KR20160036559A

KR20160036559A - 방향족 고리계를 갖는 유기 산 또는 에스터의 개선된 분말형 제형

Info

Publication number: KR20160036559A
Application number: KR1020167001902A
Authority: KR
Inventors: 마르틴 가딘트; 마리 아그네스 애슐리만; 로메오 이스너
Original assignee: 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Priority date: 2013-07-26
Filing date: 2014-07-25
Publication date: 2016-04-04
Also published as: US20160166483A1; CN105407742A; BR112016001539A2; JP2016539636A; EP3033328B1; ES2632766T3; US9693938B2; BR112016001539A8; BR112016001539B1; WO2015011271A1; EP3033328A1; JP6572475B2

Abstract

본 발명은 방향족 고리계를 갖는 많은 양의 하나 이상의 유기 산 또는 에스터를 포함하는 개선된 분말형 제형 및 이러한 제형의 제조에 관한 것이다.

Description

방향족 고리계를 갖는 유기 산 또는 에스터의 개선된 분말형 제형{IMPROVED POWDEROUS FORMULATIONS OF ORGANIC ACIDS OR ESTERS HAVING AN AROMATIC RING SYSTEM}

본 발명은 개선된 분말형 제형 및 이러한 제형의 제조에 관한 것이다.

방향족 고리계를 갖는 유기 산 또는 에스터의 분말형 제형은 매우 통상적이고 유용한 제형이다.

이러한 유기 산 또는 에스터의 예는 니아신 및 벤조산이다.

니코틴산의 아미드인 니코틴아미드(비타민 B3, 니아신 및 비타민 PP로도 공지됨)는 필수 인간 영양소이다.

식사에서 니아신의 부족은 질병 펠라그라를 유발하고, 이를 치료하지 않는 경우, 설사, 피부염 및 치매, 하부 목 상의 "목걸이(necklace)" 병소, 과색소침착, 피부의 비후, 구강 및 혀의 염증, 소화불량, 기억상실, 섬망 및 궁극적으로 사망에 이르게 한다. 또한, 니아신의 부족은 정신 질환의 증상, 예컨대 과민성, 집중력 부족, 불안, 피로, 불안정, 감정둔마 및 우울증을 유발한다.

벤조산 및 이의 염은 식품 방부제로서 사용된다.

이러한 유기 산이 분말 형태로 사용되는 경우, 제제는 불행히도 폭발하는 경향을 갖는다.

분말이 우세한 양의 큰 입자를 갖는 경우에도, 항상 일부 작은 입자가 존재한다. 이러한 작은 입자가 폭발 위험의 원인이다.

분진 폭발은 분말이 사용되는 임의의 공정에서 큰 위험 요소이다. 따라서, 낮은 폭발 위험 요소를 갖는 분말형 제형이 요구된다. 그러나 그럼에도 불구하고 분말형 제형은 분말의 필수적(및 유리한) 특징, 예컨대 자유 유동성, 용이한 운반성, 용이한 복용성 등을 가져야 한다.

특정 보조 화합물 및 담체 물질이 비타민 E를 포함하는 분말형 제형의 폭발 위험을 최소화할 수 있다는 것이 종래 기술로부터 공지되어 있다.

이러한 비-폭발 제형의 중요성 때문에, 개선된 제형에 대한 필요가 항상 존재해왔다.

놀랍게도, 많은 양(65 중량% 이상)의 하기 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 구체적 화합물(보조 화합물), 및 임의적으로 하나 이상의 담체 물질을 포함하는 분말형 제형이 낮은 폭발 위험을 갖는다는 것이 밝혀졌다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -N- 또는 -CH-이고,

R₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬 잔기이다.

따라서, 본원은

(i) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 65 내지 95 중량%의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 및

(ii) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 5 내지 35 중량%의, 황산 알루미늄 암모늄, 황산 알루미늄 칼륨, 아세트산 암모늄, 중아황산 암모늄, 탄산 암모늄, 염화 암모늄, 인산 이수소 암모늄, 탄산 수소 암모늄, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 알루민산 칼슘, 탄산 칼슘, 규산 칼슘, 합성 황산 칼슘 이수화물, 황산 칼슘, 카올리니틱 클레이(예컨대 카올린), 규조토, 진주암, 중아황산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 황산 칼륨, 탄산 칼륨, 세피오리틱 클레이, 규산, 합성 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 알루미노설페이트, 중황산 나트륨, 탄산 나트륨, 염화 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 황산 나트륨, 질석, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 석회질 해조류, 산화 마그네슘, 황산 마그네슘, 인산 이칼슘, 인산 삼칼슘, 모노-다이칼슘 포스페이트, 탈불소 인광석, 인산 일칼슘, 인산 칼슘 마그네슘, 인산 일암모늄, 인산 마그네슘, 인산 나트륨 칼슘 마그네슘, 인산 일나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜(E 1520), 글리세릴 트라이아세테이트(E1518), 솔비톨(E420), 폴리덱스트로스, 락트산 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조 화합물, 및

임의적으로, (iii) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이하의 담체 물질

을 포함하는 분말형 제형 I에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

X는 -N- 또는 -CH-이고,

R₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬 잔기이다.

모든 중량%의 합은 항상 100이 되는 것이 분명하다.

바람직하게, 화학식 I의 정의에서 R₁은 H, CH₃, CH₂CH₃, (CH₂)₂CH₃ 또는 (CH₂)₃CH₃이다. 보다 바람직하게 R₁은 H 또는 CH₃이다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 정의에서 R₁이 H, CH₃, CH₂CH₃, (CH₂)₂CH₃ 또는 (CH₂)₃CH₃인 제형 I인 분말형 제형 I'에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 정의에서 R₁이 H 또는 CH₃인 제형 I인 분말형 제형 I''에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, 구체적 화합물 (ii)는 보조 화합물로도 정의된다.

하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 바람직하다:

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물인 제형 I, I' 또는 I''인 분말형 제형 II에 관한 것이다:

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

바람직하게, 보조 화합물은 10 내지 100 μm의 평균 입자 크기(d 0.5)(분말 제형에서)를 갖는다.

따라서, 본 발명은 보조 화합물이 10 내지 100 μm의 평균 입자 크기(d 0.5)(분말 제형에서)를 갖는 제형 I, I', I'' 또는 II인 분말형 제형 III에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시양태는 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 70 내지 90 중량%의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 분말형 제형에 관한 것이다.

또한, 본 발명의 바람직한 실시양태는 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 10 내지 30 중량%의 하나 이상의 보조 화합물을 포함하는 분말형 제형에 관한 것이다.

따라서, 또한, 본 발명은 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 70 내지 90 중량%의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형 I, I', I'', II 또는 III인 제형 IV에 관한 것이다.

따라서, 또한, 본 발명은 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 10 내지 30 중량%의 하나 이상의 보조 화합물을 포함하는 제형 I, I', I'', II, III 또는 IV인 제형 V에 관한 것이다.

평균 입자 크기는 말번 마스터 사이저(Malvern Master Sizer) 2000에 의해 측정될 수 있다. 레이저 회절 측정시, 입자는 집중된 레이저 빔을 통과한다. 입자는 입자 크기에 반비례하는 각에서 광을 산란시킨다. 이어서, 산란된 광의 각도 세기는 일련의 감광 탐지기에 의해 측정된다. 각도에 대조적인 산란 세기의 맵은 입자 크기를 계산하기 위한 정보의 1차 자료이다. 건조 물질, 예컨대 적용된 첨가제의 측정을 위해, 건조 분말 공급장치(말번 시로코(Malvern Scirocco))가 사용된다.

분말(분진)의 폭발 위험은 일반적으로 표준화된 방법(EN 13821:2002(분진/공기 혼합물의 최소 점화 에너지(MIE)의 측정))으로 측정된다. 이 방법은 본원의 모든 MIE 값의 측정에 사용된다. 이 방법은 분말의 최소 점화 에너지(MIE)를 측정한다. MIE는 예를 들어 정전 방전에 의한 가연성 증기, 기체 또는 분진운을 점화하는 데 요구되는 에너지의 최소량이다. MIE는 줄(J) 단위로 측정된다.

EN 13821:2002의 방법에 따라 측정된 분말 입자의 평균 크기는 63 μm 이하이다.

본원의 모든 MIE 값은 아돌프 퀴너 아게(Adolf Kuhner AG, 스위스 비르스펠덴 소재)에서 시판 중인 개질된 하트만 튜브(Hartmann tube, 유형 MIKE 3)를 사용하여 측정하였다. 이 장비는 매우 낮은 점화 에너지를 측정하도록 특별히 설계되었다. 이는 설치된 상이한 축전기를 가짐으로써 성취될 수 있다. 축전기는 1, 3, 10, 30, 100, 300 및 1000 mJ의 에너지를 저장하도록 설계된다.

하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 시판 중인 분말형 제형의 MIE를 측정하는 경우, MIE는 일반적으로 1 내지 3 mJ의 범위이다. 이는 매우 적은 양의 에너지가 폭발을 개시하는데 충분하다는 것을 의미한다.

반면에, 본 발명에 따른 제형은 10 내지 1000 mJ범위(또는 1000 mJ를 훨씬 초과함)의 MIE 값을 갖는다.

따라서, 본 발명은 10 내지 1000 mJ(EN 13821:2002의 방법에 의해 결정됨)의 MIE 값을 갖는 제형 I, I', I'', II, III, IV 또는 V인 제형 VI에 관한 것이다. 이는 1000 mJ보다 훨씬 큰 값일 수 있다.

본 발명에 따른 제형은 건조 분말이다. 그러나 제조 방법 및 저장 조건에 따라 제형은 일부 물을 포함할 수 있다. 물의 함량은 일반적으로 제형의 총 중량을 기준으로 5 중량% 미만이다.

따라서, 본 발명의 추가적 실시양태는 제형의 총 중량을 기준으로 0 내지 5 중량%의 물이 존재하는 제형 I, I', I'', II, III, IV, V 또는 VI인 제형 VII 에 관한 것이다.

바람직하게 분말형 제형은 상기에 개시된 것 이외의 다른 성분/화합물을 포함하지 않는다. 이들은 임의의 통상적으로 사용되는 안정화제, 표면 활성 성분 또는 당을 함유하지 않는다.

화학식 I의 화합물은 천연 공급원으로부터 수득될 수 있거나 합성될 수 있다. 단리 공정 또는 제조 공정의 특성 때문에, 미량의 부산물이 존재하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 제형에 임의적으로 사용되는 담체 물질은 일반적으로 담체 물질로 공지 및 사용된다. 적합한 담체 물질은 합성적으로 제조된 침전 실리카 또는 포미에이트(예컨대 칼슘 포미에이트)이다. 이러한 담체 물질은 다공성 입자로 이루어진다. 다른 적합한 담체 물질은 단백질, 전분, 리그노설포네이트 및 검이다.

(ii) 제형의 총 중량을 기준으로 5 내지 35 중량%(바람직하게 10 내지 30 중량%)의, 인산 이수소 암모늄, (정제된) 규조토, 탄산 수소 칼륨, 황산 칼륨, 탄산 칼륨, 염화 나트륨 및 탄산 수소 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물

을 포함하는 제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI 또는 VII인 제형 VIII이 본 발명의 바람직한 제형이다.

10 내지 1000 mJ(EN 13821:2002의 방법에 의해 결정됨)의 MIE 값을 갖는 제형 VIII인 제형 VIII'이 보다 바람직하다. 이는 1000 mJ보다 훨씬 큰 값일 수 있다.

또한, 보조 화합물이 10 내지 100 μm의 평균 입자 크기(d 0.5)를 갖는 제형 VIII'인 제형 VIII''이 바람직하다.

(iii) 제형의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이하의, 합성적으로 제조된 침전 실리카, 포미에이트(예컨대 칼슘 포미에이트), 단백질, 전분, 리그노설포네이트 및 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질

을 포함하는 제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII' 또는 VIII''인 제형 IX가 바람직하다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는

(i) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 65 내지 95 중량%(바람직하게 70 내지 90 중량%)의 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물,

(ii) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 5 내지 35 중량%(바람직하게 10 내지 30 중량%)의, 인산 이수소 암모늄, (정제된) 규조토, 탄산 수소 칼륨, 황산 칼륨, 탄산 칼륨, 염화 나트륨, 황산 나트륨 및 탄산 수소 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조 화합물, 및

분말형 제형의 총 중량을 기준으로 0 내지 5 중량%의 물

로 이루어진 제형에 관한 것이다:

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

본 발명에 따른 분말(제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII', VIII'', IX 또는 X)을 제조하기 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 보조 화합물과 배합한다. 이러한 공정은 일반적으로 사용되는 임의의 배합기를 사용하여 수행될 수 있다. 화합물의 첨가 순서는 본 발명에서 중요하지 않다.

담체 물질이 사용되는 경우, 본 발명에 따른 화합물(제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII', VIII'', IX 또는 X)은, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 담체 물질 상에 분무한 후에, 하나 이상의 보조 화합물을 첨가하고, 제형을 배합함으로써 제조된다.

또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 담체 물질 및 하나 이상의 보조 화합물의 혼합물 상에 분무하는 것이 가능하다.

상기에 개시된 모든 제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII', VIII'', IX 또는 X은 식료품, 사료 및 개인 관리 용품에서 사용될 수 있다.

상기에 개시된 모든 제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII', VIII'', IX 또는 X은 식료품, 사료 및 개인 관리 용품의 제조에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 제형 I, I', I'', II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIII', VIII'', IX 또는 X을 포함하는 식료품, 사료 및 개인 관리 용품에 관한 것이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 모든 온도는 ℃ 단위로 주어지고, 모든 부 및 퍼센트는 중량에 관한 것이다.

실시예

실시예 1

벤조산(순도 99.9%)(900 g)을 적절한 배합기(나우타(Nauta))에 충전하고 레이저 회절로 분석된 54 μm의 입자 크기를 갖는 염화 나트륨(63 g)을 첨가하였다. 이어서, 이산화 규소(27 g), 칼슘 포미에이트(5 g) 및 인산 일칼슘(5 g)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 배합하였다. 수득된 자유 유동성의 백색 분말을 용기에 충전하였다.

이어서, 60 m³/시간의 기류 및 2200 rpm의 체 바퀴의 회전 속도를 사용하여 배합물을 적절한 기기(알파인 멀티프로레스 유닛(Alpine Multiprocess unit) 100 AFG/50ATP)로 기조 분류하고, 미립자를 수집하였다.

레이저 회절로 평가하여, 입자는 평균 34 μm이었고, 염화 나트륨의 함량은 20.2 중량%이었고, 벤조산의 함량은 70.1 중량%이었다. 미립자는 상기에 언급된 EN 13821:2002에 따라 분석되고, 최소 점화 에너지는 10 내지 30 mJ로 밝혀졌다.

실시예 2

니코틴산(DSM의 로비믹스(Rovimix, 등록상표) 니아신)(순도 99.5%)(750 g)을 적절한 배합기(터불라(Turbula))에 충전하고, 레이저 회절에 의해 분석된 54 μm의 입자 크기를 갖는 염화 나트륨(250 g)을 첨가한 후에, 혼합물을 10분 동안 배합하였다. 이어서, 물질을 레츄 그라인도믹서(Retsch Grindomixer)로 옮기고 제분하였다(10,000 rpm/1분). 이 물질이 중간 크기는 23 μm이었다. 수득된 백색 분말을 용기에 충전하였다.

분말을 상기에 언급된 EN 13821:2002에 따라 분석하였고, 최소 점화 에너지는 300 내지 1000 mJ인 것으로 밝혀졌다.

Claims

(i) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 65 내지 95 중량%의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 및
(ii) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 5 내지 35 중량%의, 황산 알루미늄 암모늄, 황산 알루미늄 칼륨, 아세트산 암모늄, 중아황산 암모늄, 탄산 암모늄, 염화 암모늄, 인산 이수소 암모늄, 탄산 수소 암모늄, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 알루민산 칼슘, 탄산 칼슘, 규산 칼슘, 합성 황산 칼슘 이수화물, 황산 칼슘, 카올리니틱 클레이(예컨대 카올린), 규조토, 진주암, 중아황산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 황산 칼륨, 탄산 칼륨, 세피오리틱 클레이, 규산, 합성 나트륨 알루미노실리케이트, 나트륨 알루미노설페이트, 중황산 나트륨, 탄산 나트륨, 염화 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 황산 나트륨, 질석, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 석회질 해조류, 산화 마그네슘, 황산 마그네슘, 인산 이칼슘, 인산 삼칼슘, 모노-다이칼슘 포스페이트, 탈불소 인광석, 인산 일칼슘, 인산 칼슘 마그네슘, 인산 일암모늄, 인산 마그네슘, 인산 나트륨 칼슘 마그네슘, 인산 일나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜(E 1520), 글리세릴 트라이아세테이트(E1518), 솔비톨(E420), 폴리덱스트로스, 락트산 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조 화합물
을 포함하는 분말형 제형:
[화학식 I]

상기 식에서,
X는 -N- 또는 -CH-이고,
R₁은 H 또는 C₁-C₄ 알킬 잔기이다.
제1항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물인, 분말형 제형:
[화학식 Ia]

[화학식 Ib]
제1항 또는 제2항에 있어서,
보조 화합물이 10 내지 100 μm의 평균 입자 크기(d 0.5)(분말 제형에서)를 갖는, 분말형 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
10 내지 1000 mJ의 최소 점화 에너지(MIE) 값을 갖는 분말형 제형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
1000 mJ 초과의 MIE 값을 갖는 분말형 제형.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
제형의 총 중량을 기준으로 0 내지 5 중량%의 물을 포함하는 분말형 제형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
(ii) 제형의 총 중량을 기준으로 10 내지 30 중량%의, 인산 이수소 암모늄, (정제된) 규조토, 탄산 수소 칼륨, 황산 칼륨, 탄산 칼륨, 염화 나트륨 및 탄산 수소 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물
을 포함하는 분말형 제형.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(iii) 제형의 총 중량을 기준으로 40 중량% 이하의, 합성적으로 제조된 침전 실리카, 포미에이트(예컨대 칼슘 포미에이트), 단백질, 전분, 리그노설포네이트 및 검으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질
을 포함하는 분말형 제형.
(i) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 65 내지 95 중량%(바람직하게 70 내지 90 중량%)의 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib의 화합물,
(ii) 분말형 제형의 총 중량을 기준으로 5 내지 35 중량%(바람직하게 10 내지 30 중량%)의, 인산 이수소 암모늄, (정제된) 규조토, 탄산 수소 칼륨, 황산 칼륨, 탄산 칼륨, 염화 나트륨, 황산 나트륨 및 탄산 수소 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조 화합물, 및
분말형 제형의 총 중량을 기준으로 0 내지 5 중량%의 물
로 이루어진 분말형 제형:
[화학식 Ia]

[화학식 Ib]
식료품, 사료 및 개인 관리 용품에서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 제형의 용도.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 제형을 포함하는 식료품, 사료 및 개인 관리 용품.