KR20160104097A - 남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치 - Google Patents

남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치 Download PDF

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Abstract

환자의 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관에 치료 목적에 따라 약물을 국소적으로 조절된 방식으로 전달하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관 내에 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 것을 포함한다. 상기 약물 전달 장치는 적어도 하나의 약물을 저장하는 적어도 하나의 약물 저장고를 격납하는 탄성 장치 본체를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 방법은 상기 장치로부터 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관에 직접적으로 조절되는 방식으로 약물을 전달하는 것을 추가로 포함한다.

Description

남성 비뇨생식기 및 주위 조직을 치료하는 방법 및 체내이식형 약물 전달 장치{IMPLANTABLE DRUG DELIVERY DEVICE AND METHODS OF TREATING MALE GENITOURINARY AND SURROUNDING TISSUES}
본 발명은 일반적으로 의료 장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 조직 부위에 국소적으로 약물을 조절된 방식으로 전달할 수 있는 체내이식형 약물 전달 장치에 관한 것이다.
많은 약물의 효능은 그 약물이 투여되는 방식과 직접적으로 관련되어 있다. 전신적으로 약물을 투여하는 전달 방법은 구강으로 전달하는 방법, 정맥 주사에 의한 방법, 근육 내 투여하는 방법 및 경피에 투여하는 방법 등 다양한 방법이 있다. 이들 전신적 투여 방법들은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있고, 생리적 변화에 의해 약물이 대사되어 궁극적으로 소망하는 부위에 도달하는 약물의 양이 감소된다. 이에 따라, 약물 전달 방법과 관련된 많은 문제점을 해결하고, 국소적으로 좀 더 표적지향 방식으로 약물을 전달하는 방법 및 장치가 많이 제안되어 왔다.
전립선염은 전립선에 염증이 발생한 상태이다. 일반적으로, 전립선염은 만성 골반 동통, 비뇨기 기능 이상(소변을 자주 보고, 급하거나 소변 줄기가 약한 형태), 배뇨시 통증, 성기능 이상을 포함하는 증상이 나타나는 고통스런 질환이다. 이러한 상태는 모든 남성의 약 10%에서 나타나는 것으로 예측되며, 남성 인구의 절반이 그들 생애에서 이러한 증상을 경험하는 것으로 확신된다. 전립선염은, 급성 박테리아 전립선염으로 알려져 있는 전립선의 급성 감염과, 그보다 더 일반적으로는 만성 전립선염으로 알려져 있는 반복되는 상태 중 하나로 발병할 수 있다.
만성 전립선염은 박테리아(CBP)나 전립선 액 또는 오줌으로부터 의심 원인 병원균의 고립에 의한 비세균성(ACP)인 것이 특징이다. 박테리아는 약 5 내지 15% 정도로 만성 전립선염의 상당한 부분을 야기하는 것으로 믿어진다. 만성 전립선염(CBP와 ACP 모두) 증상을 나타내는 환자에 대해서는 초기에 2주 동안은 항생제 치료를 하고, 증상이 호전되면 지속적인 치료를 받는 것으로 되어 있다. 전립선과 그 근방의 정낭은 pH 구배가 상당히 크기 때문에, 항생제의 선택이 매우 중요할 수 있다. 이에 따라, 선택된 항생제는 전립선에 효과적으로 침투하면서도, 예컨대 7.2 내지 8.0 pH의 범위에서 충분한 화학적 안정성을 구비해야 한다. 시프로플록사신(CIP) 같은 쌍성 이온 플루오르퀴놀론(fluoroquinolone)과 레보플록사신(levofloxacin)은 박테리아 제균 및 비용 측면에서 트리메토프린-설파메톡사졸(TMP-SMZ)과 같은 만성 전립선염 치료에 사용되는 오래된 약물보다 탁월한 효능이 있다. 임상 연구에 의하면, 28일 동안에 하루에 두 번씩 CIP를 500 ㎎ 투여하면, 세균적 치료율이 63-76%에 이른다. 반면 TMP-SMZ 또는 TMP만에 의한 연구에 의하면, 치료율이 30-50%를 나타내며, 치료 기간도 90일로 더 오랜 기간이 소요된다. 따라서 호전 비율(cure rate)이 상당한 개선되었다.
전신적 항생제 투여가 실패할 확률이 상대적으로 높다는 이유로, 일부는 항생제를 전립선에 직접 주사할 것을 주장한다. 내복 항생제의 실패는 주로 관련 국부적 자가 면역 질환과 약물의 침투에 저항하는 전립선내 세균 바이오필름의 존재 가능성에 의한 것으로 생각되며, 국소적 항생제 투여에 대한 치료 상의 논쟁을 제공한다. 구에르시니 외(Guercini et al.)의 (Arch Ital Urol Androl 77:87-92 (2005))도 자가면역 질환의 효과에 대향하기 위해, 항생제와 함께 칵테일 솔루션(cocktail solution)에 우려낸 베타메타손(betamethasone), 면역억제 스테로이드를 전립선에 동시에 투여하면 치료 효과가 개선되는 것을 보여주고 있다. 상기 연구에서, 지난 12개월 동안 경구 항생제 치료에 의해서는 반복적으로 치료되지 않은 만성 전립선염 환자들에 있어서, 항생제와 베타메타손이 전립선에 침투하였다. 상기 연구에서, 연구 참가자의 68%가 효과적으로 치료되었고, 참가자의 13%는 아무런 반응을 나타내지 않았다. 국소적 전립선 항생제 주사가 임상 실험에서 상당한 효험을 나타내고 있지만, 비뇨기과 전문의 사이에서는 아직도 널리 사용되고 있지는 않다.
정낭은 수정관의 팽대부의 측면 외부 주머니를 형성하는, 한 쌍의 코일 형태의 관상 분비샘으로, 고환의 부정소를 전립선에 연결한다. 정낭과 팽대부는 전립선으로 흘러들어가는 사정관을 형성한다. 정낭의 감염 및 염증(정낭염)은 미국에서는 흔하지는 않고, 전신적 항생제(systemic antibiotics)로 치료되는 것이 일반적이다. 전립선, 방광 또는 직장으로부터 종양이 이차적으로 침범하는 것은 흔하기는 하지만, 정낭에서 암이 발병하는 것은 드물다. 이차 정낭을 관여시켜 전립선암을 치료하는 입증된 근접치료법(brachytherapy)은 방사성의 103Pd 종자를 체내 이식하는 것을 포함한다.
이에 따라, 국소적으로 약물을 전달하는 장치와 장기간에 걸쳐 항생제를 지속적으로 투여하는 복수의 전립선내 주사 방법을 대체할 방법에 대한 수요가 존재한다. 또한, 정낭염, 암 또는 다른 질병들 및 정낭, 팽대부, 전립선 및/또는 주위 조직을 포함하는 질환을 치료하는 방법으로, 특히 침습(invasive)을 최소로 하면서 하나 이상의 약물을 국소적으로 전달하는 대체 방법을 제공하는 것이 요망된다.
또한, 투약 방법(dosing regimen)이 엄격하지도 않고 복잡하지도 않으면서, 치료 효과를 나타내는 양의 약물을 하나 이상의 비뇨생식기 조직 부위에 장기간에 걸쳐 투여할 수 있는 치료 방법을 제공하는 것이 요망된다. 또한 환자의 정낭, 수정관, 사정관 또는 전립선과 같은 비뇨생식기 부위에 이식되고 유지되기에 적합한, 조절가능한 약물 장치에 대한 수요가 있다. 특히, 약물을 저장하고 방출하는 기능을 수행하고, 침습 배치 및 유지를 최소화하기에 적당한 탄성이 있으며, 약물이 완전히 배출된 후에 체외로 제거할 필요가 없는, 장치에 사용되는 소재에 대한 수요가 있다.
일 측면에서, 치료 목적에 따라 환자의 전립선, 정낭, 사정관 또는 수정관에 약물을 국소적으로 조절된 방식으로 전달하는 방법이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 재흡수성 약물 전달 장치(resorbable drug delivery device)를 환자의 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관에 체내 이식하는 것을 포함한다. 상기 약물 전달 장치는 적어도 하나의 약물을 저장하는 적어도 하나의 약물 저장고를 격납하는 탄성이 있는 장치 본체를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 방법은 일반적으로 상기 장치로부터 약물을 조절된 방식으로 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관에 이들 기관에 직접적으로 방출하는 단계를 또한 포함한다.
일 실시형태에서, 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 단계는 카테터를 요도 내에 설치하고 그 카테터를 통해 약물 전달 장치를 방광경으로 배치하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 단계는 경직장 주사를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 상기 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 단계는 경직장 초음파 검사에 의해 약물 전달 장치를 영상 촬영하고 위치를 설정하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재되어 있는 장치와 방법이 적용되는 다양한 실시형태에서, 환자는 만성 전립선염, 정낭염, 전립선 절제술 후 합병증이 있는 환자 또는 전립선암, 방광암 또는 직장암을 포함하는 암 환자일 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 장치 본체는 탄성중합 폴리(글리세롤-세바스산)를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 적어도 약물 페이로드의 대부분이 방출되는 중에, 생체 내에서의 약물의 방출은 삼투압 방식에 의해 구동된다. 특정 실시형태에서, 상기 장치 본체로부터 실질적으로 모든 약물이 방출된 후에, 상기 장치 본체는 표면 침식에 의해 생체적합성 모노머(monomer)로 분해된다.
일 실시형태에서, 치료 목적에 따라 환자의 비뇨생식기 조직 부위에 약물을 국소적으로 전달하는 방법으로, 환자의 비뇨생식기 부위의 조직 내강(tissue lumen) 내에 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 것을 포함하는, 약물 전달 방법이 제공된다. 선택적 실시형태에서, 상기 재흡수성 약물 전달 장치의 체내 이식은 환자의 비뇨생식기 조직 부위에서 비내강 부위에 이루어진다. 재흡수성 약물 전달 장치는 적어도 하나의 약물을 저장하는 적어도 하나의 저장고를 격납하는 탄성의 장치 본체를 포함할 수 있다. 장치를 체내 이식하는 단계는 상기 장치를 중공형 바늘이나 캐뉼라(cannula)의 보어를 통해 삽입하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상기 장치로부터 약물이 조절되는 방식으로 비뇨생식기 부위에 방출되도록 하는 것을 또한 포함한다.
다른 측면에서, 체내이식형 약물 전달 장치를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 생체적합성, 재흡수성 엘라스토머를 형성하는 프리폴리머를 준비하는 단계와; 상기 프리폴리머를, 제1 단부, 상기 제1 단부와 대향하는 제2 단부, 상기 제1 단부와 제2 단부 사이의 적어도 하나의 측벽 및 상기 적어도 하나의 측벽에 의해 획정되는 중공 보어를 포함하는 연신된 형태의 장치 본체로 압출 또는 몰딩하는 단계와; 가교 결합된 탄성중합 폴리머를 제조하기 위해 프리폴리머를 중합하는 단계와; 약물 제제를 상기 중공 보어에 장입하는 단계와; 체내이식형 약물 전달 장치를 형성하기 위해, 약물 제제가 저장되어 있는 상기 중공 보어를 밀폐시키는 단계;를 포함하며, 상기 체내이식형 약물 전달 장치는 요도 관삽입(urethral catheterization) 또는 경직장 주사(transrectal injection)에 의해 요도를 통해 약물 전달 장치를 환자의 비뇨생식기 부위에 삽입 및 유지시키기 위해 적합한 탄성과 크기로 되어 있다.
다른 측면에서, 적어도 하나의 연신 측벽과, 안쪽에 획정되어 있는 적어도 하나의 페이로드 저장고를 구비하는 재흡수성, 탄성의 장치 본체를 포함하는, 체내이식형 의료 장치가 제공된다. 상기 장치 본체는 상기 페이로드 저장고 내에 저장되어 있는 페이로드가 생체 내에서 조절되는 방식으로 방출되도록 한다. 체내이식형 의료 장치의 크기와 탄성은, 그 의료 장치가 요도 카테터나 경직장초음파 주사에 의해 환자의 비뇨생식기 부위에 삽입 및 유지되기에 적합하게 되어 있다. 특정 실시형태에서, 상기 장치의 크기와 탄성은 환자의 정낭, 사정관, 전립선 또는 사정관 내에 삽입 및 유지하기에 적합하게 되어 있다.
다양한 실시형태에서, 재흡수성, 탄성의 장치 본체는 탄성중합 폴리머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 탄성중합 폴리머는 폴리(글리세롤-세바스산) 같은 소수성 탄성중합 폴리에스테르이다. 일부 실시형태에서, 상기 탄성중합 폴리머는 폴리(카프로락톤(caprolactone)), 폴리무수물(polyanhyride), 아미노 알코올계 폴리(에스테르 아미드), 또는 폴리(옥탄-디올 시트르산염)를 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 상기 장치는, 생체 내에서, 삼투압 펌프 작용, 확산, 장치 본체의 전부 또는 그 일부의 표면 침식 또는 이들 기구들의 복합 작용에 의해 페이로드를 조절방식으로 방출할 수 있다.
상기 장치 본체는 하나 이상의 구멍(aperture)을 포함할 수 있다. 이러한 일부 실시형태에서, 측벽들은 선택적으로 물을 통과시키고, 기본적으로 페이로드는 통과시키지 않는다. 이러한 다른 실시형태에서, 생체 내에서 장치 장치로부터의 페이로드의 방출은 삼투압 방식에 의해 구동된다. 일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 구멍 각각의 직경은 약 20 내지 약 300 ㎛이다. 이러한 다른 실시형태에서, 상기 장치는 상기 하나 이상의 구멍 중 적어도 하나와 연계되는 분해성 막을 포함한다. 일례로, 상기 저장고부터 상기 구멍을 통한 페이로드의 방출은 상기 막이 생체 내에서 분해될 때까지 지연된다. 전형적인 실시형태에서, 생체 내에서 막의 분해가, 생체 내에서 장치 본체의 분해보다 먼저 이루어진다.
일 실시형태에서, 생체 내에서 상기 장치로부터 페이로드의 방출은 상기 장치 본체 내, 상기 장치 본체의 측벽 또는 이들 모두에 있는 하나 이상의 구멍을 통한 확산에 의해 이루어진다. 다른 실시형태에서, 생체 내에서 상기 장치로부터 페이로드의 방출은 장치 본체의 표면 침식에 의해 이루어진다. 하나의 경우에서, 그러한 침식형 장치 본체는 적어도 하나의 약물이 있는 침식형 기지 물질을 포함할 수 있으며, 이때 약물은 기지 물질 내에 분산되어 있을 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 상기 페이로드는 적어도 하나의 약물을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 상기 약물은 항생제, 면역억제제, 소염제, 화학 치료제, 국부 마취제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 페이로드 저장고 내의 약물은 고형(solid) 또는 반고형(semi-solid)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 장치는 14 내지 18 게이지 경직장초음파 바늘 내에 조립될 수 있는 크기와 형태로 되어 있다. 다른 특정 실시형태에서, 상기 장치는 16 내지 18 프렌치 요도 카테터 내에 조립될 수 있는 크기와 형태로 되어 있다. 다른 실시형태에서, 상기 장치는 카테터를 관통하도록 구성되어 있고, 탐침(stylet)에 의해 강제로 그 카테터를 관통할 수 있도록 구성되어 있다.
특정 실시형태에서, 상기 장치 본체의 외경은 약 0.6 ㎜ 내지 약 3 ㎜이다. 일 실시형태에서, 상기 장치 본체의 전장은 약 1 ㎝ 내지 약 7 ㎝이다. 일 실시형태에서, 상기 측벽의 두께는 약 100 ㎛ 내지 약 600 ㎛이다.
일 실시형태에서, 상기 장치 본체는 이산되어 있는 둘 이상의 페이로드 저장고를 포함한다. 이들 저장고들은 측벽과 적어도 하나의 격벽에 의해 획정될 수 있다.
일 실시형태에서, 적어도 하나의 연신된 측벽과 그 장치 본체 내에 획정되는 적어도 하나의 페이로드 저장고 및 약물 저장고 내의 적어도 하나의 약물 제제를 구비하는, 재흡수성, 탄성의 장치 본체를 포함하는 체내이식형 약물 전달 장치가 제공된다. 상기 장치 본체는 생체 내에서 표면 침식에 의해 분해되는 소수성 탄성중합 폴리에스테르를 포함할 수 있다. 상기 장치 본체는 생체 내에서 상기 약물을 조절되는 방식을 방출하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시형태에서, 체내이식형 약물 전달 장치의 크기와 탄성은 약물 전달 장치가 요도 카테터 또는 경직장초음파 주사를 통해 환자의 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관 내에 배치 및 유지되기에 적합하도록 되어 있다. 일 실시형태에서, 상기 소수성 탄성중합 폴리에스테는 폴리(글리세롤-세바스산)를 포함하거나, 폴리(글리세롤-세바스산)로 이루어져 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 장치 본체는 적어도 하나의 구멍을 포함하며, 생체 내에서 삼투압에 의해 약물이 조절되는 방식으로 방출된다.
삼투압 펌프 장치는 하우징과, 그 하우징 내에 저장되는 약물을 포함할 수 있다. 상기 하우징은 생체 재흡수성 엘라스토머로 제작될 수 있고, 적어도 하나의 구멍을 포함할 수 있다. 상기 펌프 장치는 생체 내에서 약물이 상기 적어도 하나의 구멍을 통해 삼투압으로 구동되어 배출되도록 구성될 수 있다. 특정 실시형태에서, 생체 재흡수성 엘라스토머는 폴리(글리세롤-세바스산)를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 삼투압 펌프 장치의 크기와 탄성은 펌프가 환자의 정낭, 전립선, 사정관 또는 수정관 내에 배치되고 유지되기에 적합하다.
본 발명에 의하면, 투약 방법이 복잡하지도 않으면서, 치료 효과를 나타내는 양의 약물을 하나 이상의 비뇨생식기 조직 부위에 장기간에 걸쳐 조절된 방식으로 투여할 수 있는 방법 및 생체에서 분해되는 재흡수성 약물 전달 장치가 제공될 수 있다.
도 1은 남성 비뇨생식기 계통의 측면 단면도이다.
도 2는 남성 비뇨생식기 계통의 일부분의 정면 부분 단면도이다.
도 3은 약물 전달 장치의 일 실시형태의 개략 단면도이다.
도 4는 삼투압 펌프로 기능하는 약물 전달 장치의 다른 실시형태의 개략 단면도이다.
도 5는 비뇨생식기 부위에 약물을 전달하는 방법의 일 실시형태를 설명하는 블록도이다.
도 6은 요도 관 삽입을 통해 약물 전달 장치를 체내에 이식하는 방법을 설명하는, 남성 비뇨생식기 계통의 일련의 측면 단면도이다.
도 7은 경직장 주사를 통해 약물 전달 장치를 체내에 이식하는 방법을 설명하는, 남성 비뇨생식기 계통의 일련의 측면 단면도이다.
도 8은 약물 전달 장치를 제작하는 방법의 일 실시형태를 설명하는 블록도이다.
도 9는 생체 외에서 시험된 약물 전달 장치의 프로토타입의 개략 사시도이다.
도 10은 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 PGS 모듈로 수행된 생체 외 실험 중에 얻은 약물 방출 프로파일의 실험치를 보여주는 그래프이다.
도 11은 다양한 크기의 오리피스에 대한 약물 방출 결과를 표로 만든 그래프이다.
도 12는 모듈 두께를 변화시켜 교정한, 도 11에 도시한 다양한 크기의 오리피스에 대한 약물 방출 결과를 표로 만든 그래프이다.
도 13은 토끼에 대한 생체 실험에 사용된 비-재흡수성 장치를 설명하는 도면이다.
도 14는 토끼에 대한 생체 실험에 있어, 시간에 따른 리도카인 플라즈마 농도를 설명하는 그래프이다.
정낭, 전립선, 수정관 또는 사정관 같은, 남성 비뇨생식기 계통 중 하나 이상의 부위에 약물을 전달하기 위한 방법 및 장치를 개발하였다. 일 실시형태에서, 장치는 그 전체가 남성 비뇨생식기 계통의 일부에 체내 이식되어, 예컨대 약 2일 내지 약 4주 동안의 장기간에 걸쳐, 그 삽입된 부위와 주위 조직에 약물을 전달한다. 예를 들어, 상기 장치는, 도뇨관 삽입 또는 경직장 주사를 통해 환자의 정낭, 사정관 또는 팽대부(ampulla) 같은 비뇨생식기 부위에 의료 장치가 배치되어 유지되기에 접합한 크기와 탄성을 구비할 수 있다. 상기 장치는 하나 이상의 약물을 방출할 수 있다. 예를 들면, 상기 장치는 예컨대 삼투압에 의해 생체 내에서 약물을 조절하면서 방출할 수 있다.
도 1은 남성 비뇨생식기 계통(100)의 측단면도이고, 도 2는 남성 비뇨생식기 계통(100)의 정면 부분 단면도이다. 도시되어 있는 바와 같이, 남성 비뇨생식기 계통(100)은 일반적으로 전립선(102), 정낭(104), 수정관(106), 사정관(108), 요도(110), 방광(112) 및 고환(114)을 포함한다. 전립선(102)은 방광(112) 바로 아래에서 요도(110)를 둘러싸고 있다. 정낭(104)은 내관 또는 내강 및 그 내강을 둘러싸는 외낭(outer pouch)을 포함하는, 한 쌍의 코일 형태의 관상 분비샘이다. 상기 외낭은, 도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 배상 세포(goblet cell)가 있는 원추 상피(columnar epithelium)에 의해 주름져 있다. 분비샘은 유연한 근육의 박층으로 싸여 있고, 느슨한 외막에 의해 코일 형태로 유지되어 있다. 정낭(104)은 수정관(106)의 팽대부(116)의 측면 외낭(lateral outpouch)을 형성한다. 수정관(106)은 고환(114)의 부고환을 사정관(108)에 연결하는 구불구불한 관이다. 정낭(104)과 수정관(106)의 팽대부(116)는 방광(112)의 뒤쪽에 위치하고 있고, 도 1에 도시되어 있는 바와 같이, 데논빌리어의 근막(Denonvilliers' fascia)에 의해 직장으로부터 격리되어 있다. 도 2에 도시한 바와 같이, 성인 남자의 경우 통상적으로 각 정낭(104)의 길이는 약 5-10 ㎝이고, 직경은 약 3-5 ㎝이고, 평균 부피 용량은 약 13 ㎖인 반면, 정낭(104), 수정관(106) 및 사정관(108)을 관통하는 내관 또는 내강의 직경은 약 1-6 ㎜이다. 예를 들어, 팽대부(116)를 통하는 내관의 직경은 약 2-6 ㎜, 수정관(106)을 통하는 내관의 직경은 약 3-5 ㎜, 사정관(108)을 통하는 내관의 직경은 약 2㎜ 이하일 수 있다.
일 측면에서, 체내이식형 의료 장치는 환자의 비뇨생식기 조직 주위에 배치되어 유지될 수 있는 크기와 탄성을 구비할 수 있다. 일 실시형태에서, 체내이식형 의료 장치는 (ⅰ) 적어도 하나의 연신 측벽과 그 안에 획정되는 적어도 하나의 페이로드 저장고(payload reservoir)를 구비하는, 재흡수성 탄성 장치 본체와, (ⅱ) 상기 페이로드 저장고 안에 저장되는 페이로드를 포함한다. 일 실시형태에서, 체내이식형 의료 장치의 측벽은 선택적으로 물을 투과시키고 페이로드는 투과시키지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 체내이식형 의료 장치는 환자의 전립선, 정낭, 사정관 또는 수정관 내에 배치되어 유지되기에 적합한 크기 및 탄성을 구비한다. 일 실시형태에서, 체내이식형 의료 장치는 14 게이지 주사 바늘 내에 조립될 수 있는 크기와 형상일 수 있다. 다른 실시형태에서, 체내이식형 의료 장치는 도뇨관, 캐뉼라, 또는 방광경 같은 카테터를 관통하여 통과하도록 구성될 수 있다. 일례로, 체내이식형 의료 장치는 탐침(stylet)에 의해 카테터나 캐뉼라에 강제로 밀어 넣어져 통과할 수 있다. 일 실시예에서, 체내이식형 의료 장치 본체는 적어도 16 Fr Foley 카테터를 관통하도록 구성될 수 있다. 일 실시예에서, 체내이식형 의료 장치는 카테터를 관통하기 위해 절첩식으로 구성될 수 있다.
다른 측면에서, 생체흡수성 엘라스토머(bioresorabable elastomer)로 된 하우징과 적어도 하나의 구멍을 구비하며, 상기 하우징 내에는 약물이 저장되는 삼투압 펌프 장치가 제공된다. 생체흡수성 탄성중합체는 폴리(글리세롤-세바스 산)("PGS")이거나, PGS를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 삼투압 펌프 장치는 환자의 정낭, 사정관, 수정관 또는 팽대부 내에 배치(deployment)되어 유지(retention)되기에 적합한 크기 및 탄성을 구비한다.
일 실시형태에서, 상기 장치 본체는 연신 중공형 튜브 형태이다. 일 실시예에서, 상기 장치 본체의 외경은 약 0.6 ㎜ 내지 약 3 ㎜, 특히 약 1 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜이고, 길이는 약 1 ㎝ 내지 약 7 ㎝, 특히 약 1 ㎝ 내지 1.5 ㎝이다. 이 실시예 또는 다른 실시예에서, 상기 장치 본체의 측벽의 두께는 약 100 ㎛ 내지 약 600 ㎛, 특히 약 400 ㎛ 내지 약 600 ㎛이다.
일 실시형태에서, 상기 장치 본체는 튜브와 같은 연신된 형상이다. 상기 장치 본체의 외형은 양 말단부가 둥글거나, 편평하거나 또는 이들 형상과 다른 형상들이 조합되어 있는, 일반적인 원통형일 수 있다. 상기 장치 본체는 장치가 배치된 부위에서 용이하게 유지되도록 하기 위해, 좀 더 복잡한 형상으로 될 수 있다. 일례로, 상기 장치 본체의 형상은 축방향으로 일부분이 테이퍼질 수 있다. 예를 들어, 상기 장치는 총알, 어뢰 또는 통상적인 좌약 형태일 수 있다. 상기 장치 본체 형상은 링 형상 또는 고리모양일 수 있다. 상기 장치가 정낭, 사정관 또는 팽대부 같은 비뇨생식기 부위에 체내 이식될 때에, 정액과 그 구성성분이 지나가는 통로에 큰 압박을 가해서는 안 된다.
상기 장치 본체는 소형이고, 탄성이 있는 것이 바람직하다. 이렇게 구성됨으로써, 상기 장치 본체를 방광경이나 경직장초음파 바늘(transrectal needle)의 카테터 같은 전달 장치에 삽입될 수 있게 된다. 상기 장치가 탄성(elasticity)을 가짐으로써, 상기 장치의 본체가 정낭, 사정관 또는 수정관(예컨대 팽대부) 같은 체내이식부의 내부 구조와 정합(conform)될 수 있게 된다. 이에 따라, 체내이식 부위의 조직이 자극받는 것이 줄어들게 된다.
일 실시형태에서, 상기 장치 본체는 서로가 연결되어 있는, 둘 이상의 연신 부분으로 이루어져 있다. 예를 들어, 상기 연신 부분은 가요성 테더(tether)에 의해 축방향으로 정렬되어 연결될 수 있다.
다양한 바람직한 실시형태에서, 재흡수성의 탄성이 있는 장치 본체는 예컨대 엘라스토머(elastomer)인 탄성중합 폴리머로 제작되거나, 그러한 탄성중합 폴리머를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 탄성중합체 폴리머는 소수성 탄성중합 폴리에스테르를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 상기 폴리머는 왕 등(Wang et al.)의 명의의 미국 특허 공개 공보 제2003/0118692호에 개시되어 있는 바와 같은 글리세롤 및 2염기산의 생체에 적합한 축합중합체이다. 상기 미국 특허 공개 공보 제2003/0118692호는 본 출원 명세서에 참고로 통합된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 탄성중합 폴리머는 폴리(글리세롤-세바스 산)를 포함한다. 탄성중합 폴리머는 상기 장치의 본체를 구성하기 위해, 다음의 사항을 포함하여 물리적, 화학적 그리고 기계적인 특성이 조합된 특성을 구비하는 것이 유리하다. 1) 에스테르 결합의 가수분해를 통한 알코올과 산 모노머로의 분해; 2) 폴리머 백본(backbone) 내의 결합과 동일한 가교 결합; 3) 비독성 모노머들로, 그 중 하나는 가교결합 능력을 제공하는 삼기능기를 구비하고, 하나는 수소 결합을 통해 기계적 안정성을 추가로 부여하기 위한 수산기(hydroxyl) 그룹을 구비함. 삼기능기, 수산기 그룹 및 생체 적합성을 구비하는 글리세롤은 생체 내에서 지질의 합성을 위한 주 구성 요소로 기능한다. 산 모노머로서의 세바스산(sebacic acid)은 바람직한 사슬 길이를 구비하고(즉, 중합하는 도중에 환화하지 않을 정도로 충분히 길고, 글리세롤과 혼합이 충분하게 될 정도로 짧은), 지방산 사슬의 ω-산화에서 천연 대사 중간 생성물로 기능하며, 생체 내에서 안전한 것으로 입증되었다. 글리세롤과 세바스산 모두를 포함하는 산물(product)은 의료 분야에서 사용될 수 있도록 FDA의 승인을 받았다.
다른 실시형태에서, 상기 폴리머의 합성은 소망하는 생분해 특성과 탄성 물성을 달성하도록 조절될 수 있지만, 생체흡수 탄성중합 폴리머(bioresorable elastomeric polymer)는 폴리(카프로락톤(caprolactone))(PC) 유도체, 폴리(무수물(anhyride)), 아미노 알코올계 폴리(에스테르 아미드)(PEA), 또는 폴리(옥탄-디올 시트르산염)(POC)을 포함할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 상기 장치의 본체는, 그 장치의 본체 내에 있는 하나 이상의 구멍을 통한 분배에 의해, 측벽을 통한 확산을 통해, 상기 장치의 본체의 일부분 또는 전 부분의 표면 침식에 의해 또는 이들의 조합에 의해 생체 내에서 페이로드의 양을 조절하면서 전달할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 장치의 본체는 방출 오리피스(release orifice)로 기능하는 하나 이상의 구멍(aperture)을 포함한다. 상기 구멍은 상기 장치 본체의 단부에 위치하거나, 상기 장치의 본체의 측벽 내에 위치하거나, 이들 양쪽에 위치할 수 있다. 상기 장치의 본체의 외부 표면 전체에 걸쳐 선택된 위치에, 둘 이상의 개별 구멍들이 이산되어 형성될 수 있다. 이들 구멍은 예컨대 정밀 기계가공,기계 펀칭, 레이저 드릴링 또는 몰딩으로 형성될 수 있다. 이들 구멍은 약물을 페이로드 저장고에서 삼투압 방식으로 효과적으로 방출하도록 하기 위한, 미소 규모(microscale)의 크기일 수 있다. 이들 구멍은 하우징의 내부에 형성되어 있는 페이로드 저장고와 연통하는, 연신 하우징의 하나 이상의 개구 단부일 수 있다. 상기 장치의 크기는 방출 운동학(release kinetics)에 영향을 미치거나 그 방출 운동학을 결정할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 하나 이상의 구멍의 직경은 약 20 ㎛ 내지 약 300 ㎛이다. 특정 실시형태에서, 상기 하나 이상의 구멍의 직경은 약 80 ㎛ 내지 약 170 ㎛이다. 또 다른 실시형태에서, 상기 하나 이상의 구멍의 직경은 약 100 ㎛ 내지 약 150 ㎛이다. 선택적 실시형태에서, 장치가 환자의 체내에 삽입되기 전까지의 초기에는 이들 구멍은 밀봉되어 있다. 일례로, 상기 장치의 본체는 상기 하나 이상의 구멍들 중 적어도 하나와 연계되어 있는 분해성 막(degradable membrane)을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 막은 생체 내에서 상기 장치의 본체보다 빠른 속도로 분해되고, 및/또는 상기 막은 생체 내에서 상기 장치의 본체가 파열될 정도로 분해되기 전에 파열되기에 충분할 정도로 분해된다.
바람직한 실시형태에서, 생체 내에서 상기 장치로부터 페이로드의 방출은 삼투압 방식으로 구동된다. 예를 들어, 약물의 대부분, 즉 약물 중 약 60% 내지 약 95%는 삼투압 구동력에 의해 조절되면서 방출된다. 유리하기로는, 이러한 방출 기구는 남성 비뇨생식기 관(tract) 내에서 약물을 전달하는 데에 특히 적합하다. 이와 같이 적합한 이유는, 삼투압 기구는 남성 비뇨생식기 관과 같이 상당한 pH 구배를 포함하는 생리 시스템에서 일정한 속도로 약물을 전달할 수 있도록 하기 때문인데, 이는 삼투압은 pH의 변화와는 관계없이 구동력이 일정하기 때문이다. 다른 실시형태에서, 약물의 대부분은 삼투압 기구와, 확산과 같은 다른 방출 기구와 조합된 방식에 의해 방출될 수 있다. 예를 들면, 약물을 전달하는 초기에는 삼투압이 약물 방출을 구동하고, 그런 다음에는 확산이 증가하거나 확산이 약물 방출을 지배하게 된다. 그러한 일 실시형태에서, 약물의 약 30%는 약물을 전달하는 초기에 삼투압에 의해 방출되고, 약물의 나머지 잔량은 삼투압과 확산에 의해 방출된다. 다른 실시형태에서, 생체 내에서 상기 장치에서 페이로드의 방출은 주로 확산에 의하거나, 확산에 의해서만 이루어진다. 일부 실시형태에서, 예컨대 약물 저장고의 약물이 고갈될 때, 상기 장치의 본체가 분해될 때, 또는 약물 저장고의 약물이 고갈되고 상기 장치의 본체가 분해될 때와 같이 생체 내에 삽입이 이루어진 후의 기간 경과에 따라, 약물의 방출을 지배하는 모드가 변할 수 있다.
페이로드 저장고 또는 약물 저장고는 상기 장치의 본체 내부에서 비어있는 중공형 공간일 수 있으며, 그 저장고는 상기 장치 본체 벽의 안쪽 표면에 의해 획정된다. 일례로, 상기 저장고는 연신 환형 장치 내의 중앙 보어일 수 있다. 일부 경우에 있어서, 상기 장치는 둘 이상의 별개의 페이로드 저장고를 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 장치 본체 내의 연속된 보어가 상기 환형 축과 직교하는 하나 이상의 격벽에 의해 별개의 격실로 구분되어 있을 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 장치 본체는 복수의 내강(lumen)을 구비할 수 있다. 이들 내강은 예컨대 압출 공정으로 제작되어 나란하게(side-by-side) 배치될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 상기 장치 본체 내의 페이로드는 하나 이상의 약물을 포함할 수 있다. 그 약물은 화학적 약물 또는 생물학적 제제일 수 있다. 선택적으로, 상기 페이로드는 진단약 또는 위약(placebo) 같이 약물 이외의 물질을 전달할 수도 있다. 둘 이상의 약물이 하나의 저장고 내에 저장될 수도 있다. 선택적으로는, 둘 이상의 약물이 단일 장치 내에서 둘 이상의 별개의 저장고 내에 저장될 수 있다.
일부 바람직한 실시형태에서, 하나 이상의 약물은 만성 전립선염, 정낭염, 전립선 절제술 후의 합병증, 또는 전립선암, 방광암, 직장암 또는 정낭을 포함하는 주위 영역의 암을 치료하는 데에 유용한 약물일 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 약물은 플루오르퀴놀론(fluoroquinolone) 같은 항생제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 플루오르퀴놀론은 시프로플록사신(ciprofloxacin) 또는 레보플록사신(levofloxacin)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 약물은 면역억제제, 소염제, 화학 치료제, 국부 마취제, 알파 차단제 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 약물은 실질적으로 순수한 형태이거나, 관련 업계에서 약학적으로 승인된 하나 이상의 첨가제가 배합된 형태일 수 있다.
특정한 치료 지시에 요구되는 바대로, 장기간에 걸쳐 약물이 방출되기에 충분하도록 가능하면 작은 부피로 저장되도록, 제제 설계(drug formulatin)는 고형 약물, 반고형 약물 또는 젤과 같이 순수한 형태나 농축된 형태로 이루어질 수 있다. 고형 약물은 압축된 분말(compacted powder)일 수 있다. 상기 고형 약물은 동결 건조된 형태일 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 약물은 순수 액체, 현탁액(suspension), 에멀젼 또는 용액 형태일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 약물은 염산염 또는 다른 약학적으로 승인될 수 있는 염(salt)의 형태일 수 있다. 예를 들면, 상기 시프로플록사신의 염산염 형태는 보통의 형태에 비해 수용성이 상당히 커서, 삼투압 펌프 장치에 대한 삼투압 유도제(osmotic agent)로 상당히 적합하다. 일 실시형태에서, 상기 약물 또는 다른 페이로드 물질의 수용성은 37℃에서 약 30 내지 약 300 ㎎/㎖이다.
특정 실시형태에서, 체내이식형 약물 전달 장치는 요도 카테터 또는 경직장 주사를 통해 환자의 정낭, 사정관 또는 수정관(예컨대 팽대부)에 배치되어 유지되기에 접합한 크기와 탄성을 구비하며, 그 체내이식형 약물 전달 장치는 (ⅰ) 적어도 하나의 약물 저장고를 격납하고, 생체 내에서 예컨대 약 1주 내지 6주 사이의 붕괴 반감기를 가지며, 표면 침식에 의해 분해되는 소수성 탄성중합 폴리에스테르로 이루어진, 연신, 재흡수성의 탄성 장치 본체와, (ⅱ) 상기 약물 저장고 내의 적어도 하나의 약제를 포함하고, 상기 장치는 조절 방식으로 약물을 정낭, 사정관 또는 수정관 내에 배출한다. 상기 장치의 본체는 적어도 하나의 구멍을 포함할 수 있고, 투수성이고 선택적으로 약물을 투과시키는 측벽을 구비함으로써, 상기 적어도 하나의 구멍을 통해 삼투압 방식으로 약물의 배출량을 조절하면서 약물을 배출하게 된다. 바람직한 실시형태에서, 상기 소수성 탄성중합 폴리에스테르는 기본적으로 폴리(글리세롤-세바스산)를 포함하거나, 폴리(글리세롤-세바스산)로 이루어져 있다.
일례로, 도 3은 약물 전달 장치(300)의 예시적 실시형태의 단면도이다. 도 3에 도시되어 있는 바와 같이, 약물 전달 장치(300)는, 저장고(304) 또는 내부 코어를 획정하는 장치 본체(302) 또는 하우징을 포함한다. 약물을 장기간에 걸쳐 체내이식 부위로 배출하기 위해, 장치 본체(302)는 약물(306) 또는 기타 페이로드를 코어나 저장고(304) 내에 고정(retain) 또는 유지(hold)하도록 구성되어 있다. 약물(306) 또는 페이로드는 상기 장치 본체의 측벽에 있는 배출 오리피스 또는 하나 이상의 구멍(308)들을 통해 배출될 수 있다. 또한, 상기 장치 본체(302)의 종단부를 통해 약물(306)이 빠져나가는 것을 방지하기 위해, 하나 이상의 플러그(310)나 마개(stop)가 제공되어 있다.
장치 본체(302)와 저장고(304)는 임의의 적당한 형상 또는 구성으로 되어 있을 수 있다. 일례로, 도면에서는 장치 본체(302)와 저장고(304) 모두는 실질적으로 원통형으로 도시되어 있다. 특히, 장치 본체(302)는 일반적인 원통형 외면과 내면을 획정하는 일반적인 관상 측벽을 포함하고 있다. 측벽의 내면은 저장고(304) 또는 코어의 경계부를 획정하며, 저장고(304) 또는 코어는 약물(306) 또는 페이로드가 채워지도록 실질적으로 중공형이거나 속이 비어 있다. 필요하다면, 구멍(308)이나 배출 오리피스가 상기 외면에서부터 내면으로 연장하여 상기 측벽을 관통하도록 형성될 수 있다. 구멍(308)은 장치 본체(302)의 개방 말단부에 의해서도 획정될 수 있다. 장치 본체(302)는, 하나 이상의 플러그(310)나 마개에 의해 그 개방 말단부를 따라 밀폐되어 있을 수 있다. 플러그(310) 또는 마개는 코어(304) 내의 약물(306)이 말단부를 통해 빠져나가는 것을 방지한다. 플러그(310) 또는 마개의 구성은 다양할 수 있다. 일례로, 플러그(310) 또는 마개는, 코어(304)의 단면을 실질적으로 가로지르는 구형체, 디스크 또는 볼과 같은 소형 물체일 수 있다. 플러그(310)를 형성하는 데에 사용될 수 있는 예시적 소재는 후술되어 있는 형태의 생체흡수성 폴리머나 스테인리스강과 같은 다른 소재를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 플러그(310)의 단면적은 코어(304)의 단면적보다 약간 클 수 있다. 그러한 실시형태에서, 장치 본체(302)와 플러그(310)는 마찰방식으로 체결되어, 플러그(310)가 제 위치에 유지하게 된다. 일부 실시형태에서, 플러그(310) 또는 마개는 코어(304)의 전장을 따라 위치하여 코어를 복수의 개별 저장고(304)로 분할할 수 있다. 상기 복수의 개별 저장고(304)에는 동일하거나 다른 약물(306)이 장입될 수 있다. 그러한 실시형태에서, 적어도 하나의 구멍이 각 저장고(304)와 연관되도록, 복수의 개별 구멍(308)들이 장치 본체(302)의 전장을 따라 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 구멍(308)들은 하나 이상의 플러그(310)를 관통하여 형성될 수도 있다는 점을 주목해야 한다. 도시되어 있는 실시형태들은 본 발명에 사용될 수 있는 단지 하나의 예시적인 형상과 구성인 것이고, 당 업계의 통상의 기술자라면 다양한 다른 구성들을 사용할 수도 있을 것이다.
일 실시형태에서, 장치 본체(302)는 연관된 유지 형체(retention feature)를 구비하지 않을 수 있다. 그러한 실시형태에서, 장치 본체(302)는 생체 내의 삽입된 부위에서 정낭, 전립선, 수정관 또는 사정관 같은 부위의 주위 조직과 마찰방식으로 체결되어 유지된다. 예를 들어, 장치 본체(302)의 적어도 일부가, 생체 내에 배치되어 있는 부위의 조직 내에 매립되어 있을 수 있다. 다른 실시예에서, 장치 본체(302)의 적어도 일부분이 생체 내에 배치되어 있는 부위의 내강 내에 체내 이식될 수 있으며, 장치 본체(302)의 외면의 적어도 일부분은 상기 내강의 내면의 적어도 일부분과 접촉 또는 체결되어 마찰을 발생시킬 수 있다. 그러한 실시형태에서, 장치 본체(302)와 내강 사이에서 마찰이 용이하게 발생하도록 하기 위해, 장치 본체(302)의 적어도 일부분의 단면적과 형상은 상기 내강의 통상 단면적이나 형상과 다르거나, 단면적이 더 클 수 있다. 카테터나 주사기를 통해 상기 장치가 삽입될 수 있도록, 체내 이식 부위 내의 조직이 확장될 수 있고, 일단 삽입된 조직은 이완되거나 원상태로 복귀하여 장치 본체(302)를 내강 내에서 제 위치에 유지하게 된다.
다른 실시형태에서, 장치 본체(302)는 생체 내에서 장치가 배치되는 부위 내에 유지되도록 구성될 수 있다. 일례로, 장치 본체(302)는 하나 이상의 유지 형체를 구비할 수 있다. 실시형태에서, 장치 본체(302)는 선택적으로 상기 장치를 요도생식기 부위에 유지하는 탄성 유지 프레임을 구비할 수 있다. 상기 유지 프레임은 후프(hoop), 코일, 스프링, 2-D 스파이럴 또는 3-D 스파이럴을 포함하는 다양한 형태를 취할 수 있다. 장치 본체(302)는 개별의 유지 형체들과 연관될 수도 있다. 일례로, 장치 본체(302)는 가요성이며 확장가능한 돌출부를 구비하는 직선 형태, 날개 또는 각부(leg) 같은 앵커형 구조물, 또는 삽입을 위한 저 프로파일(lower-porfile) 형상과 정착(implantation)을 위한 고 프로파일(higher-profile) 형상 사이에서 형상 또는 구성이 변화할 수 있는 구조물일 수 있다. 이들 유지 형체들이 장치에 포함될 수 있지만, 정낭, 사정관 또는 팽대부 같은 다른 내강 조직 부위나 비-내강 조직 부위에 배치되기 위한 장치에 대해서는 생략되는 것이 일반적이다. 즉, 상기 장치의 프로파일은 생체 내에 배치되는 중에 그리고 배치된 후에 실질적으로 변화하지 않는다.
장치 본체(302)를 형성하는 소재는 장치 본체(302)가 탄성, 생체적합성, 재흡수성, 기구적으로 그리고 구조적으로 안전하고, 적어도 부분 투과성의 특성 중 하나 이상의 특성을 구비하도록 선택될 수 있다. 탄성이 있는 장치 본체(302)는 카테터나 주사바늘의 보어를 통해 환자의 체내로 삽입되고, 환자에게 불편함을 주지 않으면서 환자 체내에 유지하는 데에 적당할 수 있다. 이러한 장치 본체(302)는, 약물의 전달을 방해하는 항복(yield)이나 파괴되지 않으면서 체내에 삽입하는 중에 그리고 체내에 삽입한 후에 신축 및 변형될 수 있다. 상기 장치 본체를 탄성중합 폴리머(예컨대 엘라스토머)로 제작함으로써 이러한 탄성이 구비될 수 있다. 생체적합성이 있는 장치 본체(302)는 장치가 환자에 체내 이식되어 있는 전체 기간 중에 환자가 참고 견딜 수 있도록 한다. 적당한 기계적 강도와 구조적 일체성이 있는 장치 본체(302)는 전체 치료 기간 중에 약물이 일관되고 신뢰성 있게 전달되도록 한다. 재흡수성이 있는 장치 본체(302)는 알맞은 시간에 자연적으로 분해되거나 침식되어, 장치를 제거하거나 추출할 필요가 없게 한다. 일부 실시형태에서, 장치 본체(302)는 신체 내에 삽입된 후에 분해 또는 침식이 시작될 수 있지만, 장치 본체(302)의 구성은 치료 기간 중에 치료에 적합한 기계적 강도와 일체성을 유지할 수 있다. 의도하는 체내이식 부위와 치료 기간을 고려하여 장치 본체(302)의 소재와 치수를 선택함으로써 그러한 구성을 얻을 수 있다. 본 발명을 설명할 목적으로 사용하는 용어인 "치료 기간"(duration of therapy)은 장치(300)에서 약물(306)이 방출되는 기간을 나타내며, "체내이식 기간"(duration of implantation)이란 용어는 장치(300)가 체내에서 완전히 침식되기 전까지 체내에 이식되어 있는 기간을 의미한다. 장치(300)가 사용되지 못할 정도로 침식되기 전까지 약물이 장치(300)로부터 실질적으로 완전하게 배출될 수 있도록, 체내이식 기간이 치료 기간보다 더 길 수 있다.
적어도 부분 투과성이 있는 장치 본체(302)는 코어 또는 저장고(304) 내에 삼투압을 발생시켜 장치(300)가 삼투압 펌프로 작동하게 하는 데에 적합하다. 바람직한 실시형태에서, 장치 본체(302)는 물 또는 다른 유체의 존재에 의해 용해, 분해 또는 팽창하지 않으면서 물 또는 다른 유체를 투과시켜 장기간 동안에 장치가 손상되지 않으면서, 적어도 약물이 완전하게 배출되기 전까지는 손상되지 않으면서 약물의 배출을 조절하면서 약물이 배출되도록 장치(300)를 용이하게 체내 이식될 수 있도록 한다.
적어도 부분 투과성이 있는 장치 본체(302)가 사용되는 실시형태에서, 장치(300)는 삼투압 펌프로 작동한다. 특히, 장치 본체(302)는 물 또는 다른 체액을 선택적으로 투과시킴으로써, 체액들이 장치 본체(302)를 통해 저장고(304)로 투과되게 할 수 있다. 일단 체액이 저장고(304) 내로 투과되면, 체액은 저장고 내에 있는 약물(306) 또는 페이로드를 용해시킬 수 있다. 코어 또는 저장고(304) 내에서 체액은 삼투압을 발생시켜 약물(306) 또는 페이로드가 예컨대 구멍(308)을 통해 장치 본체(302)로부터 빠져나가게 한다. 바람직한 실시형태에서, 장치 본체(302)는, 저장고(304) 내의 약물(306)은 실질적으로 또는 완전히 투과시키지 않으면서, 물을 투과시키기에는 적당할 수 있다. 그러한 실시형태에서, 장치(300)는 치료 기간 중 적어도 실질적인 치료 기간 동안에 약물(306)을 조절방식으로, 실질적으로 일정하게 방출시키기에 적합할 수 있다. 그러한 장치 본체(302)는 반투과성(semi-permeable) 또는 선택투과성(permselective)일 수 있다.
장치 본체(302)가 삼투압 펌프로 작동하는 바람직한 실시형태에서, 약물(306)은 구멍(308)을 통해 배출된다. 장치(300)가 확산을 통해 작동하는 다른 실시형태에서, 구멍(308)이 약물(306)을 방출하도록 할 수도 있다. 구멍(308)의 크기, 형상 및 위치는 약물(306)을 배출하는 프로파일을 정하는 적어도 일부분을 구성한다. 따라서, 일부 실시형태에서 소망하는 배출 프로파일을 달성하도록, 장치 본체(302)를 구성하는 소재, 장치 본체(302)의 형상과 치수, 약물(306)의 특성, 삽입되는 부위 및 의도하는 치료 기간과 함께 구멍(308)의 크기, 형상 및 위치가 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 장치(300)는 하나 이상의 분해성 막(degradable membrane)을 또한 포함한다. 상기 분해성 막은 초기에는 상기 하나 이상의 구멍(308)의 적어도 하나와 연계되어 있을 수 있다. 일단 체내에 삽입되면, 그 분해성 막은 장치 본체(302)보다 급속하게 분해되어 약물(306)을 방출할 수 있다.
장치 본체(302)를 형성하는 데에 사용될 수 있는 소재 중의 하나는 폴리(카프로락톤(caprolactone)), 아미노 알코올계 폴리(에스테르 아미드), 또는 폴리(옥탄-디올 시트레이트)와 같은 탄성중합 폴리머이다. 그 밖에 장치 본체(302)로 사용하기에 적합한 재료는 폴리오르토에스테르(polyorthoester) 같이 표면 침식에 의해 분해되는 소수성 폴리머 또는 폴리액티드(polyactide), 폴리글리코리드(polyglycolide) 및 이들의 공중합체(PLA, PGA 및 PLGA) 같은 생체 적합성이 있고 생분해성 소재를 포함한다. 장치 본체(302)용으로 다른 소재들, 또는 상기 소재들과 다른 소재들의 혼합물도 사용될 수 있다.
특히 적합한 소재로는 폴리(글리세롤-세바스산)("PGS") 같이 표면 침식에 의해 분해되는 소수성 탄성중합 폴리에스테르이다. PGS는 일반적으로 탄성, 생체 적합성, 재흡수성이 있으며, 기계적 및 구조적으로 안전하고, 선택적 투과성이며 소수성이다. 특히, PGS는 생체 내에서 표면 침식에 의해 생체적합성 모노머로 분해될 수 있고, PGS는 침식이 상당히 진행된 후에도 여전히 기계적 강도와 일체성을 유지할 수 있다. 일례로, 쥐의 생체 내에 체내 이식된 PGS는, 원 기계적 강도의 약 75%를 유지하면서도 반감기가 약 3주인 것으로 밝혀졌다. 장치 본체(302)가 PGS로 제작된 경우, 장치 본체(302)가 실질적으로 기계적으로 손상되거나 파손될 때까지 침식되기 전까지 치료 기간이 유지되도록 구성될 수 있다. 또한, PGS로 제작된 장치 본체(302)는 심각하게 팽창하지 않거나, 체내 이식된 신체 내에 상당한 섬유 모양의 캡슐의 형성을 유도하지 않을 수 있다.
생체 내에서 장치 본체(302)가 침식 또는 분해되는 실시형태에서, 일반적으로 장치 본체(302)를 회수(retrieval)할 필요는 없다. 예를 들어, 장치 본체(302)는 링, 스프링, 코일 또는 피그테일(pigtail) 같이 장치 본체(302)를 용이하게 유지시키는 회수 형체(retrieval feature)들이 없을 수 있다. 또한 장치 본체(302)의 형상(geometry)을 선택함에 있어, 회수성은 중요한 인자가 아니며, 또는 완전히 무시될 수도 있다. 일례로, 비교적 직선형이고 실질적으로 원통형의 장치 본체(302)에는 회수 형체가 없을 수 있으며, 그럼에도 정낭, 수정관, 사정관 또는 전립선 같은 부위에 체내 이식되기에 적합하다.
장치(300)는 남성의 비뇨생식기 부위 내에 이식되기에 적당한 크기, 형상 및 구성으로 이루어질 수 있다. 이를 위해, "비뇨생식기 부위"(genitoruinary site)란 용어는 전립선, 정낭, 수정관, 사정관, 요도, 방광 및 고환을 포함하는, 비뇨생식기 계통 내의 임의의 부위를 내포한다. 바람직한 실시형태에서, 장치(300)는 정낭, 수정관, 사정관 또는 요도 중 하나의 내강 또는 관(duct) 같이 비뇨생식기 계통의 내강 또는 관내에 체내 이식되기에 적당한 크기, 형상 및 구성으로 이루어질 수 있다. 장치(300)는 또한 비뇨생식기 계통의 비내강 조직 부위, 예컨대 전립선 내 또는 정낭의 조직에 직접 매립되기에 적당한 크기, 형상 및 구성으로 이루어질 수 있다. 장치가 탄성을 구비함으로 인해, 이러한 실시형태에서, 장치 본체(302)는 체내 이식되는 부위의 형상에 맞추어 변형될 수 있으며, 정낭 또는 그 구성 성분 같은 체내이식 부위를 통해 체액이 흐르게 할 수 있다. 장치(300)가 갖고 있는 탄성 특성은, 일부 실시형태에서, 바늘이나 캐뉼라(cannula)를 통해 체내 이식될 수 있도록 접힐 수 있게 한다. 장치(300)가 일단 체내 이식되면, 바로 접히지 않은 상태로 자연적으로 복귀할 수 있다.
일부 실시형태에서, 장치(300)는 중공형 바늘이나 캐뉼라의 보어를 통해 환자에 체내 이식되기에 적당한 크기, 형상 및 구성으로 이루어질 수 있다. 일례로, 상기 장치가 비뇨생식기 부위에 체내 이식된 실시형태에서, 장치(300)는 아래에서 도 6을 참조하여 상세하게 설명하는 바와 같이 도뇨관 삽입을 통해 체내 이식될 수도 있고, 아래에서 도 7을 참조하여 상세하게 설명하는 바와 같이 경직장 주사를 통해 체내 이식될 수도 있다. 성인 남성 환자에 사용되는 전형적인 요도 카테터는 약 16 프렌치(French) 내지 약 18 프렌치로, 이는 외경이 약 5.3 ㎜ 내지 약 6.0 ㎜에 상당하는 크기이다. 반면 성인 남성 환자용의 전형적인 경직장 바늘은 약 14 게이지(gauge) 내지 약 18 게이지이며, 이는 내경이 약 1.07 ㎜ 내지 약 1.6 ㎜에 상당하는 크기이다. 이에 따라, 상기 장치의 외형 크기는, 요도 카테터에 의해 삽입하는 경우에는 약 4 ㎜ 미만이고, 경직장초음파 바늘에 의해 삽입하는 경우에는 약 1.5 ㎜ 미만이 된다.
장치(300)의 길이는 체내 이식되는 부위의 형상과 크기 및 전달될 약물(306)의 양을 기초로 선택될 수 있다. 예를 들어, 길이가 긴 장치(300)는 보다 큰 저장고(304)를 구비할 수 있으며, 이는 다량의 페이로드를 임플란트하고, 보다 많은 양을 배출 및/또는 보다 장기간 동안에 약물을 전달하기에 적합하다.
일례로, 장치(300)의 외경은 약 0.6 ㎜ 내지 약 3 ㎜, 특히 약 0.6 ㎜ 내지 약 1.6 ㎜일 수 있고, 길이는 약 1 ㎝ 내지 약 7 ㎝, 특히 약 1 ㎝ 내지 약 1.5 ㎝일 수 있다. 이러한 장치(300)는 요도 카테터나 경직장 바늘과 같은 카테터나 바늘을 통해 삽입되기에 적합할 수 있다. 이러한 장치는 정낭, 수정관 또는 사정관의 내강 또는 관 같은 성인 남성 환자의 비뇨생식기 부위에 체내 이식되기에 적합할 수도 있다. 이러한 실시형태들 또는 다른 실시형태들에서, 장치 본체(302)의 측벽의 두께는 약 100 ㎛ 내지 약 600 ㎛, 특히 약 200 ㎛ 내지 약 300 ㎛일 수 있고, 구멍(308)의 직경은 약 20 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 특히 약 80 ㎛ 내지 약 170 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 150 ㎛일 수 있다. 이 정도 크기의 측벽과 구멍은, 이하에서 상세하게 설명하는 바와 같이, 삼투압 구동력에 의해 코어(304)로부터 약물(306)이 0차(zero-order)로 배출되는 것을 용이하게 한다.
장치(300)는 측벽을 관통해서, 측벽으로부터, 오리피스(308)를 관통하여 또는 이들 모두에 의해 약물(306)이 배출되도록 구성될 수 있다. 장치(300)는 삼투압, 확산, 표면 침식 또는 이들 모두에 의해 약물(306)이 배출되도록 구성될 수 있다.
약물이 생체 내에서 확산에 의해 배출되도록 장치(300)가 구성된 실시형태에서, 확산은 하나 이상의 구멍(308)을 통해, 장치 본체(302)의 측벽을 통해, 또는 이들 모두를 통해 일어날 수 있다. 약물(306)의 확산은 저장고(304) 내의 약물(306)과 체내이식 부위 같은 주변부와의 농도 차에 의해 구동된다.
약물이 생체 내에서 표면 침식에 의해 배출되도록 장치(300)가 구성된 실시형태에서, 장치 본체(302)는 하나 이상의 기지 물질(matrix material)을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 하나 이상의 기지 물질은 하나 이상의 합성 폴리머를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 하나 이상의 기지 물질은 생분해성, 생침식성, 또는 수용성(water-soluble) 기지 물질을 포함할 수 있다. 약물(306)이 기지 물질 내에 분산될 수 있으며, 상기 기지 물질은 생체 내에서 분해되거나 용해되어 전달되는 약물의 양을 조절하면서 약물을 전달하게 된다. 이러한 실시형태에서, 장치(300)는 코어 또는 저장고(304)를 구비할 수도 있고, 구비하지 않을 수도 있다. 다른 이러한 실시형태에서, 장치(300)는 코어 또는 저장고(304)를 포함할 수 있다. 이 경우에 장치 본체(302)가 분해된 후에 볼루스(bolus)만큼 약물이 전달되게 된다.
약물(306)이 생체 내에서 삼투압에 의해 배출되도록 장치(300)가 구성되어 있는 실시형태에서, 약물(306)은 하나 이상의 구멍(308)을 통해 배출될 수 있다. 그 일 예가 도 4에 도시되어 있다. 일단 장치(400)가 체내에 삽입되면, 물 또는 다른 체액(412)이 장치 본체(402)의 측벽을 통해 투과될 수 있다. 물 또는 체액(412)은 코어 내의 약물(406)을 용해시키며 약물(406) 용액을 형성한다. 코어 내의 정수압(hydrostatic pressure)이 상승하여, 약물(406) 용액을 오리피스(408)를 통해 방출시킬 수 있다.
도 3을 참조하면, 도 3의 실시형태에서, 장치(300)는 약물이 삼투압에 의해 비교적 0차로 방출되도록 구성되어 있다. 일례로 장치(300)는 치료기간의 적어도 일부 기간 동안에 실질적으로 0차의 방출 속도가 되도록 구성될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 장입되어 있는 약물의 대부분은 0차 속도로 방출된다. "0차 방출 속도"(zero-order release rate)란 용어는 약물(306)이 비교적 일정한 속도로 방출되는 것을 나타낸다. 0차 방출 속도를 달성하기 위해, 장치 설계의 다른 파라미터들과 함께, 구멍(308)의 크기와 수량 그리고 장치 본체(302)의 측벽의 두께가 선택될 수 있다. 예를 들면, 구멍(308)의 크기는 코어(304) 내의 정수압을 완화시키기에 충분할 정도로 크면서도 그 구멍(308)을 통한 벌크 확산(bulk diffusion)을 줄이거나 벌크 확산을 방지하기에 충분할 정도로 작을 수 있다. 만약 구멍의 크기가 코어 내의 정수압을 완화시킬 수 있을 정도로 크지 않으면 장치(300)는 정수압에 의해 변형될 수 있다. 그러한 실시형태에서, 상기 하나 이상의 구멍(308)의 직경은 약 20 내지 약 300 ㎛, 장치 본체(302) 측벽의 두께는 코어(304) 내의 내부 정수압을 견디기에 충분한 두께인, 약 100 ㎛ 내지 약 600 ㎛일 수 있다.
그러한 장치(300)는 환자의 비뇨생식기 부위 내로 하나 이상의 약물을 전달하는 삼투압 펌프로 작동하기에 적합할 수 있다. 삼투압 전달 기구는, 위장관 또는 비뇨생식기 계통과 같이 pH 구배가 있는 생리 시스템에서 0차 방출 속도가 이루어지도록 할 수 있는데, 이는 pH의 변화는 삼투압에 영향을 미치지 않기 때문이다. 따라서, pH 구배가 있는 경우에도, 비교적 일정한 구동력이 약물을 방출하게 된다.
방출 속도는, 적어도 부분적으로는 약물(306)의 용해도, 제제 첨가제 및 코어(304) 내의 약물의 밀도(기포(porosity))에 따라 변할 수 있다. 일례로, 상기 장치(304)가 실질적으로 삼투압에 의해 작동하는 시기 동안에는 상대적으로 0차 속도로 약물이 배출되지만, 그런 다음에는 예컨대 삼투압과 확산이 복합되어 약물이 배출될 수 있다. 용해도가 낮은 약물은 0차 방출 속도로 배출되는 분량이 클 수 있지만, 삼투압이 낮기 때문에 보다 서서히 배출될 수 있다. 용해도가 큰 약물은 빠른 속도로 방출될 수 있지만, 0차 방출 속도로 배출되는 약물 페이로드의 분량은 작을 수 있다. 어느 실시형태에서, 약물(306)의 물속에서의 용해도는 37℃에서 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 300 ㎎/㎖이다. 일례로 시프로플로락신-HCL(CIP-HCl)의 용해도는 약 0.03 ㎎/㎖로, 삼투압에 의해 구동되는 일 실시형태에서 약물의 약 97%가 0차 방출 속도로 배출된다. 다른 실시예에서, 리도카인-HCl(LIDO-HCl)의 용해도는 약 0.68 ㎎/㎖이며, 삼투압으로 구동되는 일 실시형태에서 약물의 약 32%가 0차 방출 속도로 배출된다. 그러나, CIP-HCl의 용해도가 낮기 때문에, CIP-HCl이 0차 방출 속도는 LIDO-HCl의 0차 방출 속도보다 낮다.
다른 측면에서, 본 명세서에 개시되어 있는 체내이식형 의료 장치들 중 하나를 치료가 필요한 환자의 신체 내에 배치하여, 환자의 비뇨생식기 부위에 페이로드를 전달하는 방법이 제공된다. "환자"(patient)란 용어는 인간, 특히 성인 남성 또는 다른 포유류를 포함할 수 있다. 체내이식형 의료 장치는 비뇨생식기 계통 내의 천연 내강 내에 체내 이식될 수 있으며, 선택적으로 체내이식형 의료 장치는 예컨대 전립선과 같이 내강 부위가 아닌 비뇨생식기 조직 내에 직접 이식될 수도 있다.
특정 실시형태에서, 치료가 요구되는 환자의 비뇨생식기 부위, 예컨대 환자의 정낭, 사정관 또는 수정관(즉, 팽대부)에 약물을 국부적으로 전달하는 방법(500)이 제공된다. 도 5는 상기 방법(500)을 실시하는 블록도이다. 상기 방법(500)은, 블록(502)에서, 적어도 하나의 약물을 저장하는 적어도 하나의 약물 저장고를 격납하고 있는 탄성 장치 본체를 포함하는 재흡수성의 약물 전달 장치를 환자의 정낭, 사정관, 또는 수정관(즉, 팽대부)에 체내 이식하는 단계와, 블록(504)에서, 상기 장치로부터 약물이 정낭, 사정관, 또는 팽대부로 조절되는 방식으로 방출되는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 블록(502)에서 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 단계는, 카테터를 요도 내에 설치한 후, 방광경으로 그 카테터를 관통하여 약물 전달 장치를 배치하는 것을 포함한다. 선택적인 실시형태에서, 블록(502)에서 재흡수성 약물 전달 장치를 체내 이식하는 단계는 경직장 주사를 포함한다. 이들 두 실시형태 모두에서, 블록(502)에서 약물 전달 장치를 체내 이식하는 단계는, 예컨대 당 업계에 이미 공지되어 있는 경직장 초음파검사(TRUS: transrectal ultrasonography)에 의해 약물 전달 장치를 영상 촬영하고 위치 설정하는 것을 포함한다.
도 6은 도뇨관 삽입(urethral catheterization)을 통해 약물 전달 장치를 생체 이식하는 실시형태를 설명하는, 남성 비뇨생식기 계통의 일련의 측단면도이다. 도 6a도시되어 있는 바와 같이, 카테터(602)가 요도(604) 내에 설치된다. 카테터(602)는, 전립선, 정낭, 사정관 또는 수정관 같이 체내 이식할 비뇨생식기 부위에 이르고 있다. 요도를 관통하는 카테터 삽입이 방광까지 도달하도록 이루어지는 것이 일반적이기는 하지만, 요도에 의해 사정관에서부터 정낭 및 팽대부가 통해 있기 때문에, 카테터가 동일한 경로를 따라 해부학적 구조에서 다른 부위들에도 이를 수 있다는 점에 주목해야 한다. 특정 실시형태에서, 카테터(602)는 16-18 프렌치 단위 폴리(Foley) 카테터이다. 도 6b에 도시한 바와 같이, 약물 전달 장치(606)는 카테터(602)를 통해 삽입되고, 탐침(stylet)(608)을 사용하여 체내 이식 부위로 밀어 넣어진다. 특정 실시형태에서, 상기 장치는 방광경, TRUS 또는 이들을 조합한 장치에 의해 안내되며 삽입될 수 있다. 도 6c에 도시되어 있는 바와 같이, 생체 내에서 체내이식 부위와 그 주위 조직에 약물을 조절되는 방식으로 방출하기 위해 체내 이식된 약물 전달 장치(606)는 이식된 위치에 남겨진 채로, 카테터(602)가 제거된다. 이러한 체내 이식 단계는 국부 마취제를 사용하여 외래 환자에 대해 수행될 수 있으며, 외과적인 처치를 최소로 할 수 있다.
도 7은 경직장 주사를 통해 약물 전달 장치를 생체 삽입하는 방법을 설명하는, 남성 비뇨생식기 계통의 일련의 측단면도이다. 도 7a에 도시되어 있는 바와 같이, 직장 초음파 프로브(702)가 직장 내에 자리를 잡는다. 직장 초음파 프로브(702)의 가이드(706)와 연관된 경직장 바늘(704)이 직장 앞쪽 벽을 통해 체내 이식 부위에 접근할 수 있도록, 직장 초음파 프로브(702)의 위치가 설정된다. 체내 이식 부위는 전립선, 정낭, 사정관 또는 수정관 같은 비뇨생식기 계통 내의 임의의 부위일 수 있다. 경직장초음파 바늘이 앞곧은창자(anterior rectum) 벽을 통해 전립선에 접근하도록 배치되는 것이 일반적이지만, 정낭, 팽대부 및 사정관은 전립선 근방의 직장에 인접하게 위치하고 있기 때문에, 동일한 방법으로 비뇨생식기 계통의 다른 부위에도 접근할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 경직장초음파 바늘은 실시형태에 따라 약 18-게이지 내지 약 14-게이지 범위에 있을 수 있다. 도 7b에 도시되어 있는 바와 같이, 약물 전달 장치(708)가 경직장초음파 바늘(704)에 의해 체내이식 부위로 주사될 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 장치(708)의 주사는 TRUS에 의해 안내된다. 도 7c에 도시되어 있는 바와 같이, 생체 내에서 체내이식 부위와 그 주위 조직에 약물을 조절되는 방식으로 방출하기 위해 체내 이식된 약물 전달 장치(708)는 이식된 위치에 남겨진 채로, 직장 초음파 프로브(702)와 관련 부품들이 제거된다. 이러한 체내 이식 단계는 국부 마취제를 사용하여 외래 환자에 대해 수행될 수 있으며, 외과적인 처치를 최소로 할 수 있다.
다시 도 5를 참조하면, 블록(504)에서 약물의 배출은 약 2일 내지 약 4주에 걸쳐 이루어질 수 있다. 일례로, 일부 실시형태에서는 약물이 약 2주 내지 약 3주에 걸쳐 배출될 수 있다.
바람직한 방법에서, 블록(504)에서 실질적으로 모든 약물이 배출된 후에, 상기 장치 본체는 표면 침식되어 생체적합성 모노머로 분해된다. 일례로, 상기 장치는 체내 이식되자마자 분해되기 시작하여, 약물이 배출되는 중에도 분해될 수 있다. 약물이 배출된 후에, 상기 장치는 기계적 일체성을 상실하는 시점까지 계속해서 분해된다. 일례로, 상기 장치는 약 2주 내지 약 8주에 걸쳐 분해될 수 있다. 약물이 약 2주 내지 약 3주에 걸쳐 분해되는 실시형태에서, 상기 장치는 약 4주 내지 약 8주에 걸쳐 분해될 수 있다. 이에 따라, 상기 방법(500)은 생체 내에서 상기 장치가 분해되는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 장치가 분해됨으로써 약물이 모두 배출된 후에 상기 장치를 제거 또는 회수할 필요가 없게 된다. 상기 방법은 예컨대 만성 전립선염, 정낭염, 전립선 절제술 후 합병증, 또는 전립선암, 방광암 또는 직장암이 있는 환자에 유용할 수 있다.
다른 측면에서, 체내이식형 약물 전달 장치를 제조하는 방법(800)이 제공된다. 도 8은 방법(800)의 일 실시형태를 설명하는 블록도이다. 일 실시형태에서, 방법(800)은 (ⅰ) 생체적합성, 재흡수성 엘라스토머를 형성하는 프리폴리머를 준비하는 단계(블록 802)와; (ⅱ) 상기 프리폴리머를, 제1 단부, 상기 제1 단부와 대향하는 제2 단부, 상기 제1 단부와 제2 단부 사이의 적어도 하나의 측벽 및 상기 적어도 하나의 측벽에 의해 획정되는 중공 보어를 포함하는 연신된 형태의 장치 본체로 압출 또는 몰딩하는 단계(블록 804)와; (ⅲ) 가교결합된 탄성중합체 폴리머를 제조하기 위해 프리폴리머를 중합하는 단계(블록 806)와; (ⅳ) 약물 제제를 상기 중공 보어에 장입하는 단계(블록 808)와; (ⅴ) 약물 제제가 저장되어 있는 상기 중공 보어를 밀폐시키는 단계(블록 810)를 포함한다. 얻어진 체내이식형 약물 전달 장치는 도뇨관 삽입 또는 경직장초음파 주사에 의해 환자의 비뇨생식기 부위에 삽입되어 유지되기에 적합한 크기와 탄성을 구비한다. 상기 방법은 상기 장치 본체의 측벽에 하나 이상의 구멍을 형성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 구멍들은 레이저 마이크로삭마, 드릴, 몰딩 또는 기계적 펀칭에 의해 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 중공 보어를 밀폐시키는 단계는 적어도 하나의 플러그 요소를 제1 단부, 그 제1 단부와 대향하는 제2 단부 또는 이들 양 단부에 삽입하는 단계를 포함한다. 상기 플러그 요소는 상기 장치 본체의 소재와 동일한 소재로 제작되거나, 재흡수성 폴리머 같은 다른 소재로 제작될 수도 있다.
일 방법에서, 상기 장치 본체는 진공 및/또는 가열로 제어되는 상태에서 프리폴리머를 주조하고 가교 결합하여 형성될 수 있다. 상기 장치 본체 내에 페이로드 저장고를 형성하기 위해, 주조 공정 중에 몰드 내에 와이어가 설치된다. 장치 본체가 경화한 후, 상기 장치 본체가 몰드로부터 분리되고, 와이어가 상기 장치 본체로부터 분리된다. 이렇게 함으로써, 중공형 페이로드 저장고가 형성된다. 일부 실시형태에서, 복수의 장치 본체가 동시에 성형될 수 있다. 복수의 중공형 코어를 형성하기 위해, 복수의 와이어를 사용하여 모듈이 주조될 수 있으며, 모듈이 몰드로부터 분리된 후, 상기 모듈이 복수의 개별 장치 본체로 분리될 수 있다. 그런 다음, 예컨대 레이저 마이크로삭마로 오리피스를 형성한다. 일부 실시형태에서, 복수의 오리피스가 형성될 수 있다.
선택적으로, 대량 생산 공정으로 상기 장치를 제작할 수 있다. 일례로, 상기 장치 하우징은 예컨대 환상 다이를 사용하거나, 원통형 와이어 탬플레이트 위에 압출하여 제작할 수 있다. 페이로드를 주입하기 전 또는 주입한 후 및 압출된 본체를 지정된 길이로 절단하기 전 또는 절단한 후에, 압출된 본체에 대해 고수율 레이저 드릴링이 실시될 수 있다.
다른 실시형태에서, 장치 본체를 형성하기 위해, PGS 주조 공법이 사용될 수 있다. PGS 주조 공법은 일정 길이의 실리콘 튜빙과 같은 탄성 튜브형 몰드를 채용할 수 있다. 용융된 폴리머는 상기 튜브형 몰드 내에 장입되고, 상기 용융된 폴리머 내에 핀 또는 와이어가 삽입될 수 있다. 상기 핀 또는 와이어의 헤드의 단면적은 상기 보어의 단면적보다 크다. 상기 핀 또는 와이어는 헤드가 상기 튜브형 몰드 내에 위치할 때까지 보어를 통해 삽입될 수 있다. 그러면, 상기 튜브형 몰드는, 핀이 제 위치에 유지되도록 헤드 주위로 늘어난다. 상기 튜브형 몰드의 반대쪽 단부 위에, 상기 핀 또는 와이어를 수용하는 구멍이 있는 와셔-형태의 부품이 상기 핀 또는 와이어를 따라 상기 튜브형 몰드까지 습동할 수 있다. 상기 용융된 폴리머가 튜빙의 내부 공간을 채우도록, 상기 튜브형 몰드가 늘어나서 와셔-형태의 부품을 덮을 수 있다. 예상치 않은 슬립이나 느슨해짐을 방지하기 위해 추가의 그립(grip)이 사용될 수 있다.
주조한 후, 상기 튜브형 몰드의 길이 방향을 따라 절단하여, 상기 장치 본체가 튜브형 몰드로부터 분리된다. 상기 장치 본체의 형상(geometry)은 튜브형 몰드의 내경과 상기 핀 또는 와이어의 직경에 의해 정해질 수 있다. 그런 다음, 전술한 바와 같이, 장치 본체에 약물이 장입되고 마개가 씌워진다.
이하에 기재되어 있는, 비-한정적 실시예들을 참조하면, 전술한 장치 및 방법이 보다 잘 이해될 것이다.
실시예 1: 약물 전달 장치의 제작
만성 전립선염 및 기타 UTI에 통상적으로 처방되는 플루오르퀴놀론, 시프로플록사신으로 약물 배출 동력학을 시험하기 위해, 생체 외에 설치할 PGS 모듈의 프로토타입을 제작하여 시험하였다. 프로토타입 모듈(900)이 도 9에 도시되어 있다. 프로토타입 모듈(900)은 직사각형으로, 직경 300 ㎛의 약물 막대(902)를 격납하기 위한 원통형 내부 보어를 구비하고, 100 ㎛의 배출 오리피스(904) 하나가 형성되어 있다. 상기 모듈은 가열 및 진공 상태에서 48 시간동안 중합 반응을 거친 후, 와이어가 있는 알루미늄 몰드 내에서 PGS 프리폴리머를 용융시켜 제작하였다. 상기 주조품의 상부 표면 위의 선택된 지점에 레이저 마이크로삭마로 오리피스를 가공하기 위해, 상기 PGS 주조품은 몰드 내에 유지되어 있다. 상기 오리피스는 매립되어 있는 300 ㎛ 직경의 종방향 와이어까지 연장되어 있다.
와이어를 몰드로부터 잡아당기고, PGS 주조품이 상기 몰드에서 분리된 후, 10㎜×1.5㎜×1.5㎜의 직사각형 모듈로 주조품을 절단하였다. 상기 모듈 각각의 중간 부분에는 하나의 방출 오리피스가 형성되어 있다. 상기 하나의 방출 오리피스는 레이저 가공으로 형성하였다.
주조 및 절단된 PGS 모듈(900)(즉, 장치 본체)의 중공형 보어 내로 고형-패킹된 시프로플록사신 막대(902)를 삽입하여, PGS 모듈에 약물을 장입하였다. 그런 다음, 상기 보어를 스테인리스강 와이어(906)로 막아 PGS 장치 본체(900) 내의 약물(902)을 밀봉하였다.
실시예 2: 약물 전달 장치의 생체 외 방출 동력학
생체 외에서 방출 동력학을 측정하기 위해, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 제작된 시프로플록사신이 장입된 PGS 장치 프로토타입을 유리 바이알(vial) 안에 장착하고, 2㎖의 초순수(de-ionized water)에 침지시켰다. 시프로플록사신-HCl(CIP)용으로 개발된 HPLC-UV 정량 검출법을 사용하여 8-10일 동안에 걸쳐 대략적으로 매 12시간마다 주위 매체 내의 CIP 농도를 측정하였다.
도 10은 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 2개의 PGS 모듈과 오리피스가 없는 조절 모듈에 대해 실시한, CIP 방출 실험에 대한 대표적인 결과를 나타낸다. 각 모듈에 대한 페이로드의 양은 ㎍으로 표기되어 있다. 0차 조절방식의 방출 동력학이 시작되기 전까지의 유도 시간(induction time)을 측정하였다. 유도 시간 중에, 물이 상기 장치 내로 투과되며 약물 페이로드의 일부가 용해하기 시작한다. 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 2개의 모듈 중 하나의 모듈이 다른 모듈에 비해 약 3배의 페이로드를 저장하고 있음에도, 유도 후에는 거의 동일한 방출 속도로 CIP를 방출하고 있음이 관측되었다. 도시되어 있는 바와 같이, 소량의 페이로드를 저장하고 있는, 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈의 방출 프로파일은 CIP가 완전히 용해된 후에는 편평하게 되고, 바로 이어서 CIP 전부가 방출되었다. 방출 오리피스가 없는, 조절 모듈에 대한 실험 결과가 나타내듯이, PGS 벽을 통한 CIP의 확산은 그리 크지 않았다.
다른 크기의 방출 오리피스를 구비하고, 초기의 약물 페이로드 양을 달리한 복수의 모듈에 대해 실험을 반복 실시하였다. 도 11 및 도 12에 그 실험 결과를 나타내었다. 각 모듈에 있어서, 오리피스 직경은 ㎛로 표기하였고, 초기 약물 페이로드 양은 ㎍으로 표기하였다. 도 11은 각 모듈에 있어서, 유도 기간 후 약물 배출이 시작되는 시기에 대응하는 초기 시점에서부터, 전체 약물 페이로드의 90%를 방출하는 것에 대응하는 종기 시점까지 이루어지는 실제 방출 프로파일을 나타내고 있다. 도 12는 동일한 방출 프로파일을 상기 모듈에 대해 벽두께의 변동에 따라 표준화 또는 교정한 프로파일을 설명하고 있다. 특히, 상기 방출 프로파일에 상기 대응 모듈에 대해 측정된 평균 PGS 벽 두께를 곱하였다.
도 11 및 도 12에 도시되어 있는 바와 같이, 100 ㎛ 및 150 ㎛ 오리피스를 구비하는 PGS 모듈들은 삼투압에 의해 CIP를 0차로 방출하고 있음을 알 수 있다. 도 11에 도시되어 있는 바와 같이, 이들 모듈로부터의 방출은 각 모듈로부터 방출되는 약물의 대부분이 시간에 대해 비교적 선형 관계를 나타내고 있다. 도 12에 도시되어 있는 바와 같이, 약물 페이로드의 90% 정도가 방출되는 중에, 이들 모듈에 대한 방출 속도는 대략적으로 일정하게 유지되고 있다. 그런 다음, 상기 장치가 저장되어 있는 페이로드를 거의 완전하게 방출함에 따라, 도 11의 프로파일의 레벨링으로부터 알 수 있듯이 페이로드가 완전히 용해됨에 따라 방출 속도는 감소한다. 일부 모듈들은 다른 모듈들에 비해 2-3배 많은 페이로드를 구비하고 있음에도 불구하고, 다른 모듈에 대한 방출 속도가 대략적으로 동일함에 따라, 100 ㎛ 및 150 ㎛ 오리피스를 구비하는 PGS 모듈들의 방출 속도는 약물의 대부분이 방출되는 중에 초기 페이로드의 양과는 비교적 무관하였다.
약물 페이로드 양이 다른 모듈들의 초기 방출 속도가 변함에 따라, 300 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈의 방출 속도는 페이로드 양에 의존하는 것으로 보인다. 이들 방출 프로파일이 100 ㎛ 및 150 ㎛ 오리피스를 구비하는 장치의 방출 프로파일보다 상당히 덜 선형적이기 때문에, 427 ㎍의 페이로드 양을 구비하는 모듈을 제외한, 300 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈의 대부분에 있어서의 방출 속도 프로파일의 형태는, 삼투압과 확산 방출 기구의 조합에 의해 약물이 배출되는 것을 시사한다. 도 12에 도시되어 있는 바와 같이, 300 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈의 방출 속도는, 페이로드 양의 대부분을 방출하는 중에, 시간이 경과함에 따라 감소하는데, 이는 300 ㎛ 오리피스를 구비하는 장치는 페이로드-의존 확산 공정이 발생함에 의해, 0차 방출 동력학에 대해 삼투압적 조절이 일어나지 않는다는 것을 시사한다.
도 11은 150 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈들의 방출 속도가 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈들보다 약간 빠르다는 것도 시사한다. 반투과성 막의 두께(h)는 다음의 식 1의 삼투압 펌프 이론에 의해 표기되는 바와 같이, 약물 방출 속도와 반비례 관계에 있는 것으로 표기될 수 있다.
Figure pat00001
여기서, A= 벽 표면적, h= 벽 두께, k= 기계적 투과성 및 반사 생산 계수, π= 포화상태에서의 삼투압, 및 C= 약물 용해도.
각 모듈에 대해 벽 두께를 측정하였고, 보다 빠른 방출 속도를 나타내는 100 ㎛ 및 150 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈에 대해서는 얇은 것으로 표기되었다. 도 12는 각 모듈에 있어서 방출 프로파일에 측정된 벽 두께의 평균치를 곱해서, 이러한 가변성을 감안하였다. 150 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈은 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈에 필적한 만한 속도로 CIP를 방출하는 것으로 나타났다. 70-90 ㎛ 범위의 오리피스를 구비하는 모듈은 100 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈의 방출 속도보다 늦은 것으로 나타났는데, 특히 70 ㎛ 오리피스를 구비하는 모듈의 방출 속도가 늦은 것으로 나타났다.
따라서, 오리피스 크기가 70-90 ㎛인 모듈에 있어, 방출 속도는 오리피스 크기와 무관하지 않고, 삼투압 변수에 의해서만 조절되지 않는다. 즉, 정수압이 완화되고 삼투압에 의한 방출 기능이 적당하게 이루어지기에는 오리피스가 너무 작다. 오리피스 크기가 100-150 ㎛인 모듈에 있어, 방출 속도는 오리피스 크기와 무관하며, 상기 식 1의 삼투압 펌프 약물 방출 이론에 따라, 반투과성 폴리머 벽의 표면적과 두께, 약물 코어의 삼투압 및 약물의 용해도에 의해 조절된다. 오리피스 크기가 300 ㎛인 모듈에 있어, 오리피스가 너무 커서 벌크 확산 효과를 억제하지 못해 방출량이 증가한다.
오리피스 크기가 100-150 ㎛인 장치로부터 측정된 평균 CIP 방출 속도는 생체 외에서 초순수 환경에서 2.5±0.4 ㎍/hr였다. 개별 약물 격실에 복수의 오리피스를 추가로 형성시킴으로써, 이러한 방출 속도는 증가될 수 있다. 반면에, 방출 지속 시간은, 장치 치료에 요구되는 양에 따라 장치 전장에 걸쳐 페이로드 양을 증가시킴으로써 증가될 수 있다.
14 게이지 이상의 바늘의 코어의 길이에 맞추도록 또는 절반으로 접혀 16 Fr 카테터 내에 조립되도록, 장치의 크기가 줄어들 수 있다. 염화나트륨 같은 삼투 활성도가 높은 물질과 함께 혼합함으로써, 약물 코어의 삼투압이 증가될 수 있다. 삼투압이 증가됨에 따라 생체 내 환경에서 발생할 수 있는 등장성(isotonic) 또는 고장성(hypertonic)을 극복하게 된다.
실시예 3: 리도카인을 토끼의 포상선에 전달
토끼(2.7㎏, 뉴질랜드 화이트종, 수컷)의 포상선(vesicular gland) 내에 체내 이식된 비-재흡수성 실리콘 장치를 사용하여 생체 내 파일럿 실험을 하였다. 사용한 약물은 리도카인(lidocaine)으로, 총 장입량은 2 ㎎이었다. 이 실험은 본 발명 장치가 남성의 정낭 같이 방광 외의 부위에 이식된 상태를 시뮬레이션하기 위한 것이었다. 토끼에 대한 실험에 사용한 비-흡수성 장치가 도 13에 도시되어 있고, 시간의 경과에 따른 리도카인 플라즈마 농도의 변화가 도 14에 도시되어 있다.
실시예 4: 약물 전달 장치 본체 제조 방법
주조법으로 전장이 약 7.62 ㎝, 직경이 약 330 ㎛인 중공형 저장고, 장치의 제1 단부로부터 약 2.81 ㎝ 떨어져 있는 제1 오리피스 및 상기 장치의 제2 단부로부터 약 2.81 ㎝ 떨어져 있는 제2 오리피스를 구비하는 장치 본체를 제작하였다. 오리피스들의 직경은 약 100 ㎛이다. 상기 장치는 강제 와이어가 매립되어 있는 몰드 내에서 PGS를 주조하여 형성하였다. 상기 몰드의 전장은 약 7.62 ㎝이다. 여러 가닥의 와이어가 몰드의 전장에 걸쳐 몰드에 설치되었다. 각 와이어의 직경은 약 330 ㎛이다. PGS를 주조한 후, 장치 본체 내에 레이저 드릴로 오리피스를 형성하였다. 상기 몰드로부터 PGS를 분리하고, 개별 장치 본체로 절단하였다.
다른 실시예에서, 복수의 장치 본체들을 형성하기 위해 하나의 몰드가 제공되었다. 상기 몰드는 알루미늄 몰드이고, 그 안에 PGS 프리폴리머를 위치시켰다. 페이로드 저장고를 형성하기 위해, 몰드 내에 와이어들을 삽입하였다. 상기 몰드의 전장은 약 150 ㎜이고, 와이어는 스테인리스강으로 제조하였다. 베이킹한 후, 가교 결합된 PGS를 몰드로부터 분리하고, 섹션들로 절단한 후 후가공하여 복수의 장치 본체를 제작하였다. 각 페이로드 저장고의 일 단부를 막기 위해 밀봉 볼들을 삽입하였고, 타 단부는 방출 오리피스를 형성하기 위해 개방된 상태로 놔두었다.
실시예 5: 약물 막대 및 관련 약물 전달 장치 제조 방법
약물 막대(drug rod) 제조 방법 및 그 약물 막대를 전달 장치 본체 또는 하우징과 연관시키는 방법을 시험하였다.
다이 내에 고형 파우더를 사용하여 약물 막대를 주조하였다. 상기 다이는 패킹된 약물 막대의 배출을 용이하게 하고, 무균 및 투명한 환경을 유지하기 위해 실리콘으로 제작하였다. 상기 다이를 관통하는 직경이 약 300 ㎛인 구멍을 뚫었다. 상기 다이를, 실리콘 다이의 상기 구멍으로 침투하고 있는 와이어가 매립되어 있는 알루미늄 베이스 위에 설치하였다. 매립된 와이어(직경이 약 340 ㎛)는 실리콘 주조물을 높이 약 3 ㎜로 침투하고 있다. 상기 실리콘 다이 상단부에 CIP 분말을 적층하였고, 와이어 게이지 드릴 척(chuck) 내에 고정되어 있는 강제 와이어(직경이 약 300 ㎛)를 사용하여 다이의 코어 내로 패킹하였다. 압축된 CIP는 다이 코어의 직경을 확장시켜, 패킹하는 중에 데포(depot)를 형성한다. 약물 막대가 다이를 빠져나감에 따라 약물 막대의 직경은 약 300 ㎛, 길이는 약 1 ㎜ 내지 약 22 ㎜로 된다. 약물 막대는 패킹 와이어의 단부에 부착되어 있으며, 약물 막대가 거꾸로 고정된 핀셋에 의해 개방되어 있는 PGS 모듈의 코어 내에 자리를 잡게 된다.
상기 약물 막대가 약물 전달 장치 내에 자리를 잡는다. 보다 상세하게는, CIP 약물 막대가 PGS 장치 내에 위치하게 된다. PGS 장치의 전장은 약 1 ㎝, CIP 약물 막대의 전장은 약 3-5 ㎜이고, 폭은 약 400-550 ㎛이다. 오리피스의 직경은 약 103 ㎛이다. 약물이 장입된 하우징은 강제 와이어 플러그로 밀봉된다.
본 명세서에 인용된 문헌들과 인용된 소재들은 참고로 본 명세서에 통합된다. 전술한 발명의 상세한 설명을 토대로 하여, 전술한 방법과 장치들에 대한 변형과 변조가 이루어질 수 있음은 당업자에게는 자명하다. 그러한 변형과 변조들은 첨부된 특허청구범위에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (10)

  1. 삼투압 펌프 장치에 있어서,
    생체흡수성 엘라스토머로 제작되며 적어도 하나의 구멍을 구비하는 하우징과, 상기 하우징 내에 저장된 약물을 포함하고,
    상기 적어도 하나의 구멍을 통한 삼투압에 의해 약물이 생체 내에서 방출되도록 구성된 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 생체흡수성 엘라스토머는 폴리(글리세롤-세바스산)를 포함하는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 하우징은 선택적으로 물을 투과시키고 약물을 투과시키지 않는 측벽을 포함하는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    요도 카테터 또는 경직장 주사에 의해 환자의 정낭, 사정관, 전립선 또는 수정관 내에 삽입되어 유지될 수 있도록 그 크기가 정해지는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    환자의 요도 카테터를 통해 환자의 방광에 삽입될 수 있도록 그 크기가 정해지는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    장치가 탄성을 가지며, 장치가 삽입될 수 있는 저 프로파일 형상과 장치가 방광 내부에서 유지될 수 있는 고 프로파일 형상 사이에서 변화하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    후프(hoop), 코일, 스프링, 2-D 스파이럴 또는 3-D 스파이럴을 포함하는 유지 형태를 취하는 탄성 유지 프레임을 갖는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이 고형(solid) 또는 반고형(semi-solid)인 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물은 항생제, 면역억제제, 소염제, 화학 치료제, 국부 마취제 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약물은 항생제, 면역억제제, 소염제, 화학 치료제, 국부 마취제 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 삼투압 펌프 장치.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1933810B1 (en) 2005-08-11 2012-10-10 Massachusetts Institute of Technology Intravesical drug delivery device and method
US7702378B2 (en) 2005-11-17 2010-04-20 Breast-Med, Inc. Tissue marker for multimodality radiographic imaging
US11241296B2 (en) 2005-11-17 2022-02-08 Breast-Med, Inc. Imaging fiducial markers and methods
CA2706384C (en) 2007-12-11 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Implantable drug delivery device and methods for treatment of the bladder and other body vesicles or lumens
CN102481438B (zh) 2009-06-26 2013-09-18 塔里斯生物医药公司 可植入药物递送装置及制造所述装置的方法
US20110052497A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Taris Biomedical, Inc. Minimally Invasive Systems and Methods for In Vivo Testing of Materials
US9017312B2 (en) 2009-09-10 2015-04-28 Taris Biomedical Llc Implantable device for controlled drug delivery
US8721621B2 (en) 2009-09-10 2014-05-13 Taris Biomedical, Inc. Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites
US8167836B2 (en) * 2009-12-08 2012-05-01 Taris Biomedical, Inc. Tissue expander configured for drug delivery
WO2011084712A1 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Taris Biomedical, Inc. Implantable device with intravesical tolerability and methods of treatment
FR2954135B1 (fr) * 2009-12-23 2012-02-24 Oreal Composition cosmetique comprenant au moins un compose organique du silicium, au moins un tensioactif anionique et au moins une silicone aminee ainsi qu'un procede mettant en oeuvre ladite composition
US9283361B2 (en) 2010-08-05 2016-03-15 Taris Biomedical Llc Implantable drug delivery devices for genitourinary sites
WO2012047931A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Massachusetts Institute Of Technology Device for local drug delivery and treatment of cerebral edema and other brain-related diseases
US8690840B2 (en) 2010-10-06 2014-04-08 Taris Biomedical, Inc. Time-selective bioresorbable or collapsible drug delivery systems and methods
US9457176B2 (en) 2010-10-06 2016-10-04 Taris Biomedical Llc Implantable drug delivery device with bladder retention feature
CA2823783C (en) 2011-01-10 2023-03-21 Taris Biomedical, Inc. Lidocaine regimen for the use of sustained treatment of bladder pain and irritative voiding
WO2012106714A1 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Taris Biomedical, Inc. Implantable device for controlled release of low solubility drug
US10058688B2 (en) 2012-05-09 2018-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Medicament, method, and drug delivery device for treatment of ovarian cancer
EP2849725B1 (en) 2012-05-19 2020-11-25 TARIS Biomedical LLC Implantable urological device with improved retrieval feature
PT2890384T (pt) 2012-08-31 2022-01-21 Taris Biomedical Llc Sistemas e métodos para administração de fármacos para tratamento de cancro de bexiga contendo oxaliplatina
KR102383496B1 (ko) 2012-08-31 2022-04-08 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 젬시타빈을 포함하는 전립선 질환의 치료를 위한 약물 전달 시스템과 방법
CN111450093A (zh) 2012-09-18 2020-07-28 塔里斯生物医药公司 通过使用曲司铵来治疗膀胱排尿功能障碍和其它下泌尿道病症的药物递送系统和方法
US10137287B2 (en) 2013-03-05 2018-11-27 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices and methods for controlled drug release through device orifice
BR112015022433B1 (pt) 2013-03-15 2022-06-21 Taris Biomedical Llc Dispositivo de liberação de droga intravesical
NZ711416A (en) 2013-03-15 2018-02-23 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices and methods for drug delivery
CN113413393A (zh) 2013-08-19 2021-09-21 塔里斯生物医药公司 多单元药物递送装置和方法
CA2929554A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Taris Biomedical Llc Osmotic drug delivery devices, kits, and methods
RS63675B1 (sr) 2014-03-06 2022-11-30 Taris Biomedical Llc Sistemi za isporuku leka i metode za lečenje raka bešike gemcitabinom
AU2015256383B2 (en) 2014-05-08 2020-05-21 Wake Forest University Health Sciences Methods of treating incontinence and other sphincter deficiency disorders
JP6856380B2 (ja) 2014-06-26 2021-04-07 タリス バイオメディカル エルエルシー 弾性ポリマー−薬物マトリックス系を含む膀胱内薬物送達デバイス及び方法
WO2016028774A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 The Regents Of The University Of California Implants for localized drug delivery and methods of use thereof
US9795455B2 (en) 2014-08-22 2017-10-24 Breast-Med, Inc. Tissue marker for multimodality radiographic imaging
KR20160028762A (ko) 2014-09-04 2016-03-14 강원대학교산학협력단 층간변위구속을 통한 건축물의 진동제어시스템
WO2016160934A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Taris Biomedical Llc Devices and methods for local delivery of drug to upper urinary tract
EP3285850A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 TARIS Biomedical LLC Drug delivery devices with drug-permeable component and methods
EP3373870A4 (en) * 2015-11-12 2019-07-10 University Of Virginia Patent Foundation COMPOSITIONS AND METHODS FOR OCCLUSION CONTRACEPTION OF THE DEFENSE CHANNEL AND INVERSION THEREOF
US10751124B2 (en) 2017-01-05 2020-08-25 Contraline, Inc. Methods for implanting and reversing stimuli-responsive implants
RS62459B1 (sr) * 2017-02-01 2021-11-30 Taris Biomedical Llc Uređaji za in vivo isporuku leka
US11207509B2 (en) 2017-06-15 2021-12-28 Wiesman Holdings, LLC Method and device for delivery of a solution into a body orifice
JP7391009B2 (ja) 2017-07-25 2023-12-04 タリス バイオメディカル エルエルシー 腫瘍転移を処置する方法
US11654181B2 (en) 2017-08-11 2023-05-23 Wake Forest University Health Sciences Use of CXCL12 for therapy after prostate surgery
USD918388S1 (en) 2018-06-15 2021-05-04 Wiesman Holdings, LLC Solution diffusing head
CA3107461A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Taris Biomedical Llc Methods of treating overactive bladder using trospium
US11253391B2 (en) 2018-11-13 2022-02-22 Contraline, Inc. Systems and methods for delivering biomaterials
US11338119B2 (en) 2020-03-20 2022-05-24 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11173291B2 (en) 2020-03-20 2021-11-16 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
US11344526B2 (en) 2020-03-20 2022-05-31 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
CN117136086A (zh) * 2021-04-20 2023-11-28 科利耳有限公司 身体腔室治疗物质递送

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US4016251A (en) * 1972-08-17 1977-04-05 Alza Corporation Vaginal drug dispensing device
US3888975A (en) * 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
US3901232A (en) * 1973-10-26 1975-08-26 Alza Corp Integrated device for administering beneficial drug at programmed rate
US3935860A (en) * 1974-08-21 1976-02-03 Alza Corporation Intrauterine device with restrictor for maintaining device in uterine cavity
US4235236A (en) * 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
US4392848A (en) * 1979-06-25 1983-07-12 The Procter & Gamble Company Catheterization
GB2079158B (en) * 1980-06-09 1985-01-09 Ahi Operations Ltd Intra-vaginal devices
US4475916A (en) * 1982-03-18 1984-10-09 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4629449A (en) * 1982-07-29 1986-12-16 Alza Corporation Vaginal dispenser for dispensing beneficial hormone
US5366738A (en) * 1982-07-29 1994-11-22 Merck & Co., Inc. Controlled release drug dispersion delivery device
US4655219A (en) * 1983-07-22 1987-04-07 American Hospital Supply Corporation Multicomponent flexible grasping device
DE3332156A1 (de) 1983-09-06 1985-03-21 Peter 6000 Frankfurt Prezelj Nasenspange
NZ207341A (en) * 1984-03-01 1988-02-29 Harvey Alex Ind Ltd Device containing chemical impregnants for insertion into a body cavity of an animal
US4968507A (en) * 1984-06-20 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Controlled porosity osmotic pump
US4871542A (en) * 1987-04-30 1989-10-03 Ferring Service Center, N.V. Method and apparatus useful for delivering medicinal compositions into the bladder and urinary tract
US5545208A (en) * 1990-02-28 1996-08-13 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
WO1993006792A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Scimed Life Systems, Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
PT100944B (pt) * 1991-10-10 2000-02-29 Alza Corp Dispositivo para o fornecimento osmotico de farmacos com paredes de materiais hidrofobicos
US5441550A (en) * 1992-03-26 1995-08-15 The University Of Tennessee Research Corporation Post-treatment of laminated nonwoven cellulosic fiber webs
US5499997A (en) * 1992-04-10 1996-03-19 Sharpe Endosurgical Corporation Endoscopic tenaculum surgical instrument
DE69329407T2 (de) 1992-06-02 2001-05-03 Bard Inc C R Verfahren und Implantatvorrichtung für Langzeitwirkstoffabgabe
US5523092A (en) * 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US5516522A (en) * 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
IL116433A (en) * 1994-12-19 2002-02-10 Galen Chemicals Ltd INTRAVAGINAL DRUG DELIVERY DEVICES FOR THE ADMINISTRATION OF 17β-OESTRADIOL PRECURSORS
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
US6171298B1 (en) * 1996-05-03 2001-01-09 Situs Corporation Intravesical infuser
US5869081A (en) * 1996-06-28 1999-02-09 The Population Council Progesterone vaginal ring for treatment of infertility
US5797898A (en) * 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5972372A (en) * 1996-07-31 1999-10-26 The Population Council, Inc. Intravaginal rings with insertable drug-containing core
US5800832A (en) * 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
US5830230A (en) * 1997-03-07 1998-11-03 Micro Therapeutics, Inc. Method of intracranial vascular embolotherapy using self anchoring coils
DE19882286T1 (de) * 1997-04-03 2000-04-27 Point Biomedical Corp Intravesikale Medikamentenabgabesysteme
IL123813A0 (en) * 1997-04-11 1998-10-30 Akzo Nobel Nv Drug delivery system for two or more active substances
PT981327E (pt) * 1997-05-07 2003-02-28 Galen Chemicals Ltd Dispositivos intravaginais de libertacao de farmacos para a administracao de testosterona e percursores da testosterona
JP4202431B2 (ja) * 1997-05-28 2008-12-24 インターエージー 豚の腟内装置
US6197327B1 (en) * 1997-06-11 2001-03-06 Umd, Inc. Device and method for treatment of dysmenorrhea
US6039968A (en) * 1997-06-24 2000-03-21 Hoechst Marion Roussel Intravaginal drug delivery device
US6267761B1 (en) * 1997-09-09 2001-07-31 Sherwood Services Ag Apparatus and method for sealing and cutting tissue
ES2292206T3 (es) 1997-10-10 2008-03-01 Bioniche Life Sciences Inc. Sistema de administracion de farmacos.
US20020164374A1 (en) * 1997-10-29 2002-11-07 John Jackson Polymeric systems for drug delivery and uses thereof
US6749617B1 (en) * 1997-11-04 2004-06-15 Scimed Life Systems, Inc. Catheter and implants for the delivery of therapeutic agents to tissues
US6183461B1 (en) * 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
US6482837B1 (en) * 1998-04-24 2002-11-19 University Of Rochester Antimuscarinic compounds and methods for treatment of bladder diseases
US6464999B1 (en) * 1998-06-17 2002-10-15 Galt Incorporated Bioadhesive medical devices
AU1853400A (en) 1999-01-06 2000-07-24 Richard Henry Topical anesthesia of the urinary bladder
US6293923B1 (en) * 1999-03-15 2001-09-25 Innoventions, Inc. Intravesicular balloon
US6083933A (en) * 1999-04-19 2000-07-04 Stellar International Inc. Treatment of cystitis-like symptoms with chondroitin sulfate following administration of a challenge solution
US6139535A (en) * 1999-05-27 2000-10-31 Situs Corporation Method and apparatus for placement and activation of a medical device within a body cavity
ES2315598T3 (es) * 1999-10-21 2009-04-01 Alcon, Inc. Dispositivo para la administracion de farmacos.
AU770395B2 (en) * 1999-11-17 2004-02-19 Boston Scientific Limited Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid
CA2393603C (en) * 1999-12-10 2010-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Microchip devices for delivery of molecules and methods of fabrication thereof
US20050238733A1 (en) * 2000-01-05 2005-10-27 Richard Henry Topical anesthesia of the urinary bladder
US6753011B2 (en) * 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US7470228B2 (en) * 2000-04-14 2008-12-30 Attenuex Technologies, Inc. Method of treating benign hypertrophy of the prostate
US6682473B1 (en) * 2000-04-14 2004-01-27 Solace Therapeutics, Inc. Devices and methods for attenuation of pressure waves in the body
US6398718B1 (en) * 2000-06-15 2002-06-04 Innoventions, Inc. Intravesicular device
JP2004506482A (ja) * 2000-08-24 2004-03-04 コーネル　リサーチ　ファンデーション　インコーポレーテッド 非ホルモン性腟内避妊用具
US6951654B2 (en) * 2001-03-27 2005-10-04 Galen (Chemicals) Limited Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
US6973718B2 (en) * 2001-05-30 2005-12-13 Microchips, Inc. Methods for conformal coating and sealing microchip reservoir devices
US7438701B2 (en) 2001-07-26 2008-10-21 Durect Corporation Local concentration management system
US20030118649A1 (en) * 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
PT1448656E (pt) * 2001-10-22 2007-05-31 Massachusetts Inst Technology Polímero biodegradável.
US7722894B2 (en) * 2001-10-22 2010-05-25 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymer
US7005138B2 (en) * 2001-12-21 2006-02-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Method of systematically delivering SSRIs
US7473273B2 (en) * 2002-01-22 2009-01-06 Medtronic Vascular, Inc. Stent assembly with therapeutic agent exterior banding
US20030147936A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-07 Velayudhan Sahadevan Prostatic hormonal implants treatment of prostate cancer
US8685427B2 (en) * 2002-07-31 2014-04-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled drug delivery
GB2385273B (en) * 2002-02-13 2004-05-26 Deborah Huang Drug delivery device
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US20040013702A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Glover Eugene G. Implantable devices for the controlled release of cytotoxic agents
DE10247689A1 (de) * 2002-10-12 2004-04-22 Martin Rahe Implantat in der Harnblase
US7504387B2 (en) * 2002-10-16 2009-03-17 Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. Glycosaminoglycan composition and method for treatment and prevention of interstitial cystitis
WO2004037318A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Biomerix Corporation Method and system for intravesicular delivery of therapeutic agents
CN1329088C (zh) * 2002-11-08 2007-08-01 柯诺医疗系统有限公司 用于降低局部缺血性损伤后的组织损害的方法和设备
DE60332061D1 (de) * 2002-12-23 2010-05-20 Medtronic Inc Systeme zur Einstellung der Dichte von Medikamentenlösungen
US7211076B2 (en) * 2003-06-12 2007-05-01 Cordis Corporation Medical device for fluid delivery having low fluid flow rate
US20050228482A1 (en) * 2003-09-26 2005-10-13 William Herzog Stent covered by a layer having a layer opening
BRPI0414941A (pt) * 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
EP1708722B1 (en) 2004-01-28 2014-05-21 The Regents of The University of California Novel interstitial therapy for immediate symptom relief and chronic therapy in interstitial cystitis
CA2553681A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Synecor, Llc Intravascular delivery system for therapeutic agents
US7647112B2 (en) * 2004-02-11 2010-01-12 Ethicon, Inc. System and method for selectively stimulating different body parts
WO2005115245A1 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Dynaventions Inc. Intravesicular device
CN101001640A (zh) * 2004-05-31 2007-07-18 斯玛特药物系统公司 缓释组合物
CA2594963A1 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
JP4889725B2 (ja) 2005-04-07 2012-03-07 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー 指で作動させるランセット装置
AU2006236272B2 (en) * 2005-04-20 2011-05-19 Cook Medical Technologies Llc Medical apparatus for rapid insertion
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
EP1933810B1 (en) * 2005-08-11 2012-10-10 Massachusetts Institute of Technology Intravesical drug delivery device and method
US20070196423A1 (en) * 2005-11-21 2007-08-23 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
US8143042B2 (en) * 2006-01-12 2012-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable elastomers
US20070172507A1 (en) * 2006-01-26 2007-07-26 Paul Zupkas Transluminal drug delivery methods and devices
US20070172508A1 (en) * 2006-01-26 2007-07-26 Paul Zupkas Transluminal drug delivery methods and devices
BRPI0709344A2 (pt) * 2006-03-20 2011-07-12 Duramed Pharmaceuticals Inc anel intravaginal comprimido flexìvel, seu uso e processo de preparação, método de fornecer um agente ativo, kit terapêutico e produto
DK2010096T3 (en) 2006-03-31 2017-10-02 Mati Therapeutics Inc NASOLACRIMAL DRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR PHARMACEUTICAL THERAPY
US7824383B2 (en) * 2006-06-16 2010-11-02 Family Health International Vaginal drug delivery system and method
WO2008038281A2 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Medvision Inc. Examination device
WO2008115536A2 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Urological medical devices for release of prostatically beneficial therapeutic agents
EP3470055A1 (en) * 2007-06-26 2019-04-17 Allergan Pharmaceuticals International Limited Intravaginal drug delivery devices for the delivery of macromolecules and water-soluble drugs
WO2009029958A2 (en) 2007-08-30 2009-03-05 Sunstorm Research Corporation Implantable delivery device
KR100963297B1 (ko) * 2007-09-04 2010-06-11 주식회사 유진테크 샤워헤드 및 이를 포함하는 기판처리장치, 샤워헤드를이용하여 플라스마를 공급하는 방법
CA2706384C (en) * 2007-12-11 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Implantable drug delivery device and methods for treatment of the bladder and other body vesicles or lumens

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