JP2018154654A - メタロβラクタマーゼの阻害剤 - Google Patents
メタロβラクタマーゼの阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018154654A JP2018154654A JP2018113144A JP2018113144A JP2018154654A JP 2018154654 A JP2018154654 A JP 2018154654A JP 2018113144 A JP2018113144 A JP 2018113144A JP 2018113144 A JP2018113144 A JP 2018113144A JP 2018154654 A JP2018154654 A JP 2018154654A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- solvate
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 title claims description 53
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 title claims description 53
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 106
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 100
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 90
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims abstract description 68
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- -1 aspergillomarasmine B compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 10
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 10
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 claims description 8
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims 2
- YRSDOJQPYZOCMY-UHFFFAOYSA-N Lycomarasmin Natural products NC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O YRSDOJQPYZOCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 40
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 37
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 37
- 101000740455 Klebsiella pneumoniae Metallo-beta-lactamase type 2 Proteins 0.000 description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 20
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 19
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 14
- 108010034752 beta-lactamase NDM-1 Proteins 0.000 description 14
- LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N (6r,7r)-3-[(e)-2-(2,4-dinitrophenyl)ethenyl]-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)\C=C\C=1C(=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 LHNIIDJCEODSHA-OQRUQETBSA-N 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 11
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 8
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 8
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 5
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 4
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 4
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 4
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 3
- 101100026178 Caenorhabditis elegans egl-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001013691 Escherichia coli BW25113 Species 0.000 description 3
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 101150051311 bamB gene Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 101150071242 tolC gene Proteins 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 0 *CNC(CNC(CC(*)=O)C(*)=O)C(*)=O Chemical compound *CNC(CNC(CC(*)=O)C(*)=O)C(*)=O 0.000 description 2
- AACILMLPSLEQMF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethenyl 2-ethylsulfinylethyl methyl phosphate Chemical compound CCS(=O)CCOP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl AACILMLPSLEQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFTWUNOVBCHBJR-UHFFFAOYSA-N Aspergillomarasmine A Chemical compound OC(=O)C(N)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O XFTWUNOVBCHBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 201000008225 Klebsiella pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 2
- 230000037006 agalactosis Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 244000000058 gram-negative pathogen Species 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-CRCLSJGQSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-carboxy-2-(carboxymethylamino)ethyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CN[C@@H](C(O)=O)CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 206010061695 Biliary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010051548 Burn infection Diseases 0.000 description 1
- 101000708016 Caenorhabditis elegans Sentrin-specific protease Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 102100038083 Endosialin Human genes 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000884275 Homo sapiens Endosialin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010009816 IMP-8 enzyme Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 101100111649 Klebsiella pneumoniae blaNDM-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N Nicametate citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 IABBAGAOMDWOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 206010036410 Postoperative wound infection Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031650 Surgical Wound Infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003474 antibiotic adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N brilliant green cation Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940126523 co-drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000003453 lung abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】細菌感染症の処置において、βラクタム系抗生剤の効力を改善した医薬組成物の提供。【解決手段】メタロβラクタマーゼ発現細菌感染症の処置のための、カルバペネム系抗生剤、あるいはβラクタム系抗生剤と、アスペルギロマラスミンB化合物、もしくはリコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を含んだ、医薬組成物。メタロβラクタマーゼを発現する細菌の細菌感染症または細菌感染症から生じる疾患、障害もしくは状態を処置する。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、2013年5月7日に出願の係属中の米国特許仮出願番号第61/820,277号の優先権の利益を主張するものであり、この内容は本明細書中参照として全体に援用される。
本願は、2013年5月7日に出願の係属中の米国特許仮出願番号第61/820,277号の優先権の利益を主張するものであり、この内容は本明細書中参照として全体に援用される。
本願は、細菌感染症のための併用処置に関する。たとえば本願は、メタロβラクタマーゼを発現する細菌の感染症、またはメタロβラクタマーゼを発現する細菌の感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態の処置のための、1つまたは複数の抗生剤および本明細書中に定義されるような式Iの1つまたは複数の化合物の使用に関する。
βラクタム系抗生物質(β−lactam)(ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、およびモノバクタム)は、医学において、特に重篤なグラム陰性細菌感染症の処置において最も重要であり、頻繁に使用される抗生剤のクラスの1つである。過去60年にわたるペニシリンおよびセファロスポリンの臨床的な導入から、これら化合物の細胞殺傷の活性に関与する、β−ラクタム環を加水分解する酵素であるβラクタマーゼの出現により継続する臨床的な問題が起こっている1。抗生剤の耐性により、βラクタマーゼが触媒する加水分解からコアのβ‐ラクタム骨格を保護しつつ抗菌スペクトラムを広くするために医学上化学的な努力が強化されてきた。この結果、現存するβラクタマーゼに対する効果および耐性が改善した何世代ものβラクタム系抗生物質がある。しかしながら、病原菌も同様に、主に新規のまたは変化したβラクタマーゼを得ることによりさらなる耐性機構を発展させている。これは、多くの最新の世代のセファロスポリンおよびペニシリンを不活性化させる基質特異性拡張型βラクタマーゼの出現がその典型である(しかしカルバペネムはこれに当てはまらない)2。結果として、ここ20年間で、イミペネムおよびメロペネムなどのカルバペネムの利用が顕著に増加している。予想通り、このカルバペネムの消費の増大によってカルバペネム耐性グラム陰性細菌が出現している3。特に、カルバペネム耐性腸内細菌(CRE)は、シカゴ5およびブリティッシュコロンビア6での近年の大流行により証明されるように、世界中で高まっている問題である4。
カルバペネムを不活性化させる、カルバペネマーゼのβラクタマーゼは、β‐ラクタム環の加水分解の機構に基づき2つのカテゴリに分けることができる。第1のカテゴリは、たとえばKPC型およびOXA−48型など、β‐ラクタム環を共有結合的に攻撃するセリン残基を活性部位に配置する7。第2のカテゴリは、たとえばヴェローナ・インテグロンコード型メタロβラクタマーゼ(Verona integron−encoded metallo−β−lactamase;VIM)およびニューデリー・メタロβラクタマーゼ(NDM)型など、環を開裂する求核性水分子を活性化するためにZn2+原子を使用するメタロβラクタマーゼ(MBL)である8。Ser βラクタマーゼのいくつかの阻害剤は、耐性を克服するためにβラクタム系抗生剤と共に阻害剤が処方される共薬剤として臨床的に利用可能である(たとえば、クラブラン酸‐アモキシシリン、タゾバクタム‐ピペラシリン、スルバクタム‐アンピシリン、およびより最近の、様々なセファロスポリンと対でフェーズIIIの臨床試験段階にある、Ser βラクタマーゼ阻害剤アビバクタム)9。継続的な努力にも関わらず10、11、実務的および技術的な理由のため、診療において同等のMBLの阻害剤は存在しない。第1に、近年まで、MBL由来のCREは主な臨床問題として考えられておらず、この急速な増加は、MBL阻害剤の開発の速度をしのいでいる。第2に、VIMおよびNDMなどの臨床的に鍵となる重要なMBLを中和する単一の阻害剤の開発は、技術的に非常に難しいと考えられており、ヒトの金属酵素との交差反応性に関連するin vivoでの毒性を克服することも懸念されている。重大な臨床的脅威としてのMBLの近年の出現に伴い、MBLの強力かつ安全な阻害剤、特にVIMおよびNDMに対する阻害剤が、感染性疾患の管理に非常に有益となるであろう。
アスペルギロマラスミンAおよびBは、1960年代初期に発見、報告された真菌由来の分子である12、13。これらの分子は、1980年代にアンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤として14、および1990年代初期に、血管の筋肉収縮を調節するペプチドである、ヒトのエンドセリンの活性化の阻害のための前臨床の候補物質として15、16評価された。この以前の研究から、AM‐Aは、マウスでの耐容性が良好で毒性が低く(LD50:EDTAの28.5mg/kgと比較して159.8mg/kg(i.v.))、平均心房血圧に影響しないことが実証された17。別の試験では、ラットにおいて、AM‐AではLD50が250mg/kg(i.v.)であり、AM−BではLD50が660mg/kg(i.v.)であることが報告されている14。
リコマラスミンもまた、1947年に最初に報告された真菌由来の分子である18。
本願では、化合物アスペルギロマラスミンA(AM−A)ならびに特定の類似体および誘導体を、βラクタム系抗生剤の増強剤として開示する。
よって、一実施形態では、本願は、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の式I
の化合物であって、式中、
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、1および2から独立して選択される;
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と
を含む医薬組成物であって、
1つまたは複数のβラクタム系化合物および1つまたは複数の式Iの化合物は、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するために有効な量で存在する、
医薬組成物を含む。
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の式I
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、1および2から独立して選択される;
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と
を含む医薬組成物であって、
1つまたは複数のβラクタム系化合物および1つまたは複数の式Iの化合物は、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するために有効な量で存在する、
医薬組成物を含む。
別の実施形態では、本願は、細菌感染症を処置する方法であって、1つまたは複数の式I
の化合物であって、式中、
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量と併用して1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量と併用して1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態では、本願は、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害または状態を処置または予防する方法であって、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量と併用して1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の有効量を、対象に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態では、本願は、細菌感染症を処置するβラクタム系抗生剤の効力を改善する方法であって、抗生剤と併用して、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法、ならびに細菌感染症から生じる疾患、障害または状態を処置するβラクタム系抗生剤の効力を改善する方法であって、抗生剤と併用して、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
本願はまた、動物またはヒトにおいて細菌感染症を処置する方法であって、細菌感染症を処置するために有効である量の薬学的に許容可能なβラクタム系抗生剤と併用して所定のβラクタマーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を含む。本願はまた、動物およびヒトの対象において、メタロβラクタマーゼを発現する腸内細菌、特に肺炎桿菌に関連する疾患を処置する方法であって、βラクタム系抗生剤、特にカルバペネム系抗生剤の有効量と併用して、AM‐A、または任意の活性AM‐A類似体もしくは誘導体のいずれかの有効量を対象に投与することを含む、方法を含む。
また本願は、有効量の真菌の天然産物、アスペルギロマラスミンAまたはその任意の活性類似体、およびβラクタム系抗生剤を含む、抗菌配合剤を含む。一実施形態では、真菌の天然産物はアスペルギロマラスミンAまたはその任意の活性類似体であり、βラクタム系抗生剤はペニシリン、セファロスポリン、モノバクタムおよびカルバペネム系抗生剤からなる群から選択される。さらなる実施形態では、真菌の天然産物はアスペルギロマラスミンAまたはその任意の活性類似体であり、βラクタム系抗生剤はカルバペネムである。さらなる実施形態では、βラクタム系抗生剤はメロペネムである。
本願の実施形態では、抗菌配合剤は医薬的な剤形に製剤化される。本願のさらなる実施形態では、抗菌配合剤は個体での細菌感染症を処置かつ/または予防する方法で使用されるためのものであって、上記感染症は1つまたは複数のβラクタマーゼを産生する細菌により引き起こされ、上記方法はヒトまたは動物の対象に配合剤を投与することを含む。
一実施形態では、細菌感染症は少なくとも1つのメタロβラクタマーゼ(MBL)を発現する細菌の感染症であり、細菌感染症から生じる疾患、障害または状態は少なくとも1つのMBLを発現する細菌の感染症から生じる疾患、障害または状態である。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌および他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌、肺炎球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、エンテロコッカス属、コリネバクテリウム・ジフテリエ、リステリア・モノサイトゲネス、バチルス・アントラシス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレー、モラクセラ・カタラーリス、ビブリオ・コレラエ、およびカンピロバクター・ジェジュニから選択される。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は、腸内細菌(大腸菌類、サルモネラ属、クレブシエラ属、エンテロバクター属を含む)、緑膿菌、アシネトバクター属、インフルエンザ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、バクテロイデス属、プレボテラ属、ポルフィロモナス属、フソバクテリウム属、結核菌、およびらい菌から選択される。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は腸内細菌科由来である。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)である。
本願はまた、細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞を含む細胞ベースのスクリーニングアッセイであって、上記細胞が(i)細胞内への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子のうちの1つまたは複数が欠失するように改変されている、アッセイを含む。
また本願は、抗生剤耐性を処置する化合物を同定する方法であって、
(a)細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞と1つまたは複数の化合物を接触させることであって、上記細胞が(i)細胞内への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子のうちの1つまたは複数が欠失するように改変されており、上記1つまたは複数の化合物が、細菌耐性遺伝子によりコードされるタンパク質に感受性のある抗生剤の存在下で細胞と接触される、ことと、
(b)抗生剤耐性を処置する化合物として細菌細胞の増殖を阻害する化合物を同定することと
を含む、方法を含む。
(a)細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞と1つまたは複数の化合物を接触させることであって、上記細胞が(i)細胞内への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子のうちの1つまたは複数が欠失するように改変されており、上記1つまたは複数の化合物が、細菌耐性遺伝子によりコードされるタンパク質に感受性のある抗生剤の存在下で細胞と接触される、ことと、
(b)抗生剤耐性を処置する化合物として細菌細胞の増殖を阻害する化合物を同定することと
を含む、方法を含む。
本願の他の特性および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の実施例は、本願の実施例を表すものではあるが、単なる例示として与えられるものであり、これらの実施形態により特許請求の範囲が限定されるものではなく、全体として本明細書と矛盾することのない最も広い解釈がなされる。
本願の実施形態を、以下の添付図面を参照してより詳細に説明する。
I.定義
特段記載がない限り、このセクションおよび他のセクションに記載される定義および実施形態は、当業者が適切に理解するために説明される本明細書中の本願の全ての実施形態および態様に使用可能であるように意図される。
特段記載がない限り、このセクションおよび他のセクションに記載される定義および実施形態は、当業者が適切に理解するために説明される本明細書中の本願の全ての実施形態および態様に使用可能であるように意図される。
本願の範囲を理解する際に、本明細書中で使用される用語「含む(comprising)」およびその派生語は、記載される特性、要素、構成要素、群、整数、および/またはステップの存在を特定するが、記載されていない他の特性、要素、構成要素、群、整数、および/またはステップの存在を除外するものではない、オープンエンドの用語であると意図される。また前述の定義は、「含む(including)」、「有する(having)」およびそれらの派生語といった用語などの類似の意味を有する用語にも適用される。本明細書中で使用される用語「からなる」およびその派生語は、記載される特性、要素、構成要素、群、整数、および/またはステップの存在を特定するが、記載されない特性、要素、構成要素、群、整数、および/またはステップの存在を排除するクローズドの用語であると意図される。本明細書中に使用される、用語「本質的に〜からなる」は、記載される特性、要素、構成要素、群、整数、および/またはステップの存在を特定し、かつ特性、要素、構成要素、群、整数、および/またはステップの基本的かつ新規な特徴に著しく影響を与えるものではないと意図される。
本明細書中に使用される「実質的に」、「約(about)」、および「約(approximately)」などの用語の度合いは、最終的な結果が顕著に変化しないように修正された用語の合理的な量の偏差を意味する。これらの用語の度合いは、この偏差が、これら用語が修飾される用語の意味を無効にしない場合、修飾される用語のうち少なくとも±5%の偏差を含むものとして構築される。
本願で使用されるように、単数形の「a」、「an」、および「the」は、特段明確に記載がない限り複数の基準を含む。たとえば、「βラクタム系抗生剤」を含む実施形態は、1つのβラクタム系抗生剤、または2つ以上のさらなるβラクタム系抗生剤を有する特定の実施形態を呈するものと理解される。
追加的なまたは第2のβラクタム系抗生剤などの「追加的な」または「第2」の構成要素を含む実施形態では、本明細書中で使用される第2の構成要素は、他の構成要素または第1の構成要素と化学的に異なる。「第3の」構成要素は、他の構成要素、第1の構成要素、および第2の構成要素と異なっており、さらに列挙される構成要素または「追加的な」構成要素も同様に異なる。
本明細書中で使用される用語「および/または」は、列挙された項目が、個々にまたは併用して、提示されるかまたは使用されることを意味する。実際に、この用語は、「少なくとも1つの」または「1つまたは複数の」列挙される項目が使用または提示されることを意味する。
本明細書中で使用される用語「細菌感染症」は、外来性の望ましくない細菌による細胞または体内組織の侵襲を指す。一実施形態では、細菌感染症は、メタロβラクタマーゼを発現する感染症である。
本明細書中で使用される用語「メタロβラクタマーゼを発現する感染症」は、メタロβラクタマーゼを発現する細菌による細胞または体内組織の侵襲を指す。
本明細書中で使用される用語「βラクタム系抗生剤」は、分子構造中にβ‐ラクタム環を有する抗生剤のクラスを指す。たとえば、ペニシリン誘導体(ペネム系)、セファロスポリン(セフェム系)、モノバクタムおよびカルバペネムが挙げられる。大部分のβラクタム系抗生剤は、細菌の細胞壁の生合成を阻害することにより作用し、最も広く使用されるグループの抗生剤である。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、単独または別の基の一部として使用されているかに関わらず、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素(hydrocarbyl)基を意味する。たとえば、用語C1〜24アルキルは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、または24の炭素分子を有するアルキル基を意味する。
本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の飽和型炭化水素基を意味し、端部の2つに置換基を含む飽和炭素鎖である。たとえば、用語C1〜6アルキレンは、1、2、3、4、5、または6の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかに関わらず、少なくとも1つの環を有する飽和アルキル基を意味する。たとえば、用語C3〜10シクロアルキルは、3、4、5、6、7、8、9、または10の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
本明細書中で使用される用語「アリール」または「芳香族」は、単独または別の基の一部として使用されるかに関わらず、少なくとも1つの芳香環を含む環を指す。本願の一実施形態では、アリール基は、フェニル、ナフチル、またはインダニルなどの6または10の(炭素原子)を含む。
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または別の基の一部として使用されるかに関わらず、5、6、7、8、9、または10の原子を含む、非芳香族の単環系または多環系を指し、この原子のうちの1つ以上、たとえば1〜6個、1〜5個、1〜4個、または1〜3個が、O、S、NH、およびNC1〜6アルキルから選択されるヘテロ部位であり、残りの原子が、C、CH、またはCH2である。ヘテロシクロアルキル基は、飽和型または不飽和型(すなわち1つ以上の2重結合を含む)のいずれかであり、1超の環を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基が1超の環を含む場合、この環は縮合、架橋、スピロ結合または単結合により結合してもよい。
第2の環状基と「縮合した」第1の環状基とは、第1の環および第2の環が、その間で少なくとも2つの隣接する原子を共有することを意味する。
第2の環状基と「架橋した」第1の環状基とは、第1の環および第2の環が、その間で少なくとも2つの隣接していない原子を共有することを意味する。
第2の環状基と「スピロ結合した」第1の環状基とは、第1の環および第2の環が、その間で1つの原子を共有することを意味する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象の処置に適した、または対象の処置に適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包有する。塩の性質は、薬学的に許容可能である限り重要ではない。適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製される。このような無機酸の例として、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸の例として、たとえば、脂肪族の酸、脂環式の酸、芳香族の酸、アリール脂肪酸、複素環の酸、カルボン酸、およびスルホン酸の分類の有機酸が含まれ、たとえば、限定するものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボン酸(パモ酸)メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン(algenic)酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、催乳性(galactic)酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩として、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩、またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、リジンおよびプロカインから作製される有機塩が挙げられる。
望ましい化合物の塩の形成は、標準的な技術を使用して達せられる。たとえば、中性化合物を適切な溶媒中で、酸または塩基で処置し、形成される塩を濾過、抽出または他の任意の適切な方法により単離する。
本明細書中で使用される用語「溶媒和物」は、化合物と、この化合物がそこから沈殿するか、またはこの化合物がその中で作製される溶媒との間で形成される複合体を指す。よって、本明細書中で使用される用語「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれる化合物、または塩化合物を意味する。適切な溶媒の例として、エタノール、水などがある。水が溶媒の場合、分子は「水和物」と呼ばれる。溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて変動する。一般的に溶媒和物は、適切な溶媒に化合物を溶解し、冷却または逆溶剤を使用することによって溶媒和物を単離することにより形成される。概して溶媒和物は、大気条件下で乾燥され、共沸混合物となる。特定の溶媒和物を形成するための適切な条件の選択は当業者によって行うことができる。
用語「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、対象の処置に適切であるか、または対象の処置に適合した溶媒和物を意味する。薬学的に許容可能な溶媒和物では、適切な溶媒は、使用または投与する用量で生理学的に耐容性がある。
本明細書で使用される「細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態」との表現は、対象において細菌感染症の存在により直接的または間接的に起こるいずれかの疾患、障害、または状態を指す。
本明細書で使用される用語「対象」は、哺乳類を含む動物界のすべての動物を含む。
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、薬学的に使用するための対象となる組成物を指す。
用語「薬学的に許容可能な」は、ウマおよびヒトなどの哺乳類といった対象の処置に適合可能であることを意味する。
本明細書で使用される用語「非経口」は、消化管を介する投与以外の方法で体内に取り込まれるか、または投与されることを意味する。
本明細書中で使用される用語「投与される」は、抗生剤、ならびに式Iの化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物を含む化合物の有効量を、細胞培養物または対象中のいずれかの細胞に投与することを意味する。
本明細書で使用される用語「有効量」または「治療有効量」は、所望の結果を達成するために必要な用量および時間の間で有効な量を意味する。たとえば、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置する観点から、抗生剤ならびに/または式Iの化合物もしくはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量は、たとえば、抗生剤ならびに/または式Iの化合物もしくはその塩および/もしくは溶媒和物を投与していない細菌感染症と比較して、細菌感染症を低減する量である。さらに、細菌感染症または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態の処置のための抗生剤の効力を改善する観点から、式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量は、たとえば、抗生剤単独の投与での細菌感染症の低減と比較して、細菌感染症を低減する量である。「感染症を低減する」との文言は、たとえば、対象中の感染症病原体の量を減少させること、かつ/または感染症の症状を低減することを意味する。有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別、および/または重量などの要因に応じて変動してもよい。このような量に対応する所定の化合物または組成物の量は、所定の化合物または組成物、医薬製剤、投与経路、状態、疾患、または障害の種類、処置される対象の固有性などの要因に応じて変動するが、これは当業者にとって通常の手順により決定できる。
本明細書中で使用される用語「処置するため」、「処置する」、および「処置」は、臨床上の結果を含む有益または望ましい結果を得る手法を意味する。有益または望ましい臨床上の結果として、限定するものではないが、部分的であるかまたは総合的であるか、検出可能か検出できないかに関わらず、細菌感染症の範囲の縮小、細菌感染症の状態の安定(すなわち悪化していない状態)、細菌感染症の拡大の予防、感染症の進行の遅延または減速、細菌感染症の状態の回復または寛解、細菌感染症の再発の減少、細菌感染症から生じる1つまたは複数の疾患、障害または状態の縮小、安定、軽減または回復、細菌感染症から生じる1つまたは複数の疾患、障害または状態の再発の減少、ならびに細菌感染症および/または細菌感染症から生じる1つまたは複数の症状または状態の緩解が挙げられる。「処置するため」、「処置する」および「処置」はまた、処置を受けていない場合の予測される生存時間と比較して延長した生存時間を意味する。本明細書中で使用される「処置するため」、「処置する」、および「処置」はまた、予防上の処置をも意味する。たとえば、初期の細菌感染症を罹患する患者は、進行を予防するために処置され、またあるいは緩解した対象は再発を予防するために処置される。
感染症、疾患、障害、および/または状態の「緩和」は、感染症、疾患、障害、および/または状態の範囲および/または望ましくない臨床症状が、これら感染症、疾患、障害、および/または状態を処置していない場合と比較して少なく、かつ/または進行の経時変化が遅延または延長していることを意味する。
本明細書中で使用される用語「予防(preventionまたはprophylaxis)」などは、対象が細菌感染症および/または細菌感染症から生じる疾患、障害および/もしくは状態を罹患するか、または細菌感染症およびまたは細菌感染症から生じる疾患、障害および/もしくは状態に関連する症状を呈するリスクまたは可能性を低下させることを意味する。
たとえば本願の処置、使用、組成物およびキットに関して使用する場合、たとえば「その必要のある」対象などの対象とは、細菌感染症または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態と診断された対象、これらに罹患した疑いのある、これらに接触した可能性のある、および/または以前これらの治療を受けたことのある対象である。
II.方法および用途
環境微生物由来の天然産物抽出物の収集物を使用してNDM−1メタロβラクタマーゼの阻害剤の細胞ベースのスクリーニングを実施した。MBL阻害剤の発見に対するスクリーニングの感受性を増大させるために、bamBおよびtolCの遺伝子が、独立して欠失している大腸菌 BW25113の試験株(E.coli BW25113ΔbamBΔtolC)を作製した。BamBは、外膜のポリンアセンブリに関与しており、破壊されると小分子に対する透過性が増大し19、TolCは、細胞から小分子を能動的に排除するAcrA−AcrB−TolCなどの3分子の小分子排出システムの一部である20。よって、E.coli BW25113ΔbamBΔtolCは、「ヒット」の発見のためのスクリーニングの感受性を増大させる。この株を、pLacプロモーターの制御下でblaNDM−1βラクタマーゼ遺伝子を染色体[E.coli BW25113ΔbamBΔtolCΔaraDAB::pLac(blaNDM−1)]に統合することによりさらに改変した。この株を、〜500の天然産物の抽出物と組み合わせたメロペネムの亜致死濃度(0.125μg/mlの最小阻止濃度の1/4)の存在下でスクリーニングした。
環境微生物由来の天然産物抽出物の収集物を使用してNDM−1メタロβラクタマーゼの阻害剤の細胞ベースのスクリーニングを実施した。MBL阻害剤の発見に対するスクリーニングの感受性を増大させるために、bamBおよびtolCの遺伝子が、独立して欠失している大腸菌 BW25113の試験株(E.coli BW25113ΔbamBΔtolC)を作製した。BamBは、外膜のポリンアセンブリに関与しており、破壊されると小分子に対する透過性が増大し19、TolCは、細胞から小分子を能動的に排除するAcrA−AcrB−TolCなどの3分子の小分子排出システムの一部である20。よって、E.coli BW25113ΔbamBΔtolCは、「ヒット」の発見のためのスクリーニングの感受性を増大させる。この株を、pLacプロモーターの制御下でblaNDM−1βラクタマーゼ遺伝子を染色体[E.coli BW25113ΔbamBΔtolCΔaraDAB::pLac(blaNDM−1)]に統合することによりさらに改変した。この株を、〜500の天然産物の抽出物と組み合わせたメロペネムの亜致死濃度(0.125μg/mlの最小阻止濃度の1/4)の存在下でスクリーニングした。
本願の例示的な実施形態では、このスクリーニングで、アスペルギルス・ベルシコロル株(18S rRNA遺伝子配列により同定)の抽出物から、E.coliスクリーニング株に対するメロペネム抗生剤の活性を回復させる優れた特質を有する再現性のあるヒットを得た。In vivoでNDM‐1の活性を中和するための抽出物の選択性を、精製した酵素および発色性βラクタマーゼ基質のニトロセフィンを使用し、カルバペネム系薬剤のメロペネムを用いて確認した。活性を指標にしたA.versicolorの発酵ブロス由来の活性化合物の精製およびその後の詳細な化学的特性評価から、MBL阻害剤をアスペルギロマラスミンA(AM−A)として同定した。
したがって、一実施形態では、本願は、細菌感染症を処置する方法であって、1つまたは複数の式I
の化合物であって、式中
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量と併用して1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法を含む。
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量と併用して1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法を含む。
また本願は、対象において細菌感染症を処置するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と併用したβラクタム系抗生剤の使用、対象において細菌感染症を処置するために薬物を調製するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と併用したβラクタム系抗生剤の使用、ならびに、対象において細菌感染症を処置するために使用するための、βラクタム系抗生剤ならびに1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を含む。
別の実施形態では、本願は、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態を処置または予防する方法であって、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量と併用して1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の有効量を、対象に投与することを含む、方法を含む。
また本願は、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態を処置するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と併用したβラクタム系抗生剤の使用、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態を処置するための薬物を調製するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と併用したβラクタム系抗生剤の使用、ならびに、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態を処置するために使用するための、βラクタム系抗生剤ならびに1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を含む。
別の実施形態では、本願は、細菌感染症を処置するためのβラクタム系抗生剤の効力を改善する方法であって、上記抗生剤と併用して1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を含む。
また本願は、対象において細菌感染症を処置するためのβラクタム系抗生剤の効力を改善するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の使用、対象において細菌感染症を処置するためのβラクタム系抗生剤の効力を改善する薬物を調製するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の使用、ならびに対象において細菌感染症を処置するためにβラクタム系抗生剤の効力を改善するために使用する、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を含む。
また本願は、細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態を処置するβラクタム系抗生剤の効力を改善する方法であって、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の有効量を、その必要のある対象に投与することを含む、方法を含む。
また本願は、対象の細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態を処置するβラクタム系抗生剤の効力を改善するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の使用、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害または状態を処置するためのβラクタム系抗生剤の効力を改善する薬物を調製するための、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の使用、ならびに、対象において細菌感染症から生じる疾患、障害または状態を処置するβラクタム系抗生剤の効力を改善するために使用する、1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の使用を含む。
一実施形態では、細菌感染症は、少なくとも1つのメタロβラクタマーゼ(MBL)を発現する細菌の感染症であり、細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態は、少なくとも1つのMBLを発現する細菌の感染症から生じる疾患、障害、または状態である。一実施形態では、MBLは、IMP−型、ヴェローナ・インテグロンコード型メタロβラクタマーゼ(VIM)、またはニューデリー・メタロβラクタマーゼ(NDM)である。さらなる実施形態では、MBLはVIMまたはNDMである。
一実施形態では、細菌感染症は、少なくとも1つのカルバペネム抵抗性グラム陰性細菌の感染症である。
一実施形態では、細菌感染症は、腸内細菌科のアシネトバクター属、シュードモナス属に属する少なくとも1つの細菌の感染症である。
一実施形態では、腸内細菌は、肺炎桿菌(Klebsiella pneumonia)などのクレブシエラ属または大腸菌である。別の実施形態では、シュードモナス属の細菌は緑膿菌である。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌および他のコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、化膿性連鎖球菌、肺炎球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、エンテロコッカス属、コリネバクテリウム・ジフテリエ、リステリア・モノサイトゲネス、バチルス・アントラシス、ナイセリア・メニンギティディス、ナイセリア・ゴノレー、モラクセラ・カタラーリス、ビブリオ・コレラエ、およびカンピロバクター・ジェジュニから選択される。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は、腸内細菌科(大腸菌類、サルモネラ属、クレブシエラ属、エンテロバクター属を含む)、緑膿菌、アシネトバクター属、インフルエンザ菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、バクテロイデス属、プレボテラ属、ポルフィロモナス属、フソバクテリウム属、結核菌、およびらい菌から選択される。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は腸内細菌科由来である。
一実施形態では、感染症を引き起こす細菌は肺炎桿菌である。
細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態は、MBLを発現する細菌の感染症に共通する全ての病因を含む。これらは、当業者に良く知られている。より一般的な例の一部は、より良く知られているMBL発現細菌に関して以下に列挙されるが、これらの列挙は完全に網羅されているものではなく、1つのMBL発現の細菌に関して列挙される疾患、障害、および状態の多くは他のMBL発現の細菌にも共通することは当業者にとって明らかである。
一実施形態では、肺炎桿菌の感染症などの細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態は、たとえば限定するものではないが、肺炎(たとえば気管支肺炎または気管支炎)、血栓性静脈炎、尿路感染症(UTI)、胆嚢炎(cholecystitus)、下痢、上気道感染症、下胆道感染症、創傷感染症、外科的創傷感染症、骨髄炎、髄膜炎、菌血症、敗血症(septicemia、sepsis)、敗血症性ショック、鼻硬腫、臭鼻症、強直性脊椎炎、細胞死(ネクローシス)を伴う炎症および出血を介するヒトの肺の破壊性変化、肺膿瘍、キャビテーション、蓄膿症もしくはウラル接着(ural adhesions)、またはそれらの組み合わせである。
一実施形態では、緑膿菌の感染症などの細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態は、限定するものではないが、嚢胞性線維症、肺炎、菌血症、心内膜炎、髄膜炎、脳腫瘍、敗血症性ショック、UTI、胃腸感染症(たとえば下痢、腸炎、もしくは全腸炎)、皮膚感染症(たとえば壊疽性膿瘡)、軟部組織感染症、熱傷の感染症、外耳の感染症、細菌性角膜炎、眼内炎、医療機器の存在による感染症、入院による感染症、低品質の水により引き起こされる感染症、術後感染、もしくは骨髄炎、またはそれらの組み合わせである。
一実施形態では、大腸菌の感染症などの細菌感染症から生じる疾患、障害、または状態は、限定するものではないが、腸管感染症(たとえば下痢)、腹腔内感染症、胆嚢炎(cholecystitus)、菌血症、胆管炎、UTI、髄膜炎、肺炎、化膿性関節炎、眼内炎、化膿性甲状腺炎、骨髄炎、心内膜炎、皮膚感染症もしくは軟部組織感染症、またはそれらの組み合わせである。
一実施形態では、対象はヒトである。さらなる実施形態では、対象はコンパニオンアニマルまたは家畜などの動物である。
1つまたは複数の抗生剤は、βラクタマーゼを発現する細菌の感染症を処置する任意の抗生剤から選択される。一実施形態では、1つまたは複数の抗生剤はβラクタム系抗生剤である。一実施形態ではβラクタム系抗生剤は、ペニシリン誘導体(ペネム系)、セファロスポリン(セフェム系)、モノバクタム、およびカルバペネムから選択される。一実施形態では、βラクタム系抗生剤は、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、およびセフタジジムから選択される。
別の実施形態では、1つまたは複数の抗生剤は、カルバペネム系抗生剤である。一実施形態では、カルバペネム系抗生剤は、メロペネム、ビアペネム(biapenm)、ドリペネム、エルタペネム、パニペネム、およびイミペネムから選択される。
一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5はそれぞれHである。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は、同一であり、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。
一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つがH以外である場合、式Iの化合物は、R2、R3、R4、およびR5がそれぞれHである活性化合物のプロドラッグである。
一実施形態では、R1はCH(NH2)C(O)OR5であり、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は同一である。一実施形態では、R1がCH(NH2)C(O)OR5である場合、式Iの化合物は以下の
相対立体化学を有する。
一実施形態では、R1はC(O)OR5であり、R2、R3、R4、およびR5は独立して、H、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は同一である。
一実施形態では、R1はC(O)NHR5であり、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は同一である。
一実施形態では、n、m、およびpはそれぞれ1である。
一実施形態では、式Iの化合物は、AM−A、AM−B、およびリコマラスミンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物から選択される。さらなる実施形態では、式Iの化合物は、AM−A、AM−B、およびリコマラスミンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物のプロドラッグである。
式Iの化合物は、知られている天然産物の単離方法を使用する真菌供給源からの単離を介して入手可能であるか、または当業者に知られている方法を使用する化学合成により調製される。たとえば、R2、R3、R4、および/またはR5がH以外である式Iの化合物は、標準的なエステル化またはアミド化の方法を使用して、R2、R3、R4、および/またはR5がHである式Iの化合物から入手可能である。
抗生剤は、当業者に理解されるように、選択した投与経路に応じた様々な形態で対象に投与されるか、または使用される。一実施形態では、抗生剤は、経口(舌下、および頬側を含む)投与、または非経口(静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、局所、パッチ、ポンプ、および経皮)投与より対象に投与されるか、または使用され、これに沿うように抗生剤が製剤化される。適切な組成物の選択および調製のための従来の手法および成分が、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000−20th edition)および1999年に公開されたThe United States Pharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19)に記載される。一般的に、抗生剤は、入手可能である形態で使用されて対象に投与される。このような形態として、たとえば、これらの薬学的に許容可能な塩の形態、双性イオンの形態の微粒子形態および注射可能または吸入可能(infusable)な懸濁物の形態が挙げられる。
式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物はまた、当業者が理解するように、選択した投与経路に応じて様々な形態で対象に投与され、または使用される。一実施形態では、式Iの化合物は、経口(舌下および頬側を含む)投与、または非経口(静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、パッチ、ポンプ、および経皮を含む)投与により対象に投与されるか、または使用され、これに沿うように化合物、塩および/または溶媒和物が製剤化される。再度、適切な組成物の選択および調製のための従来の手法および成分は、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(2000−20th edition)、および1999年に公開されたThe United States Pharmacopeia: The National Formulary(USP 24 NF19)に記載される。
注射可能な用途に適した薬学的な形態は、滅菌性の水溶液または分散剤、および滅菌性の注射可能な溶液または分散剤の即時調製のための滅菌性粉末が挙げられる。すべての場合で、この形態は滅菌されており、容易に注射投与可能である程度に流動性がある。
一実施形態では、非経口投与は、選択された時間にわたる持続投与によるものである。非経口投与に適した溶液は、当業者により知られた方法により調製される。たとえば、抗生剤または式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と任意に混合した水で調製される。分散物もまた、グリセロール、液体のポリエチレングリコール、DMSOおよびこれらの混合物中でアルコールを含んでまたは含まないで調製され、ならびに油中で調製される。保存および使用の一般的な条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するために保存剤を含む。
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、点滴剤、ゲル、または粉剤として都合よく製剤化される。エアロゾル製剤は、概して、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中に活性物質の溶液または微細懸濁物を含み、通常、密封したコンテナ内に滅菌形態で単一用量または複数の用量で存在しており、これは噴霧装置と共に使用するためのカートリッジまたはレフィルの形態をとる。あるいは、密封したコンテナは、使用後に処分するよう意図される計量バルブを取り付けた単一用量の経鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサなどの、単一の投与デバイスである。剤形がエアロゾルディスペンサを含む場合、これは、たとえば圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤である、噴射剤を含む。一実施形態では、エアロゾル剤形は、ポンプアトマイザの形態をとる。
頬側投与または舌下投与に適した組成物は、錠剤、トローチ剤、およびトローチを含み、この活性成分は、糖、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、および/またはグリセリンなどのキャリアーと共に製剤化される。直腸投与用の組成物は、ココアバターなどの従来の座薬の基剤を含む都合のよい座薬の形態である。
別の実施形態では、抗生剤、または式Iの化合物、もしくはその塩および/もしくは溶媒和物は、たとえば不活性希釈剤または吸収可能な食用キャリアーと共に経口投与され、またはハードシェルまたはソフトシェルのゼラチンカプセルの中に包有され、または錠剤の中に圧縮され、または食品に直接組み込まれる。経口投与では、抗生剤、または式Iの化合物、もしくはその塩および/もしくは溶媒和物は、賦形剤に組み込まれ、たとえば、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、オブラートなどの形態で使用される。経口剤形はまた、たとえば、即時放出型および持続放出型(timed−release)の製剤など放出調節型製剤を含む。放出調節型製剤の例として、たとえば徐放(SR)型、持続放出(extended−release)(ER、XR、またはXL)型、持続放出(time−releaseまたはtimed−release、controlled−release)(CR)型、または連続放出(CRまたはContin)型が挙げられ、コーティングされた錠剤、浸透送達装置、コーティングされたカプセル、マイクロカプセル化マイクロスフェア、凝集した粒子、たとえばモレキュラーシーブ型粒子、もしくは微小中空浸透ファイバー束、または線維状パケットに凝集もしくは保持された切断型中空浸透ファイバーの形態で使用される。一実施形態では、徐放型組成物は、リポソームとして製剤化され、またはこの活性化合物がマイクロカプセル化、複数のコーティングなどにより、異なって分解されるコーティングで保護されるものとして製剤化される。リポソーム送達系として、たとえば、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム、および複層リポソームが挙げられる。一実施形態では、リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの、様々な脂質から形成される。
また、抗生剤または式Iの化合物、もしくはその塩および/もしくは溶媒和物を凍結乾燥し、たとえば注射用の生成物の調製のために、得られた凍結乾燥物を使用することも可能である。
一実施形態では、抗生剤、または式Iの化合物、もしくはその塩および/もしくは溶媒和物を、錠剤化可能な薬剤キャリアーとしての可溶性ポリマーと結合させる。このようなポリマーとして、たとえば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基と置換したポリエチレンオキシド−ポリリシンが挙げられる。さらなる実施形態では、抗生剤または式Iの化合物、もしくはその塩および/もしくは溶媒和物を、たとえばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋型コポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマーといった、薬剤の徐放を達成する際に有用な生分解性のクラスのポリマーと結合させる。
抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、互いに組み合わせて使用される。抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、別々の時間でおよび/もしくは投与形式(すなわち異なる投与経路)で使用、もしくは投与され、または同一の医薬調製物中で共に投与される。
一実施形態では、抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、別々の時間でおよび/または投与経路で使用または投与される。たとえば、抗生剤が注射により投与され、式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物が経口投与される。別の例では、抗生剤が経口投与され、式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物が注射により投与される。さらなる例では、抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物の両方が、注射により投与される。抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、別々の時間でおよび/または投与経路で投与される場合、抗生剤は、式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物の投与、または使用の前後のいずれかで投与、または使用される。
別の実施形態では、抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、同時に投与される。本明細書中で使用されるように、対象への2つの物質の「同時投与」は、抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物を、これらの両方が同時に対象の中で生物学的に活性となるように、提供することを意味する。投与の正確な詳細は、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物が互いに存在する中でのこれらの薬物動態に依存し、抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物を、互いに数時間以内に投与すること、またさらには薬物動態が適切である場合には、抗生剤ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物を、一方の投与から24時間以上の範囲内に投与することを含んでよい。適切な投与レジメンの設計は、当業者の業務の範囲である。
一実施形態では、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、単一の組成物または製剤で対象に投与される。
本願の別の実施形態では、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、同時ではない形式で対象に投与される。
本願のさらなる実施形態では、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、同時の形式で対象に投与され次いで同時ではない形式で対象に投与されるか、または同時形式と同時ではない形式で交互に投与される。
処置方法は、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物を対象に投与することを含み、任意に、単一の投与からなるか、またあるいは、一連の投与を含む。処置期間の長さは、疾患、障害、または状態の重症度、対象の年齢、抗生剤、および式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物の用量、抗生剤、および式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物の活性、ならびに/またはそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。
抗生剤が、細菌感染症を処置する際の抗生剤について知られている処置プロトコルにしたがって投与または処置される実施形態がある。
一実施形態では、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、細菌に曝露した後、可能な限り早く投与または使用される。一実施形態では、抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、細菌感染症の処置が達成されるまで、たとえば、細菌の完全な根絶が達成されるまで、または対象の生体防御がもはや圧倒されず残りの細菌を殺傷できる時点まで細菌数が減少するまで、投与または使用される。
抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは塩の用量は、それらの薬力学的特性、投与形式、対象の年齢、健康状態、および重量、症状の性質および度合い、処置の頻度およびもしあれば、併用療法の種類、ならびに処置される対象中のクリアランス比率に応じて変動する。当業者のうち一人は、上記の要因に基づき適切な用量を決定できる。抗生剤、ならびに式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物は、臨床応答に応じて必要な量に調節し得る適切な用量で最初は投与してもよい。
一実施形態では、抗生剤の用量は、単独で使用する場合のこの薬剤の用量以下である。このような用量は当業者に知られ得ているか、当業者により容易に決定される。
III.本願の組成物およびキット
本願はまた、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の式I
の化合物であって、式中、
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物と
を含む医薬組成物であって、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤および1つまたは複数の式1の化合物が、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するために有効な量で存在する、
医薬組成物を含む。
本願はまた、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の式I
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/または溶媒和物と
を含む医薬組成物であって、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤および1つまたは複数の式1の化合物が、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するために有効な量で存在する、
医薬組成物を含む。
本願はまた、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と
を含む医薬組成物であって、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤および1つまたは複数の式Iの化合物が、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態の処置のためのβラクタム系抗生剤の効力を改善するために有効な量で存在する、
医薬組成物を含む。
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と
を含む医薬組成物であって、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤および1つまたは複数の式Iの化合物が、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態の処置のためのβラクタム系抗生剤の効力を改善するために有効な量で存在する、
医薬組成物を含む。
本願はまた、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態の処置のためのキットであって、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の式I
の化合物であって、式中、
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
任意に、1つまたは複数のβラクタム系抗生剤ならびに1つまたは複数の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の式I
R1が、C(O)OR5、C(O)NHR5、およびCH(NH2)C(O)OR5から選択され;
R2、R3、R4、およびR5が、独立して、H、C1−24アルキル、C1−6アルキレンC6−10アリール、C1−6アルキレンC3−10シクロアルキル、C1−6アルキレンC3−10ヘテロシクロアルキル、およびC1−6アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択され;
n、m、およびpが、独立して1および2から選択される;
式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
任意に、1つまたは複数のβラクタム系抗生剤ならびに1つまたは複数の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
本願はまた、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するためのキットであって、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
1つまたは複数の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態のための抗生剤を投与されている対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
1つまたは複数の式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態のための抗生剤を投与されている対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
本願はまた、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害もしくは状態の処置のためのβラクタム系抗生剤の効力を改善するキットであって、
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
任意に、1つまたは複数のβラクタム系抗生剤ならびに1つまたは複数の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
任意に、1つまたは複数のβラクタム系抗生剤ならびに1つまたは複数の式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
本願はまた、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態の処置のためのβラクタム系抗生剤の効力を改善するキットであって、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するためのβラクタム系抗生剤を投与されている対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物と、
1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物を、細菌感染症、または細菌感染症から生じる疾患、障害、もしくは状態を処置するためのβラクタム系抗生剤を投与されている対象に投与するための説明書と
を含む、キットを含む。
1つまたは複数の抗生剤は、メタロβラクタマーゼを発現する細菌の感染症を処置するいずれかの抗生剤から選択される。一実施形態では、1つまたは複数の抗生剤はβラクタム系抗生剤である。一実施形態ではβラクタム系抗生剤は、ペニシリン誘導体(ペネム系)、セファロスポリン(セフェム系)、モノバクタム、およびカルバペネムから選択される。一実施形態ではβラクタム系抗生剤は、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフトリアキソン、およびセフタジジムから選択される。
別の実施形態では、1つまたは複数の抗生剤は、カルバペネム系抗生剤である。一実施形態では、カルバペネム系抗生剤は、メロペネム、ビアペネム、ドリペネム、パニペネム、およびイミペネムから選択される。
一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれHである。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は、同一であり、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。
一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも1つがH以外である場合、式Iの化合物は、R2、R3、R4、およびR5がそれぞれHである活性化合物のプロドラッグである。
一実施形態では、R1は、CH(NH2)C(O)OR5であり、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は同一である。一実施形態では、R1がCH(NH2)C(O)OR5である場合、式Iの化合物は、以下の
相対立体化学を有する。
一実施形態では、R1はC(O)OR5であり、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は同一である。
一実施形態では、R1はC(O)NHR5であり、R2、R3、R4、およびR5は、独立して、H、C1−18アルキル、C1−4アルキレンC5−6ヘテロシクロアルキル、およびC1−4アルキレン−OC(O)C1−6アルキルから選択される。一実施形態では、R2、R3、R4、およびR5は同一である。
一実施形態では、n、m、およびpはそれぞれ1である。
一実施形態では、式Iの化合物は、AM−A、AM−B、およびリコマラスミン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物から選択される。さらなる実施形態では、式Iの化合物は、AM−A、AM−B、またはリコマラスミン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物のプロドラッグである。
一実施形態では、本願の組成物ならびにキットにおける1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物、ならびに1つまたは複数のβラクタム系抗生剤は、対象に別々に投与または使用するため、別々の医薬組成物として製剤化される。この実施形態では、別々の医薬組成物は、互いに独立して、かつ、それぞれが有効である望ましい投与形式に従って製剤化される。一実施形態では、1つまたは複数のβラクタム系抗生剤は、経口送達による投与または使用のため、または注入による送達のために製剤化される。別の実施形態では、1つまたは複数の上記に定義した式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物は、経口送達による投与または使用のため、または注入による送達のために製剤化される。
一実施形態では、本願の組成物ならびにキットにおける1つまたは複数の上記に定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物、ならびに1つまたは複数のβラクタム系抗生剤は、対象への組み合わせた同時の投与、または使用のために、単一の医薬組成物として製剤化される。一実施形態では、単一の医薬組成物は、経口送達または注入による投与または使用のために製剤化される。
IV.細胞ベースの抗生剤の耐性アッセイ
本願はまた、細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞を含む細胞ベースのスクリーニングアッセイであって、上記細胞が(i)細胞中への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子の内の1つまたは複数が欠失するように改変されている、アッセイを含む。
本願はまた、細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞を含む細胞ベースのスクリーニングアッセイであって、上記細胞が(i)細胞中への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子の内の1つまたは複数が欠失するように改変されている、アッセイを含む。
一実施形態では、この細菌細胞はE.coli細胞である。さらなる実施形態では、細胞中への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子はbamBである。別の実施形態では、細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子はtolCである。さらなる実施形態では、細菌耐性遺伝子はblaNDM−1遺伝子などのメタロβラクタマーゼをコードする遺伝子である。
一実施形態では、本願はまた、抗生剤の耐性を処置する化合物を同定する方法であって、
(a)細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞と1つまたは複数の化合物を接触させることであって、上記細胞が(i)細胞中への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子のうちの1つまたは複数が欠失するように改変されており、1つまたは複数の化合物が、細菌耐性遺伝子によりコードされるタンパク質に感受性のある抗生剤の存在下で細胞と接触していることと、
(b)抗生剤の耐性を処置する化合物として、上記細菌細胞の増殖を阻害する化合物を同定することと
を含む、方法を含む。
(a)細菌耐性遺伝子を発現する細菌細胞と1つまたは複数の化合物を接触させることであって、上記細胞が(i)細胞中への分子の侵入を遮断するタンパク質をコードする遺伝子および(ii)細胞からの分子の排出を促進するタンパク質をコードする遺伝子のうちの1つまたは複数が欠失するように改変されており、1つまたは複数の化合物が、細菌耐性遺伝子によりコードされるタンパク質に感受性のある抗生剤の存在下で細胞と接触していることと、
(b)抗生剤の耐性を処置する化合物として、上記細菌細胞の増殖を阻害する化合物を同定することと
を含む、方法を含む。
一実施形態では、化合物による細菌細胞の増殖の細胞を対照と比較する。
細菌耐性遺伝子によりコードされるタンパク質に感受性のある抗生剤は、その効力が耐性遺伝子によるコードされるタンパク質の存在下で低減する抗生剤である。
以下の非限定的な実施例は、本願を表すものである。
実施例
実施例1:AM‐Aの単離および活性
材料および方法
(a)試薬
全ての酵素および分析グレードの化学物質は、特段記載のない限りシグマアルドリッチ社より購入した。プロトンおよびカーボンNMRスペクトルを、Bruker 700MHz分光計で記録した。ニトロセフィンを、従来報告されるようにに合成した。
実施例1:AM‐Aの単離および活性
材料および方法
(a)試薬
全ての酵素および分析グレードの化学物質は、特段記載のない限りシグマアルドリッチ社より購入した。プロトンおよびカーボンNMRスペクトルを、Bruker 700MHz分光計で記録した。ニトロセフィンを、従来報告されるようにに合成した。
(b)DNA操作およびプラスミド構築
プラスミドDNAの精製およびゲル抽出を、PureLink(商標)Quick plasmid miniprepおよびPureLink(商標)Quick gel extraction kit(インビトロジェン)をそれぞれ使用して実施した。制限酵素を、Fermentasから購入した。PCR DNA増幅のプライマーを、IDT(アイオワ州コーラルビル)から購入した、PCRを、製造元が特定した反応条件を使用し、Phusion ハイフィデリティーDNAポリメラーゼ(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を使用して行った。全てのライゲーション反応を、製造元の指示にしたがって、T4 DNAリガーゼ(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を使用して行った。全てのβラクタマーゼの過剰発現構築物を、N末端Hisタグを含むpET−28bプラスミドでリーダーペプチドなしで生成した。リーダーペプチド配列は、SignalP 4.0 25を使用して決定した。すべてのベクターを、E.coli TOP10 ケミカルコンピテントセルにおいて形質転換した。
プラスミドDNAの精製およびゲル抽出を、PureLink(商標)Quick plasmid miniprepおよびPureLink(商標)Quick gel extraction kit(インビトロジェン)をそれぞれ使用して実施した。制限酵素を、Fermentasから購入した。PCR DNA増幅のプライマーを、IDT(アイオワ州コーラルビル)から購入した、PCRを、製造元が特定した反応条件を使用し、Phusion ハイフィデリティーDNAポリメラーゼ(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を使用して行った。全てのライゲーション反応を、製造元の指示にしたがって、T4 DNAリガーゼ(サーモフィッシャー・サイエンティフィック)を使用して行った。全てのβラクタマーゼの過剰発現構築物を、N末端Hisタグを含むpET−28bプラスミドでリーダーペプチドなしで生成した。リーダーペプチド配列は、SignalP 4.0 25を使用して決定した。すべてのベクターを、E.coli TOP10 ケミカルコンピテントセルにおいて形質転換した。
(c)タンパク質の精製
VIM−2、IMP−7、CTX−M−15、TEM−1、およびOXA−48:それぞれのβラクタマーゼ構築物で形質転換したE. coli BL21(DE3)のコロニーを、50μg/mlのカナマイシンを含むLB培地でイノキュレートし、37℃で増殖させた。タンパク質の発現を、OD600 0.7で1mMのIPTGを用いて誘導し、培養物を一晩16℃でインキュベートした。細胞を遠心により収集し、βラクタマーゼを発現する1Lの培養物由来の細胞ペーストを、8mlの0.85%のNaClで洗浄し、20mMのHEPES(pH7.5)、500mMのNaCl、20mMのイミダゾールおよび20μMのZnSO4(金属酵素のため)を含むバッファーに再懸濁し、次いで超音波処理により溶解させた。溶解物を、Beckman JA 25.50ローターを使用して、20,000RPM(48254×g)、4℃で45分間遠心した。この上清を、5mLのHiTrap Ni−NTAカラム(GE Lifesciences)に、一定の流速3ml/分で適用した。カラムを5カラム容量の同一のバッファーで洗浄し、増大するイミダゾールのステップグラジエントを、洗浄および溶出ステップに使用した。精製されたβラクタマーゼを含む画分を、SDS−PAGEに基づき集め、20mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl、20%のグリセロールおよび金属酵素のための20μMのZnSO4を含むバッファー中で、4℃で一晩透析した。NDM−1は、84μgのSUMOプロテアーゼを添加して、上述のように精製した。プロテアーゼおよび非切断のNDM‐1を、5mlのHiTrap Ni−NTAカラムに透析した溶液を適用し流出画分を収集することにより除去した。全ての精製した酵素を、SDS‐PAGEによる評価で>95%の純度であると検証し、−20℃で保存した。
VIM−2、IMP−7、CTX−M−15、TEM−1、およびOXA−48:それぞれのβラクタマーゼ構築物で形質転換したE. coli BL21(DE3)のコロニーを、50μg/mlのカナマイシンを含むLB培地でイノキュレートし、37℃で増殖させた。タンパク質の発現を、OD600 0.7で1mMのIPTGを用いて誘導し、培養物を一晩16℃でインキュベートした。細胞を遠心により収集し、βラクタマーゼを発現する1Lの培養物由来の細胞ペーストを、8mlの0.85%のNaClで洗浄し、20mMのHEPES(pH7.5)、500mMのNaCl、20mMのイミダゾールおよび20μMのZnSO4(金属酵素のため)を含むバッファーに再懸濁し、次いで超音波処理により溶解させた。溶解物を、Beckman JA 25.50ローターを使用して、20,000RPM(48254×g)、4℃で45分間遠心した。この上清を、5mLのHiTrap Ni−NTAカラム(GE Lifesciences)に、一定の流速3ml/分で適用した。カラムを5カラム容量の同一のバッファーで洗浄し、増大するイミダゾールのステップグラジエントを、洗浄および溶出ステップに使用した。精製されたβラクタマーゼを含む画分を、SDS−PAGEに基づき集め、20mMのHEPES(pH7.5)、150mMのNaCl、20%のグリセロールおよび金属酵素のための20μMのZnSO4を含むバッファー中で、4℃で一晩透析した。NDM−1は、84μgのSUMOプロテアーゼを添加して、上述のように精製した。プロテアーゼおよび非切断のNDM‐1を、5mlのHiTrap Ni−NTAカラムに透析した溶液を適用し流出画分を収集することにより除去した。全ての精製した酵素を、SDS‐PAGEによる評価で>95%の純度であると検証し、−20℃で保存した。
(d)細胞ベースのスクリーニング
〜500の天然産物抽出物を、0.125μg/mlのメロペネムと組み合わせてE. coli BW25113ΔbamBΔtolCΔaraDAB::pLac(blaNDM−1)に対してスクリーニングした。このスクリーニングを、カチオンを調節したミューラーヒントンブロス(CAMHB)を使用して、96ウェルプレート中で2重に行った。低度増殖の対照は2×MICメロペネム(1μg/ml)であり、増殖の対照は1/4MICメロペネム(0.125μg/ml)であった。Z’は0.77と決定されており、これは良好なスクリーニングウィンドウを示した。
〜500の天然産物抽出物を、0.125μg/mlのメロペネムと組み合わせてE. coli BW25113ΔbamBΔtolCΔaraDAB::pLac(blaNDM−1)に対してスクリーニングした。このスクリーニングを、カチオンを調節したミューラーヒントンブロス(CAMHB)を使用して、96ウェルプレート中で2重に行った。低度増殖の対照は2×MICメロペネム(1μg/ml)であり、増殖の対照は1/4MICメロペネム(0.125μg/ml)であった。Z’は0.77と決定されており、これは良好なスクリーニングウィンドウを示した。
(e)AM‐Aの精製
WAC−138(アスペルギルス・ベルシコロル)(4L)を、2%(W/V)HP−20樹脂(ダイヤイオン)と共に減圧下で蒸発させ、残渣のWAC138−Eを得た。粗製混合物を、H2O(1L)、10%のMeOH(1L)、25%のMeOH(1L)、60%のMeOH(1L)、および100%のMeOH(1L)で溶出するHP−20(100g)カラム上に適用して、5つの画分、WAC138−E−1〜5を得た。活性画分WAC138−E−1を、逆相CombiFlash ISCO(RediSep Rf C18、テレダイン)に適用し、水−アセトニトリルリニアグラジエントシステム(linear gradient system)(0−100%のアセトニトリル)で溶出して65の画分、WAC138−E−1−1〜65を得た。活性細画分WAC138−E−1−5を、25%のMeOHで溶出するSephadex LH−20カラム(100ml)に通し、12の細画分を得た。活性細画分WAC138−E−1−5−6〜8を組み合わせ、1%の酢酸(V/V)5ml中で再結晶化させて、白色結晶としてAM‐Aを得た。1Lの培養物から、〜200mgのAM−Aを得た。
旋光度は、パーキンエルマー 241旋光計で決定した。質量を、Maxis 4G Q/TOF、陽イオンモードでのESI MS直接注入(3μL/分)を使用して決定した。
WAC−138(アスペルギルス・ベルシコロル)(4L)を、2%(W/V)HP−20樹脂(ダイヤイオン)と共に減圧下で蒸発させ、残渣のWAC138−Eを得た。粗製混合物を、H2O(1L)、10%のMeOH(1L)、25%のMeOH(1L)、60%のMeOH(1L)、および100%のMeOH(1L)で溶出するHP−20(100g)カラム上に適用して、5つの画分、WAC138−E−1〜5を得た。活性画分WAC138−E−1を、逆相CombiFlash ISCO(RediSep Rf C18、テレダイン)に適用し、水−アセトニトリルリニアグラジエントシステム(linear gradient system)(0−100%のアセトニトリル)で溶出して65の画分、WAC138−E−1−1〜65を得た。活性細画分WAC138−E−1−5を、25%のMeOHで溶出するSephadex LH−20カラム(100ml)に通し、12の細画分を得た。活性細画分WAC138−E−1−5−6〜8を組み合わせ、1%の酢酸(V/V)5ml中で再結晶化させて、白色結晶としてAM‐Aを得た。1Lの培養物から、〜200mgのAM−Aを得た。
(f)IC50酵素阻害アッセイ
酵素(NDM−1、5nM;VIM−2,500pM;CTX−M−15、500pM;KPC−2、5nM;OXA−48、1nM;TEM−1、100pM;ACE、50nM)を、AM‐Aと5〜10分間プレインキュベートした後に、30μMのニトロセフィン(TEM1に対しては100μMのニトロセフィン、ACE24に対しては250μMのフランアクリロイル−L−フェニルアラニルグリシルグリシン[FAPGG])と混合した。金属酵素に、10μMのZnSO4を補充した。アッセイを、30〜37℃で、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。
酵素(NDM−1、5nM;VIM−2,500pM;CTX−M−15、500pM;KPC−2、5nM;OXA−48、1nM;TEM−1、100pM;ACE、50nM)を、AM‐Aと5〜10分間プレインキュベートした後に、30μMのニトロセフィン(TEM1に対しては100μMのニトロセフィン、ACE24に対しては250μMのフランアクリロイル−L−フェニルアラニルグリシルグリシン[FAPGG])と混合した。金属酵素に、10μMのZnSO4を補充した。アッセイを、30〜37℃で、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。
(g)金属酵素とAM‐Aのインキュベーション
酵素(500nM)を、AM‐A(500μM)と10分間インキュベートした。上記の20μlを、以下の最終的な濃度:酵素(50nM)、FAPGG(50μM)/ニトロセフィン(20μM)、AM−A(50μM)とするために、180μlのニトロセフィンまたはFAPGG基質で希釈した。バッファー(50mMのHEPES(pH7.5)、300mMのNaCl)を、2g/100mLのキレックス−100(バイオ・ラッド;カリフォルニア州リッチモンド)と一晩撹拌した。アッセイを、37℃で、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。
酵素(500nM)を、AM‐A(500μM)と10分間インキュベートした。上記の20μlを、以下の最終的な濃度:酵素(50nM)、FAPGG(50μM)/ニトロセフィン(20μM)、AM−A(50μM)とするために、180μlのニトロセフィンまたはFAPGG基質で希釈した。バッファー(50mMのHEPES(pH7.5)、300mMのNaCl)を、2g/100mLのキレックス−100(バイオ・ラッド;カリフォルニア州リッチモンド)と一晩撹拌した。アッセイを、37℃で、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。
(h)可逆性アッセイ
5mLのNDM−1(500nM)を、AM−A(100μM)と共に、またはAM−Aを用いることなく、氷上で1時間インキュベートした。酵素のない対照は、バッファー単独(キレックス処置した50mMのHEPES(pH7.5))であった。2.5mlを、バッファーでカラムを平衡化した後PD−10スピンカラム(GEヘルスケア)に通し、2,000×gで2分間遠心した。PD−10前(+AM−A、−AM−A、−NDM−1)、PD−10後((+AM−A、−AM−A、−NDM−1)、およびニトロセフィンを、30℃に平衡化した。酵素溶液の20μlを180μlのニトロセフィンに添加して、50mMの最終酵素濃度、ならびに100μMのニトロセフィンおよび10μMのAM‐Aとした。アッセイを、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して30℃で1時間、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。
5mLのNDM−1(500nM)を、AM−A(100μM)と共に、またはAM−Aを用いることなく、氷上で1時間インキュベートした。酵素のない対照は、バッファー単独(キレックス処置した50mMのHEPES(pH7.5))であった。2.5mlを、バッファーでカラムを平衡化した後PD−10スピンカラム(GEヘルスケア)に通し、2,000×gで2分間遠心した。PD−10前(+AM−A、−AM−A、−NDM−1)、PD−10後((+AM−A、−AM−A、−NDM−1)、およびニトロセフィンを、30℃に平衡化した。酵素溶液の20μlを180μlのニトロセフィンに添加して、50mMの最終酵素濃度、ならびに100μMのニトロセフィンおよび10μMのAM‐Aとした。アッセイを、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して30℃で1時間、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。
(i)Zn2+回復アッセイ
10μMのZnSO4を補充したNDM−1(5nM)を、20μMのAM−Aと30℃で15分間インキュベートした。ニトロセフィン(30μM)および500nM〜40μMのZnSO4を添加して最終容量100μlとし、490nmでの吸光度を、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して30℃で30分間モニタリングした。%残存活性を、AM‐Aのない対照から計算した。わずかに負の%残存活性は0として報告した。
10μMのZnSO4を補充したNDM−1(5nM)を、20μMのAM−Aと30℃で15分間インキュベートした。ニトロセフィン(30μM)および500nM〜40μMのZnSO4を添加して最終容量100μlとし、490nmでの吸光度を、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して30℃で30分間モニタリングした。%残存活性を、AM‐Aのない対照から計算した。わずかに負の%残存活性は0として報告した。
(j)不活性化反応速度
NDM−1(50nM)を、8μMから1/2の段階希釈でAM‐Aを含む20μMのニトロセフィンに添加した。このアッセイを、50mMのHEPES(pH7.5)、200μLの最終容量で実施した。アッセイを、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、37℃で10分間、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。VIM−2(10nM)を、16μMからの1/2の段階希釈でAM−Aを含む20μMのニトロセフィンに添加した。アッセイを、50mMのHEPES(pH7.5)、200μLの最終容量で実施した。アッセイを、以前に報告されたように、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、37℃で10分間490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。全てのアッセイ実験で、反応開始と第1の読み取りとの間のオフセットは〜6sであった。
NDM−1(50nM)を、8μMから1/2の段階希釈でAM‐Aを含む20μMのニトロセフィンに添加した。このアッセイを、50mMのHEPES(pH7.5)、200μLの最終容量で実施した。アッセイを、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、37℃で10分間、490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。VIM−2(10nM)を、16μMからの1/2の段階希釈でAM−Aを含む20μMのニトロセフィンに添加した。アッセイを、50mMのHEPES(pH7.5)、200μLの最終容量で実施した。アッセイを、以前に報告されたように、Spectramaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して、37℃で10分間490nmにて96ウェルマイクロプレートの形式で読み取った。全てのアッセイ実験で、反応開始と第1の読み取りとの間のオフセットは〜6sであった。
酵素の不活性化を特徴付ける速度定数を、以下のモデル
であって、式中、
E・Zn、A、E・Zn・A、およびZn・Aは、それぞれ、活性金属酵素、AM‐A、三元の金属酵素‐AM‐A複合体、およびAM‐A−金属複合体である、
モデルにしたがい、AM‐A濃度に関する擬一次速度定数kiの依存性に基づき計算した。Kiは三元複合体の解離定数を表し、k+2は、三元複合体の不活化酵素(Einact)およびAM‐A−Zn複合体への解離の速度定数である。定常状態の進行曲線は、以下の積分方程式
であって、式中、v0はレポーター基質の代謝回転の初期速度であり、kiは偽一次不活性化速度定数である、
式に適合した。Kiおよびk+2の個々の値は、以前に報告されたように25式2
であって、式中、[A]はAM‐Aの濃度であり、[S]およびKMはそれぞれレポーター基質の濃度およびKMである、
式2にkiの値を適合することにより決定した。
E・Zn、A、E・Zn・A、およびZn・Aは、それぞれ、活性金属酵素、AM‐A、三元の金属酵素‐AM‐A複合体、およびAM‐A−金属複合体である、
モデルにしたがい、AM‐A濃度に関する擬一次速度定数kiの依存性に基づき計算した。Kiは三元複合体の解離定数を表し、k+2は、三元複合体の不活化酵素(Einact)およびAM‐A−Zn複合体への解離の速度定数である。定常状態の進行曲線は、以下の積分方程式
式に適合した。Kiおよびk+2の個々の値は、以前に報告されたように25式2
式2にkiの値を適合することにより決定した。
(k)ICP質量分析
誘導結合質量分析(ICP−MS)を使用して、精製したNDM−1(27−270)からZn66をキレートするAM‐Aの特質を解析した。NDM−1タンパク質を、以前に報告されたように26精製し、15kDaのカットオフ透析チューブを使用して、ICP−MSバッファー(20mMのHEPES、100mMのNaCl、pH7.5)へと新たに4℃で一晩交換して、混入している金属を除去した。タンパク質を、〜5mg/mlに濃縮し、さまざまな濃度のAM−Aをタンパク質試料と、3重で、ゆっくりと撹拌しながら室温で3時間インキュベートした。タンパク質‐AM‐Aの試料を、12−14kDaカットオフ D−tube dialyzer mini(EMD biosciences)マイクロ透析カセットを使用して、ICP−MSバッファーへと、4℃で一晩再度透析した。最終的なタンパク質を、ICP−MSバッファー中で1mg/mlに希釈し、次いで、内部標準物質(10ug/L Sc45、1%の硝酸、Inorganic Ventures)中で1/40に希釈した。試料の解析の前に、ICP MSを、対象となる金属の同位体を含む標準溶液(Inorganic Ventures)を使用して較正した。次いで、タンパク質の試料を、NexION 3000 ICP質量分光計(パーキンエルマー)へ噴霧により移した。定量解析を、各要素に関して50ms/AMUの取り込み時間でのピークホッピングモードを使用して、読みとり当たり60スイープで、各試料について3重に実施した。器機の設定は、rfパワー(1600W)、積分時間(35s)、衝突気体(Ar40)、RPQ電圧(25V)および試料の流速(4rpm)であった。同位体存在比を、NexIONソフトウェアプログラムを使用して、ピーク面積を積分することにより決定し、データを、マイクロソフト社のエクセルを使用して図表として表した。
誘導結合質量分析(ICP−MS)を使用して、精製したNDM−1(27−270)からZn66をキレートするAM‐Aの特質を解析した。NDM−1タンパク質を、以前に報告されたように26精製し、15kDaのカットオフ透析チューブを使用して、ICP−MSバッファー(20mMのHEPES、100mMのNaCl、pH7.5)へと新たに4℃で一晩交換して、混入している金属を除去した。タンパク質を、〜5mg/mlに濃縮し、さまざまな濃度のAM−Aをタンパク質試料と、3重で、ゆっくりと撹拌しながら室温で3時間インキュベートした。タンパク質‐AM‐Aの試料を、12−14kDaカットオフ D−tube dialyzer mini(EMD biosciences)マイクロ透析カセットを使用して、ICP−MSバッファーへと、4℃で一晩再度透析した。最終的なタンパク質を、ICP−MSバッファー中で1mg/mlに希釈し、次いで、内部標準物質(10ug/L Sc45、1%の硝酸、Inorganic Ventures)中で1/40に希釈した。試料の解析の前に、ICP MSを、対象となる金属の同位体を含む標準溶液(Inorganic Ventures)を使用して較正した。次いで、タンパク質の試料を、NexION 3000 ICP質量分光計(パーキンエルマー)へ噴霧により移した。定量解析を、各要素に関して50ms/AMUの取り込み時間でのピークホッピングモードを使用して、読みとり当たり60スイープで、各試料について3重に実施した。器機の設定は、rfパワー(1600W)、積分時間(35s)、衝突気体(Ar40)、RPQ電圧(25V)および試料の流速(4rpm)であった。同位体存在比を、NexIONソフトウェアプログラムを使用して、ピーク面積を積分することにより決定し、データを、マイクロソフト社のエクセルを使用して図表として表した。
(l)FICインデックスの決定
FIC値を、1/2で段階希釈した各メロペネムおよびAM‐Aの8つの濃度でチェッカーボードを設定する標準的な方法27により決定した。実験を二重に行い、平均値を計算に使用した。各化合物のMICは、増殖を示さない最も低い化合物濃度とした。各化合物のFICは、増殖を示さないウェルについて共化合物存在下での化合物濃度として計算し、その化合物のMICにより除算された。FICインデックスは、2つのFICの合計である。
FIC値を、1/2で段階希釈した各メロペネムおよびAM‐Aの8つの濃度でチェッカーボードを設定する標準的な方法27により決定した。実験を二重に行い、平均値を計算に使用した。各化合物のMICは、増殖を示さない最も低い化合物濃度とした。各化合物のFICは、増殖を示さないウェルについて共化合物存在下での化合物濃度として計算し、その化合物のMICにより除算された。FICインデックスは、2つのFICの合計である。
(m)臨床単離物のスクリーニング
AM‐Aの様々な濃度を、抵抗性についてのEUCASTの限界点である2mg/lのメロペネムと組み合わせて選択した28。2つの化合物の相乗的な特性は、増殖培地としてBHI(Oxford Science Park、英国)および0.5マックファーランドの接種菌液を使用してマイクロタイタートレイで試験した。すべてのプレートは、対照株の大腸菌ATCC 25922および緑膿菌ATCC 27853を含んだ。全体として、226の非クローン性の臨床単離物(腸内細菌科、緑膿菌およびアシネトバクター属)を、以下のMBL:SPM−1(n=17)、AIM−1(n=8)、NDM−1(n=67)、VIM−型(n=114)またはIMP−型(n=20)のうちの1つを含めて試験した。VIM−1を保有する3つのE.coliおよび5つの肺炎桿菌が、セリンカルバぺネマーゼKPCも有しており、NDM−1を保有する4つのE.Coliおよび1つの肺炎桿菌が、カルバぺネマーゼOXA−181も有していた。プレートを37℃でインキュベートし、18時間後に読み取った。サブセットの株(♯48)を反復して再現性を試験し、元のデータから偏差がないことを示した。
AM‐Aの様々な濃度を、抵抗性についてのEUCASTの限界点である2mg/lのメロペネムと組み合わせて選択した28。2つの化合物の相乗的な特性は、増殖培地としてBHI(Oxford Science Park、英国)および0.5マックファーランドの接種菌液を使用してマイクロタイタートレイで試験した。すべてのプレートは、対照株の大腸菌ATCC 25922および緑膿菌ATCC 27853を含んだ。全体として、226の非クローン性の臨床単離物(腸内細菌科、緑膿菌およびアシネトバクター属)を、以下のMBL:SPM−1(n=17)、AIM−1(n=8)、NDM−1(n=67)、VIM−型(n=114)またはIMP−型(n=20)のうちの1つを含めて試験した。VIM−1を保有する3つのE.coliおよび5つの肺炎桿菌が、セリンカルバぺネマーゼKPCも有しており、NDM−1を保有する4つのE.Coliおよび1つの肺炎桿菌が、カルバぺネマーゼOXA−181も有していた。プレートを37℃でインキュベートし、18時間後に読み取った。サブセットの株(♯48)を反復して再現性を試験し、元のデータから偏差がないことを示した。
(n)動物実験
すべての動物を、マックマスター大学の中央動物施設での特定の病原体フリーユニットに収容した。全ての実験プロトコルは、マックマスター動物研究倫理審査会(McMaster Animal Research Ethics Board)により認可されており、これにしたがって実施された。雌性CD1マウスを、チャールズリバーより購入した。
すべての動物を、マックマスター大学の中央動物施設での特定の病原体フリーユニットに収容した。全ての実験プロトコルは、マックマスター動物研究倫理審査会(McMaster Animal Research Ethics Board)により認可されており、これにしたがって実施された。雌性CD1マウスを、チャールズリバーより購入した。
(o)細菌感染
マウスに肺炎桿菌N11−2218を、すべての臓器細菌負荷実験では2×106のコロニー形成単位(cfu)で、またはすべての生存実験では5×107のcfuの用量で、腹腔内(ip)を介して感染させた。すべての臓器細菌負荷実験では、マウスを感染から48時間後に安楽死させ、脾臓および肝臓を回収した。臓器を氷上で1mlの滅菌性PBSの中に置き、次いでホモジナイズした(ミキサーミル400;レッチェ)。臓器のホモジネートをPBSで段階希釈し、cfu計測のためブリリアントグリーン寒天(Oxoid)上にプレーティングした。生存曲線のため、マウスをエンドポイントまでモニタリングした。すべての実験で、マウスを、特定の皮下用量のPBS、メロペネム、AM‐A阻害剤、または抗生剤および阻害剤の組み合わせのいずれかで、感染から30分後に処置した。
マウスに肺炎桿菌N11−2218を、すべての臓器細菌負荷実験では2×106のコロニー形成単位(cfu)で、またはすべての生存実験では5×107のcfuの用量で、腹腔内(ip)を介して感染させた。すべての臓器細菌負荷実験では、マウスを感染から48時間後に安楽死させ、脾臓および肝臓を回収した。臓器を氷上で1mlの滅菌性PBSの中に置き、次いでホモジナイズした(ミキサーミル400;レッチェ)。臓器のホモジネートをPBSで段階希釈し、cfu計測のためブリリアントグリーン寒天(Oxoid)上にプレーティングした。生存曲線のため、マウスをエンドポイントまでモニタリングした。すべての実験で、マウスを、特定の皮下用量のPBS、メロペネム、AM‐A阻害剤、または抗生剤および阻害剤の組み合わせのいずれかで、感染から30分後に処置した。
結果および考察
E.coli株BW25113を、浸透性を増大させ、かつ小分子の排出を低減させるためにbamBおよびtolCの遺伝子の欠失により改変性した。次いで、この株を、pLacプロモーター制御下のblaNDM−1遺伝子の単一コピー染色体挿入によりさらに改変性した。微生物の天然産物抽出物を、致死量以下の1/4MICメロペネムの存在下で、この株に対してスクリーニングした。AM‐Aをヒット抽出物から精製して、その構造をNMR、質量分析および旋光分析により明らかにした。AM‐AのIC50値を、以下の精製した酵素:MBL IMP−7、VIM−2、およびNDM−1;SBL CTX−M−15、KPC−2、OXA−48、およびTEM−1、ならびにウサギの肺由来のACEに対し、レポーター基質としてニトロセフィン(MBLおよびSer BLに関して)およびフランアクリロイル−L−フェニルアラニルグリシルグリシン(ACEに関して)21を使用して、決定した。IC50、可逆性、Zn2+回復、および不活性化酵素アッセイを、50mMのHEPES(pH7.5)中で実施し、SpectraMaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して測定した。ICP−MSの実験を、5mg/mlの精製したNDM−1およびさまざまな濃度のAM‐Aを用い、続いての希釈および噴霧によるNexION 3000 ICP質量分光計(パーキンエルマー)内への移行により行った。FIC値を、標準的な方法27を使用して決定した。AM‐Aの様々な濃度を、シュードモナス属、アシネトバクター属、および腸内細菌科を含む200+のMBL−発現の臨床単離物に対して、2mg/lのメロペネムと組み合わせて試験した。2×106の形成単位(cfu)用量の肺炎桿菌のN11−2218を全ての臓器細菌量の実験で使用し、5×107cfuの用量をすべての生存実験で使用した。全ての実験で、マウスを感染から30分後に化合物で処置した。
E.coli株BW25113を、浸透性を増大させ、かつ小分子の排出を低減させるためにbamBおよびtolCの遺伝子の欠失により改変性した。次いで、この株を、pLacプロモーター制御下のblaNDM−1遺伝子の単一コピー染色体挿入によりさらに改変性した。微生物の天然産物抽出物を、致死量以下の1/4MICメロペネムの存在下で、この株に対してスクリーニングした。AM‐Aをヒット抽出物から精製して、その構造をNMR、質量分析および旋光分析により明らかにした。AM‐AのIC50値を、以下の精製した酵素:MBL IMP−7、VIM−2、およびNDM−1;SBL CTX−M−15、KPC−2、OXA−48、およびTEM−1、ならびにウサギの肺由来のACEに対し、レポーター基質としてニトロセフィン(MBLおよびSer BLに関して)およびフランアクリロイル−L−フェニルアラニルグリシルグリシン(ACEに関して)21を使用して、決定した。IC50、可逆性、Zn2+回復、および不活性化酵素アッセイを、50mMのHEPES(pH7.5)中で実施し、SpectraMaxリーダー(モレキュラーデバイス)を使用して測定した。ICP−MSの実験を、5mg/mlの精製したNDM−1およびさまざまな濃度のAM‐Aを用い、続いての希釈および噴霧によるNexION 3000 ICP質量分光計(パーキンエルマー)内への移行により行った。FIC値を、標準的な方法27を使用して決定した。AM‐Aの様々な濃度を、シュードモナス属、アシネトバクター属、および腸内細菌科を含む200+のMBL−発現の臨床単離物に対して、2mg/lのメロペネムと組み合わせて試験した。2×106の形成単位(cfu)用量の肺炎桿菌のN11−2218を全ての臓器細菌量の実験で使用し、5×107cfuの用量をすべての生存実験で使用した。全ての実験で、マウスを感染から30分後に化合物で処置した。
AM−Aは、NDM−1および関連するMBL VIM−2(図1b)の強力な用量依存性阻害をin vitroで示し、IMP−7 MBLに対してより弱い活性を有することを示した。AM‐Aは、セリンβラクタマーゼ TEM−1およびCTX−M−15、ならびにセリンカルバペネマーゼKPC−2およびOXA−48に対して効力がなかった(図1b)。NDM−1の阻害は、ゲル濾過によるAM‐Aの除去の後不可逆的であると示された(図1c)が、酵素活性は、金属欠乏機構と一致して過度のZnSO4の添加により回復可能であった(図1d)。哺乳類の金属酵素(metalloenyzme)の阻害が潜在的な副作用として観察され得るが、AM‐Aは、濃度応答アッセイでウサギの肺のACEの活性を〜35%低減させ得ただけであった。金属酵素NDM−1、VIM−2、IMP−7、およびACEを、以前に報告されたように調製した29Zn2+欠乏バッファー中で高濃度のAM‐A(0.5mM)で延長してインキュベーションすることにより、NDM−1およびVIM−2の完全な不活性化、ならびにIMP−7およびACEの活性のそれぞれ〜70%および〜50%の阻害がもたらされ、NDMおよびVIM MBLに対する選択性を例証した。時間依存的な不活性化は、NDM−1(Ki=11nM、k+2=0.0062s−1)およびVIM−2(Ki=7nM、k+2=0.0065s−1)に関して飽和性であることが示され、AM‐AがZn2+を除去する不活性化機構と一致していた。この作用機構は、AM‐Aにより不活性化したNDM−1での〜1.8Zn等価物の喪失を示した誘導結合質量分析により確認された。
遺伝子操作したE.coliおよび臨床CRE株に対するAM‐Aおよびメロペネム濃度の系統的な滴定から、AM‐Aが、NDM阻害と一致してメロペネム活性を回復させたことが示された。チェックボードMIC試験は、NDM−1を発現するCREでのみメロペネムとAM‐Aとの間で予測された相乗作用を認め、カルバペネム感受性株では認めなかった(図2a、b)。分別阻害濃度(Fractional inhibitory concentration)(FIC)インデックス値を、メロペネムおよびAM‐Aの組み合わせに対して試験した16の臨床CRE単離物で<0.1であると決定した(≦0.5のFIC値は、相乗的であると定義される27)。メロペネムとのAM‐A(8μg/ml)の相乗作用を、229のMBL陽性(SPM−1、IMP、NDM、AIMおよびVIM)非クローン性臨床単離物(腸内細菌科、アシネトバクター属、およびシュードモナス属)を使用してさらに調査した(図2c)。セリンカルバマーゼ、またはMBLおよびセリンカルバぺネマーゼを有した76の単離物もまた試験した。株は10年間にわたり、ロシア、インド、パキスタン、オーストラリア、北アフリカ、および南アメリカ由来の単離物を含む世界的なMBL収集物の一部として集めた。AM‐Aは、NDM陽性単離物の88%およびVIM陽性単離物の90%でメロメネム感受性(2μg/ml)を回復させた。重要なことに、AM‐Aは、新規抗生剤に関して非常に困難なモデルとみなされているシュードモナス属(主に緑膿菌)で活性であった。AM‐Aは、SPM−1、IMPおよびAIMとはほとんど相乗作用を示さなかったが、これらのMBLは、「世界的な」VIMおよびNDM MBLよりも少なく、よって臨床的にはそれほど適切でないとみなされる。IMP発現株との相乗作用の欠如は、NDM−1またはVIM−2と比較して精製IMP−8の不活性化が弱いことを示す生化学的データと良好に相関する。
NDM−1陽性臨床CREの抵抗性プロファイルおよびAM‐AがNDM−1陽性臨床CREに対するメロペネム活性を増強させる効力から、AM‐Aが、in vivoでメロペネムへのNDM−1媒介型の抵抗性を反転させ、この抗生剤の臨床効力を回復させることが示唆される。これを試験するために、CD1マウスに、致死用量のNDM−1陽性肺炎桿菌 N11−2218を腹腔内から感染させ、致死性全身感染症を引き起こさせ、メロペネムまたはAM‐A単一療法、または抗生剤−阻害剤の併用療法の効力を評価した。予備的な用量実験から、組織中のNDM−1陽性肺炎桿菌の細菌負荷は、AM‐A単独での処置の影響を受けず、この株は、50mg/kg未満の用量でのメロペネム単一療法に抵抗性があり、致死性の感染症を引き起こすことが経験的に判定されていた。しかしながら、AM−Aおよびメロペネムを含む併用療法は、単一の腹腔内投与の後、脾臓における細菌負荷を顕著に減少させ(図3a)、より少ない度合いではあるが肝臓でも減少させた(図3b)。注目すべきことに、メロペネムまたはAM‐A単独ではNDM−1陽性肺炎桿菌による致死性感染症を予防できなかったが、単一用量の併用療法は感染後5日目に>95%の生存をもたらした(図3c)。
AM‐Aは、NDMおよびVIM MBLにより媒介される抵抗性を克服し、かつカルバペネムに対するカルバペネム抵抗性グラム陰性病原体を再感作できる抗生剤アジュバントに関する非毒性の候補物である。活性薬剤/阻害剤の組み合わせは、Ser−βラクタマーゼを標的とした阻害剤で臨床において非常に成功し続けている30。AM‐Aは、急速に世界に広がり特に開発途上国で著しいヒトの罹患率をもたらしている重要なMBLに対して、in vitroおよびin vivoで相補的な活性を初めて示す。本明細書中で示されるようにメロペネムなどのβラクタム系抗生剤と併用すると、抵抗性を克服でき、抗生剤の活性は完全に回復された。AM‐A、または半合成誘導体はそれゆえ診療所での近年のMBLの出現に対応するための抗生剤アジュバント共療法の優れた手がかりである。
実施例2 AM‐Aのプロドラッグ
この実施例では、様々なAM‐Aのプロドラッグを調製する。
(a)一般化学
AM−Aのプロドラッグを、AM‐A中のカルボン酸基を活性化し、次いで塩基の存在下で適切な求核剤を添加することにより調製する。反応混合物を中和後単離して、以下のAM‐Aのプロドラッグ
であって、式中、
R=−CH3、−(CH2)xCH3(x=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、15、16、17または18)、−CH2OC(O)t−Bおよび
である、
AM‐Aのプロドラッグを得る。
この実施例では、様々なAM‐Aのプロドラッグを調製する。
(a)一般化学
AM−Aのプロドラッグを、AM‐A中のカルボン酸基を活性化し、次いで塩基の存在下で適切な求核剤を添加することにより調製する。反応混合物を中和後単離して、以下のAM‐Aのプロドラッグ
R=−CH3、−(CH2)xCH3(x=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、15、16、17または18)、−CH2OC(O)t−Bおよび
AM‐Aのプロドラッグを得る。
本願は、実施例を参照して記載されているが、特許請求の範囲は、実施例に記載される実施形態により限定されるべきものではなく、全体としての記載と一致した最も広い解釈を取るべきであることを理解すべきである。
すべての公報、特許、および特許出願は、それぞれ個々の公報、特許、または特許出願が、参照として全体に援用されると意図された場合と同一の程度として、本明細書中参照として全体に援用される。本願の用語は、本明細書中参照として援用される文書と異なって定義されていることが発見された場合は、本明細書中で提供された定義が、用語の定義として扱われるものである。
Claims (20)
- 前記化合物が、AM−B化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- AM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物が、真菌から抽出された天然産物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- AM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物が、化学合成により調製される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1つまたは複数のカルバペネム系抗生剤とAM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物とが単一の剤形に製剤化される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1つまたは複数のβラクタム系抗生剤と、
を含む医薬組成物であって、
前記1つまたは複数のβラクタム系抗生剤とAM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物とが、細菌感染症または細菌感染症から生じる疾患、障害もしくは状態の処置のために前記1つまたは複数のβラクタム系抗生剤の効力を改善するのに有効な量で存在し、
前記1つまたは複数のβラクタム系抗生剤とAM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物とが別々の剤形に製剤化されるか、前記1つまたは複数のβラクタム系抗生剤とAM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物とが単一の剤形に製剤化され、
前記細菌感染症が、少なくとも1つのメタロβラクタマーゼを発現する細菌の感染症である、
医薬組成物。 - 前記化合物が、AM−B化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物である、請求項7に記載の医薬組成物。
- AM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物が、真菌から抽出された天然産物である、請求項7に記載の医薬組成物。
- AM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物が、化学合成により調製される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記βラクタム系抗生剤とAM−B化合物、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物とが単一の剤形に製剤化される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数のβラクタム系抗生剤が、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、およびカルバペネムから選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする対象において細菌感染症を処置するためにβラクタム系抗生剤の効力を改善する方法における使用のための請求項7に記載の医薬組成物であって、
前記方法は、前記対象に前記医薬組成物を投与することを含み、
前記細菌感染症は、少なくとも1つのメタロβラクタマーゼを発現する細菌の感染症である、
医薬組成物。 - 前記メタロβラクタマーゼを発現する細菌が、少なくとも1つのカルバペネム抵抗性グラム陰性細菌である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記メタロβラクタマーゼを発現する細菌が、腸内細菌科、アシネトバクターまたはシュードモナスに属する少なくとも1つの細菌である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数のβラクタム系抗生剤が、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、モノバクタム、およびカルバペネムから選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、AM−B化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、リコマラスミン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物である、請求項15に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361820277P | 2013-05-07 | 2013-05-07 | |
US61/820,277 | 2013-05-07 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016512178A Division JP6356227B2 (ja) | 2013-05-07 | 2014-05-07 | メタロβラクタマーゼの阻害剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018154654A true JP2018154654A (ja) | 2018-10-04 |
Family
ID=51866575
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016512178A Expired - Fee Related JP6356227B2 (ja) | 2013-05-07 | 2014-05-07 | メタロβラクタマーゼの阻害剤 |
JP2018113144A Pending JP2018154654A (ja) | 2013-05-07 | 2018-06-13 | メタロβラクタマーゼの阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016512178A Expired - Fee Related JP6356227B2 (ja) | 2013-05-07 | 2014-05-07 | メタロβラクタマーゼの阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10016383B2 (ja) |
EP (1) | EP2994124A4 (ja) |
JP (2) | JP6356227B2 (ja) |
KR (1) | KR20160018530A (ja) |
AU (1) | AU2014262351B2 (ja) |
CA (1) | CA2910421A1 (ja) |
HK (1) | HK1222339A1 (ja) |
WO (1) | WO2014179885A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101798176B1 (ko) * | 2014-12-16 | 2017-11-15 | 주식회사 엠디헬스케어 | 세균 유래의 나노소포체를 이용한 세균성 감염질환 원인균 동정방법 |
EP3085464A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-10-26 | Luxembourg Institute of Science and Technology (LIST) | Method of degradation and inactivation of antibiotics in water by immobilized enzymes onto functionalized supports |
JPWO2016175223A1 (ja) * | 2015-04-28 | 2018-02-15 | 塩野義製薬株式会社 | 三環性化合物、およびそれらの使用 |
CN106518702B (zh) * | 2015-09-10 | 2019-03-22 | 北京大学 | 曲霉明素a及其衍生物、合成方法与应用 |
WO2017070794A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Mcmaster University | Process for the preparation of 2-[2-(2-amino-2-carboxy-ethylamino)-2-carboxy-ethylamino]-succinic acid (am-a) and analogs and derivatives thereof |
CN105646251B (zh) * | 2016-02-02 | 2017-12-15 | 厦门聚生元医药科技有限公司 | 一种曲马胺化合物及其合成方法 |
CN112592957B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-09-16 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | 一种cre菌株及其产酶类型的快速鉴别方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056941A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-02 | Suntory Ltd | 2−アミノ−3−ブテノ−ル誘導体 |
JPS62149616A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Sankyo Co Ltd | 感染防御能増強剤 |
JPH06192081A (ja) * | 1992-12-25 | 1994-07-12 | Sapporo Breweries Ltd | エンドセリン変換酵素阻害剤及び高エンドセリン症治療剤 |
JP2003514779A (ja) * | 1999-10-29 | 2003-04-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム系抗生物質組成物の処方方法 |
JP2005508314A (ja) * | 2001-08-31 | 2005-03-31 | サイナスファーマ・インコーポレイテッド | 副鼻腔炎の治療のためのエアゾール状鬱血除去薬 |
JP2008174478A (ja) * | 2007-01-17 | 2008-07-31 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 抗生物質徐放機能を有する有機無機複合材料とその製造方法 |
JP2009273460A (ja) * | 2008-04-18 | 2009-11-26 | Eiken Chem Co Ltd | グラム陽性球菌検出用培地 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6548492B1 (en) | 1999-10-29 | 2003-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
US20050065141A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-03-24 | Odink Debra A. | Carbapenems useful in treating and preventing pulmonary infections, pharmaceutical compositions thereof and modes of administration thereof |
EP1667661A1 (en) * | 2003-09-30 | 2006-06-14 | Lupin Limited | Extended release formulation of beta-lactam antibiotics |
-
2014
- 2014-05-07 US US14/888,764 patent/US10016383B2/en active Active
- 2014-05-07 KR KR1020157034783A patent/KR20160018530A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-07 EP EP14794335.1A patent/EP2994124A4/en not_active Withdrawn
- 2014-05-07 WO PCT/CA2014/050434 patent/WO2014179885A1/en active Application Filing
- 2014-05-07 JP JP2016512178A patent/JP6356227B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-07 CA CA2910421A patent/CA2910421A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-07 AU AU2014262351A patent/AU2014262351B2/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-09-06 HK HK16110616.5A patent/HK1222339A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-13 JP JP2018113144A patent/JP2018154654A/ja active Pending
- 2018-06-21 US US16/014,167 patent/US20180296517A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056941A (ja) * | 1983-09-07 | 1985-04-02 | Suntory Ltd | 2−アミノ−3−ブテノ−ル誘導体 |
JPS62149616A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Sankyo Co Ltd | 感染防御能増強剤 |
JPH06192081A (ja) * | 1992-12-25 | 1994-07-12 | Sapporo Breweries Ltd | エンドセリン変換酵素阻害剤及び高エンドセリン症治療剤 |
JP2003514779A (ja) * | 1999-10-29 | 2003-04-22 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム系抗生物質組成物の処方方法 |
JP2005508314A (ja) * | 2001-08-31 | 2005-03-31 | サイナスファーマ・インコーポレイテッド | 副鼻腔炎の治療のためのエアゾール状鬱血除去薬 |
JP2008174478A (ja) * | 2007-01-17 | 2008-07-31 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 抗生物質徐放機能を有する有機無機複合材料とその製造方法 |
JP2009273460A (ja) * | 2008-04-18 | 2009-11-26 | Eiken Chem Co Ltd | グラム陽性球菌検出用培地 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10016383B2 (en) | 2018-07-10 |
EP2994124A4 (en) | 2017-01-18 |
CA2910421A1 (en) | 2014-11-13 |
JP6356227B2 (ja) | 2018-07-11 |
KR20160018530A (ko) | 2016-02-17 |
WO2014179885A1 (en) | 2014-11-13 |
JP2016520582A (ja) | 2016-07-14 |
AU2014262351A1 (en) | 2016-01-07 |
AU2014262351B2 (en) | 2019-05-30 |
HK1222339A1 (zh) | 2017-06-30 |
US20160081960A1 (en) | 2016-03-24 |
EP2994124A1 (en) | 2016-03-16 |
US20180296517A1 (en) | 2018-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6356227B2 (ja) | メタロβラクタマーゼの阻害剤 | |
JP7245289B2 (ja) | 細菌感染症の処置方法 | |
Drawz et al. | Three decades of β-lactamase inhibitors | |
Pontes et al. | Genetic mechanisms of antibiotic resistance and the role of antibiotic adjuvants | |
JP5809750B2 (ja) | β−ラクタム抗生物質、スルバクタム及びβ−ラクタマーゼ阻害薬を含む医薬組成物 | |
EP3447058B1 (en) | Novel broad-spectrum beta-lactamase inhibitor | |
CN107108624B (zh) | 用于治疗耐药性细菌感染的组合疗法 | |
US20120329770A1 (en) | Cephalosporin derivatives useful as beta-lactamase inhibitors and compositions and methods of use thereof | |
WO2015157618A1 (en) | Novel inhibitors of the new delhi metallo beta lactamase (ndm-1) | |
KR20130099923A (ko) | 고리형 보론산 에스터 유도체 및 이의 치료상 용도 | |
AU2017203932A1 (en) | Compositions and methods for treating bacterial infections | |
WO2022198378A1 (zh) | 一种质量稳定的β内酰胺酶抑制剂组合物及其用途和方法 | |
CA2926156A1 (en) | Inhibitors of metallo-beta-lactamase (mbl) comprising a zinc chelating moiety | |
CN115120584A (zh) | 新德里金属-β-内酰胺酶-1抑制剂 | |
King et al. | AMA overcomes antibiotic resistance by NDM and VIM metallo-β-lactamases | |
WO2009114921A1 (en) | INHIBITORS OF CLASS B AND CLASS D β-LACTAMASES | |
US20170369433A1 (en) | Beta Lactamase Inhibitors | |
WO2011060976A1 (en) | Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents | |
WO2017004077A1 (en) | Antimicrobial prochelators to target drug-resistant bacteria and methods of making and using the same | |
WO2020172749A1 (en) | Anti-bacterial combination therapy | |
ES2704695T3 (es) | Acido dimercaptosuccínico para el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos | |
WO2024128238A1 (ja) | 細菌感染症の治療剤 | |
JP6443926B2 (ja) | 新規メタロ−β−ラクタマ−ゼ阻害剤 | |
Saleh et al. | NEW p-AMINODIPHENYLAMINE AMIDE COMPOUNDS: DESIGN, SYNTHESIS AND ANTI β-lACTAMASES ACTIVITY EVALUATION | |
WO2023103899A1 (en) | Tellurium-containing compounds and the use of treating bacterial infections thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190514 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20191210 |