KR20170008729A - 전립선암 진단에 관한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유하는지를 예측하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

전립선암 진단에 관한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER}
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 2014년 3월 28일자로 출원된 미국 가출원 제61/972,099호를 우선권 주장하고, 상기 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 인용된다.
총 전립선-특이 항원(prostate-specific antigen, PSA)의 상승된 혈액 수준은 전립선암을 포함하여 전립선-관련 질환과 연관된다. PSA의 이소폼(isoform)들의 수준을 따로따로 측정하는 것이 총 PSA의 단일 측정에서 이들을 합치는 것보다 대상에서 전립선암의 존재에 관한 개선된 예측을 제공한다는 상당한 증거가 있다. 또한 PSA를 그의 전구-형태에서 활성 형태로 전환시키는 분자인 hK2의 측정이 상기 예측에 정보를 제공한다는 증거도 있다. 또한, 상기 측정에 근거한 다중마커 패널이 대상에서 전립선암 상태를 평가하기 위해 제안되었다. 그러나, 전립선암을 평가하기 위한, 특히 침습성 전립선 조직 생검에 대한 필요를 평가하기 위한 개선된 방법에 대한 필요가 남아있다.
본 개시내용의 양태들은 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유하는지를 예측하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은 대상으로부터 수득된 혈액 샘플을 사용하여 전립선 특이 항원들의 수준을 측정하는 하나 이상의 면역분석을 수행하는 것을 포함한다. 일부 태양에서, 혈장 제제중 전립선 특이 항원들의 수준을 측정하는 것이 혈청 제제와 같은 다른 혈액 제제중의 수준을 측정함으로써 수득될 수 있는 것보다 우수한 예측 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 일부 태양에서, 낮은 pH 완충액에서 특정 면역분석을 수행하는 것이 보다 민감한 항원 검출 및 따라서 보다 우수한 예측 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 일부 태양에서, 측정된 전립선 특이 항원 수준에 관한 정보를 대상의 연령, 과거 직장 수지 검사(digital rectal examination) 결과 및 이전의 생검 상태 중 하나 이상에 관한 정보와 결합시킴으로써 개선된 예측 결과가 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에 개시된 개선된 방법은, 대상이 전립선암, 특히 고등급(예를 들면, 7.0 이상의 글리슨 점수(Gleason score))의 전립선암을 갖는지를 측정하기 위해 침습성 전립선 조직 생검을 받을만한지 아닌지를 예측하는데 유용하다. 또한, 본원에 개시된 방법은, 침습성이면서 비교적 위험한 진단 절차, 예를 들어, 전립선 조직 생검이 수행하기에 유익하고 가치가 있을 가능성에 대한 정보를 제공하는 결과를 산출하기 때문에 유리하다. 따라서, 상기 방법은, 의료인이 대상의 관리에 관한 보다 정보가 숙지된 결정을 내릴 수 있도록 하기 때문에 유용하다.
본 개시내용의 양태들은 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: i) 대상의 혈장 샘플을 혈장 샘플중 총 전립선 특이 항원(tPSA)의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하는 단계; ii) tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, tPSA의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계; 및 iii) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 혈장 샘플중 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상(intact) 전립선 특이 항원(iPSA) 및 인간 칼리크레인 2(human kallikrein 2, hK2)의 수준을 측정하는 면역분석에 혈장 샘플을 적용하고, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계. 일부 태양에서, 상기 방법은, i) 대상의 혈장 샘플을 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA), 총 전립선 특이 항원(tPSA) 및 인간 칼리크레인 2(hK2)의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하는 단계; 및 ii) fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태들은 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하는 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: i) 대상으로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계; ii) 단계 i)에서 수득된 혈액 샘플을 사용하여 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하되, a) 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 상기 확률이 tPSA 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하거나, b) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 상기 확률이 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하는, 단계; 및 iii) 단계 ii)에서 측정된, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 양태들은 대상이 전립선암을 갖는지를 평가하는 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: i) 대상으로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계; ii) 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하되, a) 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 상기 확률이 tPSA 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하거나, b) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 상기 확률이 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하는, 단계; iii) 단계 ii)의 결과를 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하는 단계; 및 iv) 단계 ii)의 결과를 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인 경우, 대상으로부터 전립선 조직 생검물을 수득하고, 전립선 조직 생검물의 분석을 기준으로 대상이 전립선암을 갖는지를 결정하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 양태들은 대상이 전립선암을 갖는지를 결정하는 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: i) 대상으로부터 전립선 조직 생검물을 수득하되, 대상이, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 기준으로 전립선 조직 생검에 대해 지시받고, 이때 a) 대상으로부터 수득된 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 상기 확률이 tPSA 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하거나, b) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 상기 확률이 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하는, 단계; 및 ii) 전립선 조직 생검물의 분석을 기준으로 대상이 전립선암을 갖는지를 결정하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 양태들은 샘플중 iPSA의 수준을 측정하는 면역분석 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 샘플에 존재하는 iPSA를, 포획 항체가 적어도 iPSA에 결합하는 조건하에서 iPSA 및 틈형(nicked) PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계; 포획-항체-iPSA 복합체를, 추적자가 포획-항체-iPSA 복합체에 결합하도록 6.5 내지 7.75 미만 범위의 pH를 갖는 완충액중에서 적절한 추적자와 결합시키는 단계; 및 포획-항체-iPSA 복합체에 결합된 추적자를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 샘플에 존재하는 iPSA를, 포획 항체가 적어도 iPSA에 결합하는 조건하에서 iPSA 및 틈형 PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계(이때, 포획 항체는 Fab이다); 포획-항체-iPSA 복합체를, 추적자가 포획-항체-iPSA 복합체에 결합하는 조건하에서 적절한 추적자와 결합시키는 단계; 및 포획-항체-iPSA 복합체에 결합된 추적자를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, Fab는 5A10 Fab이다.
본 개시내용의 또 다른 양태들은 샘플중 hK2의 수준을 측정하는 면역분석 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 샘플에 존재하는 hK2를, 포획 항체가 적어도 hK2에 결합하는 조건하에서 hK2 및 틈형 PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-hK2 복합체를 생성하는 단계(이때, 포획 항체는 Fab이다); 포획-항체-hK2 복합체를 적절한 추적자와 결합시키는 단계; 및 포획-항체-hK2 복합체에 결합된 추적자를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, Fab는 F(ab)2이다. 일부 태양에서, F(ab)2는 6H10 F(ab)2이다.
본 개시내용의 또 다른 양태들은 샘플(예를 들면, 혈장 샘플)을 평가하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다: (a) 샘플을 fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하는 단계(이때, fPSA의 수준을 측정하는 면역분석은 샘플에 존재하는 fPSA를 H117 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-fPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 5A10 추적자 항체를 사용하여 포획-항체-fPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함하고; iPSA의 수준을 측정하는 면역분석은 샘플에 존재하는 iPSA를 5A10 Fab 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 4D4 추적자 항체를 사용하여 포획-항체-fPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함하고; tPSA의 수준을 측정하는 면역분석은 샘플에 존재하는 tPSA를 H117 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-tPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 H50 추적자 항체를 사용하여 포획-항체-tPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함하고; hK2의 수준을 측정하는 면역분석은 혈장 샘플중의 PSA를 차단 항체와 접촉시키는 단계, 샘플에 존재하는 hK2를 6H10 F(ab)2 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-hK2 복합체를 생성하는 단계, 및 7G1 추적자 항체를 사용하여 포획-항체-hK2 복합체를 검출하는 단계를 포함한다); 및 (b) fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2의 측정 수준을 기준으로 샘플을 평가하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 양태는 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 입력 인터페이스를 통해, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보를 수신하는 단계; 입력 인터페이스를 통해, 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하는 단계; 하나 이상의 프로세서를 사용하여, 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석(logistic regression) 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 단계(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA 값 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 상기 방법은, 입력 인터페이스를 통해, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보를 수신하는 단계; 입력 인터페이스를 통해, 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하는 단계; 하나 이상의 프로세서를 사용하여, 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 단계(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 일부 양태에서, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 컴퓨터가 제공된다. 일부 태양에서, 상기 컴퓨터는, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스; 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램된 하나 이상의 프로세서(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA 값 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스를 포함한다.
일부 태양에서, 컴퓨터는, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스; 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램된 하나 이상의 프로세서(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스를 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태에서, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 시스템이 제공된다. 일부 태양에서, 상기 시스템은 a) 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 측정하도록 구성된 검출기; 및 b) 상기 검출기와 전자 통신되는 컴퓨터를 포함하고, 이때, 상기 컴퓨터는, i) tPSA의 측정 수준을 나타내는 검출기로부터의 정보를 수신하고 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스; ii) 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램된 하나 이상의 프로세서(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 iii) 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 시스템은 a) 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 측정하도록 구성된 검출기; 및 b) 상기 검출기와 전자 통신되는 컴퓨터를 포함하고, 이때, 상기 컴퓨터는, i) tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 측정 수준을 나타내는 검출기로부터의 정보를 수신하고 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스; ii) 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램된 하나 이상의 프로세서(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 iii) 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태에서, 컴퓨터에 의한 실행시 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 방법을 수행하는 다수의 명령에 의해 부호화되는 컴퓨터-판독가능한 저장 매체가 제공된다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 적어도 부분적으로, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 단계(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA 값 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 적어도 부분적으로, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 단계(이때, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것은, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함한다); 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계를 포함한다.
도 1a는 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 과정을 나타낸 비-제한적 도식이다.
도 1b는 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 과정을 실행하도록 구성된 컴퓨터의 비-제한적 도식이다.
도 1c는 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 과정을 실행하도록 구성된 컴퓨터 네트워크의 비-제한적 도식이다.
도 2는 실제 위험도 대 고등급 암의 예측 위험도를 비교하는 그래프의 비-제한적 예이다.
도 3은 실제 위험도 대 임의 등급 암의 예측 위험도를 비교하는 그래프의 비-제한적 예이다.
도 4는 고등급 암에 대한 결정 곡선 분석을 보여주는 그래프의 비-제한적 예이다.
도 5는 임의 등급 암에 대한 결정 곡선 분석을 보여주는 그래프의 비-제한적 예이다.
도 6은 고등급 암에 대한 수신자 조작 곡선(Receiver Operating Curve, ROC)의 그래프의 비-제한적 예이다.
도 7은 임의 등급 암에 대한 수신자 조작 곡선(ROC)의 그래프의 비-제한적 예이다.
도 8a는 고등급 암에 대한 생검 임계치에 따른 양성 예측값의 그래프의 비-제한적 예이다.
도 8b는 고등급 암에 대한 생검 임계치에 따른 음성 예측값의 그래프의 비-제한적 예이다.
도 9a는 임의 등급 암에 대한 생검 임계치에 따른 양성 예측값의 그래프의 비-제한적 예이다.
도 9b는 임의 등급 암에 대한 생검 임계치에 따른 음성 예측값의 그래프의 비-제한적 예이다.
도 10은 생검시 연령별로 고등급 질환을 가진 남성의 비율을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 11a 및 도 11b는 타당성 연구의 모든 환자들에서 고등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 11c는 타당성 연구의 모든 환자들에서 임의 등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 12a 및 도 12b는 타당성 연구의 50 내지 75세 연령 환자들에서 고등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 12c는 타당성 연구의 50 내지 75세 연령의 모든 환자들에서 임의 등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 13a 및 도 13b는 타당성 연구의 71세 미만 연령 환자들에서 고등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 13c는 타당성 연구의 71세 미만 연령 환자들에서 임의 등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 14a 및 도 14b는 타당성 연구의 모든 환자들에 대한 순편익 대 임계 확률 수준을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 15a 및 도 15b는 타당성 연구의 50 내지 75세 연령 환자들에 대한 순편익 대 임계 확률 수준을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
도 16a 및 도 16b는 타당성 연구의 71세 미만 연령의 모든 환자들에 대한 순편익 대 임계 확률 수준을 나타내는 도표의 비-제한적 예를 나타낸 것이다.
본 개시내용의 양태들은 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 고등급 전립선암(글리슨 점수 7 이상)을 포함하여 검출가능한 전립선암을 함유할 것인지를 예측하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 따라서, 본원에 개시된 방법들은 전립선 조직 생검을 받을만한지를 결정하기 위해 의료인들이 이용할 수 있다. 일부 태양에서, 상기 방법들은, 대상으로부터 수득된 혈액 샘플을 사용하여 전립선 특이 항원들, 예를 들면, 총 전립선-특이 항원(tPSA), 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA) 및 인간 칼리크레인 2(hK2)의 수준을 측정하는 하나 이상의 면역분석을 수행하는 것을 포함한다. 일부 태양에서, 혈장 제제중 상기 항원들의 하나 이상의 수준을 측정하는 것이 혈청과 같은 다른 혈액 제제중의 수준을 측정함으로써 수득될 수 있는 것보다 우수한 예측 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 일부 태양에서, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 암을 함유할 확률을 측정하기 위해 tPSA, fPSA, iPSA 및/또는 hK2의 혈장 수준을 포함시키는 예측 모델(예를 들면, 로지스틱 회귀분석 모델)이 제공된다. 또한, 일부 태양에서는, 측정된 전립선 특이 항원 수준에 관한 정보를 환자 정보, 특히 대상이 전립선암의 존재를 검출하기 위해 이전의 생검을 받았는지 아닌지에 관한 정보와 결합시킴으로써 개선된 예측 결과가 수득될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 대상이 침습성 전립선 조직 생검을 받아야 하는지를 결정하는데 유용한 개성된 방법들이 제공된다.
본 개시내용의 양태들은 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 방법을 제공한다. 상기 방법들은 대상의 혈장 샘플을 적어도 혈장 샘플중 총 전립선 특이 항원(tPSA)의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하는 것을 포함할 수 있다. tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률은, tPSA의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 측정될 수 있다. 다른 한편으로, tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률은, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 측정될 수 있다. 따라서, 일부 태양에서, 본원에 제공된 방법들은 혈장 샘플중 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA) 및 인간 칼리크레인 2(hK2)의 수준을 측정하는 면역분석에 혈장 샘플을 적용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 태양에서, 상기 확률은 또한 대상의 연령을 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 측정된다. 일부 태양에서, 상기 확률은 또한 대상에서 수행된 직장 수지 검사의 결과를 나타내는 하나 이상의 파라미터를 가중시킴으로써 측정된다.
일부 태양에서, 모델 선택에 사용된 tPSA의 임계 수준은, tPSA를 단독으로, 또는 특정한 환자 특이 정보(예를 들면, 이전의 생검 상태)와 함께 사용하는 것이 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 확립하는 목적에 충분한지를 나타내는 수준이다. 일부 태양에서, 임계 수준은 5 ng/mL, 10 ng/mL, 15 ng/mL, 20 ng/mL, 25 ng/mL, 30 ng/mL, 35 ng/mL 또는 40 ng/mL이다. 특정한 환자 특이 정보, 특히 이전의 생검 상태와 결합된 tPSA 수준은 정보를 제공하는 예측을 내리기에 충분할 수 있으므로, 일부 태양에서, tPSA의 수준을 처음 측정하기 전에 다른 항원들을 검출하는 면역분석을 수행하지 않는 것이 비용 효과적일 수 있다. 그러나, 일부 태양에서, tPSA의 수준은 다른 마커 수준, 예를 들면, fPSA, iPSA 또는 hK2와 동시에 또는 그와 함께 측정될 수 있다.
일부 태양에서, 항원 수준들(예를 들면, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2 중 2개 이상의 수준)은 동일한 분석에서 동시에 측정된다. 다른 태양에서, 상기 항원 수준들은 별개의 분석들에서 측정된다. 일부 태양에서, 항원 수준들은 대상으로부터 동일한 원래 채혈(예를 들면, 정맥 채혈)로부터 측정된다. 일부 태양에서, 항원 수준들은 상이한 채혈들로부터 측정된다. 일부 태양에서, 항원 수준들은 동일하거나 상이한 채혈로부터의 혈장 제제를 사용하여 측정된다. 일부 태양에서, 하나 이상의 항원 수준은 혈장 제제를 사용하여 측정되고, 하나 이상의 다른 항원들은 상이한 유형의 혈액 제제, 예를 들면, 혈청을 사용하여 측정된다. 혈장은 혈액의 연황색 액체 성분이다. 일부 태양에서, 혈장은, 혈액 세포 및 파편이 튜브의 바닥으로 이동할 때까지 원심분리기에서 항응고제(예를 들면, 헤파린(Heparin), EDTA 등)를 함유하는 혈액의 튜브를 회전시킴으로써 제조될 수 있으며, 그 후에 혈장을 따르거나 뽑아낼 수 있다.
본원에는 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은, 의사 또는 의료인이 대상으로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계; 및 적어도 부분적으로, 혈액 샘플을 사용하여 측정된 항원들의 측정 수준을 기준으로 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 혈액 샘플은 그 장소에서(예를 들면, 대상이 평가되는 동일한 의료 시설 또는 연구 내에서) 처리될 수 있거나, 처리 및 분석을 위해 외부 또는 제 3의 실험실 또는 시설로 보내질 수 있다. 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높으면, 상기 확률은 tPSA 수준을 가중시킨 것을 기준으로 측정된다. 그렇지 않으면, tPSA 수준이 임계 수준 이하이면, 상기 확률은 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 가중시킨 것을 기준으로 한다. 어느 경우에서든지, 상기 확률은 전형적으로 또한 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 한다. 의사 또는 의료인은 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정할 수 있다.
일부 태양에서, 의사 또는 의료인은 확률이 컷-오프 이상인 경우 생검이 지시될 확률 컷-오프를 설정할 수 있다. 예를 들면, 상기 확률이 5%, 7.5%, 10%, 12.5%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 이상인 경우, 의사 또는 의료인은 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상임을 결정할 수 있다. 일부 태양에서, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 고등급(예를 들면, 7 이상의 글리슨 점수)의 전립선암을 함유할 확률에 근거한 컷-오프는 5%, 7.5%, 10%, 12.5% 또는 15%이다. 일부 태양에서, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 임의 등급의 전립선암을 함유할 확률에 근거한 컷-오프는 10%, 12.5%, 15%, 20%, 25% 또는 30%이다. 일부 태양에서, 확률이 컷-오프 미만인 경우, 의사 또는 의료인은 생검을 지시하지 않을 것이지만, 예를 들면, 확률 수준의 증가, 또는 전립선암을 나타내는 다른 위험 인자들의 변화에 대해 대상을 계속 모니터링할 것이다.
일부 태양에서, 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인 것으로 결정되면, 의사 또는 의료인은 상기 대상으로부터 전립선 조직 생검물을 수득하거나 수득되도록 지시하고 상기 전립선 조직 생검물의 분석을 기준으로 대상이 전립선암을 갖는지를 결정할 수 있다. 전립선 조직 생검물은, 예를 들면, 세포학 또는 조직학적 분석을 포함하여 임의의 적절한 방법을 이용하여 분석할 수 있다. 조직 샘플은 그의 암의 임상 단계에 근거하여 특성화될 수 있다. 샘플은 글리슨 등급을 기준으로 특성화될 수 있다. 글리슨 3+3(6.0)은 저등급 및 좋은 예후의 종양에 해당한다. 글리슨 3+4(7.0) 및 3+5(8.0)는 전형적으로 일부의 고등급 변형과 함께 주로 저등급 변형의 조직을 갖는 종양에 해당한다. 글리슨 4+3(7.0) 및 5+3(8.0)은 전형적으로 일부의 저등급 변형과 함께 주로 고등급 변형의 조직을 갖는 종양에 해당한다. 글리슨 4+4(8.0), 4+5(9.0), (9.0) 및 5+5(10.0)는 고등급 종양에 해당한다. 따라서, 일부 태양에서, 전립선암은 고등급 암(예를 들면, 글리슨≥7.0)을 포함한다.
면역분석
전립선 특이 항원(예를 들면, tPSA, iPSA, fPSA 및 hK2)의 수준은 임의의 적절한 방법에 의해 평가될 수 있다. 일부 태양에서, 면역분석에 사용하기에 적합한 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 사용하는 면역분석은 직접 또는 간접적 포맷의 경쟁적 및 비-경쟁적 면역분석일 수 있다. 상기 면역분석의 비-제한 예는 효소 결합 면역분석(Enzyme Linked Immunoassay, ELISA), 방사성면역분석(RIA), 샌드위치 분석(면역측정 분석), 유세포분석, 웨스턴 블롯 분석, 면역침전 분석, 면역조직화학, 면역현미경관찰, 측면 유동 면역-크로마토그래피 분석 및 프로테오믹스(proteomics) 어레이이다. 항원 또는 그에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들면, 고체 지지체(예, 담체, 막, 컬럼, 프로테오믹스 어레이 등)에 결합시킴으로써 고정화될 수 있다. 고체 지지체 물질의 예로는 유리, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 다이플루오라이드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 덱스트란, 나일론, 아밀로스, 천연 및 변형 셀룰로스, 예를 들어, 니트로셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 아가로스 및 자철석이 포함된다. 지지체의 성질은 고정되거나 용액중에 부유(예, 비드)할 수 있다.
일부 태양에서, 표지된 항체 또는 항원 결합 단편은 항원 결합된 항체 복합체를 검출하기 위한 추적자로 사용될 수 있다. 추적자를 생성하기 위해 사용될 수 있는 표지 유형의 예로는 효소, 방사성동위원소, 콜로이드성 금속, 형광 화합물, 자석, 화학발광 화합물 및 생물발광 화합물이 포함된다. 방사성표지된 항체는 153Eu, 3H, 32P, 35S, 59Fe 또는 125I와 같은 방사능 동위원소를 커플링시킴으로써 공지된 방법에 의해 제조되고, 이들은 이어서 감마 계수기, 섬광 계수기에 의해 또는 자동방사선사진술에 의해 검출될 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 항체 및 항원-결합 단편은 달리 효모 알콜 데하이드로게나제, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제 등과 같은 효소로 표지된 다음, 현색되고 분광광도측정에 의해 또는 육안으로 검출될 수 있다. 적절한 형광 표지로는 플루오레세인 이소티오시아네이트, 플루오레사민, 로다민 등이 포함된다. 적절한 화학발광 표지로는 루미놀, 이미다졸, 옥살레이트 에스터, 루시페린 등이 포함된다.
면역분석은, 항체 또는 항원-결합 단편(예, F(ab), F(ab)2)과 함께 항원을 함유하는 샘플, 예를 들면, 혈장 샘플을, 항체 또는 항원-결합 단편과 항원 사이에 결합 복합체의 생성을 가능하게 하는 조건하에서 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 태양에서, 혈장 샘플은, 항원이 샘플중에 존재하는 경우, 표적 항원에 대한 항체 또는 항원-결합 단편의 결합에 적절한 조건하에서 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉된다. 이것은 적절한 반응 챔버에서, 예를 들면, 튜브, 플레이트 웰, 막 욕조, 세포 배양 접시, 현미경 슬라이드 및 기타 챔버에서 수행될 수 있다. 일부 태양에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 고체 지지체 상에 고정화된다. 샘플중 항원에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 포획 항체로 지칭될 수 있다. 일부 태양에서, 포획 항체는, 태그를 수반하는 상호작용(예를 들면, 스트렙타비딘이 고체 지지체에 고정화되는 비오틴-스트렙타비딘 상호작용)에 의한 고체 지지체에 그의 고정화를 촉진하는 태그(예를 들면, 비오틴 표지)를 포함한다. 일부 태양에서, 고체 지지체는 반응 챔버의 표면이다. 일부 태양에서, 고체 지지체는 중합체 막(예를 들면, 니트로셀룰로스 스트립, 폴리비닐리덴 다이플루오라이드(PVDF) 막 등)이다. 다른 태양에서, 고체 지지체는 생물 구조물(예를 들면, 세균 세포 표면)이다. 다른 대표적인 고체 지지체는 본원에 개시되어 있으며 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 명백할 것이다.
일부 태양에서, 항체 및 항원-결합 단편은 항원과 접촉 전에 고체 지지체상에 고정화된다. 다른 태양에서, 항체 및 항원-결합 단편의 고정화는 결합 복합체의 형성 후에 수행된다. 또 다른 태양에서, 항원은 결합 복합체의 형성 전에 고체 지지체 상에 고정화된다. 일부 태양에서, 고정화된 결합 복합체를 검출하기 위해 추적자가 반응 챔버에 첨가될 수 있다. 일부 태양에서, 추적자는 항원에 대해 유도된 검출가능하게 표지된 2차 항체를 포함한다. 일부 태양에서, 추적자는 포획 항체에 대해 유도된 검출가능하게 표지된 2차 항체를 포함한다. 일부 태양에서, 1차 항체 또는 항원-결합 단편은 자체로 검출가능한 표지이다.
한 태양에서, 본원에 개시된 면역분석 방법은, 항체 또는 항원-결합 단편을 고체 지지체에 고정화시키는 단계; 샘플중에 존재하는 경우 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 항원의 결합을 허용하는 조건하에서 샘플(예를 들면, 혈장 샘플)을 고체 지지체에 적용하는 단계; 고체 지지체로부터 과량의 샘플을 제거하는 단계; 항원-결합된 고정화된 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 추적자의 결합을 허용하는 조건하에서 추적자(예를 들면, 검출가능하게 표지된 항체 또는 항원-결합 단편)를 적용하는 단계; 및 고체 지지체를 세척하고 존재하는 추적자를 분석하는 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 항체 및 항원-결합 단편은 반응 챔버에서 항원과 접촉 후에 고체 지지체 상에 고정화된다. 일부 태양에서, 항체 및 항원-결합 단편은 반응 챔버에서 항원과 접촉 전에 고체 지지체 상에 고정화된다. 어느 경우에서든지, 고정화된 결합 복합체를 검출하기 위해 추적자가 반응 챔버에 첨가될 수 있다. 일부 태양에서, 추적자는 항원에 대해 유도된 검출가능하게 표지된 2차 항체를 포함한다. 일부 태양에서, 추적자는 1차 항체 또는 항원-결합 단편에 대해 유도된 검출가능하게 표지된 2차 항체를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같이, 검출가능한 표지는, 예를 들면, 방사성동위원소, 형광단, 발광 분자, 효소, 비오틴-잔기, 에피토프 태그 또는 염료 분자일 수 있다. 적절한 검출가능한 표지는 본원에 기술되어 있다.
일부 태양에서, 낮은 pH 완충액중에서 특정 면역분석을 수행하는 것이 보다 민감한 항원 검출을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 태양에서, 추적자 항체는, 추적자가 포획-항체-항원 복합체에 결합하도록 6.5 내지 7.75 미만 범위의 pH를 갖는 완충액 중에서 포획 항체와 접촉된다. 일부 태양에서, 완충액 pH는 약 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5 또는 7.6이다.
본원에 개시된 임의의 분석들에서 포획 항체는 추적자 항체와 교환될 수 있음을 주지해야 한다.
일부 태양에서, fPSA의 수준을 측정하는 면역분석은, 제 1 포획 항체가 fPSA에 결합하는 조건하에서 혈장 샘플에 존재하는 fPSA를 fPSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-fPSA 복합체를 생성하는 단계; 및 추적자를 사용하여 포획-항체-fPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 포획 항체는 H117 항체일 수 있다. 일부 태양에서, 추적자는 5A10 항체 또는 그의 단편(예, F(ab) 단편)을 포함한다.
단편들 중에 혼입될 수 있는 5A10 항체의 중쇄 및 경쇄 서열은 하기에 나타내었다:
5A10 중쇄
Figure pct00001
5A10 경쇄
Figure pct00002
일부 태양에서, iPSA의 수준을 측정하는 면역분석은, 제 2 포획 항체가 적어도 iPSA에 결합하는 조건하에서, 혈장 샘플에 존재하는 iPSA를, iPSA 및 틈형 PSA를 포함하는 유리 PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 제 2 추적자를 사용하여 포획-항체-iPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 추적자는 4D4 항체를 포함한다. 일부 태양에서, 포획 항체는 5A10 항체 또는 그의 단편(예를 들면, F(ab) 단편)이다.
일부 태양에서, tPSA의 수준을 측정하는 면역분석은, 제 3 포획 항체가 tPSA에 결합하는 조건하에서, 혈장 샘플에 존재하는 tPSA를 tPSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-tPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 제 3 추적자를 사용하여 포획-항체-tPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 추적자는 H50 항체를 포함한다. 일부 태양에서, 포획 항체는 H117 항체이다.
일부 태양에서, hK2의 수준을 측정하는 면역분석은, 혈장 샘플중의 PSA를 PSA에 특이적인 차단 항체와 접촉시키는 단계; 제 4 포획 항체가 hK2에 결합하는 조건하에서, 혈장 샘플에 존재하는 hK2를 hK2에 특이적인 제 4 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-hK2 복합체를 생성하는 단계; 및 제 4 추적자를 사용하여 포획-항체-hK2 복합체를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 추적자는 7G1 항체를 포함한다. 일부 태양에서, 포획 항체는 6H10 F(ab)2이다. 일부 태양에서, 차단 항체는 5H7 항체, 5H6 항체 및 2E9 항체를 포함한다.
하기의 표 0은 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 항체 및 항원-결합 단편들, 및 그의 상응하는 에피토프들을 나열한 것이다.
항체 및 항체의 에피토프/공급원
항체 이름 에피토프 참조문헌 또는 공급원
F(ab)2 6H10 Becker et al. 2000. Sensitive and Specific Immunodetection of Human Glandular Kallikrein 2 in Serum. Clin Chem. 46(2), 198-206.
2E9 PSA 단백질의 아미노산 79-93 및/또는 80-91
(서열번호 3)		 Lilja et al. 1991. Prostate-Specific Antigen in Serum Occurs Predominantly in Complex with alpha-1-Antichymotrypsin. Clin Chem. 37(9), 1618-1625. Piironen, et al. Determination and analysis of antigenic epitopes of prostate specific antigen (PSA) and human glandular kallikrein 2 (hK2) using synthetic peptides and computer modeling. Protein Science (1998), 7:259-269
5F7 Nurmikko et al. 2000. Production and Characterization of Novel Anti-Prostate-specific Antigen (PSA) Monoclonal Antibodies That Do Not Detect Internally Cleaved Lys145-Lys146 Inactive PSA. Clin Chem. 46(10):1610-1618.
5H6 PSA 단백질의 아미노산 225-237 (서열번호 3) Nurmikko et al. 2000. Supra
7G1 Nurmikko et al. 2000. Supra
Fab 5A10 PSA 단백질의 75-89, 80-94 및/또는 82-39
(서열번호 3)		 Eriksson et al. 2000. Dual-label time-resolved immunofluorometric assay of free and total Prostate-specific Antigen Based on Recombinant Fab Fragments. Clin Chem 46(5), 658-666.
Piironen et al. Supra
4D4 PSA 단백질의 아미노산 130-144 (서열번호 3) 미국 특허 제 7872104 호
H117 미국 특허 제 5672480 호
H50 미국 특허 제 5672480 호
5A10 PSA 단백질의 아미노산 75-89, 80-94 및/또는 82-39 (서열번호 3) 미국 특허 제 5939533 호,
European Collection of Animal Cell Cultures Accession number 93091201.
Piironen et al. Supra
미세유체 샘플 분석기
본원에 개시된 임의의 면역분석 방법은 미세유체 장치(예를 들면, 미세유체 샘플 분석기)를 사용하여 수행되거나 실행될 수 있음을 주지해야 한다. 예를 들면, 미세유체 장치를 사용하여 마커들의 하나 이상의 특성(예를 들면, tPSA, fPSA, iPSA 또는 hK2의 수준)을 측정할 수 있다. 일부 태양에서, 장치는, 예를 들면, 면역분석 성분들(예, 항원-항체 복합체, 추적자 등)을 포함하는 샘플의 흐름을 함유하고/하거나 유도하기 위한 하나 이상의 미세유체 채널을 갖는 카세트에 제공된 샘플을 분석하도록 구성될 수 있는 미세유체 샘플 분석기이다. 일부 태양에서, 장치는 하나 이상의 광원을 포함하는 광학 시스템 및/또는 하나 이상의 미세유체 채널에 존재하는 항원-항체 복합체 및/또는 추적자의 수준을 측정하도록 구성된 하나 이상의 검출기를 추가로 포함한다. 또한, 일부 태양에서, 미세유체 장치(예, 미세유체 샘플 분석기)와, 또는 마커의 수준(예를 들면, tPSA, fPSA, iPSA 또는 hK2의 수준)을 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 다른 장치와 전자 통신되는 예측 모델(예를 들면, 로지스틱 회귀분석 모델)을 평가하도록 프로그램된 프로세서 또는 컴퓨터를 포함할 수 있는 시스템이 제공된다.
적절한 미세유체 장치의 비-제한 예는 2013년 10월 17일자로 출원된, "전립선암의 위험도 및 전립선 부피를 예측하기 위한 방법 및 장치(METHODS AND APPARATUSES FOR PREDICTING RISK OF PROSTATE CANCER AND PROSTATE GLAND VOLUME)"란 발명의 명칭을 갖는 미국 특허출원공개 제 2013/0273643 호에 개시되어 있으며, 상기 출원의 내용은 모든 경우에 그 전체로 본원에 참고로 인용된다. 그러나, 본 개시내용은 이런 점에 있어서 제한되지 않으므로 다른 유형의 장치(예를 들면, 플레이트 판독기, 마이크로웰 ELISA-형 분석용 분석기 등)도 또한 사용될 수 있음을 주지해야 한다.
예측 모델 및 컴퓨터 실행 방법
본 개시내용의 양태들은 전립선암과 연관된 사건의 확률, 예를 들면, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 암을 함유할 확률을 측정하기 위한 컴퓨터 실행 방법을 제공한다. 상기 방법은, 입력 인터페이스를 통해, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보를 수신하는 단계, 및 입력 인터페이스를 통해, 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 하나 이상의 프로세서를 사용하여, 적어도 부분적으로 수신된 정보를 기준으로 적절한 예측 모델(예를 들면, 로지스틱 회귀분석 모델)을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 예측 모델은, 적어도 부분적으로, tPSA의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 제공할 수 있다. 예측 모델은, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 제공할 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 일부 태양에 따른 과정(100)의 흐름도를 예시한 것이다. 단계 (101)에서는, 연령, 수지 검사 상태 및/또는 이전의 생검 상태에 상응하는 환자 데이터를 나타내는 하나 이상의 값들이, 본원에 기술된 기술들중 하나 이상을 이용하여 처리하기 위한 하나 이상의 프로세서에 의해 수신된다. 단계 (102)에서는, tPSA, fPAS, iPSA 및/또는 hK2에 대한 마커 데이터를 나타내는 하나 이상의 값들이 하나 이상의 프로세서에 의해 수신된다. 상기 값들은, 프로세서로부터 원격 위치한 장치로부터 상기 값을 수신하는 네트워크-연결 인터페이스로부터, 키보드, 터치 스크린, 마이크로폰 또는 다른 입력 장치와 같은 로컬 입력 인터페이스를 통하거나, 혈액 마커 값을 측정하는 하나 이상의 검출기로부터 직접적으로(예를 들면, 프로세서가 하나 이상의 검출기를 포함하는 측정 장치와 통합되는 실행에서) 수신하는 것을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 임의의 적절한 방식으로 수신될 수 있다.
단계 (103)에서는, tPSA에 대한 값을 수신한 후에, tPSA의 수준이 임계치(예, 25 ng/mL)보다 높은 경우, 첫 번째 예측 모델이 선택되고, tPSA의 수준이 임계치 이하인 경우에는 두 번째 예측 모델이 선택되도록 과정이 진행된다. 따라서, 단계 (104)에서는, tPSA의 수준이 임계 수준보다 높으면 DRE 상태, 이전의 생검 상태 및 tPSA 수준을 근거로 한 예측 모델이 선택된다. 또는, 단계 (105)에서, tPSA의 수준이 임계 수준 이하이면 DRE 상태, 이전 생검 상태, 및 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2 수준을 근거로 한 예측 모델이 선택된다. 단계 (104), (105)의 예측 모델은 대상이 전립선암을 가질 확률을 측정하기 위해 사용된다. 상기 예측은 사용되는 모델에 따라서 임의 등급의 암 또는 고등급 암에 대한 것일 수 있다.
암의 확률을 측정한 후에, 상기 과정은 단계 (106)으로 진행되고, 여기에서 확률이 사용자(예를 들면, 의사, 환자)에게 추가의 진단 절차 및/또는 치료 결정을 안내하도록 출력된다. 확률은 임의의 적절한 방식으로 출력될 수 있다. 예를 들면, 일부 태양에서, 확률은 장치의 표시 화면 상에 확률을 나타내는 수치를 표시함으로써 출력될 수 있다. 다른 태양에서, 확률은 하나 이상의 빛 또는 장치 상의 다른 시각적 표시기를 사용하여 출력될 수 있다. 또 다른 태양에서, 확률은 음성 출력, 촉각 출력, 또는 음성, 촉각 및 시각적 출력 중 하나 이상의 일부 조합을 이용하여 제공될 수 있다. 일부 태양에서, 확률을 출력하는 것은 정보를 네트워크-연결 장치로 전송시켜 사용자에게 측정된 확률에 대해 알려주는 것을 포함한다. 예를 들면, 확률은 원격 장소에 위치한 하나 이상의 프로세서에 의해 측정될 수 있으며, 확률의 표시는 원격 장소에서 확률을 측정하는 것에 응하여 하나 이상의 네트워크를 이용하여 사용자(예를 들면, 의사)의 전자 장치로 전송될 수 있다. 본원에 기술된 기술에 따라서 사용자에게 출력을 제공하는 전자 장치는 랩탑, 데스크탑 또는 태블릿 컴퓨터, 스마트폰, 무선호출기, 개인용 정보 단말기 및 전자 표시를 포함하나 이로 한정되지는 않는 임의의 적합한 장치일 수 있다.
일부 태양에서, 전립선암의 확률은 하기에 재현된, 하기 방정식 (1)에 따라 측정된다:
확률 = e L /(1+e L ) (1)
이때, 로짓(L)은 임의의 다수의 로지스틱 회귀분석 모델을 사용하여 측정된다. 본원에 개시된 기술들에 따라 사용될 수 있는 상이한 유형들의 로지스틱 회귀분석 모델의 비-제한 예로는 다음이 포함된다:
1. 단순 모델( tPSA만 )
Figure pct00003
+ β 3 (priorbx) (2) 또는
Figure pct00004
(3)
2. 유리 /총 PSA 비를 사용한 4개 분석 모델
본 모델에서는, 유리 PSA 대 총 PSA의 비가 유리 PSA 항 대신 치환된다.
Figure pct00005
+ β 6 (priorbx) (4)
3. log(tPSA) 및 유리/총 PSA 비를 사용한 4개 분석 모델
본 모델에서는, 상기 예측 인자의 증가된 기여도를 고려하기 위해 tPSA의 로그를 tPSA 항 대신 치환시킨다.
Figure pct00006
+ β 6 (priorbx) (5)
4. 다항식 모델
본 모델에서는, tPSA 및 fPSA에 대한 추가의 비-선형 항들이 포함된다. 하기에 제공된 대표 방정식에서는, 상기 항과 전립선암의 위험도 사이의 직접적인 관계를 강조하기 위해 tPSA의 제곱이 사용되고, 상기 항과 위험도와의 반비례 관계를 반영하기 위해 유리/총 PSA 항의 제곱근이 사용된다. 그러나, 일부 태양에서, 보다 고차(예, 3차)의 다항식 항들도 또한 포함될 수 있음을 주지해야 한다.
Figure pct00007
+ β 8 (priorbx) (6)
5. 4개 분석 모두에 대한 선형 스플라인( spline )
본 모델에서는, 중앙값에서 단일 매듭을 사용하여 선형 스플라인이 부가된다. 스플라인은 하기 방정식을 이용하여 측정될 수 있다:
χ<매듭인 경우 sp1(χ) = χ
χ≥ 매듭인 경우 sp1(χ) = 매듭 (7)
χ<매듭인 경우 sp2(χ) = 0
χ≥ 매듭인 경우 sp2(χ) = χ - 매듭
이때, 상기 모델은 다음으로 나타낸다:
Figure pct00008
+ β 14 (priorbx) (8)
6. tPSA 및 fPSA에 대한 선형 스플라인
본 모델에서는, 변수의 수를 감소시키고 모델을 단순화시키기 위해 tPSA 및 fPSA에 대해서만 선형 스플라인이 포함된다.
Figure pct00009
+β 10 (priorbx) (9)
상기 방정식에서, "priorbx"는 대상이 전립선암을 검출하기 위한 이전의 생검을 받았는지를 나타내는 2진값이다. 1의 값은 이전 생검이 있었음을 나타내고, 0의 값은 이전 생검이 없었음을 나타낸다.
7. 4개 분석 모두에 대한 3차 스플라인
본 모델에서는, 각 항에 대해 3차 스플라인이 포함된다. 하기에 나타낸 예에서는, 4개 매듭을 사용한 3차 스플라인이 기술된다. 그러나, 5개 매듭, 6개 매듭, 7개 매듭 및 8개 매듭을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 임의의 적절한 수의 매듭을 사용한 3차 스플라인이 대안적으로 사용될 수 있음을 주지해야 한다. 스플라인은 하기 방정식을 이용하여 결정될 수 있다:
Figure pct00010
(10)
Figure pct00011
(11)
이때, knot1 및 knot4는 3차 스플라인에 대한 외부 매듭이고, knot2 및 knot3은 3차 스플라인에 대한 내부 매듭이다. 외부 매듭은 집단에서 tPSA, fPSA, iPSA 또는 hK2의 최소 및 최대 수준으로 설정될 수 있다. 내부 매듭(예, knot2)은 집단에서 tPSA, fPSA, iPSA 또는 hK2 수준의 33.3 백분위값으로 설정될 수 있다. 또 다른 내부 매듭(예, knot3)은 집단에서 tPSA, fPSA, iPSA 또는 hK2 수준의 66.6 백분위값으로 설정될 수 있다.
일부 태양에서, 내부 매듭은, tPSA에 대해서는 약 2 내지 약 8 및 약 3 내지 약 6, fPSA에 대해서는 약 0.25 내지 약 2 및 약 0.5 내지 약 1.5, iPSA에 대해서는 약 0.2 내지 약 0.5 및 약 0.4 내지 약 0.8, 및 hK2에 대해서는 약 0.02 내지 약 0.04 및 약 0.04 내지 약 0.08의 범위 내에서 지정될 수 있다. 예를 들면, 한 실행에서, tPSA에 대한 내부 매듭에 대해서는 3.92 및 5.61의 값이 사용되고, fPSA에 대한 내부 매듭에 대해서는 0.82 및 1.21의 값이 사용되고, iPSA의 내부 매듭에 대해서는 0.3 및 0.51의 값이 사용되고, hK2의 내부 매듭에 대해서는 0.036 및 0.056의 값이 사용된다.
특정 태양에서, tPSA에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독립적으로 약 3 내지 약 5, 약 3 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 6, 약 2.5 내지 약 6.5, 약 5 내지 약 8, 약 5.5 내지 약 8, 약 5 내지 약 9, 약 5 내지 약 10, 약 1 내지 약 5, 약 1 내지 약 4, 및 약 1 내지 약 3의 범위로 사용될 수 있다. 다른 범위들도 또한 가능하다.
특정 태양에서, fPSA에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독립적으로 약 0.1 내지 약 1.0, 약 0.1 내지 약 1.2, 약 0.3 내지 약 0.8, 약 0.4 내지 약 0.9, 약 0.4 내지 약 1.2, 약 0.7 내지 약 1.4, 약 0.7 내지 약 0.9, 약 1.1 내지 약 1.6, 약 1.1 내지 약 1.2, 및 약 1.1 내지 약 2의 범위로 사용될 수 있다. 다른 범위들도 또한 가능하다.
특정 태양에서, iPSA에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독립적으로 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.2 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.8, 약 0.2 내지 약 0.8, 약 0.4 내지 약 0.8, 약 0.4 내지 약 1.0, 약 0.3 내지 약 0.6, 약 0.5 내지 약 1.0, 및 약 0.6 내지 약 0.8의 범위로 사용될 수 있다. 다른 범위들도 또한 가능하다.
특정 태양에서, hK2에 대한 하나 이상의 내부 매듭들은 독립적으로 약 0.01 내지 약 0.03, 약 0.01 내지 약 0.04, 약 0.01 내지 약 0.05, 약 0.02 내지 약 0.05, 약 0.02 내지 약 0.06, 약 0.03 내지 약 0.05, 약 0.4 내지 약 0.07, 약 0.04 내지 약 1.0, 약 0.5 내지 약 1.0, 및 약 0.6 내지 약 1.0의 범위로 사용될 수 있다. 다른 범위들도 또한 가능하다.
상기 논의된 바와 같이, 임의의 적절한 수의 내부 매듭(예를 들면, 3개, 4개, 5개, 6개 내부 매듭)을 포함하는 3차 스플라인이 사용될 수 있으며, 2개의 내부 매듭을 포함하는 3차 스플라인의 예는 단지 예시를 위해서 나타내며 제한하는 것이 아니다. 2개보다 많은 내부 매듭을 포함하는 태양에서, 매듭들은 상기 논의된 범위들 중 하나 이상 안에 들 수 있거나 다소 다른 적절한 범위에 들 수 있다. 예를 들면, 일부 태양에서, 매듭은, 인접 매듭의 쌍들 각각의 사이의 스플라인의 분절들의 길이가 필수적으로 동일하도록 지정될 수 있다.
상기 모델은 다음으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00012
+ β 14 (priorbx) (12)
8. tPSA 임계 모델
일부 태양에서, 선택된 모델은 tPSA의 임계 수준이 샘플에서 검출되는지 아닌지에 따라 달라질 수 있다. 일부 태양에서, tPSA의 수준이 샘플에서 임계치보다 높으면, 예측 모델은 다음과 같다:
Figure pct00013
(13)
일부 태양에서, 상기 모델에서 가중 계수 값의 범위는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다. 전립선 조직 생검물이 임의 등급의 암을 가질 확률을 측정하기에 적합한 계수는 2번째 및 3번째 칸에 나타낸 반면; 전립선 조직 생검물이 고등급의 암을 가질 확률을 측정하기에 적합한 계수는 4번째 및 5번째 칸에 나타내었다.
tPSA의 수준이 임계치보다 높을 때 사용될 가중 계수

가중 게수 범위		 임의 등급의 암 고등급 암
(글리슨 점수 >= 7.0)
저 고 저 고
β0 -1.22E+00 -9.07E-01 7.83E-01 9.31E-01
β1 1.04E-01 1.22E-01 1.24E-02 1.59E-02
β2 -6.62E-02 -4.99E-02 -2.19E-01 -1.72E-01
β3 1.34E-01 1.71E-01 5.23E-01 6.44E-01
β4 -1.30E+00 -8.91E-01 -1.94E+00 -1.68E+00
일부 태양에서, 샘플에서 검출된 tPSA의 수준이 임계 수준 이하인 경우에는, 예측 모델은 다음과 같다:
Figure pct00014
(14)
일부 태양에서, 상기 모델에서 가중 계수의 값의 범위는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다. 전립선 조직 생검물이 임의 등급의 암을 가질 확률을 측정하기에 적합한 계수는 2번째 및 3번째 칸에 나타낸 반면; 전립선 조직 생검물이 고등급의 암을 가질 확률을 측정하기에 적합한 계수는 4번째 및 5번째 칸에 나타내었다.
tPSA의 수준이 임계치 이하일 때 사용될 가중 계수
가중 게수 범위 임의 등급 암 고등급 암
(글리슨 점수 > 7.0)
저 고 저 고
β0 -2.86E+00 -1.97E+00 -7.35E+00 -6.00E+00
β1 2.88E-01 4.03E-01 4.79E-02 6.38E-02
β2 3.76E-01 4.72E-01 7.44E-01 9.19E-01
β3 -2.18E-04 -1.78E-04 -6.43E-03 -4.32E-03
β4 -1.22E-03 -9.46E-04 1.20E-02 1.66E-02
β5 -3.63E+00 -3.18E+00 -6.27E+00 -4.43E+00
β6 5.07E-01 7.07E-01 7.63E-01 1.04E+00
β7 -2.02E+00 -1.55E+00 -2.76E+00 -2.17E+00
β8 4.16E-02 5.45E-02 1.96E+00 2.40E+00
β9 7.87E+00 1.11E+01 6.62E+00 7.59E+00
β10 -6.62E-02 -4.65E-02 -2.44E-01 -1.74E-01
β11 1.28E-01 1.85E-01 4.57E-01 5.89E-01
β12 -1.45E+00 -1.01E+00 -1.97E+00 -1.53E+00
상기 모델에서, sp1(tPSA), sp2(tPSA), sp1(fPSA) 및 sp2(fPSA)의 스플라인 항들은 상기 모델 #7에서 상기에 나타낸 3차 스플라인 식(방정식 10 및 11)에 따라 결정될 수 있다. 일부 태양에서, 내부 매듭 2 및 3 및 외부 매듭 1 및 4의 값은 tPSA 및 fPSA에 대해 하기 표 3에 나타낸 범위 이내이다.
매듭 값 범위
매듭 값
범위		 총 PSA 유리 PSA
저 고 저 고
매듭 1 0 2 0 0.5
매듭 2 3.72E+00 4.16E+00 7.38E-01 9.43E-01
매듭 3 4.71E+00 6.56E+00 1.10E+00 1.43E+00
매듭 4 2.33E+02 3.13E+02 2.04E+01 2.78E+01
컴퓨터 실행
본원에 기술된 기술 및/또는 사용자 상호작용의 일부 또는 전부가 실행될 수 있는 컴퓨터 시스템(106)의 예시적 실행이 도 1b에 도시되어 있다. 컴퓨터 시스템(106)은 하나 이상의 프로세스(107) 및 하나 이상의 컴퓨터-판독가능한 비-일시 저장 매체(예를 들면, 메모리(108) 및 하나 이상의 비-휘발성 저장 매체(110))를 포함할 수 있다. 프로세서(107)는, 이 점에 있어서 본원에 기술된 본 발명의 양태들이 제한되지 않으므로, 메모리(108) 및 비-휘발성 저장 장치(110)에 데이터를 기록하고 그로부터 데이터를 판독하는 것을 제어할 수 있다.
본원에 기술된 임의의 기능을 수행하기 위해, 프로세서(107)는, 프로세서(107)에 의한 실행을 위한 명령을 저장하는 비-일시적 컴퓨터-판독가능한 저장 매체로서 작용할 수 있는 하나 이상의 컴퓨터-판독가능한 저장 매체(예를 들면, 메모리(108))에 저장된 하나 이상의 명령, 예를 들면, 프로그램 모듈을 실행할 수 있다. 일반적으로, 프로그램 모듈은 특정 과제를 수행하거나 특정한 추상 데이터형(abstract date type)을 실행하는 루틴, 프로그램, 목표, 구성요소, 데이터 구조 등을 포함한다. 태양들은 또한, 과제가 통신 네트워크를 통해 연결된 원격 처리 장치들에 위해 수행되는 분산 컴퓨팅 환경에서 실행될 수 있다. 분산 컴퓨팅 환경에서, 프로그램 모듈은, 메모리 저장 장치를 포함한 로컬 및 원격 컴퓨터 저장 매체 둘 다에 위치할 수 있다. 데이터 입력 및 프로그램 명령은 입력 인터페이스(109)를 통해 컴퓨터(106)에 의해 수신될 수 있다. 입력 인터페이스(109)는 키보드, 터치스크린, USB 포트, CD 드라이브, DVD 드라이브, 또는 다른 입력 인터페이스를 포함할 수 있다.
컴퓨터(106)는 하나 이상의 원격 컴퓨터에 논리적 연결을 이용하는 네트워크 환경에서 작동할 수 있다. 하나 이상의 원격 컴퓨터는 개인용 컴퓨터, 서버, 라우터, 네트워크 PC, 대등 장치 또는 다른 공통 네트워크 노드를 포함할 수 있으며, 전형적으로 컴퓨터(106)에 대해 전술한 요소들 중 대다수 또는 전부를 포함할 수 있다. 컴퓨터(106)와 하나 이상의 원격 컴퓨터 사이의 논리적 연결은 근거리 네트워크(local area network, LAN) 및 광역 네트워크(wide area network, WAN)를 포함할 수 있으나(이로 한정되지는 않는다), 또한 다른 네트워크들도 포함할 수 있다. 상기 네트워크들은 임의의 적합한 기술을 기반으로 할 수 있고, 임의의 적절한 프로토콜에 따라 작동할 수 있으며, 무선 네트워크, 유선 네트워크 또는 광섬유 네트워크를 포함할 수 있다. 상기 네트워킹 환경은 사무실, 전사적(enterprise-wide) 컴퓨터 네트워크, 인트라넷 및 인터넷에서 흔하다.
LAN 네트워킹 환경에서 사용시, 컴퓨터(106)는 네트워크 인터페이스 또는 어댑터를 통해 LAN에 연결될 수 있다. WAN 네트워킹 환경에서 사용시, 컴퓨터(106)는 전형적으로 모뎀, 또는 인터넷과 같은 WAN 상에 연락을 설정하기 위한 다른 수단을 포함한다. 네트워크 환경에서, 프로그램 모듈 또는 그의 부분들은 원격 메모리 저장 장치에 저장될 수 있다.
전립선암의 위험도를 평가하고/하거나 전립선 부피를 측정하기 위한 본원에 기술된 다양한 입력정보들은, 입력정보와 연결된 데이터를 저장하는 하나 이상의 원격 컴퓨터 또는 장치로부터 네트워크(예를 들면, LAN, WAN 또는 일부 다른 네트워크)를 통해 컴퓨터(106)에 의해 수신될 수 있다. 원격 컴퓨터/장치들 중 하나 이상은 원격-저장된 데이터에 대한 분석을 수행한 후 분석 결과를 입력 데이터로서 컴퓨터(300)로 전송할 수 있다. 또는, 원격 저장된 데이터는 어떤 원격 분석없이 원격으로 저장되었을 때 컴퓨터(106)로 전송될 수 있다. 또한, 입력정보는, 컴퓨터(106)의 구성요소로서 포함될 수 있는 임의의 많은 입력 인터페이스(예, 입력 인터페이스(109))를 사용하여 컴퓨터(106)의 사용자에 의해 직접 수신될 수 있다.
전립선암 위험의 확률 및/또는 전립선 부피에 대한 출력정보를 포함하여, 본원에 기술된 다양한 출력정보들은 컴퓨터(106)에 직접 연결된 출력 장치(예, 디스플레이) 상에 시각적으로 제공될 수 있거나, 출력정보는 하나 이상의 유선 또는 무선 네트워크를 통해 컴퓨터(106)에 연결된 원격-위치한 출력 장치에 제공될 수 있는데, 본 발명의 태양들은 이 점에 있어서 제한되지 않는다. 본원에 기술된 출력정보들은 추가로 또는 대안적으로 시각적 표현을 이용하지 않고 달리 제공될 수 있다. 예를 들면, 출력정보가 제공되는 컴퓨터(300) 또는 원격 컴퓨터는, 출력정보의 표시를 제공하기 위해, 스피커를 포함하나 이로 한정되지는 않는 하나 이상의 출력 인터페이스, 및 진동형 출력 인터페이스를 포함할 수 있다.
컴퓨터(106)는 단일 장치인 것으로 도 1에 예시되어 있지만, 일부 태양에서, 컴퓨터(106)는 본원에 기술된 기능의 일부 또는 전부를 수행하기 위해 통신가능하게 연결된 다수의 장치를 포함할 수 있으며, 컴퓨터(106)는 본 발명의 태양에 따라 사용될 수 있는 컴퓨터의 단지 1개의 예시적 실행임을 주지해야 한다. 예를 들면, 일부 태양에서, 컴퓨터(106)는 시스템에 통합될 수 있고/있거나 시스템과 전자 통신될 수 있다. 전술한 바와 같이, 일부 태양에서, 컴퓨터(106)는, 전립선암의 확률 및/또는 전립선 부피를 측정하기 위해 사용된 하나 이상의 혈액 마커에 대한 정보가 본원에 기술된 하나 이상의 기술을 사용한 분석을 위해 외부 공급원으로부터 컴퓨터(106)로 전송되는 네트워크 환경에 포함될 수 있다. 본 발명의 일부 태양에 따른 예시적인 네트워크 환경(111)이 도 1c에 도시되어 있다. 네트워크 환경(111)에서, 컴퓨터(106)는 네트워크(114)를 통해 분석 시스템(112)에 연결된다. 전술한 바와 같이, 네트워크(114)는 임의의 적절한 유형의 유선 또는 무선 네트워크일 수 있으며, 하나 이상의 근거리 네트워크(LAN) 또는 광역 네트워크(WAN), 예를 들면, 인터넷을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 연산 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들은 컴퓨터 시스템, 예를 들면, 하기에 기술된 컴퓨터 시스템의 다양한 태양을 이용하여 실행될 수 있다. 본원에 기술된 방법, 단계, 시스템 및 시스템 요소들은 그 실행에 있어서, 많은 다른 상이한 기계들이 사용될 수 있으므로, 본원에 기술된 임의의 특정 컴퓨터 시스템으로 제한되지 않는다.
컴퓨터 시스템은 프로세서, 예를 들면, 인텔(Intel)에서 시판하는 시리즈 x86, 셀레론(Celeron) 및 펜티엄(Pentium) 프로세서, AMD 및 사이릭스(Cyrix)에서 시판하는 유사한 장치들, 모토롤라(Motorola)에서 시판하는 680X0 시리즈 마이크로프로세서, IBM에서 시판하는 파워PC 마이크로프로세서, 및 ARM 프로세서 중 하나와 같은 상업적으로 시판하는 프로세서를 포함할 수 있다. 많은 다른 프로세서들도 시판하며, 컴퓨터 시스템은 특정 프로세서로 제한되지 않는다.
프로세서는 전형적으로, 다른 컴퓨터 프로그램의 실행을 제어하고 일정계획, 디버깅, 입력/출력 제어, 회계, 편집, 저장량 할당, 데이터 관리 및 메모리 관리, 통신 제어 및 관련 서비스를 제공하는 운영 체제(윈도우(Windows) 7, 윈도우 8, 유닉스(UNIX), 리눅스(Linux), DOS, VMS, MacOS 및 OSX, 및 iOS가 그 예들이다)로 불리든 프로그램을 실행한다. 프로세서 및 운영 체제는 함께 고급 프로그래밍 언어로 응용 프로그램이 기록되는 컴퓨터 플랫폼을 규정한다. 컴퓨터 시스템은 특정 컴퓨터 플랫폼으로 제한되지 않는다.
컴퓨터 시스템은, 전형적으로 컴퓨터 판독가능하고 기록가능한 비-휘발성 기록 매체(자기 디스크, 광학 디스크, 플래시 메모리 및 테이프가 그 예이다)를 포함하는 메모리 시스템을 포함할 수 있다. 상기 기록 매체는 분리가능한, 예를 들면, 플로피 디스크, 판독/기록 CD 또는 메모리 스틱일 수 있거나, 영구적인, 예를 들면, 하드 드라이브일 수 있다.
상기 기록 매체는 신호를, 전형적으로 이진법 형태(즉, 0과 1의 순서로 해석된 형태)로 저장한다. 디스크(예를 들면, 자기 또는 광학)는 그 위에 상기 신호가 전형적으로 이진법 형태로, 즉, 0과 1의 순서로 해석된 형태로 저장될 수 있는 많은 트랙을 갖는다. 상기 신호는 마이크로프로세서에 의해 실행될 소프트웨어 프로그램, 예를 들면, 응용 프로그램, 또는 응용 프로그램에 의해 처리될 정보를 규정할 수 있다.
컴퓨터 시스템의 메모리 시스템은 또한 집적 회로 메모리 요소를 포함할 수 있으며, 상기 요소는 전형적으로 동적 랜덤 액세스 메모리(dynamic random access memory, DRAM) 또는 정적 메모리(static memory, SRAM)와 같은 휘발성 랜덤 액세스 메모리이다. 전형적으로, 작동시, 프로세서는 프로그램 및 데이터가 비-휘발성 기록 매체로부터 집적 회로 메모리 요소 내로 판독되게 하며, 이것은 전형적으로 비-휘발성 기록 매체보다 프로세서에 의해 프로그램 명령 및 데이터에 더 빠른 접근을 허용한다.
프로세서는 일반적으로 프로그램 명령에 따라서 집적 회로 메모리 요소 내에서 데이터를 조작한 다음, 처리가 완료된 후 조작된 데이터를 비-휘발성 기록 매체에 복사한다. 비-휘발성 기록 매체와 집적 회로 메모리 요소 사이의 데이터 이동을 관리하기 위한 다양한 메카니즘이 알려져 있으며, 전술한 방법, 단계, 시스템 및 시스템 요소를 실행하는 컴퓨터 시스템은 그로 제한되지 않는다. 컴퓨터 시스템은 특정 메모리 시스템으로 제한되지 않는다.
전술한 상기 메모리 시스템의 적어도 일부가 하나 이상의 데이터 구조(예를 들면, 순람표) 또는 전술한 방정식을 저장하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 비-휘발성 기록 매체의 적어도 일부는 하나 이상의 상기 데이터 구조를 포함하는 데이터베이스의 적어도 일부를 저장할 수 있다. 상기 데이터베이스는 임의의 다양한 유형의 데이터베이스, 예를 들면, 데이터가 구분문자에 의해 분리된 데이터 단위로 편성되는 하나 이상의 단층-파일 데이터 구조를 포함하는 파일 시스템, 데이터가 표에 저장된 데이터 단위로 편성되는 관계형 데이터베이스, 데이터가 객체로서 저장된 데이터 단위로 편성되는 객체-지향형 데이터베이스, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다.
컴퓨터 시스템은 영상 및 음성 데이터 I/O 서브시스템을 포함할 수 있다. 상기 서브시스템의 음성 부분은, 아날로그 음성 정보를 수신하여서 그것을 디지털 정보로 변환시키는 아날로그-디지털(A/D) 변환기를 포함할 수 있다. 디지털 정보는 다른 때에 사용하기 위해 하드 디스크 상에 저장하기 위한 공지된 압축 시스템을 이용하여 압축될 수 있다. I/O 서브시스템의 전형적인 영상 부분은, 대다수가 당해 분야에 공지되어 있는 비디오 영상 압축기/해독기를 포함할 수 있다. 상기 압축기/해독기는 아날로그 영상 정보를 압축된 디지털 정보로 변환시키고, 그 반대도 마찬가지이다. 압축된 디지털 정보는 나중에 사용하기 위해 하드 디스크 상에 저장될 수 있다.
컴퓨터 시스템은 하나 이상의 출력 장치를 포함할 수 있다. 대표적인 출력 장치로는 음극 선관(CRT) 디스플레이, 액정 디스플레이(LCD) 및 기타 영상 출력 장치, 프린터, 모뎀 또는 네트워크 인터페이스와 같은 통신 장치, 디스크 또는 테이프와 같은 저장 장치, 및 스피커와 같은 음성 출력 장치가 포함된다.
컴퓨터 시스템은 또한 하나 이상의 입력 장치를 포함할 수 있다. 대표적인 입력 장치로는 키보드, 키패드, 트랙볼, 마우스, 펜 태블릿, 전술한 바와 같은 통신 장치, 및 음성 및 영상 캡처 장치 및 센서와 같은 데이터 입력 장치가 포함된다. 컴퓨터 시스템은 본원에 기술된 특정 입력 또는 출력 장치로 제한되지 않는다.
본원에 기술된 다양한 태양을 실행하기 위해 하나 이상의 임의 유형의 컴퓨터 시스템이 사용될 수 있음을 주지해야 한다. 본 개시내용의 양태들은 소프트웨어, 하드웨어 또는 펌웨어, 또는 그의 임의의 조합에서 실행될 수 있다. 컴퓨터 시스템은 특별히 프로그램된, 특수 목적 하드웨어, 예를 들면, 특정 용도용 집적 회로(ASIC)를 포함할 수 있다. 상기 특수 목적 하드웨어는, 전술한 컴퓨터 시스템의 일부로서 또는 독립적 구성요소로서 전술한 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들 중 하나 이상을 실행하도록 구성될 수 있다.
컴퓨터 시스템 및 그의 구성요소들은 임의의 다양한 하나 이상의 적합한 컴퓨터 프로그래밍 언어를 사용하여 프로그래밍할 수 있다. 상기 언어는 절차적 프로그래밍 언어, 예를 들면, C, 파스칼(Pascal), 포트란(Fortran) 및 베이식(BASIC), 객체-지향 언어, 예를 들면, C++, 자바(Java) 및 에펠(Eiffel) 및 기타 언어, 예를 들어, 스크립팅 언어 또는 심지어 어셈블리 언어를 포함할 수 있다.
방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들은, 상기 컴퓨터 시스템에 의해 실행될 수 있는 절자척 프로그래밍 언어, 객체-지향 프로그래밍 언어, 기타 언어 및 그의 조합을 포함하여 임의의 다양한 적합한 프로그래밍 언어를 사용하여 실행될 수 있다. 상기 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들은 컴퓨터 프로그램의 별개 모듈로서 실행될 수 있거나, 별개의 컴퓨터 프로그램으로서 개별적으로 실행될 수 있다. 상기 모듈 및 프로그램은 별개의 컴퓨터 상에서 실행될 수 있다.
상기 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들은, 개별적으로든지 함께이든지, 컴퓨터-판독가능한 매체, 예를 들면, 비-휘발성 기록 매체, 집적 회로 메모리 요소, 또는 그의 조합 상의 컴퓨터-판독가능한 신호로서 명백하게 구현된 컴퓨터 프로그램 제품으로서 실행될 수 있다. 각각의 상기 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들에 대해, 상기 컴퓨터 프로그램 제품은, 컴퓨터에 의해 실행되는 결과로서 컴퓨터가 상기 방법, 단계, 시뮬레이션, 알고리즘, 시스템 및 시스템 요소들을 수행하도록 명령하는 명령을, 예를 들면, 하나 이상의 프로그램의 일부로서 규정하는 컴퓨터-판독가능한 매체 상에 명백하게 구현된 컴퓨터-판독가능한 신호를 포함할 수 있다.
다양한 태양들이 하나 이상의 전술한 특징들로 구성될 수 있음을 주지해야 한다. 상기 양태들 및 특징들은, 본 발명이 이 점에 있어서 제한되지 않기 때문에, 임의의 적절한 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 도면들은 다양한 태양에 포함될 수 있는 다양한 구성요소 및 특징들을 예시함을 주지해야 한다. 단순화를 위해, 도면들 중 일부는 하나보다 많은 선택적인 특징 또는 구성요소를 예시할 수 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 개시된 특정 태양들로 제한되지 않는다. 본 개시내용은 어느 한 도면에 예시된 구성요소들의 일부만을 포함할 수 있는 태양을 포함하고/하거나 여러 상이한 도면들에 예시된 구성요소들을 결합시킨 태양을 또한 포함할 수 있음을 주지해야 한다.
실시예
실시예 1 - 분석 및 예측 모델
본원에는, 다변량 알고리즘을 통해 환자의 특정 정보에 연결된 총 전립선 특이 항원(tPSA), 유리 PSA(fPSA), 무손상 PSA(iPSA) 및 인간 칼리크레인 2(hK2)를 포함하는 4개의 칼리크레인 마커들의 패널을 기반으로 하는 분석법이 기술되어 있다. 상기 알고리즘은 2가지 보정된 확률을 제공한다: 생검 전 임의 등급 암의 위험도에 대한 1개 및 고등급 암(글리슨 점수 7 이상)의 위험도에 대한 또 다른 1개.
4개의 칼리크레인 마커들은 전립선암 검출 용도를 위해 개별적으로 및 다양한 조합으로 연구되었다. 상기 4개 마커들의 혈장 수준뿐 아니라 연령, 직장 수지 검사(DRE)의 결과 및 이전 음성 전립선 생검의 존재를 포함하는 로지스틱 회귀분석 알고리즘은 PSA 시험 단독보다 전립선암에 대한 더 높은 양성 예측값을 입증하였다.
초기 보정 연구에는 300명의 환자가 포함되었다. 상기 연구는 각각의 연구 사이트에서 등록한 처음 5명의 환자에 이어 차례로 등록한 환자들을 포함하였다. 최적으로 저장되고/되거나 운반되지 않은 샘플, 또는 칼리크레인 마커들의 측정시 비정상적 결과를 제공한 샘플은 배제되었다.
생검시 암의 위험도를 산출하기 위한 로지스틱 회귀분석 알고리즘
생검시 암의 위험도를 산출하기 위한 예측 모델에 대한 식을 보정 연구를 통해 확립하고 하기에 나타내었다. 주목되듯이, 총 PSA 수준에 따라서 상이한 식이 사용된다. 또한, 모델이 임의 등급의 검출가능한 암 대 고등급(예를 들면, 7.0 이상의 글리슨 점수)의 검출가능한 암을 함유하는 생검물의 확률을 측정하기 위해 사용되는지에 따라서 상이한 가중 계수가 사용된다. 가중 계수는 본원의 표 1 및 2에 명시된 범위들 이내이다. 상기 식의 변수들은 표 4에 기술되어 있다.
총 PSA≤25 ng/mL인 경우,
Figure pct00015
(14)
총 PSA>25 ng/mL인 경우,
Figure pct00016
(13)
생검시 암의 위험도 = eχβ/(1 + eχβ) (15)
제한된 3차 스플라인 항:
모델에서 일부 변수(총 PSA 및 유리 PSA)의 경우, 제한된 3차 스플라인 항들이 포함되었으며, 이는 2개의 추가 항들이 모델 각각에 각 스플라인 항에 대해 추가됨을 의미한다. 2개의 스플라인 항을 연산하기 위한 식은 하기와 같다.
Figure pct00017
(10)
Figure pct00018
(11)
sp[var]1 및 sp[var]2는 상기 식을 사용하여 총 PSA 및 유리 PSA에 대해 연산된다. 총 PSA에 대한 스플라인 항은 표 3에 명시된 범위 내의 매듭값을 사용하여 연산하였다.
생검시 암의 위험도를 산출하기 위한 식에 대한 변수
변수 이름 설명
연령 채혈시 연령
tpsa 총 PSA (ng/ml)
fpsa 유리 PSA (ng/ml)
ipsa 무손상 PSA (ng/ml)
hk2 hK2 (ng/ml)
sptpsa1 총 PSA에 대한 1차 스플라인 항
sptpsa2 총 PSA에 대한 2차 스플라인 항
spfpsa1 유리 PSA에 대한 1차 스플라인 항
spfpsa2 유리 PSA에 대한 2차 스플라인 항
priorbx 이전 생검; 이전 생검이 없는 경우 0,
이전 생검이 있었던 경우 1
dreneg 값은 DRE가 음성으로 확인된 경우 1과 같고,
그렇지 않으면 0
drepos 값은 DRE가 양성으로 확인된 경우 1과 같고,
그렇지 않으면 0
보정으로부터의 결과
연구의 보정 단계에 등록된 환자들의 특징은 표 5에 나타내었다.
보정 단계에서 환자들의 특징
특징 음성 생검
(N=173)		 양성 생검
(N=127)		 p-값
채혈시 연령, 평균 연령(세)
(25 및 75 백분위)		 63 (59, 69) 65 (60, 70) 0.046
비정상적 DRE, n 43 (25%) 39 (31%) 0.3
이전 전립선 생검, n 37 (21%) 15 (12%) 0.030
총 PSA, ng/mL
(25 및 75 백분위)		 4.5 (3.4, 5.8) 5.4 (4.3, 7.5) <0.0001
유리 PSA, ng/mL
(25 및 75 백분위)		 0.9 (0.6, 1.2) 0.7 (0.5, 1.2) 0.2
무손상 PSA, ng/mL
(25 및 75 백분위)		 0.4 (0.3, 0.6) 0.5 (0.3, 0.7) 0.4
hK2, ng/mL
(25 및 75 백분위)		 0.1 (0.0, 0.1) 0.1 (0.1, 0.1) 0.034
임상 T 단계
T1C 57 (45%)
T2A 33 (26%)
T2B 15 (12%)
T2C 21 (17%)
T3A 1 (0.8%)
생검 글리슨 등급
(상세)
3+3 67 (53%)
3+4 31 (24%)
3+5 1 (0.8%)
4+3 14 (11%)
4+4 8 (6.3%)
4+5 3 (2.4%)
5+4 1 (0.8%)
5+5 2 (1.6%)
모델 보정
유럽 코호트를 기반으로 모델을 발전시켰다. 로지스틱 회귀분석 재보정은 미국 코호트에 대한 보정오류에 대해 검사하기 위해 기울기 및 절편 계수 둘 다와 함께 이용되었다.
Figure pct00019
(16)
β0≠0 또는 β1≠1인 증거가 있는 경우, 이것은 모델을 재보정하는 것이 유용할 것임을 나타낸다.
고등급 암을 예측하는 모델은 0.2(또는 20%) 미만의 예측에 대해서는 거의 완벽한 보정을 나타내었으나, 0.2(또는 20%)보다 높은 예측에 대해서는 실제 위험도에 대한 일부 과소평가인 것으로 나타났다(도 2). 생검에 대해 환자를 조회하는 결정이 0.2(또는 20%) 미만의 임계치에서 있으며, 여기서 모델은 정확하게 고등급 암의 진성 위험도를 예측하는 것으로 보임이 주목된다. 이러한 이유로, 고등급 모델에 대해 재보정은 수행되지 않았다. 임의 등급의 암을 예측하는 모델은 유의적인 보정오류를 나타내지 않았으므로, 재보정되지 않았다(도 3). 도 2 및 3에서의 데이터점들은 예측 확률과 실제 확률 사이의 관계를 나타내고, 점선은 데이터에 적합화된 선이다. 실제 확률에서의 변동 정도를 나타내는 막대가 나타나있다. 실선은 실제 확률이 예측 확률과 동일한 완벽한 보정을 나타낸다.
모델 성능
하기는 예측 모델의 성능에 대한 기록이다. 모든 통계자료는 반복 10배 교차 검증을 이용하여 과적합에 대해 교정되었다.
예측 모델의 식별력
AUC (95% CI)
임의 등급 암 0.769 (0.715, 0.824)
고등급 암 0.857 (0.805, 0.909)
예측 모델에 대한 브라이어 점수(Brier score)
브라이어 점수
임의 등급 암 0.1967
고등급 암 0.1144
다양한 생검 계획하에서 배제된 생검
1000명의 환자 당 여러 생검 계획을 통해 확인 및 누락된 고등급 암(표 5) 및 임의 등급 암(표 6)의 수를 측정하였다.
확인/누락된 고등급 암
표지 생검 배제된 생검 확인된 고등급 암 누락된 고등급 암
고등급 암 확률 PCa>5% 686 314 190 10
>7.5% 538 462 181 19
>10% 445 555 173 27
>12.5% 370 630 167 33
확인/누락된 임의 등급 암
표지 생검 배제된 생검 확인된 암 누락된 암
고등급 암 확률 PCa>5% 686 314 371 52
>7.5% 538 462 329 95
>10% 445 555 297 126
>12.5% 370 630 270 154
결정 곡선 분석
고등급 암에 대한 결정 곡선 분석은 도 4에 나타내었다. 임의 등급 암에 대한 결정 곡선 분석은 도 5에 나타내었다.
수신자 조작 곡선(ROC)
고등급 암에 대한 ROC는 도 6에 나타내었다. 임의 등급 암에 대한 ROC는 도 7에 나타내었다.
생검 임계치에 따른 음성 예측값 및 양성 예측값
고등급 암에 대한 생검 임계치에 따른 양성 예측값 및 음성 예측값은 도 8a 및 도 8b에 각각 나타내었다. 임의 등급 암에 대한 생검 임계치에 따른 양성 예측값 및 음성 예측값은 도 9a 및 도 9b에 각각 나타내었다.
실시예 2: 타당성 연구
본 실시예에서 "시험 모델"로 지칭되는, 실시예 1에 제공되고 방정식(10, 11, 13, 14)에 나타낸 바와 같은 모델의 성능에 대한 평가를 연구의 검증 단계에 등록된 663명의 환자들을 기반으로 수행하였다. 결과는 전체 코호트, 이전 생검을 받은 남성, 이전 생검을 받지 않은 남성, 및 50 내지 75세 남성에 대해 따로따로 나타내었다. 도 10은 생검시 연령별 고등급 질환을 가진 남성의 비율을 나타낸 것이다. 더 고령의 남성일수록 더 높은 비율의 고등급 질환을 가졌다.
보다 고령에서 관찰된 위험도의 증가에 대한 한가지 가능성은 보다 선택적인 생검이다. 즉, 비뇨기과 의사들은, 그렇게 해야 할 납득할 만한 이유가 있는 경우 70세 - 많은 지침에서 PSA 스크리닝의 상한치 - 보다 높은 남성만을 생검할 수 있다. 고령 남성중에서 고등급 암의 비율에서의 증가가 생검 선택으로 인한 것인지를 평가하기 위해, PCPT 위험도 계산기를 사용하였다(문헌 [Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Feng Z, Parnes HL, Coltman CA Jr. Assessing prostate cancer risk: Results from the Prostate Cancer Prevention Trial, Journal of the National Cancer Institute 98: 529-534, 2006] 참조). PCPT 위험도 계산기는 생검이 연령과 관계없이 모든 남성에게 제공된 남성 코호트를 기반으로 하였다. 결과로서 고등급 질환 및 공변량으로서 PCPT 위험도 및 보다 고령을 사용한 로지스틱 회귀분석 모델에서, 연령 계수가 유의적인 경우, 관찰되는 연령의 효과가 위험도에서의 생물학적 증가보다 선택에 기인하는 것임을 시시한다. 이러한 결과는 보다 고령의 남성에서의 위험도가 예상치보다 높아서(p=0.072) 선택 효과를 시사하는 것임을 나타낸다. 부분군 분석은 50 내지 75세 남성에서 수행하였다. 50세 미만 연령의 환자가 20명이 존재하였으므로, 70세보다 높은 연령의 환자를 배제한 추가의 부분군 분석을 수행하였다.
2개의 별개의 모델을 비교하였다: "시험 모델" 및 총 PSA, 연령, 이전 생검 및 DRE를 기반으로 한 기본 모델. 표 10은 보정 단계와 검증 단계 코호트 사이의 환자 특징들의 차이에 대한 개요이다.
환자 특징
검증 단계 코호트
(N=663; 69%)		 보정 단계
(N=300; 31%)		 p-값
채혈시 연령, 세
(25 및 75 백분위)		 64 (58, 69) 64 (59, 69) 0.7
<50 24 (3.6%) 19 (6.3%)
50-75 587 (89%) 261 (87%)
>75 52 (7.8%) 20 (6.7%)
비정상적 DRE 152 (23%) 82 (27%) 0.14
이전 전립선 생검 128 (19%) 52 (17%) 0.5
총 PSA, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 4.7 (3.3, 6.8) 4.8 (3.6, 6.5) 0.4
유리 PSA, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 0.9 (0.6, 1.4) 1.0 (0.6, 1.4) 0.7
무손상 PSA, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 0.4 (0.3, 0.7) 0.4 (0.3, 0.6) 0.7
hK2, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 0.1 (0.1, 0.1) 0.1 (0.0, 0.1) 0.4
양성 생검 297 (45%) 127 (42%) 0.5
고등급 암 146 (22%) 60 (20%) 0.5
하기 표 11은 암 상태에 의해 분류된 검증 단계 코호트의 환자 특징을 제공한다.
시험 모델이, 약 0.06 만큼의 AUC의 증가하에, 기본 모델보다 고등급 질환에 대해 더 높은 식별력을 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 차이는 조건들 전체에 걸쳐 비교적 안정하다. 상기 차이는 이전 생검을 갖는 환자(0.09) 및 진단 "경계역(grey zone)"의 환자(0.07 내지 0.09)의 경우에 약간 더 크다. 양성 생검의 평가변수에 대한 기본 모델과 시험 모델 사이의 차이는 더 작아서, 고등급 질환에 대한 시험 모델의 선택도를 명확하게 입증한다.
하기 표 14 및 15는 1000명 환자 당 상이한 생검 계획들을 통해 모든 환자 및 70세 이하의 환자들에 대해 확인 및 누락된 고등급 질환의 수를 개략한 것이다. 임상 결과에 대한 분석에서, 7.5%의 차단점을 사용하는 것이 생검 수를 약 50% 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이것은, 분석이 71세 미만 연령의 남성에게 한정될 때 감소되는 효과인 일부 고등급 암을 누락시키는 결과를 유발하였다. <7.5%의 위험도를 갖는 보다 젊은 환자들 중에서, 5.5%는 7 또는 8의 글리슨 점수를 가져서, 이 군에서 1개의 고등급 암을 찾아내기 위해 18회 생검이 수행될 필요가 있음을 의미하였다. 누락된 고등급 암들 중에서, 53%는 3 + 5이고, 40%는 4 + 3이고, 7%는 4 + 4이었다.
암 상태별 타당성 연구 코호트
암 없음
(N=366; 55%)		 암
(N=297; 45%)		 p-값
채혈시 연령, 세
(25 및 75 백분위)		 63 (58, 68) 65 (59, 71) 0.0004
<50 19 (5.2%) 5 (1.7%)
50-75 324 (89%) 263 (89%)
>75 23 (6.3%) 29 (10%)
비정상적 DRE 77 (21%) 75 (25%) 0.2
이전 전립선 생검 90 (25%) 38 (13%) 0.0001
총 PSA, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 4.3 (2.8, 5.8) 5.3 (4.0, 8.1) <0.0001
유리 PSA, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 0.9 (0.6, 1.4) 1.0 (0.7, 1.4) 0.085
무손상 PSA, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 0.4 (0.3, 0.6) 0.5 (0.3, 0.7) 0.0003
hK2, ng/ml
(25 및 75 백분위)		 0.1 (0.0, 0.1) 0.1 (0.1, 0.1) <0.0001
임상 T 단계
T1A 1 (0.3%)
T1B 1 (0.3%)
T1C 194 (65%)
T2A 53 (18%)
T2B 22 (7.4%)
T2C 23 (7.7%)
T3A 2 (0.7%)
T4 1 (0.3%)
생검 글리슨 등급
6 151 (51%)
7 102 (34%)
8 25 (8.4%)
9 17 (5.7%)
10 2 (0.7%)
모델 차이
모든 환자 시험 모델 기본 모델
(tPSA, 연령, DRE,
및 이전 생검)		 PCPT
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.824 (0.784, 0.864) 0.763 (0.719, 0.806) 0.760 (0.718, 0.802)
전립선 생검 0.729 (0.691, 0.768) 0.704 (0.665, 0.744) 0.680 (0.639, 0.720)
연령 50-75세
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.816 (0.771, 0.860) 0.747 (0.699, 0.796) 0.741 (0.693, 0.788)
양성 생검 0.730 (0.690, 0.771) 0.694 (0.651, 0.736) 0.662 (0.619, 0.706)
이전 생검
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.775 (0.654, 0.896) 0.687 (0.557, 0.817) 0.671 (0.524, 0.818)
양성 생검 0.702 (0.596, 0.808) 0.654 (0.548, 0.759) 0.639 (0.535, 0.743)
생검 경험이 없는 환자
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.835 (0.795, 0.875) 0.766 (0.720, 0.813) 0.791 (0.749, 0.834)
양성 생검 0.715 (0.672, 0.758) 0.692 (0.648, 0.737) 0.684 (0.639, 0.729)
71세 미만 연령
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.822 (0.773, 0.870) 0.757 (0.705, 0.810) 0.757 (0.707, 0.806)
양성 생검 0.737 (0.694, 0.780) 0.709 (0.665, 0.753) 0.684 (0.639, 0.729)
PSA 2 - 10 ng/mL ("경계역")
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.768 (0.708, 0.829) 0.700 (0.634, 0.766) 0.677 (0.612, 0.741)
양성 생검 0.707 (0.657, 0.757) 0.666 (0.614, 0.718) 0.622 (0.568, 0.675)
브라이어 점수
모든 환자 시험 모델 기본 모델
(tPSA, 연령, DRE,
및 이전 생검)		 PCPT
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.1255 0.1432 0.1680
양성 생검 0.2060 0.2178 0.2577
연령 50-75세
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.1222 0.1410 0.1615
양성 생검 0.2054 0.2210 0.2609
이전 생검
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.1111 0.1156 0.1166
양성 생검 0.1787 0.1921 0.2009
생검 경헝이 없는 환자
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.1289 0.1498 0.1802
양성 생검 0.2126 0.2239 0.2712
71세 미만 연령
고등급 암 (Bx GGS>6) 0.1116 0.1308 0.1471
양성 생검 0.1990 0.2143 0.2495
모든 환자
고등급 암
표지 생검 배제된 생검 확인된 고등급 암 누락된 고등급 암
고등급 확률 PCa>2.5% 805 195 210 11
>5% 664 336 204 17
>7.5% 534 466 193 27
>10% 454 546 181 39
>12.5% 386 614 169 51
71세 미만 연령
고등급 암
임계치 생검 배제된 생검 확인된 고등급 암 누락된 고등급 암
고등급 확률 PCa>2.5% 779 221 178 11
>5% 624 376 170 19
>7.5% 490 510 161 28
>10% 406 594 151 37
>12.5% 340 660 140 49
도 11a 및 11b는 모든 환자(n=663)에서 고등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타낸 것이다. 도 11c는 모든 환자(n=663)에서 임의 등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타낸 것이다. 도 12a 및 12b는 50 내지 75세 환자(n=587)에서 고등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타낸 것이다. 도 12c는 50 내지 75세 연령의 모든 환자(n=587)에서 임의 등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타낸 것이다. 도 13a 및 13b는 71세 미만 연령 환자(n=535)에서 고등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타낸 것이다. 도 13c는 71세 미만 연령의 모든 환자(n=535)에서 임의 등급 암을 검출할 예측 확률 대 실제 확률을 나타낸 것이다. 상기 결과들은, 71세 미만 연령 환자들로 샘플을 한정시킴으로써 감소되는 효과인 위험도에 대한 어느 정도의 과소평가가 있음을 보여준다. 도 11 내지 13의 경우에, 데이터점들은 예측 확률과 실제 확률 사이의 관계를 나타낸 것이고, 점선은 데이터에 적합화된 선이다. 실제 확률에서 변동 정도를 나타내는 막대가 나타나 있다. 실선은 실제 확률이 예측 확률과 동일한 완벽한 보정을 나타낸다.
도 14a 및 14b는 모든 환자(n=663)에 대해 순편익 대 임계 확률 수준을 나타낸 것이다. 도 15a 및 15b는 50 내지 75세 환자들(n=587)에 대해 순편익 대 임계 확률 수준을 나타낸 것이다. 도 16a 및 16b는 71세 미만 연령의 모든 환자들(n=535)에 대해 순편익 대 임계 확률 수준을 나타낸 것이다. 데이터는 예측 모델의 사용이 고등급 암을 검출하기 위한 명확한 순편익과 연관됨을 나타낸다. 상기 효과는 71세 미만 연령의 환자들의 경우에 강화된다. 순편익은, 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용된 문헌 [Vickers A.J. et al., Net benefit and threshold probability were established using methods disclosed in Med Decis Making. 2006 ; 26(6): 565-574]에 기술된 바와 같이 평가된다.
실시예 3 - 면역분석 방법
하기 분석 방법은, 오토델피아(AutoDELFIA) 자동 면역분석 시스템을 사용하여 인간 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준(예를 들면, ng/mL로 나타낸 수준)을 측정하는데 유용하며, 실시예 1 및 2와 관련되어 사용되었다. 각 마커의 평균량은 각 마커에 대한 이중 시험으로부터 산출되며, 실시예 2에 나타낸 바와 같이 해당 인간 혈장 샘플에 대한 위험 점수를 측정하기 위해 예측 모델에 사용된다. tPSA 및 fPSA도 또한 일렉시스(Elecsys) 면역분석 분석기(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))를 사용하여 측정할 수 있다.
각각의 시행은 3개 플레이트 - f/tPSA를 위한 1개 플레이트, iPSA를 위한 1개 플레이트 및 hK2를 위한 1개 플레이트의 1개 이상의 세트를 사용한다. 전체용량에서 완전한 시행은 상기 3개 플레이트의 2개 세트를 포함한다. 전체 절차는 시행되는 플레이트의 수에 따라서 개시로부터 시험 결과를 수득하기까지 약 3 내지 5 시간을 수반한다.
시약:
- hK2 분석 완충액
- iPSA 표준물(A - G)
- hK2 표준물(A - G)
- 강화 용액(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제품 # 1380 0753)
- 세척 농축액(퍼킨 엘머 제품 # B117-100)
- iPSA 분석 대조군(저, 중 및 고)
- hK2 분석 대조군(저, 중 및 고)
- 96 웰, 황색 스트렙타비딘 플레이트(퍼킨 엘머 제품 # AAAND-0005)
- 시약용 물
- t/fPSA 용 프로스테이터스 키트(PROSTATUS Kit)(퍼킨 엘머 제품 # B073-301)
- iPSA 비오틴화 포획 용액(100x)
- iPSA 추적자 용액(100x)
- hK2 비오틴화 포획 용액(100x)
- hK2 차단제 용액(50x)
- hK2 추적자 용액(100x)
특정 항체 및 시약들의 세부사항은 하기 표들에 나타내었다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
공급물 :
- 왈락 피펫(Wallac Pipette) 팁, 1.25 mL(퍼킨 엘머 제품 # 1235-402)
- 희석 용기(퍼킨 엘머 제품 # 1235-411)
- 15 mL 튜브
- 영구적 마커
장비:
- 피펫 101 - 1000 ㎕ 용량
- 피펫 팁
- 오토델피아 플레이트 프로세서(퍼킨 엘머: 1235-001)
- 오토델피아 샘플 프로세서(퍼킨 엘머: 1297-014)
- 오토델피아 PC(퍼킨 엘머: 1235-8060)
(소프트웨어, 워크스테이션 및 멀티칼크(Multicalc) 포함)
샘플:
- 혈장
절차:
tPSA 및 fPSA를 측정하기 위해 면역분석 시스템(예를 들면, 로슈 기기)에 환자 시료의 분취량을 부하한다. 오토델피아 기기를 사용하여 iPSA, hK2(및 선택적으로 fPSA 및 tPSA)의 측정을 위해 다음 절차를 따른다: 분석용 표준물(Assay Specific Standards)(7 수준), 분석용 대조군(Assay Specific Contorl)(3 수준)을 포함하여 모든 시약들을 실온으로 평형화시킨다. iPSA 비오틴화 포획 용액(100x)을 pH 6.8 iPSA 분석 완충액으로 100배로 희석하고, 포획 용액을 iPSA용 플레이트의 각 웰에 분배한다. hK2 비오틴화 포획 용액(100x)을 hK2 pH 7.8 분석 완충액으로 100배 희석하고, 포획 용액을 hK2용 플레이트의 각 웰에 분배한다. 실온에서 30 내지 60 분동안 배양한다. tPSA 및 fPSA를 측정하기 위해 프로스테이터스 키트를 사용하는 경우, tPSA 및 fPSA를 측정하기 위해 키트 설명서를 따른다. 분석 시약 및 환자 시료를 오토델피아 기기에 부하한다. 기기 프로토콜 iPSA 분석 및 hK2 분석을 완료될 때까지 시행한다.
시료 획득 및 처리
혈액을 K2EDTA 튜브내에 채혈하고, 냉동 아이스팩을 사용하여 밤새 실험실로 운반할 때까지 2 내지 8 ℃에서 저장한다. 실험실에 도착시, 시료를 점검하고, (허용되는 경우) 실험실 추적 시스템에 기재하고 2 내지 8 ℃ 냉장고에서 K2EDTA 튜브에 저장한다. 혈액을 가능한 한 신속하게 회전시키고 혈장을 이송 튜브 내에 피펫팅한다. 수령시부터 24 시간 이하의 기간동안 혈장 시료를 2 내지 8 ℃에서 저장하지만, 24 시간보다 긴 기간동안에는, 혈장을 -70 내지 -80 ℃에서 저장한다.
실시예 4: PSA 및 인간 칼리크레인 2에 대한 서열
PSA 단백질(서열번호 3)
IVGGWECEKHSQPWQVLVASRGRAVCGGVLVHPQWVLTAAHCIRNKSVILLGRHSLFHPEDTGQVFQVSHSFPHPLYDMSLLKNRFLRPGDDSSHDLMLLRLSEPAELTDAVKVMDLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLTPKKLQCVDLHVISNDVCAQVHPQKVTKFMLCAGRWTGGKSTCSGDSGGPLVCNGVLQGITSWGSEPCALPERPSLYTKVVHYRKWIKDTIVANP
hK2 단백질(서열번호 4)
IVGGWECEKHSQPWQVAVYSHGWAHCGGVLVHPQWVLTAAHCLKKNSQVWLGRHNLFEPEDTGQRVPVSHSFPHPLYNMSLLKHQSLRPDEDSSHDLMLLRLSEPAKITDVVKVLGLPTQEPALGTTCYASGWGSIEPEEFLRPRSLQCVSLHLLSNDMCARAYSEKVTEFMLCAGLWTGGKDTCGGDSGGPLVCNGVLQGITSWGPEPCALPEKPAVYTKVVHYRKWIKDTIAANP
SEQUENCE LISTING <110> OPKO Diagnostics, LLC <120> COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO DIAGNOSIS OF PROSTATE CANCER <130> C1256.70013WO00 <140> PCT/US2015/023096 <141> 2015-03-27 <150> US 61/972,099 <151> 2014-03-28 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Thr 20 25 30 Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Leu Tyr Trp Asp Glu Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Glu Asp Ser Ser Arg Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Gly Pro Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Lys Gly Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asn Thr Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Phe Ser Thr Ser Tyr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Asp Leu Asn 100 105 <210> 3 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 3 Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 Leu Val Ala Ser Arg Gly Arg Ala Val Cys Gly Gly Val Leu Val His 20 25 30 Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Ile Arg Asn Lys Ser Val 35 40 45 Ile Leu Leu Gly Arg His Ser Leu Phe His Pro Glu Asp Thr Gly Gln 50 55 60 Val Phe Gln Val Ser His Ser Phe Pro His Pro Leu Tyr Asp Met Ser 65 70 75 80 Leu Leu Lys Asn Arg Phe Leu Arg Pro Gly Asp Asp Ser Ser His Asp 85 90 95 Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Glu Leu Thr Asp Ala Val 100 105 110 Lys Val Met Asp Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys 115 120 125 Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe Leu Thr Pro 130 135 140 Lys Lys Leu Gln Cys Val Asp Leu His Val Ile Ser Asn Asp Val Cys 145 150 155 160 Ala Gln Val His Pro Gln Lys Val Thr Lys Phe Met Leu Cys Ala Gly 165 170 175 Arg Trp Thr Gly Gly Lys Ser Thr Cys Ser Gly Asp Ser Gly Gly Pro 180 185 190 Leu Val Cys Asn Gly Val Leu Gln Gly Ile Thr Ser Trp Gly Ser Glu 195 200 205 Pro Cys Ala Leu Pro Glu Arg Pro Ser Leu Tyr Thr Lys Val Val His 210 215 220 Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp Thr Ile Val Ala Asn Pro 225 230 235 <210> 4 <211> 237 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ile Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys His Ser Gln Pro Trp Gln Val 1 5 10 15 Ala Val Tyr Ser His Gly Trp Ala His Cys Gly Gly Val Leu Val His 20 25 30 Pro Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Lys Lys Asn Ser Gln 35 40 45 Val Trp Leu Gly Arg His Asn Leu Phe Glu Pro Glu Asp Thr Gly Gln 50 55 60 Arg Val Pro Val Ser His Ser Phe Pro His Pro Leu Tyr Asn Met Ser 65 70 75 80 Leu Leu Lys His Gln Ser Leu Arg Pro Asp Glu Asp Ser Ser His Asp 85 90 95 Leu Met Leu Leu Arg Leu Ser Glu Pro Ala Lys Ile Thr Asp Val Val 100 105 110 Lys Val Leu Gly Leu Pro Thr Gln Glu Pro Ala Leu Gly Thr Thr Cys 115 120 125 Tyr Ala Ser Gly Trp Gly Ser Ile Glu Pro Glu Glu Phe Leu Arg Pro 130 135 140 Arg Ser Leu Gln Cys Val Ser Leu His Leu Leu Ser Asn Asp Met Cys 145 150 155 160 Ala Arg Ala Tyr Ser Glu Lys Val Thr Glu Phe Met Leu Cys Ala Gly 165 170 175 Leu Trp Thr Gly Gly Lys Asp Thr Cys Gly Gly Asp Ser Gly Gly Pro 180 185 190 Leu Val Cys Asn Gly Val Leu Gln Gly Ile Thr Ser Trp Gly Pro Glu 195 200 205 Pro Cys Ala Leu Pro Glu Lys Pro Ala Val Tyr Thr Lys Val Val His 210 215 220 Tyr Arg Lys Trp Ile Lys Asp Thr Ile Ala Ala Asn Pro 225 230 235 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 5 Ser Cys Pro His His His His His His 1 5

Claims (48)

  1. i) 대상의 혈장 샘플을 혈장 샘플중 총 전립선 특이 항원(tPSA)의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하는 단계;
    ii) tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, tPSA의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계; 및
    iii) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 혈장 샘플중 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA) 및 인간 칼리크레인 2(hK2)의 수준을 측정하는 면역분석에 혈장 샘플을 적용하고, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계
    를 포함하는, 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 방법.
  2. i) 대상의 혈장 샘플을 유리 전립선 특이 항원(fPSA), 무손상 전립선 특이 항원(iPSA), 총 전립선 특이 항원(tPSA) 및 인간 칼리크레인 2(hK2)의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하는 단계; 및
    ii) fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2의 측정 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 단계
    를 포함하는, 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하는 방법.
  3. i) 대상으로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
    ii) 대상으로부터 수득된 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하되,
    a) 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 상기 확률이 tPSA 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하거나,
    b) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 상기 확률이 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하는,
    단계;
    iii) 단계 ii)의 결과를 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하는 단계; 및
    iv) 단계 ii)의 결과를 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인 경우, 대상으로부터 전립선 조직 생검물을 수득하고, 전립선 조직 생검물의 분석을 기준으로 대상이 전립선암을 갖는지를 결정하는 단계
    를 포함하는, 대상이 전립선암을 갖는지를 평가하는 방법.
  4. i) 대상으로부터 전립선 조직 생검물을 수득하되, 상기 대상이, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 기준으로 전립선 조직 생검에 대해 지시받고, 이때
    a) 대상으로부터 수득된 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 상기 확률이 tPSA 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하거나,
    b) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 상기 확률이 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하는,
    단계; 및
    ii) 전립선 조직 생검물의 분석을 기준으로 대상이 전립선암을 갖는지를 결정하는 단계
    를 포함하는, 대상이 전립선암을 갖는지를 결정하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전립선암이 고등급 전립선암인, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 전립선암을 가질 확률이, 대상의 연령을 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 또한 측정되는, 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    대상이 전립선암을 가질 확률이, 대상에서 수행된 직장 수지 검사의 결과를 나타내는 파라미터를 가중시킴으로써 또한 측정되는, 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 전립선암을 가질 확률이, 측정된 tPSA 수준을 기준으로 3차 스플라인 항을 가중시킴으로써 또한 측정되는, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상이 전립선암을 가질 확률이, 측정된 fPSA 수준을 기준으로 3차 스플라인 항을 가중시킴으로써 또한 측정되는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    fPSA의 수준을 측정하는 면역분석이
    혈장 샘플에 존재하는 fPSA를, 제 1 포획 항체가 fPSA에 결합하는 조건하에서 fPSA에 특이적인 제 1 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-fPSA 복합체를 생성하는 단계; 및
    제 1 추적자를 사용하여 상기 포획-항체-fPSA 복합체를 검출하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    제 1 추적자가 5A10 항체인, 방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    제 1 포획 항체가 H117 항체인, 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    iPSA의 수준을 측정하는 면역분석이
    혈장 샘플에 존재하는 iPSA를, 제 2 포획 항체가 적어도 iPSA에 결합하는 조건하에서 iPSA 및 틈형(nicked) PSA에 특이적인 제 2 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계; 및
    제 2 추적자를 사용하여 상기 포획-항체-iPSA 복합체를 검출하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    제 2 추적자가 4D4 항체를 포함하는, 방법.
  15. 제 1 항 또는 제 14 항에 있어서,
    제 2 포획 항체가 5A10 Fab인, 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    tPSA의 수준을 측정하는 면역분석이
    혈장 샘플에 존재하는 tPSA를 제 3 포획 항체가 tPSA에 결합하는 조건하에서 tPSA에 특이적인 제 3 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-tPSA 복합체를 생성하는 단계; 및
    제 3 추적자를 사용하여 상기 포획-항체-tPSA 복합체를 검출하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    제 3 추적자가 H50 항체를 포함하는, 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    제 3 포획 항체가 H117 항체인, 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    hK2의 수준을 측정하는 면역분석이
    혈장 샘플에 존재하는 PSA를 PSA에 특이적인 차단 항체와 접촉시키는 단계;
    혈장 샘플에 존재하는 hK2를, 제 4 포획 항체가 hK2에 결합하는 조건하에서 hK2에 특이적인 제 4 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-hK2 복합체를 생성하는 단계; 및
    제 4 추적자를 사용하여 상기 포획-항체-hK2 복합체를 검출하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    제 4 추적자가 7G1 항체를 포함하는, 방법.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    제 4 포획 항체가 6H10 F(ab)2인, 방법.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차단 항체가 5H7 항체, 5H6 항체 및 2E9 항체를 포함하는, 방법.
  23. 제 10 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 또는 임의의 포획 항체가 고체 지지체에 결합되는, 방법.
  24. 제 10 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 또는 임의의 추적자가 유로퓸 표지를 포함하는, 방법.
  25. 샘플에 존재하는 iPSA를, 포획 항체가 적어도 iPSA에 결합하는 조건하에서 iPSA 및 틈형 PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계;
    상기 포획-항체-iPSA 복합체를, 추적자가 상기 포획-항체-iPSA 복합체에 결합하도록 6.5 내지 7.75 미만 범위의 pH를 갖는 완충액중에서 적절한 추적자와 결합시키는 단계; 및
    상기 포획-항체-iPSA 복합체에 결합된 추적자를 검출하는 단계
    를 포함하는, 샘플중 iPSA의 수준을 측정하는 면역분석 방법.
  26. 샘플에 존재하는 iPSA를, 포획 항체가 적어도 iPSA에 결합하는 조건하에서 iPSA 및 틈형 PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하되, 상기 포획 항체가 Fab인, 단계;
    상기 포획-항체-iPSA 복합체를, 추적자가 상기 포획-항체-iPSA 복합체에 결합하는 조건하에서 적절한 추적자와 결합시키는 단계; 및
    상기 포획-항체-iPSA 복합체에 결합된 추적자를 검출하는 단계
    를 포함하는, 샘플중 iPSA의 수준을 측정하는 면역분석 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    Fab가 5A10 Fab인, 면역분석 방법.
  28. 샘플에 존재하는 hK2를, 포획 항체가 적어도 hK2에 결합하는 조건하에서 hK2 및 틈형 PSA에 특이적인 포획 항체와 접촉시킴으로써 포획-항체-hK2 복합체를 생성하되, 상기 포획 항체가 Fab인, 단계;
    상기 포획-항체-hK2 복합체를 적절한 추적자와 결합시키는 단계; 및
    상기 포획-항체-hK2 복합체에 결합된 추적자를 검출하는 단계
    를 포함하는, 샘플중 hK2의 수준을 측정하는 면역분석 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    Fab가 F(ab)2인, 면역분석 방법.
  30. 제 31 항에 있어서,
    F(ab)2가 6H10 F(ab)2인, 면역분석 방법.
  31. (a) 샘플을 fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2의 수준을 측정하는 면역분석에 적용하되,
    fPSA의 수준을 측정하는 면역분석이 샘플에 존재하는 fPSA를 H117 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-fPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 5A10 추적자 항체를 사용하여 상기 포획-항체-fPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함하고,
    iPSA의 수준을 측정하는 면역분석이 샘플에 존재하는 iPSA를 5A10 Fab 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-iPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 4D4 추적자 항체를 사용하여 상기 포획-항체-iPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함하고,
    tPSA의 수준을 측정하는 면역분석이 샘플에 존재하는 tPSA를 H117 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-tPSA 복합체를 생성하는 단계, 및 H50 추적자 항체를 사용하여 상기 포획-항체-tPSA 복합체를 검출하는 단계를 포함하고,
    hK2의 수준을 측정하는 면역분석이 혈장 샘플 중의 PSA를 차단 항체와 접촉시키는 단계, 상기 샘플에 존재하는 hK2를 6H10 F(ab)2 포획 항체와 접촉시켜 포획-항체-hK2 복합체를 생성하는 단계, 및 7G1 추적자 항체를 사용하여 상기 포획-항체-hK2 복합체를 검출하는 단계를 포함하는,
    단계; 및
    (b) fPSA, iPSA, tPSA 및 hK2의 측정 수준을 기준으로 샘플을 평가하는 단계
    를 포함하는, 샘플을 평가하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    각각의 또는 임의의 포획 항체가 고체 지지체에 결합되는, 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    각각의 또는 임의의 추적자 항체가 유로퓸 표지를 포함하는, 방법.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    차단 항체가 5H7 항체, 5H6 항체 및 2E9 항체를 포함하는, 방법.
  35. 입력 인터페이스를 통해, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보를 수신하는 단계;
    입력 인터페이스를 통해, 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하는 단계;
    하나 이상의 프로세서를 사용하여, 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA 값 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 단계; 및
    전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계
    를 포함하는, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 방법.
  36. 입력 인터페이스를 통해, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보를 수신하는 단계;
    입력 인터페이스를 통해, 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하는 단계;
    하나 이상의 프로세서를 사용하여, 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 단계; 및
    전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계
    를 포함하는, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    사건이 검출가능한 전립선암을 함유하는 전립선 조직 생검물인, 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    사건이 검출가능한 고등급 전립선암을 함유하는 전립선 조직 생검물인, 방법.
  39. 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스;
    적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램되되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA 값 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 하나 이상의 프로세서; 및
    전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스
    를 포함하는, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 컴퓨터.
  40. 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스;
    적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램되되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 하나 이상의 프로세서; 및
    전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스
    를 포함하는, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 컴퓨터.
  41. a) 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 측정하도록 구성된 검출기; 및
    b) i) tPSA의 측정 수준을 나타내는 검출기로부터의 정보를 수신하고 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스; ii) 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램되되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 하나 이상의 프로세서; 및 iii) 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스를 포함하는, 상기 검출기와 전자 통신되는 컴퓨터
    를 포함하는, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 시스템.
  42. a) 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 측정하도록 구성된 검출기; 및
    b) i) tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 측정 수준을 나타내는 검출기로부터의 정보를 수신하고 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 수신하도록 구성된 입력 인터페이스; ii) 적어도 부분적으로, 수신된 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하도록 프로그램되되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 하나 이상의 프로세서; 및 iii) 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하도록 구성된 출력 인터페이스를 포함하는, 상기 검출기와 전자 통신되는 컴퓨터
    를 포함하는, 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하기 위한 시스템.
  43. 컴퓨터에 의한 실행시 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 방법을 수행하는 다수의 명령에 의해 부호화되는 컴퓨터-판독가능한 저장 매체로서,
    상기 방법이, 적어도 부분적으로, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA 값 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 단계; 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계를 포함하는,
    컴퓨터-판독가능한 저장 매체.
  44. 컴퓨터에 의한 실행시 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하는 방법을 수행하는 다수의 명령에 의해 부호화되는 컴퓨터-판독가능한 저장 매체로서,
    상기 방법이, 적어도 부분적으로, 대상의 혈장 샘플에 존재하는 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하여 대상에서 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정하되, 로지스틱 회귀분석 모델을 평가하는 것이, 적어도 부분적으로, tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준을 나타내는 정보 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지에 대한 정보를 기준으로 전립선암과 연관된 사건의 확률을 측정함을 포함하는, 단계; 및 전립선암과 연관된 사건의 확률에 대한 지표를 출력하는 단계를 포함하는,
    컴퓨터-판독가능한 저장 매체.
  45. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    사건이 검출가능한 전립선암을 함유하는 전립선 조직 생검물인 컴퓨터, 시스템, 또는 컴퓨터-판독가능한 저장 매체.
  46. 제 39 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    사건이 검출가능한 고등급 전립선암을 함유하는 전립선 조직 생검물인 컴퓨터, 시스템, 또는 컴퓨터-판독가능한 저장 매체.
  47. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 또는 임의의 면역분석이 미세유체 장치를 사용하여 수행되는, 방법.
  48. i) 대상으로부터 혈액 샘플을 수득하는 단계;
    ii) 단계 i)에서 수득된 혈액 샘플을 사용하여 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 측정하되,
    a) 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA 수준이 임계 수준보다 높은 경우, 상기 확률이 tPSA 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하거나,
    b) tPSA 수준이 임계 수준 이하인 경우, 상기 확률이 혈액 샘플을 사용하여 측정된 tPSA, fPSA, iPSA 및 hK2의 수준 및 대상이 이전의 전립선 조직 생검을 받았는지를 나타내는 파라미터를 가중시킨 것을 기준으로 하는,
    단계; 및
    iii) 단계 ii)에서 측정된, 전립선 조직 생검물이 검출가능한 전립선암을 함유할 확률을 기준으로 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하는 단계
    를 포함하는, 대상이 전립선 조직 생검을 받을 대상인지를 결정하는 방법.
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