CN105646251B - 一种曲马胺化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种曲马胺化合物及其合成方法。曲马胺具有天然抗菌活性，能够抑制超级细菌中的酶(新德里金属酶New Delhi metallo‑β‑lactamase 1,NDM‑1等)，使之失去分解抗菌素的能力，进而由抗菌素杀死细菌。曲马胺能够作为一种天然的抗菌素添加剂，对超级细菌具有极佳的抑制作用，具有广泛的应用前景。本发明曲马胺化合物的合成方法通过将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基的方式，制备得到具有特定所需手性结构的曲马胺化合物。本发明曲马胺化合物的合成方法工艺简单，反应条件温和，易于实现工业化生产，能够选择性的合成具有特殊手性结构的曲马胺化合物分子。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物合成技术领域，具体而言，涉及一种曲马胺化合物及其合成方法。
背景技术
曲马胺(Aspergillomarasmine A)L-Aspartic acid,N-[(2R)-2-[[(2R)-2-amino-2-carboxyethyl]amino]-2-carboxyethyl]-，Cas：3484-65-9。曲马胺是一种天然产物，现有技术中能够在土壤微生物中提取出曲马胺。曲马胺具有天然抗菌活性，能够抑制细菌中的酶(新德里金属酶New Delhi metallo-β-lactamase 1,NDM-1、等)，进而杀死细菌，对于超级细菌也有极佳的抑制作用。曲马胺能够作为一种天然的抗菌素添加剂，具有广泛的应用前景。
但是目前仅依靠从土壤微生物中分离提取曲马胺，来源有限且产量低。此外，曲马胺分子具有多种手性结构，不同手性结构的抗菌性质及活性是不同的，依靠从微生物中分离提取曲马胺难以有针对性的获得具有特殊手性结构的曲马胺产品。目前，现有技术中还没有曲马胺的易于工业化的产率较高的合成方法。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种采用所述的曲马胺化合物的合成方法合成得到的曲马胺化合物，所得的曲马胺化合物具有天然抗菌活性，能够抑制多种细菌，对超级细菌也具有极佳的抑制作用。
本发明的第二目的在于提供所述的一种曲马胺化合物的合成方法，所述的曲马胺化合物的合成方法工艺简单，反应条件温和，产率较高，易于实现工业化生产，能够选择性的合成具有特殊手性结构的曲马胺化合物分子。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
采用权利要求上述的一种曲马胺化合物的合成方法合成得到的一种曲马胺化合物，所述曲马胺化合物的结构式如下：
本发明曲马胺化合物具有特殊手性结构，具有天然抗菌活性，能够抑制多种细菌，对超级细菌也具有极佳的抑制作用。
优选地，所述曲马胺化合物的结构式为如下结构式中的一种或多种：
进一步优选地，所述曲马胺化合物的结构式如下：
上述的一种曲马胺化合物的合成方法，将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基。
本发明曲马胺化合物的合成方法工艺简单，通过将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，之后在分别将羟基氧化为羧基即可得到所需特殊手性结构的曲马胺化合物。
优选地，所述的曲马胺化合物的合成路线如下：
优选地，所述R1、R2、R3分别为保护基，进一步优选地，所述R1为BOC，R2为Bn或t-Bu，R3为Cbz。
优选地，所述的曲马胺化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)将N-R1-L/D-丝氨酸甲酯溶于溶剂中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，反应得到化合物2；
(2)向四氢锂铝溶液中，滴加步骤(1)所得化合物2溶液，反应得到化合物3；
(3)将步骤(2)所得化合物3溶于溶剂中，加入TCCA，接着慢慢滴加TEMPO溶液，反应得到化合物4；
(4)将化合物4、化合物5、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物6；
(5)将化合物6、碳酸氢钠加入到溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物7；
(6)将化合物7溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物反应得到化合物8；
(7)将化合物8加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，接着再加入TCCA，反应得到化合物9；
(8)将化合物9、碳酸钾和溴代R2加入到溶剂中，反应得到化合物10；
(9)将化合物10溶于溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物11；
(10)将化合物11、化合物4、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物12；
(11)将化合物12、碳酸氢钠加入溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物13；
(12)将化合物13溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物，反应得到化合物14；
(13)将化合物14、饱和碳酸氢钠水溶液加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，再加入TCCA，反应得到化合物15；
(14)将化合物15溶于乙醇中，加入苯甲醚和三氟甲烷磺酸，反应得到一种曲马胺化合物。
本发明曲马胺化合物的合成方法工艺简单，条件温和，能够选择性地合成具有特定手性结构的曲马胺化合物。
优选地，步骤(1)中所述N-R1-L/D-丝氨酸甲酯、2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚的摩尔比为30-60：300-500：2-3.6，优选为40-50：350-450：2.4-3.2，进一步优选为45.6：400：2.8。
优选地，步骤(1)中所述溶剂为丙酮。
优选地，步骤(1)中的反应温度为10-40℃，反应时间为1.5-3.5小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为2-3小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为2.5小时。
优选地，步骤(1)反应结束后，向反应液中加入三乙胺淬灭反应，然后减压蒸除溶剂，加入乙醚和饱和碳酸氢钠溶液分层。水相用乙醚萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物2。
优选地，步骤(2)中所述四氢锂铝和化合物2的摩尔比为0.5-1.5：0.5-1.5，优选为0.8-1.2：0.8-1.2，进一步优选为1：1。
优选地，步骤(2)中四氢锂铝溶液为四氢锂铝的无水乙醚悬浊液，化合物2溶液为化合物2的乙醚溶液。
优选地，步骤(2)中的反应温度为10-40℃，反应时间为2-6小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为3-5小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为4小时。
优选地，步骤(2)反应结束后，冰水浴下，向反应液中加入乙酸乙酯淬灭反应，逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液，至无固体生成，加入无水硫酸钠，搅拌。抽滤，固体用乙酸乙酯清洗。合并滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化，得到化合物3。
优选地，步骤(3)中所述化合物3、TCCA和TEMPO的摩尔比为4-12：4-14：0.05-0.13，优选为6-10：6-12：0.07-0.11，进一步优选为8.66：8.9：0.09。
优选地，步骤(3)中所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(3)中的反应温度为-10-10℃，反应时间为0.2-0.8小时，优选反应温度为-5-5℃，反应时间为0.3-0.7小时，进一步优选反应温度为0℃，反应时间为0.5小时。
优选地，步骤(3)反应结束后，反应液直接经柱层析，浓缩得到化合物4。
优选地，步骤(4)中所述化合物4、化合物5、醋酸钠和氰基硼氢化钠的摩尔比为5-15：10-20：30-70：10-30，优选为8-12：12-18：40-60：15-25，进一步优选为10.04：15.06：50.2：20.08。
优选地，步骤(4)中所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤(4)中的反应温度为10-40℃，反应时间为8-16小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为10-14小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为12小时。
优选地，步骤(4)反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，浓缩除去大部分的溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物6。
优选地，步骤(5)中所述化合物6、碳酸氢钠和R3Cl的摩尔比为2-10：10-24：2-12，优选为4-8：15-19：6-8，进一步优选为5.7：17.1：6.84。
优选地，步骤(5)中所述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，所述的混合溶剂中丙酮和水的体积比为0.5-4：1，优选为1-3：1，进一步优选为2：1。
优选地，步骤(5)中所述R3Cl溶液为R3Cl的丙酮溶液。
优选地，步骤(5)中的反应温度为10-40℃，反应时间为1-5小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为2-4小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为3小时。
优选地，步骤(5)反应结束后，将反应液减压浓缩除去大部分的溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，得到化合物7。
优选地，步骤(6)中所述化合物7和对甲基苯磺酸一水合物的摩尔比为0.1-2：0.1-2，优选为0.5-1.5：0.5-1.5，进一步优选为1：1。
优选地，步骤(6)中所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤(6)中的反应温度为10-40℃，反应时间为8-16小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为10-14小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为12小时。
优选地，步骤(6)反应结束后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-9，减压浓缩除去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物8。
优选地，步骤(7)中所述化合物8、溴化钠、TEMPO和TCCA的摩尔比为1-5：0.2-1：0.02-0.1：2-10，优选为2-4：0.4-0.8：0.04-0.08：4-8，进一步优选为3：0.6：0.06：6。
优选地，步骤(7)中所述溶剂为丙酮。
优选地，步骤(7)中将化合物8和饱和碳酸氢钠水溶液一同加入溶剂中，所述化合物8和饱和碳酸氢钠水溶液的用量比为 1-5mmol：5-25mL，优选为2-4mmol：10-20mL，进一步优选为3mmol：15mL。
优选地，步骤(7)中的反应温度为10-40℃，反应时间为2-6小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为3-5小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为4小时。
优选地，步骤(7)反应结束后，将反应液减压浓缩除去大部分溶剂，用HCl调节pH至4-6，再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩得到化合物9。
优选地，步骤(8)中所述化合物9、碳酸钾和溴代R2的摩尔比为2-4:4-8:3-6，优选为2.5-3.5:5-7:4-5，进一步优选为3.15:6.3:4.72。
优选地，步骤(8)中所述溶剂为丙酮。
优选地，步骤(8)中的反应温度为10-40℃，反应时间为8-16小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为10-14小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为12小时。
优选地，步骤(8)反应结束后，将反应液减压浓缩除去大部分溶剂，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物10。
优选地，步骤(9)中所述化合物1和三氟乙酸的用量比为0.5-2.5mmol：3-7mL，优选为1-2mmol：4-6mL，进一步优选为1.52mmol：5mL。
优选地，步骤(9)中所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(9)中的反应温度为10-40℃，反应时间为1-5小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为2-4小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为3小时。
优选地，步骤(9)反应结束后，将反应液减压浓缩得到化合物11。
优选地，步骤(10)中所述化合物11、化合物4、醋酸钠和氰基硼氢化钠的摩尔比为1-1.5:0.7-1.1:3.5-5.5:1.5-2.1，优选为1.2-1.4:0.8-1:4-5:1.6-2，进一步优选为1.28:0.91:4.55:1.82。
优选地，步骤(10)中所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤(10)中的反应温度为-10-10℃，反应时间为8-16小时，优选反应温度为-5-5℃，反应时间为10-14小时，进一步优选反应温度为0℃，反应时间为12小时。
优选地，步骤(10)反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，浓缩除去大部分的溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物12。
优选地，步骤(11)中化合物12、碳酸氢钠和R3Cl的摩尔比为0.2-1:1-2.6:0.5-1，优选为0.4-0.8:1.5-2.1:0.6-0.8，进一步优选为0.6:1.8:0.72。
优选地，步骤(11)中所述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，所述的混合溶剂中丙酮和水的体积比为0.5-4：1，优选为1-3：1，进一步优选为2：1。
优选地，步骤(11)中所述R3Cl溶液为R3Cl的丙酮溶液。
优选地，步骤(11)中的反应温度为10-40℃，反应时间为1-5小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为2-4小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为3小时。
优选地，步骤(11)反应结束后，将反应液减压浓缩除去大部分的溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物13。
优选地，步骤(12)中化合物13和对甲基苯磺酸一水合物的摩尔比为0.1-2:0.1-2，优选为0.5-1.5:0.5-1.5，进一步优选为1:1。
优选地，步骤(12)中所述溶剂为甲醇。
优选地，步骤(12)中的反应温度为10-40℃，反应时间为8-16小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为10-14小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为12小时。
优选地，步骤(12)反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-9，减压浓缩除去大部分溶剂，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析得到化合物14。
优选地，步骤(13)中化合物14、溴化钠、TEMPO和TCCA的摩尔比为0.1-0.3:0.02-0.06:0.002-0.01:0.2-0.6，优选为0.15-0.25:0.03-0.05:0.004-0.008:0.3-0.5，进一步优选为0.21:0.04:0.006:0.42。
优选地，步骤(13)中所述溶剂为丙酮。
优选地，步骤(13)中将化合物14和饱和碳酸氢钠水溶液一同加入溶剂中，所述化合物14和饱和碳酸氢钠水溶液的用量比为0.1-0.3mmol：0.5-2.5mL，优选为0.15-0.25mmol：1-2mL，进一步优选为0.21mmol：1.5mL。
优选地，步骤(13)中的反应温度为10-40℃，反应时间为3-7小时，优选反应温度为20-30℃，反应时间为4-6小时，进一步优选反应温度为25℃，反应时间为5小时。
优选地，步骤(13)反应结束后，将反应液减压浓缩除去大部分溶解，用HCl调节pH至4-6，再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，得到化合物15。
优选地，步骤(14)中化合物15、苯甲醚和三氟甲烷磺酸的摩尔比为0.05-0.15:0.5-1.5:0.5-1.5，优选为0.08-0.12:0.8-1.2:0.8-1.2，进一步优选为0.1:1:1。
优选地，步骤(14)中所述溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(14)中反应液在-10-10℃反应0.1-1小时，然后在10-40℃反应0.5-1.5小时，优选在-5-5℃反应0.3-0.7小时，然后在20-30℃反应0.8-1.2小时，进一步优选在0℃下反应0.5小时，然后在25℃反应1小时。
优选地，步骤(14)反应结束后，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液。倒入分液漏斗中分层，水相用溶剂洗涤，然后减压浓缩，得到白色固体。加入水：甲醇：醋酸的混合溶液，超声，将剩余的固体滤出，真空干燥，得到一种曲马胺化合物。
采用特定的原料比例和反应温度，有助于促进原料充分反应，提高反应效率。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明曲马胺化合物的合成方法工艺简单，反应条件温和，易于实现工业化生产，能够选择性的合成具有特殊手性结构的曲马胺化合物分子。本发明曲马胺化合物具有天然抗菌活性，能够抑制多种细菌，对超级细菌也具有极佳的抑制作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中化合物4的1HNMR谱图；
图2为本发明实施例1中化合物6的1HNMR谱图；
图3为本发明实施例1中化合物8的1HNMR谱图；
图4为本发明实施例1中化合物10的1HNMR谱图；
图5为本发明实施例1中化合物12的1HNMR谱图；
图6为本发明实施例1中化合物13的1HNMR谱图；
图7为本发明实施例1中化合物14的1HNMR谱图；
图8为本发明实施例1中化合物15的1HNMR谱图；
图9为本发明实施例1中曲马胺化合物产品的1HNMR谱图；
图10为本发明实施例1中曲马胺化合物产品的MS谱图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本 领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
一种曲马胺化合物的合成方法，合成路线如下：
，包括如下步骤：
(1)将N-Boc-D-丝氨酸甲酯(10g,45.6mmol,纯度98％)溶于丙酮(165mL),2,2-二甲氧基丙烷(50mL,400mmol)和三氟化硼乙醚(0.35mL,2.8mmol)依次加入。室温下搅拌2.5h，TLC检测原料已反应完。三乙胺(0.9mL)加入淬灭反应，然后减压蒸除溶剂，加入乙醚(150mL)和饱和碳酸氢钠溶液(250mL)分层。水相用乙醚(150mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物2(12.8g)为一淡黄色油状物，直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.51-4.35(m,1H),4.20-3.98(m,2H),3.76(s,1H),1.70-1.41(m,15H).
(2)冰水浴下，向四氢锂铝(265mg,7mmol)的无水乙醚悬浊液(10mL)中，慢慢滴加上面制得的化合物2(1.8g,7mmol)的乙醚溶液(10mL)。加完在室温下搅拌反应4h。冰水浴下，乙酸乙酯(1mL)加入淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液逐滴加入，至刚好无固体生成，无水硫酸钠加入，搅拌30min。抽滤，固体用乙酸乙酯(10mL)洗两次。合并滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)，得化合物3(1.5g,上述两步总产率：96％)，为一无色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.12-3.60(m,5H),1.60-1.40(m,15H).
(3)将化合物3(2g,8.66mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入TCCA(2.07g,8.9mmol),接着慢慢滴加TEMPO(13mg,0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，并在此温度下搅拌半小时。反应液直接经柱层析(PE：EA＝2:1)，浓缩得化合物4(2.3g)，所得化合物4的氢核磁(1HNMR)谱图如图1所示。
(4)将化合物4(2.3g,10.04mmol)、原料5(7.3g,15.06mmol)、醋酸钠(4.1g,50.2mmol)溶于甲醇(30mL)中，并在0℃下搅拌20分钟，0℃下慢慢加入氰基硼氢化钠(1.26g,20.08mmol)，室温下反应过夜。往反应液中加入20mL的饱和碳酸氢钠水溶液，浓缩除去大部分的甲醇，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝5:1)得无色油状化合物6(3g,上述两步总产率：65％)，所得化合物6的1HNMR谱图如图2所示。
(5)将化合物6(3g,5.7mmol)、碳酸氢钠(1.44g,17.1mmol)加入到丙酮(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，在0℃下慢慢滴加CbzCl(1.16g,6.84mmol)的丙酮(5mL)溶液，加完后室温下搅拌3小时，减压浓缩除去大部分的丙酮，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝5:1)得无色油状化合物7(4g)。
(6)将化合物7(4g，6.06mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入对甲基苯磺酸一水合物(1.15g,6.06mmol)，室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-9，减压浓缩除去大部分甲醇，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝10:1到2:1)得无色油状化合物8(1.86g,上述两步的总产率：49％)，所得化合物8的1HNMR谱图如图3所示。
(7)将化合物8(1.86g,3mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入到丙酮(45mL)中，0℃下加入溴化钠(62mg,0.6mmol)和TEMPO(10mg,0.06mmol)，接着再慢慢加入TCCA(1.4g,6mmol)，室温下搅拌4小时。减压浓缩除去大部分丙酮，用1N HCl调节pH至4-6，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩得化合物9(2g)。
(8)将化合物9(2g，3.15mmol)、碳酸钾(870mg,6.3mmol)和苄溴(808mg,4.72mmol)加入到丙酮(20mL)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分丙酮，加入饱和食盐水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝10:1)得无色油状化合物10(1.2g,上述两步的总产率：52％)，所得化合物10的1HNMR谱图如图4所示。
(9)将化合物10(1.1g，1.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌3小时，减压浓缩得化合物11(946mg)。
(10)将化合物11(946mg,1.28mmol)、化合物4(209mg,0.91mmol)、醋酸钠(373mg,4.55mmol)溶于甲醇(15mL)中，并在0℃下搅拌20分钟，0℃下慢慢加入氰基硼氢化钠(115mg,1.82mmol)，室温下反应过夜。往反应液中加入20mL的饱和碳酸氢钠水溶液，浓缩除去大部分的甲醇，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝5:1)得无色油状化合物12(560mg,上述两步的总产率：76％)，所得化合物12的1HNMR谱图如图5所示。
(11)将化合物12(500mg,0.6mmol)、碳酸氢钠(151mg,1.8mmol)加入到丙酮(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，在0℃下慢慢滴加CbzCl(122mg,0.72mmol)的丙酮(5mL)溶液，加完后室温下搅拌3小时，减压浓缩除去大部分的丙酮，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝5:1)得无色油状化合物13(500mg,产率：86％)，所得化合物13的1HNMR谱图如图6所示。
(12)将化合物13(460mg，0.47mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入对甲基苯磺酸一水合物(90mg,0.47mmol)，室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-9，减压浓缩除去大部分甲醇，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，柱层析(PE：EA＝8:1到4:1)得无色油状化合物14(240mg,产率：50％)，所得化合物14的1HNMR谱图如图7所示。
(13)将化合物14(200mg,0.21mmol)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)加入到丙酮(10mL)中，0℃下加入溴化钠(4mg,0.04mmol)和TEMPO(1mg,0.006mmol)，接着再慢慢加入TCCA(97mg,0.42mmol)，室温下搅拌5小时。减压浓缩除去大部分丙酮，用1N HCl调节pH至4-6，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，浓缩得化合物15(150mg，产率：73％)，所得化合物15的1HNMR谱图如图8所示。
(14)将化合物15(40mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下按次序加入苯甲醚(43mg,0.4mmol)和三氟甲烷磺酸(60mg,0.4mmol)。反应液在0℃下反应0.5小时，然后升到常温反应1小时。碳酸氢钠(37mg,0.44mmol)溶于水(8mL)，于冰水浴下慢慢滴加到反应液中淬灭反应，然后在0下搅拌1小时。倒入分液漏斗中分层，水相用二氯甲烷洗3次，然后减压浓缩，得到白色固体。加入水：甲醇：醋酸(0.8mL:3mL:0.06mL)的混合溶液，超声5分钟，将剩余的固体滤出，真空干燥，得白色固体，即得到一种曲马胺化合物。(6mg,产率：49％)，所得曲马胺化合物的1HNMR 谱图如图9所示，所得曲马胺化合物的质谱(MS)图如图10所示。LCMS:[M+H]+＝308.0。所得曲马胺化合物的手性结构为SSS。
实施例2
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为SRS的曲马胺化合物，合成路线如下：
实施例3
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为SSR的曲马胺化合物，合成路线如下：
实施例4
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为SRR的曲马胺化合物，合成路线如下：
实施例5
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为RRR的曲马胺化合物，合成路线如下：
实施例6
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为RRS的曲马胺化合物，合成路线如下：
实施例7
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为RSR的曲马胺化合物，合成路线如下：
实施例8
采用与实施例1相同的方法，合成一种手性结构为RSS的曲马胺化合物，合成路线如下：
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。例如，改变原料门冬氨酸和Garner’s醛的手性，即可以得到所有8种不同手性结构的化合物，在合成过程中可以选用各种不同的保护基，等等。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
Claims (13)
1.一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，将Garner’s醛逐次连接门冬氨酸，每次连接之后分别将羟基氧化为羧基；
合成路线图如下：
所述R1为BOC，R2为Bn或t-Bu，R3为Cbz；
包括如下步骤：
(1)将N-R1-L/D-丝氨酸甲酯溶于溶剂中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，反应得到化合物2；
(2)向四氢锂铝溶液中，滴加步骤(1)所得化合物2溶液，反应得到化合物3；
(3)将步骤(2)所得化合物3溶于溶剂中，加入TCCA，接着慢慢滴加TEMPO溶液，反应得到化合物4；
(4)将化合物4、化合物5、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物6；
(5)将化合物6、碳酸氢钠加入到溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物7；
(6)将化合物7溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物反应得到化合物8；
(7)将化合物8加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，接着再加入TCCA，反应得到化合物9；
(8)将化合物9、碳酸钾和溴代R2加入到溶剂中，反应得到化合物10；
(9)将化合物10溶于溶剂中，加入三氟乙酸，反应得到化合物11；
(10)将化合物11、化合物4、醋酸钠溶于溶剂中，加入氰基硼氢化钠，反应得到化合物12；
(11)将化合物12、碳酸氢钠加入溶剂中，滴加R3Cl溶液，反应得到化合物13；
(12)将化合物13溶于溶剂中，加入对甲基苯磺酸一水合物，反应得到化合物14；
(13)将化合物14、饱和碳酸氢钠水溶液加入到溶剂中，加入溴化钠和TEMPO，再加入TCCA，反应得到化合物15；
(14)将化合物15脱去保护基后，得到一种曲马胺化合物；
所述步骤(1)的反应温度为10-40℃，反应时间为1.5-3.5小时；
所述步骤(2)和步骤(7)的反应温度分别为10-40℃，反应时间分别为2-6小时；
所述步骤(3)的反应温度为-10-10℃，反应时间为0.2-0.8小时；
所述步骤(4)、步骤(6)、步骤(8)、步骤(10)和步骤(12)的反应温度分别为10-40℃，反应时间分别为8-16小时；
所述步骤(5)、步骤(9)和步骤(11)的反应温度分别为10-40℃，反应时间分别为1-5小时；
所述步骤(13)的反应温度为10-40℃，反应时间为3-7小时。
2.根据权利要求1所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为20-30℃，反应时间为2-3小时。
3.根据权利要求2所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为25℃，反应时间为2.5小时。
4.根据权利要求1所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(7)的反应温度分别为20-30℃，反应时间分别为3-5小时。
5.根据权利要求4所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(7)的反应温度分别为25℃，反应时间分别为4小时。
6.根据权利要求1所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度为-5-5℃，反应时间为0.3-0.7小时。
7.根据权利要求6所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应温度为0℃，反应时间为0.5小时。
8.根据权利要求1所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)、步骤(6)、步骤(8)、步骤(10)和步骤(12)的反应温度分别为20-30℃，反应时间分别为10-14小时。
9.根据权利要求8所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)、步骤(6)、步骤(8)、步骤(10)和步骤(12)的反应温度分别为25℃，反应时间分别为12小时。
10.根据权利要求1所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)、步骤(9)和步骤(11)的反应温度分别为20-30℃，反应时间分别为2-4小时。
11.根据权利要求10所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)、步骤(9)和步骤(11)的反应温度分别为25℃，反应时间分别为3小时。
12.根据权利要求1所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(13)的反应温度为20-30℃，反应时间为4-6小时。
13.根据权利要求12所述的一种曲马胺化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(13)的反应温度为25℃，反应时间为5小时。
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