KR20160125512A - Ｗｔ１ 항원성 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드를 포함하는 항종양제 - Google Patents
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Abstract
유래가 다른 많은 T세포를 자극하여, 많은 종류의 암에 대한 면역반응을 강하게 유도하는 것을 가능하게 하는 폴리펩티드를 제공하는 것이 본 발명의 과제이다. WT1 단백질에서 유래한 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프를 포함하는 융합 폴리펩티드로서, 해당 융합 폴리펩티드는 한 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 킬러 에피토프를 총합 3 내지 6 개 포함한다.
Description
본 발명은 암 면역 요법에 사용할 수 있는 위루무스 (Wilms) 종양 유전자 WT1에 코드되는 WT1 단백질 유래의 항원성 폴리펩티드 및 상기 폴리펩티드에 특이적인 T 세포를 제조하는 방법 및 상기 폴리펩티드 등을 포함하는 항종양제에 관한 것이다.
난치성 질환인 암(악성 신생물)에 대한 치료법의 하나로 환자 개체가 가지는 면역계를 이용하여 암 세포를 퇴화시키는 이른바 암 면역 요법이 있다. 이 방법의 중요한 점은 어떻게 해서 면역계에 암 세포를 이물질로 인식시켜 암 세포에 공격성을 가진 면역 세포를 이끄는가에 있다.
항종양 면역에 관여하는 중요한 면역 세포로, 세포 표면 단백질인 CD8을 발현하는 T 세포 (CD8+ T 세포)와 세포 표면 단백질인 CD4를 발현하는 T 세포 (CD4+ T 세포)가 있다. CD8+ T 세포는 활성화된 경우 HLA 클래스 I 분자에 결합하는 항원 제시 세포를 용해하는 T 세포 (세포 독성 T 세포, CTL)이다. CD4+ T 세포는 사이토카인을 분비하는 Th 세포이며, MHC 클래스 II 분자에 의해 항원을 제시하는 대식세포 및/또는 수지상 세포 등에 의해 활성화되고, CD8+ T 세포의 유도 및 유지를 위한 헬퍼 기능을 발휘한다. 또한 Th 세포가 분비하는 사이토카인의 종류에 따라 Th1 세포(IFN-γ 등을 생산하는 세포), Th2 세포(인터루킨-4 등을 생산하는 세포) 및 Th0 세포(사이토카인 생산 능력이 낮거나, 혹은 IFN-γ, IL-4 등을 함께 생산하는 세포)로 분류되는 것으로 알려져 있으며, 각 세포의 역할도 밝혀지고 있다. 또한 CD4+ T 세포는 MHC 클래스 II 분자 음성 종양 (MHC 클래스 II - 종양)에 대한 간접적인 기구에 의해, 예를 들어 대식세포의 활성화와 킬러 T 세포, NK 세포를 통해 또는 MHC 클래스 II 양성 종양에 대한 직접적인 기구에 의해, 이펙터 기능을 가질 수도 있다.
지금까지 인간의 암 면역 치료에 있어서 T 세포의 연구는 CD8+ HLA 클래스 I 구속성 CTL 응답의 동정 및 유도에 초점이 맞춰져 있었다(특허 문헌 1). CD4+ T 세포에 대해서는 암 항원의 하나인 티로시나아제와 그의 CD4+ T 세포에 대한 에피토프(헬퍼 에피토프)의 동정이 보고되어 있다(특허 문헌 2). 티로시나아제는 멜라노사이트 계열의 정상 세포와 종양 세포에서 발현되고, CD4+ 멜라노마 반응성 T 세포의 특이적 표적으로 지적되었고, MHC 클래스 II 분자에 결합하는 멜라노마 회합성 조직 특이적 항원이다(비특허 문헌 1). 그러나 티로시나아제는 제한된 형태의 종양에서만 발현되는 항원이며, 암 면역 치료에 유망한 암 항원이라고는 말하기 어렵다.
본 발명자들의 일부는 MAGE라 불리는, CD8+ T 세포에 의해 인식되는 종양 특이 항원을 코드하는 유전자 패밀리에 착안하여, 그 중 하나인 MAGE-A4 단백질에서 유래한 폴리펩티드 단편이 암 백신 펩티드 (헬퍼 에피토프)로서 유용하다는 것을 보인 바 있다(특허 문헌 3). 그러나, MAGE-A4 단백질이 발현되는 암의 종류에는 제한이 있기 때문에, 더 많은 종류의 암에 대해서도 면역 반응을 유도할 수 있는 새로운 폴리펩티드의 창출에 대한 기대는 여전히 높다.
한편, WT1 단백질은, 백혈병이나 여러 고형암에서 고발현하고 있는 위루무스 (Wilms) 종양 유전자 WT1에 의해 코드되는 단백질이다. 암 백신 펩티드의 후보로서 기대되고, 많은 연구자에 의해 WT1 단백질에서 유래하는 다수의 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프가 보고되어 있는 암 관련 단백질의 대표적인 예이다(특허 문헌 4 ~ 6, 비특허 문헌 1 ~ 3).
또한 이러한 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프에 의해 유도된 면역 반응은 HLA 유전자의 다형성에 의해 제어(구속)된다(하기 표 1 ~ 5 「HLA 구속성」 참조). 또한 동일한 HLA 대립 유전자를 가진 환자에서 유래하는 T 세포 간에도 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프에 의한 면역 반응에 관하여, 그 유무와 강약에 차이가 있는 것으로도 잘 알려져 있다. 따라서, 유래가 다른 많은 T 세포를 자극하여, 더 많은 종류의 암에 대해, 더 강한 면역 반응을 유도할 수 있는 폴리펩티드가 요구되고 있다.
이러한 점에 관하여, 본 발명자들에 의해, 헬퍼 에피토프 1 개와 킬러 에피토프 1 개를 결합시킨 장쇄 폴리펩티드(헬퍼/킬러-하이브리드 에피토프 롱 펩티드; H/K-HELP)가 개발되어 있으며, 또한 이 H/K-HELP를 이용함으로써, 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 혼합하여 사용한 경우에 비해 항원 특이적인 면역 반응(항원 특이적인 CTL과 Th 세포의 생산)을 보다 효율적 잘 유도할 수 있는 것으로 밝혀져 있다(비 특허 문헌 4). 또한, 이러한 H/K-HELP 관해서는, MAGE 단백질 유래의 헬퍼 에피토프 1 개와 MAGE 단백질 유래의 킬러 에피토프 1 개를 결합시켜 이루어지는 H/K-HELP를 대장암이 폐에 전이된 인간 환자에 투여하여 MAGE에 특이적인 면역 반응이 강하게 유도되어, 해당 환자에서의 종양 증식 및 CEA 종양 마커가 유의하게 감소하는 것도 본 발명자에 의해 입증되어 있다(비특허 문헌 4 및 5).
Oka Y. 외, Current Medicinal Chemistry, 2008 년 12 월 15 권, 29 호, 3052 ~ 3061 페이지
Kobayashi H. 외, Cancer Immunol Immunother. 2006 년 7 월 55 권, 7 호, 850 ~ 860 페이지
Borbulevych OY 등, Mol Immunol. 2010 년 9 월 47 권, 15 호, 2519 ~ 2524 페이지
오오타케준야 등, 「헬퍼/킬러 하이브리드 롱 펩티드 (H/K-HELP)는 짧은 펩티드에 비해 뛰어난 암 항원 특이적 Th1, Tc1 세포 유도능을 나타낸다」, 제71회 일본 암 학회 학술 총회 기사, 2012 년 8 월 30 일 발행, 101 페이지
Takahashi N. 외, Cancer Sci. 2012 년 1 월 103 권, 1 호, 150 ~ 153 페이지
본 발명은 상기 종래기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것이며, 유래가 다른 많은 T 세포를 자극하여, 여러 종류의 암에 대해, 면역 반응을 강하게 유도하는 것을 가능하는 폴리펩티드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해, 백혈병이나 여러 고형암에서 고발현하는 종양 유전자 WT1에 코드되는 단백질에 주목하고, WT1 단백질 유래의 헬퍼 에피토프 1 개와 WT1 단백질 유래 킬러 에피토프 1 개를 결합시켜 이루어지는 H/K-HELP를 제조하여 T 세포를 자극하고, 이러한 에피토프를 혼합하여 T 세포를 자극하는 경우와 비교했다. 그러나, 예상과 달리, 비특허 문헌 4 및 5에서 확인된 면역 반응의 항진 등은 확인할 수 없었다.
한편, WT1 단백질 유래의 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프를 합해서 3 개 이상 결합하여 이루어지는 H/K-HELP 의해 T 세포를 자극하는 경우에는, 이러한 에피토프를 혼합하여 T 세포를 자극하는 경우와 비교하여, 유래가 다른 더 많은 CD4+ T 세포와 CD8+ T 세포를 자극하여, 사이토카인(IFN-γ)를 생산하는 Th1 세포 및 CTL을 더 많이 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, 헬퍼 에피토프 양측에 킬러 에피토프가 결합하고 있는 H/K-HELP에 의해 T 세포를 자극하는 경우, 헬퍼 에피토프의 한 측면에 킬러 에피토프가 2 개 결합하고 있는 H/K-HELP에 의해 T 세포를 자극했을 경우와 비교하여, 유래가 다른 더 많은 CD4+ T 세포를 자극하여 IFN-γ를 생산하는 Th1 세포를 더 많이 유도할 수 있는 것으로 나타나, 하기 각 발명을 완성시켰다.
<1> WT1 단백질에서 유래한 헬퍼 에피토프 및 WT1 단백질에서 유래한 킬러 에피토프를 포함하는 융합 폴리펩티드로서, 상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 합쳐서 3 ~ 6 개 포함하는 폴리펩티드.
<2> 상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당 1 개의 상기 헬퍼 에피토프 및 2 개의 상기 킬러 에피토프를 포함하는, <1>에 기재된 폴리펩티드.
<3> 상기 헬퍼 에피토프의 양측에 상기 킬러 에피토프가 결합하고 있는 <2>에 기재된 폴리펩티드.
<4> 상기 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 2 ~ 39에 기재된 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 하나의 아미노산 서열이며, 또한 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 40 ~ 45에 기재된 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 하나의 아미노산 서열인, <1> ~ <3> 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드.
<5> 상기 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열이며, 또한 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 40 및/또는 44에 기재된, 아미노산 서열인 <2>에 기재된 폴리펩티드.
<6> 상기 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열이며, 상기 헬퍼 에피토프의 아미노 말단에 결합되어 있는 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 40에 기재된 아미노산 서열이며, 또한 상기 헬퍼 에피토프의 카르복실 말단에 결합되어 있는 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 44에 기재된 아미노산 서열인, <3>에 기재된 폴리펩티드.
<7> <1> ~ <6> 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드를 유효성분으로 함유하는 항종양제.
<8> <1> ~ <6> 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드와 단핵구를 인큐베이션하는 단계 및 상기 인큐베이션한 단핵구와 항원 제시 세포를 인큐베이션하는 단계를 포함하는, WT1 단백질을 발현하는 종양 세포에 대한 사이토카인을 생산하는 T 세포를 시험관 내에서 제조하는 방법.
<9> <8>에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 T 세포를 유효성분으로 함유하는 항종양제.
<10> <1> ~ <6> 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드를 더 포함하는 <9>에 기재된 항종양제.
<11> <1> ~ <6> 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드 및 항원 제시 세포를 유효성분으로 하는 항종양제.
<12> <1> ~ <6> 중 어느 하나에 기재된 폴리펩티드에 의해 펄스된 항원 제시 세포를 유효성분으로 하는 항종양제.
본 발명에 따르면, 유래가 다른 많은 T 세포를 자극하여, 많은 종류의 암에 대해, IFN-γ 등의 사이토카인의 생산 등의 면역 반응을 강하게 유도하는 것을 가능하게 하는 폴리펩티드를 제공할 수 있게 된다.
도 1은 WT1 단백질 유래의 폴리펩티드를 이용하여, 말초 혈액 단핵 세포에서 상기 폴리펩티드 특이적으로 면역 반응하는 T 세포(항원 특이적 T 세포)를 유도하는 방법을 나타내는 개략도이다.
<본 발명의 WT1 단백질에서 유래하는 항원성 폴리펩티드>
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, WT1 단백질 유래의 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프를 합쳐 3 개 이상 결합한 장쇄 폴리펩티드로 한 것으로, 이러한 에피토프를 혼합하여 T 세포를 자극하는 경우와 비교하여, 유래가 다른 많은 CD4+ T 세포와 CD8+ T 세포를 자극하여, 사이토카인을 생산하는 Th1 세포 및 CTL을 많이 유도 할 수 있다. 한편, WT1 단백질 유래의 헬퍼 에피토프와 킬러 에피토프를 1 개씩 결합하여 장쇄 폴리펩티드로 하더라도, 이러한 Th1 세포 또는 CTL의 유도는 항진되지 않았다.
따라서, 본 발명의 WT1 단백질 유래의 항원성 폴리펩티드는 WT1 단백질에서 유래한 헬퍼 에피토프 및 WT1 단백질에서 유래한 킬러 에피토프를 포함하는 융합 폴리펩티드로서, 상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 합쳐 3 ~ 6 개 포함하는 폴리펩티드이다.
본 발명에서 「폴리펩티드」는 아미노산이 여러 연결되어 있는 화합물을 의미한다. 즉 소위 펩티드, 올리고 펩티드 및 단백질도 포함된다. 또한 폴리펩티드를 구성하는 아미노산은 천연형이어도 좋고, 비천연형이어도 좋고, 아날로그 (아미노산의 N-아실화물, O-아실화물, 에스테르화물, 산 아미드화물, 알킬화물 등)이어도 좋다. 또한 아미노산의 측쇄는 화학적으로 수식(당쇄 부가, 지질 부가, 아세틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등) 되어 있는 것이어도 좋다. 또한 폴리펩티드의 아미노 말단과 유리 아미노기에는 메티오닌기, 아세틸기, t-부톡시카르보닐 (t-Boc)기 등이 결합되어 있어도 좋고, 본 발명의 펩티드의 카르보닐 말단과 유리 카르복실기는 메틸기, 에틸기, t- 부틸기, 벤질기 등이 결합되어 있어도 좋다.
본 발명에서 「WT1 단백질」은 백혈병이나 여러 고형암에서 고발현하고 있는 위루무스 (Wilms) 종양 유전자 WT1에 의해 코드되는 단백질을 의미하고, 인간 유래의 WT1 단백질이면, 전형적으로는 서열 번호: 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 단백질 (RefSeq ID : NM_024426.4로 특정되는 염기 서열이 코딩하는 단백질)이다.
또한, WT1 단백질은, 이러한 전형적인 아미노산 서열을 갖는 것 이외에, 천연에서 아미노산이 변이된 것도 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 인간 WT1 단백질은 서열 번호: 1에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 단백질에서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어진 것도 포함된다. 아미노산 서열의 치환, 결실, 삽입 또는 부가는 일반적으로 10 아미노산 이내 (예를 들어, 5 아미노산 이내, 3 아미노산 이내, 1 아미노산)이다.
본 발명에 있어서 「헬퍼 에피토프」는 「Th 에피토프」 또는 「CD4+ 헬퍼 에피토프」라고도 불리며, CD4+ T 세포를 자극하여, 그의 면역 반응을 유도하는 활성을 갖는 항원 결정기, 이를 구성하는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열로 이루어진 항원성 폴리펩티드 중 하나를 의미한다. 본 발명에 있어서 「헬퍼 에피토프」의 길이로는 특별한 제한은 없지만, 통상 5 ~ 30 아미노산, 바람직하게는 7 ~ 25 아미노산이며, 보다 바람직하게는 9 ~ 22 아미노산이며, 특히 바람직하게는 16 아미노산이다.
또한, 본 발명에 있어서 「면역 반응」은, T 세포 등의 면역을 담당하는 세포가, 외래성 이물질(세균, 바이러스 등 또는 그들의 단편) 또는 내인성 이물질 (암 세포 등 또는 그들의 단편)을 항원으로 인식하고, 특이적으로 반응하여 수행되는 반응을 말하며, 예를 들어, 이러한 항원을 인식함으로써 수행되는 IFN-γ 등의 사이토카인의 생산, 나아가서 이러한 사이토카인 생산 등에 의해 유도된 세균, 바이러스 및 암 세포 등의 배제를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「킬러 에피토프」는, 「CTL 에피토프」 또는 「세포 독성 T 세포 에피토프」라고도 불리며, CD8+ T 세포를 자극하여, 그의 면역 반응을 유도하는 활성을 갖는 항원 결정기, 이를 구성하는 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열로 이루어진 항원성 폴리펩티드를 의미한다. 본 발명에 있어서 「킬러 에피토프」의 길이로는 특별한 제한은 없지만, 통상 5 ~ 30 아미노산, 바람직하게는 6 ~ 25 아미노산이며, 보다 바람직하게는 8 ~ 20 아미노산이며, 특히 바람직하게는 9 아미노산이다.
항원성 폴리펩티드는 주지의 기술 (예를 들어, Paul WE 편집 Fundamental Immunology, 제3 판, 243 ~ 247 페이지, Raven 출판, 1993 년)를 사용하여 동정될 수 있다. 항원성 폴리펩티드를 동정하기 위한 기술로는 항원 특이적 항혈청 및/또는 T 세포주 또는 클론과 반응하는 능력을 지표로 한 폴리펩티드 검사 방법이 있다. 예를 들어, ELISA 및/또는 T 세포 반응성 어세이에서, 실질적으로 WT1 단백질 전장의 반응성 이상인 레벨임을 지표로 하여 WT1 단백질 중의 폴리펩티드에서 항혈청 및/또는 T 세포와 반응하는 부분을 WT1 단백질에서 유래한 항원성 폴리펩티드로서 선택할 수 있다. 이러한 검사는 Harlow 및 Lane, Antibodies : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory 1998에 기재된 것과 같은, 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 실시될 수 있다.
또한, 에피토프를 구성하는 아미노산 서열은 컴퓨터 프로그램을 이용한 분석을 통해 추측할 수 있다. 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 MHC-THREAD (http://www.csd.abdn.ac.uk/~gjlk/MHC-Thread/), EpiPredict (http://www.epipredict.de/index.html), HLA-DR4 binding (http://www-dcs.nci.nih.gov/branches/surgery/sbprog.html), ProPred (http://www.imtech.res.in/raghava/propred/) 등의 컴퓨터 프로그램에 의해 추측 할 수 있다. 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 BIMAS (http://bimas.dcrt.nih.gov/molbio/hla_bind/), SVMHC (http://www.sbc.su.se/svmhc/), PREDEP (http:/ /bioinfo.md.huji.ac.il/marg/Teppred/mhc-bind/), NetMHC(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC/), PREDICT(http://sdmc.krdl .org.sg : 8080 / predict /), LpPep (http://reiner.bu.edu/zhiping/lppep.html) 등의 컴퓨터 프로그램에 의해 추측할 수 있다. 또한 SYFPEITHI (http://syfpeithi.bmi-heidelberg.com/Scripts/MHCServer.dll/EpiPredict.htm) RankPep (http://www.mifoundation.org/Tools/rankpep.html) 등의 컴퓨터 프로그램에 의해 킬러 에피토프 및 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열을 추측할 수 있다.
이러한 컴퓨터 프로그램에 의해 추측된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드가 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포를 자극하고, 그의 면역 반응을 유도하는 활성을 가지고 있는지는, 하기 실시예에서 나타낸 바와 같은 수지상 세포 말초 혈액 세포 또는 섬유아세포를 사용하는 시험관내 자극 어세이에, 이러한 폴리펩티드를 제공하는 것에 의해 평가할 수 있다. 또한 HLA를 발현하는 형질 전환 마우스 동물을 사용하는 인 비보 자극 어세이에, 이러한 폴리펩티드를 제공하는 것에 의해 평가할 수 있다.
본 발명에 있어서 「WT1 단백질에서 유래한 헬퍼 에피토프」또는 「WT1 단백질에서 유래한 킬러 에피토프」는 천연 WT1 단백질의 일부의 연속된 아미노산 서열로 이루어진 항원성 폴리펩티드뿐만 아니라, 그의 변이체(개변체)도 포함된다. 그러한 변경 체로서, WT1 단백질의 일부의 연속 아미노산 서열에서 1 또는 복수의 아미노산이 치환, 결실, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열로 이루어진 것을 들 수 있다. 아미노산 서열의 치환, 결실, 삽입 또는 부가는 일반적으로 10 아미노산 이내 (예를 들어, 5 아미노산 이내, 바람직하게는 3 아미노산 이내, 보다 바람직하게는 1 아미노산)이며, 본 발명의 변이체로서, WT1 단백질의 일부의 연속 아미노산 서열에서 1 개의 아미노산이 치환된 아미노산 서열로 이루어진 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 「WT1 단백질에서 유래한 헬퍼 에피토프」의 바람직한 예로는 표 1에 기재된 서열 번호: 2 ~ 39의 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 들 수 있고, 더 바람직한 예로는 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 들 수 있다. 본 발명에 따른 「WT1 단백질에서 유래한 킬러 에피토프」의 바람직한 예로는 표 5에 기재된 서열 번호: 40 ~ 45의 어느 하나에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 들 수 있고, 보다 바람직한 예로는 서열 번호: 40 또는 44에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 들 수 있다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
또한, 표 1-5에 기재된 폴리펩티드가 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포에 항원을 가지고 있는 것은 특허 문헌 4 ~ 6, 비 특허 문헌 1 ~ 3에서 입증되고 있다. 또한 표 1-5에서 설명한 대로, 서열 번호: 9에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드(헬퍼 에피토프 8)는 천연의 WT1 단백질의 194 번째 아르기닌 잔기를 티로신 잔기로 치환한 것이고, 서열 번호: 42에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드(킬러 에피토프 3)은 천연의 WT1 단백질의 194 번째 아르기닌 잔기를 티로신 잔기로 치환한 것이며, 서열 번호: 44에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드(킬러 에피토프 5)은 천연의 WT1 단백질의 304 번째 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로 치환한 것이다.
본 발명의 「융합 폴리펩티드」는 1 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 합쳐 3 ~ 6 개의 폴리펩티드가 인위적으로 결합하여 이루어지는 것이다. 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프의 개수가 상기 하한 미만이면, 유래가 다른 많은 T 세포를 자극할 수 없게 되고, 상기 상한을 초과하면 합성 등에 의한 제조가 어려워진다. 또한, 본 발명의 융합 폴리펩티드 체인 길이로서는 특별히 제한은 없지만, 바람직하게는 30 ~ 100 아미노산이다.
본 발명의 융합 폴리펩티드 1 분자 당에 포함된 에피토프(상기 헬퍼 에피토프 또는 상기 킬러 에피토프)의 개수로 1 에피토프에 다른 에피토프가 포함되어 있는 경우에는 그 다른 에피토프의 개수(1 개)는 포함되지 않는 것으로 한다. 예를 들어, 표 1에 기재된 헬퍼 에피토프 7 (인간 WT1 단백질의 190 ~ 208 번째의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드)을 포함하는 본 발명의 융합 폴리펩티드에 관해서는 인간 WT1 단백질의 190 ~ 208 번째 아미노산에 표 5에 기재된 바와 같은 킬러 에피토프 7 (인간 WT1 단백질의 194 ~ 202 번째의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드)가 포함되어 있지만, 상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당에 포함된 에피토프의 개수에 킬러 에피토프 7의 개수 (1 개의 킬러 에피토프)는 포함되지 않는다. 또한, 예를 들어, 표 1에 기재된 헬퍼 에피토프 6 (인간 WT1 단백질의 396 ~ 417 번째의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드)을 포함하는 본 발명의 융합 폴리펩티드에 관해서는 헬퍼 에피토프 2-4 (각각 인간 WT1 단백질 399 ~ 413 번째의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드, 인간 WT1 단백질의 405 ~ 415 번째의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드, 인간 WT1 단백질의 400 ~ 415 번째의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드)가 포함되어 있지만, 상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당에 포함된 에피토프의 개수에 헬퍼 에피토프 2-4 (3 개 헬퍼 에피토프)는 포함되지 않는다.
본 발명의 「융합 폴리펩티드」에 있어서, 다른 서열의 에피토프를 각 서열마다 1 개 이상 포함할 수 있으며, 같은 서열의 에피토프를 복수개 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명의 「융합 폴리펩티드」에 있어서, 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프의 배치에 대해서는 특별히 제한은 없고, 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프는 각각 상기 킬러 에피토프 및 상기 헬퍼 에피토프를 사이에 끼우는 것 없이 2 개 이상 연속하여 배치되어 있어도 좋고, 또한, 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프가 교대로 배치되어 있어도 좋다.
본 발명의 「융합 폴리펩티드」로서, 바람직하게는, 1 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 합쳐 3 개 포함하며, 보다 바람직하게는 1 개의 상기 헬퍼 에피토프 및 2 개의 상기 킬러 에피토프를 포함하며, 더욱 바람직하게는 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드와 서열 번호: 40에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드와 서열 번호: 44에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함하는 것이다.
또한, 후술하는 실시예에서 알 수 있듯이, 유래가 다른 더 많은 CD4+ T 세포와 CD8+ T 세포를 자극하여 항원 특이적으로 사이토카인을 생산하는 Th1 세포 및 CTL을 더 많이 유도할 수 있다는 관점에서, 본 발명의 「융합 폴리펩티드」로, 더욱 바람직하게는, 상기 헬퍼 에피토프의 양측에 상기 킬러 에피토프가 결합하고 있는 것이며, 특히 바람직하게는 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드의 아미노 말단에 서열 번호: 40에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드가 결합하고, 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드의 카르복시 말단에 서열 번호: 44에 기재된 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드 가 결합하고 있는 것이다.
본 발명의 「융합 폴리펩티드」에서 에피토프 사이는 직접적으로 결합되어 있어도 좋고, 간접적으로 결합되어 있어도 좋다. 이러한 간접적인 결합으로, 예를 들어 링커 폴리펩티드를 통한 결합을 들 수 있다. 이러한 링커 폴리펩티드의 길이로는 보통 1 ~ 100 아미노산, 바람직하게는 1 ~ 50 아미노산, 보다 바람직하게는 1 ~ 30 아미노산, 더욱 바람직하게는 2 ~ 10 아미노산 (예를 들어, 5 아미노산)이며, 특히 바람직하게는 5 개의 글리신으로 구성된 링커 폴리펩티드를 통해 결합이다.
본 발명의 융합 폴리펩티드는 1 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 합쳐 3 ~ 6 개 포함하는 한, 단백질의 분리 정제에 유용한 태그로 범용되고 있는 His 태그와, GFP와 같은 마커 단백질이 더 부가되어 있고, 또한 비오틴 등의 표지 화합물이 부가되어 있어도 좋다.
본 발명의 융합 폴리펩티드는 그들을 코딩하는 DNA에 다양한 공지의 유전자 조작기법을 적용하여 해당 융합 폴리펩티드를 재조합 단백질로 제조하는 것이 가능하다. 일반적으로, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 코딩하는 DNA를 적당한 DNA 합성기를 사용하여 합성하여 당해 기술 분야의 참고서, 예를 들어 Sambrook 등의 Molecular Cloning : A Laboratory Manual, 제2 판 (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989 년 등)에 소개되어 있는 다양한 방법을 적절히 선택 또는 조합하여 본 발명의 융합 폴리펩티드를 발현하는 발현 벡터를 구축하고 대장균 등의 적당한 숙주 세포를 이 발현 벡터로 형질전환시켜 당해 폴리펩티드를 생산시키면 된다. 그 때, 앞서 언급한 바와 같이, His 태그 추가 등처럼 재조합 폴리펩티드의 제조에 이용되는 다양한 작업을 추가할 수 있다.
또한, 본 발명의 융합 폴리펩티드는 다양한 보호기로 수식된 아미노산을 원료로 화학 합성으로 제조할 수도 있다. 융합 폴리펩티드를 유전자와 숙주 세포를 사용하지 않고 유기화학적으로 합성하는 방법은 당업자에게 널리 알려져 있다. 예를 들어, 「제5판 실험 화학 강좌 16 유기 화합물의 합성 IV」(아이 모토 사부로 등의 일본 화학회 편) 등은 폴리펩티드의 합성 방법을 여러 가지 소개하고 있으며, 본 발명의 폴리펩티드는 이러한 두 방법을 사용해도 합성할 수 있다. 또한 일반적으로 펩티드 합성기로 불리는 시판기기를 이용하여 합성할 수도 있다.
<본 발명의 항종양제>
하기 실시예에서 알 수 있듯이, 전술의 융합 폴리펩티드에 의해 유래가 다른 많은 T 세포를 자극하고, 그들의 면역 반응을 강하게 유도할 수 있다. 따라서, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 유효성분으로 함유하는 항종양제를 제공할 수도 있다.
본 발명에 있어서 「항종양제」는 T 세포를 자극하고 그 면역 반응을 유도하여 종양 세포의 증식을 억제 및/또는 상기 종양 세포의 죽음을 유도할 수 있는 약제인 것을 의미한다. 즉, 본 발명의 항종양제는 대상에 투여함으로써 대상의 T 세포를 자극하여 면역 반응을 활성화 할 수 있는 약제(능동 면역 치료를 위한 약제)뿐만 아니라, 대상 밖에서 자극하여 그의 면역 반응이 활성화된 T 세포 등을 포함하는 약제(수동 면역 치료를 위한 약제)가 포함된다.
또한, 본 발명의 「항종양제」의 치료 또는 예방의 대상이 되는 종양으로는 WT1 단백질을 발현하는 것이면 좋고, 예를 들면, 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 등) 및 고형암(신장아종(위루무스 종양), 신장암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 위암, 장암, 전립선암, 난소암, 흑색종 등)을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 항종양제의 다른 양태로서, 본 발명의 융합 폴리펩티드 및 상기 융합 폴리펩티드를 이용하여 제조되는 WT1 단백질을 발현하는 종양 세포에 대한 사이토카인을 생산하는 T 세포를 유효성분으로 함유하는 항종양제를 들 수 있다.
이러한 「WT1 단백질을 발현하는 종양 세포에 사이토카인을 생산하는 T 세포」는 예를 들어, 아래의 방법으로 제조 할 수 있다.
본 발명의 융합 폴리펩티드와 단핵구를 인큐베이션하는 단계 및
상기 인큐베이션한 단핵구와 항원 제시 세포를 인큐베이션하는 단계를 포함하는 방법.
본 발명에 있어서 「단핵구」란 림프구 및 단구를 의미하며, 예를 들어, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC, 말초 혈액 단핵구), 제대혈 단핵 세포, 종양 조직 침윤 림프구의 양태를 들 수 있다. 또한, 종양 조직 침윤 림프구는 암을 앓고 있는 대상에서 절제한 종양 조직 중 또는 채취한 흉복수 중에서 분리 한 림프구의 것을 의미한다.
본 발명의 융합 폴리펩티드와 단핵구와 「인큐베이션」은, 예를 들어, 단핵구를 배양하고 있는 배지 중에 본 발명의 융합 폴리펩티드를 첨가함으로써 수행할 수 있다. 또한, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 고상화한 플레이트에서, 단핵구를 배양함으로써 수행해도 좋다. 이러한 인큐베이션 시의 조건으로는 단핵구의 유지에 적합하면 되고, 예를 들어, 단핵구를 유지하기 위해 이용되는 배지 (예를 들어, 혈청이 첨가되어 있는 AIM-V 배지)에서, 37 ℃, 5 % CO2, 15 분 ~ 48 시간 배양하는 것을 들 수 있다.
이와 같이하여 인큐베이션한 단핵구와 인큐베이션하는 항원 제시 세포로는, 상기 인큐베이션 시에 사용된 본 발명의 융합 폴리펩티드가 결합할 수 HLA를 그의 표면 상에 발현하고 있는 세포이면 되고, 예를 들어, 수지상 세포, B 세포, 대식세포를 들 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항원 제시 세포로는 본 발명의 융합 폴리펩티드가 펄스시킨 상기 HLA을 그의 표면 상에 발현하는 세포이어도 좋다. 또한, 이러한 항원 제시 세포는 단핵구와 인큐베이션하기 전에 X 선 조사와 마이토마이신 처리 등에 의해 증식능을 상실시킨 것이어도 좋다.
이러한 항원 제시 세포와 단핵구와의 인큐베이션 시의 조건으로는, 단핵구와 항원 제시 세포의 유지에 적합한 것이면 되고, 예를 들어, 단핵구 및 항원 제시 세포를 유지하기 위해 이용되는 배지(예를 들어, AIM-V 배지)에서, 37 ℃, 5 % CO2,1 ~ 7 일간으로 배양하는 것을 들 수 있다. 또한 해당 인큐베이션 시, 배지는 T 세포를 자극한다는 관점에서, IL-2, IL-7, IL-15, PHA, 항CD3 항체, IFN-γ, IL-12, 항IL-4 항체 또는 이들의 조합을 배지에 첨가해도 좋다. 또한, 다양한 사이토카인을 생산시킴에 따라 면역 반응을 증강시킨다는 관점에서 피시바닐(OK-432), CpG DNA 등의 Toll 같은 수용체(TLR)의 아고니스트 등을 배지에 첨가해도 좋다. 또한, 이 항원 제시 세포와 단핵구와의 인큐베이션은, 수동적 면역 요법에 필요한 T 세포 수를 확보하기 위해 여러 번 반복해도 좋다.
하기 실시예에서 볼 수 있듯이, 이렇게 하여 제조된 T 세포에는, 본 발명의 융합 폴리펩티드 특이적으로 사이토카인을 생산하는 CD4+ T 세포(항원 특이적 CD4+ T 세포)와, 본 발명의 융합 폴리펩티드 특이적으로 사이토카인을 생산하는 CD8+ T 세포(항원 특이적 CD8+ T 세포)가 포함되어 있다. 이러한 T 세포를 정제하는 방법으로는, 예를 들어, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 고상화시킨 담체 등을 이용하여 분리할 수 있다. 또한, 이러한 T 세포는, 분비되는 사이토카인을 지표로 하여 정제할 수도 있다. 즉, 항원 특이적 CD4+ T 세포는 IFN-γ, IL-2, IL-4 등의 사이토카인을 생산하기 때문에, 이들에 대한 항체를 이용한 유세포분석(flow cytometry), 친화 크로마토그래피(affinity chromatography), 자석 비즈 정제법에 의해 정제할 수 있다.
한편, 항원 특이적 CD8+ T 세포는, IFN-γ, TNF-α 등의 사이토카인을 생산하기 때문에, 이들에 대한 항체를 이용한 유세포분석, 친화크로마토그래피, 자석 비즈 정제법에 의해 정제할 수 있다.
또한, 이러한 T 세포는, 각 T 세포의 세포 표면에 발현하는 단백질에 대한 항체를 이용한 유세포분석, 친화크로마토그래피, 자석 비즈 정제법에 의해 정제할 수 있다. 항원 특이적 CD4+ T 세포의 세포 표면에 발현하는 단백질로는 CD29, CD45RA, CD45RO 등을 들 수 있으며, 항원 특이적 CD8+ T 세포의 세포 표면에 발현하는 단백질로는 CD107a, CD107b, CD63, CD69 등을 들 수 있다.
또한, 전술한 바와 같이, 단핵구를 항원 특이적인 T 세포로 유도하기 위해, 본 발명의 융합 폴리펩티드 및 항원 제시 세포는 유용하다. 따라서, 수동 면역 요법으로 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서, 본 발명의 융합 폴리펩티드 및 항원 제시 세포를 유효성분으로 하는 항종양제를 제공할 수도 있다.
또한, 본 발명의 항종양제에 포함된 T 세포와 항원 제시 세포, 및 상기 T 세포의 제조에 사용되는 단핵구와 항원 제시 세포는, 각각 독립적으로, 본 발명의 항종양제가 투여되는 대상에서 유래하는 것(자가)이어도 좋고, 상기 대상과 동종이계의 관계에 있어도 좋고, 또한 상기 대상과 HLA 클래스의 형태가 일치하는 동종이계의 관계이어도 좋다.
본 발명의 항종양제는, 본 발명의 융합 폴리펩티드, T 세포 또는 수지상 세포에, 이들의 작용을 저해하지 않는 범위에서, 의약의 제제화를 위해 일반적으로 사용되는 각종 부형제 및 기타 의약 활성 성분 등을 포함하고 있어도 좋다. 특히, 본 발명의 항종양제는, 본 발명의 융합 폴리펩티드, T 세포와 수지상 세포를 안정적으로 유지할 수 완충액 또는 액체 배지의 형태로 있는 것이 바람직하다.
완충액의 비제한적인 예로는 중성의 완충 생리 식염수 또는 인산 완충 생리 식염수 등을 들 수 있다. 또한, 예를 들어 글루코스, 만노오스, 수크로오스, 덱스 트란, 만니톨 등의 당질, 단백질, 아미노산, 항산화제, 정균제, 킬레이트제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 아쥬반트 (예를 들면, 수산화 알루미늄, KLH, QS21, 완전 프로인트 아쥬반트(Freund's adjuvant), 불완전 프로인트 아쥬반트, 인산 알루미늄, BCG, 명반, CpG DNA 등의 TLR의 아고니스트), 삼투압 조절제, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제 등을 추가로 포함하고 있어도 좋다.
또한 본 발명의 항종양제에 있어서, 본 발명의 융합 폴리펩티드 및 T 세포, 및 본 발명의 융합 폴리펩티드 및 수지상 세포는 각각 혼합되어 있는 형태로 있는 것도 바람직하지만, 본 발명의 융합 폴리펩티드와 T 세포 또는 수지상 세포와는 별도로 저장되고, 사용시에 혼합하여 투여할 수 있는, 이른바 키트의 형태이어도 좋다.
본 발명의 항종양제는, 암의 치료 또는 예방에 사용되는 공지의 의약 조성물과 병용해도 좋다. 또한, 본 발명의 항종양제는, 인간을 포함한 동물을 대상으로 사용할 수 있다. 인간 이외의 동물은 특별히 제한되지 않고, 각종 가축, 가금, 애완동물, 실험용 동물 등을 대상으로 할 수 있다. 또한, 본 발명의 항종양제가 투여되는 대상으로는 특별히 제한되지 않고, WT1 단백질을 발현하는 종양을 앓고 있는 것뿐만 아니라, 이환하지 않는 것이어도 좋다. 예를 들어, 암의 재발 예방이라는 관점에서, 외과적 수술, 화학 요법, 방사선 요법 등에 따라 암을 치료한 것이어도 좋다.
본 발명의 항종양제의 투여 형태로는 특별히 제한은 없고, 예를 들어 피하 주사, 정맥 주사, 피내 주사, 근육 주사, 종양 조직 부위에 국소 주사를 들 수 있다. 본 발명의 항종양제를 투여할 경우, 그의 투여량은 대상의 연령, 체중, 증상, 건강 상태 등에 따라 적절히 선택되는데, 예를 들어, 본 발명의 항종양제의 투여량(유효성분 환산량)은 유효성분의 종류에 따라 다르지만, 예를 들어, 유효성분이 폴리펩티드인 경우에는, 통상, 0.01 ~ 10mg이며, 유효성분이 세포인 경우에는, 통상, 106 ~ 1012 세포이다.
본 발명은, 이와 같이, 본 발명의 항종양제를 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는 대상의 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 항종양제의 제품이나 그의 설명서는, 암의 치료 또는 예방에 사용되는 취지의 표시를 붙인 것일 수 있다. 여기에서 「제품 또는 설명서에 표시를 붙였다」는, 제품의 본체, 용기, 포장 등에 표시를 붙인 것, 또는 제품의 정보를 공개하는 설명서 첨부 문서 선전물,기타 인쇄물 등에 표시를 붙인 것을 의미한다. 암의 치료 또는 예방에 사용되는 취지의 표시에 있어서는, 본 발명의 융합 폴리펩티드, 상기 융합 폴리펩티드 및 상기 융합 폴리펩티드를 이용하여 제조되는 WT1 단백질을 발현하는 종양 세포에 대한 사이토카인을 생산하는 T 세포 또는 상기 융합 폴리펩티드 및 수지상 세포를 투여함으로써 종양 세포의 증식을 억제 및/또는 상기 종양 세포의 죽음이 유도되는 기전에 대한 정보를 포함할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예에 따라 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<수지상 세포의 제조>
정상인 지원자 6 명으로부터 공여된 혈액에서 Ficoll-Paque (Amersham Bioscience 사제)를 이용하여 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 분리하였다. 분리된 PBMC를, 무혈청의 AIM-V를 사용하여, 세포 배양 플라스크 (BD Biosciences 사)에서 37 ℃, CO2 인큐베이터에서 1 시간 동안 배양한 후, 비부착성 세포를 제거 하였다. 그리고, 플라스크에 남은 부착성 세포를, 재조합 GM-CSF (10ng/ml, Wako 사) 및 재조합 IL-4 (10ng/ml, Wako 사) 존재 하에, AIM-V 배지에서 배양을 시작하였다. 배양을 시작한지 3 일 후, GM-CSF와 IL-4를 첨가한 AIM-V 배지로 교환하고, 배양을 시작한지 7 일 후 트립신을 이용하여 수지상 세포(DC)를 회수하였다. 이 DC를 항원 특이적 T 세포의 유도 또는 T 세포로부터의 항원 특이적 사이토카인 (IFN-γ) 생산 분석시의 항원 제시 세포(APC : antigen-presenting cells)로서 사용하였다.
<WT1 단백질에서 유래한 폴리펩티드>
표 6에 나타낸 6 종류의 WT1 단백질에서 유래하는 폴리펩티드를 설계하고, 주식회시 펩티드 연구소에서 합성하여, 95 % 이상의 순도로 폴리펩티드를 얻었다.
[표 6]
또한, 헬퍼/킬러-하이브리드 에피토프 롱 펩티드 (H/K-HELP) 1은, N 말단 측으로부터 헬퍼 에피토프(HE) 4와 킬러 에피토프(KE) 1가 5 개의 글리신으로 구성된 링커 폴리펩티드를 통해 결합된 융합 폴리펩티드이다. H/K-HELP2는, N 말단 측으로부터 HE4과 KE1과 KE5가 5 개의 글리신으로 구성된 링커 폴리펩티드를 통해 결합된 융합 폴리펩티드이다. H/K-HELP3는 N 말단 측으로부터 KE1와 HE4과 KE5가 5 개의 글리신으로 구성된 링커 폴리펩티드를 통해 결합된 융합 폴리펩티드이다.
또한, 후술하는 PBMC의 배양 배지에의 첨가는, 하기 4 양태로 수행하였다.
믹스 (비교예 1) : HE4, KE1 및 KE5를 각 5μM 혼합한 것을 배지에 첨가
H/K-HELP1 (비교예 2) : 5μM의 H/K-HELP1을 배지에 첨가
H/K-HELP2 (실시예 1) : 5μM의 H/K-HELP2을 배지에 첨가
H/K-HELP3 (실시예 2) : 5μM의 H/K-HELP3을 배지에 첨가.
<항원 특이적 Th 세포 (CD4 양성 T 세포) 및 CTL (CD8 양성 T 세포)의 유도>
정상인 지원자에서 분리된 전술한 PBMC를, 24 웰 플레이트 (BD Biosciences 사)에 2 × 106 세포/웰이 되도록 씨딩했다. 그리고, 전술한 WT1 단백질에서 유래 항원 특이적 T 세포를 유도하기 위한 각 폴리펩티드 (5μM) 및 혈청을 첨가한 AIM-V 배지 1ml/웰에서 37 ℃, CO2 인큐베이터에서 배양을 개시하였다.
배양을 개시한지 7 일 후, 전술한 DC (자기 DC)를, 유래를 동일하게 한 PBMC에 추가하였다. 또한 배지를 OK-432 (0.1KE/ml, 상품명 : 피시바닐, 중외제약 주식회사)를 첨가한 무혈청의 AIM-V 배지(Life Technologies 사제)로 교환하고 2 시간 배양하였다. 또한 피시바닐(OK-432)은, A군 용혈성 연쇄상구균의 약독의 자연 변이주(Su 주)를 페니실린으로 처리하여 얻은 제제이며, 다양한 사이토카인(면역 인자)를 생산하는 것에 의해 면역 증강 작용을 야기하는 것으로 알려져 있다.
그리고, 상기 2 시간 배양 후, 마이토마이신 C (MMC, 쿄와발효기린 주식회사 제)를 첨가하여 50 분간 처리하였다. 또한 전술한 항원 특이적 T 세포를 유도하기 위한 각 폴리펩티드(5μM) 존재 하에서, 자기 DC와 T 세포를 비동화(非動化)한 5 % 인간 AB 혈청(홋카이도 적십자 센터)을 함유한 AIM-V 배지 중에서 공동 배양하여, T 세포의 재자극을 수행하였다. 그 이틀 후, 재조합 IL-2 (Shionogi Pharmaceutical Institute Co.Ltd 제)를 최종 농도 10U/ml가 되도록 첨가하였다. 공배양 개시로부터 14 일 후, 자기 DC에 전술한 항원 특이적 T 세포를 유도하기 위한 각 폴리펩티드(5μM)을 2 시간 펄스하고, MMC 처리한 것을 APC로 하여, T 세포의 재자극을 수행하였다. 또한, 공배양 개시로부터 14 일 이후는 재조합 IL-2의 첨가 농도를 20U/ml로 하여 배양을 수행하였다. 그 후, 공배양 21 일째의 T 세포를 원심 분리 등으로 회수하고 다음 항원 특이적인 반응의 분석에 제공했다.
<세포 염색법 (ICS)에 의한 T 세포의 항원 특이적 사이토카인 생산의 분석>
전술한 바와 같이 유도된 T 세포 (상기 공배양 21 일째의 T 세포)를 5 × 104 세포/웰이 되도록, 또한 자기 DC를 5 × 103 세포/웰이 되도록 96 웰 플레이트 (BD Biosciences 사제)의 동일한 웰에 씨딩하였다. 그리고 항원 특이적인 반응을 분석하기 위해 각 폴리펩티드(HE4, KE1, KE5 H/K-HELP1 H/K-HELP2 또는 H/K-HELP3) 5μM의 존재 하에서 배양하였다. 또한 대조군으로 폴리펩티드를 가하지 않은 군을 준비하였다.
세포 내 사이토카인 염색법은, 정법에 따라, 먼저 배양 시작시 브레펠딘 A(brefeldin A)(Sigma 사제)를 첨가하여 세포 내 단백질 수송을 저해하고, 사이토카인을 세포 내에 축적시켰다. 그리고 15 ~ 20 시간 배양한 세포에 대해, CD4 양성 T 세포를 검출하기 위하여, 항CD4 항체와 항사이토카인 항체로 염색하고, 또한 CD8 양성 T 세포를 검출하기 위하여, 항CD8 항체와 항사이토카인 항체로 염색하여 유세포분석법에 의한 해석을 수행하였다. 또한, 항CD4 항체로서 FITC 표지 마우스 항 인간 CD4 mAb를, 항사이토카인 항체로 PerCP-Cy7 표지 마우스 항 인간 IFN-γ mAb를, 항CD8 항체로 APC 표지 마우스 항 인간 CD8 mAb를 사용하였다. 또한, 측정은 FACSCantoTMII을, 분석에는 FACSDivaTM6.1 (모 BD Biosciences 사제)을 사용하였다.
그리고 CD4 양성 T 세포(Th 세포)에서의 항원 특이적 IFN-γ 생산 세포의 비율을 측정하고, 항원 특이적인 반응을 분석하기 위해 각 폴리펩티드 존재 하에서의 측정치에서 가장 높은 비율을 선택하였다. 이어서, 이 비율이 대조군(폴리펩티드 비첨가 군)에서의 비율의 2.5 배 이상이며, 그 차이가 2 % 이상인 경우를, 상기 항원 특이적 T 세포를 유도하는 폴리펩티드에 의해 사이토카인 생산이 유도된 T 세포 (항원 특이적 T 세포)가 유도된 것으로 평가하였다. 또한 CD8 양성 T 세포(CTL)에서의 항원 특이적 IFN-γ 생산 세포의 비율도 측정하고, 상기 CD4 양성 T 세포와 동일하게, 항원 특이적 T 세포의 유도를 평가하였다. 얻어진 결과를 표 7에 나타낸다. 표 7 중, 「+」는 항원 특이적 T 세포의 유도가 인정된 것을 나타내며, 「-」는 항원 특이적 T 세포의 유도가 인정되지 않은 것을 나타낸다. 「유도 효율 (%)」은 제공한 도너의 다른 6 종의 PBMC에서 항원 특이적 T 세포로 유도할 수 있었던 비율을 나타낸다. 또한 「최선 펩티드」는 각 PBMC에서 항원 특이적 IFN-γ 생산 세포의 비율이 가장 높아진 (폴리펩티드 첨가 군과 폴리펩티드 비첨가 군의 항원 특이적 IFN-γ 생산 세포의 비율의 차이가 가장 커졌음) 항원 특이적 T 세포를 유도하는 폴리펩티드를 나타낸다. 또한 「최선 펩티드 (%)」는 6 종의 PBMC에 있어서, 상기 최선 펩티드로 평가된 비율을 나타낸다.
[표 7]
표 7에 나타낸 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 이용한 경우(실시예 1 ~ 2)에서는, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 구성하는 에피토프를 혼합하여 사용한 경우(비교예 1)보다도, 유래가 다른 더 많은 CD4 양성 T 세포와 CD8 양성 T 세포를 자극하여, 사이토카인(IFN-γ)을 생산하는 Th1 세포 및 CTL을 유도할 수 있었다 (표 7 「유도 효율 (%)」의 「CD4」및 「CD8」 참조). 또한 헬퍼 에피토프 양측에 킬러 에피토프가 결합되어 있는 본 발명의 융합 폴리펩티드를 이용한 경우(실시예 2)에서는 실시예 1과 비교하여도 유래가 다른 더 많은 CD4 양성 T 세포를 자극하여, 사이토카인(IFN-γ)을 생산하는 Th1 세포를 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다(표 7 「유도 효율 (%)」의 「CD4」 참조). 한편, 킬러 펩티드와 헬퍼 에피토프가 1 개씩 결합된 융합 폴리펩티드를 이용한 경우 (비교예 2)에서 CD4 양성 T 세포와 CD8 양성 T 세포의 항원 특이적 T 세포를 유도하는 활성은 비교예 1의 그것과 다르지 않은 것이었다 (표 7 「유도 효율 (%)」의 「CD4」및 「CD8」 참조).
또한, 표 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 융합 폴리펩티드를 이용한 경우 (실시예 1 ~ 2)에서는 비교예 1 및 2와 비교하여 사이토카인을 생산하는 Th1 세포 및 CTL의 유도 효율이 높은, 즉 면역 반응이 강하게 유도되는 것이 밝혀졌다 (표 7 「최선 펩티드」 참조). 또한 헬퍼 에피토프 양측에 킬러 에피토프가 결합되어 있는 본 발명의 융합 폴리펩티드를 이용한 경우(실시예 2)에서는 실시예 1과 비교하여도 유래가 다른 더 많은 CD4 양성 T 세포와 CD8 양성 T 세포를 자극하여 사이토카인(IFN-γ)을 생산하는 Th1 세포 및 CTL을 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌다 (표 7 「최선 펩티드 (%)」참조).
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 유래가 다른 많은 T 세포를 자극하여 여러 종류의 암에 대해 면역 반응을 강하게 유도할 수 있게 된다.
따라서, 본 발명의 융합 폴리펩티드, 및 상기 융합 폴리펩티드 및 수지상 세포를 대상에 투여함으로써 대상의 T 세포를 자극하여 면역 반응을 강하게 활성화 할 수 있기 때문에 암 대한 능동적 면역 치료를 위한 약제로서 유용하다. 또한, 상기 융합 폴리펩티드에 의해 유도된 항원 특이적 T 세포 및 상기 융합 폴리펩티드 의해 펄스된 항원 제시 세포는 수동적 면역 치료를 위한 약물 또는 항종양제로서 유용하다. 이러한 세포는 상기 융합 폴리펩티드와 함께 사용되는 것이 바람직하다.
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<223> 인간 WT1 단백질
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<223> 킬러 에피토프 1 (KE1)
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<223> 킬러 에피토프 4 (KE4)
서열 번호: 44
<223> WT1 단백질의 303 ~ 311 위치에서 304 위치의 메티오닌이 티로신으로 치환된 아미노산 서열로 이루어진 킬러 에피토프 5 (KE5)
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<223> 킬러 에피토프 6 (KE6)
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<223> N 말단으로부터 순서로, HE4과 5 개의 글리신으로 구성된 링커와 KE1이 결합하고 있는 융합 폴리펩티드
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<223> N 말단으로부터 순서로, HE4과 5 개의 글리신으로 구성된 링커와 KE1과 5 개의 글리신으로 구성된 링커 폴리펩티드와 KE5가 결합하고 있는 융합 폴리펩티드
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<223> N 말단으로부터, KE1과 5 개의 글리신으로 구성된 링커와 HE4과 5 개의 글리신으로 구성된 링커 폴리펩티드와 KE5가 결합하고 있는 융합 폴리펩티드
<223> 인간 WT1 단백질
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SEQUENCE LISTING
<110> NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION HOKKAIDO UNIVERSITY
NATIONAL CANCER CENTER
BIOIMMULANCE Co., Ltd.
<120> WT1 antigenic polypeptide and anti-tumor agent containing said polypeptide
<130> P15001WO
<160> 48
<170> PatentIn version 3.1
<210> 1
<211> 517
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human WT1 protein
<400> 1
Met Gln Asp Pro Ala Ser Thr Cys Val Pro Glu Pro Ala Ser Gln His
1 5 10 15
Thr Leu Arg Ser Gly Pro Gly Cys Leu Gln Gln Pro Glu Gln Gln Gly
20 25 30
Val Arg Asp Pro Gly Gly Ile Trp Ala Lys Leu Gly Ala Ala Glu Ala
35 40 45
Ser Ala Glu Arg Leu Gln Gly Arg Arg Ser Arg Gly Ala Ser Gly Ser
50 55 60
Glu Pro Gln Gln Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu
65 70 75 80
Pro Ala Val Pro Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val
85 90 95
Ser Gly Ala Ala Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly
100 105 110
Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro
115 120 125
Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro
130 135 140
Ser Trp Gly Gly Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe
145 150 155 160
Thr Val His Phe Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg
165 170 175
Tyr Gly Pro Phe Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln
180 185 190
Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser
195 200 205
Gln Pro Ala Ile Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly
210 215 220
Thr Pro Ser Tyr Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro
225 230 235 240
Asn His Ser Phe Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu
245 250 255
Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr
260 265 270
Pro Thr Asp Ser Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro
275 280 285
Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met
290 295 300
Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala
305 310 315 320
Gly Ser Ser Ser Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser
325 330 335
Thr Gly Tyr Glu Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala
340 345 350
Gln Tyr Arg Ile His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val
355 360 365
Arg Arg Val Pro Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu
370 375 380
Thr Ser Glu Lys Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys
385 390 395 400
Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr
405 410 415
Gly Glu Lys Pro Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe
420 425 430
Ser Arg Ser Asp Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val
435 440 445
Lys Pro Phe Gln Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp
450 455 460
His Leu Lys Thr His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys
465 470 475 480
Pro Phe Ser Cys Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser
485 490 495
Asp Glu Leu Val Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys
500 505 510
Leu Gln Leu Ala Leu
515
<210> 2
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 1 (HE1)
<400> 2
Pro Gln Gln Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu
1 5 10 15
<210> 3
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 2 (HE2)
<400> 3
Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg
1 5 10 15
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 3 (HE3)
<400> 4
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 4 (HE4)
<400> 5
Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10 15
<210> 6
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 5 (HE5)
<400> 6
Arg Ser Asp Glu Leu Val Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met
1 5 10 15
Thr Lys Leu
<210> 7
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 6 (HE6)
<400> 7
Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His
1 5 10 15
Ser Arg Lys His Thr Gly
20
<210> 8
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 7 (HE7)
<400> 8
Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys
1 5 10 15
Leu Glu Ser
<210> 9
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Helper epitope 8 (HE8) consisting of amino acid sequence of WT1 190-208
in which Tyr is substituted for Arg at position 194
<400> 9
Ser Gly Gln Ala Tyr Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys
1 5 10 15
Leu Glu Ser
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 9 (HE9)
<400> 10
Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser Ser Val Lys Trp Thr
1 5 10 15
<210> 11
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 10 (HE10)
<400> 11
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10 15
Pro Tyr Gln Cys
20
<210> 12
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 11 (HE11)
<400> 12
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10 15
Pro Tyr Gln
<210> 13
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 12 (HE12)
<400> 13
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10 15
Pro Tyr
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 13 (HE13)
<400> 14
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10 15
Pro
<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 14 (HE14)
<400> 15
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10 15
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 15 (HE15)
<400> 16
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu
1 5 10 15
<210> 17
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 16 (HE16)
<400> 17
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 17 (HE17)
<400> 18
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr
1 5 10
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 18 (HE18)
<400> 19
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 19 (HE19)
<400> 20
Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys
1 5 10
<210> 21
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 20 (HE20)
<400> 21
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
1 5 10 15
Tyr Gln Cys
<210> 22
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 21 (HE21)
<400> 22
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
1 5 10 15
Tyr Gln
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 22 (HE22)
<400> 23
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
1 5 10 15
Tyr
<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 23 (HE23)
<400> 24
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
1 5 10 15
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 24 (HE24)
<400> 25
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10 15
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 25 (HE25)
<400> 26
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu
1 5 10
<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 26 (HE26)
<400> 27
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly
1 5 10
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 27 (HE27)
<400> 28
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr
1 5 10
<210> 29
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 28 (HE28)
<400> 29
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys
1 5 10
<210> 30
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 29 (HE29)
<400> 30
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr
1 5 10 15
Gln Cys
<210> 31
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 30 (HE30)
<400> 31
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr
1 5 10 15
Gln
<210> 32
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 31 (HE31)
<400> 32
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr
1 5 10 15
<210> 33
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 32 (HE32)
<400> 33
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
1 5 10 15
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 33 (HE33)
<400> 34
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys
1 5 10
<210> 35
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 34 (HE34)
<400> 35
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu
1 5 10
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 35 (HE35)
<400> 36
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly
1 5 10
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 36 (HE36)
<400> 37
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr
1 5 10
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 37 (HE37)
<400> 38
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Helper epitope 38 (HE38)
<400> 39
Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Killer epitope 1 (KE1)
<400> 40
Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Killer epitope 2 (KE2)
<400> 41
Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Killer epitope 3 (KE3) consisting of amino acid sequence of WT1 194-202
in which Tyr is substituted for Arg at position 194
<400> 42
Tyr Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Killer epitope 4 (KE4)
<400> 43
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Killer epitope 5 (KE5) consisting of amino acid sequence of WT1 303-311
in which Tyr is substituted for Met at position 304
<400> 44
Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Killer epitope 6 (KE6)
<400> 45
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe
1 5
<210> 46
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Fusion polypeptide in which HE4, 5-Glycine linker and KE1 are
fused in this order from the N-terminal
<400> 46
Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
20 25 30
<210> 47
<211> 44
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Fusion polypeptide in which HE4, 5-Glycine linker, KE1, 5-Glycine
linker and KE5 are fused in this order from the N-terminal
<400> 47
Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
35 40
<210> 48
<211> 44
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Fusion polypeptide in which KE1, 5-Glycine linker, HE4, 5-Glycine
linker and KE5 are fused in this order from the N-terminal
<400> 48
Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Gly Gly Gly Gly Gly Lys Arg
1 5 10 15
Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
35 40
Claims (12)
- WT1 단백질에서 유래 헬퍼 에피토프 및 WT1 단백질에서 유래 킬러 에피토프를 포함 융합 폴리펩티드로서, 상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당 상기 헬퍼 에피토프 및 상기 킬러 에피토프를 합쳐 3 ~ 6 개 포함하는 폴리펩티드.
- 제1항에 있어서,
상기 융합 폴리펩티드 1 분자 당 1 개의 상기 헬퍼 에피토프 및 2 개의 상기 킬러 에피토프를 포함하는 폴리펩티드. - 제2항에 있어서,
상기 헬퍼 에피토프의 양측에 상기 킬러 에피토프가 결합되어 있는 폴리펩티드. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 2 ~ 39에 기재된 아미노산 서열에서 선택되는 적어도 하나의 아미노산 서열이며, 또한 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 40 ~ 45에 기재된 아미노산 배열에서 선택되는 적어도 하나의 아미노산 서열인 폴리펩티드. - 제2항에 있어서,
상기 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열이며, 또한 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 40 및/또는 44에 기재된 아미노산 서열인 폴리펩티드. - 제3항에 있어서,
상기 헬퍼 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 5에 기재된 아미노산 서열이며, 상기 헬퍼 에피토프의 아미노 말단에 결합되어 있는 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 40에 기재된 아미노산 서열이고, 상기 헬퍼 에피토프의 카르복실 말단에 결합되어 있는 상기 킬러 에피토프의 아미노산 서열은 서열 번호: 44에 기재된 아미노산 서열인 폴리펩티드. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 유효성분으로 함유하는 항종양제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드와 단핵구를 인큐베이션하는 단계 및 상기 인큐베이션한 단핵구와 항원 제시 세포를 인큐베이션하는 단계를 포함하는, WT1 단백질을 발현하고 있는 종양 세포에 대한 사이토카인을 생산하는 T 세포를 시험관 내에서 제조하는 방법.
- 제8항에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 T 세포를 유효성분으로 함유하는 항종양제.
- 제9항에 있어서,
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드를 더 포함하는 항종양제. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드 및 항원 제시 세포를 유효성분으로 하는 항종양제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 폴리펩티드에 의해 펄스된 항원 제시 세포를 유효성분으로 하는 항종양제.
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