、腎上腺皮質癌(ACC)、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、附件癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膀胱或膀胱尿道上皮癌 (BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤(包括腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、星形細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、中分化松果體實質性腫瘤、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤及松果體母細胞瘤)、乳房或腦侵入性癌症(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤；包括子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症(包括腎臟嫌色細胞(KIHC)腎臟腎透明細胞癌瘤(KIRC)及腎臟腎乳頭狀細胞癌瘤(KIRP))、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌(包括肝臟肝細胞癌(LIHC))、肺腺癌(LUAD)及肺鱗狀細胞癌(LUSC)、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBC)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經 母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌(諸如卵巢漿液性囊腺癌(OV)、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤)、胰臟癌(諸如胰臟腺癌(PAAD))、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌、前列腺癌(諸如前列腺腺癌(PRAD))、直腸癌(諸如直腸腺癌(READ))、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌(諸如胃腺癌(STAD))、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌(諸如子宮癌肉瘤(UCS)及子宮體子宮內膜癌(UCEC))、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。在一些實施例中，癌症包含胃腸癌、癌症、肝細胞癌、肝癌、胃腸基質腫瘤(GIST)、食道癌、胰臟癌或結腸直腸癌。

在一些情況下，癌症(例如原發腫瘤)包含急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些情況下，癌症包括淋巴細胞性贅瘤、頭 頸癌、胰臟癌、子宮內膜癌、結腸或結腸直腸癌、前列腺癌、神經膠質瘤或其他腦/脊髓癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、乳癌、骨髓贅瘤、睪丸癌、胃癌、子宮頸癌、腎臟癌、肝癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、乳癌、腦癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、胃腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、淋巴細胞性贅瘤、黑色素瘤、骨髓贅瘤、卵巢癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、鱗狀細胞癌、睪丸癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症類型包含膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。在一些情況下，癌症為ALL。在一些情況下，癌症為AML。在一些情況下，癌症為腦癌。在一些情況下，癌症為結腸癌。在一些情況下，癌症為肺癌。在一些情況下，癌症為乳癌。在一些情況下，癌症為前列腺癌。在一些情況下，癌症為膀胱癌。在一些情況下，癌症為子宮頸癌。在一些情況下，癌症為膽管癌(CHOL)。在一些情況下，癌症為食道癌。在一些情況下，癌症為頭頸癌。在一些情況下，癌症為腎臟癌。在一些情況下，癌症為肝癌。在一些情況下，癌症為胰臟癌。在一些情況下，癌症為嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)。在一些情況下，癌症為直腸癌。在一些情況下，癌症為肉瘤。在一些情況下，癌症為皮膚癌。在一些情況下，癌症為胃癌。在一些情況下，癌症為甲狀腺癌。

在一些情況下，癌症為淋巴瘤。淋巴瘤係指免疫系統之一部分(稱為淋巴系統)的癌症。其通常分為非霍奇金氏淋巴瘤及霍奇金氏淋巴瘤。

在一些情況下，癌症為淋巴細胞性贅瘤。如本文所用，淋巴細胞性贅瘤係指因B或T淋巴細胞發生惡性變化而產生的贅瘤且包括(不限於)任何類型的淋巴瘤。兩種主要類型的淋巴瘤為霍奇金氏病及非霍奇金氏淋巴瘤。霍奇金病為相對單純的疾病，僅包括四種主要類型。相比之下，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為許多不同類型之淋巴癌所應有的術語，包括以下亞型；前驅B細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤/慢性淋巴細胞性白血病、邊緣區淋巴瘤(結內邊緣區淋巴瘤、結外MALT、脾)、毛細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、多形性大細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤及蕈樣真菌病。在一些實施例中，與非霍奇金氏淋巴瘤不嚴格相關、但本文中所包括的其他淋巴細胞性贅瘤包含急性淋巴母細胞白血病、淋巴漿細胞樣淋巴瘤、T細胞慢性淋巴細胞性白血病/前淋巴細胞性白血病，及不容易分類之具有淋巴細胞源之任何其他癌症。

在一些情況下，癌症為頭頸癌。頭頸癌為一組生物學類似癌症，其始於上呼吸消化道，包括唇、口腔(口)、鼻腔(鼻內)、鼻竇、咽及喉。90%的頭頸癌為鱗狀細胞癌(SCCHN)，其起源於此等區域的黏膜內層(上皮)。頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)佔頭頸癌的絕大部分，且起因於整個此解剖學區域之黏膜表面。此等包括鼻腔、鼻竇、口腔、鼻咽、口咽、下嚥及喉之腫瘤。

在一些情況下，癌症為胰臟癌或胰腺癌。胰臟癌來源於胰臟細胞，包括(但不限於)腺癌、腺鱗癌、印戒細胞癌、肝樣癌瘤、膠質癌瘤、未分化癌瘤、破骨細胞樣巨細胞之未分化癌瘤及胰島細胞癌瘤。

在一些情況下，癌症為子宮內膜癌。子宮內膜癌為子宮內層(子宮內膜)產生的惡性疾病。該術語係指(但不限於)子宮內膜癌瘤及子宮內膜腺癌。如本文所用，子宮內膜癌亦包括其他熟知的細胞類型，諸如乳頭狀漿液性癌瘤、透明細胞癌瘤、乳頭狀子宮內膜樣癌瘤及黏液 性癌瘤。

在一些情況下，癌症為結腸癌，亦稱為結腸直腸癌或腸癌。結腸癌係指大腸(結腸)或直腸(結腸末端)中產生的惡性疾病，且結腸、直腸及附件中之癌症生長，包括腺癌。結腸直腸癌之前為腺瘤(起源於上皮之贅瘤)，其來源於腺組織或展現明確界定之腺結構。

在一些情況下，癌症為前列腺癌。前列腺癌描述起源於前列腺腺體之不可控(惡性)細胞生長。

在一些情況下，癌症為腎臟癌，亦稱為腎癌。腎臟癌為其中腎臟細胞變成惡性(癌變)且生長無法控制、從而形成腫瘤的疾病。最常見的腎臟癌首先出現於腎臟之微小管(小管)之內層中，其為腎細胞癌。

在一些情況下，癌症為甲狀腺癌。甲狀腺癌係指起源於濾泡性或旁濾泡性甲狀腺細胞的癌症。

在一些情況下，癌症為神經膠質瘤。神經膠質瘤係指起始於腦或脊椎中且由神經膠質細胞及/或其前驅體引起的癌症類型，包括室管膜瘤(來源於室管膜細胞的神經膠質瘤)、星形細胞瘤(來源於星形膠質細胞的神經膠質瘤，包括多形性膠質母細胞瘤甲狀腺瘤、寡突神經膠質細胞瘤(來源於寡突神經膠質細胞的神經膠質瘤)及混合型神經膠質瘤，諸如寡突星形細胞瘤(來源於不同類型之神經膠質的細胞))。

在一些情況下，癌症為卵巢癌。卵巢癌為一組起源於卵巢的腫瘤且包括(不限於)漿液性卵巢癌、非侵入性卵巢癌、混合表型卵巢癌、黏液性卵巢癌、子宮內膜樣卵巢癌、透明細胞卵巢癌、乳頭狀漿液性卵巢癌、勃倫那細胞(Brenner cell)及未分化腺癌。

在一些情況下，癌症為肺癌。肺癌係指肺組織中的任何不可控之細胞生長，包括(但不限於)小細胞肺癌瘤、組合型小細胞癌瘤、非小細胞肺癌、肉瘤樣癌瘤、唾液腺腫瘤、類癌瘤、腺鱗狀癌瘤、胸膜 肺母細胞瘤及類癌瘤。

在一些情況下，癌症為膀胱癌。膀胱癌係指若干種類型之膀胱惡性生長中的任一者且包括(不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤及小細胞癌瘤。

在一些情況下，癌症為黑色素瘤。黑色素瘤係指起始於黑色素細胞的任何癌症形式。黑色素瘤包括(但不限於)以下亞型：惡性雀斑樣痣、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、淺表擴散性黑素瘤、肢端雀斑樣黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、結節性黑色素瘤、息肉樣黑色素瘤、促結締組織增生性黑色素瘤、無黑色素黑色素瘤、軟組織黑色素瘤及轉移性黑色素瘤。

在一些情況下，癌症為乳癌。通常使用乳癌或惡性乳房贅瘤作為起源於乳房組織、最常起源於乳管之內層或供乳導管之小葉之癌症的通用名稱。根據其受體狀態(如免疫組織化學所偵測)，詳言之，根據雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)之存在或不存在及根據HER2/neu之表現量(正常表現/表現不足相對於過度表現)，乳癌可分成ER陽性(ER+)乳癌、ER陰性(ER-)乳癌、PR陽性(PR+)乳癌、PR陰性(PR-)乳癌、HER2陽性(HER2+)乳癌(過度表現HER2的癌症)、HER2陰性(HER2-)乳癌(HER2表現量正常或HER2表現不足或HER2表現量不可偵測的癌症)、激素受體陰性乳癌(亦即，既無雌激素受體、亦無孕酮受體的乳癌(縮寫為ER-/PR-乳癌))；及三陰性乳癌，亦即，既無雌激素受體、亦無孕酮受體且HER2之表現正常/表現不足(或缺乏可偵測之表現量)的乳癌(縮寫為ER-/PR-/HER2-乳癌)。根據其基因表現型態，乳癌在一些情況下分成管腔A亞型乳癌、管腔B亞型乳癌、正常樣乳癌、HER2+乳癌及基底樣乳癌(Sorlie等人(2001)Proc.Nat.Acad.Sci.98：10869-10874)。管腔A亞型及B亞型基本上呈ER陽性。相比之下，HER2+乳癌顯示與HER2擴增子相關之基因之高表現增強且正常樣乳 癌具有正常乳房組織之共同分子特徵。

在一些情況下，癌症為骨髓贅瘤。骨髓贅瘤包括骨髓譜系之細胞的癌症，例如來源於顆粒球(例如嗜中性球、嗜伊紅血球及嗜鹼性血球)或單核細胞的骨髓(骨髓細胞性或骨髓性)白血病。在一些實施例中，骨髓贅瘤包括慢性骨髓細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病、慢性嗜中性球白血病、慢性嗜伊紅血球白血病及脊髓發育不良症候群。

在一些情況下，癌症為睪丸癌。睪丸癌為睪丸癌症。在一些實施例中，睪丸癌包括(但不限於)惡性癌症，諸如精原細胞瘤、非精原細胞瘤、絨膜癌、胚胎癌瘤、不成熟畸胎瘤、卵黃囊腫瘤、雷迪格及塞特利氏細胞腫瘤(Leydig and Sertoli cell tumors)、PNET、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及間皮瘤。

在一些情況下，癌症為胃癌。胃腫瘤或胃癌係指胃之任何腫瘤或癌症，包括例如腺癌(諸如彌漫型及腸型)，及不太流行的形式，諸如淋巴瘤、平滑肌肉瘤及鱗狀細胞癌。

其他方法

在特定實施例中，本文所提供的內容包括測定患者出現癌症之風險的方法。生物標記甲基化百分比、量或型態表徵不同風險狀態，例如高、中或低風險。出現癌症的風險如下測定：量測相關生物標記的甲基化狀態，接著將其提交給分類算法或將其與參考量(亦即，與特定風險級別相關之甲基化(及/或未甲基化)生物標記之預定義含量或型態)進行比較。

測定癌症嚴重度

在另一個實施例中，本文所提供的內容包括用於測定患者癌症之嚴重度的方法。癌症之特定階段或嚴重度可具有生物標記之高甲基化或低甲基化之特徵水準或一組生物標記(型態)之相對高甲基化或低 甲基化程度。在一些情況下，癌症嚴重度如下測定：量測相關生物標記的甲基化狀態，接著將其提交給分類算法或將其與參考量(亦即，與特定階段相關之甲基化生物標記之預定義甲基化程度或型態)進行比較。

在一些實施例中，利用選自表15、16、17、18及/或20的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度。在一些情況下，利用選自表15的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度。在一些情況下，使用選自表16的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度。在一些情況下，使用選自表17的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度。在一些情況下，使用選自表18的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、 cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、 cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、 cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。

在一些情況下，使用選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的一或多種生物標記測定患者癌症之嚴重度。

判定癌症預後

在一個實施例中，本文所提供的內容包括判定患者癌症之病程的方法，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。隨時間，生物標記甲基化的量或相對量(例如型態)發生變化。舉例而言，生物標記「X」及「Y」之高甲基化或低甲基化在癌症之一些情況下增加。因此，此等生物標記相對於癌症或非癌症之傾向(隨時間增加或減少的甲基化)指示疾病之病程。因此，此方法包括在至少兩個不同時間點(例如第一次及第二次)量測患者中之一或多種生物標記之甲基化程度或狀態及比較變化(若存在)。癌症病程係基於此等比較來判定。

在一些實施例中，利用選自表15、16、17、18及/或20的一或多種生物標記判定患者癌症之病程，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。在一些情況下，使用選自表15的一或多種生物標記判定患者癌症之病程，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。在一些情況下，使用選自表16的一或多種生物標記判定患者癌症之病程，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。在一些情況下，使用選自表17的一或多種生物標記判定患者癌症之病程，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生之變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。在一些情況下，使用選自表18的一或多種生物標記判定患者癌症之病程，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記判定患者癌症之病程：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、 cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、 cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記判定患者癌症之病程：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、 cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。

在一些情況下，使用選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555之一或多種生物標記判定患者癌症之病程，癌症病程係指癌症狀態隨時間發生的變化，包括癌症進展(惡化)及癌症消退(改善)。

患者管理

在鑑定癌症狀態之方法的某些實施例中，該等方法進一步包含基於狀態來管理患者療法。此類管理包括醫師或臨床醫師在判定癌症狀態之後的行動。舉例而言，若醫師對癌症作出診斷或預後，則依循特定監測方案。使用本發明的方法評估癌症病程則需要特定的癌症治 療方案。或者，診斷非癌症之後，進一步測試以判定患者罹患的特定疾病。視情況，若診斷測試產生的關於癌症狀態之結果不確定，則需要進一步測試。

在一些實施例中，利用選自表15、16、17、18及/或20的一或多種生物標記鑑定癌症狀態。在一些情況下，使用選自表15的一或多種生物標記鑑定癌症狀態。在一些情況下，使用選自表16的一或多種生物標記鑑定癌症狀態。在一些情況下，使用選自表17的一或多種生物標記鑑定癌症狀態。在一些情況下，使用選自表18的一或多種生物標記鑑定癌症狀態。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記鑑定癌症狀態：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、 cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、 cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記鑑定癌症狀態：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、 cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。

在一些情況下，使用選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的一或多種生物標記鑑定癌症狀態。

判定醫藥之治療功效

在另一個實施例中，本文所提供的內容包括判定醫藥之治療功效的方法。此等方法適用於實施臨床藥物試驗以及監測患者服用藥物後之進展。

療法或臨床試驗包括依特定療程投與藥物。在一些情況下，療程包括單次給與藥物或隨時間多次給與藥物。在投藥過程中，醫生或臨床研究人員監測藥物對患者或個體的作用。若藥物對病狀具有藥理學影響，則改變本發明之一或多種生物標記之高甲基化或低甲基化的量或相對量(例如型態或圖譜)以接近非癌症圖譜。

在一些情況下，在治療過程中，追蹤患者中之一或多種生物標記之甲基化狀態的過程。因此，此方法包括量測接受藥物療法之患者中之一或多種生物標記的甲基化程度，及使該等程度與患者之癌症狀 態相關聯(例如藉由與對應於不同癌症狀態之生物標記的預定義甲基化程度比較)。此方法的一個實施例包括在藥物療法過程中的至少兩個不同時間點(例如第一時間及第二時間)測定一或多種生物標記的甲基化程度及比較生物標記之甲基化程度發生的變化(若存在)。舉例而言，在投與藥物之前及之後或在藥物投與期間的兩個不同時間點量測一或多種生物標記之甲基化程度。基於此等比較來判定療效。若治療有效，則一或多種生物標記的甲基化狀態傾向於正常；而若療法無效，則一或多種生物標記的甲基化狀態傾向於癌症指示。

在一些實施例中，利用選自表15、16、17、18及/或20的一或多種生物標記測定醫藥的治療功效。在一些情況下，使用選自表15的一或多種生物標記測定醫藥的治療功效。在一些情況下，使用選自表16的一或多種生物標記測定醫藥的治療功效。在一些情況下，使用選自表17的一或多種生物標記測定醫藥的治療功效。在一些情況下，使用選自表18的一或多種生物標記測定醫藥的治療功效。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記判定醫藥的治療功效：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、 cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、 cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。

在一些情況下，使用選自以下的一或多種生物標記判定醫藥的治療功效：cg25922751、cg25432518、cg23612220、cg23130731、cg13911392、cg11334870、cg11252953、cg10542975、cg08098128、cg02874908、cg26769927、cg26769700、cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg17126555、cg14247287、cg07420137、cg05098343、cg01903374、cg00907272、cg27125093、cg26112797、cg24166457、 cg19300307、cg17122157、cg13555415、cg11436362、cg10673833、cg09866569、cg08075204、cg05614346、cg02053964、cg27377213、cg24480810、cg24301930、cg22513455、cg19693177、cg19675731、cg19252956、cg18856478、cg16509569、cg15797834、cg15698795、cg15341833、cg14556909、cg14083015、cg14058476、cg12192582、cg10590292、cg06787669、cg06439655、cg02522196、cg02233149、cg00558804、cg26680502、cg23013029、cg22552736、cg21376733、cg20847580、cg19704755、cg18842353、cg16622899、cg14999168、cg13925432、cg12967050、cg11105292、cg09419005、cg09153080、cg07380416、cg06825448、cg05596756、cg03891050、cg01681367、cg01456691、cg00015530、cg27410601、cg27366280、cg26683005、cg25666403、cg24706505、cg24107852、cg23824762、cg23021796、cg21122474、cg20336172、cg18610205、cg18456621、cg17518965、cg16748008、cg16191087、cg16061668、cg14642045、cg13924996、cg12353452、cg09335715、cg08858130、cg08480068、cg08052292、cg07428959、cg06153925、cg04147906、cg03431741、cg00282244及cg00025044(表20)。

在一些情況下，使用選自cg25574765、cg25490145、cg18384097、cg25922751及cg17126555的一或多種生物標記判定醫藥的治療功效。

產生分類算法用於鑑定癌症狀態

在一些實施例中，使用一種型態識別方法分析與潛在診斷問題相關之生物標記組之標記的所量測甲基化值。在一些情況下，型態識別方法包含甲基化程度之線性組合或甲基化程度之非線性組合，以提取自未展現疾病證據、展現全身性癌症或展現生物化學復發之患者獲得生物樣品的機率，以及區分此等疾病病況及類型，尤其原發腫瘤類 型。在一些情況下，以機器可讀形式提供模型及/或算法，且其用於使甲基化程度或甲基化圖譜與疾病病況相關聯，及/或指示患者或患者類別之治療模式。

在一些實施例中，分析複數個標靶的甲基化程度包含使用算法或分類法。使用此項技術中已知且本文所述之技術對陣列資料進行管理、分類及分析。在一些情況下，分析複數個標靶的甲基化含量包含探針組模型建立及資料預處理。在一些情況下，探針組模型建立及資料預處理係使用穩定多陣列(Robust Multi-Array；RMA)算法或變數GC-RMA、RMA、探針對數強度誤差(Probe Logarithmic Intensity Error；PLIER)算法或變數iterPLIER。使用RMA算法，對處理前資料應用方差或強度過濾法，例如藉由分別移除標準差<10或平均強度<歸一化資料範圍之100個強度單位的標靶序列。

在一些實施例中，使用樣品(諸如「已知樣品」或「對照」)產生的資料接著用於「訓練」分類模型。「已知樣品」為已預分類的樣品，諸如來自非病變或非癌症「正常」樣品的適合對照(例如生物標記)及/或來自已知腫瘤組織類型或階段或癌症狀態的適合對照(例如生物標記)。用於形成分類模型的資料稱為「訓練資料集」。在一些情況下，用於形成分類模型的訓練資料集包含原始資料或經預處理的資料。一經訓練，分類模型識別使用未知樣品所產生之資料的型態。在一些情況下，接著使用分類模型將未知樣品分類。此適用於例如預測特定生物樣品是否與特定生物學狀況(例如病變相對於非病變)相關。

模型一經構築且驗證，即將其封裝以便最終使用者可接取。舉例而言，此包括建構試算表應用程式，或視覺呈現的替代形式(其中已嵌入模型)、統計學套裝軟體之腳本處理，或由資訊技術人員將模型重構成硬編碼應用程式。

在一些實施例中，分類模型形成於且用於任何適合的數位電腦 上。適合的數位電腦包括使用任何標準或特定操作系統(諸如基於Unix、Windows®或Linux^TM 的操作系統)的微電腦、小型電腦或大型電腦。在使用質譜儀的實施例中，所用數位電腦在物理上與用於產生所關注之光譜的質譜儀分離，或其與質譜儀耦接。

根據本發明實施例的訓練資料集及分類模型係藉由數位電腦執行或使用的電腦代碼實施。電腦代碼儲存於任何適合的電腦可讀媒體上，包括光碟或磁碟、棒、帶等，且可以任何適合的電腦程式設計語言(包括R、C、C++、visual basic等)書寫。

上述學習算法適用於開發已發現之生物標記的分類算法，及用於發現新的生物標記。對於單個使用或組合使用的生物標記而言，分類算法又藉由提供診斷值(例如截止點)而形成診斷測試的基礎。

電腦系統、平台及程式

在一些態樣中，本文所述之內容係關於一種電腦系統或平台，其具備用於實施本文所述之一或多種方法的構件。在一些實施例中，電腦系統包括：(a)至少一種記憶體，其含有至少一種經調適可控制電腦系統操作以實現包括以下之方法的電腦程式：(i)接收DNA甲基化資料，例如CUP之甲基化圖譜及一或多種原發性腫瘤之甲基化圖譜；(ii)測定CUP之甲基化圖譜與原發性腫瘤之甲基化圖譜之間之一致性程度及(b)至少一種用於執行電腦程式的處理器。在一些實施例中，平台包含一或多種電腦系統。

本文所述之另一態樣係關於用於控制電腦系統以執行根據本文所述之一或多種方法之步驟的電腦程式。

在一些實施例中，電腦系統係指具有電腦之系統，其中電腦包含含有可操作電腦之軟體的電腦可讀媒體。在一些情況下，電腦系統包括一或多個通用或專用處理器及相關記憶體，包括揮發性及非揮發性記憶體裝置。在一些情況下，電腦系統記憶體儲存用於控制電腦系 統操作的軟體或電腦程式以產生本發明之專用系統或建構執行本發明之方法的系統。在一些情況下，電腦系統包括基於單核或多核中央處理單元(CPU)、ARM處理器或類似電腦處理器的Intel或AMD x86用於處理資料。在一些情況下，CPU或微處理器為任何習知的通用單晶片或多晶片微處理器，諸如Intel Pentium處理器、Intel 8051處理器、RISC或MISS處理器、Power PC處理器或ALPHA處理器。在一些情況下，微處理器為任何習知或專用微處理器，諸如數位信號處理器或圖形處理器。微處理器典型地具有習知位址線、習知資料線及一或多個習知控制線。如下文所述，本發明之軟體係用專用系統或具有DOS、CPM、Windows、Unix、Linix或其他操作系統的通用電腦執行。在一些情況下，系統包括非揮發性記憶體，諸如用於儲存電腦程式、軟體及資料的記憶碟及固態記憶體，以及揮發性記憶體，諸如用於執行程式及軟體的高速RAM。

在一些實施例中，電腦可讀媒體係指用於儲存可由電腦存取之資料的任何儲存裝置，以及用於可由電腦存取資料的任何其他構件。儲存裝置型電腦可讀媒體之實例包括：硬磁碟；軟磁碟；光碟，諸如CD-ROM及DVD；磁帶；記憶體晶片。適用於本發明之各種實施例中的電腦可讀物理儲存媒體可包括任何電腦可讀物理儲存媒體，例如固態記憶體(諸如快閃記憶體)、磁性及光學電腦可讀儲存媒體及裝置，及使用其他持久性儲存技術的記憶體。在一些實施例中，電腦可讀媒體為允許電腦程式及資料由電腦存取的任何有形媒體。電腦可讀媒體可包括以任何方法或技術建構的揮發性及非揮發性、可拆式及不可拆式有形媒體，其能夠儲存資訊，諸如電腦可讀指令、程式模組、程式、資料、資料結構及資料庫資訊。在本發明的一些實施例中，電腦可讀媒體包括(但不限於)RAM(隨機存取記憶體)、ROM(唯讀記憶體)、EPROM(可擦除可程式化唯讀記憶體)、EEPROM(電可擦除可 程式化唯讀記憶體)、快閃記憶體或其他記憶體技術、CD-ROM(光碟唯讀記憶體)、DVD(數位多功能光碟)或其他光學儲存媒體、磁性卡匣、磁帶、磁碟儲存或其他磁性儲存媒體、其他類型之揮發性及非揮發性記憶體，以及可用於儲存資訊且可由電腦閱讀的任何其他有形媒體，包括前述者之任何適合組合。

在一些情況下，本文所述之一或多種方法係用單獨電腦或作為網路化電腦系統或計算平台的一部分實施。在單獨電腦中，所有軟體及資料可存在於局部記憶體裝置上，例如可用於儲存供實施本發明以及資料用之電腦軟體的光碟或快閃記憶體裝置。在替代實施例中，軟體或資料或兩者可經由連接至遠程裝置的網路存取。在一個網路化電腦系統或計算平台實施例中，本發明使用公用網路上的客戶-伺服器環境，諸如連接至遠程位置及/或中央位置所儲存之資料及資源的網際網路或專用網路。在此實施例中，包括網站伺服器的伺服器可提供根據本發明所提供之資訊的存取(開放式存取、隨收隨付制或基於預訂之存取)。在客戶伺服器環境中，執行客戶軟體或程式(諸如網路瀏覽器)的客戶電腦經網路連接至伺服器。客戶軟體或網路瀏覽器向本發明之使用者提供使用者介面以輸入資料及資訊及接受資料及資訊的存取。在一些情況下，客戶軟體係在局部電腦顯示器或其他輸出裝置上檢視且可允許使用者輸入資訊，諸如藉由使用電腦鍵盤、滑鼠或其他輸入裝置來輸入資訊。伺服器執行一或多種允許客戶軟體輸入資料、根據本發明之處理資料及將資料輸出給使用者以及可存取局部及遠程電腦資源的電腦程式。舉例而言，使用者介面可包括圖形使用者介面，其包含存取元件(諸如文本框)，其允許輸入分析資料(例如參考多能幹細胞群及/或所關注之多能幹細胞群中之標靶基因的DNA甲基化程度資料或DNA基因表現量)；以及顯示元件，其可提供讀出圖形作為與計分卡之比較結果，或在執行電腦可讀媒體所編碼之指令之 後，傳輸至處理器或可供處理器使用的資料集。如本文所用，術語「軟體」可與「程式」互換使用且係指可操作電腦的指定規則。軟體之實例包括：軟體；碼段；指令；電腦程式；及程式化邏輯。

在一些實施例中，作為參考文獻使用的原發性腫瘤甲基化圖譜可以電子或數位方式記錄、註釋及自資料庫檢索，資料庫包括(但不限於)GenBank(NCBI)蛋白質及DNA資料庫，諸如基因組、ESTs、SNPS、Traces、Celara、Ventor讀數、Watson讀數、HGTS等；瑞士生物資訊研究所(Swiss Institute of Bioinformatics)資料庫，諸如ENZYME、PROSITE、SWISS-2DPAGE、Swiss-Prot及TrEMBL資料庫；Melanie套裝軟體或ExPASy WWW伺服器等，SWISS-MODEL、Swiss-Shop及其他基於網路之計算工具；全面微生物資源資料庫(基因組研究所(The institute of Genomic Research))。在一些情況下，所得資訊儲存於關係資料庫中，該關係資料庫用於判定基因組內及基因組之間的參考資料或基因或蛋白質之間的同源性。

在一些實施例中，系統對「比較模組」中的資料進行比較，該模組使用多種可利用軟體程式及格式進行比較性操作以對判定模組中所測定之序列資訊與參考資料進行比較。在一個實施例中，比較模組經組態可使用圖形識別技術對來自一或多個輸入項的序列資訊與一或多種參考資料型態進行比較。比較模組可使用現有市售或自由可得的型態比較軟體加以組態，且可針對所執行的特定資料比較進行最佳化。比較模組亦可提供與序列資訊有關的電腦可讀資訊，可包括例如偵測DNA序列中之CpG甲基化位點的存在或不存在；測定甲基化程度。

在一些實施例中，比較模組提供電腦可讀的比較結果，其可根據預定義標準或使用者定義的標準、以電腦可讀形式處理，以提供報導，該報導包含部分地基於比較結果的內容，該內容可儲存且經使用 者請求可使用顯示模組輸出。在一些實施例中，顯示模組能夠向使用者顯示部分地基於比較結果之內容，其中該內容為指示所關注之CUP之甲基化圖譜與腫瘤細胞之甲基化圖譜之比較結果的報導。

在一些實施例中，顯示模組能夠向最終使用者顯示部分地基於比較結果之報導或內容，其中該內容為指示CUP之甲基化圖譜與所選原發性腫瘤之甲基化圖譜之比較結果的報導。在本發明之此態樣及所有其他態樣的一些實施例中，比較模組或本發明之任何其他模組可包括操作系統(例如UNIX、Windows)，在操作系統上運作關係資料庫管理系統、全球資訊網應用程式及全球資訊網伺服器。全球資訊網應用程式可包括產生資料庫語言語句[例如標準查詢語言(SQL)語句]所需的可執行碼。可執行碼可包括嵌入型SQL語句。另外，全球資訊網應用程式可包括組態檔案，其含有各種軟體實體(包含伺服器以及必須存取的各種外部及內部資料庫以服務於使用者請求)的指針及位址。若伺服器分佈於兩個或超過兩個各別電腦，則組態檔案可根據需要亦將對伺服器資源的請求導向適當硬體。在一個實施例中，全球資訊網伺服器支持TCP/IP協定。局部網路(諸如此局部網路)有時被稱作「內部網路」。此類內部網路之優點在於，其容易與存在於全球資訊網(例如GenBank或瑞士Pro全球資訊網網站)上的公共領域資料庫(諸如癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas；TCGA)或國際癌症基因組聯盟(International Cancer Genome Consortium；ICGC)及其類似資料庫)通信。因此，在本發明的一個特定實施例中，使用者使用由網路瀏覽器及網路伺服器提供的HTML介面可直接存取存在於網際網路資料庫上的資料(經由例如Hypertext鏈路)。在本發明之其他實施例中，可使用其他介面(諸如基於HTTP、FTP、SSH及VPN的介面)連接至網際網路資料庫。

在一些情況下，電腦指令係以軟體、韌體或硬體建構且包括由 資訊處理系統之模組執行之任何類型的程式化步驟。在一些情況下，電腦系統連接至區域網路(LAN)或廣域網路(WAN)。區域網路之一個實例可為公司計算網路，包括對包含資料處理系統之電腦及計算裝置所連接之網際網路的存取。在一個實施例中，LAN使用行業標準傳輸控制協定/網際網路協定(Transmission Control Protocol/Internet Protocol；TCP/IP)網路通信協定。傳輸控制協定(TCP)可用作傳輸層協定以提供電腦系統之間的連接取向之可靠傳輸層連接。網路層向傳輸層提供服務。使用雙向交握方案，TCP提供建立、維持及端接電腦系統之間之邏輯連接的機制。TCP傳輸層使用IP作為其網路層協定。另外，TCP藉由包括各訊息的目標及源端口編號來提供協定端口以區分在單個裝置上執行的多個程式。TCP執行諸如以下功能：傳輸位元組流、資料流定義、資料確認、失去或破壞資料再傳輸，及經由單一網路連接進行的多工多連接。最後，TCP負責將資訊封裝成資料塊結構。在替代實施例中，LAN可符合其他網路標準，包括(但不限於)國際標準組織(International Standards Organization)的開放系統互連(Open Systems Interconnection)、IBM的SNA、Novell的Netware及Banyan VINES。

在一些實施例中，比較模組提供電腦可讀資料，電腦可讀資料可以電腦可讀形式根據預定義標準或使用者定義的標準處理以提供所檢索的內容，該檢索內容可儲存且經使用者請求可使用顯示模組輸出。根據本發明之一些實施例，電腦化系統可包括或可操作地連接至顯示模組，諸如電腦監視器、觸控式螢幕或視訊顯示系統。顯示模組可將使用者指令呈現給系統使用者、檢視系統輸入及系統將結果作為使用者介面的一部分顯示給使用者。視情況，電腦化系統可包括或操作性地連接至印刷裝置以便產生系統之資訊輸出的印刷複本。

在一些實施例中，可使用全球資訊網瀏覽器提供使用者介面以 允許使用者與系統相互作用以輸入資訊、建構請求及顯示檢索內容。另外，系統的各種功能模組可經調適以使用網路瀏覽器提供使用者介面。使用者使用網路瀏覽器可建構檢索資料源(諸如資料庫)之資料的請求，且與比較模組相互作用以執行比較及型態匹配。使用者可點擊及單擊使用者介面元件，諸如按鈕、下拉式菜單、滾動條等，其習知用於圖形使用者介面中與系統相互作用且促使系統執行本發明之方法。經使用者網路瀏覽器制訂的請求可經網路傳輸至網路應用程式，該網路應用程式可處理或格式化請求以向可用於提供與DNA甲基化程度及基因表現量、所檢索內容相關之中肯資訊的一或多種資料庫產生查詢，處理此資訊且輸出結果。

伺服器

在一些實施例中，本文所提供之方法在伺服器或電腦伺服器上處理(圖2)。在一些實施例中，伺服器401 包括中央處理單元(CPU，亦稱「處理器」)405 ，其為單核處理器、多核處理器或複數個用於平行處理之處理器。在一些實施例中，作為控制總成之一部分使用的處理器為微處理器。在一些實施例中，伺服器401 亦包括記憶體410 (例如隨機存取記憶體、唯讀記憶體、快閃記憶體)；電子儲存單元415 (例如硬碟)；與一或多種其他系統通信的通信介面420 (例如網路轉接器)；及周邊裝置425 ，包括快取記憶體、其他記憶體、資料儲存及/或電子顯示器轉接器。記憶體410 、儲存單元415 、介面420 及周邊裝置425 經由諸如母板之通信匯流排(實線)與處理器405 通信。在一些實施例中，儲存單元415 為用於儲存資料之資料儲存單元。伺服器401 藉助於通信介面420 、可操作地與電腦網路(「網路」)430 耦接。在一些實施例中，藉助於其他硬體之處理器亦可操作地與網路耦接。在一些實施例中，網路430 為網際網路、內部網路及/或商際網路、與網際網路通信之內部網路及/或商際網路、電信或資料網路。在一些實施例 中，網路430 藉助於伺服器401 實施同級間網路，從而使得與伺服器401 耦接的裝置能夠表現得如同客戶或伺服器。在一些實施例中，伺服器能夠經網路430 傳輸之電子信號傳輸及接收電腦可讀指令(例如裝置/系統操作協定或參數)或資料(例如感測器量測值、獲自偵測代謝物之原始資料、獲自偵測代謝物之原始資料的分析、獲自偵測代謝物之原始資料的說明等)。此外，在一些實施例中，網路用於例如跨國界傳輸或接收資料。

在一些實施例中，伺服器401 與一或多種輸出裝置435 (諸如顯示器或列印機)及/或與一或多種輸入裝置440 (諸如鍵盤、滑鼠或操縱桿)通信。在一些實施例中，顯示器為觸控式螢幕顯示器，在此情況下，其充當顯示裝置與輸入裝置。在一些實施例中，存在不同及/或其他輸入裝置，諸如發聲器、揚聲器或麥克風(microphone)。在一些實施例中，伺服器使用多種操作系統中的任一者，諸如Windows®或MacOS®或Unix®或Linux®若干版本中之任一者。

在一些實施例中，儲存單元415 儲存與操作本文所述之裝置、系統或方法有關之檔案或資料。

在一些實施例中，伺服器經由網路430 與一或多個遠程電腦系統通信。在一些實施例中，一或多個遠程電腦系統包括例如個人電腦、膝上型電腦、平板電腦、電話、智慧型電話或個人數位助理。

在一些實施例中，控制總成包括單個伺服器401 。在其他情況中，系統包括彼此間經由內部網路、商際網路及/或網際網路通信之多個伺服器。

在一些實施例中，伺服器401 經調適可儲存本文所述之裝置操作參數、協定、方法及其他潛在相關資訊。在一些實施例中，此類資訊儲存在儲存單元415 或伺服器401 上且此類資料經由網路傳輸。

套組及製品

在另一態樣中，本發明提供用於偵測及/或表徵癌症狀態及/或產生CpG甲基化圖譜資料庫的套組，其中該套組包含複數個引子或探針以偵測或量測本文所述之一或多種樣品中的甲基化狀態/程度。在一些情況下，此類套組包含至少一種與本發明之甲基化生物標記序列中的至少一者雜交的聚核苷酸及至少一種用於偵測基因甲基化的試劑。用於偵測甲基化的試劑包括例如硫酸氫鈉、為了與作為標記序列之產物的序列雜交所設計的聚核苷酸(若標記序列未發生甲基化(例如含有至少一種C-U轉化))，及/或甲基化敏感性或甲基化依賴性限制酶。在一些情況下，套組以經調適可用於分析中之分析設備形式提供固體載體。在一些情況下，套組進一步在套組中包含視情況連接至聚核苷酸(例如探針)的可偵測標記。

在一些實施例中，本發明之套組包含一或多種(例如1、2、3、4或超過4種)不同聚核苷酸(例如引子及/或探針)，其能夠特異性地擴增本發明生物標記之DNA區域的至少一部分。在一些情況下，套組包含探針組，其中該探針組內之各探針與SEQ ID NO：1-1775之探針具有約60%-99%序列一致性。視情況，套組中亦包括能夠與所擴增部分雜交的一或多種以可偵測方式經標記之多肽。在一些實施例中，套組包含足以擴增2、3、4、5、6、7、8、9、10或超過10個不同DNA區域或其一部分的引子，且視情況包括能夠與所擴增之各DNA區域或其一部分雜交的以可偵測方式經標記之聚核苷酸。套組進一步可包含甲基化依賴性或甲基化敏感性限制酶及/或亞硫酸氫鈉。

在一些實施例中，套組包含亞硫酸氫鈉、全基因組擴增用的引子及接附子(例如可連接或以其他方式連接至基因組片段的寡核苷酸)，以及聚核苷酸(例如以可偵測方式經標記之聚核苷酸)以量化本發明生物標記之DNA區域中之至少一個胞嘧啶之轉化甲基化及轉化未甲基化序列的存在。

在一些實施例中，套組包含甲基化敏感性限制酶(例如甲基化依賴性限制酶及/或甲基化敏感性限制酶)、全基因組擴增用的引子及接附子，以及量化本發明生物標記之DNA區域之至少一部分之複本數目的聚核苷酸。

在一些實施例中，套組包含甲基化結合部分及一或多種聚核苷酸以量化本發明生物標記之DNA區域之至少一部分的複本數目。甲基化結合部分係指特異性結合至甲基-胞嘧啶的分子(例如多肽)。

實例包括缺乏DNA切割活性、但保持結合甲基化DNA之能力的限制酶或其片段、特異性結合至甲基化DNA的抗體等。

在一些實施例中，套組包括封裝材料。如本文所用，術語「封裝材料」可指容納套組之組件的物理結構。在一些情況下，封裝材料維持套組組件之無菌性，且由常用於此類目的之材料(例如紙、波紋狀纖維、玻璃、塑膠、箔、安瓿等)製成。套組中包括適用於執行分析的其他材料，包括試管、轉移吸液管及其類似物。在一些情況下，套組亦包括在本文所述之任一種分析中使用一或多種此等試劑的書面說明書。

在一些實施例中，套組亦包括緩衝液、防腐劑或蛋白質/核酸穩定劑。在一些情況下套組亦包括如本文所述之反應混合物中的其他組分。舉例而言，套組包括如本文所述之熱穩定性DNA聚合酶的一或多個等分試樣，及/或dNTP的一或多個等分試樣。在一些情況下，套組亦包括含有基因座之個別對偶基因之模板DNA分子的已知量之對照樣品。在一些實施例中，套組包括陰性對照樣品，例如不含含有基因座之個別對偶基因之DNA分子的樣品。在一些實施例中，套組包括陽性對照樣品，例如含有已知量之基因座之一或多種個別對偶基因的樣品。

某些術語

除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習所主張之標的物所屬技術者通常所瞭解相同之含義。應瞭解，以上一般描述及以下詳細描述僅具例示性及解釋性且不限制所主張之任何標的物。在本申請案中，除非另有特定陳述，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另有明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另有陳述，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。

如本文所使用，範圍及量可以「約」特定值或範圍表示。約亦包括準確量。因此，「約5μL」意謂「約5μL」以及「5μL」。一般而言，術語「約」包括預期在實驗誤差內的量。

本文所用之章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所述標的物。

如本文所用，術語「個體(individual(s))」、「個體(subject(s))」及「患者」意謂任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為非人類。

「位點」對應於單一位點，其可為單個鹼基位置或一組相關鹼基位置，例如CpG位點。「基因座」對應於包括多個位點的區域。在一些情況下，基因座包括一個位點。

如本文所用，術語「比較」係指對患者樣品中之一或多種生物標記之甲基化狀態、比例、含量或基因組局域化與標準或對照樣品中之相應一或多種生物標記之甲基化狀態、比例、含量或基因組局域化相關的程度作出評估。舉例而言，「比較」可指評估患者樣品中之一或多種生物標記之甲基化狀態、比例、含量或細胞局域化是否與標準 或對照樣品中之相應一或多種生物標記之甲基化狀態、比例、含量或細胞局域化相同、大於或小於其或與其不同。在一個實施例中，術語比較係指評估一或多種樣品與多個標準或對照樣品之比較情況(相同、大於或小於，或不同)。

術語「統計顯著」或「顯著」係指統計顯著性且通常意謂比標記之正常濃度低兩個標準差(2 SD)或低於標記濃度的兩個標準差(2 SD)。術語係指存在差異的統計學證據。其定義為當虛無假設實際上為真時，作出拒絕虛無假設之決定的機率。往往使用p值作出決定。

術語「預後」或「預測」係指預報或計算出現癌症或疾病或腫瘤類型之風險，及患者之進展程度，及是否存在恢復的可能性。「癌症預後」通常係指預報或預測癌症及/或患者之可能病程或結果，評估癌症發生或復發之風險、確定治療模式或測定治療功效或反應。預後可使用個體資訊以及與個體資訊比較的外部資料，諸如群體資料、存活者反應率、家族或其他遺傳學資訊及其類似資訊。「預後」亦在預測疾病進展之情形下使用，特定而言，預測疾病之特定療法對特定贅生性病狀或腫瘤類型之治療結果。療法預後用於例如預測成功(亦即治癒疾病)可能性或將疾病嚴重度降低至特定程度的可能性。作為一般性構思，為此目的所篩選的標記較佳來源於根據所預測療法治療之患者的樣品資料。標記組亦可用於監測患者治療性結果或陽性疾病進展的出現。

術語「癌症等級」或「癌症狀態」係指是否存在癌症、癌症階段、腫瘤尺寸、是否存在轉移、身體總腫瘤負荷、癌症之位置及/或起源，及/或癌症嚴重度之其他度量。癌症等級可為數字或其它字符。在一些情況下，等級為零。在一些情況下，癌症等級亦包括與突變或多種突變相關的惡化前或癌變期病狀(狀態)。

如本文所用，術語「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指 向個體投與有效量的組合物，使得個體之疾病之至少一種症狀減少或疾病改善，例如有益或所要臨床結果。出於本發明之目的，有益或所要臨床結果包括(但不限於)一或多種症狀緩解、疾病程度減輕、疾病狀態穩定(亦即不惡化)、疾病進展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和，及緩解(部分或完全)，不論可偵測或不可偵測。在一些實施例中，治療係指相較於預期存活期(若未接受治療)，存活期延長。在一些情況下，治療包括預防。或者，若疾病之進展減緩或停止，則治療為「有效的」。在一些實施例中，術語「治療」亦意謂相較於預期存活期(若未接受治療)，存活期延長。需要治療者包括已診斷患有疾病或病狀者，以及由於遺傳敏感性或導致疾病或病狀的其他因素(作為非限制性實例，諸如個體之體重、膳食及健康，其為可導致個體可能出現糖尿病之因素)而可能出現疾病或病狀者。需要治療者亦包括需要醫學或外科關注、照護或管理的個體。個體通常為有病的或受傷的，或相對於群體中之普通成員，處於增加之患病風險中且需要此類關注、照護或管理。

無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可使用前文描述最大程度地利用本發明。以下實例僅具說明性，且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。

實例

此等實例僅為了說明目的而提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。

實例1-自尿液中萃取無細胞DNA用於非侵入性診斷 穩定及儲備 批准

此專案由SYSU及四川大學(Sichuan University)之IRB核准。自所有患者獲得知情同意書。在患者簽署知情同意書之後獲得腫瘤及正常 組織。

3個步驟：尿液穩定緩衝液-離心-冷凍上清液

尿液穩定緩衝液

調配尿液穩定緩衝液以達成尿液DNA穩定化及無細胞DNA保護。防腐劑使尿液中的細胞穩定，防止基因組DNA釋放，從而可分離出高品質無細胞DNA。在尿液穩定緩衝液中收集的樣品在室溫下穩定長達14天，從而達成方便的樣品收集、轉運及儲存。

尿液穩定緩衝液之配方：

2.2%檸檬酸鈉

0.8%檸檬酸

0.245%右旋糖

500mM EGTA

1%戊二醛或1%甲醛

離心

尿液樣品高速(例如11,000×g)離心15分鐘且使用上清液進行核酸萃取。由此移除樣品中的細胞物質及細胞核酸。

儲備

上清液在-20至-80℃保持以便長期儲備。

程序：

1.將至多40ml尿液轉移至錐形管中。

2.每1ml尿液中添加50μl尿液穩定緩衝液。藉由將管倒置超過10次來充分混合尿液混合物。添加且將尿液與尿液穩定緩衝液混合之後，可將尿液在環境溫度下儲存14天。

3.以11000×g離心15分鐘。

4.在不擾亂離心塊的情況下，將尿液上清液小心地轉移至新錐形管中。

5.接著使無細胞尿液(尿液上清液)在-20至-80℃作為儲備液保存或加以處理用於DNA萃取。

DNA萃取

4個步驟：溶解-結合-洗滌-溶離

溶解樣品

在高溫下、在蛋白酶K及DNA溶胞緩衝液存在下、在高度變性條件下溶解尿液樣品，其合起來確保脫氧核糖核酸酶不活化及核酸自所結合之蛋白質、脂質及微脂粒中完全釋放。

結合DNA

溶解之後自尿液中釋放的核酸選擇性地結合至二氧化矽膜管柱或珠粒。

藉由添加Bing緩衝液以允許循環中之核酸與二氧化矽膜達成最佳結合來調整結合條件。接著將溶解物轉移至二氧化矽膜上且循環中之核酸大體積吸收至小二氧化矽膜上，同時溶解物被真空壓力抽吸。

結合緩衝液之鹽及pH條件確保蛋白質及其他污染物(在一些情況下抑制PCR及其他下游酶促反應)不滯留於二氧化矽膜上。

洗滌

核酸保持結合至膜，同時在3個洗滌步驟期間，污染物被有效洗掉。

純核酸之溶離

在單個步驟中，用溶離緩衝液溶離循環中之高純度核酸。

核酸之產量及尺寸

使用Qubit ds DNA HS套組或定量擴增方法測定產量。產量依賴於樣品體積及樣品中之循環核酸之濃度。自樣品獲得之循環DNA及RNA之絕對產量在不同個體之樣品之間顯著變化且亦視其他因素而定，例如性別、某些疾病狀態。藉由瓊脂糖凝膠電泳檢查使用此程序 所純化之循環核酸之尺寸分佈。

實例2-自尿液中分離無循環無細胞DNA。

使用得自4ml尿液的QIAamp循環核酸套組，其為藉由尿液穩定緩衝液混合物處理且如上文所述離心的上清液。尿液樣品為新鮮或冷凍樣品，接著相對於室溫平衡。

程序

1.將500μl QIAGEN蛋白酶K吸移至50ml管(未提供)中。

2.添加4ml尿液至50ml管中。

3.添加4ml緩衝液ACL(需要時含有載劑RNA)及1.0ml緩衝液ATL；蓋緊且藉由脈衝渦旋混合30秒。

4.在60℃培育30分鐘。

5.將管置回至實驗台上且旋開蓋子。

6.添加9.0ml緩衝液ACB至溶解物中，蓋緊且藉由脈衝渦旋充分混合15至30秒。

7.溶解物-緩衝液ACB混合物在冰上培育5分鐘。

8.將QIAamp小型管柱插入QIAvac 24 Plus上之VacConnector中。將20ml延伸管插入敞開的QIAamp小型管柱中。確保延伸管緊緊插入QIAamp小型管柱中以避免樣品洩漏。

9.將得自步驟7的溶解物小心地施加至QIAamp小型管柱的延伸管中。開啟真空泵。當所有溶解物已完全被抽吸通過管柱時，關閉真空泵且使壓力釋放至0毫巴。小心地移出且拋棄延伸管。

10.將600μl緩衝液ACW1施加至QIAamp小型管柱中。將管柱的蓋子打開且開啟真空泵。所有緩衝液ACW1已被抽吸通過QIAamp小型管柱之後，關閉真空泵且使壓力釋放至0毫巴。

11.將750μl緩衝液ACW2施加至QIAamp小型管柱中。將管柱的蓋子打開且開啟真空泵。所有緩衝液ACW2已被抽吸通過QIAamp小 型管柱之後，關閉真空泵且使壓力釋放至0毫巴。

12.將750μl乙醇(96-100%)施加至QIAamp小型管柱中。將管柱的蓋子打開且開啟真空泵。所有乙醇已被抽吸通過QIAamp小型管柱之後，關閉真空泵且使壓力釋放至0毫巴。

13.將QIAamp小型管柱的蓋子蓋緊，將其自真空歧管中移出且拋棄VacConnector。將QIAamp小型管柱置放於清潔的2ml收集管中(步驟8中省去)且全速(20,000×g；14,000rpm)離心3分鐘。

14.將QIAamp小型管柱置放於新的2ml收集管中，打開蓋子，且將總成在56℃培育10分鐘以使膜完全乾燥。

15.將QIAamp小型管柱置放於清潔的1.5ml溶離管中且拋棄得自步驟14的收集管。將20-150μl緩衝液AVE小心地施加至QIAamp小型管柱膜之中心。蓋緊且在室溫下培育3分鐘。

16.全速(20,000×g；14,000rpm)離心1分鐘以溶離核酸。

用緩衝液AVE溶離無循環無細胞DNA，即用於擴增反應或在-15至-30℃儲存。純化核酸不含蛋白質、核酸酶及其他雜質。分離的DNA理想地用於PCR、陣列、甲基化偵測等。

實例3-產生甲基化標記 資料來源

DNA甲基化資料獲自各種來源，包括癌症基因組圖譜(TCGA)。使用Infinium 450K甲基化陣列產生485,000個位點的甲基化狀態。其他資料來自以下GSE資料集：GSE46306、GSE50192、GSE58298及GSE41826。分析用於腫瘤及其相應正常組織的甲基化圖譜(表1)。

甲基化資料檔案係以IDAT格式獲得，其中各珠粒之比率值已掃描。使用得自Bioconductor的minfi封裝將此等資料檔案轉化為分數，稱為β值。

獲得所有樣品之β值之後，移除所有20個資料集中不存在的任何 標記。

鑑別各比較中之高分標記

鑑別癌症類型的特異性標記如下達成：比較特定癌症類型相對 於其周圍正常組織之間的逐對甲基化差異、兩種不同癌症類型之間的差異以及兩種不同正常組織之間的差異。研究1100個腫瘤樣品及231個匹配相鄰正常組織樣品之訓練組中的所有485,000個CpG甲基化位點。

比較各組與每個其他組的圖譜。使用上列總共20個癌症組(表1)，進行總共20*19/2=190次不同組比較。使用R基因篩選套裝程式中的colttests()函數，對一組與另一組的所有450k個標記進行比較。此分析產生t-統計p值及各類別之間之各標記在比較中的平均甲基化分率差異。此比較之後，根據t-統計絕對值對標記進行分選及評級以鑑別最有可能區分兩個類別的標記。選擇每次比較中的前十個標記用於進一步驗證分析。在190個比較組的情況下，選擇10x190=1900個標記用於將來分析。移除複製品之後，選擇958個獨特標記用於泛癌症組，其在4000個腫瘤及1000個正常組織之驗證組中加以測試。接著使用此組檢驗得自肺、乳房、肝臟及結腸直腸癌患者及無癌症對照者的血漿及體液樣品以驗證其診斷及預後值。甲基化型態與此組中之標記的表現基因表現圖譜相關。

計算各比較中之前十個標記的權重

使用stats環境中的函數：prcomp()，對各比較組中的前十個標記應用主分量分析且提取各組之第一主分量的權重且將該等權重與各組中的十個相應標記進行匹配。存在190組權重及標記。

產生變數

資料中之每個樣品產生190個變數。使用權重/標記組合，使用以下方程式計算各變數V：

其中W為權重且M為相應標記之0與1之間的甲基化β值。

產生矩陣，其中維度為(1)樣品數目乘以(2)190個變數。

樣品分類

使用上述矩陣對樣品進行分類。在此使用若干種分類算法，包括邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)。

使用R的kernlab文庫產生支持向量機。Crammer、Singer算法的結果稍微優於Weston、Watson算法。在分析中，發現四種潛在的分類誤差類型。

1.錯誤組織。此發生於結腸組織被鑑別為肺組織時。

2.假陰性

3.假陽性

4.正確組織及預後。錯誤癌症類型。舉例而言，此發生於腎臟腎透明細胞癌瘤被鑑別為腎臟腎乳頭狀細胞癌瘤時。

使用三種方法驗證結果。前兩者使用最後一個步驟檢驗。

1.將樣品分成五等份且4份用於訓練且第五份用於測試結果。

2.使用留一法，其中除一個樣品外，所有樣品用於訓練。留一個用於測試。各樣品重複此過程直至其全部被測試。

3.在兩階段複製研究中，在處理開始時，將樣品分成兩個集合。使用訓練集，鑑別各比較中之具有最高t-檢驗分數的10個標記。此等標記接著用於產生主分量，接著使用此等變數產生SVM。接著對測試集應用所得標記以產生主分量及SVM結果。

使用此等方法中之每一者，預測準確度高於95%。組織誤差數目小於1%。對於測試資料集而言，特異性為約95%且靈敏性為近似99%。

另外，亦將PCA與ICA組合應用。在ICA中，過程分量的總和假定等於所量測的甲基化值，而無需預先指定雜訊項，但包括一些分量或代表資料中之一或多種'雜訊'類型。舉例而言，在此情況下，變數的數目(例如117K甲基化值)比樣品數目(例如7706個樣品)大得多。由 於ICA需要足以自輸入資料學習非混合矩陣的樣品數目，因此在一些情況下不利用降維進行的ICA分解不發生收斂。步驟進一步說明於圖36中且如下論述：

無監督學習-部分1：標記選擇

此部分為自總原始標記空間(117K)中選擇N最多的資訊性標記(例如N為5000)。由此對有成本效益的精確標記陣列進行研究以對血細胞取樣以便進行連續血液樣品分類。其他修改包括放大N值或複製相同標記集合(亦即，將5000個標記中之每一者置放於兩種不同位置)以在血液細胞取樣時提高信雜比(signal-to-noise ratio；SNR)。

步驟1：獨立分量分析(Independent component analysis；ICA)

ICA發現'非混合'矩陣W，其使輸入資料矩陣X(7176×117K)以線性方式非混合成空間獨立源矩陣U，其中U=WX。估算源矩陣U(分量活化)中之各列為相應IC沿著各標記的波形。在此步驟，ICA分析返回7176個分量進行進一步分析。在ICA中，過程分量的總和假定等於所量測的甲基化值，而無需預先指定雜訊項，但實際上可包括一些分量或該等分量代表資料中之一或多種類型的'雜訊'。

步驟2：相對於分量活化的Z-轉換標準化

為了很好地評估各標記在7176個IC中之比重，應用相對於分量活化的Z-轉換標準化。特定而言，各分量活化(一列U)移除其平均值且將該值除以標準差以具有零平均值及單位方差。此程序以所謂的Z-值產生歸一化分量活化U(亦即標記權重)。

步驟3：針對各分量對Z計分標記進行評級

此步驟為鑑別117K個標記對7176個分量中之每一者的重要性。對於各分量而言，對根據絕對Z-值的所有標記進行評級，使得各標記經1至117K標記標記。標記為「1」的標記指示最大比重，而標記為「117K」的標記為重要性最小。此步驟之後，使各標記與7176個值相 關聯；其中之每一者指示7176個分量中之每一者的比重。

步驟4：檢索所有分量中之N比重最大的標記

此步驟係自117K中檢索N最重要標記。檢索始於收集藉由任何分量標記為「1」之標記，隨後為藉由任何分量標記為「2」之標記等。檢索終止於完全收集到所要數目個有貢獻標記。

部分2：基於ICA之特徵提取

選擇最大比重標記(自117K中選擇5000個)之後，對標記微調矩陣(7176×5000)進行ICA分解(上文所述)以得到視為特徵的分量。ICA分解之前，使用主分量分析(PCA)將維度自7176降低至25。從而，在此步驟，PCA及ICA產生35×5000之特徵矩陣用於血液樣品分類。

部分3：血液樣品分類

比較k-最近相鄰(KNN)及支持向量機(SVM)之後，裝備有徑向基底函數(RBF)之核函數的SVM超過KNN且返回93.99%之分類行為以自30個類別中正確識別7176個樣品之一(KNN=91.54%，其中K=5)。

比較使用全部原始標記(117K)所得之95.55%分類行為時，標記微調矩陣返回可比較行為(93.99%)。

DNA/RNA分離及定量PCR

患者及組織之特徵：匹配的相鄰正常組織用作對照。此等正常組織藉由組織學檢驗無任何癌症證據。

腫瘤及相應的遠位點樣品獲自經歷外科腫瘤切除的患者；將樣品冷凍且在-80℃儲存直至使用。自樣品中分離DNA及RNA係使用AllPrep DNA/RNA小型套組(Qiagen,Valencia,CA)進行且對RNA進行管柱脫氧核糖核酸酶消化。使用Nanodrop 2000(Thermo Scientific)量化RNA，使用iScript cDNA合成套組(Bio-rad,Inc)、根據製造商說明書、使用200ng各樣品RNA進行互補DNA合成。簡言之，將樣品在25℃培育5分鐘，在42℃培育30分鐘，隨後在85℃培育5分鐘。使用基因特異性 引子及Power SYBR Green PCR主混合物、在7500即時PCR系統(Applied Biosystems)上、藉由40輪擴增來進行qPCR。三重複進行量測且相對於內源性ACTB含量進行歸一化。使用△△CT方法(循環臨限值<30)計算相對表現變化倍數。資料以基於三次重複的平均值±s.d.顯示。

全基因組甲基化圖譜分析鑑別癌症中之特異性甲基化標記

為了鑑別癌症類型的特異性標記，以逐對方式比較特定癌症類型與其周圍正常組織之間的甲基化差異、不同癌症類型之間的差異，以及兩個正常組織之間的差異。使用Illumina 450,000 CpG甲基化微陣列分析十二種癌症類型(包括肺癌之兩種NSCLC亞型(腺癌及鱗狀細胞癌)及結腸癌及直腸癌)之患者之訓練組的全基因組DNA甲基化圖譜。使用包括12個腫瘤組及9個正常組織組的總共21個組織組，進行總共21×20/2=210次獨特逐對比較。使用R基因篩選套裝程式中的colttests()函數，對一組與另一組的所有450k個標記進行比較。利用t-統計中的最低p值及各比較之間的平均甲基化分率最大差異對標記評級且選擇各組中之前十個標記進行進一步驗證分析。190次比較之後，產生958個獨特非冗餘標記作為泛癌症組。使用stats環境中的函數：prcomp()、藉由對各比較組中的前十個標記應用主分量分析來賦予各標記權重且提取各組之第一主分量的權重且將該等權重與各組中的十個相應標記進行匹配。使用此等標記、利用若干算法對樣品分類，若干算法包括神經網路、邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)，其皆產生一致結果。發現使用SVM的分析最穩定且因此用於所有後續分析中。以無監督方式對癌症及正常樣品中之此等958個評級最高的CpG位點作圖。

層級聚類能夠以高特異性及靈敏性區分癌症類型。若鑑別癌症之存在及位點最可能提供最大臨床效用，則將相同組織產生的癌症組 合用於評價算法有效性之目的。所組合腫瘤包括結腸及直腸癌症、肺鱗狀細胞及腺癌瘤、腎乳頭狀及透明細胞癌瘤，及低級神經膠質瘤及多形性膠質母細胞瘤。除結腸及直腸癌之外，算法基本上有效地區分自相同組織產生的癌症，從而可能反映此等腫瘤之類似生物學。訓練組由2852個癌症樣品及1278個正常樣品組成。4130個樣品中之4087個或98.9%樣品正確地鑑別為癌症或正常。僅2個癌症樣品正確鑑別為癌症、但為錯誤組織。對於癌症之總體靈敏性為99.5%且在個別癌症之間為一致的，而特異性為97.8%，其中組織類型之間存在更多變化。詳言之，前列腺與甲狀腺分別具有74.1%及75%之較低特異性，此可能反映出算法之侷限、可供訓練利用之樣品數目較低，或頑固性惡性疾病在此等組織中之盛行率較高。驗證算法在由1220個癌症及550個正常樣品組成之獨立組中鑑別癌症的能力。此組達成的結果類似，其中98.7%樣品正確鑑別為癌症或正常且僅4個癌症樣品鑑別為錯誤組織。驗證組中之總體靈敏性及特異性分別為98.9%及98.4%，其預測特徵與訓練組極類似。總體而言，此等結果證明此等甲基化型態在鑑別惡性疾病之存在以及其起源位點方面的性質穩定。

與基因表現型態相關的癌症甲基化圖譜

若DNA甲基化為基因表現之主要表觀遺傳調節因子，則研究該組中之腫瘤相對於正常組織之位點基因差異性甲基化與基因表現的相關性。特定而言，關注上述算法中預測惡性疾病存在之彼等甲基化位點。選擇與其所匹配正常組織對應物比較時，在癌症類型中顯示高甲基化的高分標記且鑑別其在乳癌、肝癌、肺癌及結腸癌中的相應基因。得自TCGA的RNA seq資料用作發現組以計算此等基因之差異性表現且癌症組織集合用作驗證組。所選的幾乎每種基因均展現標記CpG高甲基化(相對於正常)，且在此等基因中之每一者中觀測到表現減少。使用威爾科克森符號秩檢驗來確定1.21x10^-21 的p值。在一些情 況下，所選基因與癌發生有關。

泛癌症組用於早期癌症診斷

驗證8000個甲基化標記及其在第二組癌症患者中得到驗證之後，藉由檢驗血漿及尿液中的無細胞腫瘤DNA來研究其偵測早期癌症的用途。

實例4-常見癌症診斷及預後中的泛癌症甲基化標記 批准

自TCGA網站下載癌症基因組圖譜(TCGA)資料。此專案由SYSU及四川大學之IRB核准。自所有患者獲得知情同意書。在患者簽署知情同意書之後獲得腫瘤及正常組織。

資料來源

初始訓練集及第一測試集的DNA甲基化資料獲自癌症基因組圖譜(TCGA)。自TCGA獲得4032個腫瘤及所匹配相鄰正常組織樣品之訓練組以及1150個患者腫瘤及所匹配正常樣品之驗證組的臨床特徵及分子圖譜分析，包括甲基化資料。使用亞硫酸氫鹽定序方法，自華西醫院(West China Hospital)及中山大學癌症中心(Sun Yat-sen University Cancer Center)獲得810位中國癌症患者之各別驗證組。研究組患者之臨床特徵列舉於表2及圖37至圖40中。自同一患者同時收集所匹配相鄰正常組織樣品及腫瘤且藉由組織學檢驗以證明無癌症。使用Infinium 450K甲基化陣列產生485,000個位點的甲基化狀態。其他資料來自以下GSE資料集：GSE46306、GSE50192、GSE58298及GSE41826。甲基化資料檔案係以IDAT格式獲得，其中各珠粒之比率值已掃描。得自Bioconductor的minfi套裝程式用於將此等資料檔案轉換成分數，稱為β值。獲得所有樣品之β值之後，排除所有20個資料集中不存在的任何標記。

表2. 癌症組之特徵

產生泛癌症標記組

藉由比較特定癌症類型相對於其相應正常組織之間的逐對甲基化差異、兩種不同癌症類型之間的差異以及兩種不同正常組織之間的差異來鑑別癌症類型特異性標記，其中總共12個組織組包括6個腫瘤組及6個正常組織組。根據呈現來自6種不同組織之9種癌症類型及所匹配相鄰正常組織的TCGA，將患者樣品隨機分成訓練組及驗證組。為此，進行總共12*11/2=66次獨特逐對比較。使用Illumina 450,000 CpG甲基化微陣列，使用R基因篩選套裝程式中的[行列t檢驗]colttests()函數來比較一組與另一組的450k標記。利用t-統計中的最低p值及各比較之間的平均甲基化分率最大差異對標記評級且選擇各組中之前十個標記進行進一步驗證分析。450次比較之後，產生432個獨特非冗餘標記作為泛癌症組。以無監督方式，對各種癌症類型及正常樣品中之此等432個評級最高CpG位點作圖(圖8)。

此等樣品以此方式根據CpG位點之差異性甲基化進行的分層聚集 能夠在TCGA訓練組中區分癌症起源組織以及正常組織(表3)。總體正確診斷率為99.2%。接著對TCGA驗證組應用此等標記(表4)，得到97.9%之類似正確率。結果亦在獨立的第三組中國癌症患者中得到證實(表5)，正確率為95.2%，其中使用替代亞硫酸氫鹽定序技術、在不同種族及地理背景下、利用TCGA進行甲基化分析(中國人群中未獲得足夠數目個低級神經膠質瘤(LGG)及多形性膠質母細胞瘤(GBM))。

檢查20例乳癌轉移至肝臟及30例結腸直腸癌轉移至肝臟。此等轉移相較於原發乳癌、原發結腸直腸癌、原發肝癌及正常肝臟的層級聚類說明於圖41中。分析顯示診斷除19/20乳癌轉移及29/30結腸直腸癌轉移(表5)。兩個誤診鑑別為正常肝臟，表明誤差原因為組織污染。

算法區分組織起源之惡性疾病與自相同組織產生的癌症。組織學亞型涉及療法選擇及預後。因此，進一步針對低級神經膠質瘤(LGG)相對於多形性膠質母細胞瘤(GBM)(圖9A，表6)、肺腺癌(LUAD)相對於鱗狀細胞癌(LUSC)(圖9B，表7)及腎臟腎透明細胞(KIRC)相對於腎臟腎乳頭狀細胞癌瘤(KIRP)(圖9C，表8)，研究算法區分共同起源組織之組織學亞型的能力。舉例說明組織學亞型之無監督層級聚類的熱圖繪製於圖9A至圖9C中且基於甲基化的分類結果顯示於表6-8中。此等甲基化標記能夠在TCGA組中正確鑑別97.6%腦癌、95.5%肺癌及98%腎癌的組織學亞型。大部分的不正確分類正確地鑑別出癌症、但組織學亞型錯誤；少於1%的樣品誤鑑別為正常組織。

計算各比較中之前十個標記的權重

使用stats環境中的函數：prcomp()，對各比較組中的前十個標記應用主分量分析且提取各組之第一主分量的權重且與各組中的十個相應標記進行匹配。存在45組權重及標記。使用此等標記、利用若干算法對樣品分類，若干算法包括神經網路、邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)，其皆產生一致結果。發現使用SVM的分析最穩定且因此用於所有後續分析中。

對於各種腫瘤類型而言，基於所得甲基化標記將樣品分成兩組且使用卡普蘭-邁耶曲線對其存活期作圖(圖10A至圖10B)。亦分析基於腫瘤階段的亞群及治療之後殘餘腫瘤的存在。此等甲基化圖譜能夠預測所有腫瘤類型及所檢查之大部分亞群之存活期的統計學高顯著性差異。若干個特定結果具有潛在臨床顯著性。在所有LGG患者以及具有殘餘腫瘤的患者中，甲基化鑑別出存活期尤其有利的個體亞群(圖10A至圖10B，P<0.001)。在腎臟腎透明細胞癌瘤(KIRC)中，分析鑑別出存活期相對不良的較小患者亞群，相比之下，治療後無殘餘腫瘤之患者組的存活期相對較好(86.3%相對於34.8%)(圖10A至圖10B)。在KIRP中，算法鑑別出治療後具有殘餘腫瘤或患有晚期疾病之患者亞群中存在預後特別不良的患者(圖10A至圖10B)。雖然具有統計顯著性，但此作用之量值的估算受到此等群組中之低數目的限制。治療後無殘餘腫瘤的LUAD患者亞群經進一步鑑別，其預後相較於大部分患者尤其有利(圖10A至圖10B)，表明此等患者之復發率較低。最後，在LUSC中，甲基化型態預測治療後無殘餘腫瘤之患者亞群具有類似優良的存活期(圖10A至圖10B)此等結果突出顯示了在預測存活期方面及在若干個上述實例中鑑別可能需要較多或較少侵襲性監測或治療之患者組方面使用甲基化型態補充組織學的可能性。

進行實驗以測試體細胞突變是否將其他預後資訊添加至單獨甲基化標記中，或甲基化標記是否與體細胞突變相關聯。在三種癌症類型(LGG、LIHC及KIRC)中，發現基於預後的DNA甲基化與體細胞突變相關且甲基化與體細胞突變分析之組合為預測5年存活期提供改良之效能。體細胞突變之分佈及相對頻率顯示於圖43A至圖43B中。對於LGG而言，IDH1或IDH2之突變為共同的且彼此具有排他性，其中IDH1中發生突變的頻率大於IDH2。具有預測改良預後之甲基化標記的92%樣品中存在IDH1或IDH2突變，相比之下，具有預測不良預後 之甲基化標記的樣品中僅42%存在IDH1或IDH2突變(圖11A)。有趣的是，在具有預測不良預後之甲基化標記的群組中根本未觀測到IDH2突變。獨特的是，在腫瘤類型之體細胞突變中，除甲基化標記之外，IDH1/IDH2狀態獨立地預測改良之預後(圖11B)。雖然IDH1及陽性甲基化標記預測優良的預後，但IDH2突變對存活期的預測似乎甚至更好。樣品組之IDH2突變體中未觀測到死亡，但此觀測結果受到樣品數22的限制。IDH1及IDH2突變已知在LGG中為共有的且預測此腫瘤的預後良好，缺乏IDH1/2突變的LGG展現的臨床行為更類似於GBM。IDH1及IDH2涉及細胞中的代謝過程；此等基因中的突變被認為干擾mCpG位點的羥基化及去甲基化。值得注意的是，預測預後的甲基化標記既不與體細胞突變相關，亦不與組織學標記(包括HER2及ER/PR表現)相關。

在LIHC中，體細胞突變總數與預測更壞預後的甲基化標記相關(圖11C)。對於KIRC而言，圖11D顯示與甲基化圖譜及頻繁突變型基因相關的無監督層級聚類及熱圖，圖42A顯示體細胞突變總數與預測更壞預後的甲基化標記相關。另外，三種基因(BAP1、TP53及PTCH1)之一之甲基化標記與體細胞突變組合用於預測預後(圖42B，p<0.0001)，且鑑別出具有原本有利預後之此癌症中存在存活期尤其不良的較小亞群。

與其基因表現型態及功能相關的癌症甲基化圖譜

進一步研究相對於與基因表現相關之正常組織，腫瘤基因中之差異性甲基化位點。選擇正常組織中平均甲基化值<5%及癌症組織中平均甲基化值>50%的高分標記，此等標記在癌症與正常組織中均顯示甲基化與基因表現量之良好相關性。使用得自TCGA的RNA-seq資料計算此等基因之差異性表現(圖15A)。相對於正常樣品，在癌症中觀測到CpG高甲基化且在相應基因中具有逆向減少的表現。進一步測 試經鑑別具有新發現之腫瘤抑制功能的基因。選擇ZSCAN18來測試其與癌症生物學的功能相關性，且ZNF502已牽涉乳癌發病機制。ZNF502在基因表現逆向減少之乳癌(p=xx，p=xx)中發生高甲基化(圖15A至圖15E)。另外，乳癌中的ZNF502表現受到抑制，且觀測到細胞培養物及裸小鼠中的腫瘤生長減少(圖15G)。類似地，FUZ之甲基化程度在基因表現量逆向減少的肝癌中增加，且顯示可抑制細胞培養物及裸小鼠中的腫瘤生長(圖15F至圖15J)。

產生變數

資料中之每個樣品產生45個變數。使用權重/標記組合，使用以下方程式計算各變數V：

其中W為權重且M為相應標記之0與1之間的甲基化β值。產生矩陣，其中維度為(1)樣品數目乘以(2)190個變數。

樣品分類

使用上述矩陣對樣品進行分類。在此使用若干種分類算法，包括邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)。所有後續分析中均使用利用SVM的分析。

利用R之基於核之機器學習實驗室(kernlab)文庫來產生支持向量機。最佳結果為具有「RBF」核。Crammer、Singer算法的結果稍微優於Weston、Watson算法。在分析中，發現四種潛在的分類誤差類型。

1.不正確組織；例如結腸組織鑑別為肺組織。

2.假陰性；例如肺癌鑑別為正常肺

3.假陽性；例如正常結腸鑑別為結腸癌

4.正確組織、不正確癌症類型；例如腎臟腎透明細胞癌瘤鑑別為腎臟腎乳頭狀細胞癌瘤。

使用三種方法驗證結果：

1.將樣品分成五等份且4份用於訓練且第五份用於測試結果。

2.使用留一法，其中除一個樣品外，所有樣品用於訓練。留一個用於測試。各樣品重複此過程直至其全部被測試。

3.兩階段複製研究：在處理開始時，將樣品分成兩組。使用訓練集，鑑別各比較中之具有最高t-檢驗分數的10個標記。此等標記接著用於產生主分量，接著使用此等變數產生SVM。對測試集應用所得標記，且產生主分量及SVM結果。

腫瘤DNA萃取

使用QIAamp DNA小型套組(Qiagen)，根據製造商建議，自新鮮冷凍之健康或癌症組織切片中萃取基因組DNA。使用約0.5mg組織獲得平均5μg基因組DNA。DNA在-20℃儲存且在製備一週內分析。

自FFPE樣品中萃取DNA

使用具有若干處修改的QIAamp DNA FFPE組織套組自冷凍的FFPE樣品中萃取基因組DNA。DNA在-20℃儲存用於進一步分析。

基因組DNA之亞硫酸氫鹽轉化

使用EZ DNA甲基化Lightning^TM 套組(Zymo Research)，根據製造商方案，將1μg基因組DNA轉化成雙DNA。所得雙DNA具有約200-3000bp之尺寸分佈，具有約500-1000bp之峰。亞硫酸氫鹽轉化效率為>99.8%，如藉由雙DNA之深度定序及分析CH(非CG)二核苷酸中之C至T轉化比率所檢驗。

藉由經分子逆轉(掛鎖)探針捕捉之雙DNA之深度定序測定第二驗證組之DNA甲基化程度

甲基化程度在癌症組織與正常組織之間的任一比較中顯著不同的CpG標記用於設計定序用的掛鎖探針。雙DNA之掛鎖捕捉及定序係基於G.Church及同事(Porreca GJ,Nat Methods.2007年11月； 4(11)：931-6.)及K.Zhang及同事(Diep,D Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-2；Deng,J.等人，Nat.Biotechnol.27,353-360(2009))所開發的有修改之技術。

探針設計及合成

使用ppDesigner軟體(Diep,D,Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-272)設計掛鎖探針。所捕捉區域之平均長度為70bp，其中CpG標記位於所捕捉區域之中央部分。為了防止CpG標記之未知甲基化狀態引入偏差，捕捉臂排他性地定位於不含CG二核苷酸的序列內。各臂之間的連接子序列含有擴增引子用的結合序列，其由Cs之可變區段分隔以產生長度相等之探針。探針之平均長度為91bp。探針併有6-bp獨特分子標識符(UMI)序列以允許鑑別個別分子捕捉事件及對DNA甲基化程度準確評分。

使用標準商業合成方法，以各別寡核苷酸形式合成探針。在捕捉實驗中，將探針混合，使用T4 PNK(NEB)、根據製造商建議進行活體外磷酸化且使用P-30 Micro Bio-Spin管柱(Bio-Rad)進行純化。

雙DNA捕捉

將20ng經亞硫酸氫鹽轉化之DNA與定義莫耳比之掛鎖探針在含有1X Ampligase緩衝液(Epicentre)的20μl反應物中混合。探針與DNA之最佳莫耳比在實驗上確定為20,000：1。反應物用50μl礦物油覆蓋以防止蒸發。為了使探針黏接至DNA，在95℃進行30秒變性，隨後以每秒0.02℃的速率緩慢冷卻至55℃。在55℃完成雜交歷時15小時。為了填充黏接臂之間的間隙，向各反應中添加5μl以下混合物：2 U之PfuTurboCx聚合酶(在95℃預活化3分鐘(Agilent))、0.5 U之Ampligase(Epicentre)及250 pmol各dNTP於1X Ampligase緩衝液中。在55℃培育5小時之後，使反應物在94℃變性2分鐘且在冰上快速冷卻。添加5μl核酸外切酶混合物(20 U之Exo I及100 U之ExoIII，兩者均得自 Epicentre)且在37℃進行單股DNA降解2小時，隨後在94℃進行酶不活化2分鐘。

藉由PCR擴增位點特異性捕捉之環狀產物，同時賦予各別樣品條形碼。使用特異性針對掛鎖探針內之連接子DNA的引子進行擴增，其中之一含有特定6bp條形碼。兩種引子均含有Illumina下一代定序接附子序列。如下進行PCR：1X Phusion Flash主混合物、3μl所捕捉DNA及200nM最終[c]引子，使用以下循環：在98℃維持10秒，8X之(98℃維持1秒，58℃維持5秒，72℃維持10秒)，25X之(98℃維持1秒，72℃維持15秒)，72℃維持60秒。將PCR反應物混合且使用Agencourt AMPure XP珠粒(Beckman Coulter)對所得文庫進行尺寸選擇，以包括有效捕捉物(約230bp)且排除「空」捕捉物(約150bp)。使用Illumina流動池接附子引子(P5及P7)，藉由PCR檢驗文庫純度且使用Qubit dsDNA HS分析(Thermo Fisher)測定濃度。使用MiSeq及HiSeq2500系統(Illumina)對文庫定序。

捕捉物覆蓋均一性之最佳化

原始試驗性捕捉實驗之深度定序顯示大部分有效探針與非有效探針所捕捉之讀數個數之間存在顯著差異(平均覆蓋率>0.2之所捕捉區域的60-65%)。為了對此進行改善，利用定序資料計算相對效率且以經調節的莫耳比混合探針。由此使捕捉均一性在>0.2平均覆蓋率下增加至85%區域。

定序資料分析

定序讀數之定位使用有一些修改的軟體工具bisReadMapper(Diep,D,Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-272)進行。首先，利用各定序讀數提取UMI且使用D.D.慷慨提供的定製腳本附加至FASTQ檔案內之閱讀標題。使用Bowtie2(Langmead B,Salzberg S.Fast gapped-read alignment with Bowtie 2.Nature Methods.2012,9：357-359)對讀數進行 動態轉化，如同所有C為非甲基化且與人類基因組之電腦模擬轉化DNA股對映，亦如同所有C為非甲基化。合併原始讀數且根據單一UMI進行過濾，亦即捨棄攜有相同UMI的讀數，得到單一UMI。提取所有CpG標記的甲基化頻率，據此設計掛鎖探針。自分析中排除任何樣品中少於20個讀數的標記。由此產生約600個CpG標記，其甲基化程度的測定準確度為約5%或超過5%。

DNA/RNA分離及定量PCR

腫瘤及相應的遠位點樣品獲自經歷外科腫瘤切除的患者；將樣品冷凍且在-80℃儲存直至使用。自樣品中分離DNA及RNA係使用AllPrep DNA/RNA小型套組(Qiagen,Valencia,CA)進行且對RNA進行管柱脫氧核糖核酸酶消化。使用Nanodrop 2000量化RNA，使用200ng各樣品RNA、使用iScript cDNA合成套組(Bio-rad,Inc)、根據製造商說明書進行互補DNA合成。簡言之，將樣品在25℃培育5分鐘，在42℃培育30分鐘，隨後在85℃培育5分鐘。使用基因特異性引子(表9)及Power SYBR Green PCR主混合物、在7500即時PCR系統(Applied Biosystems)上、藉由40輪擴增來進行qPCR。三重複進行量測且相對於內源性ACTB含量進行歸一化。使用△△CT方法(循環臨限值<30)計算相對表現變化倍數。資料以基於三次重複的平均值±s.d.顯示。

進一步研究群組中之腫瘤相對於正常組織之基因中之CpG位點差異性甲基化與基因表現的相關性。相較於所匹配正常組織，選擇乳癌或肝癌中顯示高甲基化之最高差異甲基化CpG標記。得自TCGA的RNA-seq資料作為發現組用於計算此等基因相較於所匹配正常組織的差異性表現(圖12及圖13A至圖13C)。使用RT-qPCR表徵此等基因在作為驗證組之癌症組織集合中的表現(圖14)。觀測到此等高甲基化基因中之每一者的表現減少。

腫瘤異種移植物

根據機構及國際動物規定來進行所有動物研究。動物方案由中山大學癌症中心及華西醫院之機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)批准。自供應商(廣東省實驗室動物中心，中國廣州)購得雌性無胸腺BALB/c裸小鼠(4-5週齡，18-20g)。將腫瘤細胞懸浮於100μl無血清培養基中且皮下注射至小鼠中。每3天藉由檢查來監測腫瘤生長，直至最大腫瘤達到尺寸定義為10mm或大於10mm的腫瘤負荷。使用測徑規量測腫瘤尺寸，且根據以下方程式計算腫瘤體積：腫瘤體積(mm3)-(長度(mm)×寬度(mm)2)×0.5。獲得每個實驗組五隻小鼠的代表性資料。利用單向重複量測ANOVA進行統計學分析。

實例5-基於DNA甲基化的標記以及結腸癌及其轉移的診斷及預後 批准

此專案由中山大學癌症中心及華西醫院批准。自所有患者獲得知情同意書。在患者簽署知情同意書之後獲得腫瘤及正常組織。

潛伏性癌症

此研究中募集轉移性腺癌起源未知的患者。其呈現漸進性體重減輕、疲乏及虛弱。檢查包括詳細病史、完全檢查(包括骨盆、直腸、睪丸組織)、實驗室測試(包括CBC、CMP、UA、糞便隱性血液、 組織病理學、成像、內窺鏡檢查)。

患者及組織之特徵

由於目標為診斷結腸癌及其轉移，因此除結腸癌之外，亦必需產生針對肝癌及肺腺癌的準確癌症標記，原因在於肝臟及肺為最頻繁的轉移位點。因此，研究2487位癌症及正常患者(表10及圖21)。來源於相同患者的鄰近正常組織用作對照。藉由組織學檢驗此等正常組織以證明無癌症。患者特徵概述於圖44A至圖44B中。

產生癌症標記組

為了鑑別癌症類型特異性標記，對結腸癌、肝癌及肺癌進行比較以鑑別特定癌症類型與其周圍正常組織之間的甲基化差異。進行三次逐對比較分析以便產生癌症特異性及組織特異性甲基化標記：1)特定癌症類型相對於其相應正常組織之間的逐對甲基化差異；2)兩種不同癌症類型之間的差異；及3)兩種不同正常組織之間的差異。使用總共6個組織組(包括3個腫瘤組及3個正常組織組)進行總共15次獨特逐對比較(6*5/2)。使用Illumina 470,000 CpG甲基化微陣列，使用R基因篩選套裝程式中的[行列t檢驗]colttests()函數，每次比較使用450,000個標記。根據如藉由t-統計檢驗所測定的最低p值與各比較之間之平均甲基化分率最大差異來對標記評級且選擇各組中之前十個標記用於進一步驗證分析。15次比較之後，產生127個獨特非冗餘標記作為癌 症組。

以逐對方式比較不同癌症類型之間的差異，以及三種正常組織之間的差異。分析得自TCGA之1108位患者之訓練組的全基因組DNA甲基化(使用Illumina 470,000 CpG甲基化微陣列獲得)圖譜。產生786個獨特非冗餘標記作為癌症組。以無監督方式對939個癌症樣品及169個正常樣品中之此等786個最高評級CpG位點之層級聚類作圖(圖16)。接著使用939個癌症樣品及169個正常樣品，使用另外311個標記比較不同癌症類型(結腸癌、肝癌、肺癌)(圖17)。

層級聚類能夠將各種癌症類型彼此間及與正常組織區分開來。將TCGA樣品隨機分成訓練組及測試組且訓練組由939個癌症樣品及169個正常樣品組成。訓練組之層級聚類用於基於甲基化型態來區分癌症類型及正常組織(表11A)。939個癌症樣品中之926個且169個正常樣品中之166個得到正確鑑別，產生98.6%之總體靈敏性及99%之特異性。觀測到在各種個別癌症中存在恆高的特異性及靈敏性(表11A)。在由393個癌症及52個正常樣品組成的各別TCGA測試組中，驗證算法鑑別癌症的能力(表11B)。在此組中達成類似的結果，其中384個樣品正確鑑別為癌症，且47個樣品正確鑑別為正常。此驗證組之總體正確率為96.9%。接著在由323個癌症樣品及283個正常樣品組成的另一測試組中測試此算法(表11C)。此外，總體正確診斷率為95.9%。使用下一個產生定序平台測試第三組樣品，從而減少平台偏差或系統性誤差的可能性。在33例結腸直腸癌肝臟轉移個案及34例結腸直腸癌肺轉移個案中，93.9%及94.1%的樣品分別得到正確的鑑別。4個誤診樣品預測為所侵入器官之正常組織，表明組織活體檢查存在導致誤診的潛在污染。

表11A. TCGA訓練組

接著，研究使用甲基化標記判定癌症之存在及轉移起源組織的潛在性。自一組中國患者收集各種正常組織及癌症病變的樣品(表10)。此標記可再現地鑑別肝臟、肺及淋巴結之轉移性病變中的癌症起源。此外，測試一組起源未知的癌症，且發現所有該等癌症均可自原發結腸腺癌預測(圖18)。

計算各比較中之前十個標記的權重

使用stats環境中的prcomp()函數，對各比較組中的前十個標記應用主分量分析。提取各組中之第一主分量的權重且與各組中之十個相應標記的權重匹配。存在總共45組權重及標記。使用此等標記、利用若干算法對樣品分類，若干算法包括神經網路、邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)，其皆產生一致結果。發現使用SVM的分析最穩定且因此用於所有後續分析中。

由於甲基化型態可反映特定腫瘤之潛在生物學差異，因此研究甲基化標記預測結腸直腸癌、肺癌及肝癌患者組之總體存活期的能力。對於各種癌症而言，比較第5年存活或死亡的患者且利用主分量分析(PCA)推導預測5年存活期的甲基化標記。基於分期來預測結腸癌組及各亞群的顯著不同總體存活期(圖19A至圖19E)。對於所有患者而言，甲基化標記預測良好預後組的5年OS為81.2%，相比之下，不良 預後組的5年OS為42%。在I-II期結腸癌患者的亞群分析(圖19B)中，鑑別在第5年具有100% OS相對於51.3% OS的患者組。此等結果表明，此等腫瘤的甲基化圖譜分析在預測預後及潛在導引治療選擇方面起較大作用。體細胞突變之分佈及相對頻率顯示於圖45中。

資料來源

DNA甲基化資料獲自若干來源，包括癌症基因組圖譜(TCGA)、使用Infinium 450K甲基化陣列所產生之485,000個位點的分析，及得自以下GSE資料集的其他資料：GSE46306、GSE50192、GSE58298及GSE41826。分析腫瘤及其相應正常組織的甲基化圖譜。甲基化資料檔案係以IDAT格式獲得，其中各珠粒之比率值已掃描。得自Bioconductor的minfi套裝程式用於將此等資料檔案轉換成分數，稱為β值。排除所有20個資料集中不存在之任何標記的β值。

產生變數

資料中之每個樣品產生45個變數。使用權重/標記組合，使用以下方程式計算各變數V：

其中W為權重且M為相應標記之0與1之間的甲基化β值。產生矩陣，其中維度為(1)樣品數目乘以(2)190個變數。

樣品分類

使用上述矩陣對樣品進行分類。在此使用若干種分類算法，包括邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)。所有該等算法產生一致結果。然而，使用SVM的分析更好且更穩定且因此用於所有後續分析中。

利用R之基於核之機器學習實驗室(kernlab)文庫來產生支持向量機。最佳結果為具有「RBF」核。Crammer、Singer算法的結果稍微優於Weston、Watson算法。在分析中，發現四種潛在的分類誤差類 型：

1.不正確組織；例如結腸組織鑑別為肺組織。

2.假陰性；

3.假陽性；

4.正確組織及預後、不正確癌症類型。

使用三種方法驗證結果：

1.將樣品分成五等份。四份用於訓練且第五份用於測試結果。

2.留一法情形，其中所有樣品用於訓練，但一者用於測試留下來的群組。各樣品重複此過程直至其全部被測試。

3.兩階段複製研究：在處理開始時，將樣品分成兩組。使用訓練集，選擇各比較中之具有最高t-檢驗分數的10個標記。此等標記接著用於產生主分量且所得變數用於產生SVM。接著對測試集應用所得標記，且產生主分量及SVM結果。

使用此等方法中之每一者，預測準確度高於95%。組織誤差數目小於1%。對於測試資料集而言，特異性為約95%且靈敏性為近似99%。

腫瘤DNA萃取

以約0.5mg組織開始，使用QIAamp DNA小型套組(Qiagen)、根據製造商方案萃取基因組DNA。使用腫瘤與相應正常及轉移組織樣品且平均獲得5ug總DNA。DNA在-20℃儲存且在製備一週內分析。

自FFPE樣品中萃取DNA

使用具有若干處修改的QIAamp DNA FFPE組織套組自FFPE樣品中萃取基因組DNA。DNA在-20℃儲存且在製備一週內分析。

基因組DNA之亞硫酸氫鹽轉化

使用EZ DNA甲基化Lightning^TM 套組(Zymo Research)，根據製造商方案，將得自健康、腫瘤及轉移組織的1μg基因組DNA轉化成雙 DNA。基於Tape Station分析(Agilent)，所得雙DNA具有約200至3000bp之尺寸分佈，其中峰為約500-1000bp。亞硫酸氫鹽轉化效率為>99.8%，如藉由雙DNA之深度定序及分析CH(非CG)二核苷酸中之C至T轉化比率所檢驗。

藉由對經分子逆轉(掛鎖)探針捕捉之雙DNA進行深度定序來量化CpG甲基化

甲基化程度在癌症組織與正常組織之間的任一比較中顯著不同的CpG標記用於設計定序用的掛鎖探針。雙DNA之掛鎖捕捉及定序係基於G.Church及同事(Porreca GJ,Nat Methods.2007年11月；4(11)：931-6.)及K.Zhang及同事(Diep,D Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-2；Deng,J.等人，Nat.Biotechnol.27,353-360(2009))所開發的有修改之技術。

探針設計及合成

使用ppDesigner軟體(Diep,D,Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-272)設計平均捕捉區域長度為70bp的掛鎖探針。CpG標記位於所捕捉區域的中央部分內。捕捉臂排他性地定位於缺乏CG二核苷酸的區域內以防止外來CpG標記之未知甲基化狀態引入不希望的偏差。捕捉臂藉由含有擴增引子用之結合序列的連接子序列連接。將重複Cs之可變區段插入引子位點之間以產生平均長度為91bp的探針。探針併有6-bp獨特分子標識符(UMI)序列以允許鑑別個別分子捕捉事件及對DNA甲基化程度準確評分。

使用標準商業合成方法，以各別寡核苷酸形式合成探針。在捕捉實驗中，將探針混合，使用T4 PNK(NEB)、根據製造商建議進行活體外磷酸化且使用P-30 Micro Bio-Spin管柱(Bio-Rad)進行純化。

雙DNA捕捉

將20ng經亞硫酸氫鹽轉化之DNA與定義莫耳比之掛鎖探針 (1：20,000，如實驗方式所測定)在含有1X Ampligase緩衝液(Epicentre)的20μl反應物中混合。為了防止蒸發，接著用50μl礦物油(Sigma)覆蓋反應物。使DNA在95℃變性30秒，隨後以每秒0.02℃之速率緩慢冷卻至55℃，以允許探針黏接至DNA。在55C完成雜交歷時15小時。為了使捕捉區域聚合，向各反應中添加5μl以下混合物：2 U之PfuTurboCx聚合酶(在95℃預活化3分鐘(Agilent))、0.5 U之Ampligase(Epicentre)及250 pmol各dNTP於1X Ampligase緩衝液中。在55℃培育5小時之後，使反應物在94℃變性2分鐘且在冰上快速冷卻。添加5μl核酸外切酶混合物(20 U之Exo I及100 U之ExoIII，兩者均得自Epicentre)且在37℃進行單股DNA降解2小時，隨後在94℃進行酶不活化2分鐘。

藉由PCR擴增位點特異性捕捉之環狀產物，同時賦予各別樣品條形碼。使用特異性針對掛鎖探針內之連接子DNA的引子進行擴增，其中之一為所有探針上之共同擴增引子位點且另一者含有獨特的6bp條形碼。兩種引子均含有Illumina下一代定序接附子序列。如下進行PCR：1X Phusion Flash主混合物、3μl所捕捉DNA及200nM最終[c]引子，使用以下循環：在98℃維持10秒，8X之(98℃維持1秒，58℃維持5秒，72℃維持10秒)，25X之(98℃維持1秒，72℃維持15秒)，72℃維持60秒。將5ul各PCR反應物混合且使用Agencourt AMPure XP珠粒(Beckman Coulter)對所得文庫進行尺寸選擇，以包括有效捕捉物(約230bp)且排除「空」捕捉物(約150bp)。使用Illumina流動池接附子引子(P5及P7)、藉由PCR檢驗文庫純度且使用Qubit dsDNA HS分析(Thermo Fisher)測定濃度。使用MiSeq及HiSeq2500系統(Illumina)對文庫定序。

捕捉物覆蓋均一性之最佳化

原始試驗性捕捉實驗之深度定序顯示大部分有效探針與非有效 探針所捕捉之讀數個數之間存在顯著差異(平均覆蓋率>0.2之所捕捉區域的60-65%)。為了對此進行改善，利用定序資料計算相對效率且以經調節的莫耳比混合探針。由此使捕捉均一性在>0.2平均覆蓋率下增加至85%區域。

定序資料分析

使用有一些修改的軟體工具bisReadMapper(Diep,D,Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-272)對定序讀數定位。首先，利用各定序讀數提取UMI且使用D.D.慷慨提供的定製腳本附加至FASTQ檔案內之閱讀標題。使用Bowtie2(Langmead B,Salzberg S.Fast gapped-read alignment with Bowtie 2.Nature Methods.2012,9：357-359)對讀數進行動態轉化，如同所有C為非甲基化且與人類基因組之電腦模擬轉化DNA股對映，亦如同所有C為非甲基化。合併原始讀數且根據單一UMI進行過濾，亦即捨棄攜有相同UMI的讀數以排除雙重複讀數。提取所有CpG標記的甲基化頻率，據此設計掛鎖探針。自分析中排除任何樣品中少於20個讀數的標記。由此產生約600個CpG標記，其甲基化程度的測定準確度為約5%或超過5%。

DNA/RNA分離及定量PCR

腫瘤及相應的遠位點樣品獲自經歷外科腫瘤切除的患者；將樣品冷凍且在-80℃儲存直至使用。使用AllPrep DNA/RNA小型套組(Qiagen,Valencia,CA)、根據製造商建議自樣品中分離DNA及RNA，且對RNA進行管柱上脫氧核糖核酸酶消化。使用Nanodrop 2000(Thermo Scientific)量化RNA。使用iScript cDNA合成套組(Bio-rad,Inc)，根據製造商說明書，使用200ng各樣品RNA進行cDNA合成。藉由標準40輪擴增方案、使用基因特異性引子(表9及12)及Power SYBR GreenPCR主混合物、在7500即時PCR系統(Applied Biosystems)上進行qPCR。三重複進行實驗且相對於內源性ACTB含量歸一化。使用 △△CT方法(循環臨限值<30)計算相對表現變化倍數。資料以基於三次重複的平均值±s.d.顯示。

若DNA甲基化為基因表現之主要表觀遺傳調節因子，則研究吾人之群組中之腫瘤相對於正常組織之位點基因差異性甲基化與基因表現的相關性。特定而言，關注上述算法中預測惡性疾病存在之彼等甲基化位點。相較於所匹配之正常組織對應物，選擇癌症類型中顯示高甲基化的高等級標記，且鑑別其在結腸癌中之相應基因。得自TCGA的RNA-seq資料作為發現組用於計算此等基因之差異性表現且癌症組織集合作為驗證組(參見圖20A至圖20F及圖22)。大部分所選基因展現標記CpG高甲基化(相對於正常)，且在此等基因中之每一者中觀測到表現減少。使用威爾科克森符號秩檢驗來確定1.21x10^-21 的p值。重要的是，所選基因已知在癌發生中具有重要作用，從而為此等標記作為惡性疾病之預測因子提供生物學驗證。並不驚人的是，此等所選基因(皆被抑制)包括已知腫瘤抑制因子與一些新發現的基因。選擇PCDH17測試其與癌症生物學的功能相關性。PCDH17(cg02994463)在基因表現逆向減少的結腸癌中發生高甲基化。根據細胞培養物中的群落形成分析及裸小鼠中的腫瘤形成分析，PCDH17的表現增強顯示細胞培養物及活體內的癌症生長受到抑制(圖23A至圖23E)。

細胞株

人類結腸直腸癌細胞株DLD-1獲自ATCC。此細胞株經轉染可穩定表現GFP或所要GFP融合構築體，且FACS根據純度分選。細胞在補充有10% FBS、1%青黴素-鏈黴素及1%非必需胺基酸的DMEM中維 持。

成株分析方法。

對在上述培養條件下生長的細胞進行胰蛋白酶處理，且使用自動細胞計數器計數。在6孔盤之各孔中接種500個細胞且允許形成群落。7至10天之後，細胞在10% v/v乙酸/甲醇中固定且用0.1%結晶紫染色。群落數目藉由對三重複孔進行人工計數來測定。

軟瓊脂分析

將1%高級瓊脂(Gifco)在對應於各細胞株的2X培養基中、在42℃稀釋至0.5%，該培養基具有20% FBS、2% Pen-Strep及2%非必需胺基酸。將1.5mL之0.5%瓊脂培養基混合物塗鋪至6孔盤之各孔中且允許在室溫下冷卻45分鐘。對在上述培養條件下生長的細胞進行胰蛋白酶處理，使用自動細胞計數器計數且在2X培養基中稀釋至4000個細胞/毫升。將0.6%高級瓊脂與等體積之稀釋細胞在42℃混合至0.3%之最終濃度。在各孔中之底部瓊脂層頂上塗鋪1.5mL，且允許在室溫下冷卻45分鐘。使培養盤在37℃生長，且每週添加100uL培養基兩次。3週之後，群落用10% v/v乙酸/甲醇固定且用0.005%結晶紫染色。對於各細胞株構築體而言，藉由對三重複孔進行人工計數來測定群落數目。

腫瘤異種移植物

根據機構及國際動物規定來進行所有動物研究。動物方案由中山大學癌症中心及華西醫院之機構動物照護及使用委員會批准。自供應商(廣東省實驗室動物中心，中國廣州)購得雌性無胸腺BALB/c裸小鼠(4-5週齡，18-20g)。將腫瘤細胞懸浮於100μl無血清培養基中且皮下注射至小鼠中。每3天藉由檢查來監測腫瘤生長。使用測徑規量測腫瘤尺寸，且根據以下方程式計算腫瘤體積：腫瘤體積(mm³ )=(長度(mm)×寬度(mm)² )×0.5。3-4週之後，將所有動物處死且收集異種移植 物。獲得每個實驗組五隻小鼠的代表性資料。利用單向重複量測ANOVA進行統計學分析。

實例6-常見白血病類型診斷及預後中的DNA甲基化標記 批准

自TCGA網站下載癌症基因組圖譜(TCGA)資料。此專案由廣州婦女及兒童中心(Guangzhou Women and Children Center)、華西醫院之IRB批准。自所有患者獲得知情同意書。在患者簽署知情同意書之後獲得腫瘤及正常組織。

患者特徵

臨床特徵及分子圖譜分析包括研究組之甲基化資料，研究組包括232 AML、161 ALL及647個正常血液樣品。研究組患者之臨床特徵列舉於表13中。

資料來源

初始訓練集及第一測試集的DNA甲基化資料獲自癌症基因組圖譜(TCGA)。使用Infinium 450K甲基化陣列產生470,000個位點的甲基化狀態。使用亞硫酸氫鹽定序方法獲得第二組中國癌症患者之DNA甲基化資料。

計算各比較中之前十個標記的權重

使用stats環境中的函數：prcomp()，對各比較組中的前十個標記應用主分量分析且提取各組之第一主分量的權重且與各組中的十個相應標記進行匹配。存在45組權重及標記。使用此等標記、利用若干算法對樣品分類，若干算法包括神經網路、邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)，其皆產生一致結果。發現使用SVM的分析最穩定且因此用於所有後續分析中。

樣品分類

使用上述機器學習方法對ALL、AML及正常血液樣品進行分類。在此使用若干種分類算法，包括邏輯回歸、最近相鄰(NN)及支持向量機(SVM)。所有該等算法產生一致結果。所有後續分析中進一步 使用利用SVM的分析。

利用R之基於核之機器學習實驗室(kernlab)文庫來產生支持向量機。最佳結果為具有「RBF」核。Crammer、Singer算法的結果稍微優於Weston、Watson算法。在分析中，發現四種潛在的分類誤差類型：

1.不正確組織；

2.假陰性；例如ALL鑑別為正常血液

3.假陽性；例如正常血液鑑別為ALL或AML

4.正確組織、不正確白血病類型；例如ALL鑑別為AML。

腫瘤DNA萃取

使用QIAamp DNA小型套組(Qiagen)，根據製造商建議，自新鮮冷凍之健康或癌症組織切片中萃取基因組DNA。使用約0.5mg組織獲得平均5μg基因組DNA。DNA在-20℃儲存且在製備一週內分析。

基因組DNA之亞硫酸氫鹽轉化

使用EZ DNA甲基化Lightning^TM 套組(Zymo Research)，根據製造商方案，將1μg基因組DNA轉化成雙DNA。所得雙DNA具有約200-3000bp之尺寸分佈，具有約500-1000bp之峰。亞硫酸氫鹽轉化效率為>99.8%，如藉由雙DNA之深度定序及分析CH(非CG)二核苷酸中之C至T轉化比率所檢驗。

藉由經分子逆轉(掛鎖)探針捕捉之雙DNA之深度定序測定第二驗證組之DNA甲基化程度

甲基化程度在癌症組織與正常組織之間的任一比較中不同的CpG標記用於設計定序用的掛鎖探針。雙DNA之掛鎖捕捉及定序係基於G.Church及同事(Porreca GJ,Nat Methods.2007年11月；4(11)：931-6.)及K.Zhang及同事(Diep,D Nat Methods.2012年2月5日；9(3)：270-2；Deng,J.等人，Nat.Biotechnol.27,353-360(2009))所開發的有修改之技 術。

探針設計及合成

使用ppDesigner軟體設計掛鎖探針。所捕捉區域之平均長度為70bp，其中CpG標記位於所捕捉區域之中央部分。為了防止CpG標記之未知甲基化狀態引入偏差，捕捉臂排他性地定位於不含CG二核苷酸的序列內。各臂之間的連接子序列含有擴增引子用的結合序列，其由Cs之可變區段分隔以產生長度相等之探針。探針之平均長度為91bp。探針併有6-bp獨特分子標識符(UMI)序列以允許鑑別個別分子捕捉事件及對DNA甲基化程度準確評分。

使用標準商業合成方法，以各別寡核苷酸形式合成探針。在捕捉實驗中，將探針混合，使用T4 PNK(NEB)、根據製造商建議進行活體外磷酸化且使用P-30 Micro Bio-Spin管柱(Bio-Rad)進行純化。

雙DNA捕捉

將20ng經亞硫酸氫鹽轉化之DNA與定義莫耳比之掛鎖探針在含有1X Ampligase緩衝液(Epicentre)的20μl反應物中混合。探針與DNA之最佳莫耳比在實驗上確定為20,000：1。反應物用50μl礦物油覆蓋以防止蒸發。為了使探針黏接至DNA，在95℃進行30秒變性，隨後以每秒0.02℃的速率緩慢冷卻至55℃。在55℃完成雜交歷時15小時。為了填充黏接臂之間的間隙，向各反應中添加5μl以下混合物：2 U之PfuTurboCx聚合酶(在95℃預活化3分鐘(Agilent))、0.5之U Ampligase(Epicentre)及250 pmol各dNTP於1X Ampligase緩衝液中。在55℃培育5小時之後，使反應物在94℃變性2分鐘且在冰上快速冷卻。添加5μl核酸外切酶混合物(20 U之Exo I及100 U之ExoIII，兩者均得自Epicentre)且在37℃進行單股DNA降解2小時，隨後在94℃進行酶不活化2分鐘。

藉由PCR擴增位點特異性捕捉之環狀產物，同時賦予各別樣品條 形碼。使用特異性針對掛鎖探針內之連接子DNA的引子進行擴增，其中之一含有特定6bp條形碼。兩種引子均含有Illumina下一代定序接附子序列。如下進行PCR：1X Phusion Flash主混合物、3μl所捕捉DNA及200nM最終[c]引子，使用以下循環：在98℃維持10秒，8X之(98℃維持1秒，58℃維持5秒，72℃維持10秒)，25X之(98℃維持1秒，72℃維持15秒)，72℃維持60秒。將PCR反應物混合且使用Agencourt AMPure XP珠粒(Beckman Coulter)對所得文庫進行尺寸選擇，以包括有效捕捉物(約230bp)且排除「空」捕捉物(約150bp)。使用Illumina流動池接附子引子(P5及P7)、藉由PCR檢驗文庫純度且使用Qubit dsDNA HS分析(Thermo Fisher)測定濃度。使用MiSeq及HiSeq2500系統(Illumina)對文庫定序。

捕捉物覆蓋均一性之最佳化

原始試驗性捕捉實驗之深度定序顯示大部分有效探針與非有效探針所捕捉之讀數個數之間存在顯著差異(平均覆蓋率>0.2之所捕捉區域的60-65%)。為了對此進行改善，利用定序資料計算相對效率且以經調節的莫耳比混合探針。由此使捕捉均一性在>0.2平均覆蓋率下增加至85%區域。

定序資料分析

使用有一些修改的軟體工具對定序讀數進行定位。首先，利用各定序讀數提取UMI且使用D.D.慷慨提供的定製腳本附加至FASTQ檔案內之閱讀標題。使用Bowtie2對讀數進行動態轉化，如同所有C非甲基化且與人類基因組之電腦模擬轉化DNA股對映，亦如同所有C非甲基化。合併原始讀數且根據單一UMI進行過濾，亦即捨棄攜有相同UMI的讀數，得到單一UMI。提取所有CpG標記的甲基化頻率，據此設計掛鎖探針。自分析中排除任何樣品中少於20個讀數的標記。由此產生約600個CpG標記，其甲基化程度的測定準確度為約5%或超過 5%。

全基因組甲基化圖譜分析鑑別白血病中之特異性甲基化標記

為了鑑別白血病型特異性標記，以逐對方式比較ALL或AML相對於正常血液樣品之間的全基因組甲基化差異。對甲基化差異最大的CpG標記進行評級。以無監督方式，對AML相對於正常血液樣品中之此等50個最高評級CpG位點作圖(圖24)。區分AML與正常血液樣品(圖24，表14A)。該發現進一步複製於中國AML組中(圖25及表14C)。類似地，區分ALL與正常血液樣品(圖26，表14B)。綜合而言，此等資料證明，CpG位點之差異性甲基化能夠以特異性及靈敏性區分特定白血病類型與正常血液(表14)。總體靈敏性為約98%且特異性為約97%。總體而言，此等結果證明此等甲基化型態在鑑別特定白血病類型之存在時的穩定性質。

甲基化圖譜可區分不同白血病

該方法有能力區分特定白血病類型與正常血液樣品，因此，研究算法區分不同類型之白血病癌症(ALL及AML)的能力(表14C)，ALL及AML起因於骨髓。區分各腫瘤亞型的靈敏性及特異性均大於90%(圖27)。總之，此等結果證明使用甲基化型態準確診斷組織學亞型之癌症的功效。

甲基化圖譜預測預後及存活率

使用主分量分析(PCA)分析各白血病亞型(AML及ALL)以鑑別預測存活率(特定而言，診斷後第5年存活對死亡)的甲基化標記。對於各種白血病類型而言，基於所得甲基化標記將樣品分成兩組且使用卡普蘭-邁耶曲線對其存活率作圖(圖28A至圖28B)。此等甲基化圖譜能夠預測ALL及AML之存活率的高度顯著差異。

實例7-藉由數位液滴PCR分析組織及無細胞DNA樣品 無細胞DNA樣品處理

血漿樣品在4℃以1500g離心5分鐘以移除細胞碎片。離心之後，使用QIAamp血液DNA小型套組(Qiagent)、根據製造商方案自上清液中萃取淋巴細胞無細胞DNA(cfDNA)。

使用EZ DNA甲基化Lightning^TM 套組(Zymo Research)，根據製造商方案，將基因組DNA轉化成雙DNA。使用Qubit^TM ssDNA分析套組進一步量化雙DNA。

腫瘤組織基因組DNA樣品處理

使用QIAamp DNA小型套組(Qiagen)，根據製造商建議，自新鮮冷凍之健康或癌症組織切片中萃取基因組DNA。使用約0.5mg組織獲得平均5μg基因組DNA。DNA在-20℃儲存且在製備一週內分析。

使用EZ DNA甲基化Lightning^TM 套組(Zymo Research)，根據製造商方案，將1μg基因組DNA轉化成雙DNA。所得雙DNA具有約200-3000bp之尺寸分佈，具有約500-1000bp之峰。

液滴數位PCR(ddPCR)

使用QX200^TM 液滴數位PCR系統，根據製造商建議(Bio-Rad)進行液滴數位PCR(ddPCR)。使用Bio-Rad推薦的兩步熱循環方案進行ddPCR。引子及探針之序列說明於表17至表18中。使用約0.4-0.8μM正向引子及反向引子及約0.2μM各探針，使用約1ng至約20ng雙DNA樣品用於各反應。使用QuantaSoft(Bio-Rad)進行資料分析。

甲基化圖譜分析將區分癌症類型及癌症亞型

結腸癌組織與正常結腸組織樣品(遠位點)中之四個例示性CpG位點(cg06747543、cg15536663、cg22129276及cg07418387)的甲基化比率說明於圖29中。各條形圖代表24個樣品之平均值。進一步分析已轉移至肺之結腸癌組織樣品中的此等四個CpG位點以及CpG位點cg14519356。圖30說明轉移性結腸癌組織樣品、原發結腸癌參考樣品 及正常淋巴細胞基因組DNA參考樣品中之此等五個CpG位點的甲基化比率。比較轉移性結腸癌樣品與其相應原發結腸癌參考樣品，cg15536663及cg14519356之甲基化比率類似。然而，比較轉移性結腸癌樣品與其相應原發結腸癌參考樣品，cg06747543、cg22129276及cg07418387之甲基化比率不同。類似地，比較轉移性結腸癌樣品與其相應正常淋巴細胞基因組DNA參考樣品，此等五個CpG位點之甲基化比率亦不同。五個CpG位點之甲基化比率指示轉移性結腸癌、原發結腸癌及正常淋巴細胞樣品之間的不同甲基化型態。

來源於結腸癌之無細胞DNA(cfDNA)樣品的甲基化標記說明於圖31A至圖31C中。圖31A顯示基因組cfDNA之甲基化區域且圖31B說明基因組cfDNA之非甲基化區域。圖31C說明來自三位患者(2043089、2042981及2004651)、正常cfDNA參考樣品、原發結腸組織參考樣品及正常血液參考樣品之CpG位點cg10673833的甲基化比率。患者2043089及2042981患有原發結腸癌，且患者2004651患有轉移性結腸癌。

原發肝癌、乳癌及肺癌之甲基化圖譜說明於圖32A至圖32C中。圖32A顯示肝癌cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發肝癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)中之CpG位點cg00401797的甲基化比率。圖32B顯示乳癌cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發乳癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)中之CpG位點cg07519236的甲基化比率。圖32C顯示肺癌cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發肺癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)中之CpG位點cg02877575的甲基化比率。

圖33A至圖33B顯示區分原發結腸癌與正常樣品的兩種不同探針。圖33A顯示靶向CpG位點cg10673833的探針Cob-2及三位結腸癌患 者之cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發結腸癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)的甲基化圖譜。三位患者中有兩位(2043089及2042981)患有原發結腸癌。其餘患者(2004651)患有轉移性結腸癌。比較cfDNA原發結腸癌樣品與cfDNA轉移性結腸癌樣品，cg10673833之甲基化比率不同；而cfDNA轉移性結腸癌樣品與原發結腸癌組織參考樣品之間的甲基化比率類似。圖33B顯示靶向CpG位點cg07974511的探針Brb-2及兩位原發結腸癌患者(2043089及2042981)之cfDNA樣品、正常cfDNA樣品、原發結腸癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)的甲基化圖譜。在CpG位點cg07974511，cfDNA結腸癌樣品與原發結腸癌組織參考樣品之間的甲基化比率類似，但與正常cfDNA樣品及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)的甲基化比率不同。

圖34A至圖34D顯示對乳癌患者之cfDNA的分析。使用四種探針(Brb-3、Brb-4、Brb-8及Brb-13)。對原發乳癌cfDNA的甲基化比率與正常cfDNA樣品、原發乳癌組織參考樣品(基因組DNA)及正常淋巴細胞參考樣品(基因組DNA)進行比較。所有四種探針均能夠偵測cfDNA樣品中乳癌之存在。

圖35A及圖35B顯示兩種探針cob_3及brb_13，其各能夠偵測49位患者之組織樣品中的轉移性結腸癌。圖35A顯示49位患者之甲基化圖譜(相較於結腸癌組織參考樣品、肺癌組織參考樣品及正常肺組織參考樣品，使用cob_3探針)。49位患者中約47位之甲基化比率高於正常肺組織參考樣品之甲基化比率。在使用brb_13探針的圖35B中，49位患者中約30位之甲基化比率低於正常肺組織參考樣品之甲基化比率。

實例8-甲基化圖譜將區分療法

如實例7中所述處理血漿樣品。圖46說明使用兩種不同的結腸癌探針(cob-2及cob-9)所測得之兩種說明性CpG位點(CpG位點1及CpG位 點2)之甲基化圖譜的變化。圖47說明根據結腸癌探針cob-2及cob-9所得之手術後四位患者樣品(患者2045021、2044629、2044645及2045021)中之甲基化圖譜變化。相較於正常cfDNA樣品的甲基化圖譜，四個患者樣品之甲基化圖譜顯示截然不同的圖譜(使用cob-2探針)。對於cob-9探針而言，四個患者樣品與正常cfDNA樣品之間的甲基化圖譜仍類似。

實例9-甲基化圖譜分析將區分癌症階段

如實例7中所述處理血漿樣品。圖48說明根據結腸癌探針cob-2及cob-9所得之不同癌症階段樣品中之甲基化圖譜變化。

實例10-甲基化圖譜分析將區分正常樣品與無腫瘤細胞DNA樣品

如實例7中所述處理血漿樣品。圖49A至圖49J說明19種不同癌症類型與正常血液樣品之十個說明性CpG位點(cg02874908、cg08098128、cg10542975、cg11252953、cg11334870、cg13911392、cg23130731、cg23612220、cg25432518及cg25922751)之甲基化圖譜變化。癌症類型包括膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌(CHOL)、結腸癌、食道癌、頭頸癌、腎臟癌、肝癌、肺癌、胰臟癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、胃癌或甲狀腺癌。

圖50說明乳癌、結腸癌、肝癌、肺癌及正常血液樣品中之約280個CpG位點(生物標記)的甲基化圖譜變化。

表19說明各種癌症類型之CpG位點cg25922751之P值。

實例11-表

表15及表16說明結合本文所述之方法、系統、非暫時性電腦可讀媒體或套組中之一或多者所用的CpG位點。

表17及表18說明結合本文所述之方法、系統、非暫時性電腦可讀媒體或套組中之一或多者所用的CpG位點及探針。

表20說明結合本文所述之方法、系統、非暫時性電腦可讀媒體或套組中之一或多者所用的CpG位點(或CpG標記)。

雖然本文已顯示及描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者將顯而易知，此等實施例僅為了舉例而提供。熟習此項技術者現將想到諸多變化、變更及取代而不背離本發明。應瞭解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案可用於實施本發明。希望以下申請專利範圍限定本發明之範疇，且從而涵蓋此申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

<110> 美國加利福尼亞大學董事會 美商優康生物科技公司 洪魯 張康 鄭良鴻

<120> 判定癌症狀態之方法及系統

<130> 49697-701.851

<140> To be Assigned

<141> Filed herewith

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<211> 118

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<211> 118

<212> DNA

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<222> (91)..(96)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (95)..(100)

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<211> 118

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (84)..(89)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 102

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (87)..(92)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 108

<210> 109

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

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<222> (97)..(102)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<210> 175

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 175

<210> 176

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 176

<210> 177

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (96)..(101)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 177

<210> 178

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

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<400> 178

<210> 179

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (97)..(102)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 180

<210> 181

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (88)..(93)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 183

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 184

<210> 185

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (97)..(102)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

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<222> (91)..(96)

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<400> 186

<210> 187

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (94)..(99)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 187

<210> 188

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (87)..(92)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 188

<210> 189

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 189

<210> 190

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 190

<210> 191

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (95)..(100)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 193

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 194

<210> 195

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (87)..(92)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 195

<210> 196

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (97)..(102)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 196

<210> 197

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 197

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 198

<210> 199

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 199

<210> 200

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 200

<210> 201

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 201

<210> 202

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 202

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (88)..(93)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 203

<210> 204

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 204

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 205

<210> 206

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 206

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 207

<210> 208

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (81)..(86)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 208

<210> 209

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 209

<210> 210

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<210> 212

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (94)..(99)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 212

<210> 213

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 213

<210> 214

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 214

<210> 215

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 215

<210> 216

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (82)..(87)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 216

<210> 217

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 217

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (86)..(91)

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<210> 219

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 219

<210> 220

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (88)..(93)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 220

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 221

<210> 222

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 222

<210> 223

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (87)..(92)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 223

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 224

<210> 225

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 225

<210> 226

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (91)..(96)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 226

<210> 227

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (83)..(88)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 227

<210> 228

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (90)..(95)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 228

<210> 229

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 229

<210> 230

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (96)..(101)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 230

<210> 231

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (83)..(88)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 231

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (88)..(93)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 233

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (87)..(92)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 234

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (94)..(99)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 235

<210> 236

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 236

<210> 237

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 237

<210> 238

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 238

<210> 239

<211> 118

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (84)..(89)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (87)..(92)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (89)..(94)

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (90)..(95)

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (88)..(93)

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<400> 388

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (88)..(93)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (94)..(99)

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<400> 395

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (94)..(99)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (94)..(99)

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<400> 398

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (93)..(98)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (93)..(98)

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<213> 人工序列

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (92)..(97)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<400> 628

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (86)..(91)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<213> 人工序列

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<222> (95)..(100)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (92)..(97)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (91)..(96)

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (94)..(99)

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (89)..(94)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (89)..(94)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (86)..(91)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 885

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (92)..(97)

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (97)..(102)

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (91)..(96)

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (91)..(96)

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (91)..(96)

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (91)..(96)

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (94)..(99)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

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<222> (92)..(97)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (93)..(98)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (89)..(94)

<223> a、c、t、g、未知或其他

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (88)..(93)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 1008

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<212> DNA

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<212> DNA

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 1704

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (87)..(92)

<223> a、c、t、g、未知或其他

<400> 1705

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (82)..(87)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<212> DNA

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<222> (92)..(97)

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<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

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<211> 118

<212> DNA

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (85)..(90)

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<400> 1750

<210> 1751

<211> 118

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<221> modified_base

<222> (85)..(90)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<211> 118

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (85)..(90)

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<212> DNA

<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<212> DNA

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<222> (97)..(102)

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成引子

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成引子

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<212> DNA

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<223> 人工序列之描述：合成引子

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<223> 人工序列之描述：合成引子

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<221> modified_base

<222> (2)..(2)

<223> 肉苷

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<221> modified_base

<222> (3)..(3)

<223> 肉苷

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 1877

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 1965

<210> 1966

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 1966

<210> 1967

<211> 26

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 1967

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<222> (4)..(4)

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<221> modified_base

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2018

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<213> 人工序列

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (5)..(5)

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (6)..(6)

<223> 肉苷

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<211> 29

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<211> 26

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2048

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2056

<210> 2057

<211> 24

<212> DNA

<213> 人工序列

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<400> 2299

<210> 2300

<211> 15

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (11)..(11)

<223> 肉苷

<220>

<221> modified_base

<222> (13)..(13)

<223> 肉苷

<400> 2300

<210> 2301

<211> 16

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (12)..(12)

<223> 肉苷

<220>

<221> modified_base

<222> (14)..(14)

<223> 肉苷

<400> 2301

<210> 2302

<211> 24

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2302

<210> 2303

<211> 15

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (2)..(2)

<223> 肉苷

<220>

<221> modified_base

<222> (9)..(9)

<223> 肉苷

<400> 2303

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2304

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2305

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<211> 13

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (2)..(2)

<223> 肉苷

<220>

<221> modified_base

<222> (5)..(5)

<223> 肉苷

<400> 2306

<210> 2307

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (2)..(2)

<223> 肉苷

<220>

<221> modified_base

<222> (7)..(7)

<223> 肉苷

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (4)..(4)

<223> 肉苷

<400> 2308

<210> 2309

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (6)..(6)

<223> 肉苷

<400> 2309

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<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (3)..(3)

<223> 肉苷

<400> 2310

<210> 2311

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (5)..(5)

<223> 肉苷

<400> 2311

<210> 2312

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (18)..(18)

<223> 肉苷

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<211> 25

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (20)..(20)

<223> 肉苷

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<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (2)..(2)

<223> 肉苷

<220>

<221> modified_base

<222> (4)..(4)

<223> 肉苷

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<211> 17

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (7)..(7)

<223> 肉苷

<400> 2315

<210> 2316

<211> 15

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2316

<210> 2317

<211> 16

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2317

<210> 2318

<211> 17

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2318

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<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (5)..(5)

<223> 肉苷

<400> 2319

<210> 2320

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (2)..(2)

<223> 肉苷

<400> 2320

<210> 2321

<211> 24

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<220>

<221> modified_base

<222> (3)..(3)

<223> 肉苷

<400> 2321

<210> 2322

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2322

<210> 2323

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

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<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2324

<210> 2325

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2325

<210> 2326

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2326

<210> 2327

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2327

<210> 2328

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2328

<210> 2329

<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2329

<210> 2330

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2330

<210> 2331

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2331

<210> 2332

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<220>

<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸

<400> 2332

<210> 2333

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成聚核苷酸

<400> 2333

101‧‧‧所萃取之生物樣品

102‧‧‧CpG甲基化資料

103‧‧‧機器學習/分類

104‧‧‧訓練

105‧‧‧CpG甲基化圖譜資料庫

Claims (56)

1. 一種判定有需要之個體中癌症之存在的方法，該方法包含：a.用脫胺劑處理所萃取之基因組DNA以產生包含脫胺基核苷酸的經處理之基因組DNA，其中該所萃取之基因組DNA獲自該個體之生物樣品；b.產生甲基化圖譜，該甲基化圖譜包含該經處理之基因組DNA中之選自表20的一或多種生物標記；及c.將該甲基化圖譜與對照進行比較，其中該甲基化圖譜與該對照之間的相關性決定該個體中癌症的存在。
2. 如請求項1之方法，其中該甲基化圖譜進一步包含選自表15至表18的一或多種生物標記。
3. 如請求項1或2之方法，其中該甲基化圖譜進一步包含選自以下的一或多種生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、 cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、 cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg16266227、cg19675731、cg21461981、 cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。
4. 如請求項1之方法，其中該比較進一步包含產生逐對甲基化差異資料集，該逐對甲基化差異資料集包含：(i)該經處理之基因組DNA之甲基化圖譜與第一正常樣品之甲基化圖譜之間的第一差異；(ii)第二正常樣品之甲基化圖譜與第三正常樣品之甲基化圖譜之間的第二差異；及(iii)第一原發癌樣品之甲基化圖譜與第二原發癌樣品之甲基化圖譜之間的第三差異。
5. 如請求項1或4之方法，其中該比較進一步包含藉由機器學習方法、利用對照資料集分析該逐對甲基化差異資料集以產生該甲基化圖譜。
6. 如請求項1或4之方法，其中該比較進一步包含判定該個體之癌症類型。
7. 2及4中任一項之方法，其中該機器學習方法利用選自以下一或多者的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、支持向量機及神經網路模型。
8. 2及4中任一項之方法，其中該產生進一步包含使該一或多種生物標記中之每一者與探針雜交，及執行DNA定序反應以量化該一或多種生物標記中之每一者的甲基化。
9. 2及4中任一項之方法，其中該癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。
10. 2及4中任一項之方法，其中該癌症類型為轉移性癌 症類型或復發性或難治性癌症類型。
11. 2及4中任一項之方法，其中該癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不 良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌；前列腺癌，諸如前列腺腺癌(PRAD)；直腸癌，諸如直腸腺癌(READ)；腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)或威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
12. 2及4中任一項之方法，其中該等生物樣品包含循環中之腫瘤DNA樣品或組織樣品。
13. 一種為患有癌症之個體選擇療法的方法，該方法包含：(a)根據如請求項1至12之方法鑑別該個體之癌症類型；及(b)基於步驟(a)來選擇適用於該癌症類型的療法。
14. 一種利用CpG癌症甲基化資料產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫的 計算平台，該計算平台包含：(a)第一計算裝置，其包含處理器、記憶體模組、操作系統及電腦程式，該電腦程式包括可由該處理器執行以產生資料擷取應用程式之指令，以便產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，該資料擷取應用程式包含：(1)定序模組，其經組態可操作定序裝置以產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，其中該組包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；及(2)資料接收模組，其經組態可接收：(i)自該第一癌症生物樣品及該第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自該第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第一對資料集內的第一資料集，自該第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第一對資料集內的第二資料集，且該第一癌症生物樣品及該第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源；(ii)自該第二正常生物樣品及該第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自該第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第二對資料集內之第三資料集，自該第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第二對資料集內的第四資料集，且該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；及(iii)自該第二癌症生物樣品及該第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自該第二癌症生物樣品產生 的CpG甲基化資料形成該第三對資料集內之第五資料集，自該第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第三對資料集內之第六資料集，且該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；及(b)第二計算裝置，其包含處理器、記憶體模組、操作系統及電腦程式，該電腦程式包括可由該處理器執行以產生資料分析應用程式之指令，以便產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫，該資料分析應用程式包含資料分析模組，該資料分析模組經組態可：(1)利用該第一對、第二對及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及(2)藉由機器學習方法、利用對照資料集分析該逐對甲基化差異資料集以產生該癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(i)該機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及該複數個權重對該等樣品進行分類；及(ii)該癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。
15. 如請求項14之平台，其中產生該逐對甲基化差異資料集包含：(a)計算該第一對資料集內之該第一資料集與該第二資料集之間的差異；(b)計算該第二對資料集內之該第三資料集與該第四資料集之間的差異；及(c)計算該第三對資料集內之該第五資料集與該第六資料集之間的差異。
16. 如請求項14或15之平台，其中該機器學習方法利用選自以下一或多者的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、 支持向量機及神經網路模型。
17. 如請求項14或15之平台，其中該CpG甲基化資料係自經脫胺劑處理之所萃取基因組DNA產生。
18. 如請求項14或15之平台，其中該序列裝置經進一步組態可藉由下一代定序方法分析該所萃取之基因組DNA以產生該CpG甲基化資料。
19. 如請求項18之平台，其中該下一代定序方法為數位PCR定序方法。
20. 如請求項14或15之平台，其中該甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100、200或超過200種選自由表15至表18組成之群的生物標記。
21. 如請求項14或15之平台，其中該甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100、200種或超過200種選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、 cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、 cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、 cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。
22. 如請求項14或15之平台，其中該甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、100種或超過100種選自表20的生物標記。
23. 如請求項14或15之平台，其中該癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。
24. 如請求項14或15之平台，其中該癌症類型為轉移性癌症類型或復發性或難治性癌症類型。
25. 請求項14或15之方法，其中該癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫 瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌；前列腺癌，諸如前列腺腺癌(PRAD)；直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨 球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。
26. 如請求項14或15之平台，其中該對照資料集包含一組甲基化圖譜，其中各該甲基化圖譜係自獲自已知癌症類型的生物樣品產生。
27. 如請求項14或15之平台，其中該等生物樣品包含循環中之腫瘤DNA樣品或組織樣品。
28. 一種用於產生癌症CpG甲基化圖譜資料庫的電腦實施方法，該方法包含：a.藉由定序方法產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，其中該組包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；b.利用第一處理器獲得自該第一癌症生物樣品及該第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自該第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第一對資料集內之第一資料集，自該第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第一對資料集內之第二資料集，且該第一癌症生物樣品及該第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源；c.利用第一計算裝置獲得自該第二正常生物樣品及該第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自該第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第二對資料集內之第三資料集，自該第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第二對資料集內之第四資料集，且該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；d.利用該第一計算裝置獲得自該第二癌症生物樣品及該第三癌 症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自該第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第三對資料集內之第五資料集，自該第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第三對資料集內之第六資料集，且該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；e.利用第二處理器，自該第一、第二及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及f.藉由機器學習方法、利用對照資料集分析該逐對甲基化差異資料集以產生該癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(1)該機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及該複數個權重對該等樣品進行分類；及(2)該癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。
29. 如請求項28之電腦實施方法，其中步驟e)進一步包含a.計算該第一對資料集內之該第一資料集與該第二資料集之間的差異；b計算該第二對資料集內之該第三資料集與該第四資料集之間的差異；及c.計算該第三對資料集內之該第五資料集與該第六資料集之間的差異。
30. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該機器學習方法利用選自以下一或多者的算法：主分量分析、邏輯回歸分析、最近相鄰分析、支持向量機及神經網路模型。
31. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該CpG甲基化資料係自經脫胺劑處理之所萃取基因組DNA產生。
32. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100、200種或超過200種選自由表15至表18組成之群的生物標記。
33. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100、200種或超過200種選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、 cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、 cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。
34. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、100種或超過100種選自表20的生物標記。
35. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。
36. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該癌症類型為復發性或難治性癌症類型。
37. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓 瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發肝細胞肝癌；前列腺癌，諸如前列腺腺癌(PRAD)；直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。
38. 如請求項28或29之電腦實施方法，其中該等生物樣品包含循環中之腫瘤DNA樣品或組織樣品。
39. 一種包含複數個探針的探針組，各探針為式I之探針： 其中：A為第一標靶結合區；B為第二標靶結合區；及L為連接子區域；其中A與選自SEQ ID NO：1-1775之序列之5'末端之位置1起始的至少30個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性；B與選自SEQ ID NO：1-1775之相同序列之3'末端之位置1'起始的至少12個鄰接核苷酸具有至少70%、80%、90%、95%或99%序列一致性；L連接至A；且B連接至A或L。
40. 如請求項39之探針組，其中L連接至A且B連接至L。
41. 如請求項39或40之探針組，其中該複數個探針包含至少10、20、30、50、100個或超過100個探針。
42. 如請求項39或40之探針組，其中該複數個探針係用於基於溶液之下一代定序反應中以產生CpG甲基化資料。
43. 如請求項42之探針組，其中該基於溶液之下一代定序反應為液滴數位PCR定序方法。
44. 如請求項39或40之探針組，其中L的長度在10與60個核苷酸之間、15與55個核苷酸之間、20與50個核苷酸之間、25與45個核苷酸之間，及30與40個核苷酸之間。
45. 如請求項39或40之探針組，其中L進一步包含用於鑑別各探針的接附子區域。
46. 一種上面儲存有指令的非暫時性電腦可讀媒體，其在由處理器執行時，執行包含以下之步驟：a.藉由定序方法產生一組生物樣品的CpG甲基化資料，其中該組包含第一癌症生物樣品、第二癌症生物樣品、第三癌症生物樣品、第一正常生物樣品、第二正常生物樣品及第三正常生物 樣品；其中該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；且其中該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；b.利用第一處理器獲得自該第一癌症生物樣品及該第一正常生物樣品產生的第一對CpG甲基化資料集，其中自該第一癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第一對資料集內之第一資料集，自該第一正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第一對資料集內之第二資料集，且該第一癌症生物樣品及該第一正常生物樣品來自同一生物樣品來源；c.利用第一計算裝置獲得自該第二正常生物樣品及該第三正常生物樣品產生的第二對CpG甲基化資料集，其中自該第二正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第二對資料集內之第三資料集，自該第三正常生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第二對資料集內之第四資料集，且該第一、第二及第三正常生物樣品為不同的；d.利用該第一計算裝置獲得自該第二癌症生物樣品及該第三癌症生物樣品產生的第三對CpG甲基化資料集，其中自該第二癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第三對資料集內之第五資料集，自該第三癌症生物樣品產生的CpG甲基化資料形成該第三對資料集內之第六資料集，且該第一、第二及第三癌症生物樣品為不同的；e.利用第二處理器，自該第一、第二及第三對資料集產生逐對甲基化差異資料集；及f.藉由機器學習方法、利用對照資料集分析該逐對甲基化差異資料集以產生該癌症CpG甲基化圖譜資料庫，其中(1)該機器學習方法包含：基於最高分數鑑別複數個標記及複數個權重，及基於該複數個標記及該複數個權重對該等樣 品進行分類；及(2)該癌症CpG甲基化圖譜資料庫包含一組CpG甲基化圖譜且各CpG甲基化圖譜代表一種癌症類型。
47. 如請求項46之非暫時性電腦可讀媒體，其中步驟e)進一步包含a.計算該第一對資料集內之該第一資料集與該第二資料集之間的差異；b.計算該第二對資料集內之該第三資料集與該第四資料集之間的差異；及c.計算該第三對資料集內之該第五資料集與該第六資料集之間的差異。
48. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中步驟e)進一步包含使用該第二處理器、利用該第一對資料集之該所計算差異、該第二對資料集之該所計算差異及該第三對資料集之該所計算差異產生該逐對甲基化差異資料集。
49. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該CpG甲基化資料係自經脫胺劑處理之所萃取基因組DNA產生。
50. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100、200種或超過200種選自由表15至表18組成之群的生物標記。
51. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該甲基化圖譜包含至少10、20、30、40、50、100、200種或超過200種選自以下的生物標記：cg20468939、cg24790419、cg26836479、cg16911583、cg15139596、cg16927606、cg12967050、cg21122474、cg06064964、cg11779113、cg12042264、cg27377213、cg26680502、cg12504877、cg21913888、cg26683005、cg24166457、cg27141915、cg17122157、 cg09844573、cg03087897、cg24706505、cg17126555、cg13911392、cg18901104、cg25982880、cg15797834、cg27125093、cg17518965、cg20695297、cg04858553、cg09419005、cg25490145、cg11252953、cg18456621、cg07058988、cg17864646、cg06153925、cg27410601、cg03297901、cg06853339、cg12900649、cg27219182、cg15759721、cg27023597、cg02782634、cg18942579、cg01409343、cg10530767、cg26112797、cg00253248、cg01722297、cg22589778、cg07137244、cg04147906、cg23878564、cg07860918、cg00206490、cg07644807、cg00558804、cg05304979、cg27598656、cg03549146、cg22190721、cg01660934、cg02358862、cg23093496、cg07641284、cg01681367、cg26769927、cg08480068、cg02914427、cg03653601、cg01990910、cg00933696、cg09866569、cg20357538、cg22460896、cg07116712、cg10186131、cg06380123、cg18610205、cg12353452、cg10590292、cg00037681、cg05596756、cg03569637、cg02522196、cg11655490、cg19693177、cg26363363、cg21249754、cg23147227、cg01657186、cg23764129、cg04514998、cg07332880、cg16061668、cg25574765、cg14088196、cg03758697、cg05398700、cg14058476、cg18158859、cg19300307、cg18842353、cg10732611、cg24480810、cg02053964、cg25922751、cg25954028、cg14642045、cg24165921、cg18215449、cg16402452、cg21376733、cg16509569、cg08075204、cg14556909、cg07119472、cg14999168、cg09399878、cg02874908、 cg10542975、cg15698795、cg11791526、cg00862408、cg16260696、cg00220455、cg20826709、cg11436362、cg13924996、cg07420137、cg24301930、cg13395086、cg20136100、cg09153080、cg09902130、cg07380416、cg27284288、cg13912307、cg10511890、cg00242035、cg04314978、cg25225070、cg20411756、cg24247537、cg04330884、cg23130731、cg04888360、cg00907272、cg05979232、cg00025044、cg04441857、cg09684112、cg27388962、cg05931497、cg13408086、cg13555415、cg22552736、cg16191087、cg13925432、cg13464240、cg14633252、cg19252956、cg00015530、cg08632810、cg12737392、cg26769700、cg03218479、cg02609337、cg10351284、cg23554164、cg19021985、cg21031128、cg19421584、cg17984956、cg05177060、cg24107852、cg25652701、cg00282244、cg18887230、cg08486903、cg09335715、cg12629796、cg16454130、cg26433975、cg10673833、cg06787669、cg12192582、cg05098343、cg07573366、cg11105292、cg05287480、cg16748008、cg16644023、cg06488150、cg09450197、cg20336172、cg08858130、cg12098228、cg26811313、cg25432518、cg16622899、cg12359001、cg01209642、cg14564351、cg23429794、cg26401541、cg20046343、cg20847580、cg03431741、cg07417146、cg09001226、cg06482498、cg03891050、cg00899907、cg13597051、cg18113826、cg04859102、cg01620360、cg14083015、cg15046123、cg03190513、cg01456691、cg17207512、cg20510285、 cg01149192、cg05614346、cg06439655、cg11334870、cg08912922、cg23021796、cg24835948、cg10393744、cg07428959、cg17694130、cg03956042、cg19266387、cg13512830、cg19982684、cg22513455、cg07186032、cg08052292、cg27366280、cg06825448、cg25451702、cg08098128、cg13821008、cg27405400、cg09366118、cg15341833、cg02233149、cg14247287、cg23824762、cg01604601、cg05656900、cg08132573、cg24686918、cg05352688、cg18384097、cg16266227、cg19675731、cg21461981、cg25765104、cg26394055、cg20685713、cg23589035、cg01903374、cg23612220、cg26315985、cg18856478、cg23229016、cg21004490、cg24742520、cg23013029、cg19704755、cg07589991、cg10055231及cg26017930。
52. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該甲基化圖譜包含至少1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、100種或超過100種選自表20的生物標記。
53. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該癌症類型為實體癌症類型或血液學惡性癌症類型。
54. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該癌症類型為復發性或難治性癌症類型。
55. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該癌症類型包含急性骨髓性白血病(LAML或AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、腦幹神經膠質瘤、腦低級神經膠質瘤(LGG)、腦腫瘤、乳癌(BRCA)、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、原發位點未知之癌症、類癌瘤、 原發位點未知之癌瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸內腺癌(CESC)癌症、兒童期癌症、膽管癌(CHOL)、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生病、結腸(腺癌)癌症(COAD)、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、內分泌胰臟胰島細胞腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌(ESCA)、嗅神經母細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤多形神經膠質瘤(GBM)、毛細胞白血病、頭頸癌(HNSD)、心臟癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌症、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、唇癌、肝癌、淋巴細胞性贅瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、惡性纖維組織細胞瘤骨癌、神經管胚細胞瘤、神經管上皮瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌、梅克爾細胞皮膚癌、間皮瘤(MESO)、原發不明的轉移性鱗狀頸癌、口癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣真菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生性贅瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、口部癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、其他腦及脊髓腫瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副鼻竇癌、副甲狀腺癌、骨盆癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤(PCPG)、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋 巴瘤、原發肝細胞肝癌；前列腺癌，諸如前列腺腺癌(PRAD)；直腸癌、腎癌、腎細胞(腎臟)癌症、腎細胞癌、呼吸道癌症、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤(SARC)、塞紮萊症候群、表皮皮膚黑色素瘤(SKCM)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)、咽喉癌、胸腺癌、胸腺瘤(THYM)、甲狀腺癌(THCA)、移行細胞癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、輸尿管癌、尿道癌、子宮癌、子宮癌、葡萄膜黑色素瘤(UVM)、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症或威爾姆氏腫瘤。
56. 如請求項46或47之非暫時性電腦可讀媒體，其中該等生物樣品包含循環中之腫瘤DNA樣品或組織樣品。