KR20160093330A - 신규한 락토바실러스 플랜타룸 박테리오파지 Ｌａｃ-ＰＬＰ-1 및 이의 락토바실러스 플랜타룸 균 증식 억제 용도 - Google Patents

신규한 락토바실러스 플랜타룸 박테리오파지 Ｌａｃ-ＰＬＰ-1 및 이의 락토바실러스 플랜타룸 균 증식 억제 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 플랜타룸 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대 박테리오파지 Lac-PLP-1 (수탁번호 KCTC 12665BP), 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염을 방지 및 처치하는 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 락토바실러스 플랜타룸 박테리오파지 Ｌａｃ-ＰＬＰ-1 및 이의 락토바실러스 플랜타룸 균 증식 억제 용도{Novel Lactobacillus plantarum bacteriophage Lac-PLP-1 and its use for preventing proliferation of Lactobacillus plantarum}
본 발명은 락토바실러스 플랜타룸 균에 감염하여 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 자연으로부터 분리한 박테리오파지 및 이를 유효성분으로 포함한 조성물을 이용한 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염을 방지 및 처치하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 락토바실러스 플랜타룸 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대 박테리오파지 Lac-PLP-1 (수탁번호 KCTC 12665BP), 및 상기 박테리오파지를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염 방지 및 처치 방법에 관한 것이다.
락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum) 균은 그람양성간균으로 비운동성이며, 크기는 0.9∼1.2 μm × 3∼8 μm이다. 락토바실러스 플랜타룸 균은 아라비노오스(arabinose), 수크로오스(sucrose), 글루코오스(glucose), 과당(fructose), 갈락토오스(galactose), 엿당(maltose), 덱스트란(dextran) 등을 발효하여 젖산(lactic acid)을 생성하는 유산균(Lactic Acid Bacteria, LAB)의 일종이다. 일반적으로 락토바실러스 플랜타룸 균은 자연계에 널리 분포하고 있고, 주로 유제품(우유, 치즈, 버터)과 케피어(kefir) 및 발효된 곡물이나 김치 등에서 분리된다. 락토바실러스 플랜타룸 균은 인체 내의 위산과 담즙산에 대해 다른 세균보다 저항성이 강한 특징을 가지며 인간의 면역세포가 분비하는 사이토카인(cytokine)의 분비량을 늘려주고 염증유발 인자를 낮춰주어 과민성 대장 증후군에 대한 개선 효과 및 아토피와 알레르기성 피부염 완화에 도움이 되는 유익 세균으로 알려져 있다. 또한, 포진 바이러스의 억제에 효과적인 락톨린(lactolin)이라는 항균물질을 생성하는 것으로도 알려져 있다.
그러나 락토바실러스 플랜타룸 균은 유익한 작용 이외에 바이오에탄올(Bio-ethanol) 생산 공정에서의 주요 오염 세균 중의 하나로도 알려져 있다. 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염이 발생하면 바이오에탄올 생산에 사용되어야 할 당류가 락토바실러스 플랜타룸 균에 의해 소비되어 최종 바이오에탄올 생산성을 크게 낮추게 되고, 이에 더하여 유기산(organic acids)을 다량 발생시켜 바이오에탄올 생산 균주인 효모의 성장을 억제하여 바이오에탄올 생산에 악영향을 미친다. 따라서 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염에 효과적으로 대처할 방안의 마련이 시급한 상황이다.
화석연료 고갈 및 석유 소비 증가로 인해 고유가 시대를 맞이하게 되었고, 이에 따라 전 세계적으로 대체 에너지에 대한 관심이 그 어느 때보다 높다. 바이오에탄올은 석유의존도를 낮출 수 있는 대체 에너지로서 커다란 가능성을 가진 바이오연료(Bio-fuel)이다. 바이오에탄올은 사탕수수, 밀, 옥수수, 감자, 보리 등의 녹말작물을 발효시켜 생산한다. 바이오에탄올은 화석연료와 달리 사용에 따른 환경오염물질의 발생이 전혀 없다는 장점을 가지며, 다른 대체 에너지원들과는 달리 수송용 연료로도 사용될 수 있다는 장점을 또한 갖고 있다. 이러한 바이오에탄올의 장점을 고려할 때 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 문제를 해결할 방안의 마련은 바이오에탄올 생산성 제고에 직접적 효과를 제공하기 때문에 매우 중요한 산업적 의의를 갖는다고 할 수 있다.
최근 박테리아 오염에 대한 대처 방안으로 박테리오파지(bacteriophage)의 활용이 크게 주목을 받고 있다. 특히 자연친화적 방식의 선호로 인하여 박테리오파지에 대한 관심은 어느 때보다 높다고 할 수 있다. 박테리오파지는 세균에 감염하는 아주 작은 미생물로서 보통 파지(phage)라고 줄여서 부르기도 한다. 박테리오파지는 박테리아에 감염(infection)한 후 박테리아 세포 내부에서 증식을 하고, 증식 후 자손 박테리오파지들이 박테리아 밖으로 나올 때 숙주인 박테리아의 세포벽을 파괴하는 방식으로 박테리아를 사멸시키는 능력을 갖고 있다. 박테리오파지의 박테리아 감염 방식은 매우 특이성이 높아서 특정 박테리아에 감염할 수 있는 박테리오파지의 종류는 일부로 한정된다. 즉, 특정 박테리오파지는 특정 범주의 박테리아에만 감염할 수 있고 이로 인하여 특정 박테리오파지는 특정 박테리아만을 사멸시키며 다른 박테리아에는 영향을 주지 않는다.
박테리오파지는 1915년 영국의 세균학자 Twort가 포도상구균(Micrococcus) 집락이 어떤 것에 의해 투명하게 녹는 현상에 대한 연구를 수행하면서 발견되었다. 또한, 1917년에는 프랑스의 세균학자 d'Herelle이 이질환자 변의 여과액 중에 적리균(Shigella disenteriae)을 녹이는 작용을 가진 것이 있다는 것을 발견하고 이에 대한 연구를 통해 독립적으로 박테리오파지를 발견하였으며, 세균을 잡아먹는다는 뜻에서 박테리오파지라고 명명하였다. 이후 이질균, 장티푸스균, 콜레라균 등 여러 병원성 박테리아에 대한 박테리오파지가 계속적으로 발견되었다.
박테리아를 사멸시킬 수 있는 특별한 능력으로 인하여 박테리오파지는 발견 이후 박테리아에 대응하는 방안으로 기대를 모았으며 관련하여 많은 연구들이 있었다. 그러나 항생제의 보급이 일반화되면서 박테리오파지에 대한 연구는 일부 동유럽 국가들 및 구소련에 한정되어서만 명맥이 유지되었다. 그런데 2000년 이후에 항생제 내성균의 증가로 인하여 기존 항생제의 한계성이 나타나고, 기존 항생제의 대체 물질로의 개발 가능성이 부각되면서 다시 박테리오파지가 항-박테리아제로 주목을 받고 있다.
특히 최근 항생제 사용에 대한 정부 차원의 규제가 전 세계적으로 강화됨에 따라 박테리오파지에 대한 관심이 더욱 높아지고 있으며 산업적 활용 사례도 증가하고 있다.
이에, 본 발명자들은 락토바실러스 플랜타룸 균을 선택적으로 사멸시킬 수 있는 자연으로부터 분리된 박테리오파지를 이용하여 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염 방지 또는 처치에 활용될 수 있는 조성물을 개발하고, 또 이 조성물을 이용하여 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염 방지 또는 처치하는 방법을 개발하고자 노력한 끝에, 이에 적합한 박테리오파지를 자연으로부터 분리하고 이 분리된 박테리오파지를 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있도록 유전체(genome)의 유전자 서열을 확보한 후 상기 박테리오파지를 유효성분으로 한 조성물을 개발한 다음 이 조성물이 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치에 효과적으로 활용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 바이오에탄올 생산 공정에서의 주된 오염 균 중의 하나인 락토바실러스 플랜타룸 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대(Siphoviridae) 박테리오파지 Lac-PLP-1 (수탁번호 KCTC 12665BP)을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바이오에탄올 생산 공정에서의 주된 오염 균 중의 하나인 락토바실러스 플랜타룸 균에 감염하여 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염을 방지 하는 데에 활용 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바이오에탄올 생산 공정에서의 주된 오염 균 중의 하나인 락토바실러스 플랜타룸 균에 감염하여 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염을 처치 하는 데에 활용 가능한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바이오에탄올 생산 공정에서의 주된 오염 균 중의 하나인 락토바실러스 플랜타룸 균에 감염하여 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염을 방지 하는 데에 활용 가능한 조성물을 이용한 락토바실러스 플랜타룸 균 오염 방지 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 바이오에탄올 생산 공정에서의 주된 오염 균 중의 하나인 락토바실러스 플랜타룸 균에 감염하여 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 분리 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염을 처치 하는 데에 활용 가능한 조성물을 이용한 락토바실러스 플랜타룸 균 오염 처치 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 락토바실러스 플랜타룸 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 자연으로부터 분리한 시포비리대 박테리오파지 Lac-PLP-1 (수탁번호 KCTC 12665BP), 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치 방법을 제공한다.
박테리오파지 Lac-PLP-1은 본 발명자들에 의해 분리된 후 2014년 8월 21일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터에 기탁되었다 (수탁번호 KCTC 12665BP).
또한, 본 발명은 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염을 방지 또는 처치하는 데에 활용될 수 있는 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염을 방지 또는 처치하는 데에 활용 가능한 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 박테리오파지 Lac-PLP-1은 락토바실러스 플랜타룸 균을 효과적으로 사멸시키므로 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지나 처치에 효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 조성물은 바이오에탄올 생산 공정에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 오염 방지 및 처치 목적으로 활용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 “처치”라는 용어는 (i) 바이오에탄올 생산 공정에서의 오염된 락토바실러스 플랜타룸 균의 증식을 효과적으로 억제; 및 (ii) 바이오에탄올 생산 공정에서의 오염된 락토바실러스 플랜타룸 균을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서의 “분리” 또는 “분리된”은 자연 상태로부터 여러 실험 기법을 활용하여 박테리오파지를 분리하는 것과 타 박테리오파지와 구별하여 특정 지을 수 있는 특징을 확보하는 일을 지칭하며, 이에 더하여 생명공학기술로 박테리오파지를 산업적으로 활용할 수 있게끔 증식시키는 것도 포함한다.
본 발명의 조성물은 그 양태에 있어 박테리오파지를 안정하게 함유할 수 있는 형상으로 특별한 제한 없이 구현될 수 있다. 예로, 액상 또는 고상으로 제조될 수 있으며, 고상은 분말형태나 펠릿형태 등 여러 가지 형상으로 제조될 수 있다. 그러나 이에 국한되지 않음은 자명하다.
본 발명의 조성물에는 박테리오파지 안정성 제고나 활성 제고 목적으로 다양한 성분들이 부가적으로 포함될 수 있으며, 이에는 다양한 염류, pH 완충성분, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에는 박테리오파지 Lac-PLP-1이 유효성분으로 포함된다. 이때 포함되는 박테리오파지 Lac-PLP-1은 1× 101 pfu/㎖ 내지 1× 1030 pfu/㎖ 또는 1× 101 pfu/g 내지 1 × 1030 pfu/g로 포함되며, 바람직하게는 1× 104 pfu/㎖ 내지 1× 1015 pfu/㎖ 또는 1× 104 pfu/g 내지 1× 1015 pfu/g로 포함된다.
본 발명의 조성물은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 당분야에서 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 활용 방식에 따라, 이에 국한되지 않지만, 바이오에탄올 생산 공정에 첨가되어 사용되어 질 수 있다. 바이오에탄올 생산 공정 중에 원료 전처리 공정, 액화 공정, 당화 공정, 발효 공정 중 어느 공정에서도 사용할 수 있으나 바람직하게는 발효 공정에서 사용한다.
본 발명의 조성물이나 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치 방법이 활용될 수 있는 바이오에탄올 생산 공정은 원료로 사탕수수, 옥수수, 돼지감자, 초목류 등 어떤 것을 사용하는 공정이라도 적용에 있어 문제가 없다.
본 발명의 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치 목적으로 사용하면 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염으로 인한 당의 소실을 막을 수 있고 이로 인하여 바이오에탄올의 생산성을 높여줄 수 있다.
한편, 본 발명의 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치 방법은 기존의 항생제 등의 화학물질에 기반을 둔 방식에 비하여 자연친화적이라는 장점을 제공한다. 항생제 등의 화학물질에 기반을 둔 방식에서는 바이오에탄올 생산 공정에서 발생하는 부산물에 항생제 등의 화학물질이 잔류하게 되어 이를 가축사료나 비료 등으로 활용하는 데에 있어 제약이 있었다. 그러나 본 발명의 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하는 방법에서는 바이오에탄올 생산 공정에서 발생하는 부산물을 가축사료나 비료 등으로 제약 없이 사용할 수 있다. 또한 최근에는 항생제 내성균의 발생이 증가하여 항생제를 사용하는 방법의 효과가 계속 떨어지고 있는데, 본 발명의 조성물이나 방법을 사용하면 이러한 항생제 내성균 문제도 해결할 수 있다. 이는 본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 박테리오파지 Lac-PLP-1이 락토바실러스 플랜타룸 균의 기존 항생제에 대한 내성 보유 여부에 관계 없이 항균 효과를 제공해 줄 수 있기 때문이다.
도 1은 박테리오파지 Lac-PLP-1의 전자현미경 사진이다.
도 2는 박테리오파지 Lac-PLP-1의 락토바실러스 플랜타룸 균에 대한 사멸능을 보여주는 실험 결과이다. 투명한 부분은 박테리아가 용균되어 결과적으로 형성된 용균반이다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지의 분리
락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지의 선별에는 자연 환경으로부터 확보된 시료들을 이용하였다. 한편, 박테리오파지 분리에 사용된 락토바실러스 플랜타룸 균은 본 발명자들에 의해 미리 분리되어 락토바실러스 플랜타룸 균으로 동정(identification)된 것이다.
박테리오파지 분리 과정을 상세히 설명하면, 수집된 시료를 락토바실러스 플랜타룸 균을 1/100 비율로 접종한 MRS(deMan, Rogosa and Sharpe Broth) 배지(프로테오스 펩톤 No.3, 10 g/L; 소고기 추출물, 10 g/L; 효모 추출물, 5 g/L; 덱스트로스, 20 g/L; 폴리소르베이트 80, 1 g/L; 암모니움 아세테이트, 2 g/L; 소듐 아세테이트, 5 g/L; 마그네슘 설페이트, 0.1 g/L; 망가네이즈 설페이트, 0.05 g/L; 디포타슘 포스페이트, 2 g/L)에 함께 첨가한 다음 30℃에서 3-4시간동안 정치배양 하였다. 배양 후, 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 회수하였다. 회수된 상등액에 락토바실러스 플랜타룸 균을 1/100 비율로 접종한 다음 30℃에서 3-4시간동안 또 다시 정치배양 하였다. 박테리오파지가 시료에 포함되어 있었을 경우 박테리오파지의 수(titer)가 증가될 수 있도록 이러한 과정을 총 5회 반복하였다. 5회 반복 후에 배양액을 8,000 rpm에서 20분간 원심분리 하였다. 원심분리 후, 회수된 상등액을 0.45 ㎛의 필터를 이용하여 여과를 해 주었다. 얻어진 여과액을 사용한 통상의 점적 실험(spot assay)을 통하여 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸시킬 수 있는 박테리오파지가 있는지를 조사하였다.
상기 점적 실험은 다음과 같이 실시되었다. MRS 배지에 락토바실러스 플랜타룸 균을 1/100 비율로 접종한 다음 30℃에서 한밤동안 정치배양 하였다. 이렇게 하여 준비된 락토바실러스 플랜타룸 균 배양액 3 ml (OD600이 2.0)을 MRS-A(deMan, Rogosa and Sharpe-Agar) 평판배지(프로테오스 펩톤 No.3, 10 g/L; 소고기 추출물, 10 g/L; 효모 추출물, 5 g/L; 덱스트로스, 20 g/L; 폴리소르베이트 80, 1 g/L; 암모니움 아세테이트, 2 g/L; 소듐 아세테이트, 5 g/L; 마그네슘 설페이트, 0.1 g/L; 망가네이즈 설페이트, 0.05 g/L; 디포타슘 포스페이트, 2 g/L; 아가, 15 g/L)에 도말(spreading)하였다. 도말한 평판 배지를 클린벤치(clean bench)에서 약 30분 정도 방치하여 도말액이 건조되게 하였다. 건조 후 앞에서 준비한 여과액 10 μl를 락토바실러스 플랜타룸 균이 도말된 평판 배지 위에 점적하였다. 이를 30분 정도 방치하여 건조시켰다. 건조 후 점적한 평판 배지를 30℃에서 하루 정치 배양한 다음 여과액이 떨어진 위치에 투명환(clear zone)이 생성되는가를 조사하였다. 투명환이 생성되는 여과액의 경우가 락토바실러스 플랜타룸 균을 사멸 시킬 수 있는 박테리오파지가 포함되어 있다고 판단할 수 있다. 이러한 조사를 통하여 락토바실러스 플랜타룸 균에 대한 사멸능을 가진 박테리오파지를 포함한 여과액을 확보할 수 있었다.
락토바실러스 플랜타룸 균에 대한 사멸능을 가진 박테리오파지의 존재가 확인된 여과액을 이용하여 순수 박테리오파지의 분리를 실시하였다. 순수 박테리오파지의 분리에는 통상의 용균반 분석(plaque assay)을 이용하였다. 이를 자세히 설명하면, 용균반 분석에서 형성된 용균반 하나를 멸균된 팁을 이용하여 회수한 다음 이를 락토바실러스 플랜타룸 균 배양액에 첨가해 주어 30℃에서 4-5 시간 동안 정치배양하였다. 배양 후 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 얻어진 상등액에 50분의 1의 부피로 락토바실러스 플랜타룸 균 배양액을 첨가해 준 다음 다시 30℃에서 4-5 시간 정치배양해 주었다. 박테리오파지의 수를 증가시키기 위하여 이러한 과정을 최소 5회 이상 실시한 다음 최종적으로 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 얻어진 상등액을 사용하여 다시 용균반 분석을 실시하였다. 통상 순수 박테리오파지의 분리가 상기 과정의 1회로 달성되지 않기 때문에 이때 형성된 용균반을 이용하여 앞 단계를 전체적으로 다시 반복하였다. 이와 같은 과정을 최소 5회 이상 실시하여 순수한 박테리오파지를 포함한 용액을 확보하였다. 통상적으로 순수 박테리오파지의 분리는 형성된 용균반의 크기 및 모양이 모두 유사하게 될 때까지 반복하였다. 그리고 최종적으로는 전자현미경을 통하여 박테리오파지의 순수 분리 여부를 확인하였다. 전자현미경 분석에서 순수 분리가 확인될 때까지 앞에 기술한 과정을 반복하였다. 전자현미경 분석은 통상의 방법에 따라 실시하였다. 이를 간단히 설명하면 다음과 같다. 순수한 박테리오파지를 포함한 용액을 구리 격자(copper grid)에 묻히고 2% 유라닐 아세테이트(Uranyl acetate)로 역염색법(negative staining)과 건조를 수행한 후 투과전자현미경을 통하여 그 형태를 촬영하였다. 순수 분리한 박테리오파지의 전자현미경 사진이 도 1에 제시되어 있다. 형태적 특징으로 판단할 때 신규 확보된 박테리오파지는 시포비리데 박테리오파지에 속함을 확인할 수 있었다.
이런 방식으로 확인된 순수 박테리오파지를 포함한 용액은 다음의 정제 과정을 거쳤다. 순수 박테리오파지를 포함한 용액 전체 부피의 50분의 1의 부피로 락토바실러스 플랜타룸 균 배양액을 첨가해 준 다음 다시 4-5 시간 배양하였다. 배양 후 8,000 rpm에서 20분간 원심분리하여 상등액을 얻었다. 충분한 수의 박테리오파지가 포함된 액을 얻기 위해 이러한 과정을 총 5회 반복하였다. 최종 원심분리로 얻어진 상등액을 0.45 μm의 필터를 이용하여 여과한 다음 통상의 폴리에틸렌 글리콜(Polyethylene Glycol; PEG) 침전 과정을 실시하였다. 구체적으로, 여과액 100 ml에 10% PEG 8000/0.5 M NaCl이 되게 PEG와 NaCl을 첨가한 다음 4℃에서 2-3시간 동안 정치한 후, 8,000 rpm에서 30분간 원심분리하여 박테리오파지 침전물을 얻었다. 이렇게 얻어진 박테리오파지 침전물을 완충액(buffer; 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4, 0.1% Gelatin, pH 8.0) 5 ㎖로 부유시켰다. 이를 박테리오파지 부유액 또는 박테리오파지 액이라 지칭한다.
이렇게 하여 정제된 순수 박테리오파지를 확보할 수 있었고, 이 박테리오파지를 박테리오파지 Lac-PLP-1로 명명한 뒤, 2014년 8월 21일자로 한국생명공학연구원 생물자원센터(수탁번호 KCTC 12665BP)에 기탁하였다.
실시예 2: 박테리오파지 Lac-PLP-1의 유전체 분리 및 서열 분석
박테리오파지 Lac-PLP-1의 유전체를 다음과 같이 분리하였다. 유전체 분리에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 얻어진 박테리오파지 부유액을 이용하였다. 먼저 부유액에 포함되어 있을 수 있는 락토바실러스 플랜타룸 균의 DNA와 RNA를 제거하기 위해, 박테리오파지 부유액 10 ml에 DNase I과 RNase A를 각각 200 U씩 첨가한 다음 37℃에서 30분간 방치하였다. 30분 방치 후에 DNase I과 RNase A의 활성을 제거하기 위해, 0.5 M 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid; EDTA) 500 μl를 첨가한 다음 다시 10분간 정치시켰다. 그리고 이를 추가로 10분간 65℃에 정치시킨 다음 박테리오파지 외벽을 와해시키기 위해 proteinase K (20 ㎎/ml) 100 μl를 첨가한 후 37℃에서 20분간 반응시켰다. 그 후 10% 도데실 황산 나트륨염(sodium dodecyl sulfate; SDS) 500 μl를 첨가한 다음 다시 65℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 1 시간 반응 후, 이 반응액에 25:24:1의 구성비를 갖는 페놀(phenol) : 클로로포름(chloroform) : 이소아밀알코올(isoamylalcohol)의 혼합액 10 ml를 첨가해 준 후 잘 섞어 주었다. 그리고는 이것을 13,000 rpm에서 15분간 원심분리하여 층이 분리되게 한 다음 분리된 층들 중에서 위층을 취하여 여기에 1.5 부피비의 아이소프로판 알코올(isopropyl alcohol)을 첨가한 다음 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 유전체를 침전시켰다. 침전물을 회수한 후 침전물에 70% 에탄올(ethanol)을 첨가한 다음 다시 13,000 rpm에서 10분간 원심분리하여 침전물의 세척을 실시하였다. 세척된 침전물을 회수하고 진공 건조 시킨 다음 100 μl의 물에 녹였다. 상기 과정을 반복하여 박테리오파지 Lac-PLP-1의 유전체를 다량 확보하였다.
이렇게 얻어진 유전체를 이용하여 서울대학교 농생명과학공동기기원(National Instrumentation Center for Environmental Management)에서 illumina Mi-Seq 기기를 이용하여 차세대염기서열 분석(Next generation sequencing analysis)을 통하여 박테리오파지 Lac-PLP-1의 유전체 서열분석을 실시하였다. 최종적으로 분석된 박테리오파지 Lac-PLP-1 유전체는 82,025 bp의 크기를 가지며, 전체 유전체 서열은 서열번호 1로 제시되어 있다.
확보된 박테리오파지 Lac-PLP-1의 유전체 서열을 기반으로 Web상의 BLAST (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)를 이용하여 기존 알려진 박테리오파지 유전자 서열과의 상동성(similarity)을 조사해 보았다. BLAST 조사 결과, 박테리오파지 Lac-PLP-1의 유전체 서열과 락토바실러스(Lactobacillus) 박테리오파지 ATCC 8014-B2의 서열(GenBank Accession No. JX486088.1)이 89%의 상동성을 보였고 락토바실러스(Lactobacillus) 박테리오파지 LP65의 서열(GenBank Accession No. AY682195.1)이 82%의 상동성을 보였으나 90% 이상의 상동성을 보이는 박테리오파지 서열은 없었다.
이러한 결과로부터 박테리오파지 Lac-PLP-1은 기존 보고된 박테리오파지들과는 다른 신규한 박테리오파지라 결론지을 수 있었다.
실시예 3: 박테리오파지 Lac-PLP-1의 락토바실러스 플랜타룸 균에 대한 사멸능 조사
분리된 박테리오파지 Lac-PLP-1의 락토바실러스 플랜타룸 균에 대한 사멸능을 조사하였다. 사멸능 조사에는 실시예 1에서와 같은 방법으로 점적 실험을 통하여 투명환 생성 여부를 조사하였다. 사멸능 조사에 사용되어진 락토바실러스 플랜타룸 균들은 본 발명자들에 의해서 분리되어 락토바실러스 플랜타룸 균으로 동정된 것들로 총 12종이었다. 박테리오파지 Lac-PLP-1은 실험에 대상이 된 락토바실러스 플랜타룸 균 중 10종에 대하여 사멸능을 갖고 있었다. 대표적 실험 결과가 도 2에 제시되어 있다. 한편, 박테리오파지 Lac-PLP-1의 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패슘(Enterococcus faecium), 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 헤모필러스 파라수이스(Haemophilus parasuis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 및 대장균 (Escherichia coli)에 대한 사멸능 조사도 실시하였는데, 결과로 박테리오파지 Lac-PLP-1은 이들 균종들에 대해서는 사멸능을 갖고 있지 않았다.
이상의 결과로 박테리오파지 Lac-PLP-1은 락토바실러스 플랜타룸 균에 대하여 특이적인 사멸능을 가지며, 다수의 락토바실러스 플랜타룸 균에 대하여 항균 효과를 발휘할 수 있음을 확인할 수 있었다. 이는 박테리오파지 Lac-PLP-1이 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치 목적의 조성물의 유효성분으로 활용 가능함을 의미한다.
실시예 4: 박테리오파지 Lac-PLP-1의 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지에 대한 실험예
바이오에탄올 생산 조건과 유사한 조건에서의 박테리오파지 Lac-PLP-1의 적용이 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염을 방지할 수 있는지를 조사해 보았다. 300 ml 삼각플라스크 4개에 당밀 배지(molasses medium; 16% total sugar, 0.046% KH2PO4, 0.225% urea)를 100 ml 각각 첨가해 준 다음에 2개의 플라스크는 그대로 두고 2개의 플라스크에만 실시예 1에서와 같은 방식으로 제조한 박테리오파지 Lac-PLP-1의 부유액을 첨가하여 1× 106 pfu/ml 수준의 박테리오파지 농도가 되게 하였다. 그리고 나서는 모든 플라스크에 락토바실러스 플랜타룸 균을 1× 104 cfu/ml 수준이 되게 첨가하였다. 이를 30℃에서 16 시간 동안을 배양한 다음에 각 플라스크로부터 100 μl씩을 취하여 이를 생리식염수로 십진희석한 다음에 희석액 각각을 MRS-A 평판배지에 도말한 다음에 평판배지들을 30℃ 평판배양기에서 한밤동안 배양하였다. 한밤 배양 후, 형성된 콜로니의 수를 계수하였다. 그리고 계수한 콜로니 수를 근거로 각 플라스크에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 농도를 계산하였다. 그 결과는 다음과 같았다.
락토바실러스 플랜타룸 균 오염 억제 실험 결과
구분 락토바실러스 플랜타룸 균 농도
박테리오파지 미첨가 플라스크 1 대략 107 cfu/ml
박테리오파지 미첨가 플라스크 2 대략 107 cfu/ml
박테리오파지 첨가 플라스크 1 대략 102 cfu/ml
박테리오파지 첨가 플라스크 2 대략 102 cfu/ml
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Lac-PLP-1이 락토바실러스 플랜타룸 균의 성장을 저해할 뿐만 아니라 사멸까지 시키는 능력이 있음을 확인할 수 있었고, 이로부터 박테리오파지 Lac-PLP-1이 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염을 방지하는 목적의 조성물의 유효성분으로 활용될 수 있다고 결론지을 수 있었다.
실시예 5: 박테리오파지 Lac-PLP-1의 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 처치에 대한 실험예
바이오에탄올 생산 조건과 유사한 조건에서의 박테리오파지 Lac-PLP-1의 적용이 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염을 처치할 수 있는지를 조사해 보았다. 300 ml 삼각플라스크 4개에 당밀 배지를 100 ml 각각 첨가해 준 다음에 효모(yeast)를 5× 107 cfu/ml 수준이 되게 접종하였다. 그리고 나서는 모든 플라스크에 락토바실러스 플랜타룸 균을 1× 104 cfu/ml 수준이 되게 첨가하였다. 그 다음에 2개의 플라스크는 그대로 두고 2개의 플라스크에만 실시예 1에서와 같은 방식으로 제조한 박테리오파지 Lac-PLP-1의 부유액을 첨가하여 1× 107 pfu/ml 수준의 박테리오파지 농도가 되게 하였다. 이를 30℃에서 24 시간 동안을 배양한 다음에 각 플라스크로부터 100 μl씩을 취하여 이를 생리식염수로 십진희석한 다음에 희석액 각각을 MRS-A 평판배지에 도말하였다. 도말한 평판배지는 30℃ 평판배양기에서 한밤동안 배양하였다. 한밤 배양 후, 형성된 콜로니의 수를 계수하였다. 그리고 계수한 콜로니 수를 근거로 하여 각 플라스크에서의 락토바실러스 플랜타룸 균 농도를 계산하였다. 그 결과는 다음과 같았다.
락토바실러스 플랜타룸 균 오염 처치 실험 결과
구분 락토바실러스 플랜타룸 균 농도
박테리오파지 미첨가 플라스크 1 대략 108 cfu/ml
박테리오파지 미첨가 플라스크 2 대략 109 cfu/ml
박테리오파지 첨가 플라스크 1 대략 101 cfu/ml
박테리오파지 첨가 플라스크 2 미검출
이 결과로부터 본 발명의 박테리오파지 Lac-PLP-1이 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염을 처치하는 목적의 조성물의 유효성분으로 활용될 수 있다고 결론지을 수 있었다.
실시예 6: 현장적용시험
박테리오파지 Lac-PLP-1의 적용이 바이오에탄올 생산성 제고에 효과가 있는지를 실제 바이오에탄올 생산 공정에서 조사해 보았다. 적용 조성물로는 실시예 1에서와 같은 방식으로 제조한 박테리오파지 Lac-PLP-1의 부유액을 사용하였다. 적용은 효모 크림(yeast cream)에 효모 크림 기준으로 1× 107 pfu/ml 수준으로 적용하는 방식 (시험 ①), 발효 탱크에 발효 부피 기준으로 1× 106 pfu/ml 수준으로 적용하는 방식 (시험 ②), 효모 크림에 효모 크림 기준으로 1× 107 pfu/ml 수준으로 적용하고 발효 탱크에 발효 부피 기준으로 1× 106 pfu/ml 수준으로도 함께 적용하는 방식 (시험 ③), 및 아무 처리하지 않은 방식 (시험 ④)으로 실시하였다. 시험 ④는 대조시험으로 포함시켰다. 시험은 총 10회 실시하였으며 아래는 그 결과이다. 아래 제시에서 에탄올 생산성은 10회의 평균치이며 시험 ④에서의 에탄올 생산성을 100%로 하여 산출하였다.
현장적용시험 결과
구분 에탄올 생산성
시험 ① 104%
시험 ② 106%
시험 ③ 108%
시험 ④ 100%
이상의 결과로 본 발명의 박테리오파지 Lac-PLP-1을 포함한 조성물이 바이오에탄올 생산성 제고에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
한국생명공학연구원 KCTC12665BP 20140821
SEQUENCE LISTING <110> iNtRON Biotechnology, Co. Ltd. <120> Novel Lactobacillus plantarum bacteriophage Lac-PLP-1 and its use for preventing proliferation of Lactobacillus plantarum <130> KP090384 <160> 1 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 82025 <212> DNA <213> Bacteriophage Lac-PLP-1 <400> 1 gttcatcaca tgtcgttgtg tatacaacat atgttttttc ttcctcattt tcgaatgttg 60 atggtaattc aacttcatca tgggcgttat tgtcaaacga atctaagtca atattccatt 120 tgtttccatc aaagttaact ctaattccag cttcattaag ctttgaggta tcaacaactg 180 gatttttacc gccagataaa taatcaataa cgcttacttc tttaccatca tagctacgtt 240 taaacttcat ttttacaatc tccttttaga atggtaggtc gtcatcagaa atatctaatt 300 gagagccatc gttggcgaat gggttagatg tttcactctt gttatcatcc ccaaacccac 360 tacgagcacc gctttgagct ggtgtagagg cttgaccgtt agaacgtgag attgcttctg 420 tacgttgctt acgcaattct tcgtgagcct tttgaacctg ttcttcattc aattctaagt 480 cactattatc caatggctta ccaccagtta caagtaattg acgaacatat gagttagttt 540 gaacaacttc gtgaatctga ccaaatgaac caccaccgtc attatcaaca ttttgcttct 600 taactactac atagttcaaa atattgtagt acaacatacc 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Claims (5)

  1. 자연으로부터 분리된 락토바실러스 플랜타룸 균을 특이적으로 사멸시킬 수 있는 능력을 갖는 서열번호 1로 표시되는 유전체를 갖는 것을 특징으로 하는 시포비리대 박테리오파지 Lac-PLP-1 (수탁번호 KCTC 12665BP).
  2. 제1항의 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치용 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 또는 처치 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 및 처치용 조성물.
  4. 제2항 또는 제3항에 의한 박테리오파지 Lac-PLP-1을 유효성분으로 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 락토바실러스 플랜타룸 균에 의한 오염을 방지 또는 처치하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물이 바이오에탄올 생산 공정에서 락토바실러스 플랜타룸 균의 오염 방지 또는 처치 용도로 투여되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플랜타룸 균에 의한 오염을 방지 또는 처치하는 방법.
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