KR20160032174A - Uv 흡수성 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

Uv 흡수성 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

유용한 UV 보호 특성들을 가진 것으로 입증된 새로운 다양한 화합물들이 제공된다. 이들 화합물은 자외선 차단 제형, 페인트, 플라스틱, 천, 유리 및 UV 보호 코팅에 활성 성분으로서와 같이 다양한 용도로 사용될 것이다.

Description

UV 흡수성 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도 {UV ABSORBING COMPOUNDS, COMPOSITIONS COMPRISING SAME AND USES THEREOF}
본 발명은 자외선 흡수성 화합물 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 자외선 흡수성 화합물, 이의 합성 방법 및 이 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 배경기술에 대한 종래 기술의 인용이 이러한 기술이 호주 또는 그외 지역에서의 관용 기술임을 용인하는 것으로 해석되어서는 안된다.
자외선 (UV)을 흡수하거나 또는 차단하는 화합물들은 태양의 유해한 자외선들로부터 보호하는 것이 필요한 다양한 용도로 사용되고 있다. 이러한 것으로는 유리 및 렌즈의 코팅제, 페인트제 및 섬유 등의 물질에 사용하는 뿐만 아니라 아마도 가장 현저하게는 UV 방사선에 의해 야기되는 손상으로부터 사용자의 피부를 보호하기 위한 자외선 차단 제형에 사용하는 것도 포함한다.
UV 방사선은 3가지 대역으로 나눌 수 있다; 315 - 400 nm의 UVA; 280 - 315 nm의 UVB; 100 - 280 nm의 UVC. UVC는 성층권의 오존에 의해 거의 대부분 흡수되므로, 장기간 노출로 사람과 물질에게 위험한 주된 인자는 UVA와 UVB이다.
활성이 가장 높은 천연 UV 흡수성 화합물들 중에서도 마이코스포린-유사 아미노산 (MAA)은 UAV 또는 UVB 대역에 흡수 피크를 가지고 있으며 합성 자외선 차단제와 유사한 흡수 계수를 가지고 있는 것으로 알려진 예이다. 따라서, 천연 MAA를 분리하고 특성을 규명하는데 상당한 관심이 집중되고 있으며, 이의 활성 유도체 및 유사체를 제조하는데에도 큰 관심을 가지게 되었다.
미국 특허 제 5,637,718 (이하, 718 특허라 함)은, 환형 엔아미노케톤 코어를 기본으로 하는 UV 흡수성 화합물로서 다양한 MAA 유사체들을 개시하고 있다. 이들 다수의 화합물들은 UVB 범위에서 유용한 흡수성을 나타내지만, 이들 중 어느 것도 UVA 영역으로까지 확장된 광범위한 유용한 흡수 범위를 나타내지 않는다. 실제, 합성된 화합물들 중에서 2종을 제외한 모든 화합물들이 305 - 308 nm의 좁은 대역에서 최대 흡수를 나타내었다. 이는 대부분 환형 엔아미노케톤 코어 주위의 치환기들을 제한적으로 변화시킨 결과로 인한 것이다. 718 특허에서 1종을 제외한 모든 화합물들은 고리의 질소가 단순한 알킬 쇄로만, 또는 하나의 실시예에서는, 사이클로알킬 고리로 치환된 것이다. 나아가, 엔아미노케톤 고리의 6번 위치에서는 전혀 치환이 없었다. 메틸 기에 의한 단 1회 치환이 엔아미노케톤 고리의 2번 위치에서 제안되었는데, 다시 말해, 이 화합물이 실제 합성된 것으로 보이진 않는다. 몇가지 치환이 3번 위치에 제공되었지만, 화합물들 모두 이 위치에 고리에 직접 결합하는 카르보닐 기를 가지고 있어, 제안된 치환 3가지를 제외한 모든 치환들은 직쇄 알킬에 의한 것이었다.
718 특허에 개시된 가장 단순한 화합물은, 전적으로 엔아미노케톤 크로모포어에 기인한 것일 수 있는, 307 nm에서 최대 흡수 (λmax)를 나타내는 경향을 보인다. 이는 718 특허에 제시된 치환 패턴과 특성에 의해 실질적인 수준으로까지는 변형된 것이 아니어서, 다소 광범위한 스펙트럼 UV 흡수제로서 제안된 화합물들의 가치는 매우 낮다.
따라서, 최대 흡수값의 변동 범위가 보다 넓은 UV 흡수성 화합물을 제공하여, 자외선 차단 조성물 또는 코팅 조성물 등으로 사용하기 위해 제형화하였을 때, 우수한 UV 보호성을 부여할 수 있는 화합물 또는 화합물들의 적절한 조합을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 발명자들은, 환형 엔아미노케톤 고리를, 엔아미노케톤의 전자 밀도에 영향을 미칠 가능성이 높거나 또는 그 자체로 부가적인 UV 흡수 특성을 제공하게 되는, 범주의 기들로 치환하면, 최대 흡수값 (absorbance maximum)을 UVA 범위로까지 확장시키거나 또는 적어도 흡수값에 유용한 변동 (variance)을 제공하게 될 것이라고, 가정하였다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 I
상기 식에서, 점선은 결합일 수 있으며, X는 존재한다면 고리 구조의 일부를 형성하는 1 또는 2개의 탄소 원자이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 - C10 알킬, C1 - C10 알케닐 및 C1 - C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R3는 수소, 하이드록실, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시 및
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C20 알킬, C2 - C20 알케닐, C2 - C20 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, C2 - C20 알카논, C5 - C7 사이클로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C20 알카노일, C2 - C20 알카노일옥시, C2 - C20 알콕시카르보닐, C2 - C20 카바모일, C2 - C20 카르복실, 할로알킬, N-알킬, N-아릴, N-헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C7 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C1 - C12 알카노일, C1 - C12 알카노일옥시, C1 - C12 카르보알콕시 및 C1 - C12 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R5는 C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, C2 - C12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C9 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C9 알카노일, C1 - C12 알카노일옥시 및 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R6는 수소, 옥소, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알케닐 및 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18 및 R19은 독립적으로 수소, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며,
단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고; 점선이 결합이 아니고; R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니며; 및
R5가 비-치환된 벤질이면, R7은 헥실이 아니다.
일 구현예에서, 제1 측면의 화합물은 비-천연 화합물이다.
일 구현예에서, 제1 측면의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct00003
본 발명의 제2 측면은, 식 I의 화합물 또는 이의 염, 및 적절한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면은 식 I의 화합물 또는 이의 염의 UV 흡수성 화합물로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 제1 측면의 화합물을 표면 또는 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 표면 또는 조직을 자외선으로부터 보호하는 방법에 관한 것이다.
상기 개개 섹션에 언급된, 본 발명의 다양한 측면들과 구현예들은, 적절한 경우, 다른 섹션에도 필요한 수정을 가하여 적용된다. 따라서, 하나의 섹션에 명시된 측면들은 적절한 경우 다른 섹션에 명시된 측면들과 조합될 수 있다.
본 발명의 추가적인 특징들과 이점들은 아래 상세한 설명들로부터 명확해질 것이다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 다수의 치환된 환형 엔아민 UV 흡수성 화합물을 제공하는 것을 토대로 기술된다. 본 발명은 치환 패턴에 광범위한 변형을 제공하여, 페인트 제형, 유리, 보호 필름 또는 자외선 차단 조성물과 같은 UV 흡수 또는 UV 보호 조성물의 일부로서 사용가능한 것으로 입증할 수 있는 광범위한 흡수 성능에 도달할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따라, 식 I의 화합물 또는 이의 염이 제공된다:
Figure pct00004
식 I
상기 식에서, 점선은 결합일 수 있으며, X는 존재한다면 고리 구조의 일부를 형성하는 1 또는 2개의 탄소 원자이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 - C10 알킬, C1 - C10 알케닐 및 C1 - C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R3는 수소, 하이드록실, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시,
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C20 알킬, C2 - C20 알케닐, C2 - C20 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, C2 - C20 알카논, C5 - C7 사이클로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C20 알카노일, C2 - C20 알카노일옥시, C2 - C20 알콕시카르보닐, C2 - C20 카바모일, C2 - C20 카르복실, 할로알킬, N-알킬, N-아릴, N-헤테로사이클릴, N-SO2-R20 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C7 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C1 - C12 알카노일, C1 - C12 알카노일옥시, C1 - C12 카르보알콕시 및 C1 - C12 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R5는 C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, C2 - C12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C9 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C9 알카노일, C2 - C9 알카노일옥시 및 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R6는 수소, 옥소, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알케닐 및 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R18 및 R19은 독립적으로 수소, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며,
단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고; 점선이 결합이 아니고; R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니며; 및
R5가 비-치환된 벤질이면, R7은 헥실이 아니다.
특정 구현예들에서, X는 하나의 탄소 원자이며;
R1 및 R2는 독립적으로 C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R3는 수소, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시 및
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C6 알킬, 트리할로알킬, C2 - C6 알케닐, C2 - C6 알키닐, 아릴, 아로일, C2 - C12 알카논, C2 - C9 알카노일, C2 - C9 알카노일옥시, C2 - C9 알콕시카르보닐, C2 - C6 카르복실, C1 - C6 할로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, N- C1 - C6 알킬, N- C5 - C7 아릴, N- C5 - C7 헤테로사이클릴, N-SO2-R20 및 C5 또는 C6 헤테로사이클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, C6 사이클로알킬, C1 - C12 알카노일, C1 - C9 알카노일옥시, C1 - C9 카르보알콕시 및 C1 - C6 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R5는 C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 나프틸, C6 사이클로알킬, C2 - C6 알카노일 및 C2 - C6 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R6는 수소, 옥소 및 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R18 및 R19은 독립적으로 수소 및 C1 - C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며
단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고; 점선이 결합이 아니고; R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니다.
특정 구현예들에서, X는 하나의 탄소 원자이고;
R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비-치환된 C1 - C4 알킬로부터 선택되고;
R3는 수소, 아릴설포닐 및
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C4 알킬, 트리플루오로 치환된 C1 - C4 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 페닐헤테로사이클릭, 알킬벤조일, 페닐 치환된 알카논, C2 - C9 알카노일옥시, C2 - C9 알콕시카르보닐, C2 - C4 카르복실, C5 또는 C6 헤테로사이클릭, N- C1 - C6 알킬, N- C6 아릴, N-SO2-R20, POSS 치환된 알카노일옥시 및 POSS 치환된 카르보알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, C6 사이클로알킬, C1 - C12 알카노일 및 C1 - C12 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R5는 C1 - C6 알킬, 페닐, 나프틸 및 C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R6는 수소 또는 옥소이고; 및
R18 및 R19은 수소이고,
단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니다.
전술한 구현예들의 임의 구현예와 조합하여, X는 하나의 탄소이고, R1 및 R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
R3는 수소, 벤젠설포닐 및
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 황 또는 산소이고, R7는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
및
Figure pct00016
(*는 카르보닐 탄소에 부착된 탄소 원자를 표시함);
R4는 수소, 페닐, 부탄-2-온 및 부트-1-엔-2-일 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 페닐 및 C1 - C3 알콕시로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 수소 또는 옥소이고; 및
R18 및 R19은 수소이고,
단, R5가 알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니다.
POSS는 규소 원자와 산소 원자로 된 케이지-유사 구조를 가진 폴리헤드럴 올리고머 실세스퀴옥산 (polyhedral oligomeric silsesquioxane)의 두문자어이다. 이는 분자의 친지방성을 높이는데 사용될 수 있다.
현재 본원에 포괄적으로 사용되는 용어 체계를 참조하여, 용어 "알킬"은, 예를 들어 1 - 약 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 - 약 9개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 - 약 6개의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 1 - 약 4개의 탄소 원자, 또 더 바람직하게는 1-2개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기를 의미한다. 이러한 치환기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 등을 포함한다. 나타낸 탄소 원자의 수는 탄소 백본과 탄소 분지에 대한 것이며, 모든 치환기들에 속하는 탄소 원자는 포함하지 않으며, 예를 들어 탄소 주쇄에서 갈라져 나오는 알콕시 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다.
용어 "알케닐"은 본원에서, 탄소-탄소 이중 결합을 하나 이상 포함하는, 예를 들어, 2 - 6개의 탄소 원자 (분지형 알케닐은 3 - 6개의 탄소 원자임), 바람직하게는 2 - 5개의 탄소 원자 (분지형 알케닐은 바람직하게는 3 - 5개의 탄소 원자임), 더 바람직하게는 3 - 4개의 탄소 원자를 포함하는, 직선형 알케닐 치환기를 의미한다. 이러한 치환기의 예로는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 이소부테닐, tert-부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 본원에서, 탄소-탄소 삼중 결합을 하나 이상 포함하며, 예를 들어, 2 - 6개의 탄소 원자 (분지형 알키닐은 3 - 6개의 탄소 원자임), 바람직하게는 2 - 5개의 탄소 원자 (분지형 알키닐은 바람직하게는 3 - 5개의 탄소 원자임), 더 바람직하게는 3 - 4개의 탄소 원자를 포함하는, 직선형 알키닐 치환기를 의미한다. 이러한 치환기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, n-부티닐, sec-부티닐, 이소부티닐, tert-부티닐, 펜티닐, 이소펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 선택적으로 치환된 포화된 단환식, 이환식 또는 삼환식 탄소 기들을 지칭한다. 적절한 경우, 사이클로알킬 기는 명시된 수의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어, C3-C6 사이클로알킬은 탄소 원자 3, 4, 5 또는 6개를 가진 카보사이클릭 기이다. 비-제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함할 수 있다.
용어 "아릴"은 당해 기술 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 같이 비-치환 또는 치환된 방향족 카보사이클릭 치환기를 지칭한다. 용어 아릴은 휘켈법에 따라 평면이며 4n+2 π 전자를 포함하는, 환형 치환기에 적용된다.
용어 "헤테로아릴"은 비-탄소 원자(들) (특히, N, O 또는 S) 하나 이상 (특히 1-4) 또는 이들의 조합을 포함하는 아릴 기를 지칭하며, 헤테로아릴 기는 하나 이상의 탄소 원자 또는 질소 원자에서 선택적으로 치환된다. 또한, 헤테로아릴 고리는 환형 탄화수소, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 중 하나 이상과 융합될 수 있다. 헤테로아릴은, 비제한적인 예로, 하나의 이종 원자를 가진 5원성 헤테로아릴 (예로, 티오펜, 피롤, 푸란); 1,2 또는 1,3 위치에 2개의 이종 원자를 가진 5원성 헤테로아릴 (예로, 옥사졸, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 푸린); 3개의 이종 원자를 가진 5원성 헤테로아릴 (예로, 트리아졸, 티아다이아졸); 3개의 이종 원자를 가진 5원성 헤테로아릴; 하나의 이종 원자를 가진 6원성 헤테로아릴 (예로, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 펜안트린, 5,6-사이클로헵테노피리딘); 2개의 이종 원자를 가진 6원성 헤테로아릴 (예로, 피리다진, 신놀린, 프탈라진, 피라진, 피리미딘, 퀴나졸린); 3개의 이종 원자를 가진 6원성 헤테로아릴 (예로, 1,3,5-트리아진); 및 4개의 이종 원자를 가진 6원성 헤테로아릴을 포함한다. "치환된 헤테로아릴"은 치환기로서 하나 이상의 비-간섭 기 (non-interfering group)를 가진 헤테로아릴을 의미한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 고리에 원자가 5-7개이며 이중 1-4개가 이종 원자인 비-방향족 고리로서, 이 고리는 단독이거나 또는 제2 고리와 융합되며, 상기 이종 원자는 독립적으로 O, N 및 S로부터 선택된다. 헤테로사이클릭은 부분 및 완전 포화된 헤테로사이클릭 기들을 포함한다. 헤테로사이클릭 시스템은 라디칼의 임의 번호의 탄소 원자 또는 이종 원자를 통해 다른 모이어티에 부착될 수 있으며, 모두 포화 및 불포화될 수 있다. 헤테로사이클릭에 대한 비-제한적인 예로는 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리닐, 디티올릴, 옥사티올릴, 다이옥사닐, 다이옥시닐, 옥사지닐, 아제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 옥세피닐 및 티아피닐, 이미다졸리닐, 티오모르폴리닐, 등을 포함한다.
"알카노일"은 명시된 수의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지형 구조의 알카노일 기들을 의미한다. 알카노일은, 비-제한적인 예로, 아세틸, 프로피오노일, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일로부터 선택될 수 있다.
구조의 원자의 수 범위가 언급되는 경우 (예, C1-C20, C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C6, C1-C4, 또는 C2-C20, C2-C12, C2-C10, C2-C9, C2-C8, C2-C6, C2-C4 알킬, 알케닐, 알키닐 등), 언급된 범위에 포함되는 탄소 원자의 임의의 하위-범위 또는 각각의 개수가 사용될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 참조되는 임의의 화학적 기 (예, 알킬, 알카노일 등)에서 사용되는 바와 같이, 1-20개의 탄소 원자 (예로, C1-C20), 1-12개의 탄소 원자 (예로, C1-C12), 1-10개의 탄소 원자 (예로, C1-C10), 1-9개의 탄소 원자 (예로, C1-C9), 1-6개의 탄소 원자 (예로, C1-C6), 1-4개의 탄소 원자 (예로, C1-C4), 1-3개의 탄소 원자 (예로, C1-C3) 또는 2-8개의 탄소 원자 (예로, C2-C8) 범위에 대한 언급은, 적절한 경우, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및/또는 12개의 탄소 원자, 뿐만 아니라 이의 임의의 하위-범위 (예로, 적절한 경우, 1-2개의 탄소 원자, 1-3개의 탄소 원자, 1-4개의 탄소 원자, 1-5개의 탄소 원자, 1-6개의 탄소 원자, 1-7개의 탄소 원자, 1-8개의 탄소 원자, 1-9개의 탄소 원자, 1-10개의 탄소 원자, 1-11개의 탄소 원자, 1-12개의 탄소 원자, 2-3개의 탄소 원자, 2-4개의 탄소 원자, 2-5개의 탄소 원자, 2-6개의 탄소 원자, 2-7개의 탄소 원자, 2-8개의 탄소 원자, 2-9개의 탄소 원자, 2-10개의 탄소 원자, 2-11개의 탄소 원자, 2-12개의 탄소 원자, 3-4개의 탄소 원자, 3-5개의 탄소 원자, 3-6 탄소 원자, 3-7개의 탄소 원자, 3-8개의 탄소 원자, 3-9개의 탄소 원자, 3-10개의 탄소 원자, 3-11개의 탄소 원자, 3-12개의 탄소 원자, 4-5개의 탄소 원자, 4-6개의 탄소 원자, 4-7개의 탄소 원자, 4-8개의 탄소 원자, 4-9개의 탄소 원자, 4-10개의 탄소 원자, 4-11개의 탄소 원자, 및/또는 4-12개의 탄소 원자, 등)를 포괄하며, 구체적으로 기술한다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
식 I의 화합물에 대한 일 구현예에서, 점선은 결합이 아니며, X는 하나의 탄소이며;
R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4, R6, R18 및 R19은 수소이고;
R3는 수소, 벤젠설포닐 및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 황 또는 산소, 바람직하게는 산소이고, R7은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
(*는 카르보닐 탄소에 부착된 탄소 원자를 표시함); 및
R5는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00028
단, R5가 알킬이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니다.
일부 구현예들에서, 키랄 센터가 하나 이상이거나 또는 어떤 이성질화 형태를 나타내는 화합물이 제공된다. UV 흡수제로서 본원에 기술된 화합물은, (R) 또는 (S) 배위 중 하나일 수 있거나, 또는 이들의 혼합을 포함할 수 있는, 키랄 센터들을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물들의 입체 이성질체를, 적절한 경우에 따라 개별적으로 또는 임의 비율로 혼합된 형태로 포함한다. 입체이성질체는, 비제한적인 예로, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세믹 혼합물 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 입체이성질체는, 거울상 이성질체 출발 물질을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물 및 프로드럭의 이성질체들을 분리함으로써, 통상적인 기법을 이용해 제조 및 분리할 수 있다. 이성질체는 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 기하 이성질체의 예로는, 비-제한적으로, 이중 결합에 대한 시스 이성질체 또는 트랜스 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물에는 다른 이성질체도 고려된다. 이성질체는 순수한 형태로 또는 본원에 기술된 화합물의 다른 이성질체와 혼합된 형태로 사용될 수 있다.
화합물 합성 및 전략
대규모로 환형 아미노케톤을 제조하기 위한 일반적인 방법은 출원인에 의해 개발되었으며, 아래 반응식 1로 나타낸다:
Figure pct00029
반응식 1: 1,3,4-치환된 사이클린 엔아미노케톤의 합성 경로.
이러한 방식은 다양한 치환기를 가진 매우 다양한 사이클릭 엔아미노케톤을 입수할 수 있었다. 다양한 산물을 입수하기 위한 반응식에 대한 변형과 중간산물의 사용은, 친지성 및 최대 흡수값 측면에서 최종 산물을 맞춤 제조하기 위한 수단을 제공한다. 예를 들어, 2번째 단계에 매우 다양한 아민 화합물들을 사용해, 개환된 화합물에 다양한 알킬, 알케닐, 아릴 등을 제공할 수 있다. 이는, 반응식 1에서 N-연결된 이소부틸 기를 예를 들어 tert-부틸, 아릴, 치환된 아릴 등으로 통상적인 방식으로 치환할 수 있음을 의미한다.
다이케톤 커플링
엔아미노케톤의 최대 흡수값은 흡수 대역을 UVA 범위로 잠재적으로 확장시킬 수 있는 방향족 다이케톤과의 커플링에 의해 변형되는 것으로 제안되었다. 이는, 알킬할라이드 엔아미노케톤 (4)을 만든 후, 이를 반응식 2에 나타낸 1,3-방향족 다이케톤과 t-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 존재 하에 반응시켜, 달성하였다.
Figure pct00030
반응식 2: 공유 결합된 화합물 5의 합성
5의 UV 흡수 특성을 조사한 바, 엔아미노케톤 크로모포머로 인해 UV 범위에서 306 nm에서 하나의 유의한 최고치를 나타내었다. 1,3-다이케톤의 중심 탄소의 알킬화는 UVA 흡수에 필수적인 것으로 간주되는 에놀 호변이성질체의 형성을 최소화할 수 있다.
대안적인 화합물을 제공하기 위해, 완전한 1,3-다이케톤 모이어티를 적절하게 관능화된 엔아미노케톤과 커플링하는 단계를 수반하는 전략을 사용하였다 (반응식 3). 이러한 방식에서, 알케닐 엔아미노케톤 유도체 8과 아릴브로마이드 관능화된 1,3-다이케톤 9을 합성하여, 팔라듐 촉매 하에 커플링하여, 공유 결합된 화합물 10을 제조하였다. 화합물 10은 이중 결합 이성질체들의 혼합물로서 분리되었다 (동일한 질량으로 수행한 피크들에 가까운 다중성(multiple)을 나타낸 1H NMR 및 LC-MS에 의해 확인됨).
Figure pct00031
반응식 3: O-연결된 공유 결합된 화합물 10의 합성 전략.
화합물 10은 UV 범위에서 2개의 최대치를 가지는 유익한 UV 흡수 특징을 가지는 것으로 확인되었다 - 최대치 하나는 314 nm에서 엔아미노케톤 크로모포어에 의한 것이고, 357 nm에서의 2번째는 벤조페논 크로모포어에 의한 것임 (표 1). 엔아미노케톤 코어를 커플링을 통해 변형시켜, 넓은 스펙트럼 범위까지 연장할 수 있음을, 보여준다. 화합물 10의 추가적인 이점은 cLogP 값이 더 높다는 것이다. 또한, 중간산물 8의 UV 흡수를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00032
표 1: 공유 결합된 화합물들의 UV 흡수 특징.
엔아미노케톤 카르보닐에서의 변형
이전의 공유 결합 실험에 사용된 1,3-다이케톤의 좌측 사이드 또는 우측 사이드를 사이클릭 엔아미노케톤 코어와 조합하여, 화합물 11과 화합물 12를 합성하였다 (반응식 4). 수율은, 사이클릭 엔아민을 알킬 아실 클로라이드로 아실화하하는 경우에 통상적으로 보여지는 수율 보다, 적어도 부분적으로는, 벤조일산 염화물의 낮은 친전자성으로 인해, 다소 낮았다. 아울러, 벤질산 염화물는 α 프로톤이 결여되어 있기 때문에, 이 화합물은 반응성이 보다 높은 케텐 중간산물을 형성할 수 없다. 통상의 사이클릭 엔아민과 1,3-다이케톤 모이어티 둘다가 병합된 화합물 13도 유사한 경로를 통해 제조하였으며, 단 대응되는 상업적으로 입수가능한 에스테르 화합물로부터 아실 클로라이드를 합성하여야 하였다 (반응식 4).
Figure pct00033
반응식 4: 케톤에 변화를 준 화합물들의 합성 전략.
이들 화합물들의 UV 흡수는 표 2에서 볼 수 있다. 이전에 사용된 1,3-다이케톤의 t-부틸 페닐 (11) 또는 메톡시 (12) 치환된 벤조일 기를 도입하면, 엔아미노케톤 화합물의 흡수 대역이 UVA 영역으로 약 11 nm 유익하게 이동하였다. 화합물 13은 2개의 최대 흡수값 즉 λmax 293 및 396을 가지며, 임계 파장은 389 nm이었다. 이는 718 특허의 단순한 엔아미노케톤에서는 이용가능하지 않은 범위에서 흡수를 부여한다. 이 화합물의 최대 흡수값의 위치는 치환기를 변형함으로써 최적화할 수도 있었다.
아래에 나타낸 비-제한적인 예와 같이 R3 위치에 아미도 결합을 가지는 것이 바람직한 화합물들의 경우:
Figure pct00034
이미 기술된 산 염화물 방식과는 반대로 이소시아네이트 반응체와의 반응을 통해 형성시킬 수 있다. 출발 물질 이소시아네이트는 저렴하고 쉽게 구입가능하며, 상기 화합물들은 흡수성이 높은 무색 고형물이므로, 자외선 차단 제형과 같은 제형에 UV 흡수제로서 잠재적으로 유용한 것으로 확인되었다. 따라서, 일 구현예에서, R3 모이어티는 이소시아네이트를 적정 코어와 반응시켜 도입된다.
Figure pct00035
표 2: 화합물 11-13의 UV 흡수 특징.
나아가, 이소시아네이트와 예시적인 N-치환된 엔아민 간의 대표적인 반응들은 반응식 5로 아래에 도시된다.
Figure pct00036
반응식 5: 이소시아네이트 반응의 예.
몇가지 구체적인 이소시아네이트 반응들을 반응식 6에 후술한다.
Figure pct00037
반응식 6: N-t-부틸 엔아민 스캐폴드에서의 이소시아네이트 반응들.
또한, 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 주형에서 이소티오시아네이트를 이용해 여러가지 반응들을 수행하였다.
Figure pct00038
반응식 7: N-t-부틸 엔아민 스캐폴드에서의 이소티오시아네이트 반응.
제조된 화합물과 이의 물성 및 UV 흡수 특성은 표 3에서 볼 수 있다. 페닐 이소시아네이트 179과의 반응으로 수득되는 화합물은 유용한 UV 흡수제로서, ε 값이 거의 35000이다. N-메틸화는 λmax를 3120 nm로 약간 확장시켰다. 시판 아릴 다이이소시아네이트들로부터 고분자량의 다수 화합물들을 합성하였다. 이들은 일반적으로 화합물 179과 비슷한 λmax 값을 가지고 있었지만, 2번째 크로모포어가 존재하기 때문에 ε 값은 훨씬 더 높았다. 1,4-페닐렌 다이이소시아네이트, 187과의 반응으로부터 유래되는 화합물은 322 nm로 상향 이동한 λmax를 나타내었다. 이는, 모 크로모포어 179 상의 파라-질소 치환기의 배가 효과 또는 1,4-이중 치환된 페닐 시스템 전체로 전자가 이동하여 2개의 별개의 크로모포어를 "연결"할 수 있는 가능성이 원인일 수 있었다.
Figure pct00039
Figure pct00040
표 3: 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와의 반응을 통해 합성된 화합물들.
또한, 산물을 수득하기 위해 더 긴 반응 시간 및/또는 가열이 전형적으로 요구되었지만, 이소시아네이트를 이용한 비슷한 반응들을 N-아릴 엔아민 스캐폴드에서 수행할 수 있었다. 표 4는 이소시아네이트 선택 반응에 따른 N-아릴 산물들과 이의 UV 흡수 특징을 함께 열거한다.
Figure pct00041
표 4: N-아릴 엔아민을 이소시아네이트과 반응시켜 제조된 화합물들.
아래 산 염화물-계 시스템을 이용하여 관찰된 바와 같이, N-아릴 엔아민으로부터 유래된 화합물들은 높은 ε 값을 유지하면서, 대응되는 N-t-부틸 엔아민-계 화합물에 비해 더 높은 λmax 값을 가진다.
산 염화물을 이용한 아실화 반응은 아래 반응식 8로 나타낸 바와 같이 t-부틸 유사체에서 수행하였다.
Figure pct00042
반응식 8: N-t-부틸 엔아민 화합물과 산 염화물와의 아실화 반응들.
다시 말해, 잠재적으로 다양한 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 산 염화물을 사용해 R3 위치에서 변형을 달성할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
제조된 화합물과 이의 물성 및 UV 흡수 특성은 표 5에서 볼 수 있다.
Figure pct00043
표 5: N-t-Bu 엔아민의 아실화에 의해 제조되는 새로운 UV 흡수제.
알 수 있는 바와 같이, 비스(엔아미논) 화합물 166은, 크로모포어가 2개 존재하여, ε가 54000 이상인 흡수성이 매우 높은 고분자량 화합물이었다. 화합물 170은 케톤 형태와 에놀 형태가 약 60:40인 혼합물로 관찰되었다. 에놀 형태는 396 nm에서의 최대 흡수의 원인인 것으로 보이며, 즉 고도로 발색된 화합물이 만들어진다.
따라서, 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 IIa 또는 IIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00044
식 IIa 식 IIb
상기 식들에서, R1, R2 및 R5는 상기에 기술된 바와 같이 정의된다. Y는, 존재하는 경우, 질소; 선택적으로 옥소, 하이드록실, 알콕시 및 할로로 치환된, N-알킬 C1 - C18 알킬일 수 있으며, 고리에 연결된 산소일 수 있다. R8는, 존재하는 경우, 치환 또는 비-치환된, C1 - C6 알킬, 아릴, 알콕시, 할로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
벤조일 변형된 화합물의 합성
화합물 11 및 12에서 관찰되는 UV 최대 흡수를 상향 이동으로 추가로 확장시키기 위해, 일반 구조식 14의 벤조일 유사체들을 대상으로 추정하였다 (반응시 9). 이들 화합물은 반응식 1에 나타낸 엔아민 이실화 공정에 의해 일반적으로 제조하였다. 원하는 산 염화물을 시판 구입할 수 없는 경우, 실험 섹션에 기술된 바와 같이 카르복시 산으로부터 제조하였다. 또한, 벤조산을 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드) (EDCI)를 사용해 활성화하는 시도를 실시하였지만, 산물을 분리할 수 없었는데, 이는 이러한 반응의 예측불가능성 수준을 보여준다.
Figure pct00045
반응식 9: C3-벤조일 치환된 화합물의 합성에 사용되는 공정.
N,N-다이메틸아미노 유사체 15의 경우, 대응되는 전자가 풍부한 벤조일 클로라이드가, 표준 조건에서 엔아민과의 반응을 수행하기에는 친전자성이 불충분하다는 점에서 문제가 되었다. 이 문제를 해결하기 위해, 관련 4-브로모 유사체, 16을합성하고 팔라듐 촉매화된 아민화 반응을 수행하여, 원하는 화합물을 수득하였다 (반응식 10). 또한, 반응식 11로 도시된 반응을 N-tert-부틸 기로 치환된 N-이소부틸 기를 가진 유사체를 이용해 수행하였다. 이 반응은 반응식 10에 개략적으로 도시된다.
Figure pct00046
Figure pct00047
반응식 10: C3-(4'-N,N-다이메틸아미노벤조일) 유사체의 합성에 이용되는 공정.
사이클릭 엔아민을 2-푸로일 클로라이드 17을 이용해 아실화하는 경우, 임의의 산물을 수득하는데 실패하였다. 따라서, 안실 클로라이드를 정하는 것은 이러한 토대에서 선택되는 적절한 합성 방식과 친전자성 측면에서 고려되어야 한다.
Figure pct00048
N-tert-부틸 엔아민과 테레프탈로일 클로라이드의 반응은 아래 반응식 11에 도시된다. 예상되는 비스(엔아미논) 산물과 1회 아실화와 가수분해로부터 유래되는 산물 둘다 분리하여 테스트하기에 충분한 양으로 수득되었다.
Figure pct00049
반응식 11: 비스(엔아미논) 화합물을 또한 수득되는 모노아실화/가수분해 산물과 함께 합성하는데 이용되는 공정.
제조되는 화합물들과 이의 UV 흡수 특성은 표 6A 및 6B에서 볼 수 있으며, 이는 이들 화합물이 각각 N-이소부틸 및 N-tert-부틸 기를 가지고 있음을 보여준다.
Figure pct00050
Figure pct00051
a 사용한 cLogP 알고리즘으로는 화합물에 대한 값을 계산할 수 없었음.
표 6A. N-이소부틸-C3-벤조일 화합물의 UV 흡수 특성
Figure pct00052
표 6B. N-tert-부틸-화합물의 UV 흡수 특성.
알 수 있는 바와 같이, 제조되는 화합물들 대부분 '베이스' 엔아민 화합물에서 관찰되는 분자의 λmax가 307 nm으로부터 유익하게 증가되었다. 예외는 다이케톤 23이었는데, 이것은 λmax (295 nm) 및 몰 흡광 계수 (7500 M-1 cm-1) 둘다 현저하게 감소되었지만, 여전히 UVB 범위에서 소폭이지만 유용한 쉬프트를 달성하였다. 흡광 최대치 위치의 가장 큰 쉬프트는 N,N-다이메틸아미노 화합물 15에서 나타났으며, λmax는 336 nm이고, 임계 파장은 362 nm으로, 우수한 확장된 범위를 제공해준다.
비스(엔아미논) 21 및 트리스(엔아미논) 22의 형성으로 분자량과 cLogP 값이 높은 화합물이 만들어졌다. 비스- 및 트리스-(엔아미논) 유도체에 대한 모델로서 생각해 볼 수 있는 벤조일 화합물 20은 ε가 19000 M-1 cm-1으로, 제2 사이클릭 엔아미논 코어 (21)를 부가하면 20000 M-1 cm-1으로, 제3 사이클릭 엔아민 코어 (22)를 부가하면 33000 M-1 cm-1으로 높아진다.
알 수 있는 바와 같이, 모든 사례들에서 λmax 값과 λcrit 값은 N-t-부틸 화합물과 N-이소부틸 화합물 둘다에서 매우 비슷하다. 흥미롭게도, t-부틸 유사체들에서 흡광 강도는 관련 이소부틸 유사체에서 관찰되는 강도 보다 현저하게 높아, 몰 흡광 계수 (ε) 및 효율 (efficiency) (E) 값들이 더 높았다. 임의의 특정 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 이는 t-부틸 기의 전자 공여성이 약간 더 높은 것이 원인일 수 있다. t-부틸 유사체들은 주로 고체로 수득되어, 이소부틸 유사체의 경우 흔히 수득되는 오일에 비해 고체의 작업 용이성으로 인해 바람직할 수 있다는 것은 주목할만하다.
이에, 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 III의 화합물일 수 있다:
Figure pct00053
식 III
식에서, R1, R2 및 R5는 전술한 바와 같이 정의된다. R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 아릴, 아로일, 예컨대 벤조일, 알콕시, 할로, 아미노 및 식 III의 벤젠 고리에 카르보닐 모이어티에 의해 연결된 추가로 치환된 사이클릭 엔아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. R10 및 R11은 연결되어 사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
불포화 화합물의 합성
일반식 14의 벤조일 화합물은 흥미로운 변형들을 제공하며, 특히 UVA 범위로의 유용한 흡광 최대치 증가를 부여하기 때문에, 크로모포어의 카르보닐 기에 인접한 불포화를 이용하여 연구들을 수행하였다. 일반적으로, 대응되는 산 염화물과의 엔아민 아실화에 의해 (반응식 12) 제조하여, 일반 구조식 25의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00054
반응식 12: 불포화 화합물들의 합성 공정.
재배열 (rearrangement)이 가능한 여러 경우들에서, 제2 올레핀 유닛이 아실화 반응의 워크-업에서의 컨쥬게이션 (conjugation) 및 정제로부터 만들어지는 것으로 확인되었다. 즉, 3,3-다이메틸아크릴로일 클로라이드는 예상되는 산물 26과 이중 결합이 이동된 산물 27의 혼합물을 제공하였다. 소르보일 클로라이드의 경우, 이중 이동된 산물 28이 분리되었다. 부트-2-에노일 클로라이드를 사용하는 경우에는, 이중 결합의 이동으로 유래되는 산물 29가 분리되었다 (반응식 13).
Figure pct00055
반응식 13: 공액 다이엔을 함유한 화합물의 이중 결합의 이동.
표준 아실화 조건 하에서는, 다수의 산 염화물 화합물들로 바람직한 산물들을 제조할 수 없었다 (도 1). 신나모일 클로라이드 30를 이용한 아실화한 산물이 대상 화합물이었기 때문에, 신나모일 유도체를 제조하기 위한 다른 전략들을 조사하였다.
Figure pct00056
도 1. 대응되는 산물 25로 반응하는데 실패한 산 염화물들.
신나모일 유도체 31을 합성하기 위한 초기 시도들은 아크릴로일 유도체 32와 스티렌 간의 루테늄-촉매화된 교차-복분해 공정에 집중되었다. 그러나, 시도된 조건들에서는 교차-복분해가 관찰되지 않았다 (반응식 14).
Figure pct00057
반응식 14: 31을 합성하기 위해 시도된 교차-복분해.
화합물 23과 아릴 할라이드를 팔라듐 촉매 하에 반응시키면 (헥크 반응), 아릴 할라이드가 전자 부족 또는 중성인 경우에는, 원하는 신나모일 유도체가 제조되었다. 전자가 풍부한 아릴 할라이드는 원하는 산물을 제조하기 위해서는 다른 촉매 시스템을 탐색해야 하였다 (반응식 15). 비닐 할라이드 역시 (2-브로모비닐)벤젠과의 반응에 성공적인 커플링 파트너였으며, 따라서 원하는 산물 35가 비록 시스 및 트랜스 이성질체들의 혼합물 형태이지만 제조되었다. 그러나, 4-요오도피라졸과의 커플링으로는 대응되는 산물 36을 임의의 검출가능한 양으로 확보하는데 실패하였다. 제조되는 불포화 화합물들과 이의 UV 흡수 특성들은 표 7에서 볼 수 있다.
Figure pct00058
반응식 15: 신나모일 유도체를 합성하기 위한 팔라듐-촉매화된 방식.
Figure pct00059
Figure pct00060
표 7: 불포화 화합물들의 UV 흡수 특성들.
제조되는 화합물들 대부분이 베이스 화합물에서 관찰되는 수치 약 307 nm에 비해 분자의 λmax 값이 유익하게 높아지는 결과를 보였다. 이들 화합물들의 올레핀 기 주변에서의 치환 효과가 현저하여, 비-치환된 아크릴로일 화합물 32는 λmax가 331 nm인데 반해, 메틸 기가 카르보닐 기에 대해 알파 또는 베타 (각각 36 또는 37)에 부가되거나 또는 2개의 기가 베타에 부가된 (26) 경우에서의 310 nm과 비교되었다. 제1 올레핀과의 공액시 공액가능한 제2 기를 방향족 고리 (31, 33-34)에 또는 추가의 올레핀 (35, 38)으로서 부가하면, λmax가 상당히 상향 쉬프트되었으며, 동시에 임계 파장 값도 타겟 값이 370 nm 보다 높게 쉬프트되었다. 화합물 39는 λmax 값 297 및 317 nm로, 흥미로운 이중 흡광성을 가진다.
이에, 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 IV의 화합물이다:
Figure pct00061
식 IV
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 전술한 바와 같이 정의된다. R14, R14' 및 R15은, 존재하는 경우, 독립적으로, 아미노, 시아노, 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐 및 치환 또는 비-치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
N -아릴 화합물의 합성
고리 질소 상에 페닐 고리를 배치함으로써, 안정성을 높이고 흡광 최대치 위치를 확장하기로 결정하였다. 화합물들은 반응식 1에 나타낸 경로와 유사한 합성 경로 (반응신 16)를 이용해 합성하였다.
Figure pct00062
반응식 16: N-페닐 유도체를 전달하기 위해 이용된 합성 경로.
무수 3,3-다이메틸글루타르산과 아닐린 또는 4-메톡시아닐린 간의 반응으로 대응되는 화합물 41a 또는 41b를 제조한 후, 티오닐 클로라이드에 의해 매개되는 고리화에 의해 대응되는 이미드 화합물 42a 또는 42b를 제조하였으며, 이는 사용되는 2종의 아닐린에 대해 >90% 수율로 원활하게 진행되었다. 이후, 대응되는 43a 또는 43b로의 환원을 적절하게 수행할 수 있었지만, 원하는 산물로 완전한 변환은 달성할 수 없었다. 이는 NaBH4와 같은 대안적인 환원제를 사용함으로써 해결할 수도 있다. 대응되는 엔아민 44a 또는 44b로의 최종적인 환원을 LiAlH4를 이용해 만족할만한 수준으로 수행하였다. 일단 엔아민 44a 또는 44b를 확보하게 되면, 이를 산 염화물로 아실화하여, 대응되는 원하는 최종 산물 45a 또는 45b를 제조하였다. 알킬 및 아릴 산 염화물 둘다의 경우, 아실화 공정을 수행하기 위해서는 상당한 가열이 필요하였다. 전자가 풍부한 산 염화물인 4-메톡시벤조일 클로라이드의 경우, 산물을 분리할 수 없었다. 제조된 선택 N-페닐 화합물들과 이의 UV 흡수 특성은 표 8a 및 8b에서 볼 수 있다.
Figure pct00063
Figure pct00064
표 8a: N-페닐 화합물들의 UV 흡수 특성.
Figure pct00065
Figure pct00066
표 8b: N-페닐 화합물들의 UV 흡수 특성.
N-페닐 엔아민 46과 N-(4-메톡시페닐)엔아민 51은 275 - 278 nm에서 매우 유의한 UV 최대 흡수를 가진다. 마찬가지로, 성공하지 못한 아실화 반응으로부터 나온 예상치못한 산물인 다이하이드로피리딘 50은 285 nm에서 최대치를 가지는 유의한 흡수 특성을 나타낸다.
질소 치환기로서 페닐 기가 존재하면 N-이소부틸 또는 다른 간단한 알킬 치환기를 가진 대응되는 화합물 보다 높은 최대 흡수값을 가진 화합물이 제조된다. N-페닐 화합물 47과 N-(4-메톡시페닐) 화합물 52는 λmax 값이 각각 321 nm 및 328 nm이며, 반면에 N-이소부틸 치환된 사이클릭 엔아미논의 엔아미노케톤 크로모포어는 307 nm이다. 아크릴로일 화합물들 48과 53은 둘다 필요한 370 nm 수준 보다 높은 임계 파장을 가지고 있어, 이들 화합물을 잠재적으로 유용한 UV 흡수제이게 한다.
벤조일 치환기를 가진 화합물들은 베이스 엔아미논과 비교해 유용한 흡수 특성이 확장되었으며, 화합물 49의 경우 임계 파장이 366 nm이고, 화합물 54의 경우에는 369 nm이다. 정확한 임계 파장 테스트는 전문 장비 및 분광광도계의 특수 보정의 필요성으로 인해 발명자들이 정확하게 재현할 수 없었기 때문에, 이들 값은 단지 대략치에 불과하다. 기지의 흡수체에 대한 문헌에 기술된 값들과 연관시킨 바, 수득한 값들이 표준화된 테스트를 이용해 수득되는 값에서 수 nm 범위 이내인 것으로 확인된다 (아보벤존은 임계 파장이 380 nm이라고 기술하였으며, 본 발명자들에 의해서는 378 nm로 측정되었음). 이 정보는, 화합물 49와 특히 화합물 54가 표준화된 임계 파장 테스트에서 370 nm 이상인 결과가 나올 수 있다는 것을 시사해준다. 이는, 매우 유용한 결과이며, 그래서 확인된 이러한 벤조일 치환 패턴에 기반한 화합물들이 특히 바람직하다.
비스(N-아릴-엔아미논) 화합물 172는 크로모포어가 2가 존재하여 ε가 52000 이상인 고분자량의 고흡수성 화합물이었다. 예상된 바와 같이, N-아릴 치환기가 존재하면 대응되는 N-알킬 화합물 보다 λmax가 더 높은 화합물이 제공된다. p-메틸 (176) 또는 p-t-부틸 (177) 치환기 중 어느 하나의 존재는 유사하게 λmax의 증가를 제공한다. 1-나프틸 기를 사용하면, λmax 및 ε 값 측면에서 비-치환된 페닐과 거의 동일한 화합물 (178)이 제공된다. p-다이메틸아미노 치환기는 λmax를 상당히 증가시키고, 371nm의 λcrit 값을 제공한다.
무수 트리플루오로아세트산 (TFAA)을 대상으로 컨셉을 입증하기 위해 선택 N-아릴 엔아민의 트리플루오로아세틸화를 테스트하였다. 반응은 깔끔하게 고수율로 실온에서 고반응성의 산 염화물과의 아실화에 요구되는 시간 보다 짧은 시간내에 진행되었다. 예를 들어, 엔아민 48h를 하기 반응식 17에 도시된 바와 같이 1시간 동안 실온에서 반응하여, 원하는 트리플루오로아세틸화 유사체 194를 85% 수율로 수득하였다.
Figure pct00067
반응식 17: N-아릴 엔아민의 트리플루오로아세틸화.
N-아릴 엔아민과의 반응으로 제조되는 화합물들과 이의 UV 흡수 특성은 표 9에서 볼 수 있다. 트리플루오로아세틸 기의 도입은 일반적으로 이의 알카노일 카운터파트와 비교해, 화합물의 λmax 값을 10-16 nm 증가시키는 효과를 가지고 있었다. 대부분의 경우, 흡수 강도 역시 개선되었으며 몰 흡광 계수도 현저하게 증가하였다.
Figure pct00068
표 9: C3-트리플루오로아세틸화 N-아릴 엔아민.
일부 사례들에서, N-아릴다이하이드로피리딘은 TFAA와 반응하기에 충분히 반응성을 나타내었다. 다이하이드로피리딘 엔아민은 전형적으로 대응되는 테트라하이드로피리딘 엔아민 보다 반응성이 낮다. 다이하이드로피리딘 엔아민 150의 경우, 아래 반응식에 도시된 바와 같이, 원하는 산물 199가 90% 보다 높은 수준으로 분리되었다.
Figure pct00069
반응식 18: N-아릴 비스 엔아민의 트리플루오로아세틸화.
반응식 19에 도시된 바와 같이, 과량의 TFAA 처리시, 하이드록실 테트라하이드로피리딘 151은 다이하이드로피리딘 152로 변환되었다. 추가적인 반응으로, 피라졸 고리의 트리플루오로아세틸화가 이루어진 산물 200이 분리되었다.
Figure pct00070
반응식 19: 피라졸-트리플루오로아세틸화 다이하이드로피리딘의 형성.
다이하이드로피리딘과의 아실화 반응으로 제조되는 화합물과 이의 UV 흡수 특성은 표 10에서 볼 수 있다. 또한, 완전하게 하기 위해 다이하이드로피리딘 엔아민과, 분리되는 경우 대응되는 테트라하이드로피리딘 엔아민도 포함된다.
Figure pct00071
표 10: 합성된 비스 및 모노 엔아민 화합물.
이러한 TFAA 시스템의 반응성을 이용해 트리플루오로아세틸 이외의 다른 기를 이용한 아실화가 가능한 지를 테스트하기로 결정하였다. 이를 염두하여, 2종의 시판 카르복시산, 즉 2,2-다이페닐아세트산 또는 플루오렌-9-카르복시산을 TFAA와 함께 DCM 용액 중에 교반하여, 대응되는 혼성 무수 트리플루오로아세트산 202 또는 203을 제조하였다 (반응식 20).
Figure pct00072
반응식 20: 혼성 무수물 202 및 203의 합성.
혼성 무수물 203을 48h와 밤새 실온에서 반응시켰을 때, 출발 물질 엔아민의 흔적은 검출할 수 없었으며, 대응되는 산물 204가 70%로 분리되었다. 마찬가지로, 혼성 무수물 202 역시 원하는 산물 205로 제조되었지만, 이 경우 반응물은 화합물의 존재로 인해 착체화되어 산물 유래 에놀 206의 아실화가 이루어진다 (반응식 21).
Figure pct00073
반응식 21: 혼성 무수물과 N-아릴 엔아민의 반응들.
합성된 화합물과 이의 UV 특성은 표 11에 나타낸다. 화합물 204는 λmax가 337nm이었지만, ε 값은 대략 18000으로 다소 약하였다. 이는, 다이페닐아세트산 유닛의 2개의 방형족 고리들이 겹침 가능성으로 인한 것일 수 있다. 이러한 겹침은 9-플루오렌 카르복시산에 2개의 방향족 고리들 간의 연결과 같은 구조적인 제약 (conformational restraint)을 도입함으로써 해결할 수 있을 것으로 생각되었다. 이는, λmax 값은 비슷하지만 흡광 계수는 상당히 증가된 화합물 205를 이용한 사례에서 판명되었다.
Figure pct00074
표 11: 혼성 무수물로부터 제조된 화합물들.
이에, 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 V의 화합물일 수 있다:
Figure pct00075
식 V
상기 식에서, R3는 상기와 같이 정의되며, R5는 치환 또는 비-치환된 아릴이며, 점선은 결합일 수 있다. 바람직하게는, 아릴 기는 C1 - C6 알킬, C1 - C6 알콕시 또는 할로로 치환된다.
2번 위치가 치환된 엔아민의 합성
테트라하이드로피리딘 고리의 2번 위치에서의 치환기 효과를 입증하기 위해, 여러가지 유사체들의 제조를 고려하였다. 적절하게 관능화된 질소 치환기를 통한 분자내 공정 수행을 적용하여, 그러한 화합물들을 제조할 수 있었다 (반응식 22). 이러한 물질은 모 분자에 비해 강화된 안정성을 가질 수 있다.
Figure pct00076
반응식 22. 새로운 흡수체를 제조하기 위해 제안된 분자내 공정.
원하는 화합물을 합성하는 경로는, 이미드 55에 유기금속 시약과 더불어 알킬을 부가하고, 물을 제거하여 중간산물 56을 제조하는 공정에 기반하여 조사하였다. 이러한 공정에서 제조되는 산물은, 이후 합성을 수행하여 2-관능화된 물질 (반응식 25)을 제조할 수 있었다. 중간산물 56의 합성은 55의 경쟁적인 탈양성자화에 의해 복합체화되며, 일반적으로 수율은 낮고, 연장된 반응 시간이 필요하며, 과량의 유기금속 시약이 요구된다. R이 메틸이면, 56a로의 탈수는 산성 워크-업 동안에 자발적으로 발생하였다. R이 페닐이면, 56b로의 탈수에는, 완료되게 하기 위해서 톨루엔 설폰산과 더불어 가열이 필요하였다. 리튬 알루미늄 수소화물을 이용해 56a 또는 56b를 후속적인 환원시켜, 대응되는 엔아민 57a 또는 57b를 고수율로 수득하였고, 이를 프로피오닐 클로라이드로 아실화하였다.
Figure pct00077
반응식 23: 2-치환된 유도체를 전달하기 위해 이용된 합성 경로.
다수의 다른 유기금속 시약들을 메틸리튬, 알릴마그네슘 클로라이드, 비닐마그네슘 브로마이드 및 에틸마그네슘 브로마이드와 같은 56을 합성하는데 사용하였다. 그러나, 모든 사례들에서 산물을 유의한 양으로 분리할 수 없었다. 제조된 2-치환된 선택 화합물과 이의 UV 흡수 특성은 표 12에서 볼 수 있다. 2-메틸 엔아민 (57a, R = Me)은 예상된 방식으로 반응시키는데 실패하여, 대신 2번 위치에서의 아실화로 제조되는 산물 (59, 24%)과 추가적인 아실화 산물의 이성질체들이 혼합물 (60, 15%)이 수득되었다.
Figure pct00078
표 12: 2-치환된 화합물들의 UV 흡수 특성.
2번 위치에 페닐 기가 존재하면, N-이소부틸 치환된 사이클릭 엔아민에서의 최대 흡수값 307 nm에서 화합물 58에서의 338 nm로 현저하게 증가된, 흡수체가 제조되었다. 예상치못한 산물 59와 60 둘다 N-이소부틸 치환된 사이클릭 엔아민 보다 높은 수준으로 λmax가 다소 증가되었다. 표 12의 결과는, 2번 위치에서의 치환이 UV 최대 흡수값을 변형시킨다는 측면에서 예상하지 못했던 이점을 제공할 수 있음을, 시사해준다.
이에, 일 구현예에서, 식 I의 화합물은 식 VI의 화합물이다:
Figure pct00079
식 VI
상기 식에서, R3 및 R5는 전술한 바와 같이 정의된다. R16은 아릴, 알케닐, 카르복시 또는 알카노일일 수 있으며, 이들 기 모두 치환 또는 비-치환될 수 있다.
여러가지 타입의 치환된 엔아민 화합물들의 합성
다수의 추가적인 화합물들을 표 13에 나타낸다. 고도의 수용해성은 자외선 차단제와 같은 용도에 반드시 바람직한 것은 아니므로, 수용해성을 낮추는 치환을 수행하기로 하였다. 폴리헤드럴 올리고머 실세스퀴옥산 (POSS) 기는 규소 원자와 산소 원자의 케이지 유사 구조를 가진다 (하기 참조). POSS 기는, 다른 특성 외에도, 일반적으로 이것이 부착된 모든 분자들을 극성 용매와 물에 불용성이게 만든다. 화합물 63은 N-이소부틸 치환된 사이클릭 엔아민의 POSS 함유 유사체의 유리 염기이다. 알 수 있는 바와 같이, 화합물 63은 유용한 수준의 UV 흡수성을 나타낸다.
Figure pct00080
화합물 64와 65는 분해 산물로서, 이들 화합물은 열 조건 하에 N-이소부틸 치환된 사이클릭 엔아민의 포커싱 분해를 통해 분리되었다. 락탐 64는 291 nm에서 최대인 흡수성을 가지는데 반해, 다이하이드로피리딘 65는 366 nm에서 최대인 보다 유익한 흡수성을 나타내며, 임계 파장도 386 nm이다.
화합물 70은 POSS 유도체 63을 제조하기 위해 만들어진 중간산물이다. 화합물 71은, λmax는 보통 수준으로 증가하면서 N-이소부틸 치환된 사이클릭 엔아민의 높은 몰 흡광 계수를 유지한다. 화합물 71은, 분자량 및 cLogP의 현저한 증가를 제공하므로, 이런 점에서 유용할 수 있다. 화합물 72는 흡수체의 카르보닐 기를 설포닐 모이어티로 치환한 시도였다. 이러한 변형은 λmax 값의 UVB 범위로의 하향 이동과 ε 값의 현저한 하향 이동을 발생시켰다.
Figure pct00081
a cLogP를 결정하기 위해 사용된 알고리즘으로는 이 분자의 값을 계산할 수 없었음.
표 13. 여러가지 화합물들의 UV 흡수 특성.
본 발명의 제2 바람직한 구현예는 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물 및 적절한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 조성물은 자외선 차단 조성물이다.
자외선 차단 조성물은, 활성 화합물을 균일한 층으로 적용하는 것을 보조하기 위해, 분산화제, 유화제 또는 증점제를 포함할 수 있다. 자외선 차단 제형에 적합한 분산화제로는, 예를 들어, 키토산 등의, 수상, 유상 또는 에멀젼의 일부분 내에 유기 UV 흡수제를 분산시키는데 유용한 물질을 포함한다.
자외선 차단 조성물의 한가지 이상의 화합물 또는 다른 성분들을 분산시키기 위해, 자외선 차단 조성물에 유화제가 사용될 수 있다. 적정 유화제로는, 예를 들어, 에톡시화 알코올 (올레스-2, 올레스-20 등), 글리세롤 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 다이메티콘 코폴리올 포스페이트, 헥사데실-D-글루코시드, 옥타데실-D-글루코시드, 세테아릴 알코올 및 다이세틸 포스페이트 및 세테스-10-포스페이트 (Crodafos™ CES), 천연 유도체의 하나 이상의 에톡시화된 에스테르, 예컨대 수소화 캐스터 오일의 폴리에톡시화된 에스테르; 또는 실리콘 폴리올과 같은 실리콘 유화제; 프리 (free) 또는 에톡시화 지방산 솝 (soap); 에톡시화 지방 알코올; 프리 또는 에톡시화 소르비탄 에스테르, 에톡시화 지방산; 또는 에톡시화 글리세라이드 등의 통례적인 물질을 포함한다.
세틸 에틸헥사노에이트와 같은 세틸에스테르, 이소스테아릴 네오펜타노에이트, 다이이소프로필 세바케이트, 코코넛 오일 및 실리콘 등의, 연화제도 자외선 차단 조성물에 사용될 수 있다.
프로필렌 글리콜 및 부틸렌 글리콜과 같은 글리콜 및 글리세린 등의 보습제도 사용될 수 있다.
다양한 카르보폴® 아크릴레이트 폴리머 화합물, 알킬 아크릴레이트 등의 유변성 개질제 (Rheology modifier) 뿐만 아니라 중화제 및 보존제는 당해 기술 분야에서 일반적이다.
증점제는 자외선 차단 조성물의 점도를 높이기 위해 사용될 수 있다. 적절한 증점제로는 글리세릴 스테아레이트, 카보머, 아크릴레이트/아크릴로니트릴 코폴리머, 잔탄검 및 이들의 조합을 포함한다. 자외선 차단 조성물에서 증점제의 함량은 물을 제외한 고체 기준으로 약 0.001 - 약 5%, 바람직하게는 0.01 - 약 1%, 최적으로는 약 0.1 - 약 0.5 중량% 범위일 수 있다.
자외선 차단 조성물에서 선택적인 중요하지 않은 첨가 성분으로는 보존제, 방수성 물질, 향료, 소포제, 식물 추출물 (알로에베라, 위치 하젤 (witch hazel), 오이 등), 불투명화제, 피부 컨디셔닝제 및 착색제를 포함할 수 있으며, 이들 각 성분은 각각의 해당 기능을 달성하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다.
자외선 차단 제형은, 선택적으로, 폴리머 필름을 형성하는 화합물, 예를 들어 다이메티콘 코폴리올 포스페이트, 다이이소스테아로일 트리메틸로일프로판 실록시실리케이트, 키토산, 다이메티콘, 폴리에틸렌, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트/ PVP/에이코센 코폴리머 및 아디프 산/다이에틸렌 글리콜/글리세린 크로스 폴리머 등과 같은, 방수성을 강화하는 물질을 포함할 수 있다. 방수성 물질은 약 0.01 - 약10 중량%의 수준으로 제공될 수 있다.
자외선 차단 제형에 대해 당해 기술 분야에는 상당한 지식들이 존재하며, 표준 텍스트와 저널 기사들 역시 지침을 제공할 수 있다. 유용할 수 있는 이러한 텍스트 하나가 The Chemistry and Manufacture of Cosmetics이다. Cosmetics & Toiletries, vol. 116, No.9, September 2001 및 Tanner. P.R., Dermatol. Clin. 2006 Jan; 24(1):53-62도 적절한 논문으로 언급할 수 있다. 이들 논문들과 교재는 원용에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
자외선 차단 조성물은 추가의 UV-보호 물질, 예를 들어, 트리아진, 1,3-다이케톤, 예로 아보벤존, 옥사닐라이드, 트리아졸 또는 비닐기 함유성 아미드 또는 신나마이드를 하나 이상 부가적으로 포함할 수 있다. 이러한 보호 물질은, 예를 들어, GB-A-2,286,774에 기술되어 있거나, 또는 다른 예로, Cosmetics & Toiletries (107), 50 et seq. (1992)에 기술되어 있다.
조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 제1 측면의 화합물을 0.1 - 15, 바람직하게는 0.5 - 10 중량%로 포함할 수 있다. 본 조성물은 본 화합물을 보조물질과 통상적인 방법을 통해, 예를 들어 개개 성분들을 함께 단순 교반함으로써, 물리적으로 혼합하여 제조할 수 있다. 조성물은 유중수 또는 수중유 에멀젼으로서, 알코올 중의 오일 로션으로서, 이온성 또는 비-이온성 양친매성 지질의 소포성 분산제로서, 겔로서, 고체 스틱으로서 또는 에어로졸 제형으로서 제형화할 수 있다. 유중수 또는 수중유 에멀젼으로서, 임의의 상용가능한 보조 물질은 바람직하게는 오일 상 5 - 50%, 유화제 5 - 205 및 물 30 - 90%를 포함한다. 오일 상은 이 경우 코스메틱 제형에 적합한 임의의 오일, 예를 들어 탄화수소 오일, 왁스, 천연 오일, 실리콘 오일, 지방산 에스테르 또는 지방 알카올 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직한 모노-또는 폴리올은 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세롤 및 소르비톨이다.
일 구현예에서, 자외선 차단 조성물은 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물 중 2 이상, 또는 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물과 공지된 UV 흡수성 자외선 차단제의 조합을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 조성물은 코팅 조성물, 플라스틱 조성물 또는 페인트 조성물이다. UV 보호 페인트 또는 일반적인 코팅 조성물은 자동차 페인트, 석재용 페인트, 목재용 페인트 및 보트 및 기타 해양 어플리케이션용 UV 보호 조성물이다.
페인트 조성물은 물, 석유 증류물 (petroleum distillate), 에스테르, 글리콜 에세트, 결합제 또는 필름 형성 성분, 예를 들어 합성 또는 천연 수지, 예컨대 알키드, 아크릴릭스, 비닐-아크릴릭스, 비닐 아세테이트/에틸렌 (VAE), 폴리우레탄, 폴리에스테르, 멜라민 수지, 에폭시, 또는 오일을 포함할 수 있으며, 발색을 제공하기 위한 안료 또는 염료 및/또는 촉매, 증점제, 안정화제, 유화제, 텍스처라이저 (texturizer), 접착 촉진제, UV 안정화제, 플래트너 (flattener) (무광제 (de-glossing agent), 살진균제, 흐름 조절제, 계면활성제 및 유변 개질제와 같은 다른 선택 첨가제들을 포함할 수도 있다.
다른 대안적인 구현예에서, 조성물은 유리 또는 플라스틱 필름-형성 조성물일 수 있다. 이러한 조성물은 봉입된 물질을 UV 손상으로부터 방지하는데 유용한 UV 보호용 유리 또는 플라스틱 필름을 형성하는데 유용할 수 있다. 이는 자동차 유리, 건축물 유리 및 유사한 용도로 사용되는 PVC와 같은 플라스틱을 형성 또는 코팅하는데 유용할 수 있다. 조성물은, 일 구현예에서, 교정용 콘택트 렌즈 및 안경 등의 UV 보호용 눈 렌즈를 형성할 수 있다. 이러한 조성물은 당해 기술 분야에 공지되어 있지만, 이를 위해 본 발명의 화합물을 포함하진 않는다.
본 발명의 제3 측면은 UV 흡수성 화합물로서 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면은 표면 또는 조직에 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 적용하는 단계를 포함하는, 표면 또는 조직을 자외선으로부터 보호하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 제3 구현예의 용도 또는 제4 측면의 방법은 자외선 차단 조성물의 성분으로서 화합물을 포함한다. 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물은 물, 다양한 유화제, 안정화제 및 계면활성제 등의 다양한 표준 제형화 물질들과 함께 자외선 차단 조성물에 존재될 수 있다.
다른 예로, 제3 구현예의 용도 또는 제4 측면의 방법은 코팅 조성물의 성분으로서 화합물을 포함한다. 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물은 전술한 하나 이상의 물질 등의 다양한 표준 제형화 물질과 더불어 코팅 조성물에 존재할 수 있다. 코팅 조성물은, 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물이 제형에 UV 보호 또는 부가적인 UV 보호 특성을 제공하는, 페인트, 염색 (staining), UV 보호, 착색 (tinting) 또는 폴리머 매트릭스 제형일 수 있다.
예를 들어, 코팅 조성물은 빌딩의 외관 또는 노출된 목재 구조물에 대한 페인트 제형일 수 있다. 또한, 코팅 조성물은, 장기간 태양 광선에 노출되며 흐릿하게 되지 않게 하는 것이 바람직한 정보를 표시하는, 표지판 등에 대한 매트릭스 코팅제일 수 있다.
나아가, 제3 구현예의 용도 또는 제4 측면의 방법은 UV 보호용 유리 및/또는 UV 보호용 폴리머 필름의 성분으로서 식 I, IIa, IIb, III, IV, V 또는 VI의 화합물을 사용할 수 있다. 유리는 산업계에 표준 방식으로 제조할 수 있다. 폴리머 필름은 폴리올레핀계 필름 등의 다양한 표준 필름 물질들 중에서 선택할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 필름 형성 중에 가교에 의해 병합되거나, 또는 폴리머 매트릭스 내부에 느슨하게 고정되는 것과 같이 필름 형성 화합물과 조합될 수 있다.
일 구현예에서, 제3 구현예의 용도 또는 제4 측면의 방법은 안과용 렌즈내에 또는 상에 화합물을 포함할 수 있다. 이는 UV 흡수성 화합물 측면에서 주조하기 전에 흡수제를 벌크 렌즈 모노머에 첨가하는 렌즈 제형으로 주조될 수 있다. 다른 구현예로, UV 흡수성 화합물은 코팅 층의 일부로서 또는 흡수 (imbibition)에 의해 포함될 수도 있다. 렌즈는 유리 렌즈 또는 플라스틱 렌즈일 수 있다.
플라스틱 렌즈는 UV 흡수성 화합물을 포함하는 가열된 가용성 염료에 침지함으로써 염색시킬 수 있다. 이 염료는 렌즈 표면으로 균일한 깊이로 침투하여, 균일한 색조와 투과도를 제공하며, UV 흡수성 화합물이 병합된다. 유리 렌즈는 화학적 화합물을 유리 용융물에 첨가함으로써 염색시킬 수 있다. UV 흡수성 화합물은, 이러한 조건에서 안정적이라면, 이러한 공정으로 첨가할 수 있다.
일부 유리 렌즈는 렌즈 표면 한쪽 또는 양쪽에 코팅을 적용함으로써 착색시킨다. 이들 코팅은, 진공 증착 (vacuum deposition) 공정을 이용해 적용되는, 착색된 유리 화합물 또는 금속 산화물로 된 박층으로 구성된다. 본 발명의 UV 흡수성 화합물은 이러한 표준 공정 중에 병합시킬 수 있다.
UV 흡수성 화합물이 렌즈 형성시 렌즈에 포함되는 구현예들에서, 이는 렌즈를 형성하는 모노머와 공중합될 수 있다. 당해 기술 분야에 여러가지 렌즈-형성 모노머들이 공지되어 있으며, 그러한 것으로는 특히 아크릴 및 실리콘-함유 모노머들을 포함한다. 바람직한 렌즈-형성 모노머에 대한 비-제한적인 예는 2-페닐에틸 메타크릴레이트; 4-페닐부틸 메타크릴레이트; 5-페닐펜틸 메타크릴레이트; 2-벤질옥시에틸 메타크릴레이트; 및 3-벤질옥시프로필 메타크릴레이트 및 이들의 대응되는 아크릴레이트이다.
또한, 본 발명의 화합물은, 내부에 포획하거나 또는 플라스틱 백본에 화학적으로 결합시켜 플라스틱 매트릭스에 제공하여 UV 보호 특성을 부여함으로써, 플라스틱 물질을 제조하는데에도 사용할 수 있다.
본 발명가 기술되지만, 어떠한 방식으로도 하기 실시예들로 한정되지 않는다.
실험
실시예 1 - 6-브로모-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일)헥산-1-온, 4 의 제조
DCM (7 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (200 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (167 ㎕, 1.2 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (4 mL) 중의 6-브로모헥사노일 클로라이드 (179 ㎕, 1.2 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 추가로 1시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 다이에틸 에테르로 희석하고, 소듐 카보네이트 용액 (5% w/w)과 함께 교반하였다. 유기 상을 분리한 다음, 소듐 설페이트로 건조하였다. 이를 진공 증발시켜, 조산물을 노란색 오일 (350 mg)로서 수득하였고, 실리카 겔 상에서 50% 에틸 아세테이트: 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 노란색 오일 (340 mg, 85%)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 200 MHz) 7.13 (s, 1H), 3.41 (t, J 6.8, 2H), 3.11 (t, J 6.0, 2H), 2.96 (d, J 7.1, 2H), 2.42 (t, J 7.6, 2H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.70-1.36 (m, 6H), 1.27 (s, 6H), 0.92 (d, J 5.6, 6H). δ c (CDCl3, 100 MHz) 195.0,147.9, 115.2, 64.2, 43.3, 39.3, 36.5, 33.9, 32.8, 30.1, 28.1, 27.4, 25.4, 19.8. HRMS (ES): 계산값 C17H31BrNO [MH+], 344.1595. 실측값, 344.1586 [MH+].
실시예 2 - 2-(4-(tert-부틸)벤조일)-8-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐)옥탄-1,8-다이온 5 의 제조
THF (5 mL) 중의 아보벤존 (92 mg, 0.3 mmol) 용액에 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (1 M in THF, 300 ㎕, 0.3 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 2시간 교반한 다음 THF (3 mL) 중의 6-브로모-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일)헥산-1-온 4(102 mg, 0.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 그런 후, 혼합물을 실온에서 72시간 교반한 다음, 물로 희석하고, 유기 상을 분리하여 소듐 설페이트로 건조시켰다. 그런 후, 유기 상에 셀라이트를 처리하고, 진공 증발시켰다. 이후, 잔류물을 실리카 겔에서 5-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (56 mg, 37%)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 200 MHz) 8.02-7.91 (m, 4H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, J 9.0, 2H), 5.16 (t, J 6.6, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 4H) 2.56-2.37 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.65-1.19 (m, 23H), 0.93 (d, J 6.6, 6H). HRMS (ES): 계산값 C37H52NO4 [MH+], 574.3891. 실측값, 574.3892 [MH+]. UV λmax 306 nm.
실시예 3 - 산 염화물 제조를 위한 일반 공정
산 염화물은 2가지 대안적인 방법들 중 한가지를 이용해 제조하였다.
방법 1
DCM (5 mL) 중의 4-펜테노익 산 (250 mg, 2.5 mmol) 용액에 DMF (1방울)를 처리한 다음, DCM (2.5 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (209 ㎕, 2.4 mmol) 용액을 처리하였다. 용액을 이후 실온에서 1시간 교반하고, 추가적인 정제없이 바로 사용하였다.
방법 2
티오닐 클로라이드 (10 mL) 중의 4-페닐벤조산 (502 mg, 2.53 mmol) 용액에 DMF (1 방울)를 처리하고, 18시간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 그런 후 진공 증발시키고, 조산물을 DCM에 용해하여 진공 증발하였고, 이는 1회 이상 반복하여 표제 화합물 조산물을 황갈색 고형물 (quant.)로서 수득하였다. IR에 의한 분석에서는 3200 - 2500 cm-1에서 카르복시산 피크가 사라진 것으로 확인되었다. 조산물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 4 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-온, 8 의 제조
6-브로모-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-3-일) 헥산-1-온, 4의 제조에 대한 전술한 공정에 따라 19% 수율로 옅은 노란색 오일로서 제조하였다.
δH(CDCl3, 400 MHz) 7.08 (s, 1H), 5.87-5.75 (m, 1H), 5.01-4.86 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.90 (d, J 7.5, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.90 (sept. J 6.7, 1H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.86(d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 194.5, 148.2, 138.8, 115.3, 114.5, 64.4, 43.5, 39.4, 36.3, 30.5, 30.3, 28.2, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C16H28NO [MH+], 250.2165. 실측값, 250.2171[MH+]. UV λmax 308 nm, ε 35000 M-1 cm-1.
실시예 5 - 1-(4-((4-브로모벤질)옥시)페닐)-3-(4-(tert-부틸)페닐)프로판-1,3-다이온, 9 의 제조
아세톤 (185 mL) 중의 4-하이드록시아세토페논 (5.0 g, 36.7 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (13.78 g, 55.0 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (10.15 g, 73.4 mmol) 혼합물을, 질소 분위기 하에 3시간 동안 환류 가열하였다. 회전식 증발에 의해 아세톤의 부피를 줄이고, 잔류물을 물과 에틴 아세테이트 간에 분별하였다. 유기 상을 분리하여 물로 헹군 후, 소듐 클로라이드 포화 용액으로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 무색 고형물로서 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 0-100% 에틸 아세테이트: 헵탄으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들은 증발시켜, 1-(4-((4-브로모벤질)옥시)페닐)에타논을 무색 고형물로서 수득하였다 (10.75 g, 96%).
δH(CDCl3, 400 MHz) 7.92 (d, J 9.0, 2H), 7.50 (d, J 8.5, 2H), 7.28 (d, J 8.5, 2H), 6.96 (d, J 9.0, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). δC (CDCl3, 100 MHz) 196.8, 162.4, 135.4, 132.0, 130.9, 130.8, 129.2, 122.3, 114.7, 69.5, 26.5. HRMS (ES): 계산값 C15H14BrO2 [MH+], 305.0172. 실측값, 305.0172 [MH+]. 계산치 C15H13O2BrNa [MNa+] 326.9991. 실측치 326.9990 [MNa+].
무수 THF (50 mL)에 현탁된 소듐 수소화물 (0.75 g, 18.7 mmol, 오일 중의 60% 분산물) 용액에 메틸 tert-부틸벤조에이트 (3.0 g, 15.6 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음, 캐뉼러를 통해 무수 THF (25 mL) 중의 1-(4-((4-브로모벤질)옥시)페닐) 에타논 (3.97 g, 13.0 mmol) 용액으로 이동시켰다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 18시간 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 그런 후, 반응물에 포화 소듐 바이카보네이트를 점적하여 퀀칭하였다. 이후 1M 수성 HCl로 pH 3으로 pH를 적정하였다. 수득되는 옅은 노란색 고형물을 여과를 통해 수집하여, 2-프로판올 중에 트리투레이션하고, 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로서 수득하였다 (4.36 g, 76%).
δH(CDCl3, 400 MHz) 7.99-7.92 (m, 2H), 7.92-7.86 (m,2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). δC (CDCl3, 100 MHz) 185.8, 184.6, 162.1, 156.2, 135.5, 132.9, 132.1, 129.5, 129.3, 129.0, 127.1, 125.8, 122.4, 115.0, 92.4, 69.6, 35.3, 31.4. HRMS (ES): 계산값 C26H26BrO3 [MH+], 465.1060. 실측값, 465.1061 [MH+]. 계산치 C26H25O3BrNa [MNa+] 487.0879. 실측치 487.0882 [MNa+]. UV λmax 357 nm, ε 35500 M-1 cm-1.
실시예 6 - 1-(4-(tert-부틸)페닐)-3-(4-((4-(5-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-5-옥소펜트-1-엔-1-일)벤질)옥시)페닐)프로판-1,3-다이온, 10 의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 1-(4-((4-브로모벤질)옥시)페닐)-3-(4-(tert-부틸)페닐)프로판-1,3-다이온, 9 (224 mg, 0.48 mmol) 및 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)펜트-4-엔-1-온, 8 (100 mg, 0.40 mmol) 혼합물에, 트리에틸아민 (134 ㎕, 0.96 mmol)과, 1분간 미리 초음파 처리한, 아세토니트릴(1 mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol) 및 트리스(2-메톡시페닐)포스핀 (28 mg, 0.08 mmol) 혼합물을 처리하였다. 혼합물을 이후 2시간 환류 가열하고, 밀폐된 바셀에 넣어 마이크로파 조사 하에 10분간 150℃에서 열처리하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, NaCl 포화 용액으로 헹군 다음, 소듐 설페이트를 사용해 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 갈색 검 (370 mg)으로서 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 크림 폼 (63 mg, 25%)로서 수득하였다. 분석 데이타는 이중 결합 이성질체들의 존재로 인해 복합적이었다.
δH(CDCl3, 400 MHz) 7.98 (d, J 7.9, 2H), 7.93 (d, J 8.5, 2H), 7.52 (d, J 8.6, 2H), 7.44-7.23 (m, 4H), 7.19-7.03 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.63-5.59 (m, 2H), 5.16-5.12 (m, 2H), 3.51-3.20 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.62 (t, J 6.1, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.28 (m, 6H), 0.92-0.89 (m, 6H). HRMS (ES): 계산값 C42H52NO4 [MH+], 634.3891. 실측값, 634.3884 [MH+]. UV λmax 314 nm, ε 23250 M-1 cm-1 및 357 nm, ε 24050 M-1 cm-1.
실시예 7 - (4-(tert-부틸)페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 11 의 제조
DCM (7 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (200 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (167 ㎕, 1.2 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (4 mL) 중의 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (233 ㎕, 1.2 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가로 18시간 교반한 다음, 물과 소듐 카보네이트 용액 (5% w/w)을 연속 투입하면서 교반하였다. 유기 상을 분리한 다음, 소듐 설페이트를 사용해 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 노란색 오일로서 수득하였고 (350 mg), 이를 실리카 겔에서 2.5-10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들은 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (148 mg, 38%).
δH(CDCl3, 200 MHz) 7.41-7.30 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 3.17(t, J 4.7, 2H), 2.86 (d, J 7.5, 2H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.72 (t, J 7.1, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 0.86 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.9, 152.4, 152.2, 139.4, 128.7, 124.6, 114.5, 63.8, 43.5, 38.9, 34.7, 31.3, 30.2, 27.7, 27.3, 19.7. HRMS (ES): 계산값 C22H34NO [MH+], 328.2635. 실측값, 328.2634 [MH+]. UV λmax 317 nm, ε 19000 M-1 cm-1.
실시예 8 - (1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일) (4-메톡시페닐)메타논, 12 의 제조
4-(tert-부틸)페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 11에 대한 전술한 공정에 따라 매우 옅은 노란색 오일로서 제조하였다 (41 mg, 11%).
δH(CDCl3, 200 MHz) 7.51 (d, J 8.8, 2H), 6.90 (d, J 8.8, 2H) 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (t, J 6.0, 2H), 2.87 (d, J 7.5, 2H), 2.04-1.71 (m, 3H), 1.40 (s, 6H), 0.88 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.6, 160.7, 151.8, 134.8, 130.7, 114.5, 113.0, 63.9, 55.3, 43.5, 38.8, 30.2, 27.7, 27.3, 19.7. HRMS (ES): 계산값 C19H27NO2 [MH+], 302.2126. 실측값, 302.2114 [MH+]. UV λmax 319 nm.
실시예 9 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시페닐)프로판-1,3-다이온, 13 의 제조
(4-(tert-부틸)페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 11에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (292 mg, 36%). 분석 데이타에 따르면 케토 형태와 에놀 형태가 약 3:1인 혼합물이 존재하였다.
δH(CDCl3, 200 MHz) 8.15 (d, J 4.4, 1.5H), 7.82 (d, J8.7, 0.5H), 7.52 (s, 0.75H), 7.32 (s, 0.25H), 6.93 (d, J 9.0, 2H) 6.11 (s, 0.25H), 4.08 (s, 1.5H), 3.88 (s, 3H), 3.22-3.09 (m, 2H), 3.03(d, J 7.5, 2H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 1.5H), 1.21 (s, 4.5H), 0.95-0.93 (m, 6H).
δC (CDCl3, 100 MHz) 195.0, 188.3, 186.8, 176.2, 163.7, 161.2, 151.4, 146.2, 132.0, 130.1, 129.5, 128.0, 90.8, 64.5, 64.4, 60.5, 55.6, 55.5, 52.6, 43.7, 43.6, 39.6, 39.1, 30.2, 30.1, 28.6, 27.8, 27.6, 21.1, 20.0, 19.9, 14.4. HRMS (ES): 계산값 C21H30NO3 [MH+], 344.2220. 실측값, 344.2225 [MH+]. UV λmax 293 nm, ε 14250 M-1 cm-1 396 nm, ε 11150 M-1 cm-1.
실시예 10 - (4-(다이메틸아미노)페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 15 의 제조
슐렌크 튜브에서, 톨루엔 (2 mL; 사전에 소듐 와이어 상에서 건조됨)을 아르곤 스트림 하에 탈기시켰다. 여기에 소듐 tert-부톡사이드 (129 mg, 1.34 mmol)와 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (50 mg, 0.62 mmol)를 순차적으로 첨가하여, 혼합물을 5분간 교반하였다. 나머지 물질을 다음과 같은 순서로 첨가하였다: (4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논 16 (140 mg, 0.56 mmol), BINAP (21 mg, 0.034 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴)다이팔라듐(0) (15 mg, 0.017 mmol). 슐렌크 튜브를 밀봉하고, 반응물을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그런 후, 반응물을 냉각시켜 EtOAc로 희석한 다음, 셀라이트로 여과하였으며, 과잉의 EtOAc로 잘 헹구었다. 이후, 여과물을 물 (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 후, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조산물을, 실리카 겔에서 33% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르를 사용해 용출시켜 레이디얼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (41 mg, 23%).
δH(CDCl3, 400 MHz) 7.49 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.83 (d, J 7.6, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.85 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.2, 151.7, 150.9, 131.1, 129.9, 114.4, 110.9, 63.9, 43.6, 40.5, 39.1, 30.4, 28.0, 27.5, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C20H31N2O [MH+], 315.2431. 실측값, 315.2431 [MH+]. UV λmax 336 nm, ε 17000 M-1 cm-1.
실시예 11 - (4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16 의 제조
DCM (3 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (203 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (169 ㎕, 1.2 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (4 mL) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (266 mg, 1.2 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가로 18시간 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 2개의 추가의 DCM 추출물과 조합하였으며, 조합된 유기층을 물로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였고 (354 mg), 이를 실리카 겔에서 10-15% 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르를 사용해 용출시켜 레이디얼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용출물들은 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (166 mg, 39%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (d, J 7.6, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.83 (d, J 6.6, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.0, 152.8, 141.4, 131.1, 130.5, 123.6, 114.8, 64.3, 43.8, 38.9, 30.4, 27.8, 27.5, 19.9. HRMS (APCI): 계산값 C18H25BrNO [MH+], 350.1114. 실측값, 350.1112 [MH+]. UV λmax 318 nm, ε 22500 M-1 cm-1.
실시예 12 - (2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 18 의 제조
(4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16에 대한 전술한 공정에 따라 오프-화이트 고형물로서 제조하였다 (33 mg, 9%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.45 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, J 8.2, 1H), 4.62 (t, J 8.7, 2H), 3.25-3.17 (m, 4H), 2.86 (d, J 7.5, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.87 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.0, 161.5, 151.7, 135.2, 130.0, 126.8, 126.3, 114.7, 108.1, 71.8, 64.0, 43.6, 39.0, 30.4, 29.6, 27.9, 27.5, 19.9. HRMS (APCI): 계산값 C20H28NO2 [MH+], 314.2115. 실측값, 314.2113 [MH+]. UV λmax 320 nm, ε 22000 M-1 cm-1.
실시예 13 - [1,1'-바이페닐]-4-일(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 19 의 제조
(4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 결정 고형물로서 제조하였다 (76 mg, 18%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.65-7.51 (m, 6H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (d, J 7.5, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.83 (d, J 6.7, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 193.0, 152.6, 142.1, 141.4, 140.8, 129.5, 129.0, 127.7, 127.3, 126.6, 114.9, 64.1, 43.7, 39.0, 30.4, 27.9, 27.5, 19.9. HRMS (APCI): 계산값 C24H30NO [MH+], 348.2322. 실측값, 348.2326 [MH+]. UV λmax 320 nm, ε 18000 M-1 cm-1.
실시예 14 - (1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(페닐)메타논, 20 의 제조
(4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 고형물로서 제조하였다 (150 mg, 46%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.47-7.41(m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.79 (d, J 7.5, 2H), 1.86 (sept, J 6.7, 1H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.80 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.3, 152.8, 142.4, 129.2, 128.7, 127.8, 114.6, 64.0, 43.6, 38.9, 30.2, 27.7, 27.3, 19.8. HRMS (ES): 계산값 C18H26ON [M+H], 272.2009. 실측값, 272.2009 [M+H]. UV λmax 316 nm , ε 19000 M-1 cm-1.
실시예 15 - 1,4-페닐렌 비스((1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논), 21 의 제조
(4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 오일로서 제조하였다 ( (164 mg, 15%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.37 (s, 4H), 6.75 (s, 2H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.78 (d, J 7.6, 4H), 1.83 (sept. J 6.7, 2H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.34 (s, 12H), 0.78(d, J 6.7, 12H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.2, 153.4, 143.3, 128.2, 114.8, 64.1, 43.7, 38.9, 30.3, 27.8, 27.5, 19.8. HRMS (ES): 계산값 C30H43N2O2 [MH+], 465.3476. 실측값, 465.3478 [MH+]. UV λmax 320 nm, ε 20000 M-1 cm-1.
실시예 16 - 벤젠-1,3,5-트리일 트리스 ((1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논), 22 의 제조
(4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (124 mg, 19%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.52 (s, 3H), 6.74 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 6H), 2.76 (d, J 7.5, 6H), 1.79 (sept. J 6.7, 3H), 1.64-1.57 (m, 6H), 1.28 (s, 18H), 0.72(d, J 6.7, 18H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.5, 153.0, 141.6, 130.0, 114.5, 64.1, 43.6, 38.7, 30.1, 27.6, 27.3, 19.7. HRMS (ES): 계산값 C42H64N3O3 [MH+], 658.4942. 실측값, 658.4944 [MH+]. UV λmax 316 nm, ε 33000 M-1 cm-1.
실시예 17 - (4-벤조일페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 23 의 제조
(4-브로모페닐)(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 16에 대한 전술한 공정에 따라 밝은 노란색 오일로서 제조하였고, 냉각시 고체화되었다 (385 mg, 43%). Mp 43-44℃.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.84-7.77 (m, 4H), 7.64-7.49 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 3.20 (t, J 5.9, 2H), 2.86 (d, J 7.5, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.74 (t, J 5.9, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.85 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 196.8, 192.1, 153.3, 146.6, 138.1, 137.6, 132.8, 130.3, 129.7, 128.5, 115.0, 64.2, 43.8, 38.9, 30.3, 27.8, 27.5, 19.8. HRMS (ES): 계산값 C25H30NO2 [MH+], 376.2271. 실측값, 376.2262 [MH+]. UV λmax 295 nm, ε 7500 M-1 cm-1.
실시예 18 - 2,4-다이메톡시페닐(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 24 의 제조
1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (200 mg, 1.2 mmol) 을 DCM (3 mL)에 용해하여, 아르곤 분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (167 ㎕, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. DCM (4 mL) 중의 2,4-다이메톡시벤조일 클로라이드 (259 mg, 1.2 mmol) 용액을 점적 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 18시간 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 층 분리한 후 수 상을 DCM (2 x 10 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 물 (2 x 10 mL)로 헹군 후, 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 농축하였다. 조산물을 메탄올/DCM에 용해하여 짧은 실리카 컬럼을 통해 메탄올로 용출시켜 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 실리카 겔 상에서 50-75% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르 및 50% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르를 이용해 2번 용출시켜, 레이디얼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득되는 물질을 50% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 에테르 중의 2M HCl (4 방울)을 점적 첨가하였다. 그런 후, 다이에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 용매를 디캔팅하여, 플라스크에 노란색 잔사를 남겼다. 잔류물을 추가적으로 다이에틸 에테르로 헹군 후, DCM (1 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (3 방울)을 처리하였다. 그런 후, 용액을 5% NaCO3 용액으로 헹구고, 유기 상을 분리하여 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 진공 증발시켜, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (12 mg, 3%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.16 (br s, 1H), 7.09 (d, J 7.9, 1H), 6.51-6.48 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (t, J 5.2, 2H), 3.06 (d, J 7.1, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.74 (t, J 5.2, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.85 (d, J 6.6, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 185.9, 163.1, 160.8, 159.0, 132.2, 117.1, 115.8, 104.7, 99.3, 65.9, 56.2, 55.7, 45.2, 38.1, 27.2, 27.2, 19.7. HRMS (APCI): 계산값 C20H30O3N [MH+], 332.2220. 실측값, 332.2226 [MH+]. UV λmax 313 nm, ε 9500 M-1 cm-1.
실시예 19 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26 및 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-3-엔-1-온, 27 의 제조
DCM (10 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (400 mg, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (400 ㎕, 2.9 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (10 mL) 중의 3-메틸부트-2-에노일 클로라이드 (373 mg, 2.4 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 다시 2시간 교반하고, 물 (10 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하여, 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 20 mL)으로 헹군 후 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 진공 증발시켜 조산물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 0-10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
용출물들은 증발시켜, 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26을 옅은 노란색 오일로서 (250 mg, 42%); δH (CDCl3, 400 MHz) 7.14 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.18 (t, J 5.8, 2H), 2.95 (d, J 7.5, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.63 (t, J 5.8, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.92 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 190.5, 150.0, 142.0, 124.8, 116.5, 64.0, 43.5, 39.2, 30.0, 27.9, 27.3, 26.3, 20.2, 19.8. HRMS (APCI): 계산값 C16H28NO [MH+], 250.2165. 실측값, 250.2174 [MH+]. UV λmax 314 nm, ε 19000 M-1 cm-1; 그리고 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-3-엔-1-온, 27을 무색 오일로서 (110 mg, 19%) 수득하였다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.23 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.12 (t, J 5.9, 2H), 2.95 (d, J 7.9, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.8, 149.2, 143.4, 115.2, 112.5, 64.5, 47.9, 43.5, 39.4, 30.2, 28.0, 27.5, 22.5, 20.0. HRMS (APCI): 계산값 C16H28NO [MH+], 250.2165. 실측값, 250.2175 [MH+]. UV λmax 306 nm, ε 14500 M-1 cm-1.
실시예 20 - (E)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)헥사-3,5-다이엔-1-온, 28 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (82 mg, 14%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.10(s, 1H), 6.35-6.24 (m, 1H), 6.10-6.01 (m, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.92 (d, J 7.4, 2H), 1.91 (sept, J 6.7, 1H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 0.87 (d, J 6.7, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 192.5, 149.1, 137.3, 132.7, 130.8, 115.5, 114.9, 64.5, 43.6, 41.9, 39.4, 30.3, 28.1, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C17H28NO [MH+], 262.2165. 실측값, 262.2170 [MH+]. UV λmax 311 nm, ε 275000 M-1 cm-1.
실시예 21 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)부트-3-엔-1-온, 29 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 오일 (120 mg, 21%)로서 제조하였다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.16 (s, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 2H), 3.24 (d, J 6.8, 2H), 3.13 (t, J 5.4, 2H), 2.97 (d, J 7.4, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.93 (d, J 6.7, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 192.7, 149.0, 134.8, 116.4, 114.9, 64.5, 43.6, 43.2, 39.3, 30.2, 28.1, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C15H26NO [MH+], 236.2009. 실측값, 236.2018 [MH+]. UV λmax 310 nm, ε 270000 M-1 cm-1.
실시예 22 - (E)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온, 31 의 제조
DMF (5 mL) 중에서 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (98 mg, 0.44 mmol), 요오도벤젠 (101 mg, 0.50 mmol), 트리페닐포스핀 (24 mg, 0.09 mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드 (118 mg, 0.44 mmol), 포타슘 카보네이트 (124 mg, 0.89 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (10 mg, 0.04 mmol)를 질소 분위기 하에 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 그런 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하여 다이에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하여 물 (10 mL)로 헹군 후 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 농축하여, 노란색 오일을 수득하였다. 조산물을 셀라이트에 미리 흡착시키고, Florisil 상에서 0-100% DCM : 헵탄으로 용출시킨 후 0-7.5% 에틸 아세테이트 : 헵탄으로 용출시켜 크로마토그래피를 실시함으로써, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (117 mg, 87%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J 15.5, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.08 (d, J 15.5, 1H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.98 (d, J 7.5, 2H), 1.95 (sept, J 6.7, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.89 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 185.5, 148.9, 138.4, 136.6, 129.0, 128.8, 127.8,124.5, 117.1, 64.5, 43.8, 39.2, 30.5, 28.0, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C20H28NO [MH+], 298.2165. 실측값, 298.2165 [MH+]. UV λmax 360 nm, ε 16000 M-1 cm-1.
실시예 23 - 1- (1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온, 32 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (912 mg, 55%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.22(s, 1H), 6.71 (dd, J 10.6, 17.0, 1H), 6.00 (dd, J 2.3, 17.0, 1H), 5.44 (dd, J 2.3, 10.6, 1H), 3.5-3.10 (m, 2H), 2.94 (d, J 7.4, 2H), 1.93 (sept, J 6.7, 1H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.88 (d, J 6.7, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 186.2, 149.7, 134.0, 123.3, 116.1, 64.5, 43.7, 39.1, 30.3, 27.8, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C14H24NO [MH+], 222.1852. 실측값, 222.1851 [MH+]. UV λmax 331 nm, ε 20500 M-1 cm-1.
실시예 24 - (E)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온, 33 의 제조
(E)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)페닐프로프-2-엔-1-온, 31에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (23 mg, 19%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.57 (s, 4H), 7.44 (d, J 15.5, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J 15.5, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.00 (d, J 7.5, 2H), 1.96 (sept. J 6.7, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.90 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 184.6, 149.3, 140.1, 136.6, 130.5 (q, J CF 32.4), 130.3, 127.8, 125.8 (q, J CF 3.9), 124.3 (q, J CF 272.3), 117.2, 64.7, 43.8, 39.2, 30.6, 27.9, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C21H27F3NO [MH+], 366.2039. 실측값, 366.2042 [MH+]. UV λmax 369 nm, ε 17000 M-1 cm-1.
실시예 25 - (E)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온, 34 의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (120 mg, 0.54 mmol) 및 1-브로모-4-메톡시벤젠 (136 ㎕, 1.08 mmol) 혼합물에, 트리에틸아민 (181 ㎕, 1.30 mmol)과, 미리 1분간 초음파처리한 아세토니트릴 (1 mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트 (12 mg, 0.05 mmol) 및 트리스(2-메톡시페닐)포스핀 (38 mg, 0.11 mmol) 혼합물을 처리하였다. 혼합물을 이후 4시간 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 그런 후 진공 증발하여 조산물을 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 0-20% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 노란색 유리로서 수득하였다 (160 mg, 90%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.57 (s, 4H), 7.44 (d, J 15.5, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (d, J 15.5, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.00 (d, J 7.5, 2H), 1.96 (sept. J 6.7, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.32 (s, 6H), 0.90 (d, J 6.7, 6H).
δC (CDCl3, 100 MHz) 185.8, 160.4, 148.5, 138.2, 129.3, 122.2, 117.0, 114.2, 114.0, 64.5, 55.5, 43.7, 39.3, 30.5, 28.0, 27.8, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C21H30NO2 [MH+], 328.2271. 실측값, 328.2271 [MH+]. UV λmax 364 nm, ε 16150 M-1 cm-1.
실시예 26 - (2E, 4E/Z)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-5-페닐펜타-2,4-다이엔-1-온, 35 의 제조
(E)-1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온, 34에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (110 mg, 63%). 분석 데이타는 스티레닐 이중 결합의 존재로 인해 복합적이었다 ((2-브로모비닐)벤젠 출발 물질도 존재함).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.48-7.24 (m, 7H), 6.99-6.71 (m, 3H), 3.22-3.13 (m, 2H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.04-2.99 (m, 1H), 1.65(t, J 5.9, 2H), 1.36-1.34 (m, 6H), 0.95-0.92 (m, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 185.4, 148.6, 138.6, 137.5, 137.1, 134.0, 129.3, 128.8, 128.7, 128.5, 128.3, 127.7, 126.9, 123.3, 117.1, 64.5, 43.8, 39.2, 30.5, 27.9, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C22H30NO [MH+], 324.2322. 실측값, 324.2321 [MH+]. UV λmax 318 nm, ε 14800 M-1 cm-1 및 370 nm, ε 13200 M-1 cm-1.
실시예 27 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메틸프로프-2-엔-1-온, 36 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (24 mg, 9%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.14 (s, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.89 (d, J 7.4, 2H), 1.90-1.87 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 0.85 (d, J 6.7, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 195.5, 151.8, 146.5, 116.3, 113.9, 64.3, 43.7, 39.1, 30.1, 27.8, 27.6, 20.9, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C15H26NO [MH+], 236.2009. 실측값, 236.2008 [MH+]. UV λmax 310 nm, ε 18950 M-1 cm-1.
실시예 28 - (2E/Z) 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)펜타-2,4-다이엔-1-온, 38 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (170 mg, 29%). 분석 데이타에 따르면, E / Z 이중 결합 이성질체의 약 75:25 혼합물이 존재하는 것으로 나타났다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.23 (s, 1H), 7.16-6.89 (m, 1H), 6.62-6.11 (m, 2H), 5.52-5.20 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.00 (d, J 7.5, 1.5H), 2.95 (d, J 7.5, 0.5H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.66 (t, J 5.9, 2H), 1.35-1.34 (m, 6H), 0.94-0.89 (m, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 185.6, 151.4, 148.8, 138.7, 136.2, 135.1, 134.3, 129.2, 128.3, 122.4, 120.6, 117.0, 64.5, 64.4, 43.7, 39.2, 30.4, 30.3, 27.9, 27.6, 27.5, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C16H26NO [MH+], 248.2009. 실측값, 248.2009 [MH+]. UV λmax 352 nm, ε 18000 M-1 cm-1.
실시예 29 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르보닐)-2-시아노-3,3-다이페닐프로프-2-엔-1-온, 39 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-메틸부트-2-엔-1-온, 26에 대한 전술한 공정에 따라 밝은 노란색 고형물로서 제조하였다 (137 mg, 25%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.42 (m, 5H), 7.33-7.15 (m, 5H), 3.03 (m, 2H), 2.91 (d, J 7.6, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 6H), 0.82 (d, J 6.5, 6H). δ C (CDCl3, 100 MHz) 182.8, 158.8, 152.7, 139.1, 138.8, 130.1, 129.9, 129.9, 129.5, 128.7, 128.6, 128.2, 118.8, 114.0, 112.9, 64.8, 43.9, 38.6, 30.2, 27.5, 27.2, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C27H31N2O [MH+], 399.2431. 실측값, 399.2432 [MH+]. UV λmax 297 nm, ε 15750 M-1 cm-1 및 317 nm, ε 16150 M-1 cm-1.
실시예 30 - 3,3-다이메틸-5-옥소-5-(페닐아미노)펜탄산, 41a 의 제조
클로로포름 (20 mL ) 중의 4,4-다이메틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온 (2.1 g, 14.8 mmol) 용액에 아닐린 (2.7 mL, 29.5 mmol)을 점적 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석한 다음 염산 용액 (2 M, 30 mL)으로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 증발하여, 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다 (3.5 g, 100%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 8.01 (s, br, 1H), 7.55 (d, J 8.4, 2H), 7.38 (t, J 7.6, 2H), 7.20 (t, J 6.4, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).
실시예 31 - 5-((4-메톡시페닐)아미노)-3,3-다이메틸-5-옥소펜탄산, 41b 의 제조
3,3-다이메틸-5-옥소-5-(페닐아미노)펜탄산, 41a에 대한 전술한 공정에 따라 회색 고형물로서 제조하였다 (3.5 g, 93%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.69 (s, br, 1H), 7.43 (d, J 9.0, 2H), 6.92 (d, J 9.0, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 32 - 4,4-다이메틸-1-페닐피페리딘-2,6-다이온, 42a 의 제조
클로로포름 (20 mL) 중의 3,3-다이메틸-5-옥소-5-(페닐아미노)펜탄산, 41a (3.5 g, 14.9 mmol) 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.63 mL, 22.3 mmol)를 점적 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이후, 모든 물질들이 용해되었으며, 혼합물을 10분간 100℃에서 마이크로파 조사 하에 밀봉된 바셀 안에서 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)과 10% Na2CO3 용액 (50 mL)으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 증발하여, 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (3.12 g, 97%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.51-7.38 (m, 3H), 7.10 (d, J 6.8, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.24 (s, 6H).
실시예 33 - 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 42b 의 제조
4,4-다이메틸-1-페닐피페리딘-2,6-다이온, 42a에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 고형물로서 제조하였다 (3.5 g, 100%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.03-6.98 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 1.23 (s, 6H).
실시예 34 - 4,4-다이메틸-1-페닐-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 43a 의 제조
THF (20 mL) 중의 4,4-다이메틸-1-페닐피페리딘-2,6-다이온, 42a (1.5 g, 6.9 mmol) 현탁액을 얼음 조에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (다이에틸 에테르 중의 1 M 용액, 3.8 mL, 3.8 mmol)을 점적 처리한 다음, 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응물을 그런 후 2 M 염산 용액을 기포 발생이 끝날 때까지 첨가하여 퀀칭하고, pH <2의 맑은 수 상이 형성될 때까지 4 M 염산을 첨가하였다. 2상 혼합무를 15분간 교반하여, 유기 상을 분리한 다음 마그네슘 설페이트로 건조하여 진공 증발하여, 표제 화합물과 출발 다이온 화합물의 혼합물을 오렌지색 액체로 수득하였다 (0.82 g, 91 중량%, 54%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.18 (d, J 7.1, 1H), 5.16 (d, J 7.8, 1H), 2.57 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 35 - 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 43b 의 제조
4,4-다이메틸-1-페닐-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 43a에 대한 전술한 공정에 따라 오렌지색 오일로서 제조하였다 (1.7 g, 61%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.18 (d, J 8.9, 2H), 6.93 (d, J 8.9, 2H), 6.13 (d, J 7.7, 1H), 5.11 (d, J 7.7, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
실시예 36 - 4,4-다이메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 46 의 제조
다이에틸 에테르 (20 mL) 중의 4,4-다이메틸-1-페닐-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 43a (0.45 g, 2.24 mmol) 현탁액에 리튬 알루미늄 수소화물 (다이에틸 에테르 중의 1 M 용액, 2.24 mL, 2.24 mmol)을 점적 처리하고, 혼합물을 1시간 환류 가열하였다. 그런 후 가열을 중단하고, 10분 후 반응물을 소듐 설페이트 십수화물 (0.15 g, 4.74 mmol)을 첨가하여 퀀칭하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 20분간 교반하고, 무수 소듐 설페이트 (300 mg)를 처리하여 다시 10분간 교반하였다. 이후, 혼합물을 BHT가 담긴 플라스크로 셀라이트를 통해 여과하고 (4 g, 100% 수율을 가정하면 1 wt%), 필터 케이크를 다이에틸 에테르로 세정한 다음, 여과물을 조합하여 진공 증발시켜 표제 화합물과 완전히 환원된 아민 화합물 4,4-다이메틸-1-페닐피페리딘의 혼합물을 금색을 띠는 액체로서 수득하였다 (321 mg, 70 중량%, 54%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.30-7.25 (m, 2H), 6.92 (d, J 7.9, 2H), 6.85 (t, J 6.5, 1H), 6.49 (d, J 8.1, 1H), 4.54 (d, J 8.1, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 1.76 (t, J 5.7, 2H), 1.09 (s, 6H). UV λmax 278 nm, ε 22550 M-1 cm-1.
실시예 37 - 1-(4,4-다이메틸-1-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 47 의 제조
DCM (10 mL) 중의 4,4-다이메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 46 (320 mg, 80 중량%, 1.37 mmol) 및 트리에틸아민 (229 ㎕, 1.64 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (10 mL) 중의 프로피오닐 클로라이드 (120 ㎕, 1.37 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 1시간 실온에서 교반하고, 1시간 환류 가열하였으며, 이후 1H NMR 분석에서 약 50% 변환율이 시사되었다. 그런 다음 혼합물을 실온으로 냉각 후 물 (10 mL)로 희석하여 유기 상을 분리하였다. 유기 상은 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 20 mL)으로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 갈색 오일로서 수득하였고 (400 mg), 이를 실리카 겔에서 0-10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들은 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일 (110 mg, 33%)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.72 (s, 1H), 7.42 (t, J 8.1, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 3.64 (t, J 5.7, 2H), 2.63 (q, J 7.4, 2H), 1.81 (t, J 5.7, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.16 (t, J 7.4, 2H). δC (CDCl3, 100 MHz) 198.1, 146.0, 141.8, 129.7, 123.3, 121.0, 117.8, 43.4, 39.6, 30.7, 30.4, 28.2, 9.9. HRMS (APCI): 계산값 C16H22NO [MH+], 244.1696. 실측값, 244.1706 [MH+]. UV λmax 321 nm, ε 23000 M-1 cm-1.
실시예 38 - 1-(4,4-다이메틸-1-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온, 48 의 제조
1-(4,4-다이메틸-1-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 47에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 오일로서 제조하였다 (122 mg, 38%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.77 (s, 1H), 7.40 (t, J 7.4, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.87 (dd, J 14.6 및 10.6, 1H), 6.13 (d, J 16.9, 1H), 5.60 (d, J 10.6, 1H), 3.67 (t, J 5.8, 2H), 1.84 (t, J 4.4, 2H), 1.42 (s, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 188.3, 145.8, 143.7, 133.9, 129.7, 124.8, 123.7, 121.7, 118.0, 43.7, 39.3, 30.8, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C16H20NO [MH+], 242.1539. 실측값, 242.1540 [MH+]. UV λmax 346 nm, ε 21000 M-1 cm-1.
실시예 39 - (4-브로모페닐)(1-(페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 49 의 제조
DCM (10 mL) 중의 4,4-다이메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 46 (450 mg, 55 중량%, 1.32 mmol) 및 트리에틸아민 (313 ㎕, 2.25 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (10 mL) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (435 mg, 1.98 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 2시간 환류 가열하였고, 이후 1H NMR 분석에서 상당한 출발 물질들이 남아있는 것으로 제시되었다. 이후, 혼합물을 밀봉된 용기에서 30분간 110℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하고, 트리에틸아민 (313 ㎕, 2.25 mmol)과 4-브로모벤조일 클로라이드 (435 mg, 1.98 mmol)를 추가의 양으로 첨가하여, 혼합물을 30분간 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 그런 후 진공 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 0-10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 오프-화이트 결정 고형물로서 수득하였다 (110 mg, 23%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.56 (d, J 8.4, 2H), 7.47 (d, J 8.5, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.08 (t, J 7.4, 1H), 6.95 (d, J 8.7, 2H), 3.69 (t, J 5.9, 2H), 1.90 (t, J 5.8, 2H), 1.46 (s, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.5, 146.5, 145.4, 140.6, 131.4, 130.5, 129.7, 124.5, 123.7, 120.4, 117.7, 43.7, 39.0, 30.9, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C20H21BrNO [MH+], 370.0801. 실측값, 370.0802 [MH+]. UV λmax 338 nm, ε 23300 M-1 cm-1.
실시예 40 - 4,4-다이메틸-1-페닐-1,4-다이하이드로피리딘, 50 의 제조
비스 엔아민, 50을 성공하지 못한 아실화 반응으로부터 노란색 오일로서 분리하였다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.33-7.28 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.42 (d, J 8.2, 1H), 4.60 (d, J 8.2, 1H), 1.14 (s, 6H). UV λmax 285 nm, ε 16000 M-1 cm-1.
실시예 41 - 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 51 의 제조
4,4-다이메틸-1-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 46에 대한 전술한 공정에 따라, 표제 화합물과 완전히 환원된 아민 화합물 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸피페리딘을 함유한 옅은 노란색 고형물로서 제조하였다 (1.32 g, 85 중량%, 70%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 6.89-6.85 (m, 4H), 6.38 (d, J 8.1, 1H), 4.48(d, J 8.1, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (t, J 5.8, 2H), 1.74 (t, J 6.3, 2H), 1.09 (s, 6H). UV λmax 278 nm, ε 22550 M-1 cm-1.
실시예 42 - 1-(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 52 의 제조
1-(4,4-다이메틸-1-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 47에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 오일로서 제조하였다 (178 mg, 40%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.59 (s, 1H), 7.05 (d, J 9.1, 2H), 6.92 (d, J 9.1, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (t, J 5.4, 2H), 2.56 (q, J 7.4, 2H), 1.77 (t, J 5.8, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.13 (t, J 7.5, 2H). δC (CDCl3, 100 MHz) 197.8, 156.2, 142.9, 140.0, 119.9, 119.8, 114.9, 55.8, 44.1, 39.7, 30.6, 30.3, 28.2, 10.1. HRMS (APCI): 계산값 C17H24NO2 [MH+], 274.1802. 실측값, 274.1803 [MH+]. UV λmax 328 nm, ε 23500 M-1 cm-1.
실시예 43 - 1-(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온, 53 의 제조
1-(4,4-다이메틸-1-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 47에 대한 전술한 공정에 따라 밝은 갈색이 도는 노란색 오일로서 제조하였다 (230 mg, 54%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.67 (s, 1H), 7.06 (d, J 9.1, 2H), 6.94 (d, J 9.1, 2H), 6.84 (dd, J 16.9 및 10.6, 1H), 6.11 (d, J 16.9, 1H), 5.54 (d, J 10.6, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (t, J 5.8, 2H), 1.80 (t, J 7.1, 2H), 1.40 (s, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 187.8, 156.5, 144.7, 139.7, 133.9, 124.4, 120.7, 120.1, 114.9, 55.8, 44.4, 39.4, 30.6, 27.9. HRMS (APCI): 계산값 C17H22NO2 [MH+], 272.1645. 실측값, 272.1644 [MH+]. UV λmax 350 nm, ε 21500 M-1 cm-1.
실시예 44 - (4-플루오로페닐)(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 54 의 제조
(4-브로모페닐)(1-(사이클로헥스a-1,5-다이엔-1-일)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 49에 대한 전술한 공정에 따라 크림색 검으로서 제조하였다 (35 mg, 11%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.59 (t, J 8.9, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (t, J 8.6, 2H), 6.90-6.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (t, J 5.8, 2H), 1.89 (t, J 5.9, 2H), 1.46 (s, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.4, 165.1, 162.6, 156.3, 147.2, 139.4, 138.1, 131.0, 129.2, 126.1, 119.7, 119.4, 115.2, 115.0, 114.9, 55.7, 44.3, 39.1, 30.7, 28.1, 27.8. HRMS (APCI): 계산값 C21H22FNO2 [M+], 339.1629. 실측값, 339.1628 [M+]. UV λmax 341 nm, ε 19350 M-1 cm-1.
실시예 45 - 1-이소부틸-4,4,6-트리메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 56a 의 제조
다이에틸 에테르 (20 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 55 (2.0 g, 10.14 mmol) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (다이에틸 에테르 중의 3 M 용액, 6.8 mL, 20.28 mmol)를 점적 처리하고, 혼합물을 18시간 환류 가열하였다. 그런 후 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 pH <2의 분리된 수성 상이 나타날 때까지 2 M 염산 용액을 첨가하여 퀀칭하였다. 이후, 혼합물을 15분간 교반하고, 유기 상을 분리한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 증발시켜, 옅은 노란색 오일을 수득하였다 (1.7 g). 1H NMR에 의한 분석에서, 50% 출발 물질, 16% 중간산물인 하이드록시 화합물 6-하이드록시-1-이소부틸-4,4,6-트리메틸피페리딘-2-온 및 34% 표제 화합물로 구성된 조성물이 시사되었다. 그래서, 잔류물을 실리카 겔에서 0-4% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물과 출발 물질 1-이소부틸-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 55으로 된 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.69 g, 60 중량%, 21%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 4.83 (s, 1H), 3.44 (d, J 7.2, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H), 1.04 (s, 6H), 0.93 (d, J 6.7, 6H).
실시예 46 - 1-이소부틸-4,4-다이메틸-6-페닐-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 56b 의 제조
하이드록시 중간산물 6-하이드록시-1-이소부틸-4,4-다이메틸-6-페닐피페리딘-2-온을, 1-이소부틸-4,4,6-트리메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 56a에 대한 전술한 공정에 따라 금색 오일로서 제조하였다 (430 mg, 34%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.99 (d, J 7.3, 2H), 7.58 (t, J 7.4, 1H), 7.49 (t, J 7.8, 2H), 6.62 (s, br, 1H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.38 (s, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 0.92 (d, J 6.7, 6H).
톨루엔 (20 mL) 중의 6-하이드록시-1-이소부틸-4,4-다이메틸-6-페닐피페리딘-2-온 (0.4 g, 1.45 mmol) 용액에 p-톨루엔설폰산 (55 mg, 0.29 mmol)을 처리하여 3시간 환류 가열하였다. 그런 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르로 희석 후, 물 (20 mL) 및 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 20 mL)으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 그런 후 진공 증발시키고, 표제 화합물을 노란색 오일로서 수득하였다 (348 mg, 93%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.40-7.22 (m, 5H), 5.10 (s, 1H), 3.37 (d, J 7.0, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.17 (s, 6H), 0.73 (d, J 6.7, 6H).
실시예 47 - 1-이소부틸-4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 57a 의 제조
리튬 알루미늄 수소화물 (다이에틸 에테르 중의 1 M 용액, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 다이에틸 에테르 (10 mL)에 첨가하고, 다이에틸 에테르 (10 mL) 중의 1-이소부틸-4,4,6-트리메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 56a (0.65 g, 60 중량%, 2.0 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 혼합물을 이후 1시간 환류 가열하고, 혼합물을 소듐 설페이트 십수화물 (0.14 g, 4.2 mmol)을 나누어 첨가함으로써 퀀칭하였다. 제조되는 현탁물을 20분간 교반하고, 무수 소듐 설페이트 (0.30 g)를 처리하여 다시 10분간 교반한 다음 BHT가 담긴 플라스크로 여과하였다 (4 mg, 수율 100%로 가정하면 1 wt%). 필터 패드를 다이에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 헹구고, 여과물을 조합하여 진공 증발시켜, 표제 화합물과 완전히 환원된 아민, 1-이소부틸-4,4-다이메틸피페리딘의 혼합물을 무색 액체로서 수득하였다 (0.54 g, 67 중량%, 97%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 3.98 (s, 1H), 2.99 (t, J 5.6, 2H), 2.74 (d, J 7.3, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.51(t, J 5.5, 2H), 0.99 (s, 6H), 0.89 (d, J 6.2, 6H).
실시예 48 - 1-이소부틸-4,4,-다이methy-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 57b 의 제조
1-이소부틸-4,4,6-트리메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 57a에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 액체로서 제조하였다 (0.28 g, 97%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.41-7.24 (m, 5H), 4.61 (s, 1H), 3.11 (t, J 8.1, 2H), 2.49 (d, J 7.4, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.09 (s, 6H), 0.83 (d, J 6.9, 6H).
실시예 49 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-2-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 58 의 제조
DCM (5 mL) 중의 1-이소부틸-4,4,-다이메틸-6-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 57b (270 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (155 ㎕, 1.1 mmol) 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, 프로피오닐 클로라이드 (97 ㎕, 1.1 mmol)를 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 다시 2시간 교반한 다음 물 (10 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하여, 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 10 mL)으로 헹군 후, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 보라색 오일로서 수득하였고, 이를 실리카 겔에서 0-5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (30 mg, 9%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.37-7.26 (m, 5H), 3.23 (t, J 5.9, 2H), 2.62 (d, J 7.5, 1.5H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.71 (t, J 6.0, 2H), 1.52 (q, J 7.4, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.74 (d, J 6.7, 6H), 0.61 (t, J 7.4, 3H). HRMS (APCI): 계산값 C20H30NO [MH+], 300.2322. 실측값, 300.2322 [MH+]. UV λmax 338 nm, ε 8000 M-1 cm-1.
실시예 50 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)부탄-2-온, 59 및 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)부트-1-엔-2-일 프로피오네이트, 60 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-2-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 58에 대한 전술한 공정에 따라 제조하여, 1-(1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)부탄-2-온, 59 를 옅은 노란색 오일 (100 mg, 24%)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 5.06 (s, 1H), 3.32 (t, J 6.5, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.04 (d, J 7.4, 2H), 2.31 (q, J 7.5, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.57 (t, J 6.4, 2H), 1.09 (t, J 7.5, 3H), 1.00 (s, 6H), 0.95 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 197.5, 162.2, 93.2, 59.8, 49.2, 40.8, 37.3, 36.3, 28.5, 27.5, 26.1, 20.7, 10.2. HRMS (APCI): 계산값 C15H28NO [MH+], 238.2165. 실측값, 238.2166 [MH+]. UV λmax 312 nm, ε 16000 M-1 cm-1.
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)부트-1-엔-2-일 프로피오네이트, 60을 옅은 노란색 오일 (75 mg, 15%)로서 수득하였다. 분석 데이타는 에놀 이중 결합 이성질체들의 존재로 인해 복합적이었다.
δH (CDCl3, 400 MHz) 5.28 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.49-2.74 (m, 6H), 2.37-2.07 (m, 3H), 1.31-0.93 (m, 18H). δC (CDCl3, 100 MHz) 196.9, 158.3, 148.0, 114.8, 94.4, 64.4, 60.0, 57.2, 49.4, 43.6, 40.4, 39.5, 37.3, 30.8, 30.6, 30.2, 30.0, 28.7, 28.2, 27.6, 27.2, 25.8, 20.6, 20.5, 20.0, 10.5. HRMS (APCI): 계산값 C18H32NO2 [MH+], 294.2428. 실측값, 294.2442 [MH+]. UV λmax 323 nm, ε 20000 M-1 cm-1.
실시예 51 - 3-(3,5,7,9,11,13,15-헵타이소부틸-2,4,6,8,10,12,14,16,18,20-도데카옥사-1,3,5,7,9,11,13,15-옥타실라펜트사이클로[9.5.1.1 3,9 .1 5,15 .1 7,13 ]아이코산-1-일)프로필 4-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-4-옥소부타노에이트, 63 의 제조
DCM (4 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (200 mg, 1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (170 ㎕, 1.2 mmol) 용액을 -50℃로 냉각시키고, DCM 중의 3-(3,5,7,9,11,13,15-헵타이소부틸-2,4,6,8,10,12,14,16,18,20-도데카옥사-1,3,5,7,9,11,13,15-옥타실라펜트사이클로[9.5.1.13,9.15,15.17,13]아이코산-1-일)프로필-4-클로로-4-옥소부타노에이트 (1.19 g, 1.2 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 서서히 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 그런 후 진공 증발시키고, 잔류물을 물과 다이에틸 에테르로 분배하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 물로 헹군 후 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜, 조산물을 오일성 고형물로서 수득하였고, 이를 메탄올로 트리투레이션한 다음 알코올을 진공 증발시키고, 실리카 겔에서 0-100% 에틸 아세테이트 : 헵탄으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (228 mg, 17%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.15 (s, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.92 (d, J 7.5, 2H), 2.76-2.70 (m,2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.01-1.73 (m, 8H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.92 (d, J 6.6, 42H), 0.87 (d, J 6.6, 6H), 0.57 (dd, J 7.0, 3.0, 16H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.5, 174.2, 148.2, 115.0, 66.5, 64.4, 43.6, 39.4, 31.4, 30.3, 29.7, 28.2, 27.7, 25.9, 24.1, 24.0, 22.7, 22.6, 22.3, 20.0, 8.5. HRMS (ES): 계산값 C46H94 NO15Si8 [MH+], 1124.4772. 실측값, 1124.4775 [MH+]. UV λmax 308 nm, ε 21800 M-1 cm-1.
실시예 52 - 1-이소부틸-4,4-다이메틸-5-프로피오닐-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 64 의 제조
1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온 (1 g, 4.48 mmol)을 개방된 용기에 넣고, 90분간 120℃에서 가열하였다. 그런 후, 온도를 160℃까지 증가시키고, 4일간 가열을 계속하였다. 혼합물의 무게를 측정하고, 10% 중량 감소가 확인되었다 (가열 후 총량 0.9 g). 이 물질 중 일부 (0.45 g)를 0-20% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (0.032 g, 6.4%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 6.87 (s, 1H), 5.62 (d, J 7.9, 1H), 4.51 (d, J 7.9, 1H), 2.95 (d, J 7.4, 2H), 2.51 (q, J 7.4, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.10 (t, J 7.4, 3H), 0.94 (d, J 6.7, 6H). δc (CDCl3, 100 MHz) 199.1, 142.4, 124.3, 118.1, 116.3, 62.1, 32.9, 31.7, 30.5, 29.5, 19.8, 9.8. HRMS (ES): 계산값 C14H24ON [MH+], 222.1852. 실측값, 222.1854 [MH+]. UV λmax 367 nm.
실시예 53 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 65 의 제조
화합물 64에 대해 설정된 공정에 따라 제조하고, 0-2% 다이에틸 에테르 : 다이클로로메탄으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.16 g, 32% 회수).
δH (CDCl3, 400 MHz) 6.96 (s, 1H), 3.42 (d, J 7.5, 2H), 2.60 (q, J 5.0 , 2H), 2.41 (s, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.12 (t, J 7.4, 3H), 0.94 (d, J 6.7, 6H). MS (EI): 237.2 [M+]. UV λmax 291 nm.
실시예 54 - 4-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-4-옥소부탄산, 70 의 제조
DCM (10 mL) 중의 알루미늄 클로라이드 (400 mg, 2.99 mmol) 현탁액에 무수 숙신산 (150 mg, 1.5 mmol)을 처리하여, 15분간 실온에서 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 다음, DCM (5 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (250 mg, 1.5 mmol) 용액을 처리하였다. 이후, 혼합물을 실온까지 1.5시간 동안 승온시키고, 분쇄된 얼음 위로 부었다. 유기 상을 분리하고, 소듐 카보네이트 용액 (5% w/v)으로 추출한 다음, 염기성 상에 1M 염산 수용액을 처리하여 산성화하였다. 그런 후, 수 상을 DCM으로 추출하고, 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 증발시켜, 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 3%).
δH (CDCl3, 200 MHz) 7.32 (s, 1H), 3.21 (t, J 5.8, 2H), 3.07 (d, J 7.5, 2H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.11-1.91 (m, 1H), 1.67 (t, J 5.9, 2H), 1.30 (s, 6H), 0.95 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 194.7, 175.5, 150.8, 114.5, 64.9, 43.9, 39.0, 31.8, 30.3, 29.9, 27.8, 27.5, 19.9. HRMS (ES): 계산값 C15H26NO3 [MH+], 268.1918. 실측값, 268.1907 [MH+]. UV λmax 308 nm.
실시예 55 - 1-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2-다이페닐에타논, 71 의 제조
DCM (10 mL) 중의 1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (400 mg, 2.39 mmol) 및 트리에틸아민 (400 ㎕, 2.87 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (10 mL) 중의 2,2-다이페닐아세틸 클로라이드 (552 mg, 2.39 mmol)용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 다시 18시간 교반한 다음 물 (10 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 소듐 카보네이트 용액 (10% w/v) 및 물로 헹군 다음 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 갈색 오일로서 수득하였고 (790 mg), 이를 실리카 겔에서 10-10% 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 오일로서 수득하였다 (280 mg, 32%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.83 (d, J 7.6, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.83 (d, J 6.6, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.4, 149.3, 142.0, 129.2, 128.4, 126.4, 114.5, 64.6, 57.6, 43.6, 39.3, 30.4, 28.0, 27.4, 19.7. HRMS (ES): 계산값 C25H32NO [MH+], 362.2478. 실측값, 362.2478 [MH+]. UV λmax 314 nm, ε 26000 M-1 cm-1.
실시예 56 - 1-이소부틸-4,4-다이메틸-5-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 72 의 제조
3-(3,5,7,9,11,13,15-헵타이소부틸-2,4,6,8,10,12,14,16,18,20-도데카옥사-1,3,5,7,9,11,13,15-옥타실라펜트사이클로[9.5.1.13,9.15,15.17,13]아이코산-1-일) 프로필 4-(1-이소부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-4-옥소부타노에이트, 63에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 오렌지색 오일로서 제조하였다 (58 mg, 8%).
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.98 (d, J 7.5, 2H), 1.94 (sept, J 6.7, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 0.90 (d, J 6.7, 6H). δC (CDCl3, 100 MHz) 146.7, 146.2, 131.3, 128.7, 126.8, 105.6, 64.0, 43.5, 38.4, 31.1, 28.8, 27.6, 20.0. HRMS (ES): 계산값 C17H26O2NS [MH+], 308.1679. 실측값, 308.1677 [MH+]. UV λmax 285 nm, ε 11000 M-1 cm-1.
실시예 57 - 5-(tert-부틸아미노)-2,2-다이메틸-5-옥소펜탄산, 107 및 5-(tert-부틸아미노)-4,4-다이메틸-5-옥소펜탄산, 108 의 제조
DCM (30 mL) 중의 트리에틸아민 (5.39 mL, 38.7 mmol) 및 t-부틸아민 (3.70 mL, 35.2 mmol) 용액에, DCM (30 mL) 중의 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온 (5.0 g, 35.2 mmol) 용액을 실온에서 점적 처리하였다. 혼합물을 72시간 교반하고, DCM (30 mL)으로 희석한 후, 1M 수성 HCl 용액 (2 x 75 mL)으로 헹구고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공 증발시켜 표제 화합물 (85:15 혼합물 107 : 108)을 무색 오일로서 수득하였다 (1.3 g, 17%).
δH (107, 400 MHz) 5.34 (br s, 1H), 2.11 (t, J 8.5, 2H), 1.85 (t, J 8.2, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.19 (s, 6H).
실시예 58 - 5-((4-메톡시페닐)아미노)-3,3-다이메틸-5-옥소펜탄산, 144b 의 제조
5-(tert-부틸아미노)-2,2-다이메틸-5-옥소펜탄산, 108에 대한 전술한 공정에 따라 갈색 고형물을 97% 수율로서 제조하였다. δH (400 MHz) 7.69 (br s, 1H), 7.43 (d, J 9.0, 2H), 6.92 (d, J 9.0, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
실시예 59 - 5-(에톡시아미노)-3,3-다이메틸-5-옥소펜탄 산, 144i 의 제조
DCM (60 mL) 중의 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.77 g, 38.70 mmol) 현탁액을 얼음 조에서 냉각시키고, 트리에틸아민 (5.39 mL, 38.70 mmol)을 점적 처리하였다. 제조되는 현탁물에, DCM (30 mL) 중의 4,4-다이메틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온 (5.00 g, 35.20 mmol) 용액을 점적 처리한 다음, 수득되는 탁한 용액을 18시간 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 용액 (50 mL)으로 헹구고, 수 상을 소듐 클로라이드로 포화시킨 다음 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 진공 증발시켜, 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (5.17g, 72%).
δH (400 MHz) 9.20 (br s, 1H), 3.99 (q, J 7.1, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.27 (t, J 7.1, 3H), 1.13 (s, 6H).
실시예 60 - 5-(아다만탄-1-일아미노)-3,3-다이메틸-5-옥소펜탄산, 144j 의 제조
5-(tert-부틸아미노)-2,2-다이메틸-5-옥소펜탄산, 107에 대한 전술한 공정에 따라 98% 수율로 백색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 13.34 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.10 (m, 3H), 2.02 (d, J 3.0, 6H), 1.69 (t, J 3.0, 6H), 1.09 (s, 6H).
실시예 61 - 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145b 의 제조
CHCl3 (50 mL) 중의 5-((4-메톡시페닐)아미노)-3,3-다이메틸-5-옥소펜탄산, 144b (18.10 g, 68.20 mmol) 용액에, 티오닐 클로라이드 (7.47 mL, 102.00 mmol)를 점적 처리하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 10분 후 모든 물질들이 용해되었으며, 혼합물을 밀폐된 용기에 넣어 10분간 100℃에서 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 DCM (75 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 50 mL)과 10% Na2CO3 용액 (50 mL)으로 헹군 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고형물로서 82% 수율로 수득하였다.
δH (400 MHz) 7.03-6.98 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 1.23 (s, 6H).
실시예 62 - 1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145c 의 제조
CHCl3 (20 mL) 중의 4,4-다이메틸다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온 (2.00 g, 14.07 mmol) 용액에 N,N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민 (1.92 g, 14.07 mmol)을 처리하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 분액을 1H NMR에 의한 분석에서 개환된 중간산물 : 출발 무수물 비율이 66:33로 나타났다. 혼합물에 N,N-다이메틸벤젠-1,4-다이아민 (0.96 g, 7.05 mmol)을 추가로 처리하여, 다시 2시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물에 티오닐 클로라이드 (1.54 mL, 21.10 mmol)를 처리하여 15분간 교반한 다음, 마이크로파 조사 하에 10분간 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 CHCl3 (30 mL)로 희석하여 포타슘 카보네이트 (9.72 g, 70.30 mmol)를 처리한 다음, 15분간 교반하고, 모든 잔류하는 보라색 고형물을 용해시키기에 충분한 양으로 MeOH를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음 진공 증발시켜, 검정색 고형물을 수득하였다 (4.9g). 그 후, 조산물을 실리카 겔에서 0-10% 다이에틸 에테르 : DCM으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 고형물로 수득하였다 (2.49 g, 68%).
δH (400 MHz) 6.94-6.87 (m, 2H), 6.77 (br s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.64 (s, 4H), 1.18 (s, 6H).
실시예 63 - 4,4-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)피페리딘-2,6-다이온, 145d 의 제조
1-이소부틸-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온, 118에 대한 전술한 공정에 따라 89% 수율로 보라색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.91-7.86 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.22 (d, J 7.3, 1H), 2.73 (dd, J 16.6, 25.0, 4H), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 64 - 4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)피페리딘-2,6-다이온, 145e 의 제조
1-이소부틸-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온, 118에 대한 전술한 공정에 따라 >99% 수율로 크림색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.24 (d, J 9.1, 2H), 6.95 (d, J 8.5, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.19 (s, 6H).
실시예 65 - 4,4-다이메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-2,6-다이온, 145f 의 제조
1-이소부틸-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온, 118에 대한 전술한 공정에 따라 21% 수율로 갈색 고형물로서 제조하였다.
δH (DMSO-d6, 400 MHz) 8.63 (d, J 6.1, 2H), 7.20 (d, J 6.1, 2H), 2.65 (s, 4H), 1.08 (s, 6H).
실시예 66 - 1-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145g 의 제조
1-이소부틸-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온, 118에 대한 전술한 공정에 따라 60% 수율로 검정색 오일로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 5.93 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.68 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
실시예 67 - 1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145h 의 제조
1-이소부틸-3,3-다이메틸피롤리딘-2,5-다이온, 118에 대한 전술한 공정에 따라 83% 수율로 크림색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.48 (d, J 8.6, 2H), 7.01 (d, J 8.6, 2H), 2.69 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.23 (s, 6H).
실시예 68 - 1-에톡시-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145i 의 제조
1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145b에 대한 전술한 공정에 따라 62% 수율로 백색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 4.08 (q, J 7.1, 2H), 2.61 (s, 4H), 1.36 (t, J 7.1, 3H), 1.13 (s, 6H).
실시예 69 - 1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-6-하이드록시-4,4-다이메틸피페리딘-2-온, 146c 의 제조
THF (25 mL) 중의 1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145c (1.00 g, 3.84 mmol) 현탁액을 얼음 조에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (다이에틸 에테르 중의 1 M 용액, 2.00 mL, 2.00 mmol)을 점적 처리한 다음 혼합물을 15분간 교반하였다. 이후, 기포 발생이 끝날 때까지 2 M 염산을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, pH <2의 맑은 수성 상이 형성될 때까지 4 M 염산 용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 이후 30분간 교반하고, 다이에틸 에테르 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석 후, 수 상의 pH를 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w)을 이용해 5-6으로 적정하였다. 그런 다음, 혼합물을 다이에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 수 상의 pH를 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w)을 사용해 10으로 적정한 다음 다시 다이에틸 에테르를 이용한 추출 (2 x 30 mL)을 다시 수행하였다. 유기 추출물을 조합하여 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 증발시켜, 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (0.90 g, 90 %).
δH (400 MHz) 7.02 (d, J 8.8, 2H), 6.73 (d, J 8.9, 2H) 5.22-5.18 (m, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.52-2.29 (m, 3H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.74 (dd, J 7.0, 20.7), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 2H).
실시예 70 - 1-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-6-하이드록시-4,4-다이메틸피페리딘-2-온, 146g 의 제조
1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-6-하이드록시-4,4-다이메틸피페리딘-2-온, 146c에 대한 전술한 공정에 따라 62% 수율로 갈색 오일로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 4.82 (s, 1H), 5.24 (t, J 5.6, 1H), 3.63 (s, 1H) 2.48-2.10 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.86-1.68 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.13 (s, 2H).
실시예 71 - 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147a 의 제조
1-이소부틸-3,3-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 114에 대한 전술한 공정에 따라 94% 수율로 노란색 오일로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 6.24 (d, J 8.1, 1H), 4.95 (d, J 8.1, 1H), 2.32 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 (s, 6H).
실시예 72 - 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147b 의 제조
THF (200 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 145b (13.80 g, 27.9 mmol) 현탁액을 얼음 조에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (다이에틸 에테르 중의 1 M 용액, 27.9 mL, 27.9 mmol)을 점적 처리한 다음 혼합물을 15분간 교반하였다. 그런 후, 기포 발생이 끝날 때까지 2 M 염산을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, pH <2의 맑은 수성 상이 형성될 때까지 4 M 염산 용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 이후 15분간 교반하고, 다이에틸 에테르 (100 mL)로 희석 후, 유기 상을 분리하여 조합하여 다시 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 고형화 (standing solidified)되었다 (8.53 g, 66%).
δH (400 MHz) 7.18 (d, J 8.9, 2H), 6.93 (d, J 8.9, 2H), 6.13 (d, J 7.7, 1H), 5.11 (d, J 7.7, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
실시예 73 - 1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147c 의 제조
톨루엔 (50 mL) 중의 1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-6-하이드록시-4,4-다이메틸피페리딘-2-온, 146c (0.90 g, 3.43 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.13 g, 0.69 mmol) 혼합물을 30분간 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에테르 (50 mL)로 희석한 후 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 30 mL)으로 헹구었다. 그런 후, 혼합물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 진공 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득하였다 (0.76 g, 91%).
δH (400 MHz) 7.07 (d, J 9.0, 2H), 6.70 (d, J 8.9, 2H), 6.08 (d, J 7.7, 1H), 5.03 (d, J 7.7, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.50 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
실시예 74 - 4,4-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147d 의 제조
1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147b에 대한 전술한 공정에 따라 55% 수율로 황갈색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.91-7.82 (m, 2H), 7.72 (t, J 4.5, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J 7.3, 1H), 6.07 (d, J 7.7, 1H), 5.11 (d, J 7.7, 1H), 2.65 (dd, J 15.4, 35.6, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 75 - 4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147e 의 제조
1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147b에 대한 전술한 공정에 따라 63% 수율로서 밝은 오렌지색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.17 (d, J 8.3, 2H), 7.11 (d, J 8.4, 2H), 6.11 (d, J 7.7, 1H), 5.08 (d, J 7.7, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.13 (s, 6H).
실시예 76 - 1-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147g 의 제조
1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147c에 대한 전술한 공정에 따라 40% 수율로 옅은 녹색 오일로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 5.98 (d, J 7.7, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.13 (d, J 7.7, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.18 (s, 6H).
실시예 77 - 1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸피페리딘-2,6-다이온, 147h 의 제조
1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147b에 대한 전술한 공정에 따라 66% 수율로 옅은 갈색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.38 (d, J 8.8, 2H), 7.14 (d, J 8.8, 2H), 6.14 (d, J 7.7, 1H), 5.08 (d, J 7.7, 1H), 2.51 (s, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.13 (s, 6H).
실시예 78 - 1-에톡시-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147i 의 제조
1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147c에 대한 전술한 공정에 따라 31% 수율로 짚 (straw)색을 띄는 액체로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 6.10 (d, J 7.9, 1H), 4.91 (d, J 7.8, 1H), 4.04 (q, J 7.1, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.27 (t, J 7.3, 3H), 1.07 (s, 6H).
실시예 79 - 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a 의 제조
리튬 알루미늄 수소화물 (에테르 중의 1M 용액, 29.6 mL, 29.6 mmol)을 에테르 (30 mL)에 첨가하였다. 그런 후, 혼합물에, 완만한 환류를 유지하기에 충분한 속도로 에테르 (30 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온, 147a (5.36 g, 29.6 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 제조되는 유백색 현탁액을 다시 1시간 환류하고, 가열을 중단하여, 혼합물을 오일 조에서 10분간 냉각시킨 다음, 소듐 설페이트 십수화물 (2.02 g, 62.7 mmol)을 첨가하여 퀀칭하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 20분간 교반하고, 무수 소듐 설페이트 (1.00 g)를 첨가하여 다시 10분간 교반한 다음, BHT (50mg)가 미리 충진된 수용 플라스크로 여과하여 넣었다. 필터 패드를 에테르로 세척하고, 유기물을 조합하여 건조함으로써, 옅은 노란색 액체를 수득하였다 (4.70 g, 95%).
δH (400 MHz) 6.05 (d, J 8.3, 1H), 4.24 (d, J 8.3, 1H), 2.92 (t, J 5.7, 2H), 1.58 (t, J 5.6, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.96 (s, 6H).
실시예 80 - 4-(4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1(2H)-일)-N,N-다이메틸아닐린, 148c 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a에 대한 전술한 공정에 따라 95% 수율로 옅은 노란색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 6.85-6.73 (m, 4H), 6.33 (d, J 8.1, 1H), 4.40 (d, J 8.1, 1H), 3.41 (t, J 5.8, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.68 (t, J 6.3, 2H), 1.04 (s, 6H).
실시예 81 - 4,4-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148d 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a에 대한 전술한 공정에 따라 96% 수율로 옅은 노란색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 8.18-7.39 (m, 6H), 7.12 (d, J 7.0, 1H), 6.25 (d, J 7.9, 1H), 4.59 (d, J 7.9, 1H), 3.56 (t, J 5.2, 2H), 1.81 (t, J 4.6, 2H), 1.16 (s, 6H).
실시예 82 - 4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148e 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a에 대한 전술한 공정에 따라 93% 수율로 백색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.04 (d, J 8.21, 2H), 6.79 (d, J 8.4, 2H), 6.40 (d, J 8.1, 1H), 4.46 (d, J 8.1, 1H), 3.44 (t, J 5.9, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (t, J 5.7, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 83 - 1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148h 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a에 대한 전술한 공정에 따라 84% 수율로 크림색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.26 (d, J 8.5, 2H), 6.83 (d, J 8.4, 2H), 6.43 (d, J 8.3, 1H), 4.46 (d, J 8.2, 1H), 3.45 (t, J 5.4, 2H), , 1.69 (t, J 5.6, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (s, 6H).
실시예 84 - 1-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온, 154 의 제조
DCM (80 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (1.58 g, 9.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.32 mL, 9.4 mmol) 용액을 -50℃로 냉각시키고, 여기에 DCM (16 mL) 중의 아크릴로일 클로라이드 (764 ㎕, 9.4 mmol) 용액을 불활성 분위기 하에 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 제자리에서 냉각조를 사용해 교반하였고, 6시간 동안 실온으로 승온시킨 다음 다시 2시간 교반하고, 물 (80 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 수 상을 DCM (2 x 80 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하여 물 (2 x 80 mL) 및 브린 (80 mL)으로 헹군 다음, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 암적색 오일로서 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 0-2% 에틸 아세테이트 : DCM으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물을 증발시켜, 오렌지/적색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.70 g, 81%), m.pt. 68 - 69℃.
δH (400 MHz) 7.63 (s, 1H), 6.73 (dd, J 10.7, 17.0, 1H), 6.00 (dd, J 2.3, 17.0, 1H), 5.45 (dd, J 2.3, 10.6, 1H), 3.19 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29 (s, 6H). δC (100 MHz) 186.6, 145.2, 134.3, 123.1, 116.9, 57.4, 40.0, 38.9, 30.5, 28.4, 27.9. HRMS (ES): 계산값 C14H24NO [MH+], 222.1858. 실측값, 222.1849 [MH+]. UV λmax 328 nm, ε 24907 M-1 cm-1.
실시예 85 - (E)-1-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온, 155 의 제조
아세토니트릴 (30 mL) 중의 1-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온 (0.70 g, 3.2 mmol) 및 요오도벤젠 (0.71 mL, 6.4 mmol) 혼합물에, 트리에틸아민 (1.06 mL, 7.6 mmol)과, 미리 1분간 초음파처리한 아세토니트릴 (5 mL) 중의 팔라듐(II)아세테이트 (71 mg, 0.32 mmol) 및 트리스(o-톨릴)포스핀 (193 mg, 0.64 mmol) 혼합물을 처리하였다. 혼합물을 이후 불활성 분위기 하에 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 그런 후 진공 증발시켜, 조산물을 수득하고, 이를 실리카 겔에서 5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 0-5% 에틸 아세테이트 : DCM으로 용출시켜 레이디얼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물을 증발시켜 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (0.45 g, 47%), m.pt. 117 - 119℃.
δH (400 MHz) 7.73 (s, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J 15.5, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.34 (s, 6H). δC (100 MHz) 185.8, 144.5, 138.3, 136.7, 128.9, 128.9, 127.7, 124.6, 117.8, 57.5, 40.1, 39.0, 30.8, 28.4, 28.1. HRMS (ES): 계산값 C20H28NO [MH+], 298.2165. 실측값, 298.2165 [MH+]. UV λmax 360 nm, ε 23198 M-1 cm-1.
실시예 86 - (4-브로모페닐)(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 156 의 제조
DCM (15 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a (1.02 g, 6.10 mmol) 및 트리에틸아민 (0.85 mL, 6.10 mmol) 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, DCM (20 mL) 중의 4-브로모벤조일 클로라이드 (1.34 g, 6.10 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가로 18시간 교반한 다음 물 (30 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 추가의 DCM 추출물 2개와 조합하고, 조합한 유기 층을 물로 헹군 다음 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 갈색 고형물로서 수득하였고 (2.12 g), 이를 실리카 겔에서 10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물을 증발시켜, 노란색 고형물로 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로부터 재결정화하였다. 결정을 여과를 통해 수집한 다음, 진공 건조하여 표제 화합물을 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.56 g, 26%), m.pt. 98-99℃.
δH (400 MHz) 7.46 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). δC (100 MHz) 192.2, 148.7, 141.6, 131.0, 130.3, 123.4, 115.7, 57.3, 39.7, 38.9, 30.5, 28.2, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C18H25NOBr [MH+], 350.1114. 실측값, 350.1119 [MH+]. UV λmax 317 nm, ε 27506 M-1 cm-1.
실시예 87 - (1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(4-(다이메틸아미노)페닐)메타논, 157 및 (4-(tert-부톡시)페닐)(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 158 의 제조
슐렌크 튜브에서, 톨루엔 (10 mL; 사전에 소듐 와이어 상에서 건조됨)을 아르곤 스트림 하에 탈기시켰다. 여기에 소듐 tert-부톡사이드 (593 mg, 6.2 mmol)와 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (231 mg, 2.8 mmol)를 순차적으로 첨가하여, 혼합물을 5분간 교반하였다. 나머지 물질을 다음과 같은 순서로 첨가하였다: (4-브로모페닐)(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 1 56 (900 mg, 2.6 mmol), BINAP (96 mg, 0.15 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴)다이팔라듐(0) (80 mg, 0.077 mmol). 슐렌크 튜브를 밀봉하고, 반응물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그런 후, 반응물을 냉각시켜 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 셀라이트로 여과하였으며, 과잉의 에틸 아세테이트로 잘 헹구었다. 이후, 여과물을 물 (20 mL), 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 브린 (20 mL)으로 헹군 후, 건조 (MgSO4) 및 진공 농축하였다. 조산물을, 실리카 겔에서 20% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르를 사용해 용출시켜 레이디얼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(4-(다이메틸아미노) 페닐) 메타논, 57을 노란색 고형물로서 수득하였다 (157 mg, 19%), m.pt. 162-163℃.
δH (400 MHz) 7.48 (m, 2H), 7.26 (s, t 1H), 6.64 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.20 (s, 9H). δC (100 MHz) 193.6, 151.7, 146.8, 131.0, 130.1, 115.7, 111.0, 56.7, 40.5, 39.9, 38.7, 30.6, 28.4, 28.2. HRMS (ES): 계산값 C20H31N2O [MH+], 315.2431. 실측값, 315.2432 [MH+]. UV λmax 333 nm, ε 24966 M-1 cm-1.
또한, (4-(tert-부톡시)페닐)(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 1 58을 노란색 고형물로서 분리하였다 (0.33 g, 40%). m.pt. 98-101℃.
δH (CDCl3, 400 MHz) 7.39 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.16 (s, 9H). δC (CDCl3, 100 MHz) 193.5, 156.4, 148.6, 137.9, 129.7, 123.4, 115.8, 79.1, 57.1, 39.8, 38.8, 30.5, 29.1, 28.2, 28.0. HRMS (ES): 계산값 C22H34NO2 [MH+], 344.2584. 실측값, 344.2585 [MH+]. UV λmax 317 nm, ε 32556 M-1 cm-1.
실시예 88 - 1,4-페닐렌비스((1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논), 159 및 4-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르보닐)벤조산, 160 의 제조
DCM (20 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (1.01 g, 6.00 mmol) 및 트리에틸아민 (0.80 mL, 5.80 mmol) 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, DCM (5 mL) 중의 테레프탈로일 클로라이드 (0.58 g, 2.90 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 실온으로 승온시킨 후 다시 18시간 교반한 다음 물 (30 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 추가의 2개의 DCM 추출물과 조합한 다음, 조합한 유기층을 물로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 진공 증발시켜 조산물을 암적색 고형물로서 수득하였고 (0.54 g), 이를 30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 레이디얼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 1,4-페닐렌비스((1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논), 1 59를 노란색 고형물로서 수득하였다 (0.07 g, 5%), m.pt. 243℃ (decomp).
δH (400 MHz) 7.44 (s, 4H), 7.23 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 1.37 (s, 12H), 1.16 (s, 18H). δC (100 MHz) 193.4, 149.1, 143.3, 128.2, 115.8, 57.3, 39.8, 38.9, 30.6, 28.3, 27.9. HRMS (ES): 계산값 C30H45N2O2 [MH+], 465.3476. 실측값, 465.3485 [MH+]. UV λmax 317 nm, ε 33982 M-1 cm-1.
또한, 4-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르보닐)벤조산, 1 60을 오렌지색 고형물로서 분리하였다 (0.05 g, 5%), m.pt. 80-83℃.
δH (CDCl3, 400 MHz) 8.07 (d, J 8.2, 2H), 7.50 (d, J 8.2, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.16 (s, 9H). δC (CDCl3, 100 MHz) 192.8, 171.0, 149.7, 146.8, 132.0, 129.8, 128.3, 115.8, 57.5, 39.8, 39.0, 30.5, 28.2, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C19H26NO3 [MH+], 316.1907. 실측값, 316.1907 [MH+]. UV λmax 317 nm, ε 17300 M-1 cm-1.
실시예 89 - 1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 166 의 제조
DCM (10 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1 48a (0.25 g, 1.47 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.54 mmol) 용액에, 세바코일 클로라이드 (0.16 g, 0.67 mmol)을 실온에서 점적 처리하였다. 이후, 혼합물을 18시간 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)과 DCM (20 mL)으로 희석하고, 유기 상을 분리한 다음, 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 30 mL)으로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 암적색 오일로서 수득하였고, 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (0.15 g, 45%). m.pt. 72-74℃.
δH (400 MHz) 6.87 (s, 2H), 3.09 (t, J , 5.9, 4H), 2.37 (t, J 7.8, 4H), 1.59-1.52 (m, 8H), 1.30-1.22 (m, 38H). δC (100 MHz) 196.4, 143.6, 116.2,56.9, 40.3, 38.7, 37.5, 30.5, 29.9, 28.4, 28.3, 26.9. HRMS (ES): 계산값 C32H56N2O2 [M+], 500.4336. 실측값, 500.4340 [M+]. UV λmax 307 nm, ε 54797 M-1 cm-1.
실시예 90 - 비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)메타논, 167 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 14% 수율로 옅은 노란색으로서 제조하였다. m.pt. 134-137℃.
δH (400 MHz) 7.48 (s, 2H), 3.12 (t, J , 5.7, 4H), 1.57 (t, J 5.7, 4H), 1.19-1.23 (m, 30H). δC (100 MHz) 196.5, 141.2, 117.6 , 55.5, 40.0, 38.5, 30.7, 29.6, 28.3. HRMS (ES): 계산값 C23H40N2O [M+], 360.3141. 실측값, 360.3133 [M+]. UV λmax 305 nm, ε 15425 M-1 cm-1.
실시예 91 - 1-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-페녹시에타논, 168 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 36% 수율로 진한 노란색 고형물로서 제조하였다. m.pt. 87-88℃.
δH (400 MHz) 7.93 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 3.14 (t, J 5.8, 2H), 1.52 (t, J 5.7, 4H), 1.28 (s, 9H), 1.22 (s, 6H). δC (100 MHz) 189.6, 158.5, 145.8, 129.6, 121.0, 114.9, 72.7, 57.6, 39.8, 38.8, 30.3, 28.4, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C19H28NO2 [MH+], 302.2115. 실측값, 302.2114 [MH+]. UV λmax 313 nm, ε 26154 M-1 cm-1.
실시예 92 - (1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(피리딘-4-일)메타논, 169 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 25% 수율로 진한 크림색 고형물로서 제조하였다. m.pt. 134-135℃.
δH (400 MHz) 8.61 (d, J 6.0, 2H), 7.30 (d, J 6.0, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.22 (t, J 5.8, 2H), 1.64 (t, J 5.7, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.15 (s, 9H). δC (100 MHz) 190.8, 149.4, 115.5, 57.7, 39.6, 39.0, 30.5, 28.1, 27.7. HRMS (ES): 계산값 C17H24N2O [M+], 272.1883. 실측값, 272.1882 [M+]. UV λmax 316 nm, ε 23556 M-1 cm-1.
실시예 93 - 1-(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-3-페닐프로판-1,3-다이온, 170 의 제조
DCM (2 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘 (0.23 g, 1.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.60 mmol) 용액을 얼음조에서 냉각시키고, DCM (3 mL) 중의 3-옥소-3-페닐프로파노일 클로라이드 (0.25 g, 1.40 mmol) 용액을 점적 처리하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 추가로 18시간 교반하였다. TLC (5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르)에 의한 분석에서, 출발 물질이 여전히 존재하는 것으로 나타났다. 반응물을 40℃에서 20시간 교반한 다음, 물 (10 mL)에 부어 퀀칭하였다. 유기 상을 이후 분리하고, 추가의 DCM 추출물 2개와 합한 다음, 조합한 유기층을 물로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 암적색 오일로서 수득하였고 (0.33 g), 이를 실리카 겔에서 5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출하여 레이디얼 크로마토그래피를 실시하였다. 용출물을 진공 증발시켜, 표제 화합물을 노란색 고형물로 수득하였다 (0.11 g, 25%), m.pt. 103-104℃. 분석 데이타에 따르면 케토와 에놀 형태가 약 3:7인 혼합물로 존재하였다.
δH (400 MHz) 8.19-8.14 (m, 0.6H), 7.84 (s, 0.3H), 7.83-7.78 (m, 1.4H), 7.74 (s, 0.7H), 7.56-7.50 (m, 0.3H), 7.48-7.37 (m, 2.7H), 6.15 (s, 0.7H), 4.12 (s, 0.6H), 3.24 (m, 1.4H), 3.14 (m, 0.6H), 1.65 (m, 1.4H), 1.52 (m, 0.6H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 4.3H), 1.18 (s, 1.7H). δC (100 MHz) 196.4, 188.9, 186.6, 175.7, 147.3, 142.3, 137.1, 137.0, 133.1, 130.4, 129.5, 128.5, 128.4, 126.2, 116.3, 112.3, 91.7, 57.7, 57.5, 53.0, 40.3, 39.9, 38.9, 38.8, 30.4, 30.2, 28.5, 28.4, 28.3, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C20H28NO2 [MH+], 314.2115. 실측값, 314.2114 [MH+]. UV λmax 309, 396 nm, ε 19993, 8961 M-1 cm-1.
실시예 94 - 2-(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르보닐)사이클로펜타논, 171 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 진한 노란색 검을 16% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.11 (d, J 9.1, 2H), 6.88 (d, J 9.1, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.52 (m, 3H), 2.60-1.67 (m, 8H), 1.29 (s, 6H). δC (100 MHz) 189.8, 156.5, 147.2, 139.9, 120.5, 119.9, 119.8, 114.9, 114.8, 114.7, 55.9, 55.8, 44.4, 39.6, 39.5, 39.2, 30.7, 28.2, 28.1, 27.9, 27.3, 21.4. HRMS (ES): 계산값 C20H26NO3 [MH+], 328.1907. 실측값, 328.1904 [MH+]. UV λmax 332 nm, ε 30675 M-1 cm-1.
실시예 95 - 1,10-비스(4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 172 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 15% 수율로 크림색 고형물로서 제조하였다. m.pt. 131-132℃.
δH (400 MHz) 7.59 (s, 2H), 7.14 (d, J 9.1, 4H), 6.97 (d, J 8.9, 4H), 3.55 (t, J 5.8, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.73 (t, J 5.8, 4H), 1.63-1.53 (n, 4H), 1.33-1.24 (m, 20H). δC (100 MHz) 197.7, 143.8, 142.4, 133.0, 130.2, 120.8, 117.9, 43.6, 39.7, 37.6, 30.7, 29.7, 29.6, 28.2, 26.3, 20.8. HRMS (ES): 계산값 C38H52N2O2 [M+], 568.4023. 실측값, 568.4026 [M+]. UV λmax 328 nm, ε 52737 M-1 cm-1.
실시예 96 - 1-(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-페녹시에타논, 173 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 68% 수율로 금색 오일로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.99 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J 9.1, 4H), 6.95-6.88 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (t, J 5.8, 2H), 1.72 (t, J 5.8, 2H), 1.29 (s, 6H). δC (100 MHz) 191.4, 158.4, 156.6, 145.1, 139.6, 129.7, 121.3, 120.0, 117.9, 114.9, 114.9, 55.8, 44.2, 39.2, 30.3, 27.8. HRMS (ES): 계산값 C22H26NO3 [MH+], 352.1907. 실측값, 352.1907 [MH+]. UV λmax 339 nm, ε 26633 M-1 cm-1.
실시예 97 - 1-(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2-페닐에타논, 174 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 40% 수율로 크림색 고형물로서 제조하였다. m.pt. 86-88℃.
δH (400 MHz) 7.60 (s, 1H), 7.29-7.17 (m, 5H), 6.88 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, J 5.8, 2H), 1.71 (t, J 5.8, 2H), 1.30 (s, 6H). δC (100 MHz) 194.3, 156.3, 144.8, 139.8, 137.8, 129.0, 128.7, 126.4, 119.9, 119.4, 114.9, 55.8, 45.4, 44.2, 39.5, 30.6, 28.0. HRMS (ES): 계산값 C22H26NO2 [MH+], 336.1958. 실측값, 336.1958 [MH+]. UV λmax 334 nm, ε 33786 M-1 cm-1.
실시예 98 - 1-(1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)옥탄-1-온, 175 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 22% 수율로 노란색 오일로서 제조하였다. m.pt. 55℃.
δH (400 MHz) 7.52 (s, 1H), 6.97 (d, J 9.1, 2H), 6.74 (d, J 9.0, 2H), 3.52 (t, J 5.8, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.45 (t, J 7.8, 2H), 1.72 (t, J 5.8, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 14H), 0.85 (t, J 7.0, 3H). δC (100 MHz) 197.3, 147.8, 143.5, 136.9, 120.0, 119.5, 113.7, 44.3, 41.2, 44.2, 39.7, 37.6, 31.9, 30.6, 29.7, 29.4, 28.2, 26.5, 22.8, 14.3. HRMS (ES): 계산값 C23H36N2O2 [M+], 356.2822. 실측값, 356.2822 [M+]. UV λmax 338 nm, ε 28040 M-1 cm-1.
실시예 99 - 1-(4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 176 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 47% 수율로 크림색 고형물로서 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.65 (s, 1H), 7.17 (d, J 9.1, 2H), 7.00 (d, J 9.0, 2H), 3.59 (t, J 5.7, 2H), 2.58 (q, J 7.4, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.77 (t, J 5.8, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.13 (t, J 7.5, 3H). δC (100 MHz) 197.4, 143.2, 141.7, 132.5, 129.6, 119.9, 117.3, 43.1, 39.1, 30.1, 29.8, 27.7, 20.3, 9.5. HRMS (ES): 계산값 C17H24NO [MH+], 258.1852. 실측값, 258.1851 [MH+]. UV λmax 327 nm, ε 34608 M-1 cm-1.
실시예 100 - 1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 177 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색을 54% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.8, 2H), 7.04 (d, J 8.7, 2H), 3.61 (t, J 5.8, 2H), 2.59 (q, J 7.4, 2H), 1.77 (t, J 5.7, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.13 (t, J 7.5, 3H). δC (100 MHz) 198.0, 146.4, 143.6, 142.2, 126.5, 120.5, 117.5, 43.5, 39.7, 34.4, 31.5, 30.7, 30.4, 28.2, 10.0. HRMS (ES): 계산값 C20H29NO [M+], 299.2244. 실측값, 299.2244 [M+]. UV λmax 329 nm, ε 31955 M-1 cm-1.
실시예 101 - 1-(4,4-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)프로판-1-온, 178 의 제조
1,10-비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)데칸-1,10-다이온, 1 66에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 오일을 44% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.95 (t, J 8.0, 2H), 7.79 (d, J 8.2, 1H), 7.61-7.47 (m, 4H), 7.33 (d, J 7.4, 1H), 3.66 (t, J 5.8, 2H), 2.46 (q, J 7.4, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.07 (t, J 7.5, 3H). δC (100 MHz) 197.9, 146.6, 143.9, 135.0, 129.4, 128.9, 127.1, 126.9, 126.7, 125.9, 122.9, 122.2, 119.0, 47.0, 40.1, 30.8, 30.3, 28.5, 10.1. HRMS (ES): 계산값 C20H23NO [M+], 293.1774. 실측값, 293.1776 [M+]. UV λmax 321 nm, ε 23247 M-1 cm-1.
실시예 102 - 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179 의 제조
DCM (10 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1 48a (0.18 g, 1.08 mmol) 용액에 실온에서 페닐 이소시아네이트 (0.12 mL, 1.08 mmol)를 점적 처리하였다. 혼합물을 이후 실온에서 18시간 교반하고, 진공 증발시켜, 백색 고형물을 수득한 후, 이를 페트롤륨 에테르와 다이에틸 에테르로 헹군 다음 건조시켜, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 수득하였다 (0.28 g, 90%). m.pt. 232-234℃.
δH (400 MHz) 7.45 (d, J 7.5, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 3.15 (t, J 5.9, 2H), 1.63 (t, J 5.8, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). δC (100 MHz) 168.1, 139.6, 138.0, 129.0, 122.9, 119.7, 108.5, 56.2, 40.0, 38.5, 30.0, 29.4, 28.3. HRMS (ES): 계산값 C18H26N2O [MH+], 286.2040. 실측값, 286.2042 [MH+]. UV λmax 308 nm, ε 34834 M-1 cm-1.
실시예 103 - 1-(tert-부틸)-N,4,4-트리메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 180 의 제조
DMF (10 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 1 79 (0.1 g, 0.35 mmol) 용액에 소듐 수소화물 (미네랄 오일 중의 50 중량%, 0.03 g, 0.70 mmol)을 처리하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그런 후, 요오도메탄 (0.03 mL, 0.52 mmol)을 점적 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, MTBE (2 x 30 mL)로 추출한 다음, 유기 상을 조합하여 물 (20 mL)로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 증발시켜, 조산물을 노란색 오일로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔에서 0-20% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (0.09 g, 84%), m.pt. 83-84℃.
δH (400 MHz) 7.45 (d, J 7.5, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.01-6.94 (m, 2H), 3.15 (t, J 5.9, 2H), 1.63 (t, J 5.8, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.27 (s, 9H). δC (100 MHz) 172.7, 149.1, 141.8, 129.1, 126.2, 124.4, 55.6, 39.2, 38.2, 38.0, 30.2, 28.7, 28.0. HRMS (ES): 계산값 C19H28N2O [MH+], 301.2274. 실측값, 301.2276 [MH+]. UV λmax 312 nm, ε 15174 M-1 cm-1.
실시예 104 - N,N'-(헥산-1,6-다이일)비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 181 의 제조
DCM (10 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a (0.20 g, 1.19 mmol) 용액에 1,6-다이이소시아나토헥산 (0.10 mL, 0.60 mmol)을 실온에서 점적 처리하였다. 혼합물을 18시간 교반한 다음 마이크로파 조사 하에 30분간 100℃로 가열하였다. 그런 후, 조 혼합물에 물 (10 mL)을 처리하여 30분간 교반한 다음 유기 상을 분리하였다. 수 층은 CHCl3 (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기 층은 조합하여 마그네슘 설페이트로 건조 및 진공 증발시켜, 노란색 오일을 수득하였고, 이를 실리카 겔 상에서 0-100% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 수득하였다 (0.02 g, 5%), m.pt. 191-193℃.
δH (400 MHz) 7.19 (s, 2H), 5.21 (br s, 2H), 3.25 (q, J 6.0, 4H), 3.07 (t, J 5.8, 4H), 1.67-1.28 (m, 12H), 1.22 (s, 18H), 1.20 (s, 12H). δC (100 MHz) 170.2, 136.9, 108.7, 55.8, 40.2, 39.4, 38.4, 30.2, 29.8, 29.7, 29.5, 28.3, 26.9. HRMS (ES): 계산값 C30H55N4O2 [MH+], 503.4320. 실측값, 503.4323 [MH+]. UV λmax 289 nm, ε 31072 M-1 cm-1.
실시예 105 - 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르보티오아미드, 182 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하고, 이를 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 최종 정제하여, 표제 화합물을 노란색 고형물로서 59% 수율로 제조하였다. m.pt. 144-146℃.
δH (400 MHz) 8.50 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.51 (d, J 8.7, 2H), 7.33 (t, J 8.3, 2H), 7.15 (t, J 8.5, 1H), 3.22 (t, J 7.7, 2H), 1.66 (t, J 7.5, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). δC (100 MHz) 194.6, 147.3, 140.7, 128.8, 124.9, 114.2, 57.9, 40.7, 38.7, 30.8, 29.1, 28.4. HRMS (ES): 계산값 C18H26N2S [M+], 302.1811. 실측값, 302.1811 [M+]. UV λmax 363 nm, ε 20881 M-1 cm-1.
실시예 106 - 1-(tert-부틸)-N-부틸-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 183 의 제조
N,N'-(헥산-1,6-다이일)비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 181에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 고형물을 7% 수율로 제조하였다. m.pt. 115-116℃.
δH (400 MHz) 7.19 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.26 (q, J 6.0, 2H), 3.07 (t, J 5.8, 2H), 1.61-1.19 (m, 21H), 0.90 (t, J 7.3, 3H). δC (100 MHz) 170.2, 136.9, 108.7, 55.8, 40.2, 39.4, 38.4, 32.3, 29.7, 29.5, 28.2, 20.5, 14.0. HRMS (ES): 계산값 C16H31N2O [MH+], 267.2436. 실측값, 267.2429 [MH+]. UV λmax 288 nm, ε 22531 M-1 cm-1.
실시예 107 - N,N'-(4-메틸-1,3-페닐렌)비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 184 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하였으며, 마지막으로 이를 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 84% 수율로 제조하였다. m.pt. 91-92℃.
δH (400 MHz) 7.83 (s, 1H), 7.57 (dd, J 2.3, 8.2, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (d, J 8.5, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.61-1.59 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 30H). δC (100 MHz) 167.7, 167.6, 137.9, 137.6, 137.2, 136.7, 130.1, 120.6, 114.8, 112.0, 108.6, 107.9, 55.7, 55.6, 39.6, 39.5, 37.9, 29.5, 29.33, 28.85, 28.73, 27.8, 17.2. HRMS (ES): 계산값 C31H48N4O2 [M+], 508.3772. 실측값, 508.3776 [M+]. UV λmax 308 nm, ε 59763 M-1 cm-1.
실시예 108 - N,N'-(메틸렌비스(4,1-페닐렌))비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 185 의 제조
CHCl3 (10 mL) 중의 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148a (0.20 g, 1.20 mmol) 용액에 비스(4-이소시아네이토페닐)메탄 (0.17 g, 0.68 mmol)을 처리하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 제조되는 끈적한 현탁물을 그런 후 진공 증발시키고, 흰색 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 환류 가열한 다음, 1시간 정치 후 여과하였다. 석출물을 이후 CHCl3 (15 mL) 중에 환류 가열하고, 수득되는 탁한 용액에 페트롤륨 에테르를 석출물이 형성되기 시작할 때까지 처리하였다. 이후, 혼합물을 2시간 정치시키고, 석출물을 여과 및 폐기하였다 (모노아실화 산물이 다량 농화됨). 액체를 진공 증발시켜, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 40% 수율로 제조하였다. m.pt. 235℃.
δH (400 MHz) 7.35 (d, J 8.5, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.07 (d, J 8.5, 4H), 6.92 (br s, 2H), 6.83 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.14 (t, J 5.8, 4H), 1.61 (t, J 5.8, 4H), 1.29-1.24 (m, 30H). δC (100 MHz) 168.1, 137.8, 137.5, 136.1, 129.4, 119.9, 108.6, 56.2, 40.8, 40.0, 38.5, 30.0, 29.4, 28.3. HRMS (ES): 계산값 C37H52N4O2 [M+], 584.4085. 실측값, 584.4089 [M+]. UV λmax 310 nm, ε 64589 M-1 cm-1.
실시예 109 - 1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-토실-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 186 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하였으며, 마지막으로 이를 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 94% 수율로 제조하였다. m.pt. 58-60℃.
δH (400 MHz) 7.88 (d, J 8.3, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 3.14 (t, J 5.8, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.50 (t, J 5.8, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.09 (s, 6H). δC (100 MHz) 164.8, 144.4, 142.8, 129.9, 129.4, 128.1, 104.9, 57.4, 53.6, 39.5, 38.7, 29.7, 28.4, 28.3, 21.8. HRMS (ES): 계산값 C19H28N2O3S [M+], 364.1815. 실측값, 364.1816 [M+]. UV λmax 304 nm, ε 34588 M-1 cm-1.
실시예 110 - N,N'-(1,4-페닐렌)비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 187 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 86% 수율로 제조하였다. m.pt. 324℃ (dec).
δH (DMSO-d 6 , 400 MHz) 8.93 (br s, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.03 (br s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 1.50 (br s, 4H), 1.22 (s, 18H), 1.15 (s, 12H). δC (DMSO-d 6 , 100 MHz) 167.8, 137.6, 135.8, 135.5, 120.0, 108.9, 56.3, 38.4, 30.4, 29.1, 28.4. HRMS (ES): 계산값 C30H46N4O2 [M+], 494.3615. 실측값, 494.3619 [M+].
UV λmax 322 nm, ε 71962 M-1 cm-1.
실시예 111 - N,N'-(1,3-페닐렌)비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 188 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하였으며, 마지막으로 이를 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 95% 수율로 제조하였다. m.pt. 194-196℃.
δH (400 MHz) 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.17 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 3.16-3.09 (m, 4H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.25 (s, 30H). δC (100 MHz) 168.2, 140.1, 137.8, 129.3, 114.0, 110.5, 108.6, 56.2, 40.0, 38.5, 30.0, 29.3, 28.4. HRMS (ES): 계산값 C30H47N4O2 [MH+], 495.3694. 실측값, 495.3690 [MH+]. UV λmax 313 nm, ε 55779 M-1 cm-1.
실시예 112 - N-(3-이소시아네이토-4-메틸페닐)-4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 189 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하였으며, 마지막으로 이를 실리카 겔 상에서 0-10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 5% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.42 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 5H), 6.96-6.92 (m, 3H), 3.58 (t, J 5.8, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 1.79 (t, J 5.8, 2H), 1.35 (s, 6H).
실시예 113 - 1-(tert-부틸)-N-(5-(4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미도)-2-메틸페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 190 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하였으며, 마지막으로 이를 실리카 겔 상에서 0-30% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 64% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.89 (s, 1H), 7.60 (dd, J 2.2, 8.3, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H),7.18 (s, 1H), 7.12-6.92 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 3.55 (t, J 5.9, 2H), 3.16 (t, J 5.8, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.81 (t, J 5.7, 2H), 1.61 (t, J 5.8, 2H), 1.36-1.24 (m, 21H). δC (100 MHz) 167.7, 143.7, 138.6, 134.8, 131.8, 130.7, 130.0, 121.5, 116.9, 115.3, 114.8, 112.6, 108.2, 56.3, 43.2, 40.1, 39.1, 38.5, 30.7, 29.9, 28.8, 28.3, 20.7, 17.8. HRMS (ES): 계산값 C34H47N4O2 [MH+], 543.3694. 실측값, 543.3696 [MH+]. UV λmax 314 nm, ε 51743 M-1 cm-1.
실시예 114 - N,N'-(1,4-페닐렌)비스(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 191 의 제조
N,N'-(헥산-1,6-다이일)비스(1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드), 181에 대한 전술한 공정에 따라 모래 색상의 고형물을 23% 수율로 제조하였다. m.pt. 355℃ (dec).
δH (DMSO-d 6 , 400 MHz) 9.36 (s, 2H), 7.45 (br s, 4H), 7.39-7.12 (m, 10H), 3.53 (br t, J 5.6, 4H), 1.70 (br t, J 5.4, 4H), 1.29-1.19 (m, 31H). δC (DMSO-d 6 , 100 MHz) 167.2, 144.4, 143.8, 135.5, 135.0, 126.5, 120.4, 116.4, 114.2, 49.1, 42.3, 34.3, 30.9, 29.0. HRMS (ES): 계산값 C42H54N4O2 [M+], 646.4241. 실측값, 646.4241 [M+]. UV λmax 331 nm, ε 68095 M-1 cm-1.
실시예 115 - 4,4-다이메틸-N-페닐-1-(p-톨릴)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 192 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 제조하였으며, 마지막으로 이를 실리카 겔 상에서 0-10% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 흰색 고형물로서 56% 수율로 제조하였다. m.pt. 199-200℃.
δH (400 MHz) 7.48 (d, J 7.8, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (t, J 8.5, 2H),7.17-6.91 (m, 6H), 3.59 (t, J 5.6, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (t, J 5.7, 2H), 1.37 (s, 6H). δC (100 MHz) 167.7, 143.6, 139.1, 135.5, 132.1, 130.1, 129.1, 123.5, 120.0, 117.1, 114.5, 43.3, 39.1, 30.6, 28.8, 20.7. HRMS (ES): 계산값 C21H25N2O [MH+], 321.1961. 실측값, 321.1961 [MH+]. UV λmax 323 nm, ε 33948 M-1 cm-1.
실시예 116 - 1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 193 의 제조
1-(tert-부틸)-4,4-다이메틸-N-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카르복스아미드, 179에 대한 전술한 공정에 따라 흰색 고형물로서 36% 수율로 제조하였다. m.pt. 228℃.
δH (400 MHz) 7.47 (d, J 7.6, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 7.08 (br s, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 3.60 (t, J 5.7, 2H), 1.79 (t, J 5.7, 2H), 1.37 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). δC (100 MHz) 167.6, 145.5, 143.4, 139.1, 135.3, 129.1, 126.4, 123.5, 119.9, 116.7, 114.7. HRMS (ES): 계산값 C24H30N2O [M+], 362.2353. 실측값, 362.2364 [M+]. UV λmax 324 nm, ε 35759 M-1 cm-1.
실시예 117 - 1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194 의 제조
DCM (40 mL) 중의 1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148h (1.00g, 4.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.69 mL, 4.93 mmol) 용액을 얼음 조에서 냉각시키고, 무수 트리플루오로아세트산 (0.61 mL, 4.31 mmol)을 점적 처리하였다. 그런 후, 혼합물을 1.5시간 교반하였다. 이후, 혼합물을 물 (40 mL) 및 DCM (40 mL)으로 희석하고, 유기 상을 분리하여 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 50 mL)으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 노란색 오일로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 0-5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들을 증발시켜, 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (1.19 g, 85%), m.pt. 95℃.
δH (400 MHz) 7.80 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.9, 2H), 7.05 (d, J 8.9, 2H), 3.67 (t, J 5.8, 2H), 1.81 (t, J 5.7, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). δC (100 MHz) 176.5, 148.6, 147.7, 147.6, 142.8, 126.8, 118.8, 114.0, 44.3, 38.9, 34.6, 31.5, 30.5, 27.3. HRMS (ES): 계산값 C19H24NOF3 [MH+], 339.1805. 실측값, 339.1806 [MH+]. UV λmax 337 nm, ε 42723 M-1 cm-1.
실시예 118 - 2,2,2-트리플루오로-1-(1-(4-메톡시페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)에타논, 195 의 제조
1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194에 대한 전술한 공정에 따라 크림색 고형물로서 59% 수율로 제조하였다. m.pt. 64-65℃.
δH (400 MHz) 7.71 (s, 1H), 7.04 (d, J 9.1, 2H), 6.93 (d, J 9.0, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (t, J 5.8, 2H), 1.81 (t, J 5.7, 2H), 1.34 (s, 6H). δC (100 MHz) 175.6, 157.5, 148.2, 148.1, 139.0, 121.0, 115.0, 55.8, 44.8, 33.9, 30.4, 27.3.
HRMS (ES): 계산값 C16H19NO2F3 [MH+], 314.1362. 실측값, 314.1361 [MH+].
UV λmax 339 nm, ε 24235 M-1 cm-1.
실시예 119 - 1-(1-(4-(다이메틸아미노)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 196 의 제조
1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 고형물로서 71% 수율로 제조하였다. m.pt. 72-73℃.
δH (400 MHz) 7.70 (s, 1H), 7.02 (d, J 9.0, 2H), 6.77 (br s, 2H), 3.63 (t, J 5.7, 2H), 2.96 (s, 6H), 1.80 (t, J 5.7, 2H), 1.33 (s, 6H). δC (100 MHz) 176.8, 148.8, 148.4, 135.5, 121.0, 113.3, 112.7, 45.0, 40.9, 38.9, 30.4, 27.3. HRMS (ES): 계산값 C17H21N2OF3 [M+], 326.1600. 실측값, 326.1602 [M+]. UV λmax 354 nm, ε 32744 M-1 cm-1.
실시예 120 - 1-(4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 197 의 제조
1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 고형물로서 50% 수율로 제조하였다. m.pt. 105-106℃.
δH (400 MHz) 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, J 8.6, 2H), 7.05 (d, J 8.7, 2H), 3.69 (t, J 5.7, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.85 (t, J 5.7, 2H), 1.37 (s, 6H). δC (100 MHz) 176.4, 147.2, 142.5, 134.8, 129.9, 118.9, 113.4, 43.8, 38.3, 29.9, 26.7, 20.4.
HRMS (ES): 계산값 C16H18NOF3 [M+], 297.1335. 실측값, 297.1335 [M+]. UV λmax 337 nm, ε 43513 M-1 cm-1.
실시예 121 - 1-(4,4-다이메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 198 의 제조
1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194에 대한 전술한 공정에 따라 오프-화이트 고형물로서 46% 수율로 제조하였다. m.pt. 113-114℃.
δH (400 MHz) 7.94-7.79 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.33 (d, J 8.4, 1H), 3.71 (t, J 5.7, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.44 (s, 6H). δC (100 MHz) 177.0, 151.7, 151.6, 142.6, 134.9, 129.0, 128.6, 127.6, 127.1, 125.8, 123.0, 122.2, 119.3, 116.4, 112.5, 47.4, 39.3, 30.6, 27.5. HRMS (ES): 계산값 C19H19NOF3 [MH+], 334.1413. 실측값, 334.1409 [MH+]. UV λmax 325 nm, ε 32790 M-1 cm-1.
실시예 122 - 1-(4,4-다이메틸-1-(p-톨릴)-1,4-다이하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 199 의 제조
1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194에 대한 전술한 공정에 따라 노란색 고형물로서 93% 수율로 제조하였다. m.pt. 90℃.
δH (400 MHz) 7.42 (s, 1H), 7.20 (d, J 9.1, 1H), 7.04 (d, J 8.9, 2H), 6.11 (d, J 8.1, 1H), 4.82 (d, J 8.1, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). δC (100 MHz) 178.2, 144.3, 141.1, 136.6, 130.6, 122.8, 121.3, ,120.5, 119.1, 118.9, 113.3, 32.9, 30.5, 30.3, 27.3, 21.0. HRMS (ES): 계산값 C16H17NOF3 [MH+], 296.1257. 실측값, 296.1257 [MH+]. UV λmax 388 nm, ε 14911 M-1 cm-1.
실시예 123 - 1-(5-(4,4-다이메틸피리딘-1(4H)-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 200 및 1-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘, 152 의 제조
1-(5-(4,4-다이메틸피리딘-1(4H)-일)-1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-,2,2-트리플루오로에타논, 200을, 1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로에타논, 194에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 고형물로서 39% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 5.90 (d, J 6.6, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.56 (d, J 8.0, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (s, 6H). UV λmax 253 nm, ε 10016 M-1 cm-1.
또한, 1-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-4,4-다이메틸-1,4-다이하이드로피리딘, 152도 크림색 고형물로서 22% 수율로 분리하였다.
δH (400 MHz) 5.74 (d, J 7.9, 2H), 4.63 (d, J 8.2, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). UV λmax 253 nm, ε 11371 M-1 cm-1.
실시예 124 - 1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2-다이페닐에타논, 204 의 제조
DCM (2 mL) 중의 2,2-다이페닐아세트산 (0.23 g, 1.09 mmol) 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (0.14 mL, 0.99 mmol)을 처리하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 그런 후, 용액을, DCM (5 mL) 중의 1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 148h (0.12g, 0.49 mmol) 및 트리에틸아민 (0.24 mL, 1.73 mmol) 용액에 점적한 후, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 이후 물 (10 mL)과 DCM (10 mL)으로 희석하여 유기 상을 분리한 다음, 소듐 카보네이트 용액 (10% w/w, 10 mL)으로 헹구고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 이를 진공 증발시켜 조산물을 노란색 오일로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 0-5% 에틸 아세테이트 : 페트롤륨 에테르로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용출물들은 증발시켜, 표제 화합물을 옅은 노란색 검으로서 수득하였다 (0.15 g, 70%).
δH (400 MHz) 7.76 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 12H), 6.78 (d, J 6.7, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.54 (t, J 5.8, 2H), 1.70 (t, J 5.8, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.30 (s, 9H). δC (100 MHz) 194.4, 146.6, 143.7, 143.4, 141.4, 129.3, 128.6, 126.6, 126.5, 119.9, 117.6. HRMS (ES): 계산값 C31H36NO [MH+], 438.2791. 실측값, 438.2792 [MH+]. UV λmax 337 nm, ε 17793 M-1 cm-1.
실시예 125 - (1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(9H-플루오렌-9-일)메타논, 205 및 (1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(9H-플루오렌-9-일리덴)메틸 9H-플루오렌e-9-카르복실레이트, 206 의 제조
(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(9H-플루오렌-9-일)메타논, 205는, 1-(1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-2,2-다이페닐에타논, 204에 대한 전술한 공정에 따라 옅은 노란색 검으로서 15% 수율로 제조하였다.
δH (400 MHz) 7.79 (d, J 7.6, 2H), 7.53-7.21 (m, 7H), 7.17 (d, J 8.7, 2H), 6.42 (br s, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.46 (t, J 5.8, 2H), 1.70 (t, J 5.8, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.26 (s, 9H). δC (100 MHz) 194.0, 146.2, 144.9, 143.7, 142.7, 140.9, 127.7, 127.5, 126.1, 125.8, 124.9, 120.5, 116.7, 43.1, 39.3, 34.4, 31.5, 30.7, 27.9. HRMS (ES): 계산값 C31H34NO [MH+], 436.2635. 실측값, 436.2635 [MH+]. UV λmax 339 nm, ε 30745 M-1 cm-1. 또한, (1-(4-(tert-부틸)페닐)-4,4-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)(9H-플루오렌-9-일리덴)메틸 9H-플루오렌-9-카르복실레이트, 206도 밝은 노란색 고형물로서 48% 수율로 제조하였다. m. pt. 145℃.
δH (400 MHz) 8.08 (d, J 8.0, 2H), 7.93-6.91 (m, 19H), 5.14 (br s, 1H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). δC (100 MHz) 168.3, 151.9, 144.5, 143.5, 141.7, 141.6, 140.0, 139.8, 139.6, 139.3, 138.2, 136.8, 136.3, 134.9, 129.3, 128.5, 1276, 127.5, 127.3, 127.2, 127.1, 126.7, 126.3, 126.2, 126.0, 125.1, 124.5, 123.7, 120.5, 120.2, 120.1, 199.7, 115.6, 110.0, 54.2, 43.0, 38.7, 34.2, 31.7, 31.5, 30.1, 27.6. HRMS (ES): 계산값 C45H42NO2 [MH+], 628.3210. 실측값, 628.3214 [MH+]. UV λmax 407 nm, ε 6635 M-1 cm-1.
본원에 인용된, 간행물, 특허 출원 및 특허 등의 모든 참조문헌들은, 각 참조문헌이 개별적이고 구체적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 교시되고 본원에 그 전체로서 기술된 바와 동일한 범위로 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
용어 정관사 (the)와 부정관사 (a, an) 및 본원을 기술하는 문맥 (특히 첨부된 청구항의 내용)에 사용되는 비슷한 관계사의 사용은, 본원에 달리 언급되거나 또는 문맥에서 명백하게 상충되지 않은 한, 단수형과 복수형 둘다를 포괄하는 것으로 해석된다. "포함하는", "가지는", "비롯한" 및 "함유하는"이라는 용어들은 달리 언급되지 않은 한, 비-한정적인 용어로서 해석된다 (즉, "비제한적인 예로 를 포함하는"을 의미함). 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 주로, 달리 언급되지 않은 한, 범위에 속하는 각 개별 수치를 각각 언급하는 약칭 방법으로서 제공하는 것으로 의도되며, 각각의 수치는 이것이 본원에 별개적으로 언급되는 바와 같이 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법들은 본원에 달리 교시되거나 또는 문맥상 명확하게 상충되지 않은 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제시된 어떤 예와 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예, "와 같은")의 사용은 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 주장되지 않은 한, 본 발명의 범위에 대한 한정을 제시하는 것은 아니다. 명세서의 언어가 본 발명의 실시에 기본적인 임의의 청구되지 않은 요소들을 표시하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용되는 모든 기술 용어와 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가지다.
본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 공지된 최선의 방식을 비롯하여, 본 발명의 바람직한 구현예들이 본원에 기술되어 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 설명을 읽었을 때 상기한 바람직한 구현예들에 대한 변형을 명확하게 인지할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자가 이러한 변형을 적절하게 채택할 것으로 예상되며, 본원에 구체적으로 기술된 바와 다르게 실시되는 발명은 본 발명의 사상 및 범위내인 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구항에 언급된 대상에 대한 모든 변형 및 등가를 포함한다. 아울러, 전술한 요소들의 모든 가능한 변형들로의 어떠한 조합도 본원에서 달리 언급되거나 또는 문맥상 명확하게 상충되지 않는 한, 본 발명에 포괄된다.
구현예들의 항목 리스트
1. 식 I의 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00082
식 I
상기 식에서. 점선은 결합일 수 있으며, X는 존재한다면 고리 구조의 일부를 형성하는 1 또는 2개의 탄소 원자이며;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 - C10 알킬, C1 - C10 알케닐 및 C1 - C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R3는 수소, 하이드록실, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시 및
Figure pct00083
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C20 알킬, C2 - C20 알케닐, C2 - C20 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, C2 - C20 알카논, C5 - C7 사이클로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C20 알카노일, C2 - C20 알카노일옥시, C2 - C20 알콕시카르보닐, C2 - C20 카바모일, C2 - C20 카르복실, 할로알킬, N-알킬, N-아릴, N-헤테로사이클릴, N-SO2-R20 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R4는 수소, C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C7 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C1 - C12 알카노일, C1 - C12 알카노일옥시, C1 - C12 카르보알콕시 및 C1 - C12 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R5는 C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, C2 - C12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C9 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C9 알카노일, C2 - C9 알카노일옥시 및 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
R6는 수소, 옥소, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알케닐 및 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
R18 및 R19은 독립적으로 수소, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며,
단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니며; 및
R5가 비-치환된 벤질이면, R7은 헥실이 아니다.
2. 항목 1에서, 상기 화합물은 식 IIa 또는 IIb의 화합물이다:
Figure pct00084
식 IIa 식 IIb
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 항목 1에 기술된 바와 같이 정의되고;
Y은, 존재하는 경우, 질소; 옥소, 하이드록실, 알콕시 및 할로로 선택적으로 치환된, N-알킬 C1 - C18 알킬일 수 있으며, 고리와 연결되는 산소일 수 있으며;
R8는, 존재하는 경우, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 아릴, 알콕시, 할로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
3. 항목 1 또는 2에서, 상기 화합물은 식 III의 화합물이다:
Figure pct00085
식 III
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 항목 1에서 정의된 바와 같이 정의되고;
R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 아릴, 벤조일과 같은 아로일, 알콕시, 할로, 아미노 및 카르보닐 모이어티에 의해 식 III의 벤젠 고리와 연결되는 추가로 치환된 사이클릭 엔아민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 및
R10 및 R11은 연결되어 사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
4. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, 상기 화합물은 식 IV의 화합물이다:
Figure pct00086
식 IV
상기 식에서, R1, R2 및 R5는 항목 1에서 정의된 바와 같이 정의되고;
R14, R14' 및 R15은, 존재하는 경우, 독립적으로 아미노, 시아노, 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐 및 치환 또는 비-치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
5. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, 상기 화합물은 식 V의 화합물이다:
Figure pct00087
식 V
상기 식에서, R3는 항목 1에서 정의된 바와 같이 정의되고;
R5는 치환 또는 비-치환된 아릴이고, 점선은 결합일 수 있다.
6. 항목 6에서, 상기 아릴 기는 C1 - C6 알콕시 또는 할로로 치환된다.
7. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, 상기 화합물은 식 VI의 화합물이다:
Figure pct00088
식 VI
상기 식에서, R3 및 R5는 항목 1에서 정의된 바와 같이 정의되고;
R16은 치환 또는 비-치환된 아릴, 치환 또는 비-치환된 알케닐, 치환 또는 비-치환된 카르복시, 또는 치환 또는 비-치환된 알카노일일 수 있다.
8. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있다.
9. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 치환 또는 비-치환된 C1 - C4 알킬로부터 선택된다.
10. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R1 및 R2는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
11. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R3는 수소, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시 및
Figure pct00089
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C6 알킬, 트리할로알킬, C2 - C6 알케닐, C2 - C6 알키닐, 아릴, 아로일, C2 - C12 알카논, C2 - C9 알카노일, C2 - C9 알카노일옥시, C2 - C9 알콕시카르보닐, C2 - C6 카르복실, C1 - C6 할로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, N- C1 - C6 알킬, N- C5 - C7 아릴, N- C5 - C7 헤테로사이클릴, N-SO2-R20 및 C5 또는 C6 헤테로사이클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있다.
12. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R3는 수소, 아릴설포닐 및
Figure pct00090
로 이루어진 군으로부터 선택되고:
W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C4 알킬, 트리플루오로 치환된 C1 - C4 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 페닐헤테로사이클릭, 알킬벤조일, 페닐 치환된 알카논, C2 - C9 알카노일옥시, C2 - C9 알콕시카르보닐, C2 - C4 카르복실, C5 또는 C6 헤테로사이클릭, N- C1 - C6 알킬, N- C6 아릴, N-SO2-R20, POSS 치환된 알카노일옥시 및 POSS 치환된 카르보알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있다.
13. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R3는 수소, 벤젠설포닐 및
Figure pct00091
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는 황 또는 산소이고, R7은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
상기에서, *는 카르보닐 탄소에 결합되는 탄소 원자를 표시한다.
14. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서,
R3가 N-SO2-R20이면, R20는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 에틸 및 프로필로 치환될 수 있다.
15. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R4는 수소, C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, C6 사이클로알킬, C1 - C12 알카노일, C1 - C9 알카노일옥시, C1 - C9 카르보알콕시 및 C1 - C6 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있다.
16. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R4는 수소, C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, C6 사이클로알킬, C1 - C12 알카노일 및 C1 - C12 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있다.
17. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R4는 수소, 페닐, 부탄-2-온 및 부트-1-엔-2-일 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
18. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R5는 C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 나프틸, C6 사이클로알킬, C2 - C6 알카노일 및 C2 - C6 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있다.
19. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R5는 C1 - C6 알킬, 페닐, 나프틸 및 C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있다.
20. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R5는 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00097
Figure pct00098
및
Figure pct00099
.
21. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R6는 수소, 옥소 및 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
22. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R6는 수소 또는 옥소이다.
23. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R18 및 R19은 독립적으로 수소 및 C1 - C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있다.
24. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, R18 및 R19은 수소이다.
25. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, 치환은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알키닐, 아로일, 알카논, 사이클로알킬, 사이클로알카논, 사이클로알케닐, 알카노일, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 카바모일, 카르복실, 할로알킬, N-알킬, N-아릴 및 N-헤테로사이클릴로부터 선택되는 치로의 치환이다.
26. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, X는 하나의 탄소 원자이다.
27. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, W는 산소 (옥소)이다.
28. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, 화합물은 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
29. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 화합물이 아니다:
Figure pct00105
Figure pct00106
30. 상기한 항목들 중 임의의 한가지 항목에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 적절한 담체를 포함하는 조성물.
31. 항목 30에서, 상기 조성물은 자외선 차단 조성물 (sunscreen composition), 코팅 조성물 및 유리 또는 폴리머 필름-형성 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
32. 항목 1 내지 항목 29 중 임의의 한가지 항목에 따른 화합물 또는 이의 염의, UV 흡수성 화합물로서의 용도.
33. 항목 32에서, 상기 용도는 자외선 차단 조성물, 코팅 조성물, 유리 조성물 또는 폴리머 필름-형성 조성물의 성분으로서이다.
34. 항목 32에서, UV 보호용 눈 렌즈의 제조에 사용된다.
35. 항목 1 내지 항목 29 중 임의의 한가지 항목에 따른 화합물 또는 이의 염을 표면 또는 조직에 적용하는 단계를 포함하는, 자외선으로부터 표면 또는 조직을 보호하는 방법.
36. 항목 35에서, 상기 표면은 천 (fabric), 원단 (clothing material), 플라스틱, 목재, 석재 및 유리의 표면이다.
37. 항목 35에서, 상기 조직은 포유류의 피부이다.

Claims (14)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00107

    식 I
    상기 식에서,
    점선은 결합일 수 있으며, X는 존재하는 경우에 고리 구조의 일부를 형성하는 1 또는 2개의 탄소 원자이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1 - C10 알킬, C1 - C10 알케닐 및 C1 - C10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R3는 수소, 하이드록실, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W는 황 또는 산소이고, R7은 C1 - C20 알킬, C2 - C20 알케닐, C2 - C20 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, C2 - C20 알카논, C5 - C7 사이클로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C20 알카노일, C2 - C20 알카노일옥시, C2 - C20 알콕시카르보닐, C2 - C20 카바모일, C2 - C20 카르복실, 할로알킬, N-알킬, N-아릴, N-헤테로사이클릴, N-SO2-R20 및 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R4는 수소, C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C7 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C1 - C12 알카노일, C1 - C12 알카노일옥시, C1 - C12 카르보알콕시 및 C1 - C12 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R5는 C1 - C12 알킬, C2 - C12 알케닐, C2 - C12 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C5 - C9 사이클로알킬, C5 - C7 사이클로알케닐, C2 - C9 알카노일, C2 - C9 알카노일옥시 및 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R6는 수소, 옥소, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알케닐 및 치환된 또는 비-치환된 C2 - C6 알카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R18 및 R19은 독립적으로 수소, C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며,
    단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아니며; 및
    R5가 비-치환된 벤질이면, R7은 헥실이 아님.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 하나의 탄소 원자이고;
    R1 및 R2가 독립적으로 C1 - C6 알킬, C1 - C6 알케닐 및 C1 - C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R3가 수소, 설포닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알케닐, 치환된 또는 비-치환된 C1 - C6 알콕시, 및
    Figure pct00109
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및
    W가 황 또는 산소, 바람직하게는 산소이고, R7이 C1 - C6 알킬, 트리할로알킬, C2 - C6 알케닐, C2 - C6 알키닐, 아릴, 아로일, C2 - C12 알카논, C2 - C9 알카노일, C2 - C9 알카노일옥시, C2 - C9 알콕시카르보닐, C2 - C6 카르복실, C1 - C6 할로알킬, C4 - C7 사이클로알카논, N- C1 - C6 알킬, N- C5 - C7 아릴, N- C5 - C7 헤테로사이클릴, N-SO2-R20 및 C5 또는 C6 헤테로사이클릭로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20는 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R4는 수소, C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 헤테로아릴, C6 사이클로알킬, C1 - C12 알카노일, C1 - C9 알카노일옥시, C1 - C9 카르보알콕시 및 C1 - C6 알카논으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R5는 C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 나프틸, C6 사이클로알킬, C2 - C6 알카노일 및 C2 - C6 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R6는 수소, 옥소 및 치환 또는 비-치환된 C1 - C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R18 및 R19은 독립적으로 수소 및 C1 - C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환 또는 비-치환될 수 있으며
    단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아닌, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 하나의 탄소 원자이고;
    R1 및 R2가 독립적으로 치환 또는 비-치환된 C1 - C4 알킬로부터 선택되고;
    R3가 수소, 아릴설포닐 및
    Figure pct00110
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W가 황 또는 산소, 바람직하게는 산소이고, R7이 C1 - C4 알킬, 트리플루오로 치환된 C1 - C4 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, 페닐헤테로사이클릭, 알킬벤조일, 페닐 치환된 알카논, C2 - C9 알카노일옥시, C2 - C9 알콕시카르보닐, C2 - C4 카르복실, C5 또는 C6 헤테로사이클릭, N- C1 - C6 알킬, N- C6 아릴, N-SO2-R20, POSS 치환된 알카노일옥시 및 POSS 치환된 카르보알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며, R20가 C1 - C6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R4가 수소, C1 - C6 알킬, C2 - C6 알케닐, 페닐, C6 사이클로알킬, C1 - C12 알카노일 및 C1 - C12 알카노일옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R5가 C1 - C6 알킬, 페닐, 나프틸 및 C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 기들 모두 치환 또는 비-치환될 수 있으며;
    R6가 수소 또는 옥소이고; 및
    R18 및 R19이 수소이고,
    단, R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아닌, 화합물.
  4. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서,
    X가 하나의 탄소이고;
    R1 및 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
    R3가 수소, 벤젠설포닐 및
    Figure pct00111
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W가 황 또는 산소, 바람직하게는 산소이고, R7이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117
    Figure pct00118
    및
    Figure pct00119
    .
    *는 카르보닐 탄소에 부착된 탄소 원자를 표시하며;
    R4가 수소, 페닐, 부탄-2-온 및 부트-1-엔-2-일 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 페닐 및 C1 - C3 알콕시로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6가 수소 또는 옥소이고; 및
    R18 및 R19이 수소이고,
    단, R5가 알킬이고, 점선이 결합이 아니고, R4가 수소이면, R7은 비-치환된 알킬쇄, 에스테르 또는 에테르가 아닌, 화합물.
  5. 제1항 내지 제항 중 어느 한항에 있어서,
    상기 점선이 결합이 아니고, X는 탄소 하나이고;
    R1 및 R2가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4, R6, R18 및 R19이 수소이고;
    R3가 수소, 벤젠설포닐 및
    Figure pct00120
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W가 황 또는 산소, 바람직하게는 산소이고, R7이 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123

    Figure pct00124

    Figure pct00125

    Figure pct00126
    Figure pct00127
    및
    Figure pct00128
    .
    *는 카르보닐 탄소에 부착된 탄소 원자를 표시하며; 및
    R5가 하기 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00129

    Figure pct00130
    및
    Figure pct00131

    단, R5가 알킬이면, R7이 비-치환된 알킬 쇄, 에스테르 또는 에테르가 아닌, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136

    Figure pct00137
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 염, 및 적절한 담체를 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 조성물이 자외선 차단 조성물 (sunscreen composition), 코팅 조성물, 및 유리 또는 폴리머 필름-형성 조성물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 염의, UV 흡수성 화합물로서의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용도가 자외선 차단 조성물, 코팅 조성물, 유리 조성물 또는 폴리머 필름-형성 조성물의 성분으로서의 용도인, 용도.
  11. 제9항에 있어서, UV 보호용 눈 렌즈 또는 유리 또는 플라스틱의 UV 보호용 코팅의 형성에 사용되는, 용도.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 이의 염을 표면 또는 조직에 적용하는 단계를 포함하는,
    표면 또는 조직을 자외선으로부터 보호하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 표면이 천 (fabric), 원단 (clothing material), 플라스틱, 목재, 석재 및 유리의 표면인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 조직이 포유류의 피부인, 방법.
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