KR20160073337A - 미세방 마이크로구조체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

미세방 마이크로구조체 및 이의 제조방법{MICRO-ROOM MICROSTRUTRE AND METHOD FOR FABRICATING THEREOF}
본 발명은 미세방 마이크로구조체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
경피 약물전달시스템이란 피부를 통해 약물을 전달하는 약물전달시스템의 한 종류로써, 경구투여제, 흡입제 및 주사제제 등 다른 약물전달시스템과 비교하여 지속 기간이 길고 대량의 약물을 함유할 수 있다는 특징이 있다. 1세대 경피 약물전달시스템은 패치형 타입의 제품으로써 금연보조 패치(니코틴 패치), 염증치료 패치(케토톱), 멀미약 패치(키미테) 및 진통 패치(파스) 등이 있으며 약물이 패치에 도포되어있는 형태이다. 피부를 통해 약물을 국소 또는 전신에 작용하는 원리이지만, 피부 장벽을 통과할 수 있는 작은 분자량의 화합물 및 일부 극소수의 소수성 약물만 전달할 수 있다는 한계가 있고, 피부 장벽을 통과하더라도 약물이 병환부위에서 적절한 농도를 유지하며 약효를 발휘하지 못한다는 단점이 있다.
1세대 경피 약물전달시스템인 패치제의 피부 장벽 통과 및 약효 문제점을 해결하기 위하여 다양한 기술들이 개발되어왔다. 일렉트로포레이션(Electroporation)은 세포막에 전기장을 걸어주어 일시적으로 외부 물질을 세포나 조직으로 진입시켜 약효를 높이기 위한 기술로써, 항암제와 같은 저분자 화합물부터 DNA 같은 고분자 물질까지 세포 내로 주입시키는 수단으로 응용되고 있다.
그러나 일렉트로포레이션 시스템의 사용 편의성이 떨어져 일반인들이 쉽게 이용하기 힘들다는 단점이 있다. 초음파(Ultrasound)기술은 초음파를 통해 세포막에 전기장을 가해줌으로써 비침습적으로 투과 효능을 증가시켜주는 기술이며, 세포와 조직에 다량의 약물 또는 유전자를 주입함과 동시에, 약물 주입 시 피부조직에 대한 이해를 돕기 위한 이미징 방법으로도 응용되고 있다. 그러나 초음파 기술을 통한 세포 내 전달 기작에 대한 정확한 이해가 아직 부족하기 때문에 실제 경피 약물전달기술로 응용하기 위해서는 많은 연구가 필요하다. 젯트 인젝션(Jet injection) 기술은 주사바늘이 사용되지 않으며, 가스 압력에 의해 파우더 또는 액상 형태의 약물을 피부를 통해 비침습적으로 전달하는 기술이다. 최초로 개발된 이래 백신, 독소 약물(toxoids), DNA 등 다양한 약물이 이 기술을 통하여 적용되어왔으며, 탄력적인 약물 적용성을 갖는다는 장점이 있다. 그러나 다른 경피 약물전달기술과는 다르게 약물이 국소가 아닌 넓게 확산 분포되는 경향을 보여 진피에 집중적으로 전달할 수 없다는 문제점이 있고, 수포·홍반·경화·혈종 등의 피부 부작용을 보인다는 단점이 있다.
마이크로니들(microneedle)은 기존 주사기가 지닌 단점인 통증 외상 감염 거부감을 극복하고 고효율로 약물 및 생리활성물질을 전달할 수 있는 마이크로 수준의 작은 주사기이며, 1세대 패치제처럼 안전하며 통증이 없는 가운데 주사처럼 빠르고 효율적으로 유효성분의 전달이 가능하다. 마이크로니들의 한 종류인 생분해성 마이크로니들은 생분해성 고분자 매트릭스 내에 생리활성물질을 탑재하여, 피부 관통 시 생분해되는 매트릭스의 기작을 이용하여 생리활성물질을 전달한다. 일렉트로포레이션(Electroporation), 초음파기술(Ultrasound), 젯트 인젝션 기술(Jet injection) 등 다양한 1세대 경피약물전달 시스템이 전문가의 시술이 동반되어야 하는 반면, 마이크로니들은 환자 자가적용이 가능한(self-administrative) 시스템이다.
생분해성 마이크로니들의 약물전달은 대부분 1세대 패치제에 기반하여, 패치형 점착제 위에 약물을 함유한 생분해성 마이크로니들 구조체가 형성되어 있는 형태이다. 효율적인 약물 전달을 위하여 생분해성 고분자 매트릭스가 모두 용해되는 시점인 약 1-2 시간 동안 점착성 패치를 피부에 부착하고 있어야 하는데, 이로 인하여 홍반·염증·알러지반응 등 부작용을 초래한다. 최근 연구에 의하면 생분해성 마이크로니들 패치를 피부에 적용하였을 때, 마이크로니들이 피부 끝까지 완전히 침투되지 않아 약물전달 효율이 완전하지 않다는 단점 역시 존재한다(Ryan F. Donnelly et al. Journal of Controlled Release 147:333-341(2010)).
기존 생분해성 마이크로니들 제작 방식에는 마이크로 몰딩(micro-molding, Jung-Hwan Park et al., Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery, Journal of Controlled Release 104:51-66(2005)), 드로잉 기법(Drawing lithography, Kwang Lee and Hyungil Jung, Drawing lithography for microneedles: A review of fundamentals and biomedical applications, Biomaterials 33:7309-7326(2012)), 송풍을 이용한 방법(Droplet Airborn Blast, 대한민국 특허 제1136738호), 원심력(Centrifugal force, 대한민국 특허출원 제2013-0050462호) 및 음압(Negative pressure, 대한민국 특허출원 제2013-0019247호)을 이용한 방법 등이 다양한 방법이 존재하는데, 모든 제작 과정에서 고분자와 약물간의 혼합이 필수적이다. 약물이 혼합 된 고분자를 이용하여 마이크로니들 모양으로 후성형(後成形) 하는 과정에서 발생하는 구조체의 상실로 인하여 정량적인 약물 탑재가 불가능하고, 성형 후 제조된 마이크로니들 내 약물의 함량이 후속평가로 이루어져야 한다. 또한 고분자의 점성을 이용한 성형 방법으로 마이크로니들을 제조하기 때문에, 한 패치의 마이크로니들 내 탑재할 수 있는 약물의 양이 수십 ~ 수백 마이크로그람에 불과하다.
마이크로니들 제조과정 중 고분자와 약물간의 혼합으로 인하여 고분자와 약물의 상호작용하게 되며, 이로 인하여 약물의 활성이 급격히 떨어지게 된다. 마이크로니들 성형 과정에서 고분자 내 용매(solvent)의 증발 건조(evaporation)가 필수적인데, 이 과정에서 고분자 물질의 약물(백신, 호르몬, 항체 등)의 구조가 변형되면서 약물 매개체로서의 마이크로니들로써 사용이 불가능하여 수크로오즈(sucrose), 말토오즈(maltose), 갈락토오즈(galactose) 등 구조적 안정제가 반드시 동반되어야만 한다.
고분자와 약물간 혼합을 통한 단점을 보완하기 위하여 분말 형태의 약물을 직접 경피내로 전달하는 기술이 미국에서 개발되었다(Dexiang Chen et al., Nature Medicine 6:1187- 190(2000)). 인슐린, 백신 등 다양한 분말 약물에 대하여 활성을 실험하였다. 그러나 분말 형태의 약물을 경피내로 전달하기 위하여, 고압 분사가 가능하도록 디자인된 기기가 별도로 필요하며, 한 번 분사 후 다시 가스를 충진하여야 한다는 단점, 분사 가능한 분말 약물의 입자 크기가 한정되어 있다는 단점이 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하고자 예의 연구노력 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로 구조체를 개발하여, 인체 내부로 쉽게 삽입될 수 있도록 하였으며, 미세방을 통해 다양한 상태[고상 또는 액상(특히, 분말 또는 고농축 상태)]의 약물의 탑재와 운반이 효율적으로 되도록 하였다.
따라서 본 발명은 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로구조체 등을 제공한다.
본 발명은 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로 구조체를 제공한다.
상기 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성된 것이거나, 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 부착하여 형성된 것일 수 있다.
상기 미세방 피막 구조는 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)의 홀 내부면에 접하여 형성된 것일 수 있다.
상기 미세방 피막 구조는 인체 내부로 삽입되기 위한 부분일 수 있다.
상기 미세방 내 탑재된 약물을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약물을 밀봉하기 위해, 상기 미세방 피막 구조와 결합하여 형성된 제2 피막 구조를 포함할 수 있다.
상기 미세방 피막 구조와 상기 제2 피막 구조는 일체로 형성되는 것일 수 있다.
상기 미세방 마이크로구조체는 평판 또는 필라 상에 형성될 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate); 및 상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로구조체를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예로, (a) 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 제조하는 단계를 포함하는 미세방 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다.
상기 (b) 단계 전, 상기 홀 내부에 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말을 충진시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 고분자 조성물을 충진시키는 경우, 상기 (b) 단계에서 미세방 피막 구조의 제조는 고분자 조성물의 용매를 제거하여 수행되는 것일 수 있다.
상기 열가소성 고분자 분말을 충진시키는 경우, 상기 (b) 단계에서 미세방 피막 구조의 제조는 열가소성 고분자 분말에 열을 가하여 가소화한 다음 경화시켜 수행되는 것일 수 있다.
상기 (b) 단계에서 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성하거나, 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 결합하여 형성할 수 있다.
(c) 상기 미세방 내에 약물을 탑재하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약물은 제2 피막 구조에 의해 밀봉될 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명에 따르면, 미세방 내에 탑재된 약물을 그대로 경피 전달에 사용함으로써 약물의 약효 및 안정성을 담보한다는 장점을 갖는다.
(b) 본 발명에 따르면, 미세방 내에 탑재된 약물을 정량 및 다량으로 경피 전달할 수 있다.
(c) 본 발명은 기질에 형성된 홀 내부면에 접하여 형성될 경우, 양압 또는 물리적인 힘을 이용하여 인체 내 적용함으로써, 기존 패치 제품에 따른 부작용(홍반·염증·알러지 반응 등)을 극복할 수 있으며, 인체 내부로 탑재된 약물의 확실한 전달이 가능하여 사용자의 사용 편의성이 매우 우수하다. 특히, 패치 등 평판의 경우는 사용자 편의성이 증대되고, 필라의 경우는 인체 내부로 탑재된 약물이 100% 전달될 수 있다는 장점을 갖는다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 미세방 마이크로구조체를 나타낸 그림이다.
도 3은 본 발명의 다양한 구현예에 따른 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 나타낸 그림이다.
도 4는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조의 제조를 나타낸 그림이다.
도 5(a) 및 (b)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 홀 형성 기질용 주형 형판을, 도 5(c)~(e)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 홀 형성 기질을 나타낸 그림 및 이미지이다.
도 6은 본 발명의 다양한 구현예에 따른 홀 내부에 고분자 조성물의 충진을 나타낸 그림이다.
도 7(a)~(g)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 홀 내부에 분말(열가소성 고분자 분말 또는 약물 분말)의 충진을 나타낸 그림 및 이미지이다.
도 8(a)~(h)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 미세방 피막 구조의 제조를 나타낸 그림 및 이미지이다.
도 9(a)~(h)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조의 제조를 나타낸 그림 및 이미지이다.
도 10(a)~(g)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 미세방 내 약물 탑재를 나타낸 그림 및 이미지이다.
도 11(a)~(d)는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 미세방 마이크로구조체의 인체 내부 삽입을 나타낸 그림이다.
종래기술에 따르면, 약물을 용매 및 생분해성 고분자와 혼합 후, 이를 사용하여 생분해성 마이크로구조체를 제조하는데, 이는 약물-고분자 간 상호작용에 의한 약물 활성 감소, 마이크로구조체 제조 공정에서 건조, 가열에 의한 약물 활성감소를 야기할 수 있다. 그러나, 본 발명은 분말 또는 고농축 상태의 약물을 고분자와 혼합하지 않고도 마이크로구조체 내 탑재시킬 수 있기 때문에, 이러한 한계를 모두 극복할 수 있는 이점이 있다.
본 발명자들은 상술한 종래기술들의 문제점을 해결하고자 예의 연구노력 하였다. 그 결과, 본 발명자들은 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로구조체를 개발하여, 인체 내부로 쉽게 삽입될 수 있도록 하였으며, 미세방을 통해 다양한 상태[고상 또는 액상(특히, 분말 또는 고농축 상태)]의 약물의 탑재와 운반이 효율적으로 되도록 하였다.
미세방 마이크로구조체(1)
본 발명은 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로구조체를 제공한다.
도 1은 본 발명의 다양한 구현예에 따른 미세방 마이크로구조체를 나타낸 그림으로, 도 1(a)~(d)는 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조, 미세방 내 탑재된 약물 및 제2 피막 구조로 구성된 미세방 마이크로구조체를 나타낸 것이고, 도 (e) 및 (f)는 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조, 미세방 내 탑재된 약물 및 제2 피막 구조로 구성되되, 상기 미세방 피막 구조와 상기 제2 피막 구조가 일체로 형성된 것을 나타낸 것이며, 도 (g) 및 (h)는 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조, 미세방 내 탑재된 약물 및 제2 피막 구조로 구성되되, 상기 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 부착하여 형성된 것을 나타낸 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 미세방 마이크로구조체는 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함한다.
상기 미세방 피막 구조는 미세방 구조가 형성된 것을 특징으로 한다. 상기 미세방은 미세(micro)와 방(room)의 합성어로써, 마이크로 단위의 빈 공간을 의미한다. 예시적으로, 미세방은 마이크로 단위의 표면적과 부피를 갖는 일정한 공간을 갖는 구조를 의미한다. 예를 들어, 미세방이 사각통 형태를 갖는 경우, 단일 미세방의 부피는 1,000,000,000㎛3 이하이고, 구체적으로 단일 미세방의 부피는 100~1,000,000㎛3 이다. 미세방 내 다양한 상태[고상(특히, 분말) 또는 액상]의 약물의 탑재가 가능하다.
상기 미세방 피막 구조는 단일층으로 형성될 수도 있고, 복수의 층으로 형성될 수도 있다. 또한, 상기 미세방 피막 구조의 형상, 깊이 등은 다양할 수 있다. 상기 미세방 피막 구조가 원뿔통, 사각뿔통 형태 등의 형상인 경우에는 상기 미세방 피막 구조 자체가 첨단부를 형성할 수 있는 이점이 있다(참고: 도 1(d) 및 (f)).
상기 미세방 피막 구조는 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말을 이용하여 제조 가능하다. 상기 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말로 생체적합성 또는 생분해성 고분자 물질이 사용될 수 있다. 상기 생체적합성 물질은 실질적으로 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성이며 면역원성이 없는 물질을 의미한다. 또한, 상기 생분해성 물질은 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다. 상기 생분해성 고분자의 종류 및 조성에 따라 인체 내에 약물 전달체로서 전달되었을 때 분해 기간이 수시간부터 수개월까지 다양하게 조절이 가능하다.
구체적으로, 생체적합성 또는 생분해성 물질로는 히알루론산 및 그의 염, 폴리에스테르, 폴리하이드록시알카노에이트(PHAs), 폴리(α-하이드록시액시드), 폴리(β-하이드록시액시드), 폴리(3-하이드로식부티레이트-co-발러레이트; PHBV), 폴리(3-하이드록시프로프리오네이트; PHP), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트; PHH), 폴리(4-하이드록시액시드), 폴리(4-하이드록시부티레이트), 폴리(4-하이드록시발러레이트), 폴리(4-하이드록시헥사노에이트), 폴리(에스테르아마이드), 폴리카프로락톤, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리(글리콜산-co-트리메틸렌 카보네이트), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 폴리사이아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(타이로신 카보네이트), 폴리카보네이트, 폴리(타이로신 아릴레이트), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠스, PHA-PEG, 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머(EVOH), 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌과 에틸렌-알파올레핀 공중합체, 스틸렌-이소브틸렌-스틸렌 트리블록 공중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리플루오로알켄, 폴리퍼플루오로알켄, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리비닐 아로마틱스, 폴리스틸렌, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스틸렌 공중합체, ABS 수지와 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리아마이드, 알키드 수지, 폴리옥시메틸렌, 폴리이미드, 폴리에테르, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴산-co-말레산, 키토산, 덱스트란, 셀룰로오스, 셀룰로오스 폴리머(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 알킬셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스), 헤파린, 알기네이트, 이눌린, 녹말 또는 글리코겐을 사용하는 것이 바람직하나,이에 한정되지 않는다.
구체적으로, 본 발명에서는 상기 고분자 조성물로 히알루론산 또는 카르복시메틸셀룰로오스를 사용하였고, 상기 열가소성 고분자 분말로 폴리(락타이드-co-글리코라이드; PLGA)를 사용하였다.
상기 미세방 피막 구조는 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말에 별도의 약물을 추가로 혼합하여 제조될 수 있다. 즉, 상기 미세방 마이크로구조체는 상기 미세방 내 탑재된 약물 외에, 상기 미세방 내에도 탑재된 약물과 동일하거나 다른 종류의 별도의 약물을 동시에 포함할 수 있다. 구체적인 별도의 약물의 종류는 미세방 내 탑재된 약물 부분에서 후술하는 바와 같다.
상기 미세방 피막 구조는 인체 내부로 삽입되기 위한 부분일 수 있고, 인체 등 내부로 삽입 가능한 첨단부를 가지는 것으로, 상기 미세방 피막 구조 자체가 첨단부를 가질 수도 있으나(참고: 도 2(c)), 상기 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성될 수도 있고, 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 부착하여 형성될 수도 있다.
이때, 인체는 외부에 노출될 수 있는 모든 인체를 의미하는 것으로, 피부 뿐만 아니라, 부비동, 식도, 기도, 요도, 담관 등을 모두 포함할 수 있다.
상기 미세방 피막 구조 자체는 첨단부를 가질 수 있는데, 이때, 상기 첨단부는 마이크로 몰딩에 의해 형성될 수도 있고, 미세방 피막 구조를 제조하기 위한 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성될 수도 있다.
구체적으로, 상기 첨단부가 미세방 피막 구조를 제조하기 위한 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성되는 경우, 다음과 같은 방식에 따라 형성될 수 있다.
첫 번째 방식은 본 발명자들에 의해 개발된 대한민국 특허 제0793615호에 기재된 방식이다(drawing lithography 방식). 상기 홀 내에 충진된 고분자 조성물을 지지체의 필라에 접촉시킨 다음 상기 필라를 상기 기질에 대하여 상대이동시켜 실시한다(참조: 도 9(a)). 상기 필라를 상기 기질에 대하여 상대이동시켜는 것은, 예를 들어 상기 필라를 상기 기질에 대하여 수직방향으로 이동시키거나 또는 상기 기질을 상기 필라에 대하여 수직방향으로 이동시켜 실시할 수 있다. 상기 상대이동하는 과정에서 필라의 선단부의 고분자 조성물이 인장되며 인장되는 과정에서 고분자 조성물이 경화되고, 최종적으로 마이크로구조체가 형성된다.
두 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제2013-0050462호에 기재된 방식이다(원심력 방식). 상기 홀 내에 충진된 고분자 조성물에 원심력을 인가하여 마이크로구조체를 형성한다(참조: 도 9(b)).
세 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허등록 제10-1488397호에 기재된 방식이다(음압 방식). 상기 홀 내에 충진된 고분자 조성물에 음압을 인가하여 마이크로구조체를 형성한다(참조: 도 9(c)).
네 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제2015-0072107호에 기재된 방식이다(CCDP 방법에 의한 마이크로구조체의 제조 방식). 상기 미세방 피막 구조 상부에 고분자 조성물의 분무 및 인장을 통하여 마이크로구조체를 형성한다.
다섯 번째 방식은, 본 발명자에 의해 개발된 대한민국 특허출원 제 10-1136738호에 기재된 방식이다(송풍에 의한 솔리드 마이크로구조체의 제조방식). 상기 미세방 피막 구조 상부에 고분자 조성물을 분무 및 인장, 송풍을 통하여 마이크로구조체를 형성한다.
상기 기술들은 미세방 피막 구조를 인체 내 삽입을 위한 첨단부 제작방법 중 본 발명자들에 의한 일구현예이다.
한편, 상기 고분자 조성물은 복수의 층으로 기질에 형성된 홀 내에 충진될 수 있다. 예를 들어, 서로 다른 종류의 고분자 조성물, 고분자 조성물과 약물, 또는 서로 다른 종류의 고분자 조성물과 약물을 이용하여 복수의 층으로 충진될 수 있다.
예를 들어, 고분자 조성물을 두 층으로 충진하여 두 개의 층으로 된 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 얻을 수 있다(도 9(d)). 고분자 조성물을 세 층으로 충진하여 세 개의 층으로 된 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 얻을 수 있다(도 9(e)). 상기와 같이, 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 첨단부를 제조하는 경우, 첨단부는 피막 구조의 기능도 할 수 있다.
층을 이루는 첨단부를 가지는 미세막 피막 구조는 서로 다른 종류의 고분자 조성물로 층을 형성함으로써, 인체 내에 약물 전달체로서 전달되었을 때 각 층 별로 분해 기간이 수 시간부터 수개월까지 다양하게 조절이 가능하다. 특히, 세 개의 층을 이루는 경우 아래층과 위층에는 생분해성 고분자를 위치시키고, 중간층에 분말 형태의 약물을 위치시킨 후 성형함으로써, 중간층에 분말 형태의 약물을 탑재한 미세방 피막 구조를 제작할 수 있다(도 9(f)).
상기 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성될 수도 있다(참조:　도 9(g)).
상기 첨단부를 형성하기 위한 별도의 고분자 조성물은 상기 미세방 피막 구조에 이용되는 고분자 조성물과 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
상기 별도의 고분자 조성물은 점성조성물인 것이 바람직하고, 상기 점성 조성물은 점성조성물에 인가되는 힘(force)에 의해 형상 변화가 되어 첨단부를 형성할 수 있는 능력을 갖는 조성물을 의미한다.
이러한 점성조성물의 점성은 고분자 조성물의 종류, 농도, 온도, 배합 비율에 따라 고유한 점성에 의해 다양하게 변화시킬 수 있으며, 또는 조성물에 포함되는 증점제(viscosity modifying agent)의 첨가 등 본 발명의 목적에 적합하게 조절할 수 있다.
예를 들어, 당업계에서 통상적으로 이용되는 증점제, 예컨대 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 폴리머(cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)과 같은 증점제를 첨단부의 주성분, 예컨대 생체적합성 및/또는 생분해성 물질을 포함하는 조성물에 첨가하여 점성을 본 발명에 적합하게 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 점성조성물은 200000 cSt 이하의 점성을 나타낸다.
상기 점성조성물은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타낸다. 한편, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의한 용융된 경우에 점성을 나타내는 것도 있다. 비가열 공정이라는 장점을 최대화 하기 위해서는 점성조성물에 이용되는 물질은 적합한 용매에 용해되었을 때 점성을 나타내는 것이다. 점성물질을 용해하여 점성조성물을 제조하는 데 이용되는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있다.
상기 첨단부는 다양한 형태일 수 있으며, 예를 들어 마이크로니들, 마이크로블레이드, 마이크로나이프, 마이크로파이버, 마이크로스파이크, 마이크로프로브, 마이크로발브(microbarb), 마이크로어레이 또는 마이크로전극일 수 있다.
상기 첨단부는 다양한 디멘젼을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 첨단부는 상단부(top) 직경 1~500㎛, 2~300㎛ 또는 5~100㎛이며, 유효길이 100~10,000㎛, 200~10,000㎛, 300~8,000㎛ 또는 500~2,000㎛를 갖는다. 상기 첨단부의 상단부란, 최소직경을 갖는 첨단부의 일 말단부를 의미하고, 상기 유효길이란 첨단부의 상단부로부터 지지체 표면까지의 수직길이를 의미하며, 상기 첨단부의 하단부란 최대직경을 갖는 첨단부의 일 말단부를 의미한다. 예를 들어, 본 발명에서 첨단부의 하단부 직경 50~1,000㎛이며, 유효길이 100~10,000㎛, 200~10,000㎛, 300~8,000㎛ 또는 500~2,000㎛를 갖는다.
상기 첨단부의 형성은 당업계에 공지된 다양한 방법 및 본 발명자들이 개발한 방법에 의해 다양하게 실시할 수 있다.
상기 미세방 피막 구조는 마이크로 몰딩 기법 외에, 필라 담금 기법 등 경구용 캡슐 제조에 사용되는 다양한 공지의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 마이크로 몰딩 기법을 사용하는 경우, 상기 미세방 피막 구조는 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)의 홀 내부면에 접하여 형성될 수 있다. 구체적인 마이크로 몰딩 기법은 미세방 마이크로구조체(2) 부분에서 후술한다.
상기 필라 담금 기법을 사용하는 경우, 마이크로 크기의 필라를 고분자 조성물에 담금한 후 건조하고, 필라로부터 분리함으로써 미세방 피막 구조를 제조할 수 있다(참조: 도 8(b)). 담금 및 건조를 반복함으로써, 상기 피막 구조의 두께를 조절할 수 있어, 물리적인 힘 및 인체 내부로 삽입시 분해 속도를 조절할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 미세방 마이크로구조체는 상기 미세방 내 탑재된 약물을 포함할 수 있다.
상기 약물은 광의의 개념을 의미하며, 협의의 치료 목적의 치료제 뿐만 아니라, 에너지, 나노성분, 미용 성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부미백제), 세포 배양액 등을 모두 포함한다.
구체적으로, 상기 치료제로는 화학약물, 단백질/펩타이드 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 등을 포함한다.
예를 들어, 상기 치료제는 항염증제, 진통제, 항관절염제, 진경제, 항우울증제, 항정신병약물, 신경안정제, 항불안제, 마약길항제, 항파킨스질환 약물, 콜린성 아고니스트, 항암제, 항혈관신생억제제, 면역억제제, 항바이러스제, 항생제, 식욕억제제, 진통제, 항콜린제, 항히스타민제, 항편두통제, 호르몬제, 관상혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 확장제, 피임약, 항혈전제, 이뇨제, 항고혈압제, 심혈관질환 치료제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히, 상기 단백질/펩타이드 의약으로는 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그 결합도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자 , 혈액 응고 인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 상기 단백질/펩타이드 의약은 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, G-CSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulating factors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH (adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A (dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRH-II(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20 (enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함할 수 있다.
상기 에너지로는 열에너지, 빛에너지, 전기에너지 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 광역동 치료(photodynamic therapy)에 있어서 미세방 마이크로구조체는 광이 직접적으로 조직에 작용할 수 있도록 하거나 또는 광감응성(light-sensitive) 분자와 같은 매개체에 광이 작용하도록, 신체내의 특정부위에 광을 유도하는 데 이용될 수 있다.
상기 약물은 다양한 상태일 수 있고, 고상 또는 액상, 특히, 분말 또는 고농축 상태일 수 있다.
상기 약물이 고상, 특히, 분말인 경우, 미세방 내 탑재(충진)는 다양한 방식으로 수행될 수 있으며(참조: 도 10(a)), 상기 기질의 홀 내부에 분말을 충진하는 방법과 동일하게 수행될 수 있다(참조: 도 7(a)~(g)).
상기 약물이 액상, 특히, 고농축 상태인 경우, 상기 기질의 홀 내부에 고분자 조성물을 충진하는 방법과 동일하게 수행될 수 있으며, 구체적으로 원심력 및 진공과 같은 물리적 방법, 화학적 방법 및 전자기적 힘을 이용한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 액상을 미세방의 빈 공간에 액적 분무를 통하여 실시할 수 있고, 이에 원심력 또는 진공을 인가하여 충진을 실시할 수 있다.
선택적으로, 미세방 내 액상의 단백질/펩타이드 의약을 충진 후, 동결건조(Lyophilization)하여 분말형태로 변환도 가능하다. 구체적으로, 상기 미세방 내 액상 형태의 약물을 충진 후, 피막과 함께 동결건조(피막 내 동결건조, in situ lyophilization) 공정을 통하여 분말 형태의 시료가 충진된 분말 형태 충진 피막 구조를 얻을 수 있다(참조: 도 10(b)).
본 발명에 이용되는 약물이 단백질 의약, 펩타이드 의약, 비타민(바람직하게는, 비타민 C), 유전자 치료용 핵산 분자 등과 같이 열에 약한 약물인 경우, 상기 미세방 마이크로구조체의 제조는 비가열 조건(non-heating treatment), 실온 또는 실온 이하의 저온(예컨대, 5-20℃)에서 실시하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 미세방 내 탑재된 약물 외 공간은 기체가 채워질 수도 있고, 고분자 조성물이 채워질 수도 있다. 구체적인 고분자 조성물은 전술한 바와 같다.
다음으로, 본 발명에 따른 미세방 마이크로 구조체는 상기 약물을 밀봉하기 위해, 상기 미세방 피막 구조와 결합하여 형성된 제2 피막 구조를 포함할 수 있다.
상기 제2 피막 구조는 상기 미세방 피막 구조와 상 하단이 결합되어, 상기 약물을 밀봉할 수 있다(참조: 도 10 (c)). 도 10(c)을 참조하여 설명하면, 상기 미세방 피막 구조에 약물을 탑재한 후, 상기 미세방 피막 구조 및 제2 피막 구조의 배열을 맞추어 홀 형성 기질로부터 분리함으로써, 상 하단이 결합된 피막 구조를 제작할 수 있다. 보다 바람직한 약물의 밀봉을 위해서는, 상기 미세방 피막 구조와 상기 제2 피막 구조는 일체로 형성될 수 있다.
상기 제2 피막 구조는 상기 미세방 피막 구조와 같이, 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말을 이용하여 제조 가능하며, 구체적인 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 미세방 마이크로 구조체는 기질에 형성된 홀 내부면에 접하여 형성될 수도 있으나, 패치 등 평판 또는 필라 상에 형성될 수도 있다. 패치 등 평판의 경우 사용자 편의성이 증대되며, 패치 상에 적용하지 않는 경우, 기존 패치 제품에 따른 부작용(홍반 염증 알러지 반응 등)을 극복할 수 있으며, 인체 내부로 탑재된 약물의 확실한 전달이 가능하여 사용자의 사용 편의성이 매우 우수하다. 특히, 필라의 경우 인체 내부로 탑재된 약물이 100% 전달될 수 있다는 장점을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 미세방 마이크로구조체는 필라(Pillar) 구조체를 이용한 물리적인 힘, 양압 (Positive pressure)을 이용한 간접적인 힘, 화학반응을 이용한 화학적인 힘 및/또는 전기적인 힘과 같은 다양한 힘을 직접 미세방 마이크로구조체에 작용함으로써, 미세방 피막 구조체를 기질로부터 분리하여 인체 내부로 삽입되도록 한다. 분리시키기 위한 힘은 단독 또는 복합으로 작용할 수 있다. 다양한 힘은 원동기(Actuator)로 디자인되어 단독 또는 복합적으로 작용될 수 있다.
도 11(a)~(c)는 양압을 이용하여 미세방 피막 구조체가 인체 내 삽입되는 양상을 보여준다. 미세방 피막 구조체는 그 하단부가 홀 내부 측면, 평판 상 및 필라 상에 위치하기 때문에, 인간의 손가락에 의한 양압에 의해서도 쉽게 기질, 평판 또는 필라로부터 분리되어 인체 내에 삽입될 수 있다.
도 11(d)는 필라(Pillar) 구조체의 물리적인 힘을 이용하여 미세방 내 캡슐구조체를 인체 내 삽입되는 양상을 보여준다.
상기 미세방 마이크로구조체는 본 명세서 전체적으로 미세단위(micro unit)로 표현되지만, 본 발명의 범위는 미세 수준에서만 제한되는 것은 아니다. 다만, 인체에 적용시 미세크기로 제작되면 환자의 고통 경감이 가능한 효과를 갖는다.
상기 마이크로구조체를 인체 내 삽입하기 위해서는, 통상적으로 당업계에서 피로강도(Fracture force)가 0.058 뉴턴(N)이 바람직하다고 알려져 있다(M. Kim et al., Int J Cosmet Sci. 36(3):207-12(2014)). 상기 미세방 마이크로구조체는 인체 내부로 삽입을 위하여, 제조과정에서 고분자 조성물의 종류, 분자량, 농도 및 코팅횟수와 같은 상술한 요인들을 조절하여 피로강도가 0.058 뉴턴 이상으로 제작될 수 있으나, 제조방법에 있어서 반드시 피로강도 0.058 뉴턴 이상으로 제한되는 것은 아니다.
미세방 마이크로구조체(2) 및 이의 제조방법
본 발명은 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate); 및 상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는 미세방 마이크로구조체를 제공한다.
도 2는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 미세방 마이크로구조체를 나타낸 그림으로, 도 2(a)~(c)는 기질에 형성된 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조; 약물; 및 제2 피막 구조로 구성된 미세방 마이크로구조체를 나타낸 것이고, 도 2(d)는 기질에 형성된 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조; 약물; 및 제2 피막 구조로 구성되되, 상기 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 부착하여 형성된 것을 나타낸 것이다.
또한, 본 발명은 (a) 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 제조하는 단계를 포함하는 미세방 마이크로구조체의 제조방법을 제공한다.
도 3 및 도 4는 본 발명의 다양한 구현예에 따른 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조 및 이의 제조를 나타낸 그림으로, 도 3 및 도 4에 따르면, 상기 미세방 피막 구조는 마이크로 몰딩 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
먼저, 상기 미세방 피막 구조의 제조를 위하여, 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)을 제조한다[(a) 단계].
상기 기질은 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀을 형성한다. 상기 미세방 피막 구조는 상기 기질로부터 제조되므로, 상기 미세방 피막 구조로 인하여 제조되는 미세방 공간의 표면적과 부피는 기질에 형성된 홀의 표면적과 부피와 유사하다.
그러므로 상기 기질은 홀이 형성될 수 있는 공간을 갖는 어떠한 형상 또는 물질도 포함한다. 상기 기질을 제작하는데 이용될 수 있는 물질은 다양한 금속, 세라믹, 고분자, 복합재료 물질을 포함하며, 구체적으로 실리콘 유도체, 보다 구체적으로 폴리실록산[(예컨대, PDMS(Polydimethylsiloxane) ], 또는 구체적으로 열가소성 고분자, 보다 구체적으로, 폴리스틸렌, 폴리에틸렌, PMMA(poly(methyl methacrylate), ABS(Acrylonitrile butadiene styrene), 폴리아미드(polyamides), 폴리벤즈이미다졸(Polybenzimidazole), 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, PLA(Polylactide), PGA (Polyglycolide), PLGA(Poly lactic-co-glycolic acid), PVP(Polyvinylpyrrolidine), PHA(Polyhydroxyalkanoates) 또는 이들의 공중합체(예컨대, PDMS-PMMA 공중합체)를 포함한다.
상기 기질은 다양한 방법으로 제작될 수 있다.
첫 번째 방식에 따르면, 상기 기질 제작 물질, 예컨대 열가소성 고분자 조성물을 온도를 가하여 유리질 상태로 변환시키고 이어 필라 구조(예컨대, 원기둥 구조 또는 사각기둥 구조)를 삽입한 다음 고형화시키면, 홀 형성 기질이 얻어질 수 있다.
두 번째 방식은 몰딩(molding) 기법에 따라 실시하는 것으로서, 필라 구조(예컨대, 원통 구조 또는 사각기둥 구조)가 표면에 형성된 형판(참조: 도 5(a))에 상기 기질 제작 물질 예컨대 열가소성 고분자 조성물을 넣은 다음 고형화시킨 다음, 고형화된 결과물을 형판으로부터 분리하면 홀 형성 기질이 얻어질 수 있다. 형판은 다양한 재질로 제작될 수 있으며, 예컨대 금속, 실리콘 및 유리 등의 다양한 재료로 제작될 수 있다. 형판은 레이저 커팅(laser cutting technology) 기술을 이용하여 다양한 금속 재료로 제작될 수 있다. 형판의 형상은 원형, 사각형 및 다각형 등 다양한 형태로 제작될 수 있으며, 이를 이용하여 제작되는 홀 형성 기질은 몰딩 기법에 따라 형판의 형태인 원형, 사각형 및 다각형 등 다양한 형태를 가질 수 있다. 상기 형판은 하나의 판으로 제작될 수 있으나, 상판 및 하판으로 구성될 수도 있다(참조: 도 5(b)). 예를 들어, 필라 구조가 표면에 형성된 상판과 열가소성 고분자 조성물을 수용하는 하판으로 구성될 수 있다. 열가소성 고분자 조성물을 하판에 넣은 다음 상판으로 하판을 덮고, 일정 시간 고형화시킨 다음 상판 또는 하판을 분리시키면 홀 형성 기질이 얻어질 수 있다.
이외에도 고분자 물질을 사용하는 경우 Hot embossing, Microtransfer molding, Injection molding 등 당업계에서 통상적으로 이용하는 다양한 soft fabrication technology를 이용하여 홀 형성 기질을 제작할 수 있고, 금속재질이나 세라믹재질의 경우 다양한 가공법을 통해서도 제조될 수 있다. 따라서 제조방법에 국한되는 것이 아니고, 궁극적으로 피막 구조를 이용하여 미세방이라는 빈 공간을 제조할 수 있는, 홀 형성 기질 구조를 만드는 것에 의의를 둔다.
이렇게 하여 제작된 홀 형성 기질은 도 5(c)와 형태를 가질 수 있다. 도 5(c)는 상단과 하단 모두 개구되어 있는 홀을 나타낸다. 필요에 따라, 상단이 개구되어 있고 하단은 폐구되어 있는 홀을 형성할 수도 있다.
다음으로, 상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 제조한다[(b) 단계].
상기 미세방 피막 구조는 크게 다음과 같이 두 가지 방식에 따라 제조할 수 있다.
첫 번째 방식에 따르면, 상기 홀 내부에 고분자 조성물을 충진시키는 경우, 미세방 피막 구조의 제조는 고분자 조성물의 용매를 제거하여 수행된다.
상기 홀 형성 기질 내부에 충진된 고분자 조성물을 건조 과정을 통하여 용매를 제거할 경우, 홀 내부면에 얇은 막(피막)의 구조를 얻을 수 있다(참조: 도 8(a)). 상기 피막 구조는 고분자 조성물의 종류, 분자량 및/또는 농도에 따라 피막의 두께, 피막이 갖는 물리적인 힘 및 인체에 삽입 시 분해 속도를 조절할 수 있다. 또한, 고분자 조성물의 충진과 건조 과정을 반복함으로써, 상기 피막 구조의 두께, 물리적인 힘 및 인체에 삽입 시 분해 속도를 조절할 수 있다.
상기 홀 내부에 고분자 조성물을 충진하는 것은 다양한 방식, 예를 들어, 원심력 및 진공과 같은 물리적 방법, 화학적 방법 및 전자기적 힘을 이용한 방법에 따라 할 수 있다. 원심력을 이용한 예로, 생분해성 고분자 조성물을 기질 위에 도포한 후에 원심분리기를 이용하여 고분자 조성물을 충진시키고 이어 절삭 공정을 통해 잔여 고분자 조성물을 제거하여 충진을 실시할 수 있다(도 6(a)). 진공을 이용한 예로서, 생분해성 고분자 조성물을 홀과 홀 주변에 도포한 후에 진공 챔버(Vacuum chamber)의 탈포 공정으로 고분자 조성물을 충진시킨 다음 이어 절삭 공정을 통해 잔여 고분자 조성물을 제거하여 충진을 실시할 수 있다(도 6(b)). 또 다른 예로서, 상술한 절삭 공정을 제거하기 위하여, 생분해성 고분자 조성물을 도포하는 대신에, 액적(droplet) 분무(dispensing)를 실시한 다음, 원심력 또는 진공을 인가하여 충진을 실시할 수 있다(도 6(c)). 액적을 각 기질의 미세방이 형성될 공간 위에 분무함으로써 미세방이 형성될 공간 이외의 기질 표면에 생분해성 고분자 조성물이 도포되는 것을 방지할 수 있다. 또는 외경이 기질의 미세방이 형성될 공간의 크기보다 작은 분무 노즐을 사용함으로써 직접적으로 충진을 실시할 수 있다.
두 번째 방식에 따르면, 상기 홀 형성 기질에 열가소성 고분자 분말을 충진시키는 경우, 상기 열가소성 고분자 분말에 열을 가하여 상기 열가소성 고분자 분말을 유리질(Glassy) 상태로 변환시키고 이어 유리질 상태의 결과물을 가압하고 이어 냉각하여 피막 구조를 형성시킨다. 상기 가열 과정에서 유리전이온도(Glass transition temperature)에 도달하면 상기 열가소성 고분자 분말이 유리질 상태로 변환되며, 상기 가압은 홀 형성 기질보다 작은 직경의 필라 구조체로 유리질 상태의 결과물을 누름으로써 실시할 수 있다(참조: 도 8(c)).
상기 홀 내부에 열가소성 고분자 분말의 충진은 다양한 방식으로 수행될 수 있으며, 예를 들어 다음과 같이 수행할 수 있다.
첫 번째 방식은 진동기를 이용하여 홀에 분말을 충진시킨다. 분말 형태의 시료를 도포한 후, 진동기를 이용하여 미세방에 분말 형태의 시료를 충진한다. 충진 후 절삭 공정을 통하여 잔여 분말 형태의 시료를 제거하여 홀 내 분말 형태의 시료를 충진할 수 있다(참조: 도 7(a)). 절삭 공정을 제거하기 위하여, 분말 가이드를 안착하여 충진 후, 가이드 회전을 통하여 잔여 분말을 제거함으로써, 홀 이외의 표면에 분말 형태의 시료가 도포되는 것을 방지할 수 있다(참조: 도 7(g)).
두 번째 방식은 주입기를 이용하여 홀에 분말을 충진시킨다. 분말 형태의 시료를 정량으로 측정한 뒤, 홀 내에 깔때기 형태의 주입기를 이용하여 충진 한다(참조: 도 7(d)). 주입기는 단일로 각 홀 내에 분말 형태의 시료를 충진하거나 또는 어레이 타입으로 다수의 홀에 분말 형태의 시료를 동시에 충진 할 수 있다.
세 번째 방식은 분무기(dispenser)를 이용하여 홀에 분말을 충진시킨다. 홀 내에 분말을 분무할 수 있는 팁(tip)을 갖는 분무기를 이용하여, 분말 형태의 시료를 홀 내에 충진할 수 있다. 어레이 타입으로 기질에 형성된 홀 내에 분말을 충진 할 수 있도록 상기 팁 부분이 X축, Y축 및 Z축으로 이동하며 홀의 어레이에 맞추어 이동함으로써 분말을 충진 할 수 있다(도 7(e)). 또는, 어레이 타입의 홀과 배열이 일치하는 어레이 타입의 팁을 이용함으로써 분말 형태의 시료를 동시에 충진할 수 있다(도 7(f)).
상기 미세방 피막 구조 자체가 첨단부를 가질 수도 있으나, 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 첨단부를 형성하거나, 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 결합하여 첨단부를 형성할 수 있다. 구체적인 형성 방법은 전술한 바와 같다.
다음으로, 상기 미세방 내부에 약물을 탑재하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 상기 약물은 제2 피막 구조에 의해 밀봉될 수 있다[(c) 단계]. 구체적인 약물 및 제2 피막 구조는 전술한 바와 같다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 홀 형성 기질용 주형의 제작
홀 형성 기질용 주형은 몰딩 기법을 이용하여 MEMS(Micro Electro Mechanical Systems) 공정에 따라 제작하였다.
우선, 홀 형성 기질용 주형을 제작하기 위하여 SUS(Steel use stainless) 재질의 원형 형판을 레이저 커팅 기술로 제조하였으며, 이 형판의 표면에는 직경 190㎛, 길이 770㎛의 필라들이 형성되도록 하였다(참조: 도 5(a))
이어, 상기 형판에 PDMS(Polydimethylsiloxane) 액을 붓고 고형화시켜 홀 형성 기질을 제작하였다(참조: 도 5(d) 및 도 5(e)). 도 5(d)는 원통 형태의 홀 형성 PDMS 기질이고, 도 5(e)는 사각통 형태의 홀 형성 PDMS 기질이다.
실시예 2: 홀 형성 기질 내에 분말 형태 시료의 충진
고형화된 원통 형태의 PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 위에 Calcein (형광 염료, Sigma-aldrich) 분말 시료를 도포 후 진동, 절삭공정을 통해 홀 내에 충진을 완료하였다.
홀 표면에 calcein 분말 시료 도포 후, 진동 과정에서 진동은 Vortex (Vortex-genie, Scientific industries)를 이용하였으며, 절삭공정은 피막 구조 표면을 단면도 (Edge blade, DORCO)를 이용하여 절삭하였다.
도 7(b)는 직경 375㎛, 길이 843㎛ 의 홀 형성 기질에 Calcein 분말 시료 충진을 완료한 상단부 사진과, 그 단면 사진이며, 도 7(c)는 직경 500㎛, 길이 860㎛의 홀 형성 기질에 Calcein 분말 시료 충진을 완료한 상단부 사진과, 그 단면 사진이다.
실시예 3: 홀 형성 기질 내에 미세방 피막 구조 성형
(1) 직경 500㎛, 길이 385㎛ 원통 형태의 PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 내에 10% w/v carboxymethylcellulose (CMC, low viscosity, Sigma-aldrich) 고분자 조성물 시료를 충진 후 용매제거 공정을 총 두 번 하여, 홀 내에 미세방 피막 구조를 성형하였다. 도 8(d)의 좌측 이미지는 성형 완료한 미세방 피막 구조의 상단부 사진이며, 도 8(d)의 우측 이미지는 홀 형성 기질로부터 분리된 미세방 피막 구조이다. 도 8(e)는 사각통 형태의 홀 형성 기질 PDMS 주형으로부터 분리된 사각통 미세방 피막 구조이다.
(2) 직경 258㎛, 길이 900㎛, 원통 형태, PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 내에 10% w/v carboxymethylcellulose(CMC, low viscosity, Sigma-aldrich) 고분자 조성물 시료를 충진 후 용매제거 공정을 총 두 번 하여, 홀 내에 미세방 피막 구조를 성형하였다(참조: 도 8(f)). 홀 형성 기질로부터, 성형된 미세방 피막 구조를 분리하기 위하여, 레이저 커팅 기술로 제조된 직경 258㎛, 길이 900㎛, Steel use stainless (SUS) 재질의 원형 형판 필라를 이용하여 물리적으로 분리하였다.
(3) 직경 425㎛, 길이 730㎛, 원통 형태, PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 내에 10% w/v carboxymethylcellulose(CMC, low viscosity, Sigma-aldrich) 고분자 조성물 시료를 충진 후 용매제거 공정을 총 두 번 하여, 홀 내에 미세방 피막 구조를 성형하였다(참조: 도 8(g)). 이후, 성형된 미세방 내에 진동, 절삭공정을 통해 calcein(형광 염료, Sigma-aldrich) 분말 시료 탑재를 완료 후 PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질로부터 분리하였다(참조: 도 10(d) 좌측 이미지). 직경 450㎛, 길이 730㎛, 원통 형태, PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질로부터 제조된 제2 피막 구조와, 위의 calcein 분말 시료 탑재 완료된 홀 내 미세방 피막 구조 간의 간격을 맞추어, 피막 구조 간 결합함으로써 최종적으로 상 하단이 결합된 피막 구조를 성형하였다(참조: 도 10(d) 우측 이미지).
(4) 직경 2800㎛, 길이 3600㎛, 원통 형태, PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 내에 분말 형태의 Poly(D,L-lactide-co-glycolide)(PLGA, lactide:glycolide (65:35), Mw 40,000-75,000, Sigma-aldrich)를 충진 후, 100℃로 가열하였다. 직경 1400㎛, SUS(Steel use stainless) 재질의 원통 형태의 필라로 가열된 PLGA에 압착 후 25℃로 온도를 낮추어 PLGA 재질의 미세방 피막 구조를 성형하였다. 성형된 PLGA 미세방 내에 calcein (형광 염료, Sigma-aldrich) 분말 시료 충진하여 PDMS 재질의 홀 형성 기질로부터 분리하였다(참조: 도 10(e)).
실시예 4: 인체 내부 삽입을 위한 미세방 마이크로구조체 성형
직경 450㎛, 길이 730㎛, 원통 형태, PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 내에 10% w/v CMC 고분자 조성물 이용, 2번의 충진 및 건조 과정을 통하여 제작한 직경 450㎛, 길이 730㎛, 원통 형태의 미세방 피막 구조를 형성하였으며, 미세방 피막 구조 상부에 50% w/v 히알루론산(hyaluronic acid, Average Mw 28.5 kDa, PrimalHyal50, Soliance, Pomacle, France) 고분자 조성물을 도포 후 인장력을 이용하여 별도의 마이크로구조체를 성형하였다(참조: 도 9(h)). 도 9(h)의 좌측 이미지는 인장력을 이용하여 별도의 마이크로구조체 성형 결과이며, 도 9(h)의 우측 이미지에서 별도의 마이크로구조체 위의 상단부를 제거함으로써, 인체 내부 삽입을 위한 미세방 마이크로구조체를 성형하였다.
실시예 5: 평판 및 필라 상에 미세방 피막 구조 부착
직경 450 ㎛, 길이 400 ㎛, 원통 형태, 상단과 하단이 개구되어 있는 PDMS(Polydimethylsiloxane) 재질의 홀 형성 기질 내에 형광 염료(fluorescent dye: Calcein)를 함유하는 10% w/v CMC 고분자 조성물 고분자 조성물 시료를 충진 후 용매제거 공정을 총 두 번 하여, 홀 내에 미세방 피막 구조를 성형한 후, 홀 형성 기질로부터 분리하여 평판 및 필라 상에 부착하였다(참조: 도 8(h)). 도 8(h)의 좌측 이미지는 평판 상에 부착된 경우, 도 8(h)의 우측 이미지는 팔라 상에 부착된 경우이다.
필라 상에 부착된 미세방 내 분말 염료(Fluorescent dye: Rhodamine B)를 탑재하였으며, 형광 스펙트로미터(LS55, Perkin elmer, USA) 를 이용한 염료 정량 실험 결과 하나의 캡슐 당 30.1 ㎍의 염료가 함유되었다(참조: 도 10(f)).
또한, 필라 상에 부착된 미세방 내 인슐린(Human insulin, Sigma-aldrich)를 탑재하였으며, 이후 제2 피막 구조와 결합함으로써 최종적으로 상 하단이 결합된 피막 구조를 제조하였다(참조: 도 10(g)).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는
    미세방 마이크로 구조체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성된 것이거나, 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 부착하여 형성된 것인
    미세방 마이크로구조체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 미세방 피막 구조는 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)의 홀 내부면에 접하여 형성된 것인
    미세방 마이크로구조체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 미세방 피막 구조는 인체 내부로 삽입되기 위한 부분인
    미세방 마이크로구조체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 미세방 내 탑재된 약물을 추가로 포함하는
    미세방 마이크로구조체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 약물을 밀봉하기 위해, 상기 미세방 피막 구조와 결합하여 형성된 제2 피막 구조를 포함하는
    미세방 마이크로구조체.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 미세방 피막 구조와 상기 제2 피막 구조는 일체로 형성되는 것인
    미세방 마이크로구조체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 미세방 마이크로구조체는 평판 또는 필라 상에 형성되는
    미세방 마이크로구조체.
  9. 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate); 및
    상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 포함하는
    미세방 마이크로구조체.
  10. (a) 개구된 상단 및 개구 또는 폐구된 하단을 가지는 홀이 형성된 기질(substrate)을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 홀 내부면에 접하여 형성되고, 첨단부를 가지는 미세방 피막 구조를 제조하는 단계를 포함하는
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 (b) 단계 전, 상기 홀 내부에 고분자 조성물 또는 열가소성 고분자 분말을 충진시키는 단계를 추가로 포함하는
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 고분자 조성물을 충진시키는 경우, 상기 (b) 단계에서 미세방 피막 구조의 제조는 고분자 조성물의 용매를 제거하여 수행되는 것인
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 열가소성 고분자 분말을 충진시키는 경우, 상기 (b) 단계에서 미세방 피막 구조의 제조는 열가소성 고분자 분말에 열을 가하여 가소화한 다음 경화시켜 수행되는 것인
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서 첨단부는 상기 미세방 피막 구조 상부에 형성된 별도의 고분자 조성물에 외향력(outward force)을 인가하여 형성하거나, 상기 미세방 피막 구조 상부에 별도의 마이크로구조체를 추가로 결합하여 형성하는
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
  15. 제10항에 있어서,
    (c) 상기 미세방 내에 약물을 탑재하는 단계를 추가로 포함하는
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 약물은 제2 피막 구조에 의해 밀봉되는
    미세방 마이크로구조체의 제조방법.
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