KR20170048618A - 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate)를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 성장 억제용 약학적 조성물 - Google Patents
24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate)를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 성장 억제용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 24-methylenecycloartanyl ferulate(24-MCF)가 PPAR-γ2 전사인자와 PARVB 프로모터 간의 상호작용을 조절함으로써 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 억제 용도로 사용될 수 있음을 규명하였으므로, 본 발명을 통해 암 전이, 암 성장 및 혈관신생 관련 산업 및 연구 등의 발전에 기여할 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate)를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 성장 억제용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 암 및 혈관신생 관련 질환의 개선에 관한 분야에 속한다.
암의 진행은 암 유발 유전자(oncogene)의 활성화와 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene)의 비활성화를 필요로 하는 복합적인 과정이다. 항암 연구의 중요한 목표 중 하나는, 암 유발 유전자를 찾기 위해 융합 유전체학(Integrative Genomics)와 시스템 생물학(systems biology)과 같은 새로운 방법들을 통합하여 효과적으로 표적을 찾는 것이다. 암은 그 원인 및 진행 과정이 대단히 이질적인 질병으로서 형태학적, 병리학적으로는 비슷하지만 분자수준에서는 서로 현저히 다른 형태로 진행한다.
발암원(carcinogen)에 의해 변화된 암세포는 정상세포보다 빠르게 증식을 하며 종양(tumors) 덩어리를 형성하고, 주변의 조직에 침투하며 정상적인 신체 기능을 저해한다. 암세포는 혈관신생을 유도함으로써, 영양분과 산소를 공급받을 뿐 아니라, 혈관신생에 의해 암세포가 전이되게 된다. 암세포는 특정부위에서 무한 성장을 할 뿐만 아니라, 기존의 성장부위를 이탈하여 새로운 부위로 이동하여 성장을 하는데 이러한 과정을 전이(metastasis)라고 한다. 전이과정은 암세포가 이동성이 높은 중간엽성 세포로 변화하여 기존 조직에서 이탈하는 단계, 주위 결합조직과 모세혈관을 침윤하고 이동하는 단계, 혈관 내에서 이동한 후 혈관 밖으로 유출하는 단계, 결합조직 내에서의 이동 및 새로운 부위에서의 성장단계 등으로 구분할 수 있다.
종양세포의 전이과정에서 세포유착분자의 세포표면 발현과 활성화 조절은 매우 중요한 역할을 한다 (Zetter, B. R. (1993). Adhesion molecules in tumor metastasis. Semin Cancer Biol. 4: 219). 종양세포의 전이 과정은 세포유착물질의 세포면 발현 형태나 활성도의 조절을 통하여 이루어지며, 전이현상의 온전한 이해를 위해서는 세포 유착 분자들뿐만 아니라 이들의 발현과 기능을 조절하는 물질에 대한 이해가 필수적이다(Bailly, M., Yan, L., Whitesides, G. M., Condeelis, J. S., and Segall, J. E. (1998). regulation of Protusion Shape and Adhesion to the sustratum during chemoacic esponses of mammalian carcinoma cells. Exp Cell Res. 241: 285; Frisch, S. M., Vuori, K., Ruoslahti, E., and Chan-Hui., P. (1996). Control of adhesiondependent cell survival by focal adhesion kinase. J Cell Biol 134: 793; 및 Hannigan, G. E., Leung-Hagesteijn, C. , Fitz-Gibbon, L., Coppolino, M. G., Radeva, G., Filmus, J., Bell, J. C., and Dedhar, S. (1996). Regulation of cell adhesion and anchorage-dependent growth by a new β1-integrin-linked protein kinase. Nature 379: 91).
모든 유형의 암 발생 중 늦으면 늦은 대로 빠르면 빠른 대로 언젠가는, 원발 종양 덩어리는 이웃 조직에 침투하고 종양세포가 다른 곳에 자리 잡아 퍼지는 전이는 암으로 인한 사망의 90%를 차지한다. 침투와 전이 능력으로 인해, 암세포는 초기의 종양 덩어리에서 벗어나, 적어도 초기에는 산소나 영양분이 모자라지 않은 신체의 다른 곳에 새로운 지대를 마련할 수 있다. 새로 생긴 전이체는 숙주 조직에서 징집되어 도우미역할을 하는 정상세포와 암세포의 혼합체 형태로 존재한다.
암 전이는 크게 림프성 전이와 혈액성 전이로 구분하고 있는데, 원발부위에서 먼 장기로의 전이는 대부분 혈액성 전이로 일어난다고 알려져 있다. 혈액성 전이가 일어나기 위해서는 여러 과정이 필요하다. 이 중에 대표적인 것이 특정기관 내의 혈관내피세포나 혈소판과의 접착(cell adhesion), 주변조직으로의 침윤(invasion), 신생혈관의 생성 유도(angiogenesis) 및 세포이동(cell migration) 등이다.
즉, 전이과정은 접착, 침윤 및 혈관신생의 세 가지 주요 단계로 구성되어 있으며, 이 단계들 가운데 어느 하나를 막을 수 있다면 암의 전이를 억제할 수 있을 것으로 예상된다. 암세포가 다른 조직으로 전이되기 위해서는 세포의 이동이 선행되어야 한다.
혈관망을 통한 산소 및 양분의 공급은 세포의 기능 및 생존에 중요하므로, 조직 내에 있는 모든 세포는 모세혈관 주위 100 ㎛내에 존재한다. 일단 조직이 형성되면, 새로운 혈관의 생성 및 성장은 대기상태이며 정교하게 조절된다. 이와 같은 이웃 모세혈관에 대한 의존성으로 인해, 조직 내에서 증식하는 세포는 혈관생성을 독려하는 내적인 능력이 있어야 할 것이다. 이상증식으로 질환을 유발하는 세포는 처음에는 신생혈관 형성 능력이 결여되어, 퍼져 나가려는 능력이 박탈되어 있다. 그러나 세포가 성장하면서 두 가지 신호가 서로 균형을 이뤄, 신생혈관 형성을 촉진하거나 저해한다. 이들 신호의 한 부류는 수용성 인자와 내피세포막에 위치한 수용체에 의해서 전달된다. 인테그린(Integrin)과 접착분자, 세포-기질 또는 세포-세포의 연결을 통해서 결정적인 역할을 한다. 신생혈관 관련 신호의 예는 혈관내피 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 및 섬유아세포 성장인자1/2(fibroblast growth factor 1/2, FGF1/2)가 있다. 이들 각각은 내피세포에 있는 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 수용체에 결합하여 핵 내로 신호를 전달하여 새로운 혈관을 형성하게 한다. 현재까지 알려진 바로는 20개 이상의 신생혈관 유도 인자와 또 그 비슷한 숫자의 저해제 단백질이 알려져 있다.
빠르게 성장하는 암세포는 신생혈관 유도제와 이에 상응하는 저해제의 균형을 변경하여 신생혈관 형성 스위치를 활성화하다고 밝혀졌다. 그 균형을 바꾸는 보통의 방법이 유전자 전사의 변경이다. 많은 종양이 그 정상조직에 비해서 VEGF 또는 FGF의 발현이 증가함을 증명하고 있다. 한편, 내재하는 신생혈관 저해제 트롬보스폰딘-1(thrombospondin-1) 또는 베타-인터페론(β-interferon)의 발현은 낮아진다.
암 전이에 필요한 조건은 암세포와 연결된 혈관의 새로운 네트워크의 성장으로 여겨지고 이 신생혈관 작용은 원발성 암 혹은 전이성 종양에서 필수적이며, 암 조직은 이 작용에 의한 영양분과 산소 공급이 없으면 1 ~ 2 mm3이상 성장할 수 없다(Folkman, Cancer Biol. 1992). 또한, 신생혈관 작용 작용이 일어나는 동안 원발성 암 세포가 혈관 내로 유입되어 다른 장소로 이동하여 전이암을 형성하게 된다. 즉, 신생혈관 관련 인자를 표적으로 하는 치료제는 모든 고형성 종양에 공통적으로 사용될 수 있는 가능성이 있다.
그래서 암이 전이되고 성장하기 위해서는 새로운 혈관이 형성되는 과정을 저해하는 이른바 신생혈관형성 저해제(angiogenesis inhibitor)는 항암제로 고려할 만한 대안을 제시되고 있다. 그러한 약제는 암의 전이 및 성장에 대한 동물실험에서 효과적일 뿐 아니라, 기존 화학요법에 질기게 쫓아다니는 다제내성의 발목을 붙잡을 수 있는 해결책을 제시한다(Massimo Cristofanilli, Chusilp Charnsangavej 및 Gabriel N. Hortobagyi, Nature Review Drug Discovery, 1, 415, 2002).
현재 가장 잘 알려진 혈관형성 촉진인자는 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)이다. 이를 이용한 암 전이 기전 규명 연구들이 진행되어 지고 있고, 그 결과 혈관내피세포 성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor 1, VEGFR 1)를 가진 골수유래세포(bone marrow-derived cell)가 전이 예정 장소 선택의 첫 번째 결정자이며, 전이를 촉진시키고 암세포를 유인하는 환경을 만드는 특정 부위로 이주한다고 보고된 바 있다(Rhsandra Kaplan, et al., Nature, 2005). 또한, 폐암이나 흑색종이 이식된 실험 동물 모델에 혈관내피세포 성장인자 수용체 1 표적 항체를 투여 시, 체내 혈관내피세포 성장인자 수용체 1와 결합함으로써 전이를 억제함을 확인하였다(Rhsandra Kaplan, et al., Nature, 2005). 즉, 이 혈관내피세포 성장인자 수용체를 면역치료 또는 방사면역치료에 이용 시 전이 예정 장소의 탐지 및 전이 억제가 동시에 가능할 것으로 기대된다.
한편, 24-methylenecycloartanyl ferulate(24-MCF)는 phytosteryl ferulates의 일종이다. phytosteryl ferulates는 체내에서 항산화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있는데, 24-MCF 또한 강력한 자유라디칼 제거 및 지질층 항산화 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 24-MCF의 이러한 항산화 및 항염증 효과는 ROS(reactive oxygen species) 제거 및 ROS 생산 억제를 통해서 일어나는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 암전이 억제, 암성장 억제 및 혈관신생 관련 질환 억제 활성을 갖는 물질을 개발하기 위해 노력하던 중 PPAR-γ2 (Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2)전사인자와 PPARVB의 프로모터를 조절하는 물질 중 하나가 24-MCF임을 확인하고 24-MCF가 암 전이 억제, 암 성장 억제 및 혈관신생 억제 등의 작용을 하는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate)를 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생 관련 질환 억제용 약학적 조성물을 제공함으로써, 상기 질병의 개선을 위한 의약품 및 식품 등 관련 분야의 발전을 도모하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate), 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate), 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 피검체에 24-MCF, 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 투여한 뒤 피검체로부터 PPAR-γ2(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2)전사인자와 PPARVB 프로모터 내의 특정 부위(PPAR response elements, PPRE elements) 간의 결합 수준을 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 결합 수준이 정상 대조군의 결합수준에 비해 증가하는 개체를 선별하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 선별된 개체가 암 또는 혈관신생에 의한 질환으로부터 개선될 수 있는 개체로 판단하는 단계를 포함하는 진단 정보를 제공하기 위한, 전사인자와 프로모터 부위 간 결합수준의 측정방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은
1) 피검체에서 유래한 세포에 피검물질을 처리하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 세포에서 PPAR-γ2전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현, 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 증가시키는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 또는 억제용 후보물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
본 발명의 24-methylenecycloartanyl ferulate(24-MCF)는 AKT 키나아제 억제 및 PPAR-γ2(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2)전사인자와 PARVB 프로모터 간의 상호작용을 통해 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 억제 효과가 있다.
도 1은 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate) 처리에 의한 유전자 전사체 발현 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 24-MCF가 PKB/AKT 활성화를 억제하여 mTOR, HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1α) 및 VEGF(vascular endothelial growth factor)의 활성을 억제함을 나타낸 도이다.
도 3은 24-MCF가 MCF-7(Michigan Cancer Foundation-7) 세포의 침윤을 억제함을 나타낸 도이다.
도 4는 24-MCF가 MCF-7 세포의 이주를 막아 전이를 방지함을 나타낸 도이다.
도 5는 24-MCF가 MCF-7 세포의 증식을 억제함을 나타낸 도이다.
도 6은 인간 유방암 세포주에서 PARVB 프로모터와 PPAR-γ2(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2) 간의 상호작용을 나타낸 도이다.
도 7은 PPAR-γ2와 PARVB와의 상호작용을 chromatin immunoprecipitation(ChIP)으로 확인한 도이다.
도 8은 24-MCF에 의한 AKT kinase의 억제를 나타낸 도이다.
도 9는 AKT 신호와 종양성장 및 혈관신생 간의 관계를 나타낸 도이다.
도 10은 24-MCF에 의해 HUVEC(Human umbilical vein endothelial cell)에서 세포 네트워크 형성이 억제됨을 나타낸 도이다.
도 11은 24-MCF에 의해 상향 발현되는 PPAR-γ2와 PARVB 프로모터에 존재하는 PPRE(PPAR response element) 결합부위 간의 상호작용을 나타낸 도이다.
도 2는 24-MCF가 PKB/AKT 활성화를 억제하여 mTOR, HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1α) 및 VEGF(vascular endothelial growth factor)의 활성을 억제함을 나타낸 도이다.
도 3은 24-MCF가 MCF-7(Michigan Cancer Foundation-7) 세포의 침윤을 억제함을 나타낸 도이다.
도 4는 24-MCF가 MCF-7 세포의 이주를 막아 전이를 방지함을 나타낸 도이다.
도 5는 24-MCF가 MCF-7 세포의 증식을 억제함을 나타낸 도이다.
도 6은 인간 유방암 세포주에서 PARVB 프로모터와 PPAR-γ2(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2) 간의 상호작용을 나타낸 도이다.
도 7은 PPAR-γ2와 PARVB와의 상호작용을 chromatin immunoprecipitation(ChIP)으로 확인한 도이다.
도 8은 24-MCF에 의한 AKT kinase의 억제를 나타낸 도이다.
도 9는 AKT 신호와 종양성장 및 혈관신생 간의 관계를 나타낸 도이다.
도 10은 24-MCF에 의해 HUVEC(Human umbilical vein endothelial cell)에서 세포 네트워크 형성이 억제됨을 나타낸 도이다.
도 11은 24-MCF에 의해 상향 발현되는 PPAR-γ2와 PARVB 프로모터에 존재하는 PPRE(PPAR response element) 결합부위 간의 상호작용을 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate), 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암 및 위암으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 혈관신생에 의한 질환은 혈관종, 혈관섬유종, 관절염, 당뇨병성 망막증(diabetic retionpathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관에 의한 각막질환, 황반변성(macular degeneration), 반점의 변성, 익상편, 망막변성, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 건선, 지루성 피부염 및 여드름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 24-MCF, 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상은 PPAR-γ2(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ2)전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 증가시키는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 24-MCF를 분리하기 위하여 우선 현미에서 감마오리자놀을 분리, 정제하였다. 이어서, 분획용 HPLC(Autopurification prep. LC-DAD-ESI/MS system)을 이용하여 대량 정제한 뒤 백색의 흰색 결정가루인 단일 화합물(24-MCF)을 획득하였고, 24-MCF의 구조식은 아래와 같다.
본 발명을 통해, 24-MCF가 암세포의 전이(cell migration), 침윤(invasion) 및 증식(anchorage-independent growth)를 억제함을 실험적으로 확인하였고, 또한 24-MCF가 HUVEC 세포에서 혈관신생(angiogenic activity)를 억제함을 확인하여, 본 발명이 관련 질환 개선 등에 유용하게 활용될 수 있음을 규명하였다.
또한, 24-MCF의 암세포에 대한 작용을 규명하기 위하여 cDNA microarray 분석을 실시하였고, 24-MCF가 처리된 MCF-7(Michigan Cancer Foundation-7) 유방암 세포주에서 PARVB 유전자 발현이 증가됨을 확인할 수 있었다. 또한, EMSA(Electrophoretic mobility shift assay) 및 ChIP(Chromatin immunoprecipitation)방법을 통해 PARVB 프로모터에 존재하는 PPRE element를 확인하였으며, 24-MCF가 처리된 MCF-7 유방암 세포에서 PPAR-γ2의 전사 인자의 증가로 인해 PARVB 내에 존재하는 PPRE element와 상호작용을 통해서 PARVB 유전자가 증가됨을 확인하였다. 또한, 24-MCF는 PKB/AKT, mTOR, HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1α) 및 VEGF의 발현을 억제하고, cell-free system에서 AKT kinase를 억제함을 확인하였다. 따라서, 24-MCF는 상기와 같은 기작을 통해 암전이, 성장 및 혈관신생에 있어서 억제 작용을 일으킴을 확인할 수 있었다.
본 발명의 PPAR-γ2전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 증가시키는 물질, 특히 24-MCF는, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 술폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔술폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
본 발명의 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 신규한 토멘틴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 구체적으로 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 조성물의 유효용량은 0.0001 ~ 100 mg/㎏일 수 있고, 구체적으로 0.001 ~ 10 mg/kg일 수 있으며, 하루 1 ~ 6회 투여될 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 암 치료 또는 암 전이 억제를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate), 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암 및 위암으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 혈관신생에 의한 질환은 혈관종, 혈관섬유종, 관절염, 당뇨병성 망막증(diabetic retionpathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관에 의한 각막질환, 황반변성(macular degeneration), 반점의 변성, 익상편, 망막변성, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 건선, 지루성 피부염 및 여드름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 포함될 수 있는 건강식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품 및 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 통상의 식품와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기의 건강식품에는 "건강기능식품"도 포함하며, 건강기능식품이란 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(기능성원료)을 사용하여 제조한 것으로, 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 식품으로서 식품의약품안전처장이 정한 것을 의미하나, 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 배제하는 의미로 사용된 것이 아니다.
또한, 본 발명은
1) 피검체에 24-MCF, 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 투여한 뒤 피검체로부터 PPAR-γ2전사인자와 PPARVB 프로모터 내의 PPRE elements 간의 결합 수준을 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 결합 수준이 정상 대조군의 결합수준에 비해 증가하는 개체를 선별하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 선별된 개체가 암 또는 혈관신생에 의한 질환으로부터 개선될 수 있는 개체로 판단하는 단계를 포함하는 진단 정보를 제공하기 위한, 전사인자와 프로모터 부위 간 결합수준의 측정방법을 제공한다.
상기 결합수준은 면역형광법, 질량분석법, 단백질칩, ITC (Isothermal Titration Calorimetry) 및 웨스턴 블럿팅 및 ELISA로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
아울러, 본 발명은
1) 피검체에서 유래한 세포에 피검물질을 처리하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 세포에서 PPAR-γ2전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현, 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 증가시키는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 또는 억제용 후보물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
PPAR-γ2 전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현, 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증가에 대한 확인은 면역형광법, 질량분석법, 단백질칩, 웨스턴 블럿팅, ITC (Isothermal Titration Calorimetry) 및 ELISA로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나에 의한 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 단계 1)의 피검체는 세포나 조직의 산물로 암세포의 생성과 이동 침윤을 억제하는 지를 보고자하는 목적으로 펩타이드 혹은 단백질 프래그먼트 (fragment), 소형화합물을 처리한 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다.
단, 하기의 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐이며 본 발명의 범주가 하기 예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 감마-
오리자놀에서
24-
MCF
(24-
methylenecycloartanyl
ferulate
)의 분리
본 발명의 24-MCF를 분리하기 위하여 현미에서 감마오리자놀을 분리, 정제하였다. 구체적으로, 시중에서 판매되는 운광벼(현미) 5 g 을 40 ml의 디클로로메탄-메탄올(dichloromethane-methanol, 2:1, v/v)에 투입하고 30분간 초음파 세척(ultrasonic bath)을 통해 추출하였고 이를 원심분리하여 상청액을 분리하였다. 이 과정을 한번 더 거친 뒤, 질소가스 하에서 농축하고 2 ml의 디클로로메탄-메탄올(dichloromethane-methanol, 2:1, v/v)에 용해시킨 후 Liquid chromatography(LC)를 통해 필터링하고 이어서 High-Performance Liquid Chromatography with Diode-Array Detection(HPLC/DAD, Agilent/HP 1100 시리즈, Agilent사, DE, USA) 및 liquid chromatography, with diode array detection and electrospray ionisation mass spectrometry(LC-DAD-ESI/MS)를 통하여 감마오리자놀 혼합물을 1차 정제하였다.
상기 과정에서 얻어진 감마오리자놀 혼합물을 메탄올/아세톤 혼합용액에 다시 용해시켜 실온에서 1시간 가량 흔들어 준 뒤, 60 ℃에서 24시간 동안 보관하여 결정화를 유도하였다. 그 뒤 결정체만 취하고 그 결정체에 대해 상기 결정화를 또 한번 더 거친 뒤, 실온에서 48시간 유지하여 감마오리자놀의 순수 결정체를 얻었다.
YMC PACK ODS-AM(4.6×250 ㎜ I.D., 4 ㎛; YMC Co., Ltd., Japan) 역상 컬럼과 더불어 2998 photodiode array detector (PDA)를 장착한 HPLC(Alliance e2695 system Waters Co. Milford, MA, USA)을 이용하여 파장 325 ㎚에서 분리를 시도하여 MeOH : ACN : MC : acetic acid (50:44:3:3, v/v/v/v) 이동상 조건으로 분리를 완성하였으며 그 후 분획용 자동정제장치(Autopurification prep. LC-DAD-ESI/MS system)을 이용하여 24-methylene cycloartanyl ferulate(24-MCF) 분획을 대량으로 정제하여 단일 화합물(24-MCF)을 획득하였다.
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실시예
2> 유방암 세포주에서 24-
MCF
(24-
methylenecycloartanyl
ferulate
) 처리 후 cDNA
마이크로어레이
(microarray) 실시
24-MCF 처리에 따른 인간 유방암 세포주의 유전자 발현 수준 변화를 확인하기 위하여 cDNA 마이크로어레이(microarray)를 수행하였다.
구체적으로, 인간 유방암 세포주인 MCF-7(Michigan Cancer Foundation-7) 세포를 DMEM 배지를 이용하여 seeding 한 후 24시간 CO2배양기 안에서 배양하였고, HUVEC(Human umbilical vein endothelial cell)은 EBM-2배지에서 EGM2 single-Quots를 첨가하여 배양하였다.
상기 절차에 의해 세포가 준비되면 24-MCF를 0 uM, 25 uM, 50 uM 그리고 100 uM의 농도로 첨가하여 24시간 동안 배양하였고, 24시간 후 모든 세포를 수확하여 RNA 및 단백질을 분리하였다. MCF-7 세포로부터 분리된 total RNA를 이용하여 농도를 정량(NanoDrop spectrophotometer; Thermo Fisher Scientific, MA, USA)하였고, Agilent's Low RNA Input Liner Amplification Kit(Agilent Technologies, Inc., DE, USA)를 사용하여 cDNA를 합성하였으며, 2x hybridization buffer(Agilent Technologies, Inc., DE, USA)를 이용하여 Agilent's Human Oligo Microarray 44K ChIP(Agilent Technologies, Inc., DE, USA)에서 17시간 동안 65℃ 하에 cDNA hybridization을 실시하였다. 그 후 제조자의 프로토콜에 따라 washing을 실시하였고, Hybridized images는 Agilent's DNA 마이크로어레이 스캐너(Agilent Technologies, Inc., DE, USA)에서 확인하였으며, Feature Extraction Software(Agilent Technologies, Inc., DE, USA))를 통해 정량하였다.
도 1에서 'Mix'는 감마오리자놀을 처리한 경우의 결과이고 'Fr'은 ferulic acid를 처리한 경우의 결과이며, #3은 cycloartenyl ferulate를 처리한 경우의 결과이고, #4는 24-MCF로 처리된 경우의 결과이다. 또한, #6은 campesteryl ferulate로 처리한 경우의 결과이며 #8은 sitosteryl ferulate를 처리한 경우의 결과이다. 24-MCF로 처리된 경우 MCF-7 세포주에서 PARVB 유전자 전사체 발현이 뚜렷하게(19 fold) 증가되었고, 반면 MDA-MB-231 유방암 세포주에서는 PARVB 유전자 발현은 변화가 없음을 확인하였다(도 1). PARVB는 유방암 세포에서는 발현이 극히 제한되어 AKT-mTOR 경로의 활성을 제어하지 못함으로써, HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1α)와 VEGF(Vascular endothelial growth factor)의 발현이 증가되어 신생혈관을 증가시킨다. 그러나, 본 실험에서 24-MCF를 처리한 유방암 세포주인 MCF-7 세포에서 PARVB 유전자 발현이 뚜렷하게 증가됨을 확인하였고, 더욱 흥미로운 점은 VEGF의 유전자 프로모터 발현을 조절할 수 있는 PPAR-γ2 전사인자가 뚜렷하게 증가하여 암세포 신생혈관에 작용하는 VEGF의 발현을 크게 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 이를 종합하면, 24-MCF는 유방암 세포의 신생 혈관을 억제하여 궁극적으로 유방암 세포의 증식 억제 효과가 있음을 알 수 있는 것이다(도 1).
특히, MCF-7에서 감마오리자놀을 처리한 군과 비교했을 때 24-MCF를 처리한 군이 PARVB의 발현 정도가 확연하게 뛰어나고, 감마오리자놀보다 PPAR-γ2 전사인자 증가효과가 더욱 뛰어나며, 암세포 신생혈관에 작용하는 VEGF의 발현을 훨씬 더 감소시킬 수 있음을 알 수 있었다. 이는 감마오리자놀보다 24-MCF의 효과가 더욱 현저함을 나타내는 것이다.
아울러, 24-MCF는 농도 의존적으로 PKB/AKT 활성화를 억제하여 downstream의 타킷인 mTOR, HIF-1α 및 VEGF의 활성을 억제함을 확인하였다(도 2). 특히, PKB/AKT (Ser 473)의 활성 억제는 PKB/AKT에 의존적인 다양한 생물 기능적 활성화를 억제함으로써 다양한 질환을 억제할 수 있음을 규명한 것이다.
<
실험예
1> 24-
methylenecycloartanyl
ferulate
처리에 의한 암세포 전이억제 측정
유방암 세포주를 이용한 24-MCF의 암세포 전이억제 효과를 확인하기 위하여 세포막 챔버에 대한 침윤 여부를 실험하였다.
구체적으로, 24-MCF이 처리된 MCF-7 세포를 수확하여 1 x 104/cell/ml가 되도록 분배하였다. 그 후 24-transwell 세포막 챔버(membrane chamber, 8 uM pore size)를 이용하여, 피브로넥틴(fibronectin)이 포함된 PBS buffer로 세포막을 활성화시켰다. 활성화된 챔버(chamber)에 24-MCF로 처리된 세포를 가하여 37 ℃에서 일정 시간 동안 배양시켰다. 24시간 이후, 비침윤(non-invading) 세포를 챔버에서 cotton swabs를 이용하여 제거하였고, 침윤(invading) 세포는 8% glutaraldehyde 용액을 이용하여 30분 동안 고정하여 0.25% crystal violet으로 염색하였다. 그 후 현미경을 통해 세포막 표면에 염색된 침윤 세포(invasive cell)를 정량하여 도 3 및 도 4으로 나타내었다.
암세포 혈관신생에 관련된 VEGF는 endothelial 세포 성장과 세포이동 그리고 tube 형성에 밀접하게 관련되어 있는데, 도 3 및 도 4을 통해 24-MCF가 유방암 세포주인 MCF-7 세포의 암 전이(migration) 및 침윤(Invasion) 활성 능력을 뚜렷하게 감소시킴을 확인할 수 있었다(도 3 및 도 4).
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실험예
2> 24-
methylenecycloartanyl
ferulate
처리에 의한 세포 증식 억제 측정
본 발명의 24-MCF가 암세포의 증식을 억제하는지 여부를 확인하였는데, 구체적으로 24-MCF를 처리한 세포를 1 x 106/ml로 분배하여 10% FBS/DMEM에 single-cell suspension이 되게 준비하였다. 그 후 준비된 세포를 60 mm 조직배양 디쉬(tissue culture dish)에 10% FBS를 포함하는 0.5% DMEM 아가(agar) 7 ml에 혼합하였다. 이 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 2일 동안 배양하고, 0.04% cyrstal violet 및 2.0% 에탄올이 첨가된 PBS 용액으로 염색하여 증식된 세포만 현미경을 통하여 관찰함으로써 정량하였다.
Integrin linked kinase (ILK)의 과잉발현은 다양한 고형암 (solid tumor)에서 발견할 수 있음이 알려져 있는데, 최근 보고에 의하면, ILK활성의 억제로 인한 암 전이 능력을 조절하는 많은 연구가 이루어지고 있다. 상기 실험을 통해 유방암 세포주에 24-MCF를 처리함으로써 ILK 발현이 뚜렷하게 억제됨을 확인하였고, 24-MCF 농도에 의존적으로 MCF-7의 암 형질 전환 능력(transformation activity 또는 anchorage independent growth)이 뚜렷하게 억제됨을 규명하였다(도 5).
<
실험예
3> 프로모터와 전사인자 간 상호작용 확인
PARVB의 프로모터 및 전사인자 PPAR-gamma2 간의 상호작용을 확인하기 위하여 Chromatin-Immunoprecipitation(ChIP) assay를 수행하였다.
구체적으로, Flag tagged PPAR-gamma2 플라스미드를 MCF-7에 주입(transfection)하여 ChIP를 실시하였는데, 고정(fixation)은 1.0% 포름알데히드로 15분 동안 하였고, 0.125 M 글라이신을 첨가한 후, cold-PBS buffer로 반응을 중지시켰다. 용해 및 음파처리(Lysis and Sonication)를 실시하여 chromatin 샘플을 획득하고, 이에 anti-Flag-M2 아가로스(agarose)를 첨가하여 반응시킨 다음, FLAG-peptide로 용리(elution)시켰다. 그 후 용리된(eluted) 단백질 복합체에 protease K를 첨가하여 완전히 분해한 후, 순수하게 immunoprecipiated된 프로모터 시퀀스(promoter sequence)를 포함하는 샘플을 대상으로 PCR을 수행하였다.
그 결과, 24-MCF가 처리된 세포에서 PARVB 유전자 발현 조절에 관련된 PPAR-γ2전사인자(transcription factor)와의 상호작용을 도 6을 통해 확인할 수 있었다. 도 6의 B에서 보듯이, PPAR-γ2의 과발현은 PARVB 프로모터의 발현을 뚜렷하게 증가시켰고, 동일한 실험조건 하에서 VEGF의 단백질 발현 수준은 감소시켰다. 이를 통해 VEGF 발현이 PARVB에 의해 조절됨을 증명한 것이다(도 6).
PPAR-γ2와 PARVB와의 상호작용은 ChIP-PCR screening 방법을 통해 확인하였다. fag-tagged PPAR-γ2를 안정적으로 MCF-7세포에 주입(transfection)하여 발현시킨 다음, 이를 cell lysates를 만들어서 anti-flag agarose beads로 분리하여 ChIP 분석을 실시하였다.
그 결과, PPRE sequence를 함유한 PARVB promoter band signal이 관찰되었다(도 7). 이러한 결과는 PPAR-γ2 전사인자가 PARVB promoter conserved sequence(PPRE element)에 결합함을 직접적으로 제시하는 증거라 할 수 있다.
<
실험예
4> 24-
methylenecycloartanyl
ferulate에
의한
AKT
키나아제 억제 여부 확인
24-MCF 성분에 대한 AKT kinase의 억제 여부를 분석하기 위하여, FERT-based Z'-LYTE kinase assay kit-Ser/Thr 6 peptide(Invitrogen Corp., CA, USA)을 이용하였다. 384-well plate에 2 uM Ser/Thr 6 peptide 기질이 포함된 반응액 및 3배 희석된 24-MCF를 첨가하여 1시간 동안 반응시킨 다음, 반응물에 대해 fluorescence ratio를 프로토콜에 따라 정량하였다.
Ser/Thr 6 peptide의 기질에 AKT kinase가 작용하는 원리에 따라, 만약 인산화 기질일 경우 형광 발광이 매우 낮으며, 비인산화 기질일 경우 proteolytic cleavage가 이루어져 높은 형광 발광이 이루어 지게 되는데, 도 8에서 볼 수 있듯이, 24-MCF는 농도에 의존적으로 뚜렷하게 AKT kinase의 활성을 억제하였고, EC50 는 33.3 uM 및 100 uM의 24-MCF에서는 거의 80 %까지 억제함을 보였다.
<
실험예
5> 24-
methylenecycloartanyl
ferulate의
혈관 신생 억제 여부 확인
VEGF는 다양한 종류의 암, 특히 고형암 성장에 중요한 인자로서 밝혀져 있는 바, 24-MCF가 HUVEC 세포에서 tube formation를 억제하는지를 확인하고자 in vitro angiogenesis 분석 kit를 이용하여 실험을 하였다.
24-MCF의 다양한 농도로 첨가된 HUVEC 세포에서 cell network formation을 측정하였는데, positive control인 1 uM PMA를 이용하였을 때, 뚜렷한 tube formation이 있었으나, 24-MCF를 농도에 의존적으로 첨가하였을 경우 tube formation이 억제됨을 확인할 수 있었다. 이는 24-MCF 첨가로 인해 HUVEC 세포 내에 VEGF 발현이 억제되어, 혈관신생 활성도가 감소되었기 때문임을 알 수 있다(도 10).
<
실험예
6>
PPAR
-
γ
2
전사인자와
PPARVB
프로모터 간 상호작용 확인
24-MCF에 의해 upregulation되는 PPAR-γ2 전사인자와 PARVB 프로모터에 존재하는 PPRE binding motif (5'-ACTAGGACAAAGGACA-3' / PPAR-γ2의 결합부위)와의 상호작용을 밝히기 위해, 24-MCF가 처리된 MCF-7 세포에서 핵 단백질을 분리하여 biotin-labeled PPRE probe를 이용하여 electrophoretic mobility shift assay (EMSA) 분석을 실시하였다.
| 서열번호 | 이름 | 서열 | 기타 |
| 1 | PPRE binding motif | 5'-ACTAGGACAAAGGACA-3' | PPAR-γ2의 결합부위 |
그 결과, 24-MCF의 농도에 의존적으로 biotin-labeled PPRE의 농도는 증가되었으며, 비특이적 결합(non-specific binding)의 가능성을 제거하기 위해 cold-probe(non-biotin labeled PPRE)를 경쟁적으로 첨가하였더니 증가되었던 biotin-labeled PPRE의 signal은 나타나지 않았다. 이를 통해 PPAR-γ2가 특이적으로 PARVB 프로모터 내 PPRE elements에 정확하게 결합하여 조절함을 확인하였다.
<110> The Republic Of Korea(RURAL DEVELOPMENT ADMINISTRATION)
<120> Pharmaceutical compositions for inhibition of cancer metastasis
or growth containing 24-MCF as active ingredient
<130> 2015P-05-013
<160> 1
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 16
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
actaggacaa aggaca 16
Claims (9)
- 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate), 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 및 위암으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혈관신생에 의한 질환은 혈관종, 혈관섬유종, 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관에 의한 각막질환, 황반변성, 반점의 변성, 익상편, 망막변성, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 건선, 지루성 피부염 및 여드름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 24-MCF, 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상은 PPAR-γ2전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate), 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 5항에 있어서, 상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 대장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암 및 위암으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 건강식품.
- 제 5항에 있어서, 상기 혈관신생에 의한 질환은 혈관종, 혈관섬유종, 관절염, 당뇨병성 망막증, 조숙아의 망막증, 신생혈관성 녹내장, 신생혈관에 의한 각막질환, 황반변성, 반점의 변성, 익상편, 망막변성, 후수정체 섬유증식증, 과립성 결막염, 건선, 모세관 확장증, 화농성 육아종, 건선, 지루성 피부염 및 여드름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 건강식품.
- 1) 피검체에 24-MCF, 이의 유사체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 투여한 뒤 피검체로부터 PPAR-γ2전사인자와 PPARVB 프로모터 내의 PPRE elements 간의 결합 수준을 측정하는 단계;
2) 상기 단계 1)의 결합 수준이 정상 대조군의 결합수준에 비해 증가하는 개체를 선별하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)의 선별된 개체가 암 또는 혈관신생에 의한 질환으로부터 개선될 수 있는 개체로 판단하는 단계를 포함하는 진단 정보를 제공하기 위한, 전사인자와 프로모터 부위 간 결합수준의 측정방법.
- 1) 피검체에서 유래한 세포에 피검물질을 처리하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 세포에서 PPAR-γ2전사인자 발현, PPARVB 프로모터 발현, 및 PPAR-γ2 전사인자와 PPARVB 프로모터 간의 결합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 증가시키는 피검물질을 선별하는 단계를 포함하는, 암 전이, 암 성장 및 혈관신생에 의한 질환으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 대한 예방 또는 억제용 후보물질을 스크리닝하는 방법.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020150136962A KR20170048618A (ko) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate)를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 성장 억제용 약학적 조성물 |
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| KR1020150136962A KR20170048618A (ko) | 2015-09-25 | 2015-09-25 | 24-MCF(24-methylenecycloartanyl ferulate)를 유효성분으로 함유하는 암 전이 및 성장 억제용 약학적 조성물 |
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| KR (1) | KR20170048618A (ko) |
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2015
- 2015-09-25 KR KR1020150136962A patent/KR20170048618A/ko active Search and Examination
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