KR20170115449A - 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신체에 약물을 전달하기 위한 장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들 및 이를 포함하는 마이크로 니들 패치에 관한 것이다.
상기 마이크로 니들은 화학식 1로 표시되며, 피하 또는 상피에 삽입된 후 흡수 및 분해되어 금속 이온과 분해산물을 체내에 방출하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1에서 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, 0≤a≤100, 0≤b≤100, 0≤c≤10 범위중 a 또는 b가 가장 크며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상임
본 발명의 생체분해성 금속을 적용한 마이크로 니들은 금속 특유의 기계적 특성으로 인해 피부를 관통할 수 있는 충분한 강도를 구현할 수 있고, 피하에 삽입되어 약물을 전달한 후, 자체 미네랄 뿐만 아니라 분해시 발생되는 분해산물과 가스를 피부에 제공함으로써, 피부에 팽윤을 주어 주름을 개선시킬 수 있는 효과가 있다. 따라서, 치료를 위한 약물 전달 외에도 백신 전달을 통한 질병 예방과 피부 미용을 위한 약물 전달 등에 활용될 수 있다.

Description

생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들 {Micro needle Using the Bioabsorbable Metal}
본 발명은 신체에 약물을 전달하기 위한 장치에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들 및 이를 포함하는 마이크로니들 패치에 관한 것이다.
종래의 약물 전달 방식은 경구 투여를 통한 방식 또는 바늘을 이용하여 피부에 구멍을 뚫어 약물을 전달하는 주사 방식이 사용되어 왔다. 그 중 효과적인 약물 전달 방식이라 할 수 있는 주사 방식은 주사기 사용 지식을 보유한 접종자가 필요하고, 주입시 고통을 수반하고 반복접종의 번거로움과 관리 소홀로 인한 바늘의 재사용으로 인해 감염이 발생할 수 있다. 또한, 사용된 주사기는 의료 폐기물로서 취급에 각별한 주의가 필요하게 된다. 최근 이러한 단점을 극복하기 위하여 피부에 분포한 통각 신경을 자극하지 않고 표피를 투과하여 약물을 전달할 수 있는 기기로서 마이크로 니들이 개발되었다. 마이크로 니들은 1998년 미국 조지아공대 프라우스니츠 그룹에서 반도체 공정기술을 이용하여 실리콘소자로 마이크로 니들 어레이를 만들어 약물전달에의 응용 가능성을 제시한 것을 시초로 많은 연구들이 활발하게 진행되고 있다. 마이크로 니들은 피부에 삽입할 때, 마이크로 니들이 구부러지거나 부러짐 없이 삽입될 수 있도록 충분히 높은 물리적 강도를 유지해야하므로 그에 적합한 강도와 형상 제어가 가능한 특성이 요구된다. 이러한 특성을 만족시키기 위하여 마이크로 니들의 소재로 스테인레스 스틸(stainless steel)이 사용되었으나 작은 particle이 몸에 남을 경우 염증(inflammation)이 발생하는 문제가 있었고, 폴리머(PLA, PGA, 생분해성 Copolymer)의 경우 침습(penetration)이 되지 않는 문제점이 있었다.
한국공개특허 제2016-0058261호는 폴리글리코라이드(PGA), 폴리락타이드-글리코라이드공중합체(PLGA), 히아루로닉 산(hyaluronic acid), 알지닉 산(alginic acid), 펙틴 등을 소재로 한 수용성 마이크로니들 및 이의 제조방법을 개시하였고, 한국등록특허 제1622388호는 실리콘 마이크로 니들 스탬프 및 그 제조방법을 개시하였고, 한국공개특허 제2015-0121053호는 실리콘, 이산화규소, 세라믹, 금속(스테인리스, 티탄, 니켈, 몰리브덴, 크롬, 코발트 등) 및 합성 또는 천연의 수지를 소재로하여 일본 뇌염 백신 항원을 코팅시킨 마이크로 니들을 개시하였다. 하지만 이들은 앞서 설명한 바와 같이, 염증을 유발하거나 피부 침습이 되지 않는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 노력한 결과, 마그네슘, 칼슘, 아연 등의 생체분해성 금속을 마이크로 니들의 소재로 사용할 경우 피부 침습이 가능할 뿐만 아니라 피하에 남을 경우 자체적인 미네랄 성분 및 수소가스를 공급하여 주름 개선 및 염증 반응을 개선하여 피부를 개선시킬 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 기존의 약물 전달 기기의 단점인 통증 유발과 감염 우려 및 의료 폐기물에 대한 해결을 위한 것으로서, 피부를 관통할 수 있는 물리적 특성을 가지면서 피부 개선을 위한 미네랄로 이용될 수 있는 금속 소재를 포함하는 마이크로 니들 및 이를 포함하는 마이크로니들 패치를 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되며, 피하 또는 상피에 삽입된 후 흡수 및 분해되어 마그네슘 또는 아연 금속 이온과 분해산물을 체내에 방출하는 것을 특징으로 하는 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들을 제공한다.
[화학식 1]
MgaZnbXc
화학식 1에서 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, 0≤a≤100, 0≤b≤100, 0≤c≤10 범위중 a 또는 b가 가장 크며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상임
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, i) 90≤a≤100, 0≤b≤10, 0≤c≤10 또는 ii) 0≤a≤10, 90≤b≤100, 0≤c≤10이며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 생체분해성 금속은 불가피한 불순물을 포함한 순수 Mg 또는 순수 Zn인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 생체분해성 금속은 2 이상의 금속 상(phase)이 갈바닉 회로를 생성하여 분해속도가 가속화되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 Mg2Ca 상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 MgZn 상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 Ca2Mg6Zn3 상을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 갈바닉 회로를 형성시키기 위하여 금속 표면에 다른 종류의 제2의 금속이 코팅된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 제2의 금속은 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 철, 니켈, 아연, 갈륨, 셀레늄, 스트론튬, 지르코늄, 몰리브덴, 니오븀, 탄탈륨, 타이타늄, 규소, 은, 금, 망간 및 칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 금속인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 약물이 코팅되거나 담지되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 박판 형인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 마이크로 니들을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 패치를 제공한다.
본 발명의 생체분해성 금속을 적용한 마이크로 니들 또는 마이크로 니들 패치는 금속 특유의 기계적 특성으로 인해 피부를 관통할 수 있는 충분한 강도를 구현할 수 있고, 피하에 삽입되어 약물을 전달한 후, 자체 미네랄 뿐만 아니라 분해시 발생되는 분해산물과 가스를 피부에 제공함으로써, 피부에 팽윤을 주어 주름을 개선시킬 수 있는 효과가 있다. 따라서, 치료를 위한 약물 전달 외에도 백신 전달을 통한 질병 예방과 피부 미용을 위한 약물 전달 등에 활용될 수 있다.
도 1 내지 3은 마그네슘, 아연 및 칼슘의 함량에 따른 상태도이다(원형 숫자는 실시예를 의미함).
도 4는 생체분해성 금속으로 구성된 시트에 피부 관통과 약물 담지를 위한 마이크로 니들을 가공한 마이크로 니들의 전개도이다.
도 5는 가공된 마이크로 니들을 피부 관통을 위해 굽힘 가공한 마이크로 니들; 약물 담지 능력 향상을 위해 니들 외부에 홈을 형성한 니들 및 외부와 내부에 홈을 형성한 니들의 개략도이다.
도 6은 팁 형태의 마이크로 니들과 마이크로 니들 홀더의 개략도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 시제품 사진(A) 및 이의 연신 특성을 나타낸 사진(B)이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들 패치의 사진이다(A: 사용 전, B: 사용 후).
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들을 피부에 적용시킨 사진이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 침지시간에 따른 수소 발생량을 측정하는 장치(Eudiometer)의 개략도이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 침지시간에 따른 수소발생량을 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 진피치밀도에 대한 임상실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 피부두께에 대한 임상실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 눈가주름에 대한 임상실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 눈가주름에 대한 임상실험 결과를 나타낸 사진이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들 패치의 고분자 침투능을 평가한 사진이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들 패치의 약물 침투능을 평가한 사진이다.
본 발명에서는 Mg, Zn, Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 금속을 소재로 하여 마이크로 니들을 제조할 경우, 피부 침습이 가능할 뿐만 아니라 피하에 남아도 염증 유발을 하지 않고, 오히려 자체적인 미네랄 성분을 공급하여 피부를 개선시킬 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
본 발명에서는 마그네슘 또는 아연을 단독 소재로 한 마이크로 니들과 상기 금속에 칼슘 등의 다른 종류의 금속을 혼합한 생체분해성 금속을 소재로 한 마이크로 니들을 제조하고, 제조된 마이크로 니들의 침습능 및 피부개선능을 측정하였다. 그 결과 마그네슘, 칼슘 또는 아연을 단독 소재로 하여 제조된 마이크로 니들과 상기 금속에 다른 종류의 금속이 특정범위로 혼합된 합금으로 제조된 마이크로 니들은 침습능 및 피부개선능이 우수하다는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 화학식 1로 표시되며, 피하 또는 상피에 삽입된 후 흡수 및 분해되어 마그네슘 또는 아연 금속 이온과 분해산물을 체내에 방출하는 것을 특징으로 하는 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들에 관한 것이다.
[화학식 1]
MgaZnbXc
화학식 1에서 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, 0≤a≤100, 0≤b≤100, 0≤c≤10 범위중 a 또는 b가 가장 크며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상임
상기 마이크로 니들은 마그네슘 또는 아연을 가장 많이 포함하는 것이 바람직하다. 따라서, 상기 화학식 1에서 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, i) 90≤a≤100, 0≤b≤10, 0≤c≤10 또는 ii) 0≤a≤10, 90≤b≤100, 0≤c≤10이며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
통상적으로 마이크로 니들은 약물을 피부에 전달하기 위한 목적으로 사용되지만 본 발명에 따른 마이크로 니들은 통상적인 마이크로 니들과는 달리 약물 주입을 위하여 피하 또는 상피에 삽입된 후, 흡수 및 분해되어 금속 이온 및 분해산물을 체내에 방출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 마이크로 니들의 소재로 사용되는 마그네슘(Mg), 칼슘(Ca), 아연(Zn) 등은 알카리토금속 계열의 생체분해성 금속으로서, 하기의 수식과 같이 물과 반응하여 수소가스를 방출하는 메커니즘을 갖는다. 따라서, 상기 금속을 소재로 한 마이크로 니들은 피하에서 흡수, 분해시 이온 및 분해산물을 방출하며, 부산물로 인해 생성되는 수소 가스가 피하 내에서 팽윤효과를 주어 주름 개선 효과를 유도할 수 있고, 염증에 의한 피부 홍반을 감소시키는 효과와 태양으로 인해 야기되는 피부손상을 방지할 수 있다(YOON, K. S. et al., Histological study on the effect of electrolyzed reduced water-bathing on UVB radiation-induced skin injury in hairless mice, Biological and Pharmaceutical Bulletin 34, 1671-7, 2011; IGNACIO, R. M., et al., The balneotherapy effect of hydrogen reduced water on UVB-mediated skin injury in hairless mice, Molecular & Cellular Toxicology 9, 15-21, 2013).
마그네슘(Mg)과 아연(Zn)이 생체 내에 삽입되어 생성되는 부산물인 ZnO 및 MgCl은 피하에 침투하지 않고 피부 표면에만 있어도 약물 흡수를 향상시키는 약물 전달 강화제(Drug delivery enhancer)로서 역할이 가능하다. 따라서, 생체분해성 금속으로 구성된 니들은 자체에 담지하고 있는 약물 전달 효과를 더욱 상승시킬 수 있다.
Mg + 2H2O → Mg(OH)2 + H2 (gas)
Ca + 2H2O → Ca(OH)2 + H2 (gas)
Zn + H2O → Zn(OH)2 + H2 (gas)
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 마그네슘(Mg), 아연(Zn) 등을 단독 소재로 하여 제조되거나, 피하 또는 상피에서의 분해속도를 가속화시키기 위하여, 즉 갈바닉 회로를 생성시키기 위하여 2 이상의 금속을 소재로 하여 제조될 수 있다.
도 1~3은 마그네슘과 아연, 칼슘의 함량에 따른 상태도이다. 도 1~3에 도시된 바와 같이, 마그네슘, 아연 및 칼슘은 그 함량에 따라 다양한 상태로 존재할 수 있는데, Mg2Ca(C14_B)는 갈바닉 회로를 생성하여 분해속도를 증진시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 마이크로 니들은 갈바닉 회로를 생성하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 생체분해성 금속 표면에 다른 종류의 제2의 금속이 코팅된 것을 특징으로 한다. 상기 제2의 금속은 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 철, 니켈, 아연, 갈륨, 셀레늄, 스트론튬, 지르코늄, 몰리브덴, 니오븀, 탄탈륨, 타이타늄, 규소, 은, 금, 망간, 칼슘 등을 예시할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 상기 철(Fe)을 이용하여 마이크로 니들을 제조시에는 스테인레스가 포함되지 않아야 한다.
본 발명에 있어서, 마이크로 니들은 레이저 커팅, 판금 공정, 캐스팅 공법, 에칭 공법 등 업계의 통상적인 용해성 마이크로니들을 제조하는 방법으로 제조될 수 있으며, 제조방법은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어 도 4와 같이 생체분해성 금속으로 구성된 박판형 시트(10)를 제조한 후 레이저 커팅기(마킹기)를 이용하여 일정 형태로 성형 후, 지그 프레스로 벤딩함으로써 마이크로 니들을 제조할 수 있다.
상기 마이크로 니들은 약물이 코팅되거나 담지되어 있는 것을 특징으로 한다. 도 5는 가공된 마이크로 니들을 피부 관통을 위해 굽힘 가공한 마이크로 니들(11); 약물 담지 능력 향상을 위해 니들 외부에 홈을 형성한 니들(12) 및 외부와 내부에 홈을 형성한 니들(13)의 개략도이다.
상기 약물은 질병 예방과 치료를 위한 약물 또는 유전자 물질을 포함할 수 있으며, 피부미용을 위한 EGF(Epidermal Growth Factor: 상피세포 성장인자)나 히알루론산(Hyaluronic acid)이 담지될 수 있다. 약물 담지를 위해 제작된 생체분해성 금속을 적용한 마이크로 니들을 침지하는 방식(dip coating)으로 코팅할 수 있으며, 마이크로 니들 내부에 약물을 담지할 수 있는 포켓(pocket)을 성형하여 약물을 신체 내부에 전달할 수 있다. 이때 포켓 방식을 적용할 경우 생체분해성 금속의 분해 속도를 조절하여 마이크로 니들 패치에 담지 된 약물의 일부는 부착 즉시 방출하고, 나머지 약물은 생체분해성 금속 니들에 성형된 포켓이 분해되면서 약물 방출의 속도를 조절할 수도 있다.
본 발명에 따른 마이크로 니들은 일체형으로 구성되거나 도 6과 같이 마이크로 니들(20)과 마이크로 니들 홀더(21)로 구성될 수 있다. 마이크로 니들 홀더(21)형태를 활용한 마이크로 니들은 단순히 피부에 접근하여 약물을 주입만이 아닌 피하에 니들이 삽입 된 후 비틀림을 가하여 인위적으로 니들이 피하에 잔존하도록 할 수도 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 마이크로 니들의 시제품 사진(A) 및 이의 연신 특성을 나타낸 사진(B)이다.
본 발명은 또한, 상기 마이크로 니들을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 패치에 관한 것이다.
도 8에 도시된 바와 같이, 상기 마이크로 니들 패치는 마이크로 니들을 피부에 고정시키기 위한 것으로서, 마이크로 니들 및 상기 마이크로 니들의 반대 면에 형성된 패치부로 구성되어 있다. 상기 패치부의 크기, 모양 및 소재는 특별한 제한없이 이용 가능하다. 도 8의 B에 도시된 바와 같이, 사용된 마이크로 니들은 피하에서 이온화되어 변색될 수 있다.
상기 마이크로 니들 시트에 약물을 주입한 후, 피부에 부착시키고 압력을 가하게 되면 마이크로 니들에 생성된 슬릿(slit)을 통하여 약물이 피하에 주입될 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1~9: 마그네슘 또는 아연을 주 소재로 제조한 마이크로 니들
하기 표 1의 조성(중량%)으로 시트를 제작한 후, 레이저 마킹기(JTY FIBER MA20, 제이티와이시스템)를 이용하여 마이크로 니들을 제조하였다(도 9). 이때, 마이크로 니들의 선단각은 15°, 30° 및 35°로 하였고, 니들 높이는 0.5㎜, 1.0㎜ 및 1.5㎜로 하였다.
실시예 Mg Ca Zn
1 99.99* - -
2 98.35 0.05 1.60
3 98.95 0.05 1.00
4 98.9 0.10 1.00
5 98.85 0.15 1.00
6 96.9 0.10 3.00
7 96.85 0.15 3.00
8 0.00 0.00 99.99*
9 10.00 0.00 90.00
* 제조시 발생되는 불가피한 불순물을 포함한 순수 금속
실험예 1: 마이크로 니들의 피부 침습능 평가
실시예 1~9에서 가장 낮은 물리적 특성(인장강도: 평균 212.09MPa, 연신율: 11.32%, 자체 보유 소재 평가 결과)을 가지는 실시예 1의 마이크로 니들을 대상으로 피부 침습능 평가를 수행하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 상기 피부 침습능 평가는 마이크로 니들이 인체의 눈가 및 돼지 피부에 침습 가능한지, 인체 부위 중 거친 손등 피부 위에 침습 후 1분 이상 침습이 유지되는지 여부를 수행하였다(도 9 참조).
니들 높이
(mm)		 선단각
(°)		 니들간 간격
(mm)		 피부 침습능
0.5 15 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
30 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
35 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
1.0 15 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
30 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
35 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
1.5 15 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
30 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
35 1.0 피부 침습 후 유지
1.2 피부 침습 후 유지
1.5 피부 침습 후 유지
2.0 피부 침습 후 유지
표 2로부터, 선단각이 15~35°이고, 니들 높이가 0.5~1.5㎜인 실시예 1의 마이크로 니들은 피부 침습능이 우수하다는 것을 확인할 수 있었고, 칼슘 및 아연이 추가되어 인장강도가 증가된 실시예 2 내지 9의 마이크로 니들 또한 피부 침습능이 우수하다는 것을 유추할 수 있었다.
실험예 2: 마이크로 니들의 분해속도 평가
실시예 2 내지 7에서 제조된 마이크로 니들을 표 3의 조성을 갖는 생체 모사용액을 포함하는 유디오미터(Eudiometer)에 침지시킨 후(도 10 참조), 침지시간에 따른 수소 발생량으로 분해속도를 평가하고 그 결과를 도 11에 나타내었다.
성분 몰농도[mM/L] 질량[g]
CaCl2·2H2O 1.26 0.185
KCl 5.37 0.400
KH2PO4 0.44 0.060
MgSO4·H2O 0.81 0.200
NaCl 136.89 8.000
Na2HPO4·2H2O 0.34 0.060
NaHCO3 4.17 0.350
D-Glucose 5.55 1.000
도 11에 나타난 바와 같이, Mg2Ca 상이 생성되지 않는 실시예 2 내지 5의 마이크로 니들은 안정적인 분해에 따른 수소가스 발생량을 보였으나, Mg2Ca 상이 생성되는 실시예 6 및 7의 마이크로 니들은 분해속도가 상승되었음을 확인할 수 있었다.
실시예 10: 마이크로 니들 패치의 제조
실시예 1에서 제조된 마이크로 니들의 바늘이 생성된 반대쪽 면에 접착제가 도포된 하이드로 콜로이드 패치를 부착하여 마이크로 니들 패치를 제조하였다. 제조된 마이크로 니들 패치는 포장 및 멸균시켰다.
실험예 3: 마이크로 니들 패치의 피부 자극평가
실시예 10에서 제조된 마이크로 니들 패치의 인체 피부에 대한 일차자극 유무를 확인하기 위하여 피부임상연구센터에 평가를 의뢰하였다.
<시험방법>
(1) 시험물질 적용부위
- 시험대상자의 척추를 제외한 등의 평평한 부위로 착색이나 피부손상이 없는 부위
(2) 시험물질 적용 전
- 시험부위의 사진촬영 및 시험대상자 피부조건에 대한 설문평가 등을 실시하였다.
(3) 시험물질 적용
- IQ chamber에 20㎕ loading하고 피부에 밀착시킨 후 3M Micropore Tape로 고정하였다.
- 시험물질을 적용한 IQ chamber는 시험부위에 24시간동안 적용하였다.
- 24시간 후 IQ chamber를 제거하고 1시간 후 시험물질 적용부위의 사진촬영 및 시험자에 의한 피부반응 정도를 평가하였다.
- IQ chamber 제거 후 24시간에 시험물질 적용부위의 사진촬영 및 시험자에 의한 피부반응 정도를 평가하였다.
(4) 시험 대상자
시험대상자 30명의 평균 연령은 만 39.47세로 20대 6명, 30대 5명, 40대 18명, 50대 1명으로 구성되었으며 성별은 남성 3명, 여성 27명이었다.
<평가방법>
(1) 시험대상자 사전조사 : 시험대상자 설문으로 조사하였다.
- 피부상태 : 건성, 중건성, 중성, 중지성, 지성, 문제성 피부의 해당 여부
- 피부조건 : 피부질환, 가려움, 따가움, 홍반, 화장품부작용, 의약품 부작용, 광 민감성, 아토피경험
(2) 평가항목
- 시험자 육안평가 : 시험물질 적용부위에 나타나는 피부자극의 정도
(3) 피부자극정도 평가방법
-시험자 육안평가는 Frosch & Kligman, CTFA guideline에 근거하여 피부반응도를 판독하고, 피부자극지수로 산출하였으며, Draize 방법을 응용하여 생성된 피부자극지수표(표 4)를 참조하여 시험 물질의 피부자극 정도를 구분하였다.
피부자극지수 구분
0.00~0.25 비(무) 자극성
0.26~1.00 약한 자극성
1.01~2.50 중등도 자극성
2.51~4.00 강한 자극성
마이크로니들 패치를 24시간 첩포하고, 첩포 제거 1시간, 24시간 후의 피부반응을 시험자가 육안으로 평가하여 피부자극지수 및 피부 자극 정도를 판정한 결과, 약한 자극성으로 판정되었다(표 5).
시험제품 피부자극지수 피부자극정도
1시간후 24시간후 종합
마이크로 니들 패치 0.93 0.33 0.63 약한 자극성
실험예 4: 마이크로 니들 패치의 임상평가
실시예 10에서 제조된 마이크로 니들 패치의 임상평가를 수행하였다. 선정기준에 부합하고 선정제외기준에 해당하지 않는 눈가주름을 보유한 만 29~55세의 여성 20명의 시험자에게 마이크로 니들 패치를 적용시킨 후, 사용전과 사용 2주 후의 진피치밀도, 피부두께 및 눈가주름의 변화유무를 확인하고, 그 결과의 평균치를 도 12~14에 나타내었다.
※ 선정기준
1. 눈가주름을 보유한 여성
2. 시험책임자 또는 시험책임자의 위임을 받은 사람이 시험대상자에게 알려주어야 할 사항에 대하여 충분히 설명을 듣고 자발적으로 동의서를 작성하고 서명한 자
3. 피부 질환을 포함하는 급, 만성 신체질환이 없는 건강한 자
4. 시험기간 동안 추적 관찰이 가능한 자
※ 선정 제외 기준
1. 정신과적 질환이 있는 사람
2. 감염성 피부질환이 있는 사람
3. 시험 시작 전 3개월 내에 면역억제제 치료를 받은 사람
4. 시험 시작 전 1개월 내에 전신 스테로이드 또는 광선치료를 받은 사람
5. 시험부위에 병변이 있어 측정이 곤란한 사람
진피치밀도, 피부두께 및 눈가주름의 측정방법은 하기 표 6 및 표 7과 같다.
진피치밀도 및 피부두께 측정 방법
시험방법 Skin scanner 측정
시험부위 눈가
측정구간 사용전, 사용 2주후
DATA 수치제공
비고 얼굴좌측 : 마이크로 니들 패치 + 세럼
얼굴우측 : 마이크로 니들 패치
눈가주름 측정 방법
시험방법 Primos premium 촬영 후 Ra 분석
시험부위 눈가
측정구간 사용전, 사용 2주후
DATA 수치/이미지 제공
비고 얼굴좌측 : 마이크로 니들 패치 + 세럼
얼굴우측 : 마이크로 니들 패치
※ 측정 조건 : 항온 항습 조건에서 측정
그 결과, 도 12~14에 도시된 바와 같이, 마이크로 니들 패치 사용 전에 비하여 사용 2주 후 진피치밀도는 8.67% 증가하였고, 피부두께는 5.31% 증가하였고, 눈가주름은 2.11% 감소하였다. 또한, 도 15의 사진으로부터도, 눈가의 주름이 확연하게 감소된 것을 확인할 수 있었다.
실험예 5: 마이크로 니들 시트의 약물전달 평가
5-1: 고분자 피부 침투능 평가
실시예 10에서 제조된 마이크로 니들 패치의 고분자 피부 전달능을 평가하기 위하여 립스틱을 피부에 바르고, 마이크로 니들 패치를 부착하고 30분 후, 패치를 제거하고 씻어냈다. 참고로 500da 이상의 분자량을 갖는 물질들은 피부에 잘 흡수되지 않는 특성이 있다.
그 결과, 도 16에 도시된 바와 같이 마이크로 니들 패치를 부착하지 않은 경우, 립스틱이 흡수되지 않아 씻겨나갔지만, 마이크로 니들 패치를 부착시킨 경우에는 립스틱이 피부에 흡수되었음을 확인할 수 있었다.
5-2: 돼지 스킨을 이용한 약물 전달 평가
실시예 10에서 제조된 마이크로 니들 패치의 약물 피부 전달능을 평가하기 위하여 약물을 대신하여 메틸렌 블루 염료를 마이크로 니들 패치에 담지한 후, 돼지 스킨에 부착시켰다. 부착 후, 5분간 지속적인 압력을 가하여 염료 침투를 가속화 시켰으며, 30분 후 마이크로 니들 패치를 제거한 후, 돼지 스킨의 단면을 절개한 후 광학 현미경으로 약물 전달능을 평가하였다.
도 17에 도시된 바와 같이, 마이크로 니들이 침투한 곳에는 염료가 진하게 침착된 것을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
10: 시트
11: 피부 관통을 위해 굽힘 가공한 마이크로 니들
12: 약물 담지 능력 향상을 위해 니들 외부에 홈을 형성한 니들
13: 외부와 내부에 홈을 형성한 니들
20: 팁 형태의 마이크로 니들
21: 니들 홀더

Claims (13)

  1. 화학식 1로 표시되며, 피하 또는 상피에 삽입된 후 흡수 및 분해되어 마그네슘 또는 아연 금속 이온과 분해산물을 체내에 방출하는 것을 특징으로 하는 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들:
    [화학식 1]
    MgaZnbXc
    화학식 1에서 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, 0≤a≤100, 0≤b≤100, 0≤c≤10 범위중 a 또는 b가 가장 크며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 a, b 및 c는 각 성분의 중량%로서, a+b+c=100중량%이고, i) 90≤a≤100, 0≤b≤10, 0≤c≤10 또는 ii) 0≤a≤10, 90≤b≤100, 0≤c≤10이며, X는 Ca, Fe, Mn, Si, Na, Zr, Ce 및 P로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 생체분해성 금속을 이용한 마이크로 니들.
  3. 제1항에 있어서, 상기 생체분해성 금속은 불가피한 불순물을 포함한 순수 Mg인 것을 특징으로 하는 생체분해성 마이크로 니들.
  4. 제1항에 있어서, 상기 생체분해성 금속은 불가피한 불순물을 포함한 순수 Zn인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생체분해성 금속은 2 이상의 금속 상(phase)이 갈바닉 회로를 생성하여 분해속도가 가속화되는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  6. 제5항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 Mg2Ca 상을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  7. 제5항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 MgZn 상을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  8. 제5항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 Ca2Mg6Zn3 상을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  9. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 갈바닉 회로를 형성시키기 위하여 금속 표면에 다른 종류의 제2의 금속이 코팅된 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제2의 금속은 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 철, 니켈, 아연, 갈륨, 셀레늄, 스트론튬, 지르코늄, 몰리브덴, 니오븀, 탄탈륨, 타이타늄, 규소, 은, 금, 망간 및 칼슘으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 금속인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  11. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 약물이 코팅되거나 담지되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  12. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 니들은 박판 형인 것을 특징으로 하는 마이크로 니들.
  13. 제1항의 마이크로 니들을 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 니들 패치.
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