KR20160018530A - 메탈로-β-락타마제-효소의 억제제 - Google Patents

메탈로-β-락타마제-효소의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세균 감염의 병용 치료에 관한 것이다. 예를 들면, 본원은 메탈로-β-락타마제-발현 세균 감염, 또는 메탈로-β-락타마제-발현 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00026

Description

메탈로-β-락타마제-효소의 억제제 {INHIBITORS OF METALLO-ß-LACTAMASE-ENZYMES}
본 발명은, 이의 내용이 이의 전체로서 본원에 도입되어 있는, 2013년 5월 7일자로 출원된 공동 계류중의 미국 가특허원 제61/820,277호의 우선권의 이익을 주장한다.
본 출원은 세균 감염의 병용 치료에 관한 것이다. 예를 들면, 본원은 메탈로-β-락타마제-발현 세균 감염, 또는 메탈로-β-락타마제-발현 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 하나 이상의 항생물질 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
β-락탐(페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴 및 모노박탐)은 의약, 특히 심각한 그람-음성 감염의 치료에서 가장 중요하고 빈번하게 사용되는 항생물질 부류 중의 하나이다. 60년 이상에 걸쳐 페니실린 및 세팔로스포린의 임상적 도입 이래, β-락타마제, 즉 이들 화합물의 세포-사멸 활성에 관여하는 β-락탐 환을 가수분해하는 효소의 출현은 현재 진행중의 임상 문제로 되어 있다1. 항생물질 내성은 β-락타마제-촉매된 가수분해로부터 코어 β-락탐 스캐폴드를 보호하면서 항균 범위를 확장하기 위해 의약품 화학의 노력을 강화시키고 있다. 그 결과, 기존의 β-락타마제에 대한 개선된 유효성 및 관용을 갖는 β-락탐의 복수 세대가 있었다. 그러나, 병원성 세균은 주로 새로운 또는 변형된 β-락타마제를 획득함으로써 추가의 내성 메카니즘을 순차로 진화시켜 왔다. 이는 다수의 최신 세대의 세팔로스포린 및 페니실린(그러나 카바페넴은 아님)을 불활성화시키는 광범위한 β-락타마제의 출현에 의해 대표된다2. 그 결과, 과거 20년간은 이미페넴 및 메로페넴 등의 카바페넴의 이용이 대폭적으로 증가를 보여왔다. 예상한 바와 같이, 카바페넴 소비의 이러한 증가는 카바페넴-내성 그람-음성 세균의 출현을 수반하여 왔다3. 특히, 카바페넴-내성 엔테로박테리아세아에(CRE)는 시카고(Chicago5) 및 브리티쉬 컬럼비아(British Columbia66 Chang, Y. Laboratory Trends, December 17. 8 (BC Public Health Microbiology & Reference Laboratory, Vancouver, BC, 2013).)에서 최근의 유행에 의해 목격된 바와 같이 세계4에 걸쳐 성장하는 위험이다.
카바페네마제, 즉 카바페넴을 불활성화시키는 β-락타마제는 β-락탐 환 가수분해의 이들의 메카니즘에 기반하여 2개 범주로 분류할 수 있다. 첫번째는 β-락탐 환, 예를 들면, KPC 및 OXA-48 유형7을 공유결합으로 공격하는 활성 부위 세린 잔기를 전개한다. 두번째는 환을 개방하는 친핵성 물 분자를 불활성화시키기 위해 Zn2 + 원자를 사용하는 메탈로-β-락타마제(MBL), 예를 들면, 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제(VIM) 및 뉴 델리 메탈로-β-락타마제(NDM) 유형8이다. Ser β-락타마제의 몇몇 억제제는 내성(예를 들면, 클라불란산-아목시실린, 타조박탐-피페라실린, 설박탐-암피실린 및 보다 최근의 Ser β-락타마제 억제제 아비박탐, 이는 다양한 세팔로스포린과 쌍을 이루어 상 III 임상 시험 중이다)9을 극복하기 위해 상기 억제제가 β-락탐 항생물질과 함께 제형화되는 공-약물로서 임상적으로 이용가능하다. 계속되는 노력에도 불구하고10 ,11, 실용적 및 기술적 이유로 인해 진료소에서 MBL에 대한 동등한 억제제는 없다. 첫째, 최근까지, MBL-유래 CRE는 주요 임상 문제인 것으로 생각되지 않았고, 이의 급속한 증가는 MBL-억제제 발달을 상회하였다. 둘째, VIM 및 NDM 등의 주요 임상적으로 중요한 MBL를 중화시키기 위한 단일 억제제의 개발은 기술적으로 곤란한 것으로 생각되었고, 인간 메탈로-효소와의 교차 반응성과 연관된 생체내 독성을 극복하는 것에 관심을 갖게 되었다. 중요한 임상적 위협으로서 MBL의 최근의 출현에 따라, 특히 VIM 및 NDM에 대한 MBL의 강력한 및 안전한 억제제가 감염 질환의 관리에 크게 이익을 가져올 것이다.
아스퍼길로마라스민 A 및 B는 1960년대 초에 발견되고 보고된 진균-유래 분자이다12 ,13. 이들 분자는 안지오텐신-전환 효소(ACE)14의 억제제로서 1980년대에 및 인간 엔도텔린15 ,16, 즉 혈관 근육 수축을 조절하는 펩티드의 활성화의 억제를 위한 임상전 후보물질로서 1990년대 초반에 평가되었다. 이러한 이전의 연구는 AM-A가 양호하게 관용성이고 마우스에서 낮은 독성을 가지며(LD50 159.8mg/kg(i.v.), 28.5mg/kg에서 EDTA와 비교하여), 평균 심방 혈압에 대해 효과가 없음17을 입증했다. 또 다른 연구는 랫트에서 AM-A가 250mg/kg(i.v.)의 LD50을 갖고 AM-B가 660mg/kg(i.v.)의 LD50을 갖는 것을 보고하고 있다14.
또한, 리코마라스민은 1947년에 최초로 보고된 진균 유래 분자이다1.
본원에 있어서, 화합물 아스퍼길로마라스민 A(AM-A) 및 특정 유사체 및 유도체가 β-락탐 항생물질의 증강제로서 개시되어 있다.
따라서, 한 가지 실시형태에서, 본원은
하나 이상의 β-락탐 항생물질; 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 세균 감염, 또는 세균 감염에 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는, 약제학적 조성물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본원은 유효량의 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 본원은 유효량의 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 상기 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본원은 상기 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 항생물질과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 방법, 및 상기 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 항생물질과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 방법을 포함한다.
또한, 본원은 정의된 β 락타마제 억제제 화합물을 약제학적으로 허용되는 β-락탐 항생물질과 조합하여 세균 감염의 치료에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 동물 또는 인간에서 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 또한, 본원은 유효량의 AM-A 또는 임의의 활성 AM-A 유사체 또는 유도체를 유효량의 β-락탐 항생물질, 특히 카바페넴 항생물질과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 동물 및 인간 대상체에서 메탈로-β-락타마제-발현 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 특히 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae)에 관련 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 유효량의 진균 천연 생성물, 아스퍼길로마라스민 A 또는 이의 임의의 활성 유사체, 및 β-락탐 항생물질을 포함하는 항균성 배합물을 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 진균 천연 생성물은 아스퍼길로마라스민 A 또는 이의 임의의 활성 유사체이고, 락탐 항생물질은 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐 및 카바페넴 항생물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 진균 천연 생성물은 아스퍼길로마라스민 A 또는 이의 임의의 활성 유사체이고, β-락탐 항생물질은 카바페넴이다. 추가의 실시형태에서, β-락탐 항생물질은 메로페넴이다.
항생물질 배합물이 약제학적 투약형으로 제형화되는 것은 본 발명의 실시형태이다. 본원의 추가 실시형태에서, 항균 배합물은 개체에서 세균 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 것이고, 상기 감염은 하나 이상의 메탈로-β-락타마제 효소를 생산하는 세균에 의해 유발되고, 상기 방법은 인간 또는 동물 대상체에게 상기 배합물의 투여를 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염은 적어도 하나의 메탈로-β-락타마제(MBL-발현 세균의 감염이고, 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태는 적어도 하나의 MBL-발현 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태이다.
한 가지 실시형태에서, 감염을 유발하는 세균은 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로콕쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) 및 기타 코아굴라제-음성 스타필로콕시, 스트렙토콕쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토콕쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 엔테로콕쿠스(Enterococcus) 종, 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 네이쎄리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 네이쎄리아 고노르호아에(Neisseria gonorrhoeae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 비브릭 콜레라에(Vibrio cholerae) 및 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 감염을 유발하는 세균은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)(에스케리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 클레브시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter) 포함), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 종(Acinetobacter species), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 박테로이데스 종(Bacteroides species), 프레보텔라 종(Prevotella species), 포르피로모나스 종(Porphyromonas species), 푸소박테리움 종(Fusobacterium species), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 감염을 유발하는 세균은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae) 과의 세균이다.
한 가지 실시형태에서, 감염을 유발하는 세균은 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia)이다.
발명은 또한 세균 내성 유전자를 발현하는 세균 세포를 포함하는 세포-기반 스크리닝 검정을 포함하고, 여기서 상기 세포는 (i) 세포 내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자 및 (ii) 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자 중의 하나 이상이 결여되도록 변형된다.
또한, 본원에는 (a) 하나 이상의 화합물을, 세균 내성 유전자를 발현하는 세균 세포와 접촉시키는 단계로서, 상기 세포는 (i) 세포내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자 및 (ii) 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자 중의 하나 이상이 결실되도록 변형되어 있고, 상기 하나 이상의 화합물은 세균 내성 유전자에 의해 코딩된 단백질에 감수성인 항생물질의 존재하에 세포와 접촉시키는, 단계; 및
(b) 항생물질 내성을 치료하는 화합물로서 세균 세포의 성장을 억제하는 화합물을 동정하는 단계를 포함하는,
항생물질 내성을 치료하는 화합물을 동정하는 방법이 포함된다.
본원의 다른 특징 및 잇점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적 실시예는, 본원의 실시형태를 나타내면서, 단지 설명을 위해 제공되고, 특허청구범위는 이들 실시형태로 제한되지 않고 전체로서 당해 기재와 일치하는 최광의로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
본원의 실시형태는 첨부 도면을 참조하여 이제 보다 상세하게 기재될 것이다:
도 1은 AM-A((a)로 도시됨)이 (b) NDM-1 (●)(IC50 4.0 ± 1.0 μM) 및 VIM-2 (○)(IC50 9.6 ± 2.4 μM)을 억제하고 OXA-48(■)의 활성이 AM-A에 의해 영향을 받지 않으며; (c) PD10 컬럼을 통한 AM-A의 제거가 NDM-1 활성을 회복시키지 않아 비가역적 불활성화를 확인시켜 주고; (d) 과량의 ZnSO4의 첨가가 불활성화 후의 활성을 회복시키고; (e) NDM-1 및 VIM-2의 불활성화 속도가 [AM-A]로 포화가능하고; (f) ICP-MS가 NDM-1로부터 Zn의 고갈을 확인시켜 주는 것을 나타낸다. 에러 바는 3회 반복의 표준 편차를 나타낸다.
도 2는 CRE(a, K. pneumoniae N11-2218 MIC 메로페넴 = 32 μg/ml)에 대해 선택적으로 AM-A 및 메로페넴의 조합 효과를 나타내지만 카바페넴 감수성 균주(b, E. coli BW25113 MIC = 0.008-0.016 μg/ml)에 대해 나타내지 않는 (a, b) 마이크로희석 체크보드 분석을 나타내고; (c) VIM- 및 NDM-발현 그람 음성 병원체가 메로페넴/AM-A 배합물에 고도로 감수성인 반면(각각 2μg/ml 및 8μg/ml), AIM-, IMP-, 및 SPM-1-발현 분리주는 내성이 잔류하는 것을 나타낸다.
도 3은 복강내 주사에 의해 치사량의 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae) N11-2218(메로페넴 MIC 32μg/mL)을 제공한 CD-1 마우스에 대한 치료 결과를 나타내고: (a, b) 마우스 그룹은 피하 주사에 의해 단일 용량의 메로페넴(10mg/kg), 메로페넴(10mg/kg) + AM-A(10mg/kg)의 배합물 또는 PBS로 처리했다. 비장(a) 및 간(b)에서 주사 및 세균 부하는 선택적 프레이팅에 의해 측정했다. 데이터는 2개의 별개 실험으로부터 표준 오차를 갖는 평균이다. (c) 마우스는 피하 주사에 의해 단일 용량의 메로페넴(10mg/kg), 메로페넴(10mg/kg) + AM-A(30mg/kg)의 배합물 또는 PBS로 처리했다.
I. 정의
달리 명시하지 않는 한, 여기 및 기타 부분에 기재된 정의 및 실시형태는 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 이들이 적합한 것으로 본원에 기재된 본원의 모든 실시형태 및 양상에 적용가능한 것으로 의도된다.
본원의 범위를 이해하는데 있어서, 본원에 사용된 용어 "포함하는" 및 이의 파생어는 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 특정하지만, 달리 언급되지 않은 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지 않는 비제한 용어인 것으로 의도된다. 상기는 또한 용어, "포함하는", "갖는" 및 이들의 파생어 등의 유사한 의미를 갖는 단어에 적용한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이루어진" 및 이의 파생어는 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 특정하지만 달리 언급되지 않은 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지 않는 폐쇄된 용어인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 이루어진"은 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 기본적 및 신규한 특징(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 것들 뿐만 아니라 언급된 특징, 요소, 성분, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 특정하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로", "약" 및 "대략" 등의 정도의 용어는 최종 결과가 현저히 변화되지 않도록 변형된 용어의 상당량의 편차를 의미한다. 정도의 이들 용어는, 당해 편차가 그것이 변형되는 단어의 의미를 무효화하지 않는 한, 변형된 용어의 적어도 ±5%의 편차를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는, 상기 내용이 달리 명시하지 않는 한, 복수의 언급을 포함한다. 예를 들면, "β-락탐 항생물질"을 포함하는 실시형태는 하나의 β-락탐 항생물질 또는 2개 이상의 추가의 β-락탐 항생물질을 갖는 특정 양상을 제시하는 것으로 이해되어야 한다.
"추가의" 또는 "제2" 성분, 예를 들면, 추가의 또는 제2 β-락탐 항생물질을 포함하는 실시형태에서, 본원에 사용된 바와 같은 제2 성분은 다른 성분 또는 제1 성분과는 화학적으로 상이하다. "제3" 성분은 기타, 제1 및 제2 성분과 상이하고, 추가로 열거된 또는 "추가의" 성분은 유사하게 상이하다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 수록된 항목이 개별적으로 또는 조합하여 존재하거나 사용되는 것을 의미한다. 실제로, 이 용어는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"의 수록된 항목이 사용되거나 존재하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "세균 감염"은 외래의 바람직하지 않은 세균에 의해 세포 또는 신체 조직의 침입을 지칭한다. 실시형태에서, 세균 감염은 메탈로-β-락타마제-발현 감염이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "메탈로-β-락타마제-발현 감염"은 메탈로-β-락타마제를 발현하는 세균에 의한 세포 또는 신체 조직의 침입을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "β-락탐 항생물질"은 이들의 분자 구조에서 β-락탐 환을 갖는 항생물질의 부류를 지칭한다. 이는, 예를 들면, 페니실린 유도체(페넴), 세팔로스포린(세펨), 모노박탐 및 카바페넴을 포함한다. 대부분의 β-락탐 항생물질은 세균 생물체에서 세포벽 생합성을 억제함으로써 작용하고, 항생물질의 가장 광범위하게 사용되는 그룹이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 이것이 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 하이드로카빌 그룹을 의미한다. 예를 들면, 용어 C1- 24알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 하이드로카빌 그룹, 즉 이의 말단 중의 2개 위에 치환체를 함유하는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 예를 들면, 용어 C1- 6알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 이것이 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지, 적어도 하나의 사이클릭 환을 갖는 포화 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 용어 C3- 10사이클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "방향족"은, 이것이 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지, 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 사이클릭 그룹을 지칭한다. 본원의 실시형태에서, 아릴 그룹은 6 또는 10, 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 인다닐을 함유한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 이것이 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되든지, 하나 이상의 원자, 예를 들면, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4 또는 1 내지 3개의 원자가 O, S, NH 및 NC1- 6알킬로부터 선택된 헤테로잔기이고 나머지 원자가 C, CH 또는 CH2인, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 원자를 함유하는 비방향족, 모노사이클릭 환 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 포화되거나 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합을 함유함)되고, 하나 이상의 환을 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹이 하나 이상의 환을 함유하는 경우, 상기 환은 단일 결합에 의해 융합되거나, 브릿징되거나, 스피로 연결 또는 결합될 수 있다.
제2 환 그룹과 "융합"되는 제1 환 그룹은 제1 환을 의미하고, 제2 환은 이들 사이에 적어도 2개의 인접한 원자를 공유한다.
제2 환 그룹과 "브릿징"되는 제1 환 그룹은 제1 환을 의미하고, 제2 환은 이들 사이에 적어도 2개의 비-인접 원자를 공유한다.
제2 환 그룹과 "스피로 연결"되는 제1 환 그룹은 제1 환을 의미하고, 제2 환은 이들 사이에 하나의 원자를 공유한다.
본원에 사용된 용어 "아스퍼길로마라심 A" 또는 "AM-A"는 하기 화학식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00003
본원에 사용된 용어 "아스퍼길로마라심 B" 또는 "AM-B"는 하기 화학식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00004
본원에 사용된 용어 "리코마라스민"은 하기 화학식의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00005
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 대상체의 치료에 적합하거나 호환성인 산 부가 염 또는 염기성 부가 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염의 형성에 통상 사용되는 염을 포괄한다. 염의 성질은 중요하지 않지만, 단 이는 약제학적으로 허용되어야 한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조된다. 이러한 무기 산의 예는, 제한 없이, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기 산의 예는, 예를 들면, 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 헤테로사이클릭, 카복실 및 설폰산 부류의 유기 산을 포함하고, 이의 예는, 제한 없이, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 말론산, 갈락트산 및 갈락투론산을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 이로써 한정되지 않지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 리신 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다.
목적하는 화합물 염의 형성은 표준 기술을 사용하여 달성된다. 예를 들면, 중성 화합물은 적합한 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하고, 형성된 염은 여과, 추출 또는 임의의 기타 적합한 방법으로 단리한다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화합물과 용매 사이에 형성된 착물을 지칭하고, 이로부터 화합물이 침전되거나 화합물이 제조된다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 화합물 또는 화합물의 염을 의미하고, 여기서 적합한 용매의 분자는 결정 격자에 도입된다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물 등이다. 물이 용매인 경우, 분자는 "수화물"로서 지칭된다. 용매화물의 형성은 화합물 및 용매화물에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매화물은 화합물을 적절한 용매에 용해시키고, 냉각시키거나 항용매를 사용함으로써 용매화물을 단리함으로써 형성된다. 용매화물은 전형적으로 주위 조건하에 건조되거나 공비된다. 특정 용매화물을 형성하기 위한 적합한 조건의 선택은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이루어질 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 대상체의 치료에 적합하거나 이와 호환성인 용매화물을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 용매화물의 경우, 적합한 용매는 사용되거나 투여된 용량에서 생리학적으로 허용되어야 한다.
본원에 사용된 표현 "세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태"는 대상체에서 세균 감염의 존재에 의해 직접 또는 간접적으로 유발되는 임의의 질환, 장애 또는 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 포함하는 동물 계의 모든 구성원을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적 사용을 위한 물질의 조성물을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 대상체, 예를 들면, 포유동물, 예를 들면, 말 및 인간의 치료와의 호환성을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 위장관을 통한 것 이외의 방식으로 체내로 흡수되거나 투여되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "투여된"은 상생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 유효량의 화합물을 세포 배양 또는 대상체 중의 세포에 투여하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여에 효과적인 양을 의미한다. 예를 들면, 세균 감염 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태의 치료와 관련하여, 유효량의 항생물질 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은, 예를 들면, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 투여하지 않은 세균 감염과 비교하여 세균 감염을 감소시키는 양이다. 추가로, 세균 감염 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 항생물의 유효성을 개선시키는 것과 관련하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은, 예를 들면, 항생물질의 단독 투여를 사용한 세균 감염의 감소와 비교하여 세균 감염을 감소시키는 양이다. "감염을 감소시키는"이란, 예를 들면, 대상체에서 감염제의 양을 감소시키고/시키거나 감염의 증상을 감소시키는 것을 의미한다. 유효량은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및/또는 체중 등의 요인에 따라 달라질 수 있다. 이러한 양에 상응하는 소정 화합물 또는 조성물의 양은 다양한 요인, 예를 들면, 소정 화합물 또는 조성물, 약제학적 제형, 투여 경로, 상태, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 속성 등에 따라 달라질 수 있지만, 통상 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용되고 당해 기술분야에서 잘 이해되는 바와 같은 용어 "치료하기 위해", "치료하는" 및 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하는 접근법을 의미한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는, 부분적이거나 전체적이든지 및 검출가능하거나 검출불가능하든지, 이로써 한정되지 않지만, 세균 감염 정도의 감소, 세균 감염 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 세균 감염의 확산 방지, 감염 진행의 지연 또는 감쇠, 세균 감염 상태의 완화 또는 경감, 세균 감염 재발의 감소, 세균 감염으로부터 기인하는 하나 이상의 질환, 장애 또는 상태의 감소, 안정화, 경감 또는 완화, 세균 감염으로부터 기인하는 하나 이상의 질환, 장애 또는 상태의 재발 감소, 세균 감염 및 세균 감염으로부터 기인하는 하나 이상의 증상 또는 상태의 차도를 포함한다. "치료하기 위해", "치료하는" 및 "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우의 예상 생존과 비교하여 생존의 연장을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 "치료하기 위해", "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 치료를 포함한다. 예를 들면, 초기 세균 감염을 갖는 대상체는 진행을 예방하기 위해 치료되거나, 또는 차도가 있는 대상체는 재발을 예방하기 위해 치료된다.
감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 "완화"는 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 광범위한 및/또는 바람직하지 않은 임상적 증상이 경감되고/되거나 진행의 시간 과정이 감염, 질환, 장애 및/또는 상태를 치료하지 않은 것과 비교하여 지연되거나 연장되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방" 또는 "예후" 등은 세균 감염 및/또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 및/또는 상태가 발병되거나 세균 감염 및/또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 및/또는 상태와 연관된 증상이 명백해지는 대상체의 위험 또는 가능성의 감소를 지칭한다.
예를 들면, 본원의 치료 방법, 용도, 조성물 및 키트와 관련하여 사용되는 경우, 대상체, 예를 들면, "이를 필요로 하는" 대상체는 세균 감염 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태로 진단되거나, 이들을 갖는 것으로 의심되거나 이들과 접촉 상태에 있을 수 있고/있거나 이미 이들에 대해 치료된 대상체이다.
II. 방법 및 용도
환경 미생물로부터 유래하는 천연 생성물 추출물의 수집을 사용하여 NDM-1 메탈로-β-락타마제의 억제제에 대한 세포-기반 스크리닝을 수행했다. MBL 억제제 발견에 대한 스크리닝의 감수성을 증가시키기 위해, bamB 및 tolC 유전자가 독립적으로 결실되어 있는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) BW25113의 시험 균주(E. coli BW25113ΔbamBΔtolC)를 생성했다. BamB는 외부 막 포린 어셈블리에 관여하고, 파괴는 작은 분자에 대한 투과성을 증가시키며1, TolC는 세포로부터 작은 분자를 활성적으로 제거하기 이해 사용되는 AcrA-AcrB-TolC 등의 3자 소분자 유출 시스템의 일부이다2. 따라서, 이. 콜라이 BW25113ΔbamBΔtolC는 "히트"의 발견에 대한 스크리닝의 감수성을 증가시킨다. 이 균주는 추가로 염색체 내로 pLac 프로모터의 조절하에 bla NDM -1ß-락타마제 유전자를 통합시킴으로써 변형된다[이. 콜라이 BW25113ΔbamBΔtolCΔ araDAB::pLac(bla NDM-1)]. 이 균주는 약 500 천연 생성물 추출물과 조합하여 부-치사 농도의 메로페넴(최소 억제 농도 0.125μg/mL의 1/4)의 존재하에 스크리닝했다.
본원의 예시적 실시형태에서, 스크리닝은 이. 콜라이 스크리닝 균주에 대해 메로페넴 항생물질 활성을 회복시키는 우수한 능력과 함께 아스퍼길루스 베르시콜로르(Aspergillus versicolor)의 균주(18S rRNA 유전자 서열에 의해 동정됨)의 추출물로부터 재현가능한 히트를 생성했다. 시험관내에서 NDM-1 활성을 중화시키는 추출물의 선택성은 정제 효소 및 비색 β-락타마제 기질 니트로세핀 및 카바페넴 약물 메로페넴을 사용하여 확인했다. 에이. 베르시콜로르(A. versicolor)의 발효 브로쓰로부터 활성 화합물의 활성-유도 정제 및 후속의 상세한 화학적 특성화는 아스퍼길로마라스민 A(AM-A)로서 MBL 억제제를 동정했다.
따라서, 한 가지 실시형태에서, 본원은 유효량의 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것으로 포함하여, 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 화학식 I에서,
R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
본원은 또한 대상체에서 세균 감염을 치료하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 β-락탐 항생물질의 용도; 대상체에서 세균 감염을 치료하는 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 β-락탐 항생물질의 용도; 및 대상체에서 세균 감염의 치료에 사용하기 위한 β-락탐 항생물질 및 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본원은 유효량의 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 상기 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
본원은 또한 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 β-락탐 항생물질의 용도; 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 β-락탐 항생물질의 용도; 및 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 β-락탐 항생물질 및 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본원은 상기 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 항생물질과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 세균 감염을 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 방법을 포함한다.
본원은 또한 대상체에서 세균 감염을 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도; 대상체에서 세균 감염을 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도; 및 대상체에서 세균 감염을 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는데 사용하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
본원은 또한 상기 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 방법을 포함한다.
본원은 또한 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도; 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 용도; 및 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는데 사용하기 위한 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염은 적어도 하나의 메탈로-β-락타마제(MBL)-발현 세균의 감염이고, 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태는 적어도 하나의 MBL-발현 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태이다. 한 가지 실시형태에서, MBL은 IMP-유형, 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제(VIM) 또는 뉴 델리 메탈로-β-락타마제(NDM)이다. 추가의 실시형태에서, MBL은 VIM 또는 NDM이다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염은 적어도 하나의 카바페넴-내성 그람-음성 세균의 감염이다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 아시네토박터(Acinetobacter), 슈도모나스(Pseudomonas) 과에 속하는 적어도 하나의 세균의 감염이다.
한 가지 실시형태에서, 엔테로박테리아세아에 세균은 클레브시엘라(Klebsiella) 종, 예를 들면, 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 또는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)이다. 또 다른 실시형태에서, 슈도모나스(Pseudomonas) 세균은 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)이다.
한 가지 실시형태에서, 감염 유발 세균은 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로콕쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) 및 기타 코아굴라제-음성 스타필로콕시, 스트렙토콕쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토콕쿠스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 엔테로콕쿠스(Enterococcus) 종, 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 네이쎄리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 네이쎄리아 고노르호아에(Neisseria gonorrhoeae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae) 및 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 감염 유발 세균은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)(에스케리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 클레브시엘라(Klebsiella), 엔테로박터(Enterobacter) 포함), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 종(Acinetobacter species), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum), 박테로이데스 종(Bacteroides species), 프레보텔라 종(Prevotella species), 포르피로모나스 종(Porphyromonas species), 푸소박테리움 종(Fusobacterium species), 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae)로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 감염 유발 세균은 엔테로박테리아세아에 과의 세균이다.
한 가지 실시형태에서, 감염 유발 세균은 클레브시엘라 뉴모니아에이다.
세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태는 MBL-발현 세균의 감염에 통상적인 모든 이러한 병원체를 포함한다. 이들은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 보다 통상적인 예의 일부는 보다 잘 공지된 MBL-발현 세균에 대해 하기에 수록되어 있지만, 당해 기술분야의 숙련가는 이들 목록이 완전하지 않으며 하나의 MBL-발현 세균에 대해 수록된 다수의 질환, 장애 및 상태가 다른 MBL-발현 세균에 통상적일 수 있음을 인지할 것이다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염, 예를 들면 케이. 뉴모니아에로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태는, 예를 들면, 이로써 한정되지 않지만, 폐렴(예를 들면, 기관지폐렴 또는 기관지염), 혈전성 정맥염, 뇨로 감염증(UTI), 담낭염, 설사, 상부 호흡기 감염, 하부 담도 감염증, 창상 감염, 외과 수술 창상 감염, 골수염, 수막염, 균혈증, 패혈증, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 비경화증, 취비증, 강직성 척추염, 세포사(괴사)와 함께 염증 및 출혈을 통한 인간 폐에 대한 파괴적 변화, 폐농양, 캐비테이션, 농흉 또는 우랄 유착 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염, 예를 들면, 슈도모나스 에루기노사로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태는, 예를 들면, 이로써 한정되지 않지만, 낭포성 섬유증, 폐렴, 균혈증, 심내막증, 수막염, 뇌종양, 패혈증성 쇼크, UTI, 위장 감염증(예: 설사, 장염 또는 전장염), 피부 감염(예: 농진 괴저), 연부 조직 감염증, 화상 감염증, 외이의 감염증, 세균성 각막염, 안내염, 의료 장치의 존재에 기인하는 감염, 입원에 기인하는 감염, 낮은 수질에 의해 유발된 감염, 수술후 감염 또는 골수염 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 세균 감염, 에스케리키아 콜라이의 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태는, 예를 들면, 이로써 한정되지 않지만, 장내 감염증(예: 설사), 복강내 감염, 담낭염, 균혈증, 담관염, UTI, 수막염, 폐렴, 패혈증성 관절염, 안내염, 화농성 갑상선염, 골수염, 심내막염, 피부 감염 또는 연부 조직 감염증 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 추가의 실시형태에서, 대상체는 동물, 예를 들면, 동반 동물 또는 가축이다.
하나 이상의 항생물질은 메탈로-β-락타마제-발현 세균 감염을 치료하는 임의의 항생물질로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 항생물질은 β-락탐 항생물질이다. 한 가지 실시형태에서, β-락탐 항생물질은 페니실린 유도체(페넴), 세팔로스포린(세펨), 모노박탐 및 카바페넴으로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, β-락탐 항생물질은 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손 및 세프타지딤으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 항생물질은 카바페넴 항생물질이다. 한 가지 실시형태에서, 카바페넴 항생물질은 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 파니페넴 및 이미페넴으로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 상대적 입체화학을 갖는다:
Figure pct00007
한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 각각 H이다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하고, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5 정의 적어도 하나는 H가 아니고, 화학식 I의 화합물은 R2 , R3, R4 및 R5가 각각 H인 활성 화합물에 대한 프로드럭이다.
한 가지 실시형태에서, R1은 CH(NH2)C(O)OR5이고, R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하다. 한 가지 실시형태에서, R1이 CH(NH2)C(O)OR5인 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 상대적 입체화학을 갖는다:
Figure pct00008
한 가지 실시형태에서, R1은 C(O)OR5이고, R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 18알킬, C1-4알킬렌C5-6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하다.
한 가지 실시형태에서, R1은 C(O)NHR5이고, R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 18알킬, C1-4알킬렌C5-6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하다.
한 가지 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은
Figure pct00009
이다.
한 가지 실시형태에서, n, m 및 p는 각각 1이다.
한 가지 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 AM-A, AM-B 및 리코마라스민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 AM-A, AM-B 또는 리코마라스민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 프로드럭이다.
화학식 I의 화합물은 공지된 천연 생성물 분리 방법을 사용하여 진균 공급원으로부터 분리를 통해 이용가능하거나, 당해 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 화학적 합성에 의해 제조된다. 예를 들면, R2, R3, R4 및/또는 R5가 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 표준 에스테르화 또는 아미드화 방법을 사용하여 R2, R3, R4 및/또는 R5가 H인 화학식 I의 화합물로부터 이용가능하다.
항생물질은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여되거나 사용된다. 한 가지 실시형태에서, 항생물질은 경구(설하 및 볼 포함) 또는 비경구(정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비내, 폐내, 척추강내, 직장, 국소, 패치, 펌프 및 경피) 투여에 의해 대상체에게 투여되거나 사용되고, 이에 따라 항생물질이 제형화된다. 적합한 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상의 공정 및 성분은, 예를 들면, 1999년에 공개된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)]에 기재되어 있다. 일반적으로, 항생물질은 이용가능한 형태로 사용되고 대상체에게 투여된다. 이러한 형태는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 즈비터이온성 형태의 미립자 형태 및 주사가능한 또는 주입가능한 현탁액을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여되거나 사용된다. 한 가지 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 경구(설하 및 볼 포함) 또는 비경구(정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비내, 폐내, 척추강내, 직장, 국소, 패치, 펌프 및 경피) 투여에 의해 대상체에게 투여되거나 사용되고, 이에 따라 화합물, 염 및/또는 용매화물이 제형화된다. 또한, 적합한 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상의 공정 및 성분은 1999년에 공개된 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (2000 - 20th edition) and in The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19)]에 기재되어 있다.
주사가능한 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액을 즉시 제조하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균이고 용이하게 주사가능성이 존재하는 정도로 유체이다.
한 가지 실시형태에서, 비경구 투여는 선택된 기간에 걸쳐 연속 주입에 의한 것이다. 비경구 투여에 적합한 용액은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조한다. 예를 들면, 항생물질 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 계면활성제, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈와 임의로 혼합된 물에서 제조된다. 분산액은 또한 알콜의 존재 또는 부재하에 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, DMSO 및 혼합물에서 및 오일에서 제조된다. 저장 및 사용의 통상의 조건하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
비내 투여를 위한 조성물은 편리하게는 에어로졸, 액적, 겔 또는 분말로서 제형화된다. 에어로졸 제형은 통상적으로 생리학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 분무 장치와 함께 사용하기 위해 카트리지 또는 리필 형태를 갖는 밀봉 용기 중의 멸균 형태의 단일 또는 복수회 투여 용량으로 통상 제공된다. 또는, 밀봉 용기는 사용후 처분을 의도하는 계량 밸브가 장착된 단일 용량 비내 흡입기 또는 에어로졸 분배기 등의 단일 분산 장치이다. 투약형이 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는, 예를 들면, 압축 가스, 예를 들면, 압축 공기 또는 플루오로클로로하이드로카본 등의 유기 추진제인 추진제를 함유한다. 한 가지 실시형태에서, 에어로졸 투약형은 펌프-분무기의 형태를 취한다.
볼 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 캔디를 포함하고, 여기서 활성 성분은 당, 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴 및/또는 글리세린 등의 담체로 제형화된다. 직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 코코아 버터 등의 통상의 좌제 기재를 함유하는 좌약의 형태로 존재한다.
또 다른 실시형태에서, 항생물질 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여되거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 타정되거나, 식이 식품에 직접 도입된다. 경구 투여를 위해, 항생물질 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 부형제에 도입되고, 예를 들면, 섭취가능한 정제, 볼 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용된다. 경구 투약형은 또한 변형 방출 제형, 예들 들면, 즉시 방출 및 시간-방출 제형을 포함한다. 변형-방출 제형의 예는, 예를 들면, 지속-방출(SR), 연장-방출(ER, XR 또는 XL), 시간-방출 또는 시한-방출, 조절-방출(CR), 또는 연속-방출(CR 또는 콘틴)을 포함하고, 예를 들면, 예를 들면, 피복정, 삼투압 전달 장치, 코팅 캡슐, 미세캡슐화 미소구, 응집 입자, 예를 들면, 분자체 유형의 입자, 또는 미세 중공 투과성 섬유 번들 또는 단섬유 중공 투과성 섬유의 형태로 사용되고 섬유 팩킷에 응집되거나 유지된다. 한 가지 실시형태에서, 시한-방출 조성물은 리포좀으로 제형화되거나, 활성 화합물이 미세캡슐화, 다중 코팅 등에 의해 시차 분해가능한 코팅으로 보호되어 있는 것들로 제형화된다. 리포좀 전달 시스템은, 예를 들면, 소형 다층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포를 포함한다. 한 가지 실시형태에서, 리포좀은 다양한 지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성된다.
또한, 항생물질 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 동결-건조시킬 수 있고, 예를 들면, 주사용 생성물의 제조를 위해 수득된 동결건조물을 사용할 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 항생물질 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링된다. 이러한 중합체는, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 항생물질 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생물분해 가능한 중합체 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양쪽성 블록 공중합체에 커플링된다.
항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 서로 조합하여 사용된다. 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 투여 시간 및/또는 투여 방식(즉, 상이한 투여 경로)에서 별개로 사용 또는 투여되거나, 이들은 동일한 약제학적 제제로 함께 투여된다.
한 가지 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 투여 시간 및/또는 투여 방식에서 별개로 사용되거나 투여된다. 예를 들면, 항생물질은 주사에 의해 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 경구 투여된다. 또 다른 예에서, 항생물질은 경구 투여되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 주사에 의해 투여된다. 추가의 예에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물 둘 다는 주사에 의해 투여된다. 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물이 투여 시간 및/또는 투여 방식에서 별개로 사용되거나 투여되는 경우, 항생물질은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 투여 또는 사용 전에 또는 후에 투여되거나 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 동시에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 대상체에게 2개 물질의 "동시 투여"는 이들이 동시에 대상체에서 생물학적으로 활성적이도록 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 제공하는 것을 의미한다. 정확한 투여 상세는 서로의 존재하에 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 약물동태에 의존하고, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 서로 수시간 이내에 투여하거나, 약물동태가 적합한 경우, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 다른 것의 투여 24시간 이상 이내에 투여하는 것을 의미한다. 적합한 투약 섭생의 설계는 당해 기술분야의 숙련가에게 통상적이다.
한 가지 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 단일 조성물 또는 제형으로 대상체에게 투여된다.
본원의 또 다른 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 비-동시 방식으로 대상체에게 투여된다.
본원의 추가의 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 동시 방식으로 대상체에게 투여된 다음, 비-동시 방식으로 교대로 투여된다.
치료 방법은 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 임의로 단일 투여로 이루어지거나 달리는 일련의 투여를 포함한다. 치료 기간은 다양한 요인, 예를 들면, 질환, 장애 또는 상태의 중증도, 대상체의 연령, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 용량, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 활성 및/또는 이들의 조합에 의존한다.
항생물질은 세균 감염의 치료에서 항생물질에 대해 공지되어 있는 치료 프로토콜에 따라 투여되거나 사용되는 양태이다.
한 가지 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 세균에 노출 후에 가능한 빨리 투여되거나 사용된다. 한 가지 실시형태에서, 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 세균 감염의 치료가 달성될 때까지 투여되거나 사용된다. 예를 들면, 세균의 완전한 제거가 달성되거나, 세균의 수는 대상체의 방어가 더이상 압도되지 않고 임의의 잔류 세균을 사멸시킬 수 있는 점까지 감소될 때까지 투여되거나 사용된다.
항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물의 용량은 다수의 요인, 예를 들면, 이의 약역학적 특성, 투여 방식, 대상체의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 치료 빈도 및 동시 치료 유형, 경우에 따라 치료되는 대상체에서의 정화 속도에 따라 달라진다. 당해 기술분야의 숙련가는 상기 요인에 기반하여 적절한 용량을 결정할 수 있다. 항생물질 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물은 임상 반응에 따라 필요에 따라 조절될 수 있는 적합한 용량으로 초기에 투여될 수 있다.
한 가지 실시형태에서, 항생물질의 용량은, 단독으로 사용되는 경우, 이러한 제제의 용량 이하이다. 이러한 용량은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있거나, 이들에 의해 용이하게 결정된다.
III. 본원의 조성물 및 키트
본원은 또한 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 세균 감염, 또는 세균 감염에 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는, 약제학적 조성물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00010
상기 화학식 I에서,
R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 세균 감염, 또는 세균 감염에 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는데 효과적인 양으로 존재하는, 약제학적 조성물을 포함한다.
본원은 또한 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 키트로서, 상기 키트는
하나 이상의 β-락탐 항생물질;
하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및
임의로, 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00011
상기 화학식 I에서,
R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
본원은 또한 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 키트로서, 상기 키트는
상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및
하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을, 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태에 대해 항생물질이 투여되는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트를 포함한다.
본원은 또한 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키기 위한 키트로서, 상기 키트는
하나 이상의 β-락탐 항생물질;
상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및
임의로, 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트를 포함한다.
본원은 또한 세균 감염, 또는 세균 감염에 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키기 위한 키트로서, 상기 키트는
상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및
상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을, 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 β-락탐 항생물질이 투여되는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트를 포함한다.
하나 이상의 항생물질은 메탈로-β-락타마제-발현 세균 감염을 치료하는 임의의 항생물질로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 항생물질은 β-락탐 항생물질이다. 한 가지 실시형태에서, β-락탐 항생물질은 페니실린 유도체(페넴), 세팔로스포린(세펨), 모노박탐 및 카바페넴으로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, β-락탐 항생물질은 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손 및 세프타지딤으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 항생물질은 카바페넴 항생물질이다. 한 가지 실시형태에서, 카바페넴 항생물질은 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 이미페넴으로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 상대적 입체화학을 갖는다:
Figure pct00012
한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 각각 H이다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5은 동일하고, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 선택된다.
한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5 중의 적어도 하나는 H가 아니고, 화학식 I의 화합물은 R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인 활성 화합물에 대한 프로드럭이다.
한 가지 실시형태에서, R1은 CH(NH2)C(O)OR5이고, R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하다. 한 가지 실시형태에서, R1이 CH(NH2)C(O)OR5인 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 상대적 입체화학을 갖는다:
Figure pct00013
한 가지 실시형태에서, R1은 C(O)OR5이고, R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 18알킬, C1-4알킬렌C5-6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하다.
한 가지 실시형태에서, R1은 C(O)NHR5이고, R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 18알킬, C1-4알킬렌C5-6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 한 가지 실시형태에서, R2, R3, R4 및 R5는 동일하다.
한 가지 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은
Figure pct00014
이다.
한 가지 실시형태에서, n, m 및 p는 각각 1이다.
한 가지 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 AM-A, AM-B 및 리코마라스민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로부터 선택된다. 추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 AM-A, AM-B 또는 리코마라스민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 프로드럭이다.
한 가지 실시형태에서, 본 발명의 조성물 및 키트에서 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 β-락탐 항생물질은 대상체에게 별도의 투여 또는 사용을 위해 별개의 약제학적 조성물로서 제형화된다. 이러한 실시형태에서, 별개의 약제학적 조성물은 각각의 활성 물질에 대한 목적하는 투여 방식에 따라 서로 독립적으로 제형화된다. 한 가지 실시형태에서, 하나 이상의 β-락탐 항생물질은 경구 전달에 의한 투여 또는 사용을 위해 또는 주사에 의한 전달을 위해 제형화된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 경구 전달에 의한 투여 또는 사용을 위해 또는 주사에 의한 전달을 위해 제형화된다.
한 가지 실시형태에서, 본원의 조성물 및 키트에서 상기 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 β-락탐 항생물질은 대상체에게 조합, 동시 투여하거나 사용하기 위해 단일 약제학적 조성물로서 제형화된다. 한 가지 실시형태에서, 단일 약제학적 조성물은 경구 전달 또는 주사에 의한 투여 또는 사용을 위해 제형화된다.
IV. 세포-기반 항생물질 내성 검정
본원은 또한 세균 내성 유전자를 발현하는 세균 세포를 포함하는 세포-기반 스크리닝 검정법으로서,
상기 세포는 (i) 세포내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자 및 (ii) 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자 중의 하나 이상이 결실되도록 변형되어 있는, 세포-기반 스크리닝 검정법을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 세균 세포는 이. 콜라이 세포이다. 추가의 실시형태에서, 세포 내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자는 bamB이다. 또 다른 실시형태에서, 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자는 tolC이다. 추가의 실시형태에서, 세균 내성 유전자는 메탈로-β-락타마제를 코딩하는 유전자, 예를 들면, blaNDM -1 유전자이다.
한 가지 실시형태에서, 본원은 또한
(a) 하나 이상의 화합물을, 세균 내성 유전자를 발현하는 세균 세포와 접촉시키는 단계로서, 상기 세포는 (i) 세포내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자 및 (ii) 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자 중의 하나 이상이 결실되도록 변형되어 있고, 상기 하나 이상의 화합물은 세균 내성 유전자에 의해 코딩된 단백질에 감수성인 항생물질의 존재하에 세포와 접촉시키는, 단계; 및
(b) 항생물질 내성을 치료하는 화합물로서 세균 세포의 성장을 억제하는 화합물을 동정하는 단계를 포함하는,
항생물질 내성을 치료하는 화합물을 동정하는 방법을 포함한다.
한 가지 실시형태에서, 상기 화합물에 의해 세균 세포의 성장의 억제는 대조군과 비교된다.
세균 내성 유전자에 의해 코딩된 단백질에 감수성인 항생물질은 이의 유효성이 내성 유전자에 의해 코딩된 단백질의 존재하에 감소되는 항생물질이다.
하기 비제한적 실시예는 본원의 예시이다.
실시예
실시예 1: AM-A의 단리 및 활성
재료 및 방법
(a) 시약.
다르게 기술되지 않는 한, 모든 효소 및 분석 등급의 화학물질은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)사로부터 구입했다. 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 700MHz 분광계로 기록했다. 니트로세핀을 이전에 보고된 바와 같이 합성했다21.
(b) DNA 조작 및 플라스미드 작제 .
플라스미드 DNA 정제 및 겔 추출은 각각 PureLinkTM Quick 플라스미드 미니프렙 및 PureLinkTM Quick 겔 추출 키트(Invitrogen)를 사용하여 수행했다. 제한 효소는 퍼멘타스(Fermentas)사로부터 구입했다. PCR DNA 증폭용 프라이머는 IDT(Coralville, Iowa)로부터 구입했다. PCR은 제조업자에 의해 구체화된 반응 조건을 사용하여 퓨전(Phusion) 고충실도 DNA 폴리머라제(Thermo Scientific)를 사용하여 수행했다. 모든 결찰 반응은 제조업자의 지침에 따라서 T4 DNA 리가제(Thermo Scientific)를 사용하여 수행했다. 모든 β-락타마제 과발현 작제물은 N-말단 His 태그를 함유하는 pET-28b 플라스미드 중의 리더 펩티드 없이 생성했다. 리더 펩티드 서열은 시그널P 4.0 25를 사용하여 결정했다. 모든 벡터는 이. 콜라이 TOP10 화학적 경쟁 세포 중에서 형질전환시켰다.
(c) 단백질 정제.
VIM-2, IMP-7, CTX-M-15, TEM-1 및 OXA-48: 이의 각각의 β-락타마제 작제물로 형질전환된 이. 콜라이 BL21(DE3) 콜로니를 50㎍/mL 칸나마이신을 함유하는 LB 배지에서 접종하고 37℃에서 성장시켰다. 단백질 발현은 OD600 0.7에서 1mM IPTG로 유도하고, 배양물을 밤새 16℃에서 배양했다. 세포를 원심분리로 수거하고, β-락타마제를 발현시키는 1L의 배양물로부터 세포 페이스트를 8mL의 0.85% NaCl로 세척하고, 20mM HEPES pH 7.5, 500mM NaCl, 20mM 이미다졸 및 20μM ZnSO4(금속효소를 위해)를 함유하는 완충제에 재현탁시킨 다음, 초음파처리로 용해시켰다. 용해물을 4℃에서 45분 동안 20 000RPM(48 254 x g)에서 벡크만(Beckman) JA 25.50 로터를 사용하여 원심분리했다. 상청액을 3mL/분의 일정한 유속으로 5-mL HiTrap Ni-NTA 컬럼(GE Lifesciences)에 적용했다. 컬럼을 동일한 완충제의 5 컬럼 용적으로 세척하고, 중가하는 이미다졸의 스텝 구배를 세척 및 용출 단계를 위해 사용했다. SDS-PAGE에 기초하여, 정제된 β-락타마제를 함유하는 분획을 풀링하고, 20 mM HEPES pH 7.5, 150mM NaCl, 20% 글리세롤 및 금속효소용 20μM ZnSO4를 함유하는 완충제에서 4℃에서 밤새 투석시켰다. NDM-1은 84㎍ SUMO 프로테아제를 첨가하면서 상기한 바와 같이 정제했다. 프로테아제 및 비절단된 NDM-1은 투석된 용액을 5-mL HiTrap Ni-NTA 컬럼에 적용하고, 분획을 통한 유동을 수집하여 제거했다. 모든 정제된 효소는 SDS-PAGE에 의해 평가하여 >95% 순수한 것으로 확인되었고, -20℃에서 저장했다.
(d) 세포계 스크리닝.
약 500 천연 생성물 추출물을 0.125㎍/mL 메로페넴과 함께 이. 콜라이 BW25113ΔbamBΔtolCΔaraDAB::pLac(blaNDM-1)에 대해 스크리닝했다. 스크리닝은 96-웰 플레이트에서 양이온 조정된 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰(CAMHB)를 사용하여 이중으로 수행했다. 저성장 대조군은 2X MIC 메로페넴(1㎍/mL)이었고, 성장 대조군은 ¼ MIC 메로페넴(0.125㎍/mL)이었다. Z'는 우수한 스크리닝 윈도우를 나타내는 0.77인 것으로 결정되었다22.
(e) AM-A의 정제.
WAC-138(아스페르길루스 버시컬러(Aspergillus versicolor))(4L)를 감압하에 2% (W/V) HP-20 수지(Diaion)로 증발시켜 잔사 WAC138-E를 수득했다. 조 혼합물을 H2O(1L), 10% MeOH(1L), 25% MeOH(1L), 60% MeOH(1L) 및 100% MeOH(1L)로 용출시키는 HP-20(100g) 컬럼 상에 적용하여 5개의 분획, WAC138-E-1~5를 수득했다. 활성 분획 WAC138-E-1은 역상 CombiFlash ISCO(RediSep Rf C18, Teledyne)에 적용하고, 물-아세토니트릴 선형 구배 시스템(0-100% 아세토니트릴)으로 용출시켜 65개 분획 WAC138-E-1-1~65를 수득했다. 활성 하위분획 WAC138-E-1-5를 25% MeOH로 용출시키면서 세파덱스(Sephadex) LH-20 컬럼(100ml)을 통해 통과시켜 12개의 하위분획을 수득했다. 활성 하위분획 WAC138-E-1-5-6~8을 조합하고, 5ml의 1% 아세트산(V/V)으로 재결정화하여 AM-A를 백색 결정으로서 수득했다. 1L의 배양물은 약 200mg AM-A를 수득했다.
Figure pct00015
(이미 보고된 값 = -48°)23. 예측 중량 = 308.1094m/z. 정확한 질량 = 308.1094m/z. 광학 회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계 상에서 측정했다. 질량은 양이온 모드로 브루커 맥시스(Bruker Maxis) 4G Q/TOF, ESI MS 직접 주입(3μL/분)을 사용하여 측정했다.
(f) IC 50 효소 억제 검정.
효소(NDM-1, 5nM; VIM-2, 500pM; CTX-M-15, 500pM; KPC-2, 5nM; OXA-48, 1nM; TEM-1, 100pM; ACE, 50nM)를 AM-A로 5 내지 10분 예비배양 후 30μM 니트로세핀(TEM-1의 경우 100μM 니트로세핀; ACE24의 경우 250μM 푸란아크릴로일-L-페닐알라닐글리실글리신[FAPGG])과 혼합했다. 금속 효소는 10μM ZnSO4를 보충했다. 검정은 30 내지 37℃에서 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 96-웰 마이크로플레이트 포맷으로 판독했다.
(g) 금속효소와 AM-A의 배양.
효소(500nM)를 10분 동안 AM-A(500μM)으로 배양했다. 20μL의 상기 물질을 다음 최종 농도를 위해 180μL 니트로세핀 또는 FAPGG 기질로 희석시켰다: 효소(50nM), FAPGG(50μM)/니트로세핀(20μM), AM-A(50μM). 완충제(50mM HEPES pH 7.5, 300mM NaCl)를 밤새 2g/100mL 킬렉스(Chelex)-100(바이오라드; Richmond, CA)으로 교반했다. 검정은 37℃에서 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 96-웰 마이크로플레이트 포맷으로 판독했다.
(h) 가역성 검정.
5mL NDM-1(500nM)을 AM-A(100μM)를 사용하거나 사용하지 않고 얼음 위에서 1시간 동안 배양했다. 효소 부재 대조군은 완충제 단독이었다(킬렉스-처리된 50mM HEPES pH 7.5). 2.5mL를 PD-10 스핀 컬럼(GE healthcare)을 통해 통과시킨 후, 완충제로 컬럼 평형화시키고, 2분 동안 2,000xg에서 원심분리했다. Pre-PD-10(+ AM-A, - AM-A, - NDM-1), Post-PD-10((+ AM-A, - AM-A, - NDM-1), 및 니트로세핀을 30℃로 평형화했다. 20μL의 효소 용액을 최종 효소 농도 50nM, 니트로세핀 100μM 및 AM-A 10μM을 위해 180μL 니트로세핀에 첨가했다. 검정은 30℃에서 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 96-웰 마이크로플레이트 포맷으로 판독했다.
(i) Zn 2 + 복원 검정.
10μM ZnSO4로 보충된 NDM-1(5nM)을 30℃에서 15분 동안 20μM AM-A로 배양했다. 니트로세핀(30μM) 및 ZnSO4 500nM 내지 40μM을 최종 용적 100μL로 첨가하고, 490nm에서 흡광도를 30℃에서 30분 동안 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 모니터링했다. 잔류 활성 퍼센트는 AM-A 비함유 대조군으로부터 계산했다. 약간의 마이너스 잔류 활성 퍼센트는 0으로서 보고했다.
(j) 불활성화 속도.
NDM-1(50nM)을 8μM로부터 일련의 1/2 희석으로 AM-A를 함유하는 20μM 니트로세핀에 첨가했다. 검정을 50mM HEPES pH 7.5, 200μL 최종 용적으로 수행했다. 검정은 37℃에서 10분 동안 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 96-웰 마이크로플레이트 포맷으로 판독했다. VIM-2(10nM)를 16μM로부터 일련의 1/2 희석으로 AM-A를 함유하는 20μM 니트로세핀에 첨가했다. 검정을 50mM HEPES pH 7.5, 200μL 최종 용적으로 수행했다. 검정은 사전에 보고된 바와 같이 37℃에서 10분 동안 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 490nm에서 96-웰 마이크로플레이트 포맷으로 판독했다. 모든 검정 실험의 경우, 반응 개시와 첫 번째 판독 사이의 오프셋은 약 6초였다.
효소의 불활성화를 특성화하는 속도 상수는 모의-1차 속도 상수 ki의 의존성에 기초하여 다음 모델에 따라서 AM-A 농도에 대해 계산했다:
K i k +2
E·Zn + AM-A ↔ E·Zn·AM-A → Einact + Zn·AM-A
상기 식에서,
E·Zn, A, E·Zn·A 및 Zn·A는 각각 활성 금속효소 AM-A, 3원 금속효소-AM-A 착물 및 AM-A-금속 착물이다. K i 는 3원 착물의 해리 상수이고, k +2 는 3원 착물의 불활성화 효소(Einact) 및 AM-A-Zn 착물로의 해리를 위한 속도 상수이다. 정상 상태 진행 곡선은 적분 방정식에 적합화했다:
Figure pct00016
(1)
상기 식에서,
v 0 는 리포터 기질 턴오버의 초기 속도이고, k i 는 모의 1차 불활성화 속도 상수이다. K i 및 k + 2 의 개별적인 값은 k i 의 값을 사전에 기재된 바와 같은 방정식 2에 적합화함으로써 측정했다25:
Figure pct00017
(2)
상기 식에서,
[A]는 AM-A의 농도이고,
[S] 및 K M 은 각각 리포터 기질의 농도 및 K M 이다.
(k) ICP 질량 분석법
유도 결합 질량 분석법(ICP-MS)을 사용하여 정제된 NDM-1 (27-270)으로부터 Zn66을 킬레이트화하는 AM-A의 능력을 분석했다. NDM-1 단백질은 사전에 기재된 바와 같이26 정제하고, 임의의 오염성 금속을 제거하기 위해 4℃에서 밤새 15kDa 컷오프 투석 튜빙을 사용하여 ICP-MS 완충제(20mM HEPES, 100mM NaCl, pH 7.5) 중에서 새롭게 이온교환시켰다. 단백질을 약 5mg/mL로 농축시키고, 다양한 농도의 AM-A를 완만한게 진탕시키면서 실온에서 3시간 동안 삼중으로 단백질 샘플과 함께 배양했다. 단백질-AM-A 샘플을 다시 4℃에서 밤새 12-14kDa 컷오프 D-튜브 투석기 미니(EMD biosciences) 미세투석 카세트를 사용하여 ICP-MS 완충제에서 투석했다. 최종 단백질은 ICP-MS 완충제에서 1mg/mL로 희석한 다음, 내부 표준(10ug/L Sc45, 1% 질산, Inorganic Ventures)으로 1/40 희석시켰다. 샘플 분석 이전에, ICP MS를 목적하는 금속 동위체(Inorganic Ventures)를 함유하는 표준 용액을 사용하여 교정했다. 이어서, 단백질 샘플은 NexION 3000 ICP 질량 분석계(Perkin Elmer)로 분무하여 옮겼다. 정량분석은 각 요소에 대해 50ms/AMU 체류 시간으로 피크-호핑 모드를 사용하여 판독당 60회 스위핑으로 각 샘플에 대해 삼중으로 수행했다. 기기 설정은 다음과 같다: rf 전력(1600W), 적분 시간(35s), 충돌 기체(Ar40), RPQ 전압(25V) 및 샘플 유속(4rpm). 동위체 존재량은 NexION 소프트웨어 프로그램을 사용하여 피크 면적을 적분하여 측정하고, 데이터는 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 그래프로 나타냈다.
(l) FIC 지수 측정.
FIC 값은 일련의 1/2 희석으로 각 메로페넴 및 AM-A의 8개 농도를 갖는 표준 방법27 설정 체커보드로 측정했다. 실험은 이중으로 수행하고, 계산을 위해 평균치를 사용했다. 각 화합물에 대한 MIC는 성장을 나타내지 않는 화합물의 최저 농도였다. 각 화합물에 대한 FIC는 그 화합물에 대한 MIC로 나누어진, 성장을 나타내지 않는 웰에 대한 공동-화합물의 존재하의 화합물의 농도로서 계산되었다. FIC 지수는 두 FIC의 합이다.
(m) 임상 분리체 스크리닝
다양한 농도의 AM-A를 저항에 대한 EUCAST 브레이크포인트인 메로페넴 2mg/L와 함께 선택했다28. 두 화합물의 상승적 특성은 성장 배지로서 BHI(Oxford Science Park, England) 및 0.5 MacFarland의 접종물을 사용하여 미세역가 트레이에서 시험했다. 모든 플레이트는 대조군 균주 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 25922 및 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853을 함유했다. 전체적으로, 226개의 비클로날 임상 분리물(엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) 및 아시네토박터 속(Acinetobacter spp.))은 다음 MBL 중의 하나를 함유하여 도전했다: SPM-1(n = 17), AIM-1(n = 8), NDM-1(n = 67), VIM-유형(n = 114) 또는 IMP-유형(n = 20). VIM-1을 수반하는 3개의 이. 콜라이 및 5개의 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae)는 또한 세린 카바페네마제 KPC를 수반하고; NDM-1을 수반하는 4개의 이. 콜라이 및 1개의 케이. 뉴모니아에는 또한 카바페네마제 OXA-181을 포함했다. 플레이트를 37℃에서 배양하고, 18시간 후에 판독했다. 재현성을 시험하기 위해 균주의 하위-세트(#48)를 반복하고, 원래 데이터로부터 어떠한 편차도 나타내지 않았다.
(n) 동물 연구.
모든 동물은 맥마스터 대학의 중앙 동물 시설내의 특정 병원체 비함유 장치에 수용했다. 모든 실험 프로토콜은 맥마스터 동물 연구 윤리 위원회에 의해 승인되고, 이에 따라 수행했다. 암컷 CD1 마우스는 챨스 리버(Charles River)로부터 구입했다.
(o) 세균 감염.
마우스를 모든 기관 세균 부하 실험을 위해 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) N11-2218의 2x106 콜로니 형성 단위(cfu)의 용량으로 또는 모든 생존 실험을 위해 5x107cfu의 용량으로 복강내(IP) 감염시켰다. 모든 기관 세균 부하 실험의 경우, 마우스는 감염후 48시간에 안락사시키고, 비장 및 간을 수거했다. 기관을 얼음 위의 1mL 멸균 PBS에 배치한 다음, 균질화했다(Mixer Mill 400; Retsch). 이어서, 기관 균질화물을 PBS 중에서 연속 희석시키고, cfu 계산을 위해 브릴리언트 그린 한천(Oxoid) 상에 플레이팅했다. 생존 곡선을 위해, 종점에서 마우스를 모니터링했다. 모든 실험을 위해, 마우스는 감염 후 30분에 PBS, 메로페넴, AM-A 억제제, 또는 두 항생물질 및 억제제의 배합물의 지정된 피하 용량으로 처리했다.
결과 및 논의
이. 콜라이 균주 BW25113은 소분자에의 투과성을 증가시키고 소분자의 유출을 감소시키기 위해 bamB 및 tolC 유전자의 결실로 변형시켰다. 이어서, 이 균주는 pLac 프로모터의 조절하에 bla NDM -1 유전자의 단일-카피 염색체 삽입에 의해 추가로 변형시켰다. 미생물 천연 생성물 추출물은 아치사 1/4 MIC 메로페넴의 존재하에 이 균주에 대해 스크리닝했다. AM-A를 히트 추출물로부터 정제하고, 이의 구조를 NMR, 질량 분석법 및 편광에 의해 밝혔다. AM-A의 IC50 값은 다음 정제 효소: MBLs IMP-7, VIM-2 및 NDM-1; SBLs CTX-M-15, KPC-2, OXA-48 및 TEM-1; 뿐만 아니라 래빗 폐로부터의 ACE에 대한 리포터 기질로서 니트로세핀(MBL 및 Ser BL의 경우) 및 푸란아크릴로일-L-페닐알라닐글리실글리신(ACE의 경우)21을 사용하여 측정했다. IC50, 가역성, Zn2 + 복원 및 불활성화 효소 검정은 50mM HEPES pH 7.5에서 수행하고, 스펙트라맥스 판독기(Molecular Devices)를 사용하여 측정했다. ICP-MS 실험은 정제된 NDM-1 5mg/mL 및 후속적 희석과 함께 다양한 농도의 AM-A를 사용하여 수행하고, NexION 3000 ICP 질량 분석계(Perkin Elmer)로 분무시켜 옮겼다. FIC 값은 표준 방법27을 사용하여 측정했다. 다양한 농도의 AM-A는 슈도모나스 속, 아시네토박터 속 및 엔데로박테리아세아에를 포함하는 200+ MBL-발현 임상 접종물에 대해 2mg/L 메로페넴과 함께 시험했다. 클레브시엘라 뉴모니아에 N11-2218의 2x106 형성 단위(cfu)의 용량을 모든 기관 세균 부하 실험을 위해, 모든 생존 실험을 위해 5x107cfu의 용량을 사용했다. 모든 실험을 위해, 마우스는 감염 후 30분에 화합물로 처리했다.
AM-A는 IMP-7 MBL에 대한 약한 활성과 함께 NDM-1 및 관련된 MBL VIM-2 (도 1b)의 강력한 시험관내 용량 의존 억제를 나타냈다. AM-A는 세린 β-락타마제 TEM-1 및 CTX-M-15 뿐만 아니라 세린-카바페네마제 KPC-2 및 OXA-48에 대한 어떤 영향도 미치지 않았다(도 1b). NDM-1의 억제는 겔 여과에 의한 AM-A의 제거 후 비가역적인 것으로 나타났지만(도 1c), 효소 활성은 금속 고갈 메카니즘과 일치하여 과량의 ZnSO4의 첨가로 복원시킬 수 있었다(도 1d). 포유동물 금속효소의 억제는 잠재적인 부작용인 것으로 볼 수 있지만, AM-A는 단지 농도-반응 검정에서 래빗 폐 ACE의 활성을 약 35% 감소시킬 수 있다. 사전에 기재된 바와 같이29 제조된 Zn2 +-고갈 완충제 중의 고농도의 AM-A(0.5mM)에서 금속 효소 NDM-1, VIM-2, IMP-7 및 ACE의 연장 배양은 NDM-1- 및 VIM-2의 완전한 불활성화 및, 각각 NDM 및 VIM MBL을 향한 선택성을 입증하는 IMP-7 및 ACE 중의 활성의 약 70% 및 약 50% 억제를 유도했다. 시간 의존 불활성화는 불활성화 메카니즘과 일치하여 NDM-1(K i = 11nM, k +2 = 0.0062s-1) 및 VIM-2(K i = 7nM, k +2 = 0.0065s- 1)(도 1e)에 대해 포화가능한 것으로 나타나고, 이에 의해 AM-A는 Zn2 +를 제거한다. 이 작용 메카니즘은 AM-A에 의해 불활성화된 NDM-1에서 약 1.8 Zn 당량의 손실을 나타내는 유도 결합 질량 분석법에 의해 확인했다(도 1f).
유전자조작된 이.콜라이 및 임상 CRE 균주의 패널에 대한 AM-A 및 메로페넴 농도의 계통적 적정은, AM-A가 NDM 억제와 일치하여 메로페넴 활성을 복원시킴을 입증했다. 체커보드 MIC 연구는, 카바페넴 감수성 균주에서가 아니라 CRE를 발현시키는 NDM-1에서만 메로페넴 및 AM-A 사이의 예상된 상승작용을 확인했다(도 2a, b). 분획 억제 농도(FIC) 지수 값은 메로페넴 및 AM-A 농도에 대해 시험된 16개의 임상 CRE 접종물의 패널에 대해 < 0.1인 것으로 측정되었다(≤ 0.5의 FIC 값은 상승적인 것으로 정의된다27). 메로페넴에 의한 AM-A의 증강(8㎍/ml)은 229 MBL 양성(SPM-1, IMP, NDM, AIM 및 VIM) 비클로날 임상 접종물(엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 아시네토박터 속(Acinetobacter spp.) 및 슈도모나스 속(Pseudomonas spp.))을 사용하여 추가로 조사했다(도 2c). 세린 카바페네마제, 또는 MBL 및 세린 카바페네마제를 포함하는 76개 접종물을 또한 시험했다. 주는 러시아, 인도, 파키스탄, 오스트레일리아, 북아프리카 및 남아메리카로부터의 단리물을 포함하는 세계 MBL 수집의 일부로서 10년 동안 축적시켰다. AM-A는 88%의 NDM 양성 분리물 및 90%의 VIM 양성 분리물에서 메로페넴 감도(2㎍/ml)를 복원시켰다. 중요하게는, AM-A는 새로운 항생물질에 대한 매우 도전적인 모델로서 표시된 슈도모나스 속(Pseudomonas spp.)(주로 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa))에서 활성이었다. AM-A는 SPM-1, IMP 및 AIM으로 매우 작은 증강을 나타내지만, 이러한 MBL은 "세계적" VIM 및 NDM MBL보다 덜 많아서 임상적으로 보다 덜 관련되는 것으로 간주되었다. IMP-발현 균주에 의한 증강의 결여는 NDM-1 또는 VIM-2와 비교하여 정제된 IMP-7의 덜 강력한 불활성화를 나타내는 생화학적 데이터와 충분히 연관성이 있다.
NDM-1-양성 임상 CRE의 내성 프로파일 및 NDM-1-양성 임상 CRE에 대한 AM-A 증강된 메로페넴 활성에 의한 효능은, AM-A이 생체내 메로페넴에 대한 NDM-1-매개된 내성을 역전시키고, 이 항생물질의 임상 효능을 복원한다는 것을 시사했다. 이를 시험하기 위해, CD1 마우스는 치사 전신 감염을 개시하기 위해 치사량의 NDM-1-양성 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae) N11-2218로 복강내 감염시키고, 메로페넴 또는 AM-A 단일요법 또는 항생물질-억제제 병용 요법의 효과를 평가했다. 예비 투여 실험은, 조직내 NDM-1-양성 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae)의 세균 부하가 AM-A 단독 처리로 영향을 받지 않고, 이 균주는 치사 감염을 유도하는 50mg/kg 이하의 용량에서 메로페넴 단일요법에 대해 내성임을 실험적으로 측정했다. 그러나, AM-A 및 메로페넴에 의한 병용 요법은 단일 복강내 투여 후 비장에서 세균 부하를 상당히 감소시키고(도 3a), 간에서 낮은 정도로 감소시켰다(도 3b). 현저하게는, 메로페넴 또는 AM-A 단독은 NDM-1-양성 케이. 뉴모니아에에 의한 치사 감염을 예방할 수 없는 반면, 병용 요법의 단일 투여는 감염 후 5일에 >95% 생존을 유도했다(도 3c).
AM-A는 NDM 및 VIM MBL에 의해 매개된 내성을 극복할 수 있고, 카바페넴에 대한 카바페넴-내성 그람 음성 병원균을 재감작시킬 수 있는 항생물질 보조제에 대한 비독성 후보를 제공한다. 활성 약물/억제제 조합은 Ser-β-락타마제30에 대해 표적화된 억제제에 의한 클리닉에서 계속 매우 성공적이다. AM-A는 최초로 시험관내 및 생체내에서 신속하게 세계적이 되고 특히 발전 도상국에서 중요한 인간 이환율을 유도하는 중요한 MBL에 대한 보완적인 활성을 제공한다. β-락탐 항생물질, 예를 들면, 본원에서 제시된 메로페넴과 함께, 내성은 극복할 수 있고, 항생물질 활성은 완전히 복원될 수 있다. 따라서, AM-A 또는 반합성 유도체는 임상에서 MBL의 최근 출현에 대처하기 위한 항생물질 보조제 공동요법을 위한 탁월한 리드이다.
실시예 2: AM -A의 프로드럭
본 실시예에서, AM-A의 다양한 프로드럭이 제조된다.
(a) 일반 화학
AM-A의 프로드럭은 AM-A 중의 카복실산 그룹을 활성화시킨 다음, 염기의 존재하에 적절한 친핵체를 부가하여 제조한다. 반응 혼합물의 중화, 이어서 분리는 하기 AM-A의 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00018
R = -CH3, -(CH2)xCH3 (x = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 15, 16, 17 또는 18), -CH2OC(O)t-Bu 및
Figure pct00019
.
본원은 실시예를 참조로 하여 기재되었지만, 특허청구범위는 실시예에 기재된 실시형태에 의해 제한되지 않고 전체로서 기재외 일치하는 최광의로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
모든 간행물, 특허 및 특허원은 각각의 개개 간행물, 특허 또는 특허원이 이의 전체로 참조로서 도입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 이의 전체가 참조로서 본원에 도입된다. 본원의 용어는 참조로서 본원에 도입된 문헌에서 상이하게 정의되는 것으로 발견되는 경우, 본원에 제공된 정의가 당해 용어의 정의로서 사용되어야 한다.
명세서에서 참조된 문헌에 대한 전체 인용
Figure pct00020
Figure pct00021

Claims (47)

  1. 하나 이상의 β-락탐 항생물질; 및
    하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 세균 감염, 또는 세균 감염에 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는, 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00022

    상기 화학식 I에서,
    R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질이 페니실린 유도체(페넴), 세팔로스포린(세펨), 모노박탐 및 카바페넴으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질이 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손 및 세프타지딤으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 항생물질이 카바페넴 항생물질인, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 카바페넴 항생물질이 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 이미페넴으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 상대적 입체화학을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00023
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 각각 H인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 C1- 18알킬, C1-4알킬렌C5-6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5이 동일하고, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1-4알킬렌-OC(O)C1-6알킬로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 CH(NH2)C(O)OR5이고, R2, R3, R4 및 R5가 H, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 동일한, 약제학적 조성물.
  12. 제10항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 하기 상대적 입체화학을 갖는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00024
  13. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C(O)OR5이고, R2, R3, R4 및 R5가 H, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 동일한, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 C(O)NHR5이고, R2, R3, R4 및 R5가 H, C1- 18알킬, C1- 4알킬렌C5 - 6헤테로사이클로알킬 및 C1- 4알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 동일한, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, n, m 및 p가 각각 1인, 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 AM-A, AM-B 및 리코마라스민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  19. 하나 이상의 β-락탐 항생물질; 및
    제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로서,
    상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는데 효과적인 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 별개의 투약형으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 단일 투약형으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  22. 유효량의 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 치료하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00025

    상기 화학식 I에서,
    R1은 C(O)OR5, C(O)NHR5 및 CH(NH2)C(O)OR5로부터 선택되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 H, C1- 24알킬, C1- 6알킬렌C6 - 10아릴, C1- 6알킬렌C3 - 10사이클로알킬, C1- 6알킬렌C3 - 10헤테로사이클로알킬 및 C1- 6알킬렌-OC(O)C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    n, m 및 p는 독립적으로 1 및 2로부터 선택된다.
  23. 제22항에 있어서, 상기 세균 감염이 적어도 하나의 메탈로-β-락타마제(MBL)-발현 세균인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 MBL이 IMP-형, 베로나 인테그론-코딩된 메탈로-β-락타마제(VIM) 또는 뉴 델리(New Dehli) 메탈로-β-락타마제(NDM)인, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 세균 감염이 적어도 하나의 카바페넴-내성 그람-음성 세균의 감염인, 방법.
  26. 제22항에 있어서, 상기 세균 감염이 엔테로박테리아세아에과(Enterobacteriaceae), 아시네토박터과(Acinetobacter) 또는 슈도모나스과(Pseudomonas)에 속하는 적어도 하나의 세균의 감염인, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 엔테로박테리아세아에 세균이 클레브시엘라(Klebsiella) 종인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 엔테로박테리아세아에 세균이 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae) 또는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)인, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 슈도모나스 세균이 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)인, 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질이 페니실린 유도체(페넴), 세팔로스포린(세펨), 모노박탐 또는 카바페넴으로부터 선택되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질이 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손 및 세프타지딤으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 항생물질이 카바페넴 항생물질인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 카바페넴 항생물질이 메로페넴, 비아페넴, 도리페넴, 파니페넴 및 이미페넴으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제22항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 방법.
  35. 유효량의 하나 이상의 β-락탐 항생물질을 제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물과 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법.
  36. 제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 항생물질과 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염을 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 방법.
  37. 제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키는 방법.
  38. 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    하나 이상의 β-락탐 항생물질;
    제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및
    임의로, 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  39. 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 키트로서, 상기 키트는
    제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및
    하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을, 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태에 대해 항생물질이 투여되는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  40. 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키기 위한 키트로서, 상기 키트는
    하나 이상의 β-락탐 항생물질;
    제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및
    임의로, 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  41. 세균 감염, 또는 세균 감염에 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 β-락탐 항생물질의 유효성을 개선시키기 위한 키트로서, 상기 키트는
    제1항 및 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물; 및
    상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을, 세균 감염, 또는 세균 감염으로부터 기인하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 β-락탐 항생물질이 투여되는 대상체에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
  42. 제38항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질이 페니실린 유도체(페넴), 세팔로스포린(세펨), 모노박탐 및 카바페넴으로부터 선택되는, 키트.
  43. 제38항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질이 이미페넴, 에르타페넴, 메로페넴, 도리페넴, 비아페넴, 파니페넴, 티카르실린, 암피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 피페라실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 티카르실린, 세포페라존, 세포탁심, 세프트리악손 및 세프타지딤으로부터 선택되는, 키트.
  44. 제38항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 별개의 투약형으로 제형화되는, 키트.
  45. 제38항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 β-락탐 항생물질 및 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물이 단일 투약형으로 제형화되는, 키트.
  46. 세균 내성 유전자를 발현하는 세균 세포를 포함하는 세포-기반 스크리닝 검정법으로서,
    상기 세포는 (i) 세포내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자 및 (ii) 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자 중의 하나 이상이 결실되도록 변형되어 있는, 세포-기반 스크리닝 검정법.
  47. (a) 하나 이상의 화합물을, 세균 내성 유전자를 발현하는 세균 세포와 접촉시키는 단계로서, 상기 세포는 (i) 세포내로 분자의 도입을 차단하는 단백질을 코딩하는 유전자 및 (ii) 세포 외부로 분자의 유출을 촉진하는 단백질을 코딩하는 유전자 중의 하나 이상이 결실되도록 변형되어 있고, 상기 하나 이상의 화합물은 세균 내성 유전자에 의해 코딩된 단백질에 감수성인 항생물질의 존재하에 세포와 접촉되는, 단계; 및
    (b) 세균 세포의 성장을 억제하는 화합물을 항생물질 내성을 치료하는 화합물로서 동정하는 단계를 포함하는,
    항생물질 내성을 치료하는 화합물을 동정하는 방법.
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