JPH02500278A - 新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬品における使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬 品における使用法 技術分野 本Ｊｌ［は、新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、及び特に局所的 施用の意図された化粧品又は製薬学的組成物に関する。

背景の技術 アミノ官能基がカーバメートの形でブロックされているオキサジアゾロ・［２， ３８］　ピリミジノンは、米国特許第４，３１６，９０１号及び第４．３９３． ０６５号において技術的にすでに公知である。これらの生成物は肉の生産を増大 させるために動物の飼育の分野での用途を有する。

米国特許第４．３６０．５２１号に記述されている如きオキサジアゾロ［２，３ ｃ］　ピリミジノンも、その血管弛緩性及び抗高血圧性に関して知られている。

モノ又はシカ−バメートを出発物質として１．２，３゜６−チトラヒドロピリジ ンに由来する上記生成物の合成はＪ、Ｃ，ムラ−（Ｍｕｌｌｅｒ）ら、ヘルベチ 力・キミ力・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　ＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ）６５　（ １４２）１４４５　（１９８２）及び６６　（６１）、６６９（１９８３）の２ つの刊行物に記述されている。これらの化合物はその異性体と共に、特許ＷＯ− Ａ−８５１０４５７７［バツザノ（Ｂ　ａｚｚａｎｏ）　］に記述されているよ うに毛髪生長促進剤としてのその局所的用途が知られている。

本申請会社はまさに新規な７−アミノ（５−置換アミノ）−２Ｈ−１゜２．４− オキサジアゾロ［２，３８］　−２−ピリミジノン誘導体及びその異性体形７− アミノ−（５−置換アミノ）−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［２，３Ｃ３ −２−ピリミジノンを発見した。

今回、これらの新規なオキサジアゾロピリミジノンは毛髪の新しい生長に特に効 果的であり、特に頭皮の病気例えばペレード（ｐｅｌａｄｅ）　、脱毛、皮膚脱 落症、及びはげの処置に使用しうろことが発見された。

それ故に本発明の主題は新規なオキサジアゾロピリミジノンである。

本発明の他の主題はその製造法からなる。

また本発明はこれらの化合物を利用する化粧品及び／又は製薬学的組成物にも関 する。

本発明の他の目的は以下の記述及び実施例を読めば明らかになるであろう。

詳細な説明 本発明の化合物は、それが一般式（Ｉ）及びその異性体形（Ｉｔ）［式中、Ｒ３ 及びＲ４は、同一でも異なってもよく且つ水素原子、直鎖又は分岐鎖の０１〜Ｃ １，アルキル、炭素数２〜１８のアルケニル又は随時１つもしくはそれ以上の低 級アルキル基で置換されＩ；炭素数５〜８のシクロアルキル基を示し、但しアル キル、アルケニル又はシクロアルキル基はそれ自体１つ又はそれ以上のヒドロキ シル基で置換されていてよく、 Ｒ３又はＲ４は式（Ｉ［Ｉ） Ｒ１ に相当するアリール又はアラルキル基も示し、但しｎはＲ１及びＲ６が互いに独 立に水素、低級０１〜ｃ６アルキル基、ニトロ、ヒドロキシルもしくはアルコキ シ基又はハロゲン原子、或いは他にカルボン酸基並びにその塩、エステル及びア ミド形を示す場合θ〜４の値をとることができ、Ｒ８及びＲ４はそれらが結合す る窒素原子と一緒になって炭素数３〜７の複素環族環を形成してよく、 Ｒ３は水素原子又は式 のカルバモイル基を示し、但しＲ５は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣｌ−Ｃ１， アルキル基、Ｃ！〜ＣＩ　ａアルケニル基もしくはＣ，〜Ｃ。

シクロアルキル基、又は上式（ＩＩ［）に相当するアリール又はアラルキル基を 示す］ に相当することが本質的に特徴である。

本発明によれば、炭素数１〜１８のアルキル基は好ましくはメチル、エチル、プ ロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオクタデ シル基から選択される。

低級アルキル基は炭素数１〜６の基を意味し、特にメチル、エチル、イソプロピ ル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル基を示す。

好適なアルケニル基は更に特にアリル、ブテニル、ヘキセニル、ドデセニル、ヘ キサデセニル及びオクタデセニル基である。

好適なアリール又はアラルキル基は更に特にフェニル、４−トリル、２−ニトロ フェニル、４−ニトロフェニル、４−フルオルフェニル、４−クロルフェニル、 ２−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ベンジル及びフェネチル基である。

複素環族基は好ましくはモルフォリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ及 びＮ−４′−アルキルピペラジノ基を意味し、但し４′位におけるアルキル基は 好ましくは炭素数１〜６を有し、またそれらの１つは随時ヒドロキシル基で置換 されていてもよい。

本発明による好適な化合物は、Ｒ，が水素を示し且つ一般式（Ｉａ）又はその異 性体形（Ｉｔ　ａ） ［式中、Ｒ３及びＲ４は上述と同一の意味を有する１に相当するものである。

本発明による他の好適な化合物はＲ，が基−Ｃ−ＮＨ−Ｒ。

ｉ： を示し且つ下式（Ｉｂ）及び（Ｉｒｂ）［式中、Ｒ３は上述と同一の意味を有す る］に相当するものである。

特に好適である化合物は、Ｒ１及びＲ４がそれらが結合する窒素原子と共にピペ リジノ基を形成し、Ｒ１がカル／（モイル基を示し、但しＲ２が低級アルキル基 例えばブチル又はインプロピル、或いはＣ１〜Ｃ８シクロアルキル基、特にシク ロヘキシルであるものである。

これらの化合物は一般式（Ｉｃ）及びその異性体形（Ｉ［ｃ）に相当する。

本発明による化合物及び特に式（Ｉａ）の化合物及びその式（Ｉｒ　ａ）の異性 体は、第１の変化において、一般式（■ａ）及びその式（〜ｉｍ　ｂ　）の異性 体 ［式中、Ｒ７及びＲ１は上述した意味を有する］１式中、Ｒ３及びＲ４は上式（ Ｉ）に定義しＩ；ものと同一の意味を有し、モしてＲ２及びＲ８は互いに独立に 直鎖又は分岐鎖の０１〜ＣＩ８アルキル基、Ｃ１〜Ｃ＋ａアルケニル基、Ｃｓ− Ｃａシクロアルキル基又は上述の式（Ｉ［［）に相当するアリール又はアラルキ ルを示す］ の、６位の官能基がジ置換されている２、４．６−１−リアミノ−ピリミジン− ３−オキシドのモノウレアを、有機溶媒の存在下における脱離−環化で処理する ことから本質的になる方法に従って製造される。

これらの化合物は、式（ＩＶ） ［式中、Ｒ３及びＲ２は上述した意味を有する］の２．４．６−トリアミノ−ピ リミジン３−オキシドを中性の極性溶媒中で式（Ｖ） のカルバモイルクロライドで処理し、次いで式（■）［式中、Ｒ１、ＲいＲ７及 びＲ８は上述した意味を有する］のＮ、Ｎ−（Ｒ？、Ｒ，）−３−カルバ上イロ キシ−２，４，６−トリアミノピリミジニウムクロライドを当量の強塩基で処理 することからなる方法に従って製造される。

本発明による式（Ｉ）の化合物の製造法は次の反応式Ａによって例示しうる： 反応式Ａ この方法の第１段階はカルバモイルクロライド（Ｖ）をＮ−酸化物官能基と反応 させて式（■）の塩を得ることからなる。この反応は中性の極性溶媒例えばジオ キサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 中で行なわれる。

用いるカルバモイルクロライドは公知である。そのいくつかは市販品例えばジメ チルカルバモイルクロライド又はジイソプロピルカルバモイルクロライドである 。

ジオキサン又はＴＨＦ中で製造した（ＶＩ）の塩は反応混合物から濾過及び統〈 アセトンでの洗浄及び乾燥により直接単離される。

反応をＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ中で行なう場合には、反応混合物を氷水中に直接注ぎ、式 （■）の塩を沈澱させる。これを除水し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥する。

第２工程は得られる式（■）の塩を１当量の強塩基例えば水酸化ナトリウム又は 水酸化カリウムで処理して式（■ａ）及び（■ｂ）のモノウレア異性体混合物を 製造することからなる。

式（■ａ）の化合物は安定性のより小さい異性体（■ｂ）に優先する。

適当な抽出、溶媒の蒸発又は乾燥条件下に、異性体化合物（■ｂ）は驚くことに 脱離−環化反応によって式（Ｉａ）のオキサジアゾロ［２゜３ａ］　ピリミジノ ンになる。

る。

式（■ａ）及び（■ｂ）の尿素又は尿素（■ａ）及びその異性体（■ｂ）から得 られる環化生成物を単離し！こい場合には、第１工程においてＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏを 用い且つ反応混合物を、用いｔ；カルバモイルクロライドに対して当量の強塩基 を含む氷水中に注ぐことが好ましい。

尿素（■ａ）及び（■ｂ）が沈澱した時には、これを濾過によって単離し、次い で常法、即ちクロマトグラフィー、結晶化によって精ｉする。

尿素（■ｂ）が不安定な場合には、その２環式誘導体を尿素（■ａ）から分離す る。

式（■ｂ）の尿素が精製条件下に安定である場合には、本発明による式（Ｉ　ａ ）の化合物は、尿素（■ｂ）を有機溶媒例えばトルエン中において４０〜１００ ℃の温度に数時間加熱することによって定量的に製造される。

本発明による構造式（Ｉ［ａ）の異性体形は式（■ａ）の尿素を有機溶媒例えば トルエン又はキシレン中で１００℃以上の温度に数時間加熱することによって得 られる。

収率は定量的であり、反応は不均一相で起こってもよい。

式（ＩＶ）の２．４．６−トリアミノピリミジン３−オキシドを２当量のカルバ モイルクロライドで処理する又は式（■ａ）のモノウレアを１当量のカルバモイ ルクロライドで処理する場合には、アミン官能基が２重にアシル化されている一 般式（■ａ）［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８は上述した意味を有する］の 化合物が得られる。

式（Ｉｂ）及び（ｎ　ｂ）に相当する本発明の化合物及び特に式（Ｉｃ）及び（ ＩＩ　ｃ）の特に好適な化合物は異なる製造法で製造される。

本発明による製造法は、次の反応式Ｂで例示されるように、式（■ｂ）又はその 式（■ａ）の異性体の尿素を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中において式 ＣＩり Ｒ、−Ｎ　−Ｃ−０（ｆｆ） １式中、Ｒ２は上述と同一の意味を有する］のイソシアネートで処理することか らなる。

反応混合物を水に注ぐと、構造式（Ｉｂ）のオキサジアゾロピリミジノンが沈澱 する。次いでこれを除水し、常法に従って精製する。

スキームＢ 本発明による好適な方法は、式（１ａ）のオキサジアゾロピリミジノン又はその 構造式（ＩＩ　ａ）の異性体形を、中性の極性溶媒例えばＤＭＳＯ中においてイ ンシアネートＲ，Ｎ−Ｃ−０で直接処理することからなる。この方法は次の反応 式Ｃによって例示しうる：反応式Ｃ 下記の反応式りで示される如き本発明による他の製造法は、式（Ｘａ）［式中、 Ｒ，、Ｒ３及びＲ６は上述しｔ；意味を有する１のモノウレアを、ジオキサン中 において式（Ｖ）のカルバモイルクロライドで処理して式（Ｘ　Ｉ　ａ）のジウ レアを製造することからなる。このようにして得られる不安定なジウレア（Ｘ　 Ｉ　ａ）は、有機溶媒例えばトルエン中において５０〜１２０℃の温度に数時間 加熱すると、構造式（Ｉｂ）のオキサジアゾロピリミジノンになる。

式（Ｘ　ａ）のモノウレア化合物及びその製造法はルクセンブルグ国特許願第８ ６．９５９号の主題であった。

この特許願によると、それは第１工程において６−クロル−２，４−ジアミノピ リミジンを中性の極性有機溶媒中において上述した如きインシアネー）Ｒ，−Ｎ ＝Ｃ＝Ｏで処理し、第２工程において得られた誘導体の酸化を行ない、そして式 ［式中、Ｒ１及びＲ１は上述した意味を有する］のアミンで処理して塩素原子を 置換させることによって製造される。

この第１工程は極性の中性有機溶媒例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン中で行なわれる。

それに由来する誘導体を酸化する工程は、メタ−クロル過安息香酸の作用により 或いは過酸化水素の有ｔｌＵａへの作用でその場で生成せしめた過酸を用いるこ とにより行なわれる。

特ｊ二良好な結果は、不均一相において、僅かＪこ過剰な過酸化水素を添加した 第１工程に由来する化合物を含む塩素化溶媒例えばジクロルメタン又はエーテル 例えばジオキサンの混合物中で、約５〜３０％、好ましくは１０％のぎ酸の存在 下に工程を行なうことによって得られる。酸化反応は好ましくは０〜７０℃の温 度で行なわれる。

酸化に由来する生成物は、塩素化溶媒を真空下に留去し、得られた混合物を水中 に注ぎ且つ沈澱した生成物を濾過により単離し、或いはＲ７の性質に依存して反 応混合物を濾過して直接単離することにより非常に良好な収率で単離される。

酸化反応後に得られる生成物は式 のアミンで直接処理される。

この塩素置換反応はアミンの塩基性に依存して次の如く行なわれるニーアミンを 過剰量で用いることにより、但しこの場合にはそれが溶媒及び反応物の双方とし て役立つ：或いは一有機溶媒を用い且つアミンを１．５〜５当量の僅かに過剰量 で用いることにより。

この反応はアミンの沸点と適合しうる温度、即ち０〜１５０℃、好ましくは７０ °Ｃ付近の温度で行なわれる。

式（Ｘ　ａ）のピリミジンオキサイドはこの方法により良好な収率で得られる。

式 の生成物は本方法の第１工程の反応時間を延長することにより、過剰のインシア ネートの存在下に得ることができる。

上述した第２及び第２工程をこの化合物に対して行なうと、次のジウレアが得ら れる： 反応式り 本発明による化合物は化粧品又は製薬学的分野において、特に局所的施用におい て使用することができる。

本申請会社は驚くことに、本発明による化合物が、２及び／又は４位のアミノ官 能基が遊離である化合物よりも著るしく低い心臓脈管効果を示すということを発 見した。更にそれは良好な安定性を示す。

本発明の他の主題を構成する化粧品又は製薬学的組成物は、特に頭皮の処置に、 更に特にペレード、脱毛、はげ、皮膚脱落症などの処置に使用される。

これらの組成物は、本質的にそれが式（Ｉ）に或いはその異性体形（Ｉｔ）及び ／又はその塩、エステル又はアミドの１つに相当する少くとも１種の化合物を、 局所的施用に対して製薬学的に又は化粧品に適当な基剤中に含有することが本質 的に特徴である。

本発明による組成物は、局所的施用に適当であり且つ活性物質と適合しうる基質 を含有していてもよい。この場合本化合物は溶解状態で又は分散状態で担体中に 存在することが可能である。

医薬品に用いることが意図された組成物は、軟こう、チンキ剤、クリーム、ポマ ード、粉剤、貼り薬、含浸パッド、溶液、乳液、ローション、ゲル、スプレー又 は懸濁液の形である。それは臨床的処方に依存して無水でも水性でもよい。

本化合物はこれらの組成物中に０．１〜１０１量％、特に０．２〜５重量％の濃 度で存在する。

化粧品組成物は、特にローション、ゲル、石けん、泡沫剤又はシャンプーの形で 用いることが意図され、式（Ｉ）の化合物又はその式（１１）の異性体形成いは その塩、エステルスはアミドの少くとも１種を含有する。

これらの場合、式（Ｉ）又は（ｎ）の化合物の濃度は好ましくは０゜０１〜５重 量％、特に０．０５〜３重量％である。

本発明による組成物は、普通化粧品に又は医薬品に使用され且つ活性物質に対し て不活性である種々の添加剤を含有することができる。この目的に対しては、水 利剤例えばチアモルフオリノン及びその誘導体又は尿素；抗脂漏症剤例えばＳ− カルボキシメチルシスティン、Ｓ−ベンジルシステアミン及びその誘導体、チオ キソロン：毛髪の新しい生長を促進する薬剤例えばフェニトイン（５，５−ジフ ェニル−２，４−イミダシリン−ジオン）又は他のオキサプロパニウムヨーダイ ト、レチノン酸及びその誘導体、ヨーロッパ特許願第０．２２０．１１８号、ヨ ーロッパ特許願第０．２３２．１９９号、仏国特許願第２，６００，０６４号、 仏国特許願第２．６０１．００２号、仏国特許願第２．５９９．０３１号、ヨー ロッパ特許願第０．２６０．１６２号及び英国特許願第２．１９７．３１６号に 記述されている化合物、アンスラリン及びその誘導体；ステロイド又は非ステロ イド抗炎症剤；カロチンイド及び更に特にβ−カロチノイド、エイコサ−５，８ ，１１，１４−テトライノイック及びエイコサ−５，８，１１−）リイノイツク 酸及びそのエステル及びアミドを言及することができる。

更に組成物は保存剤、安定剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調節剤、乳化剤、ｔ）Ｖ−Ａ 及びｔＪＶ−Ｂフィルター、及び抗酸化剤例えばσ−トコフェロール、ブチルヒ ドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンも含有しうる。

本発明の更なる主題は、上述した如き少くとも１つの組成物を頭皮に施用するこ とからなる毛髪の化粧品による処置法である。

最後に、本発明の他の主題は、ペレード、脱毛、又は皮膚脱落症の処置に対する 薬剤の製造に式ＣＩ）又はその式（ＩＩ）の異性体の化合物を使用することから なる。

次の実施例は本発明を例示するが、これを本質的に制限するものではない。

実施例Ｉ ２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロキシ）−６−ピロリジ ノピリミジニウムクロライドの製造５０℃の不活性な雰囲気下に撹拌している２ 、４−ジアミノ−６−ビロリジノビリミジン３−オキシド５ｇの懸濁液に、ジメ チルカルバモイルクロライド２．４ｃｍ”を滴下した。

３０分後に反応混合物は均一になった。撹拌を更に２時間室温で継続しＩ；。次 いでこの溶液を水１００ｃｍ３中に注ぎ、得られた混合物を室温で夜通し放置し た。

翌日期待される生成物が結晶化した。これを濾別し、乾燥した。２゜４−ジアミ ノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロキシ）−６−ピロリジノピリミジニウ ムクロライド３．５ｇを融点１６５℃の真珠の光沢をもつ結晶の形で得た。

この生成物は水和形で分析された： Ｃ＋＋Ｈ＋５ＣＩＮｓＯ＊　・Ｈ！Ｏ ＣＨＮ。

計算値　４１．１８　６．６０　２６．２０　１４．９６実験値　４１．１６　 ６．５１　２６．５５　１５．２０２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル 力ルバモイロキシ）−６−ピロリジノピリミジニウムクロライド２ｇを、水酸化 カリウム０．４ｇのエタノール５０ｃｍ”中溶液に撹拌しながら添加した。

媒体は不均一であり、この混合物を６０℃に２時間加熱した。次いでエタノール を真空下に留去しｔ；。固体を水洗して無機塩を除去し、続いてアセトンで洗浄 し、最後に減圧下に乾燥した。固体１．３ｇを得た。

この’ＨＮＭＲスペクトルはそれが２つの生成物の混合物の３／２の割合からな ることを示した：実施例■に記述するＮ−（２−アミノ−６−ビロリジノー３− オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素及び実施例■に記述 する７−アミノ−５−ピロリジノ−２Ｈ−１゜２．４−オキサジアゾロ［２，３ ａ］　−２−ピリミジノン。

実施例■ 不活性な雰囲気下、室温で撹拌している２、４−ジアミノ−６−ビロリジノピリ ミジン３−オキシドの無水ジメチルスルホキシド３０ｃｍ”中懸濁液に、ジメチ ルカルバモイルクロライド５．２ｃｍ”を滴下した。

この混合物は徐々に均一になった。

滴下の終了から２時間後に、溶液を３０％水酸化ナトリウム５．７０ｍ３を含有 する氷水１００ｃｍ”中に注いだ。生成しＩ；白色の沈澱を濾別し、次いで最小 容量のメタノールから再結晶した。

Ｎ−（２−アミノ−６−ビロリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’ 、　Ｎ’−ジメチル尿素４．６ｇを融点２３１℃の白色の結晶の形で得た。

元素分析：　Ｃ＋　＋　Ｈｒ　ａ　Ｎ　ａ　Ｏ２ＣＨＮ。

計算値　４９．６１　６．８１　３１．５６　１２．０２寅験値　４９．２４　 ６．８９　３１．３６　１２．５１この異性体Ｎ−（４−アミノ−６−ビロリジ ンー３−オキシド−２−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素もこの反応 中に生成した。これは不安定であり、精製しなかった。

実施例■ Ｎ−（２−アミノ−６−ビロリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル’）　− Ｎ’、　Ｎ’−ジイソプロピル尿素及びその異性体Ｎ−（４−アミノ不活性な雰 囲気下５０℃で撹拌している２、４−ジアミノ−６−ビロリジノビリミジン３− オキシド３ｇの無水ＤＭＳＯ１０ｃｍ３中懸濁液に、ジイソプロピルカルバモイ ルクロライド２．８ｇ（１，１当量）を少しずつ添加した。添加が終了した後、 混合物を５０℃で更に２時間、次いで常温で撹拌し、これをＩＯＮ水酸化ナトリ ウム２ｃｒｎ”を含む水１００ｃ−中に注いだ。生成した黄色の沈殿を濾別し、 水洗し、乾燥した。異性体の混合物３．４ｇを得、シリカゲルのクロマトグラフ ィー・カラムにかけ、塩化メチレンで、次いで律々にメタノールを増す塩化メチ レン−メタノール混合物で流出させた。

異性体の１つを含有する画分を蒸発させた後、それぞれ次のものを得ｔこ： Ｎ−（２−アミノ−６−ビロリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’ 、Ｎ’−ジイソプロピル尿素１．９ｇ、融点２４０℃の白色結晶、元素分析：Ｃ ＋５ＨｚａＮｉ（Ｌ ＣＨＮＯ 計算値　５５．８８　８．１３　２６．０７　９．９２実験値　５５．７４　７ ．９８　２５．７４　１０．２６及びＮ−（４−アミノ−６−ビロリジノー３− オキシド−２−ピリミジニル）−Ｎ′。

Ｎ′−ジイソプロピル原素０．９ｇ、融点２６３℃のベージュ色の結晶形。

事実、この生成物は実施例Ｖに記述する環式誘導体に転化しｔ；。この尿素は水 和形で分析された： Ｃ＋ｓＨｚｓＮ　ａｏ　２　・’／４　ＨｚＯＣＨＯ 計算値　５５．１１　８．１７　１１．０１実験値　５４．３７　７．８０　１ ０．９１実施例■ ７−アミノ−５−ピロリジノ−５Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ−［２，３− ｃ］−２−ピリミジノンの製造 Ｎ−（２−アミノ−６−ビロリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’ 。

Ｎ′−ジイソプロピル尿素５００ｍｇの無水トルエン３００ＩＩ＋３中懸濁液を 溶媒還流下に８時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化した。次 いで固体を濾別し、乾燥した。７−アミノ−５−ピロリジノ−２Ｈ−１，２，４ −オキサジアゾロ［２，３−ｃ］−２−ピリミジノン３００ｍｇを融点２４２℃ のクリーム白色の結晶形で得た。

計算値　４Ｂ、８６　５．０１　３１．６６　１４．４７実験値　４８．９３　 ５．０６　３１．５８　１４．２６実施例Ｖ ７−アミノ−５−ピロリジノ−５８−１，２，４−オキサジアゾロ−［２，３ａ ］＝２−ピリミジノンの製造 Ｎ−（４−アミノ−６−ビロリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’ 。

Ｎ′−ジイソプロピル尿素３００＋ｎｇの無水トルエン３０ｃｍ”中懸濁液を溶 媒還流下に８時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化しＩ；。次 いで固体を濾別し、乾燥した。７−アミノ−５−ピロリジノ−２Ｈ−１，２，４ −オキサジアゾロ［２，３ａｌ　−２−ピリミジノン２００ｍｇを融点２６３℃ の白色の粉末形で得た。

この’ＨＮＭＲスペクトルは予期した構造に相当した。

元素分析：ＣｓＨ＋＋Ｎ５Ｏｚ ＣＨＮＯ 計算値　４８．８６　５．０１　３１．６６　１ｃ４７実験値　４８．４４　５ ．００　３１．４０　１４．８５実施例■ ７−［（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）アミノコ−５−ピロリジノ−５Ｈ− １，２，４−オキサジアゾ’−［２，３ａ］　−２−ピリミジノンの製造６０℃ で窒素雰囲気下に撹拌している７−アミノ−５−ピロリジノ−２Ｈ−１，２，４ −オキサジアゾロ［２，３ａｌ−２−ピリミジノンＩｇの無水ＤＭＳ０３０ｃｍ ’中溶液に、シクロ中上液ルイソシアネート０．６５ｃがを添加した。２時間後 にシクロヘキシルイソシアネート０　、６　ｃｒｎ”を再び添加し、混合物を８ ０℃に６時間加熱した。この期間の終りに出発物質の殆んどが転化した。室温に 戻した後、混合物を氷水１５０ｃｍ’中に注いだ。

生成した白色沈殿を濾別し、水洗し、減圧下に乾燥し、次いでエタノールから再 結晶した。７−［（Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）アミノ］−５−ピロリジ ノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾｏ−［２，３ａ］　−２−ピリミジノン０ ．８ｇを融点２４４℃の白色結晶形で得た。この生成物は水利形で分析されｔ； 。

元素分析二〇　＋ｓＨ２２Ｎ　６０　ｓ・’／、　Ｈ，ＯＣＨＮ　Ｏ 計算値　５４．７６　６．４６　２３．９５　１４．８２実験値　５４．８３　 ６．４８　２３．８８　１４．５８実施例■ ７−［（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）アミノコ−５−ピロリジノ−２Ｈ−１ ，２，４−オキサジアゾロ−［２，３ａ］−２−ピリミジノンの製造８０℃で窒 素雰囲気下に撹拌している７−アミノ−５−ピロリジノ−２Ｈ−１，２，４−オ キサジアゾロ［２，３ａ］　−２−ピリミジノン１ｇの無水ＤＭＳＯ３０ｃ＋ｎ ”中溶液に、イソプロピルイソシアネート０．９ｃｍ”を添加しｔ；。この混合 物を８０℃で５時間撹拌しっづけＩ；。出発物質が完全に転化した後、溶液を氷 水１５０ｃｍ３中に注いだ。沈殿を濾別し、水洗し、乾燥し、次いでアセトン− メタノール混合物から再結晶した。

７−［（Ｎ−インプロピルカルバモイル）アミパー５−ピロリジノ−２Ｈ−１， ２，４−オキサジアゾｏ−［２，３ａ、］−］２−ピリミジノン０．７を融点２ ４６℃の白色の結晶形で得Ｉ；。

元素分析：　Ｃ、ｓ　Ｈｌａ　Ｎ　＊　ＯＩＣＨＮＯ 計算値　５０．９７　５．９２　２７．４４　１５．６７実験値　５ＣＬ８２　 ５．９８　２７．４１　１５．８９実施例■ ２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルパモイロキシ）−６−モルフォ リノピリミジニウムクロライドの製造 不活性な雰囲気下に撹拌している２、４−ジアミノ−６−モルフォリノビリジニ ウム３−オキシド２ｇの無水ジオキサン７０ｃｍ’中懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジメチ ルカルバモイルクロライド１ｃｍ”を常温で添加した。次いで反応混合物を還流 下に２時間加熱しｔ；。

出発物質が完全に転換した時、固体を濾別し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥 した。２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロキシ）−６−モ ルフォリノピリジニウムクロライド１．９ｇを融点２００℃の白色の結晶形で得 Ｉ；。

この８０ＭＨｚの’ＨＮＭＲは推定構造に対応した。

元素分析：Ｃ，、Ｈ□ｓ　ＣＱ　Ｎ　ａ　ＯｓＣＨＮ　ＯＣＱ 計算値　４１．４４　６．００　２６．３７　１５．０６　１１．１２実験値　 ４０．９８　６．０７　２６．０４　１５．８５　１０．８９実施例■ Ｎ−（２−アミノ−６−モルフォリノ−３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ ’。

Ｎ′−ジメチル尿素及びその異性体Ｎ−（４−アミノ−６−モルフォリノ−３− 才キシト−２−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素の製造ａ）ＤＭＳＯ 中２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロシキ）−６−モルフ ォリノピリミジニウムクロライドの製造。

無水ジメチルスルホキシド３０ｃｍ’中、不活性な雰囲気下に撹拌している２、 ４−ジアミノ−６−モルフォリノピリミジン３−オキシド１０ｇの懸濁液に、Ｎ 、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド４．８ｃｍ”を滴下した。

この反応は発熱であり、混合物は徐々に均一になった。添加の終了から１時間後 に、混合物を０°Ｃに冷却したエチルエーテル２００ｃｍ”中に注いだ。

ペースト状の生成物が分離した。これを濾別し、乾燥しＩ；。塩１１ｇを得、こ れを激しく撹拌しながらアセトン２５０Ｃｃ中に入れＩ；。

微粉砕形の結晶を濾別し、乾燥した。このようにして２，４−ジアミノ−３−（ Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロキシ）−６−モルフォリノピリミジニウムクロラ イド１０ｇを融点２００°Ｃの白色の結晶形で単離した。この生成物はジメチル スルホキシド’／ｘモルと共に結晶化した。

ｂ）この塩の対応する尿素への転換。

上記工程ａ）で製造したクロライド７ｇを、３０％水酸化ナトリウム溶液２．２ ｃｍ”を含有するメタノール５０ｃｍ”の溶液に少しずつ添加した。

沈殿した塩化ナトリウムを濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、次いでヅリカゲルの カラムクロマトグラフィーのカラムにかけた。これを塩化メチレンで、次いでメ タノールを徐々に増す塩化メチレン−メタノールで流出させた。

流出相を３５℃以下の温度で濃縮した後、Ｎ−（２−アミノ−６−モルフォリノ −３−オキサイド−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素３．５ｇを 最初の画分から融点２４３℃の白色の結晶形で単離した。

元素分析：　Ｃｓ　ｓ　Ｈｌａ　Ｎ　ｓ　ＯｓＣＨＮ　Ｏ 計算値　４６．８０　６．４３　２９．７７　１７．００実験値　４６．８４　 ６．４７　２９．６７　１７．３０続く画分はＮ−（４−アミノ−６−モル７オ リノー３−オキサイド−２−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素を含有 した。これらの流出相を蒸発させた後、この生成物１ｇを白色の結晶形で得た。

これは溶融時に実施例■に記述する対応する環式誘導体に転化した。

２位におけるこの尿素の８０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは予想される構造に 対応した。

実施例Ｘ ７−アミノ−５−モル７オリノー５Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ−［２，３ −ｃ］−２−ピリミジノンの製造 Ｎ−（２−アミノ−６−セルフオリノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ ’。

Ｎ′−ジイソプロピル尿素０．５ｇの無水トルエン３０ｃｍ’中懸濁液を溶媒還 流下に８時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化しｔ；。

次いで固体を濾別し、乾燥した。７−アミノ−５−モルフォリノ−２Ｈ−１゜２ ．４−オキサジアゾロ［２，３−ｃ］−２−ピリミジノン３００＋ｎｇを融点２ ５９℃の白色の結晶形で得た。

元素分析：　Ｃｓ　Ｈ＋　ｒ　Ｎ　ｈ○。

ＣＨＮＯ 計算値　４５．５６　４．６７　２９．５３　２０．２４実験値　４５．６１　 ４．７０　２９．３６　２０．１７実施例■ ７−アミノ−５−モルフォリノ−５Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ−［２，３ ａ］−２−ピリミジノンの製造 Ｎ−（２−アミノ−６−モル７オリノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ ’。

Ｎ′−ジイソプロピル尿素０．３ｇの無水トルエン３００Ｃ−中懸濁液を溶媒還 流下に２時間加熱した。この時間の終りに出発物質は完全に転化した。次いで固 体を室温で濾別し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥した。

７−アミノ−５−モルフォリノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ　［２，３ ａｌ−２−ピリミジノン０．２ｇを融点２７１”Ｃ！の白色の結晶形で得た。

この８０ＭＨｚ　’ＨＮＭＲスペクトルは推定構造式に対応した。

実施例■ ２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロキシ）−６−ピペリジ ノピリミジニウムクロライドの製造 室温で撹拌している２、４−ジアミノ−６−ビペリジノピリミジン３−オキシド ６ｇの無水ジオキサン５０ｃｍ”中懸濁液にジメチルカルバモイルクロライド２ 　、９　ｃｒｎ”を滴下した。添加の終了後に撹拌を更に２時間継続した。反応 混合物は不均一になつＩ；。これを濾過した。固体をアセトンで、次いでエーテ ルで洗浄し、最終的に減圧下に乾燥しＩ；。

２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル力ルバモイロキシ）−６−ピペリジ ノピリミジニウムクロライド８．８ｇを融点１５５℃の白色の結晶形で得ｔこ。

元素分析：Ｃｌ２Ｈ２□ＣρＮ６０゜ ＣＨＣＱ　Ｎ　Ｏ 計算値　４５．４９　６．６８　１１．１９　２６．５３　１０．１０実験値　 ４４．８２　６．６３　１０．９５　２６．２０　１０．６７実施例Ｘｌｌ＋ Ｎ−（２−アミノ−６−ビベリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’ 、Ｎ’−ジメチル尿素の製造 不活性な雰囲気下に室温で撹拌している２、４−ジアミノ−６−ピベリジノピリ ミジン３−オキシド５０ｇの無水ジメチルスルホキシド２００ｃ＋ｎ”中懸濁液 に、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド１．１当量をゆっくり添加した。

添加の終了から１八時間後に反応混合物は均一になり、そして１時間後に生成し た生成物は結晶化しはじめた。薄層クロマトグラフィーによって出発物質の完全 な転化が確認された後、反応混合物を、用いたクロライドの量に対して１．１当 量の水酸化ナトリウムを含有する水４００ｃ−中に注いだ。得られた懸濁液を水 浴中で冷却し、塩化ナトリウムで飽和させた。

沈殿を濾別し、水洗、次いで減圧下に乾燥した。固体３２ｇを得、これをジメチ ルホルムアミドから再結晶した。

このようにしてＮ−（２−アミノ−６−ビペリジノー３−オキシド−４−ピリミ ジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素２２ｇを融点２００℃の白色の結晶形計算 値　５１．４１　７．１９　２９．９８　１１．４１実験値　５Ｌ２９　７．２ ０　２９．７８　１１．７０実施例ＸＩＶ Ｎ−（２−アミノ−６−ビペリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’ 、Ｎ’−ジイソプロピル尿素及び７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２， ４−オキサジアゾロ［２，３ａ］−２−ピリミジノンの製造室温で不活性な雰囲 気下に撹拌している２、４−ジアミノ−６−ビペリジノピリミジン３−オキシド １０２．２ｇの無水ＤＭＳ０　５００ｃｍ３中懸濁液に１当量のＮ、Ｎ−ジイソ プロピルカルバモイルクロライド滴下しＩ；。

この反応は発熱であり、温度が３０°Ｃだけ上昇した。次いで均一になつた混合 物を、クロライドの添加の終了後１．５時間５０°Ｃに保ち、そして室温下に終 夜放置した。溶液のＨＰＬＣ分析は、それが２．４−ジアミノ−３−（Ｎ、Ｎ− ジイソブロピルカルバモイロキシ）−６−ピペリジノピリミジニウムクロライド だけを含有することを示した。

翌日黄色の反応混合物を、用いたカルバモイルクロライドに対して１当量の水酸 化ナトリウムを含有する氷水２Ｑに撹拌しながら注いだ。懸濁液に酢酸エチル５ ００ｃｍ’を添加しｔ；時、良く微細化した沈殿を得ｔ；。

この沈殿を濾別し、減圧下に７５℃で乾燥した。この段階で主生成物がＮ−（２ −アミノ−６−ピベリジノー３−才キシト−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’− ジイソプロピル尿素である混合物９５ｇを得た。副生成物は７−アミノ−５−ピ ペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾｔ’　［２，３ａｌ−２−ピリミジ ノンであって、Ｎ−（４−アミノ−６−ビペリジノー３−オキシド−２−ピリミ ジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジイソプロピル尿素から生成し、上述の処理条件下に不 安定であった。

濾液を酢酸エチルで及びブタノールで抽出した。

これらの種々の有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した、この溶媒を除去 し、混合物を分離した。この混合物の割合は上に単離した沈澱と全く同様であっ た。

このようにして得た混合物１１０ｇを、撹拌しながら沸とうブタノール５００ｃ ｍ”で抽出した。予想される尿素は溶解し、一方７−アミノー５−ピペリジノ− ２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［２，３８］　−２−ピリミジノンは不溶で あった。これを濾別し、次いで再び沸とうエタノール２００ｃｍ３に入れ、懸濁 液を濾過した。このようにして７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４ −オキサジアゾロ［２，３８］　−２−ピリミジノン３０ｇを融点２６０℃の白 色の結晶の形で得ｔ；。

計算値　５１．０５　５．５７　２９．７７　１３．６０突験値　５１．００　 ５．６５　２（Ｊ、７０　１３．８５上記のエタノール性濾液を濃縮し、次いで 氷中で冷却した。予想される尿素が晶出した。これを濾別し、乾燥し、次いでエ タノール１００ｃｍ”から２回再結晶させた。Ｎ−（２−アミノ−６−ピペリジ ノ−３−オキシド−４−ピリミジニル）　−Ｎ’、Ｎ’−ジイソプロピル尿素３ ５ｇを融点２４０℃の白色の針状物の形で得た。

元素分析：　Ｃ、ｓ　Ｈ２ａ　Ｎ　＊○。

ＨＮＯ 計算値　５７．１１　８．３９　２４．９８　９．５１実験値　５６．９８　８ ．１８　２４．６８　１０．１１実施例ＸＶ ７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［２，３−ｃ ｌ　−２−ピリミジノンの製造Ｎ−（２−アミノ−６−ピベリジノー３−オキシ ド−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジイソプロピル尿素１０ｇの無水トルエ ンｌｏｏｃｍ”中溶液を、不活性な雰囲気下に撹拌しながら３時間、トルエンの 沸点まで加熱しｔ；。反応混合物は徐々に均一になった。

反応の終了後に溶液を水浴中で冷却した。結晶を濾別し、冷アセトンで洗浄し、 乾燥した。７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［ ２，３−ｃｌ　−２−ピリミジノン６．５ｇを融点２３０℃の白色の結晶の形で 得た。

元素分析：Ｃ１゜Ｈ＋５ＮｓＣｈ ＣＨＮ　Ｏ 計算値　５１．０５　５．５７　２９．７７　１３．６０寅験値　５１．０９　 ５．５１　２９．６６　１３．５７この生成物はＮ−（２−アミノ−６−ビペリ ジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素からも製 造できた。この尿素０．５ｇの無水トルエン１０ｃｍ３中懸濁液を１０時間溶媒 の沸点まで加熱した。この時点の終りに、すべての出発原素が転化した。すぐに 混合物は均一になった。固体を室温で濾別し、アセトンで洗浄し、次いで乾燥シ タ。７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロＥ２．３ −Ｃ］　−２−ピリミジノン０．３４ｇを得ｌユ。

実施例ＸＶＩ ７［（Ｎ、−ｎ−ブチルカルバモイル）アミノコ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１， ２，４−オクタジアゾロ［２，３−ｃ］　−２−ピリミジノンの製造不活性な雰 囲気下に撹拌している７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサ ジアゾａ　［２，３−ｃ］　−２−ピリミジノン（実施例ＸＶに従って製造）Ｉ ｇのジメチルスルホキシド２０ｃｍ３中懸濁液にｎ−ブチルイソシアネートＩｃ ｍ３を室温で添加した。次いで混合物を撹拌しなが１２時間８０℃まで加熱した 。

次いでこれを塩化ナトリウムの水溶液１００ｃｍ３中に室温で注いだ。

生成した沈澱を濾別し、水洗し、減圧下に乾燥した。７−　［（Ｎ　−ｎ−ブチ ル−２−カルバモイル）アミノコ−５−ピリミジノー２Ｈ−１，２゜４−オキサ ジアゾロ［２，３−ｃ］　−２−ピリミジノン１．３ｇを融点２５２℃の白色の 粉末形で得た。

元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｉ　ＯｓＨＮＯ 計算値　５３．８８　６．６３　２５．１４　１４．３５分析値　５３．３５　 ６．４９　２４．６６　１４．１９寅施例ＸＶＩ＋ ７［（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）アミノ］　−５−ピペリジノ−２８−１， ２，４−オキサジアゾロ［２，３−ａ］−２−ピリミジノンの製造ａ）Ｎ−（２ −アミノ−６−ビペリジノー３−オキサイド−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’ −ジメチル尿素から。

不活性な雰囲気下に撹拌しているＮ−（２−アミノ−６−ビペリジノー３−才キ シト−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素９．５ｇ及びｎ−ブチル イソシアネート４Ｃ［１１３の、無水ジメチルスルホキシド５０ｃｍ３中混合物 を５０°Ｃの温度に１０時間加熱した。出発物質が完全に転化した後、混合物を 塩化ナトリウムの飽和した水中に注いだ。沈澱した生成物を濾別し、次いで乾燥 した。

エタノール−アセトニトリルの混合物から再結晶した後、７−［（Ｎ−ｎ−ブチ ルカルバモイル）アミノコ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾ ロ［２，３ａｌ　−ピリミジノンを融点２２１℃の真珠の光沢がある白色の結晶 の形で得た。

元素分析’　Ｃ＋５Ｈ２ｚＮｓＯｓ ＨＮＯ 計算値　５３．８８　６．６３　２５．１４　１４．３５実験値　５３．８３　 ６．７２　２５．１１　１４．３０ｂ）　７−アミノ−５−ピペリジノ−２８− １，２，４−オキサジアゾロ［２，２ａ］−２−ピリミジノンから。

この生成物はｎ−ブチルイソシアネートの、７−アミノ−５−ピペリジノ−２Ｈ −１，２，４−オキサジアゾロ［２，３ａ］　−２−ピリミジノンへの添加によ っても製造できた。

′ｎ−ブチルイソシアネート３ｃｍ”を、この生成物３ｇの無水ＤＭＳ０１００ ｃｍ’中に懸濁液に添加した。この混合物を不活性な雰囲気下に８０〜９０℃の 温度で８時間撹拌した。次いでこれを室温で水４００ｃ＋ｎ”中に投入した。沈 澱した生成物を濾別し、水で、次いでアセトンで抽出した。結晶を乾燥し、５０ ℃のトルエン１５０ｃｍ”中に入れた。出発物質はこれらの条件下に不安定であ るから、これを濾別しｔ；。濾液を減圧下に濃縮し、次いで氷中で冷却した。７ −［（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）アミノコ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２ ，４−オキサジアゾロ［２，３ａｌ　−２−ピリミジノンが晶出した。ベージュ 色の結晶１．３ｇを得た。

この融点は２２１℃であった。この’ＨＮＭＲスペクトルは第１の方法で製造し ｔ；生成物から得られた構造と矛盾なく固定できた。

ｃ）Ｎ−（２−アミノ−６−ビペリジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）、 Ｎ−ｎ−ブチル尿素から。

１）Ｎ−（６−ビペリジノー２−アミノ−３−オキシド−４−ピリミジニル）、 Ｎ’−ｎ−ブチル尿素の合成５０〜６０℃に加熱しｔ；６−ビペリジノー２．４ −ジアミノピリミジン３−オキシドｌｏｇのＤＭＳＯ７５＋：＋ｎ”中懸濁液に 、ｎ−ブチルイソシアネート５　、５　ｃｍ”を添加した。この添加は３〜４時 間にわたり１ｃｍ”ずつ行なった。

最後の添加後、反応混合物は均一になった。加熱を約２時間行ない、次いで溶液 を、少量の酢酸が添加された氷水約ｌＱ中に注いだ。予想の生成物が晶出した。

水性相の中和後、粗反応生成物を濾別し、真空下に乾燥した。

この粗反応生成物は予期される生成物を２つ縮合した生成物と一緒に含有した。

２つの生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（流出剤：ＣＨ２ＣＱ　２　 ／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ）による精製で単離した。

Ｎ−（６−ピペリジノ−６−アミノ−オキサイド−４−ピリミジニル）、Ｎ’− ｎ−ブチル尿素８．５ｇを融点２０２〜２０４℃の白色の結晶形で得ｔこ。

元素分析’　ＣＩ　４　Ｈｚ　４　Ｎ　６０２Ｃ％　Ｈ％　Ｎ％　０％ 計算値　５４．５０　７．８０　２７．２７　１０．３８寅験値　５４．３６　 ７．８０　２７．２０　１０．５１２）７−［（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル） アミノ］　−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オキサジアゾロ［２，３ａ］ −２−ピリミジノンの合成 不活性な雰囲気下に撹拌しているこの尿素１−３ｇの無水ジオキサン２Ｑｃｍ’ 中懸濁液に１．１当量のＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを常温で添加 した。室温で２時間撹拌した後、混合物を３時間８０°Ｃに加熱した。次いで沈 澱を常温度で濾別し、水洗し、乾燥した。

Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−２−アミノ−６−ビペリジノー３−オキ シド−４−ピリミジニル）、Ｎ’−ｎ−ブチル尿素０．７ｇを得Ｉ；。

この’ＨＮＭＲスペクトルは期待される構造に対応した。この生成物の無水トル エン５０ｃ＋ｎ３中懸濁液を溶媒の還流下に５時間加熱した。冷却時に期待され る生成物が晶出した。これを濾別し、ペンタンで洗浄し、乾燥した。７−［（Ｎ −ｎ−ブチルカルバモイル）アミノコ−５−ピペリジノ−２Ｈ−１，２，４−オ キサジアゾｏ　［２，３ａ］　−２−ピリミジノン０−４００ｇを得た。

実施例Ｘｎ１１ ２−アミノ−４−［ビス（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル）アミノコ−６−ピペ リジノ３−オキシドの製造 不活性な雰囲気下に約５０℃の温度で撹拌しているＮ−（２−アミノ−６−ビペ リジノー３−オキシド−４−ピリミジニル）−Ｎ’、Ｎ’−ジメチル尿素５ｇの 無水ジオキサン５０ｃｍ”生態濁液にＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド １　、８　ｃｍ３を滴下した。沈澱が徐々に生成した。クロライドの導入が終了 しｌ；後頁に２時間にわたって混合物を撹拌し、次いで水中で冷却した。固体を 濾別し、次いでジオキサンで洗浄し、乾燥した。この生成物を水５０ｃｍ”中に 投入しＩ；。

均一な溶液を得、これにも用いたクロライドに対して１当量の水酸化ナトリウム を滴下した。予想した生成物が晶出した。これを濾別し、乾燥しｔ二。２−アミ ノ−４−［ビス（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルミノ１−６−ピペリジノ３−オ キシド３ｇを融点１７５℃の白色の粉末の形で得た。

元素分析：　Ｃ．、ＨゎＮ，○。

ＣＨＮ　○ 計算値　５１．２６　７．１７　２７．９０　１３．６６寅験値　５１．２１　 ６．８７　２ＬＯ３　１３．６８処方物例 １）次の組成を有する脱毛の処置が意図されたローションを製造した：プロピレ ングリコール　２（Ｌｏｇ エタノール　５０．０ｇ 水　布量にするのに十分な量１００．０ｇ２）次の組成のローションを製造した ：プロピレングリコール　２０．０ｇ エタノール　５０．０ｇ 水　布量にするのに十分な量１００．０ｇ３）次の組成のローションを製造しｌ 二二（実施例Ｘｍ　５．２ｇ プロピレングリコール　２０．０ｇ エタノール　５０．０ｇ 水　布量にするのに十分な量１００．０ｇ４）毛髪の新しい生長を促進すること が意図された次の組成のローションを製造した： プロピレングリコール　６．４５ｇ 水　布量にするのに十分な量１００．０ｇ５）次の組成のローションを製造しｔ ；：Ｎ−（２・アミノ−６−ピペリジノ−３・オキシド−４−ピリミジニル）− Ｎ’，Ｎ’−ジメチｔｌＪｉ素（実施例ｘｏＤ　３．１ｇプロピレングリコール 　６．４５ｇ 水　布量にするのに十分な量１００．０ｇ６）次の組成のローションを製造した ：プロピレングリコール　６．４５ｇ 水　布量にするのに十分な量１００．０ｇこれらのローション１〜２ｍ（＋を頭 皮のぼけたところに施用した。この施用に際しては随時浸透を促進するためにマ ツサージを行ない、これを１日１又は２回行なった。

７）脱毛の処置が意図された次の組成のゲルを製造しＩ；：プロピレングリコー ル　４．５ｇ 保存剤　０．１５ｇ ２−アミノ−２−メチル−ドブロバノール　ｑ．ｓ．　ｐＨ＝７水　ｑ．ｓ−　 １００．０ｇ ８）次の組成のゲルを製造したニ ア・アミノ−５・ピペリジノ−２Ｈ−１．２．４−プロピレングリコール　４． ５ｇ 保存剤　０．１５ｇ ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール　ｑ．ｓ．　ｐＨ＝７水　ｑ．ｓ． 　１００−０ｇ ９）次の組成のゲルを製造した： プロピレングリコール　４．５ｇ 保存剤　０．１５ｇ ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール　ｑ．ｓ．ｐＨ＝７水　ｑ．ｓ−　 １００．０ｇ 平成１年３月３１日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＦＲ８８１００３９２ ２、発明の名称 新規なオキサジアゾロピリミジノン、その製造法、並びにその化粧品及び皮膚薬 品における使用法３、特許出願人 住　所　フランス国７５００８パリ・リュロワヤル１４名称　ロレアル ４、代理人　〒１０７ 電話　５８５−２２５６ ５、補正書の提出年月日 １９８９年１月２６日 ６、添付書類の目録 （１）　補正書の写しく翻訳文）　１通ハロゲン原子、或いは他にカルボン酸基 並びにその塩、エステル及びアミド形を示す場合θ〜４の値をとることができ、 Ｒ１及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒１；なって炭素数３〜７の複素 環族環を形成してよく、 Ｒ１は水素原子又は式 ％式％ のカルバモイル基を示し、但しＲ２は水素原子、直鎖又は分岐鎖の０１〜ＣＩ８ アルキル基、Ｃ２〜ｃｐｓアルケニル基もしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、 又は上式（Ｉ［［）に相当するアリール又はアラルキル基を示し、なおＲ，が水 素を示すという条件のもとでＲ１及びＲ１はそれらが結合する窒素と一緒になっ て［３，６−シヒドロー１（２Ｈ）−ピリジル］を示さない］ に相当する化合物。

２、式（Ｉ）又は式（Ｉｆ）において、Ｃ８〜Ｃ１，アルキルがメチル、エチル 、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオク タデシルから選択され、低級アルキル基がメチル、エチル、インプロピル、ブチ ル及びｔｅｒｔ−ブチル基から選択され、Ｃ２〜Ｃ１，アルケニル基がアリル、 ブテニル、ヘキセニル、ドデセニル、ヘキサデセニル及びオクタデセニル基から 選択され、アリール又はアラルキル基がフェニル、４−１ル、２−ニトロフェニ ル、４−ニトロフェニル、４−フルオルフェニル、４−クロルフェニル、２−カ ルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジ ル及びフニネチル基から選択され、複素環族基がモルフォリノ、ピペリジノ、ピ ロリジノ、ピペラジノ及びＮ−４′−アルキルピペリジノ基から選択され、但し ４′位のアルキル基は好ましくは炭素数１〜６を有し、またこれらの１つは随時 ヒドロキシル基で置換されている請求の範囲１の化合物。

３、式（Ｉ　ａ）又はその式（Ｉｔ　ａ）の異性体形［式中、Ｒ３及びＲ６は請 求の範囲ｌに示しｔ；意味を有する］に相当する請求の範囲ｌ又は２の化合物。

４、式（！ｂ）又はその異性体形（ｎ　ｂ）［式中、Ｒ２、Ｒ８及びＲ１は請求 の範囲１に示した意味を有する］に相当する請求の範囲ｌ又は２の化合物。

５、式（Ｉｃ）又はその異性体形（ＩＩ　ｃ）に相当する請求の範囲１又は２の 化合物。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ）或いはその式（ＩＩ）の異性体形▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ３及びＲ４ は、同一でも異なってもよく且つ水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１８アル キル、炭素数２〜１８のアルケニル又は随時１つもしくはそれ以上の低級アルキ ル基で置換された炭素数５〜８のシクロアルキル基を示し、但しアルキル、アル ケニル又はシクロアルキル基はそれ自体１つ又はそれ以上のヒドロキシル基で置 換されていてよく、 Ｒ３又はＲ４は式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）に相当するアリール又はアラルキ ル基も示し、但しｎはＲ５及びＲ６が互いに独立に水素、低級Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル基、ニトロ、ヒドロキシルもしくはアルコキシ基又はハロゲン原子、或いは他 にカルボン酸基並びにその塩、エステル及びアミド形を示す場合０〜４の値をと ることができ、 Ｒ３及びＲ４はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて炭素数３〜７の複素環 族環を形成してよく、 Ｒ１は水素原子又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のカルバモイル基を示し、但しＲ２は水素原子、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１８ アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル基もしくはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基、 又は上式（ＩＩＩ）に相当するアリール又はアラルキル基を示す］ に相当する化合物。
2. ２．式（Ｉ）又は式（ＩＩ）において、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルがメチル、エチル 、プロピル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル及びオク タデシルから選択され、低級アルキル基がメチル、エチル、イソプロピル、ブチ ル及びｔｅｒｔ−ブチル基から選択され、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル基がアリル、 ブテニル、ヘキセニル、ドデセニル、ヘキサデセニル及びオクタデセニル基から 選択され、アリール又はアラルキル基がフエニル、４−トリル、２−ニトロフエ ニル、４−ニトロフエニル、４−フルオルフエニル、４−クロルフエニル、２− カルボキシフエニル、４−カルボキシフエニル、４−ヒドロキシフエニル、ベン ジル及びフエネチル基から選択され、複素環族基がモルフオリノ、ピペリジノ、 ピロリジノ、ピペラジノ及びＮ−４′−アルキルピペリジノ基から選択され、但 し４′位のアルキル基は好ましくは炭素数１〜６を有し、またこれらの１つは随 時ヒドロキシル基で置換されている請求の範囲１の化合物。
3. ３．式（Ｉａ）又はその式（ＩＩａ）の異性体形▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）［式中、Ｒ３及びＲ ４は請求の範囲１に示した意味を有する］に相当する請求の範囲１又は２の化合 物。
4. ４．式（Ｉｂ）又はその異性体形（ＩＩｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）［式中、Ｒ２、Ｒ３及び Ｒ４は請求の範囲１に示した意味を有する］に相当する請求の範囲１又は２の化 合物。
5. ５．式（Ｉｃ）又はその異性体形（ＩＩｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｃ）［式中、Ｒ２は請求の範 囲１に示した意味を有する］に相当する請求の範囲１又は２の化合物。
6. ６．式（ＶＩＩａ）又はその異性体形（ＶＩＩｂ）：▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＶＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｂ）［式中、 Ｒ３及びＲ４は請求の範囲１に示した意味を有し、そしてＲ７及びＲ８は互いに 独立に直鎖又は分岐鎖のＣ１〜Ｃ１８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル基、 Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル基、或いは請求の範囲１に定義した式（ＩＩＩ）に相 当するアリール又はアラルキル基を示す］ に相当する化合物。
7. ７．式（ＶＩＩａ）又はその式（ＶＩＩｂ）の異性体形▲数式、化学式、表等が あります▼（ＶＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩｂ）の２， ４，６−トリアミノピリミジン３−オキシドのモノ尿素を、４０〜１２０℃の温 度に数時間加熱することにより、有機溶媒の存在下における脱離−環化反応で処 理することを特徴とする請求の範囲１又は２による化合物、特に式（Ｉａ）又は （ＩＩａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等が あります▼（ＩＩａ）［上式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７及びＲ８は請求の範囲６に示 した意味を有する］ に相当する化合物の製造法。
8. ８．式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７及びＲ８ は請求の範囲６に示した意味を有する］に相当する化合物。
9. ９．式（ＶＩＩａ）及びその式（ＶＩＩｂ）の異性体形を、式（ＩＶ）▲数式、 化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ３及びＲ４は請求の範囲１に示し た意味を有する］の２，４，６−トリアミノピリミジン３−オキシドを、極性の 中性溶媒と共に式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲６ に示した意味を有する］のカルバモイルクロライドで処理して、式（ＶＩ）▲数 式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）のクロライドを得、次いでこれを用いた カルバモイルクロライドに対して１当量の強塩基で処理することによって製造す る請求の範囲７の製造法。
10. １０．式（ＶＩＩａ）の尿素を中性の極性の溶媒中において式（ＩＸ）Ｒ２−Ｎ ＝Ｃ＝Ｏ（ＩＸ） ［式中、Ｒ２は請求の範囲１に示した意味を有する］のイソシアネートで処理す る式（Ｉｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）に相当する、又は式（ Ｉｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）に相当する請求の範囲４及び５のい ずれかによる化合物の製造法。
11. １１．式（Ｉａ）又はその式（ＩＩａ）の異性体形▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）のオキサジアゾロ ピリミジンを、中性の極性溶媒中において式（ＩＸ）のイソシアネートで直接処 理する式（Ｉｂ）又は（ＩＩｂ）或いは式（Ｉｃ）又は（ＩＩｃ）に対応する請 求の範囲４又は５による化合物の製造法。
12. １２．式（Ｘａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘａ）［式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は請求 の範囲１に示した意味を有する］のモノウレアを、中性の極性溶媒中において請 求の範囲９に定義した如き式（Ｖ）のカルバモイルクロライドで処理して式（Ｘ Ｉａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩａ）のジウレアを製造し、次い でこれを有機溶媒の存在下に５０〜１２０℃の温度に数時間加熱する請求の範囲 ４又は５のいずれかによる化合物の製造法。
13. １３．式（ＶＩＩＩａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩａ）［式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７及 びＲ８は請求の範囲６に示した意味を有する］に相当する化合物。
14. １４．式（ＸＩａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩａ）［式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７ 及びＲ８は請求の範囲１〜６に定義した意味を有する］ に相当する化合物。
15. １５．請求の範囲１〜５のいずれか１つに相当する化合物の少くとも１つを局所 的施用のために適当な基剤中に含有する化粧品的又は製薬学的組成物。
16. １６．軟こう、チンキ剤、クリーム、ポマード、粉剤、貼薬、含浸パッド、溶液 、乳液、ローション、ゲル、スプレー或いは水性又は非水性懸濁液の形の請求の 範囲１５の組成物。
17. １７．式（Ｉ）の化合物が組成物の全重量に対して０．１〜１０重量％、特に０ ．２〜５重量％の濃度で存在する請求の範囲１５の製薬学的組成物。
18. １８．請求の範囲１〜５のいずれか１つに定義した如き化合物の少くとも１つを 生理学的に許容しうる基剤中に０．０１〜５重量％の濃度で含有するローション 、ゲル、石けん、シャンプー又は泡沫剤の形の請求の範囲１５の化粧品組成物。
19. １９．水面剤、抗脂漏剤及び新しい毛髪の生長促進剤、ステロイド又は非ステロ イド抗炎症剤、カロチノイド、エイコサー５，８，１１，１４−テトライノイッ ク及びエイコサー５，８，１１−トリイノイック酸及びそのエステル及びアミド を更に含有する請求の範囲１８の組成物。
20. ２０．保存剤、安定剤及びｐＨ調節剤、滲透圧調節剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵ Ｖ−Ｂフィルター及び抗酸化剤も含有する請求の範囲１５〜１９のいずれか１つ の組成物。
21. ２１．請求の範囲１５、１６及び１８〜２０のいずれか１つに定義した如き組成 物の少くとも１種を頭皮に施用する毛髪の化粧品による処置法。
22. ２２．請求の範囲１〜５のいずれか１つの化合物を、ペレード、脱毛及び皮膚脱 落症の処置に対する薬剤の製造に使用すること。