CN117547500A - 一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片及其制备方法。微针贴片包括基底和微针阵列，微针阵列垂直固定于基底上。微针阵列包括多个微针，微针包括微针针体和负载于微针针体内的生物膜包覆仿生材料。生物膜包覆仿生材料包括生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。治疗类风湿性关节炎时，微针能穿透角质层并释放微针针体中负载的生物膜包覆仿生材料，实现经皮途径的免疫调控和抗炎治疗，经微针递送的生物膜包覆仿生材料保留了源细胞的炎症趋向性及吸附局部炎症因子等功能，并进一步与生物膜包覆仿生材料中负载的活性药物实现协同性治疗作用。

Description

一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片及其制备方法

技术领域

本申请涉及医药技术领域，尤其涉及一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片及其制备方法。

背景技术

类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，它涉及环境诱因、基因型和免疫系统等一系列复杂因素，其通常以滑膜炎、软骨侵蚀和结构性关节损伤为特征。作为是一种无法治愈且不可逆的疾病，目前的临床治疗侧重于缓解局部炎症和整体疾病进展。

现有治疗类风湿关节炎的给药方式包括将具有治疗效果的化药或生物制剂以口服、注射、无针头皮贴剂或者涂抹的方式进行给药，但是口服给药和注射给药存在很多问题。比如，口服给药的缺点包括：药物的选择性差，容易导致患者出现不同程度的胃肠道反应和肾脏毒副作用，经肝脏代谢存在首关消除效应，会降低药物的疗效。注射一般包括静脉注射和关节腔注射。静脉注射是经体循环发挥疗效，虽然药物生物利用度高，但由于选择性差，可能作用于多个靶器官或靶细胞，可能导致不良反应，出现患者耐受性差。关节腔注射虽然能直接将药物注射到病灶部位，但是关节腔注射多部位注射，操作复杂，患者耐受性差，同时需要专人操作，价格昂贵，一般患者难以接受。无针头皮贴剂或者涂抹的给药方式中，药物需经过厚厚的角质层才能达到人体内，这样会大大降低药物的传递效率，从而使得治疗效果不理想。

发明内容

本申请提供了一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片及其制备方法，以解决现有治疗类风湿关节炎的给药方式存在副作用、药物选择性差、治疗效果不理想等问题。

第一方面，本申请提供一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片，包括：

基底；

微针阵列，微针阵列垂直固定于所述基底上；所述微针阵列包括多个微针，所述微针包括微针针体和负载于所述微针针体内的生物膜包覆仿生材料；

所述生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。

进一步地，所述生物相容性纳米材料选自有机纳米材料、无机纳米材料或有机无机杂化纳米材料中的一种或几种。

进一步地，所述有机纳米材料包括脂质纳米材料或聚合物纳米材料；所述聚合物纳米材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖或聚乙烯亚胺的一种或多种。

进一步地，所述生物膜材料包括细胞系来源或自体及异体来源的中性粒细胞膜、红细胞膜、巨噬细胞膜、树突状细胞膜或血小板膜。

进一步地，所述活性药物包括非甾体抗炎药、抗风湿药、肿瘤坏死因子-α抑制剂、白介素-6拮抗剂、共刺激因子调节剂或糖皮质激素中的一种或多种。

进一步地，所述微针针体包括以下原料组分：第一溶剂和第一生物相容性高分子材料；

所述基底包括如下原料组分：第二溶剂和第二生物相容性高分子材料。

进一步地，所述第一溶剂和所述第二溶剂均为水；

所述第一生物相容性高分子材料和所述第二生物相容性高分子材料各自独立地包括透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、淀粉、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已内酯、聚碳酸酯中的一种或多种。

进一步地，所述基底的面积为0.1平方厘米-40平方厘米。

进一步地，所述基底的形状为圆形或长方形。

进一步地，所述微针的分布数量为1根-400根/平方厘米基底。

进一步地，所述微针的高度为50微米-900微米。

进一步地，所述微针的形状为圆锥形、圆柱形或多棱锥形。

第二方面，本申请还提供上述微针贴片的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1：制备模具；所述模具内具有相互连通的针体腔和基底腔；

步骤S2：将所述生物膜包覆仿生材料与所述微针针体的制备原料混合制备得到针体溶液；将所述针体溶液置入所述针体腔内，干燥至所述针体溶液凝固形成所述微针阵列；

步骤S3：将所述基底的制备原料混合制备得到基底溶液；将所述基底溶液置入所述基底腔内，干燥至所述基底溶液凝固，以形成连接于所述微针阵列的所述基底；

步骤S4：从所述模具中剥取连接成一体的所述微针阵列和所述基底，形成所述微针贴片。

进一步地，所述生物膜包覆仿生材料的制备方法包括如下步骤：将所述生物相容性纳米材料和所述活性药物混合制备出活性纳米材料；将所述活性纳米材料与所述生物膜材料共挤出得到所述生物膜包覆仿生材料。

本申请的技术方案至少具有以下有益的效果：

本申请提供的一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片包括基底和微针阵列，微针阵列垂直固定于基底上。微针阵列包括多个微针，微针包括微针针体和负载于微针针体内的生物膜包覆仿生材料。生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。用于类风湿性关节炎治疗时，阵列排布的微针能穿透角质层并释放微针针体中负载的生物膜包覆仿生材料，克服了传统治疗性仿生材料经皮递送难以突破角质层屏障或经口服难以克服首过效应的弊端，实现经皮途径的免疫调控和抗炎治疗，经微针递送的生物膜包覆仿生材料保留了源细胞的炎症趋向性及吸附局部炎症因子等功能，并进一步与生物膜包覆仿生材料中负载的活性药物实现协同性治疗作用。

应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性的，并不能限制本申请。

附图说明

图1为本申请微针贴片的制备方法步骤示意图；

图2为本申请微针贴片的生物膜包覆仿生材料的制备方法步骤示意图；

图3为本申请微针贴片的倒置显微镜图；

图4为本申请微针贴片的扫描电镜图；

图5为使用实验例1的实验例微针贴片2小时后的C57小鼠背部皮肤图；

图6为实验例微针贴片在C57小鼠背部皮肤使用0-8小时后，残余针体的扫描电镜图；

图7为实验例2微针降解后所释放的未修饰纳米颗粒在小鼠炎症关节中的富集图；

图8为实验例2中性粒细胞膜修饰纳米颗粒在小鼠炎症关节中的富集图；

图9为实施例与对比例得到的微针贴片的胶原诱导关节炎模型小鼠疾病打分折线图；

图10为实施例与对比例得到的微针贴片的佐剂诱导关节炎模型大鼠疾病打分折线图。

此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本申请的实施例，并与说明书一起用于解释本申请的原理。

具体实施方式

以下所述是本发明实施例的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明实施例原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明实施例的保护范围。

第一方面，本申请提供一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片，该微针贴片包括：

基底；

微针阵列，微针阵列垂直固定于所述基底上；所述微针阵列包括多个微针，所述微针包括微针针体和负载于所述微针针体内的生物膜包覆仿生材料；

所述生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。

上述方案中，微针贴片包括基底和微针阵列，微针阵列垂直固定于基底上，基底为微针阵列的设置提供可靠的基础。微针阵列包括多个微针，微针包括微针针体和负载于微针针体内的生物膜包覆仿生材料，微针针体可以无痛地刺入皮肤，能有效打开角质层皮肤屏障，在4-16小时内缓慢降解，并释放出其中的生物膜包覆仿生材料，从而达到对病灶部位进行治疗。微针针体自身具有可溶解性。生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物，生物膜材料和生物相容性纳米材料对人体均具有很好的生物相容性。生物膜材料能增强生物膜包覆仿生材料的趋炎性及到达炎症部位后的细胞因子吸附功能，以提高给药效率，进而提高治疗效果。生物相容性纳米材料能够对活性药物起到承载作用，其与生物膜材料具有很好的结合力，能够对承载有活性药物的生物相容性纳米材料进行有效包覆，防止微针贴片在未进入人体时出现漏出的风险。微针刺入皮肤后，在病灶部位处，生物相容性纳米材料内负载的活性药物缓慢释放，与生物膜材料协同作用能有效缓解类风湿关节炎的局部炎症。本申请的微针贴片，与传统关节腔内注射相比降低了感染风险、提高患者依从性，与口服给药相比，降低了治疗性药物的全身性不良反应及首过效应，通过溶解性微针与生物相容性纳米材料的双重缓释，得到活性药物得到缓慢释放，从而能持续性缓解局部炎症，并进一步通过生物膜材料的趋炎性和细胞因子吸附性能，增强了微针贴片对风湿性关节炎的治疗效果。

下面详细介绍本方案：

作为本申请可选的技术方案，所述生物相容性纳米材料选自有机纳米材料、无机纳米材料或有机无机杂化纳米材料中的一种或几种。

作为本申请可选的技术方案，所述有机纳米材料包括脂质纳米材料或聚合物纳米材料；所述聚合物纳米材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖或聚乙烯亚胺的一种或多种。

可选地，脂质纳米材料为类脂质分散于水中所形成的具有双分子层包裹水相结构的封闭小囊泡，其类脂质膜材料包括磷脂酰胆碱、胆固醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇及硬脂酰胺等。

需要说明的是，聚乳酸-羟基乙酸共聚物由两种单体——乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能。壳聚糖为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，具有生物降解性、生物相容性、无毒性、抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能。聚乙烯亚胺是通过乙烯亚胺的聚合作用产生的一种水溶性聚合物，它不是完全的线性聚合物，而是一种包含伯胺、仲胺和叔胺的部分支链聚合物，聚乙烯亚胺由于具有极性基团(氨基)和疏水基(乙烯基)结构，能够与不同的物质相结合。

作为本申请可选的技术方案，无机纳米材料可以为介孔二氧化硅、碳纳米管等。

作为本申请可选的技术方案，有机无机杂化纳米材料指生物大分子和无机成分通过纳米级杂化形成的一类综合了无机、有机特性的纳米材料。无机成分包括金、二氧化硅、氧化铁、量子点、碳等几种无机纳米粒子，有机成分包括聚乙二醇、抗体、适配体、肽、3-氨基丙基-三甲氧基硅烷、3-氨基丙基-三乙氧基硅烷等。

可以理解地，通过对生物相容性纳米材料类型的合理选择，用于类风湿性关节炎治疗时，能够保证活性药物得到缓慢释放，从而能持续性缓解局部炎症。实际应用过程中，可根据患者实际治疗需求对生物相容性纳米材料类型进行针对性选择，以实现个性化的治疗。

作为本申请可选的技术方案，所述生物膜材料包括细胞系来源或自体及异体来源的中性粒细胞膜、红细胞膜、巨噬细胞膜、树突状细胞膜或血小板膜。

可以理解地，生物膜材料是从生物体提取出来的膜，其与人体能有很好的相容性，用于类风湿性关节炎治疗时，能够保证活性药物得到缓慢释放，同时，生物膜材料还保留了源细胞的炎症趋向性及吸附局部炎症因子等功能，能增强微针贴片对风湿性关节炎的治疗效果。实际应用过程中，可根据患者实际治疗需求对生物膜材料的来源进行针对性选择，以实现个性化的治疗。

作为本申请可选的技术方案，所述活性药物包括非甾体抗炎药、抗风湿药、肿瘤坏死因子-α抑制剂、白介素-6拮抗剂、共刺激因子调节剂或糖皮质激素中的一种或多种。

可选地，非甾体抗炎药可以包括布洛芬、塞来昔布、吲哚美辛、萘普生钠等；抗风湿药可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、氯喹和柳氮磺吡啶等；共刺激因子调节剂可以包括阿巴西普等；糖皮质激素可包括泼尼松。

可以理解地，通过选定特定的活性药物种类，能够达到有效治疗风湿性关节炎的效果。实际应用过程中，可根据患者实际治疗需求对活性药物的种类进行针对性选择，以实现个性化的治疗。

作为本申请可选的技术方案，所述微针针体包括以下原料组分：第一溶剂和第一生物相容性高分子材料；

所述基底包括如下原料组分：第二溶剂和第二生物相容性高分子材料。

所述第一溶剂和所述第二溶剂各自独立地包括水、乙醇、乙酸、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甘油、乙二胺、环己烷中的一种或多种。

可以理解地，第一溶剂能够很好地溶解第一生物相容性高分子材料，第二溶剂能够很好地溶解第二生物相容性高分子材料，以有利于微针贴片在制备过程中微针针体和基底的制备与成型。

作为本申请可选的技术方案，所述第一溶剂和所述第二溶剂均为水；

所述第一生物相容性高分子材料和所述第二生物相容性高分子材料各自独立地包括透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、淀粉、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已内酯、聚碳酸酯中的一种或多种。

可以理解地，通过对第一溶剂、第二溶剂、第一生物相容性高分子材料和第二生物相容性高分子材料种类的特殊选定，能够使得制备的微针针体和基底能与人体实现更好地相容性。

作为本申请可选的技术方案，所述基底的面积为0.1平方厘米-40平方厘米；

可选地，基底的面积可以为0.1平方厘米、0.5平方厘米、1平方厘米、2平方厘米、3平方厘米、4平方厘米、5平方厘米、8平方厘米、10平方厘米、15平方厘米、20平方厘米、25平方厘米、30平方厘米、35平方厘米或40平方厘米等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。

作为本申请可选的技术方案，所述基底的形状为圆形或长方形；

作为本申请可选的技术方案，所述微针的分布数量为1根-400根/平方厘米基底；

可选地，微针的分布数量可以为1根/平方厘米基底、5根/平方厘米基底、10根/平方厘米基底、20根/平方厘米基底、30根/平方厘米基底、50根/平方厘米基底、60根/平方厘米基底、80根/平方厘米基底、100根/平方厘米基底、150根/平方厘米基底、200根/平方厘米基底、250根/平方厘米基底、300根/平方厘米基底、350根/平方厘米基底或400根/平方厘米基底等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。

作为本申请可选的技术方案，所述微针的高度为50微米-900微米；

可选地，微针的高度可以为50微米、100微米、200微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米或900微米等，当然也可以是上述范围内的其他值，在此不做限定。

作为本申请可选的技术方案，所述微针的形状为圆锥形、圆柱形或多棱锥形。

第二方面，本申请还提供一种微针贴片的制备方法，制备流程如图1所示，制备方法包括如下步骤：

步骤S1：制备模具；所述模具内具有相互连通的针体腔和基底腔；

步骤S2：将所述生物膜包覆仿生材料与所述微针针体的制备原料混合制备得到针体溶液；将所述针体溶液置入所述针体腔内，干燥至所述针体溶液凝固形成所述微针阵列；

步骤S3：将所述基底的制备原料混合制备得到基底溶液；将所述基底溶液置入所述基底腔内，干燥至所述基底溶液凝固，以形成连接于所述微针阵列的所述基底；

步骤S4：从所述模具中剥取连接成一体的所述微针阵列和所述基底，形成所述微针贴片。制备的微针贴片如图3和图4所示。

可选地，步骤S2中将针体溶液置入针体腔内，步骤S3中将基底溶液置入基底腔内，其中置入的方式可以各自独立地采用离心法或真空法置入。共挤出可以使用超声或脂质体挤出器进行挤出。

上述微针贴片的制备方法中，先制备具有相互连通的针体腔和基底腔，再将制备得到的针体溶液置入针体腔内，待干燥凝固后形成微针阵列，然后将制备得到的基底溶液置入基底腔内，待干燥凝固后形成，连接于微针阵列的基底，最后从模具中剥取连接成一体的微针阵列和基底，微针贴片，整个制备过程简单易行，可操作性强，适用于广泛生产。采用本申请制备方法制备的微针贴片，与传统关节腔内注射相比降低了感染风险、提高患者依从性，与口服给药相比，降低了治疗性药物的全身性不良反应及首过效应，通过溶解性微针与生物相容性纳米材料的双重缓释，得到活性药物得到缓慢释放，从而能持续性缓解局部炎症，并进一步通过生物膜材料的趋炎性和细胞因子吸附性能，增强了微针贴片对风湿性关节炎的治疗效果。

作为本申请可选的技术方案，所述模具的制备方法如下：采用CNC微铣削技术制备阳模，所述阳模材质为黄铜；采用所述阳模复制阴模，所述阴模材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)，阴模内有相互连通的针体腔和基底腔。

作为本申请可选的技术方案，所述生物膜包覆仿生材料的制备方法流程示意图如图2所示，具体包括如下步骤：将所述生物相容性纳米材料和所述活性药物混合制备出活性纳米材料；将所述活性纳米材料与所述生物膜材料共挤出得到所述生物膜包覆仿生材料。在一些具体实施例中，所述生物膜材料是从细胞系来源或自体及异体来源的细胞中提取得到。

可以理解地，通过将生物相容性纳米材料和活性药物进行混合，可以将活性药物均匀负载于生物相容性纳米材料中，从而得到活性纳米材料，有利于活性药物的缓慢释放。通过将活性纳米材料与生物膜材料共挤出得到生物膜包覆仿生材料，这样生物膜材料能够对承载有活性药物的生物相容性纳米材料进行有效包覆，防止微针贴片在未进入人体时出现漏出的风险。

下面分多个实施例对本申请实施例进行进一步的说明。其中，本申请实施例不限定于以下的具体实施例。在保护范围内，可以适当的进行变更实施。

实施例1

一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片，包括：

基底，基底为1.2cm×1.2cm×0.15cm的长方体形；

微针阵列，微针阵列垂直固定于所述基底上；所述微针阵列包括多个微针，所述微针包括微针针体和负载于所述微针针体内的生物膜包覆仿生材料；微针高度800μm，微针针型为圆锥形，微针阵列呈20×20阵列排布。

所述生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。

所述生物相容性纳米材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。

所述生物膜材料为细胞系来源的中性粒细胞膜。

所述活性药物为非甾体抗炎药吲哚美辛。

所述微针针体包括以下原料组分：第一溶剂和第一生物相容性高分子材料。

所述基底包括如下原料组分：第二溶剂和第二生物相容性高分子材料。

所述第一溶剂和所述第二溶剂均为水。

所述第一生物相容性高分子材料和所述第二生物相容性高分子材料均为聚乙烯基吡咯烷酮。

上述微针贴片的制备方法包括如下步骤：

步骤S1：采用CNC微铣削技术制备阳模，所述阳模材质为黄铜；采用所述阳模复制阴模，所述阴模材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)，阴模内有相互连通的针体高度800μm、20×20阵列排布、针型为圆锥形的针体腔和1.0cm×1.0cm×0.3cm的长方体形基底腔。

步骤S2：将生物相容性纳米材料和活性药物混合制备出活性纳米材料，从小鼠外周血提取中性粒细胞膜，将活性纳米材料与中性粒细胞膜共挤出以获取生物膜包覆仿生材料，将生物膜包覆仿生材料与质量分数为15％的透明质酸钠水溶液混合制备针体溶液，采用离心法将针体溶液置入步骤S1制得的阴模的针体腔内，干燥至溶液凝固形成微针阵列。

步骤S3：将所述基底的制备原料混合制备得到基底溶液；将所述基底溶液置入所述基底腔内，干燥至所述基底溶液凝固，以形成；将质量分数为10％的透明质酸钠水溶液采用离心法置入步骤S1制得的阴模的基底腔内，干燥至溶液凝固形成连接于所述微针阵列的基底。

步骤S4：从模具中剥取连接成一体的微针阵列和所述基底，形成微针贴片。

将所制得的微针贴片用于脱毛后的C57BL/6小鼠背部皮肤，2小时后剥去微针贴片，小鼠背部皮肤状况如图5所示。观察到小鼠背部形成阵列排布的针孔，表明微针贴片能打开小鼠皮肤屏障，为进一步的治疗性材料递送提供了条件。

实施例2

一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片，包括：

基底，基底为1.0cm×1.0cm×0.3cm的长方体形；

微针阵列，微针阵列垂直固定于所述基底上；所述微针阵列包括多个微针，所述微针包括微针针体和负载于所述微针针体内的生物膜包覆仿生材料；微针高度600μm，微针针型为圆锥形，微针阵列呈10×10阵列排布。

所述生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。

所述生物相容性纳米材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。

所述生物膜材料为细胞系来源的红细胞膜。

所述活性药物为抗风湿药甲氨蝶呤。

所述微针针体包括以下原料组分：第一溶剂和第一生物相容性高分子材料。

所述基底包括如下原料组分：第二溶剂和第二生物相容性高分子材料。

所述第一溶剂和所述第二溶剂均为水。

所述第一生物相容性高分子材料和所述第二生物相容性高分子材料均为聚乙烯基吡咯烷酮。

上述微针贴片的制备方法包括如下步骤：

步骤S1：采用CNC微铣削技术制备阳模，所述阳模材质为黄铜；采用所述阳模复制阴模，所述阴模材质为聚二甲基硅氧烷(PDMS)，阴模内有相互连通的针体高度800μm、20×20阵列排布、针型为圆锥形的针体腔和1.0cm×1.0cm×0.3cm的长方体形基底腔。

步骤S2：将生物相容性纳米材料和活性药物混合制备出活性纳米材料，从小鼠外周血提取红细胞膜，将活性纳米材料与红细胞膜共挤出以获取生物膜包覆仿生材料，将生物膜包覆仿生材料与质量分数为8％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合制备针体溶液，采用离心法将针体溶液置入步骤S1制得的阴模的针体腔内，干燥至溶液凝固形成微针阵列。

步骤S3：将所述基底的制备原料混合制备得到基底溶液；将所述基底溶液置入所述基底腔内，干燥至所述基底溶液凝固，以形成；将质量分数为5％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液采用离心法置入步骤S1制得的阴模的基底腔内，干燥至溶液凝固形成连接于所述微针阵列的基底。

步骤S4：从模具中剥取连接成一体的微针阵列和所述基底，形成微针贴片。

实施例3

与实施例1不同的是，活性药物为泼尼松。

实施例4

与实施例1不同的是，生物相容性纳米材料为壳聚糖，生物膜材料为自体来源的巨噬细胞膜。

实施例5

与实施例1不同的是，生物相容性纳米材料为聚乙烯亚胺，生物膜材料为自体来源的血小板膜。

对比例1

与实施例1不同的是，微针不包括生物膜包覆仿生材料。

对比例2

与实施例1不同的是，所述生物膜包覆仿生材料不包括活性药物。

对比例3

与实施例1不同的是，所述生物膜包覆仿生材料不包括生物膜材料。

对比例4

与实施例1不同的是，所述生物膜包覆仿生材料不包括生物相容性纳米材料。

实验例1

制备一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片，微针贴片中生物膜材料用近红外染料IR-780替代，其他同实施例1，得到实验例微针贴片。

为验证本申请微针贴片的微针降解及降解后所释放生物膜包覆仿生材料的趋炎性，通过向C57BL/6小鼠单侧膝关节注射完全弗氏佐剂后静置7天，以构建单侧后腿发病的佐剂诱导关节炎模型。将模型小鼠背部脱毛后使用实验例微针贴片，在不同时间点剥取微针贴片置于扫描电子显微镜下观察，如图6所示，证实了微针在0-8h内缓慢降解。

第8小时处死后剥取小鼠腿部，立即置于小动物活体光学成像系统下观察，以比较小鼠炎症关节中纳米颗粒的富集情况。如图7所示，纳米颗粒经微针降解释放后，中性粒细胞膜的修饰促进了纳米颗粒向炎症部位的富集。

实验例2

将实施例1-5、对比例1-4制备得到的微针贴片分别用于C57BL/6小鼠的胶原诱导关节炎模型治疗效果实验，发现在第0和第14天分别往C57BL/6小鼠尾基部皮下注射完全弗氏佐剂和非完全弗氏佐剂与鸡二型胶原等体积混合乳剂，以构建胶原诱导关节炎模型。在第21、24、27、30、33、36、39、42天分别对小鼠给予上述治疗类风湿性关节炎微针贴片治疗，对照组给予空白微针贴片，并持续进行四肢发病情况评分，如图9所示。结果证明本申请治疗类风湿性关节炎的微针贴片显著缓解了胶原诱导关节炎模型小鼠的四肢局部炎症。

将实施例1-5、对比例1-4制备得到的微针贴片用于SD大鼠的佐剂诱导关节炎模型治疗效果实验，具体在第0天往SD大鼠尾基部皮下注射完全弗氏佐剂，以构建胶原诱导关节炎模型。在第12、15、18、21、24天分别对大鼠给予上述治疗类风湿性关节炎微针贴片治疗，对照组给予空白微针贴片，并持续进行四肢发病情况评分，如图10所示。结果证明，本申请治疗类风湿性关节炎的微针贴片显著缓解了佐剂诱导关节炎模型大鼠的四肢局部炎症。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗类风湿性关节炎的微针贴片，其特征在于，包括：

基底；

微针阵列，微针阵列垂直固定于所述基底上；所述微针阵列包括多个微针，所述微针包括微针针体和负载于所述微针针体内的生物膜包覆仿生材料；

所述生物膜包覆仿生材料包括以下原料组分：生物膜材料、生物相容性纳米材料和活性药物。

2.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述生物相容性纳米材料选自有机纳米材料、无机纳米材料或有机无机杂化纳米材料中的一种或几种。

3.如权利要求2所述的微针贴片，其特征在于，所述有机纳米材料包括脂质纳米材料或聚合物纳米材料；所述聚合物纳米材料包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖或聚乙烯亚胺的一种或多种。

4.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述生物膜材料包括细胞系来源或自体及异体来源的中性粒细胞膜、红细胞膜、巨噬细胞膜、树突状细胞膜或血小板膜。

5.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述活性药物包括非甾体抗炎药、抗风湿药、肿瘤坏死因子-α抑制剂、白介素-6拮抗剂、共刺激因子调节剂或糖皮质激素中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述微针针体包括以下原料组分：第一溶剂和第一生物相容性高分子材料；

所述基底包括如下原料组分：第二溶剂和第二生物相容性高分子材料。

7.如权利要求6所述的微针贴片，其特征在于，所述第一溶剂和所述第二溶剂均为水；

所述第一生物相容性高分子材料和所述第二生物相容性高分子材料各自独立地包括透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、淀粉、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚已内酯、聚碳酸酯中的一种或多种。

8.如权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，所述微针贴片满足以下特征中的至少一种：

(1)所述基底的面积为0.1平方厘米-40平方厘米；

(2)所述基底的形状为圆形或长方形；

(3)所述微针的分布数量为1根-400根/平方厘米基底；

(4)所述微针的高度为50微米-900微米；

(5)所述微针的形状为圆锥形、圆柱形或多棱锥形。

9.如权利要求1-8任一项所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤S1：制备模具；所述模具内具有相互连通的针体腔和基底腔；

步骤S2：将所述生物膜包覆仿生材料与所述微针针体的制备原料混合制备得到针体溶液；将所述针体溶液置入所述针体腔内，干燥至所述针体溶液凝固形成所述微针阵列；

步骤S3：将所述基底的制备原料混合制备得到基底溶液；将所述基底溶液置入所述基底腔内，干燥至所述基底溶液凝固，以形成连接于所述微针阵列的所述基底；

步骤S4：从所述模具中剥取连接成一体的所述微针阵列和所述基底，形成所述微针贴片。

10.如权利要求9所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，所述生物膜包覆仿生材料的制备方法包括如下步骤：将所述生物相容性纳米材料和所述活性药物混合制备出活性纳米材料；将所述活性纳米材料与所述生物膜材料共挤出得到所述生物膜包覆仿生材料。