KR20160005354A - [1,2,4]트라이아졸[4,3-에이]피리딘 유도체, 그의 제조 방법 또는 그의 의학적 용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I에 나타낸 [1,2,4]트라이아졸[4,3-a]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 및 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 약학 조성물은 치료제로서, 및 특히 c-Met 억제제 및 면역억제제로서 사용되고; 화학식 I에서 각각의 치환체는 명세서에서 정의된 바와 같다.
[화학식 I]

Description

[1,2,4]트라이아졸[4,3-에이]피리딘 유도체, 그의 제조 방법 또는 그의 의학적 용도{[1,2,4]TRIAZOL[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVE, PREPARATION METHOD THEREFOR OR MEDICAL APPLICATION THEREOF}
본 발명은 신규의 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 유도체, 그의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 치료제로서(특히 c-Met 억제제로서) 및 면역억제 약물의 제조에서 그의 용도에 관한 것이다.
간세포 성장인자(HGF) 수용체(또한 c-Met로서 공지됨)는 타이로신 키나제 수용체이다. 상기는, 다이설파이드 결합에 의해 단-쇄 단백질 전구체로부터 유도되는 α 및 β 서브유닛을 결합시킴으로써 형성되는 성숙한 수용체이다.
c-Met는 배 발생 및 상처 치유에 필수적인 막 수용체이다. 간세포 성장인자(HGF)는 c-Met 수용체의 유일하게 공지된 리간드이다. c-Met는 대개 상피세포에서 발현되며, HGF의 발현은 간엽 세포로 국한된다. HGF에 의한 자극 후에 c-Met는 일부 생물 반응들을 유도할 수 있으며, 이들 생물 반응은 상승적으로 작용하고, 이에 의해 세포 생존 및 증식, 다른 조직으로의 세포 이동 및 침입이 도출되고, 세포사멸이 차단된다.
c-Met의 이상 활성화는 암의 불량한 예후와 관련된다. 이상 활성화에도 불구하고, c-Met는 종양 성장 및 신생 혈관의 형성(혈관형성, 이는 상기 종양에 양분을 제공할 수 있다)을 도출할 수 있으며, 이는 다른 기관으로의 암 확산(전이)을 도울 것이다. 다수 유형의 인간 암들, 예를 들어 방광암, 간세포 암종, 신장암, 위암, 유방암, 편평세포 암종 및 뇌암에서, c-Met 과발현 또는 장애가 존재한다(WO2007/126799).
c-Met 이상은 다수 유형의 종양들, 예를 들어 간세포 암종 HCC, 비-소세포 폐암 NSCLC, 위암, 및 결장암 등에서 발견된다. c-Met 이상은 c-Met의 증가된 발현, 유전자 증폭, 유전자 돌연변이 또는 HGF의 증가된 발현으로서 나타날 수 있다. 이들 이상 환경에서, c-Met는 이상 상태로 활성화될 수 있으며, 이는 발암 및 불량한 예후에 기여한다. 이러한 성질들로 인해, c-Met는 다수 암의 치료에 중요한 표적이다. 제약 산업에서, c-Met를 표적화하는 약물을 3 가지 범주, 즉 c-Met 특이성 약물, 다중 표적(c-Met 포함) 선택성 약물 및 항체 약물로 나눌 수 있다.
c-Met 신호 경로의 억제는 암에 대해 중요한 치료 전략이다. 다수의 소분자 화합물들이 HGF/c-Met 신호 전달 경로를 유효하게 차단하는 것으로 밝혀졌으나, 지금까지 시중에 c-Met 타이로신 키나제 억제제의 상기와 같은 소분자는 존재하지 않고 있다.
FDA에 의해 승인된 c-Met 특이성 약물은 존재하지 않는다. 임상 시험에서 C-Met 특이성 약물로서 의도된 화합물은 SGX-523, JNJ3887705(존슨 앤드 존슨), 및 INCB28060(노바티스(Novartis)/인사이트(InCyte))을 포함한다. SNG-523 및 JNJ3887705는 신장 독성으로 인해 임상 시험이 중단되었다. AMG-208 및 INCB28060은 현재 I기 임상 시험 중이다.
본 발명은 신규의 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 유도체 제공을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 화합물의 제조 방법 제공을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기한 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 치료제로서(특히 c-Met 억제제로서) 및 면역억제 약물의 제조에서 그의 용도 제공을 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 그의 대사산물, 대사 전구체 또는 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 피라졸릴, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 그룹 중에서 선택되고; 바람직하게는 피라졸릴이며;
R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실; 바람직하게는 수소 및 할로겐; 및 보다 바람직하게는 할로겐의 그룹 중에서 선택되고;
R3은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHR8 및 NR8R9; 바람직하게는 알콕실 및 할로겐; 및 보다 바람직하게는 할로겐의 그룹 중에서 선택되고;
R4는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 수소, 피라졸릴, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHR8 및 NR8R9의 그룹 중에서 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, C5-C10 지방족 고리, O, N 및 S의 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 락톤, 락탐, 티오락탐, 우레아 및 티오우레아를 형성하고; 보다 바람직하게는 R3 및 R4는 결합된 탄소 원자와 함께 C5-C8 락탐을 형성하며;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR8, -C(O)NR9R10, -NHC(O)R8, -NR9R10, -NHC(O)NR9R10, -NHC(O)OR8 및 -NHS(O)mR8의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 -OR8의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며;
R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고;
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IIIA]
Figure pct00003
[화학식 IIIB]
Figure pct00004
상기 식에서, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
바람직하게, 상기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹, 바람직하게는 수소 및 할로겐 중에서 선택된다.
바람직하게, 상기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R3은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로C1-C6 알콕실, -NHR8 및 NR8R9의 그룹, 바람직하게는 할로겐 및 C1-C6 알콕실 중에서 선택되고; R8 및 R9는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00005
상기 식에서,
R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
X는 O, N 또는 S, 바람직하게는 O이고;
Y는 O, N 또는 S, 바람직하게는 O이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 R11 또는 R12 및 R13 또는 R14는 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 10-원 고리 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R11, R12, 또는 R13, R14는 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 10-원 고리 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게, 상기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹, 바람직하게는 수소 및 할로겐 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00006
상기 식에서,
R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
W는 CH2, O, N 및 S의 그룹, 바람직하게는 O 및 N 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 O이며;
R15 및 R16은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 알콕실의 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
R17은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 알콕실알킬, C(O)R5, C3-C10 사이클로알킬 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴의 그룹 중에서 선택되고;
m은 0 또는 1이다.
바람직하게, 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹, 바람직하게는 수소 및 할로겐 중에서 선택된다.
바람직하게, 상기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에서, R17은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 알콕실알킬, C(O)R5, C3-C10 사이클로알킬 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴의 그룹; 바람직하게는 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬 중에서 선택된다.
본 발명에 개시된 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물 및 하기의 그룹 중에서 선택된 산에 의해 형성된다:
염산, p-톨루엔설폰산, 타타르산, 말레산, 락트산, 메탄설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 아세트산 및 트라이플루오로아세트산; 바람직하게는 염산, p-톨루엔설폰산, 타타르산 및 트라이플루오로아세트산.
특히, 본 발명은 하기의 예시적인 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
더욱 또한, 본 발명은
알칼리성 조건하에서 S-아릴화 커플링 반응에 의해 화학식 IA의 화합물을 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00017
상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아미드, 다이메틸 설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈의 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이메틸 설폭사이드이다.
상기 반응을 염기의 존재하에서 수행하며, 상기 염기는 무기 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드) 및 유기 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 피리딘, 피페리딘, t-부틸아민, 다이에틸아이소프로필아민)의 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 다이에틸아이소프로필아민이다.
본 발명의 하나의 태양은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 단백질 키나제-관련된 질병의 치료를 위한 약제의 치료에서 상기 약학 조성물의 용도를 제공하며, 여기에서 단백질 키나제는 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택된다. 본 발명은 또한 암 치료용 약제의 제조에서, 바람직하게는 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암 치료용 약제의 제조에서 상기 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 단백질 키나제를 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 촉매 활성의 조절 방법을 제공하며, 여기에서 상기 단백질 키나제는 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 태양은 단백질 키나제 억제제로서 약제의 제조에서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공하며, 여기에서 단백질 키나제는 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 태양은 단백질 키나제-관련된 질병 치료용 약제의 제조에서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하며, 여기에서 단백질 키나제는 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 태양은 단백질 키나제-관련된 질병의 치료에서 약제로서 사용하기 위한, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 단백질 키나제는 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 태양은 암의 치료에서 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 암 치료용, 바람직하게는 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암 치료용 약제의 제조에서 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물을 암 및 전이를 포함한 종양형성, 예를 들어 비제한적으로 암, 예를 들어 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간세포 암종, 폐암(NSCLC), 피부암; 림프계의 혈액 종양(예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 등); 골수계의 혈액 종양(예를 들어 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병); 간엽에 의해 야기된 종양(에를 들어 섬유육종 및 횡문근육종 또는 다른 육종, 예를 들어 연조직 육종 및 골육종); 중추 및 말초 신경계의 종양(예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 종양 및 신경종말 종양); 또는 다른 종양(예를 들어 악성 흑색종, 정상피종, 기형암종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종 등)의 치료에 사용할 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 화합물을 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암의 치료에 사용한다.
본 발명에서 "약학 조성물"은 본 발명에 개시된 화합물들 중 하나 이상 또는 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 및 다른 화학 성분들을 포함하고, 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분들을 임의로 포함하는 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 하고(이는 활성 성분의 흡수를 도울 것이다), 이어서 생물 활성을 발휘시키는 것이다.
약물의 투여량이 다양한 인자들, 예를 들어 비제한적으로 하기의 인자들, 즉 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 반응, 환자의 식이요법, 약물 투여의 시기, 약물 투여의 경로, 배출속도, 약물 조합 등에 따라 변함은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 또한, 최선의 치료 경로, 예를 들어 치료법의 방식, 화학식 I의 화합물의 1일 용량 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 유형은 통상적인 치료 프로그램에 의해 확인될 수 있다.
달리 진술되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 용어들은 하기의 의미들을 갖는다.
"알킬"은 C1-C20 직쇄 및 분지쇄 그룹을 포함한 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 바람직하게, 알킬은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소부틸, 3급-부틸 또는 펜틸 등이다. 보다 바람직하게, 알킬은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 3급-부틸 등이다. 상기 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"사이클로알킬"은 3 내지 8원의 모든-탄소 모노사이클릭 고리 그룹을 지칭하며, 여기에서 3 내지 8원의 모든-탄소 모노사이클릭 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 상기 고리는 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐 등이다. 상기 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"알케닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 알케닐의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등이다. 상기 알케닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐 등이다. 상기 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"헤테로사이클릴"은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 S(O)n(여기에서 n은 0 내지 2의 정수이다)의 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인 3 내지 8원의 모노사이클릭 고리 그룹을 지칭한다. 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 상기 고리는 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 헤테로사이클릴의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 호모피페라지닐 등이다. 상기 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"바이사이클릭 사이클로알킬"은, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만 상기 고리들 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템은 갖지 않는 5 내지 14원의 모든-탄소 축합된 고리 그룹을 지칭한다("축합된" 고리 시스템은 상기 시스템 중의 각각의 고리가 상기 시스템 중의 다른 고리와 한쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 시스템을 지칭한다). 예를 들어,
Figure pct00018
이다.
바람직하게, 바이사이클릭 사이클로알킬은 5/5 또는 5/6원이고, 보다 바람직하게는 5/5원이다. 상기 바이사이클릭 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"바이사이클릭 헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 S(O)n(이때 n은 0 내지 2의 정수이다)의 그룹 중에서 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 14원의 축합된 고리 그룹을 지칭한다("축합된" 고리 시스템은 상기 시스템 중의 각각의 고리가 상기 시스템 중의 다른 고리와 한쌍의 인접한 탄소 원자를 공유하는 시스템을 지칭한다). 이들 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 상기 고리들 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 바람직하게, 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 7 내지 10원이다. 예를 들어,
Figure pct00019
이다.
추가로 바람직하게, 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 5/5 또는 5/6원이고, 보다 바람직하게는 5/5원이다. 상기 바이사이클릭 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"가교된 사이클로알킬"은, 시스템 중의 2개의 고리마다 2개의 불연속 탄소 원자를 공유하는 5 내지 14원의 모든-탄소 폴리사이클릭 그룹을 지칭하며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전한 공액 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 바람직하게, 가교된 사이클로알킬은 7 내지 10원이다. 예를 들어,
Figure pct00020
이다.
구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 사이클로알킬로 나뉘며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 가교된 사이클로알킬이다. 상기 가교된 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"가교된 헤테로사이클릴"은, 시스템 중의 2개의 고리마다 2개의 불연속 탄소 원자를 공유하는 5 내지 14원의 폴리사이클릭 그룹을 지칭하며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전한 공액 π-전자 시스템은 갖지 않고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)n(이때 n은 0 내지 2의 정수이다)의 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게, 가교된 헤테로사이클릴은 7 내지 10원이다. 예를 들어,
Figure pct00021
이다.
구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴로 나뉘며, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 가교된 헤테로사이클릴이다. 상기 가교된 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"스피로 사이클로알킬"은 하나의 공통 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 연결되는 고리를 갖는 5 내지 14원의 폴리사이클릭 그룹을 지칭하며, 여기에서 이들 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 완전한 공액 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 바람직하게, 스피로 사이클로알킬은 7 내지 10원이다. 예를 들어,
Figure pct00022
이다.
공통 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 다이-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬, 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 및 다이-스피로 사이클로알킬, 및 보다 바람직하게는 4/4원, 4/5원, 4/6원, 5/5 또는 5/6원 모노-스피로 사이클로알킬로 나뉜다. 상기 스피로 사이클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공통 탄소 원자(스피로 원자라 칭함)를 통해 연결되는 고리를 갖는 5 내지 14원의 폴리사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하며, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)n(이때 n은 0 내지 2의 정수이다)의 그룹 중에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이들 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 완전한 공액 π-전자 시스템은 갖지 않는다. 바람직하게, 스피로 헤테로사이클릴은 7 내지 10원이다. 예를 들어,
Figure pct00023
이다.
공통 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노스피로헤테로사이클릭, 바이스피로헤테로사이클릭 또는 폴리스피로헤테로사이클릭, 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 및 다이-스피로 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 4/4원, 4/5원, 4/6원, 5/5 또는 5/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴로 나뉜다. 상기 스피로 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
p/q원 바이사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노-스피로 사이클로알킬 또는 모노-스피로 헤테로사이클릴은, 바이사이클릭 사이클로알킬, 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 모노-스피로 사이클로알킬 또는 모노-스피로 헤테로사이클릴의 2개 고리 중의 고리 원자의 수가 각각 p 및 q이고, p 및 q가 각각 독립적으로 3 내지 8의 정수, 및 바람직하게는 4 내지 7의 정수의 그룹 중에서 선택되는 것들을 지칭한다.
"3 내지 8원 헤테로사이클릴"은, 고리 원자의 수가 3 내지 8원이고, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 S(O)n(여기에서 n은 0 내지 2의 정수이다)의 그룹 중에서 선택되는 헤테로원자이고, 상기 고리가 1 내지 2의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 상기 고리 원자가 질소 원자인 경우, 결합이 상기 질소 원자로부터 연장될 수 있는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 사이클릭 그룹을 지칭한다. 바람직하게, 상기는 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 및 보다 바람직하게는 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 예를 들어 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 등이다. 상기 3 내지 8-원 헤테로사이클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"아릴"은 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 14원의 모든-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 축합된 고리를 지칭한다("축합된" 고리 시스템은 상기 시스템 중의 각각의 고리가 상기 시스템 중의 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미한다). 바람직하게, 아릴은 6 내지 10원, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 안트릴이다. 상기 아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 여기에서 상기 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소이다. 바람직하게, 헤테로아릴은 5- 또는 6-원, 예를 들어 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등이다. 상기 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -O(CH2)mC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, 카보닐, -S(O)nR9, -OSO2R9, -SO2NR10R11, -NHC(O)R9 및 -NR10R11의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"아릴옥실"은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 여기에서 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다, 예를 들어 페녹실, 피리디닐옥실, 퓨릴옥실, 티에닐옥실, 피리미디닐옥실, 피라지닐옥실 또는 그의 유도체 등이다.
"알콕실"은 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬), 예를 들어 C1-6 알콕실, 구체적으로 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실, 사이클로프로필옥실, 사이클로부틸옥실, 사이클로펜틸옥실, 사이클로헥실옥실 등을 지칭한다. 상기 알콕실은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 할로겐, 알콕실, 하이드록시, 아미노, 시아노, 나이트로, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 그룹이다.
"하이드록실"은 -OH 그룹을 지칭한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"아미노"는 -NH2를 지칭한다.
"시아노"는 -CN을 지칭한다.
"나이트로"는 -NO2를 지칭한다.
"바이사이클릭 옥틸"은
Figure pct00024
을 지칭한다.
"아자바이사이클로 옥틸"은
Figure pct00025
을 지칭한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속으로 개시되는 사건 또는 상황이, 상기 사건이나 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함하여, 필요하지는 않지만, 일어날 수 있음을 지칭한다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는 경우를 포함하여, 상기 알킬이, 필요하지는 않지만, 존재할 수 있음을 지칭한다.
본 발명에서 "약학 조성물"은 본 발명에 개시된 하나 이상의 화합물들 또는 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하고, 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분들을 임의로 포함하는 혼합물을 의미한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 하고(이는 활성 성분의 흡수를 도울 것이다), 이어서 생물 활성을 발휘시키는 것이다.
m, n 및 R9 내지 R11은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
발명의 화합물들의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 비제한적으로 하기의 기술적 해법들을 적용한다:
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 알칼리성 조건하에서 S-아릴화 커플링 반응에 의해 화학식 IA의 화합물을 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다:
Figure pct00026
상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞서 정의된 바와 같다.
상기 반응에 사용되는 용매는 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아미드, 다이메틸 설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈의 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아미드 또는 다이메틸 설폭사이드이다.
상기 반응을 염기의 존재하에서 수행하며, 상기 염기는 무기 염기(예를 들어 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 칼륨 포스페이트, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드) 및 유기 염기(예를 들어 트라이에틸아민, 피리딘, 피페리딘, t-부틸아민, 다이에틸아이소프로필아민)의 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 다이에틸아이소프로필아민이다.
상기 반응에 사용되는 팔라듐 촉매는 알릴팔라듐 클로라이드 이량체, 비스(벤조나이트릴)팔라듐 클로라이드, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐-클로로폼 부가물; 바람직하게는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐-클로로폼 부가물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 본 발명의 합성 경로의 원료 물질로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 스즈키 반응, 하이드라진 치환, 환화를 통해 중간체 화합물 IA를 제공하고; 또 다른 단편에 대한 원료 물질로서 6-브로모-4-하이드록시 퀴놀린을 사용하여 요오다이드 치환, 클로라이드 치환, 아민 치환, 알콕실 치환 또는 할로겐 교환을 통해 중간체 IB를 제공하고, 이어서 S-아릴화 커플링 반응에 의해 상기 중간체 화합물 IA를 상기 중간체 화합물 IB와 반응시켜 표적 화합물 I을 제공하는 단계들을 포함한다:
Figure pct00027

바람직한 실시태양
본 발명을 추가로 개시하기 위해서 하기의 실시예들을 사용하지만, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
화합물들의 구조를 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인하였다. NMR 화학 이동(δ)을 10-6(ppm)으로 제공한다. NMR은 브루커(Bruker) AVANCE-400 장비에 의해 측정되었다. 용매는 중수소화된 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d6) 및 중수소화된 클로로폼(CDCl3)이었다. 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
MS를 피니간(FINNIGAN) LCQAd(ESI) 질량 분광계(제조사: 써모(Thermo), 모델: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX)에 의해 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 에이질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(선파이어(Sunfire) C18 150 x 4.6 ㎜ 크로마토그래픽 컬럼) 및 워터스(Waters) 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(지미니(Gimini) C18 150 x 4.6 ㎜ 크로마토그래픽 컬럼)에 의해 측정하였다.
키나제의 평균 억제율 및 IC50 값을 노보스타(NovoStar) 미세플레이트 판독기(BMG 캄파니, 독일소재)에 의해 측정하였다.
박층 실리카젤 크로마토그래피(TLC)를 위해서 옌타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 큉다오(Qingdao) GF254 실리카젤 플레이트를 사용하였다. TLC에 사용된 플레이트의 치수는 0.15 ㎜ 내지 0.2 ㎜이고, 생성물 정제에 사용되는 플레이트의 치수는 0.4 ㎜ 내지 0.5 ㎜이었다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 옌타이 황하이 200 내지 300 메쉬 실리카젤을 사용하였다.
본 발명 실시예의 실시예들에 사용된 공지된 출발 물질을 상업적으로 입수하거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다.
달리 진술되지 않는 한, 본 발명의 모든 반응들은 연속적인 자기 교반 및 건조 질소 또는 아르곤 분위기하에 있었다.
아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크에 약 1L 부피 아르곤 또는 질소 풍선이 장착됨을 지칭한다.
수소 분위기는 반응 플라스크에 약 1L 수소 풍선이 장착됨을 지칭한다.
실시예들에 달리 진술되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예들에 달리 진술되지 않는 한, 반응 온도는 실온이었다.
실온은 20 ℃ 내지 30 ℃ 범위의 최적 반응 온도이다.
실시예들에서 반응 진행을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였으며, 전개 용매의 시스템은 다이클로로메탄 및 메탄올 시스템, n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템 및 아세톤을 포함하였다. 용매의 부피비는 상기 화합물의 극성에 따라 조절되었다.
컬럼 크로마토그래피용 용리 시스템은 A: 다이클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트 시스템, D: 에틸 아세테이트 및 메탄올 시스템을 포함하였다. 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라 조절하였으며, 소량의 암모니아 및 아세트산을 가할 수 있다.
실시예:
실시예 1
8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(1)
Figure pct00028
단계 1: 2,3-다이플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 1b
250 ㎖ 1-목 플라스크에, 5-클로로-2,3-다이플루오로-피리딘(6.16 g, 41.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(10.26 g, 49.4 mmol), 팔라듐 아세테이트(464 ㎎, 2.06 mmol), 2-다이사이클로헥실포스포로-2,4,6-트라이아이소프로필바이페닐(1.96 g, 4.12 mmol), 칼륨 포스페이트(26.24 g, 123.6 mmol), 및 다이옥산/물(80 ㎖/8 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 100 ℃로 N2 하에서 밤새 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 보인 후에, 실리카를 가하였다. 용매를 회전 증발에 의해 직접 제거하고, 잔사를 용리제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/1 내지 3/1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 2,3-다이플루오로-5-(1-1H-피라졸-4-일-메틸)피리딘 1b(6.1 g, 수율 76%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 196.0
1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm) δ 8.32-8.25 (m, 3 H), 8.01 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
단계 2: 3-플루오로-2-하이드라지닐-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 1c
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 2,3-다이플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(1.8 g, 9.2 mmol), 85% 하이드라진 하이드레이트(1.8 g, 46 mmol) 및 에탄올(25 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 밤새 가열 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성되는 백색 고체를 여과하고 저온 에탄올로 세척하여 백색 침상 고체로서 3-플루오로-2-하이드라지노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 1c(1.4 g, 수율 73%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 208.0
단계 3: 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올 1d
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 3-플루오로-2-하이드라지노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(1.4 g, 6.7 mmol), 이황화 탄소(1.0 g, 13.4 mmol), 수산화 칼륨(395 ㎎, 7.0 mmol) 및 에탄올/물(20 ㎖/5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 46시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 수산화 나트륨 수용액(1M, 30 ㎖)에 용해시키고, 이어서 고체가 용해될 때까지 물을 가하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하고, 이어서 수성상을 분리시키고 염산(1M)으로 산성화시켰다. 다량의 황색 고체가 침전되었으며, 상기 용액을 1시간 동안 정치시키고, 이어서 느린 여과지에 의해 여과하고 물로 세척하여 담황색 고체로서 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(1.1 g, 수율 68%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 249.96
1H NMR (400 M, DMSO-d 6, ppm) δ 14.89 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 1.2, 12.4 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
실시예 2
6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시-2-퀴놀린(2)
Figure pct00029
단계 1: 6-브로모-4-메톡시-퀴놀린 2b
10 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-4-클로로-퀴놀린(0.50 g, 2.06 mmol), 메탄올(5 ㎖) 및 나트륨 메톡사이드(0.56 g, 10.3 mmol)를 연속적으로 가하고, 반응 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. TLC가 반응의 완료를 나타낸 후에, 실리카를 가하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 실리카젤 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤 = 10/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-브로모-4-메톡시-퀴놀린 2b(0.25 g, 수율 51%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 238.0
단계 2: 6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시-2-퀴놀린(2)
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(100 ㎎, 0.4 mmol), 6-브로모-4-메톡시-퀴놀린(95 ㎎, 0.4 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(37 ㎎, 0.04 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(46 ㎎, 0.08 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 N2 하에 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(162 ㎎, 1.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시-2-퀴놀린(2.1 ㎎)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.76 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.09 (m, 2 H), 7.65 (m, 3 H), 7.19 (dd, J = 10.0 Hz, 0.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H).
MS m/z (ESI): 407.1.
실시예 3
9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린(3)
Figure pct00030
단계 1: 6-브로모-3-요오도퀴놀린-4-올 3b
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모퀴놀린-4-올(15 g, 66.95 mmol), 1-요오도피롤리딘-2,5-다이온(12.05 g, 53.56 mmol) 및 에틸 아세테이트(400 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 60 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, 2 리터 비이커에 넣었다. 나트륨 카보네이트 수용액을 가하여 pH를 7로 조절하고, 이어서 나트륨 바이카보네이트 수용액을 가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 반응 용액을 1시간 동안 정치시키고, 여과하여 회색 고체를 제공하였다. 회색 고체를 물로 세척하고(보다 순수한 생성물이 필요한 경우 저온 아세톤으로 세척할 수 있다) 건조시켜 백색 고체로서 6-브로모-3-요오도퀴놀린-4-올 3b(18 g, 수율 77%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 349.7
단계 2: 6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린 3c
250 ㎖ 밀봉 튜브에, 6-브롬-3-요오도퀴놀린-4-올(25 g, 71.4 mmol) 및 옥시염화 인(150 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하여 적색 용액을 제공하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 반응 혼합물을 교반하에서 서서히 온수(35 ℃, 20 ㎖)에 가하고, 상기 용액의 온도를 얼음의 첨가에 의해서 및 빙수욕에서 30 내지 45 ℃로 조절하였다. 상기 첨가가 완료되었을 때, 상기 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서 고체를 부흐너 깔때기에 의해 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 2 리터 비이커에 넣고, 나트륨 카보네이트 수용액을 가하여 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반하고 30분 동안 정치시키고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 담황색 고체로서 6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린 3c(22 g, 수율 84%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 367.6
단계 3: 9-브로모-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린 3d
250 ㎖ 밀봉 튜브에, 6-브로모-3-요오도-퀴놀린-4-올(3.7 g, 10.0 mmol), 세슘 카보네이트(9.8 g, 30.12 mmol), 요오드화 제1구리(382 ㎎, 2.0 mmol), 에틸렌 글리콜(100 ㎖)을 가하고, 이어서 반응 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매의 대부분을 진공 회전 증발에 의해 제거하고, 이어서 상기 혼합물을 물에 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 용액으로 3회 세척하고, 이어서 유기상을 칼륨 카보네이트 상에서 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 2% 메탄올)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 9-브로모-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린 3d(800 ㎎, 수율 30%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 266.0
단계 4: 9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린 3
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(132 ㎎, 0.53 mmol), 9-브로모-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린(128 ㎎, 0.481 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(66 ㎎, 0.072 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(83 ㎎, 0.144 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(8 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 N2 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(58 ㎎, 0.608 mmol)를 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 밤새 100 ℃로 가열하였다. 반응이 멈춘 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 이어서 농축시키고 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린 3을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 321.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.52 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (s, 3 H).
실시예 4
1-(6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-온(4)
Figure pct00031
단계 1: 1-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-온 4b
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-3-요오도-4-메톡시퀴놀린(0.6 g, 1.65 mmol), 요오드화 제1구리(0.18 g, 0.19 mmol), 칼륨 포스페이트(0.7 g, 3.3 mmol), 및 다이메틸 설폭사이드(10 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징시키고, 이어서 피롤리딘-2-온(0.18 g, 2.12 mmol) 및 N,N'-다이메틸에탄다이아민(36 ㎎, 0.41 mmol)을 N2 하에서 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하고, 이어서 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 가하였다. 생성 용액을 포화된 염화 나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(용리 용매: 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 1-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-온(0.3 g, 수율 56%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 321.1
단계 2: 1-(6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-온 4
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 1-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-온(116 ㎎, 0.47 mmol), 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(150 ㎎, 0.47 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(43 ㎎, 0.047 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(54 ㎎, 0.01 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(6 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(54 ㎎, 0.56 mmol)를 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 고체를 다이클로로메탄으로 용해시키고, 물로 2회 세척하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 1-(6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시퀴놀린-3-일)피롤리딘-2-온 4(10 ㎎)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 490.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.71 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.32 (m, 2 H).
실시예 5
4-플루오로-6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(5)
Figure pct00032
단계 1: 6-브로모-4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 5b
250 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-4-클로로-3-요오도-퀴놀린(1.1 g, 3.0 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로놀란-2-일)-1H-피라졸(0.75 g, 3.6 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드(0.22 g, 0.3 mmol), 칼륨 카보네이트(0.83 g, 6.0 mmol) 및 다이옥산/물(50 ㎖/10 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 밤새 35 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 실리카젤을 상기 반응 혼합물에 가하고, 용매를 회전 증발에 의해 직접 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(10:1 내지 1:1))에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-브로모-4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(0.5 g, 수율 52%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 322.0
단계 2: 6-브로모-4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 5c
15 ㎖ 밀봉 튜브에, 6-브로모-4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(0.2 g, 0.62 mmol), 세슘 플루오라이드(0.59 g, 3.1 mmol) 및 무수 다이메틸 설폭사이드(8 ㎖)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 3시간 동안 90 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 50 ㎖ 에틸 아세테이트에 붓고, 포화된 염화 나트륨으로 3회 세척하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-브로모-4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(0.19 g, 수율 100%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 306.0
단계 3: 4-플루오로-6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 5
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(98 ㎎, 0.39 mmol), 6-브로모-4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(120 ㎎, 0.39 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(36 ㎎, 0.039 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(45 ㎎, 0.078 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(41 ㎎, 0.43 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 6시간 동안 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 고체를 다이클로로메탄으로 용해시키고, 물로 2회 세척하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-플루오로-6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 5(2.9 ㎎)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 475.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 9.28 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 8.09 (m, 3 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
실시예 6
3-(6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시퀴놀린-3-일)옥사졸리딘-2-온(6)
Figure pct00033
단계 1: 3-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)옥사졸리딘-2-온 6b
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-3-요오도-4-메톡시퀴놀린(0.2 g, 0.55 mmol), 옥사졸리딘-2-온(0.07 g, 0.83 mmol), 요오드화 제1구리(0.05 g, 0.28 mmol), 및 칼륨 포스페이트(0.18 g, 0.83 mmol), 및 다이메틸 설폭사이드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징시키고, 이어서 N,N'-다이메틸에탄다이아민(0.05 g, 0.55 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 35 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 3-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)-옥사졸리딘-2-온(0.08 g, 수율 45%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 323.0
단계 2: 3-(6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시퀴놀린-3-일)옥사졸리딘-2-온 6
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(137 ㎎, 0.55 mmol), 3-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)옥사졸리딘-2-온(160 ㎎, 0.50 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(46 ㎎, 0.05 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(58 ㎎, 0.1 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(55 ㎎, 0.58 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 고체를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하고 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3-(6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시퀴놀린-3-일)옥사졸리딘-2-온 6(2.6 ㎎)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 492.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.84 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.05 (m, 5 H), 3.86 (s, 3 H).
실시예 7
(S)-9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린(7)
Figure pct00034
단계 1: (S)-6-브로모-3-요오도-4-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린 7b
25 ㎖ 1-목 플라스크에, (S)-피롤리딘-2-일메탄올(0.165 g, 1.63 mmol) 및 무수 테트라하이드로퓨란(5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 수소화 나트륨(46 ㎎, 0.05 mmol)을 가하고 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. THF(10 ㎖) 중의 6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린 3c(0.3 g, 0.81 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 첨가의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 3시간 동안 40 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 실리카젤을 상기 반응 혼합물에 가하고, 용매를 제거하고, 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-6-브로모-3-요오도-4-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린(0.182 g, 수율 51%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 432.9
단계 2: (S)-9-브로모-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린
25 ㎖ 1-목 플라스크에, (S)-6-브로모-3-요오도-4-(피롤리딘-2-일메톡시)퀴놀린(0.17 g, 0.39 mmol), 세슘 카보네이트(0.38 g, 1.18 mmol), 요오드화 구리(0.075 ㎎, 0.39 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드(8 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-9-브로모-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린(0.065 g, 수율 54%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 305.0
단계 3: (S)-9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린 7
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(65 ㎎, 0.26 mmol), (S)-9-브로모-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린(80 ㎎, 0.26 mmol), 트라이(다이벤제닐프로파논)다이팔라듐(24 ㎎, 0.026 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(30 ㎎, 0.052 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(30 ㎎, 0.31 mmol)를 가하고, 실온에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서 5시간 동안 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타낸 후에, DMF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하고 농축시켰다. 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(수 중 40% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (S)-9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린 7(5.1 ㎎)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 473.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.41 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 2 H), 3.95 (m, 4 H), 3.56 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 2.31 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.82 (m, 2 H).
실시예 8
(R)-9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티올)-2,3,12,12a-테트라하이드로-1H-피롤로[1',2':4,5][1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린(8)
Figure pct00035
화합물 8을 화합물 7의 합성 방법을 참조하여 (R)-피롤리딘-2-일 메탄올로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.34 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (m, 2 H), 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.6 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 4.26 (dd, J = 10.0 Hz, 3.2 Hz, 1 H), 3.92-3.86 (m, 4 H), 3.51 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.77 (m, 2 H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm): -126.68 (d, J = 10.9 Hz, 1 F).
MS m/z (ESI): 473.9.
실시예 9
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린(9)
Figure pct00036
N2 하에서, 25 ㎖ 1-목 플라스크에, 트라이플루오로에탄올(4.2 ㎎, 0.042 mmol), 다이메틸 설폭사이드(1 ㎖) 및 나트륨 3급-부톡사이드(5.1 ㎎, 0.053 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(10 ㎎, 0.021 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(수중 40% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)퀴놀린 9(9.6 ㎎, 수율 85%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 536.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.92 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.89 (m, 3 H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H).
19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6, ppm): -74.10 (t, J = 8.1 Hz, 3 F).
실시예 10
4-아이소프로폭시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(10)
Figure pct00037
N2 하에서, 25 ㎖ 1-목 플라스크에, 아이소프로필 알콜(5.1 ㎎, 0.053 mmol), 다이메틸 설폭사이드(1 ㎖) 및 나트륨 3급-부톡사이드(2.5 ㎎, 0.042 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(10 ㎎, 0.021 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(수중 40% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-아이소프로폭시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 10(2.2 ㎎, 수율 21%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 496.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.88 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (m, 3 H), 7.81 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).
실시예 11
4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린-3-온(11)
Figure pct00038
단계 1: 4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)모폴린-3-온
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-3-요오도-4-메톡시퀴놀린(0.2 g, 0.55 mmol), 모폴린-3-온(0.083 g, 0.83 mmol), 요오드화 제1구리(0.052 g, 0.28 mmol), 칼륨 포스페이트(0.18 g, 0.83 mmol), 및 다이메틸 설폭사이드(3 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징시키고, 이어서 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(48 ㎎, 0.55 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃로 가열하였다. 열을 제거한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 20:1)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)모폴린-3-온(0.17 g, 수율 91%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 336.9
단계 2: 4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린-3-온 11
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(127 ㎎, 0.55 mmol), 4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)모폴린-3-온(169 ㎎, 0.50 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(46 ㎎, 0.05 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(58 ㎎, 0.1 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(10 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 이어서 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(60 ㎎, 0.63 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응이 완료됨을 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 고체를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하고 농축시켰다. 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-(4-메톡시-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린-3-온 11(4.6 ㎎)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 487.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.54 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 9.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2 H).
실시예 12
4-(사이클로프로필메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(12)
Figure pct00039
N2 하에서, 25 ㎖ 1-목 플라스크에, 아이소프로필 알콜(3.0 ㎎, 0.042 mmol), 다이메틸 설폭사이드(1 ㎖) 및 나트륨 3급-부톡사이드(5.1 ㎎, 0.053 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(10 ㎎, 0.021 mmol)을 가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피(수중 30% 아세토나이트릴)에 의해 정제시켜 4-(사이클로프로필메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 12(4.6 ㎎, 수율 43%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 508.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.94 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 - 7.89 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 3.67 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.07 (m, 1 H), 0.52 (m, 2 H), 0.12 (m, 2 H).
실시예 13
9-((8-다이플루오로메톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(13)
Figure pct00040
N2 하에서, 25 ㎖ 1-목 플라스크에, 9-((8-하이드록시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(41 ㎎, 0.09 mmol), 칼륨 카보네이트(25 ㎎, 0.18 mmol), 에틸 클로로다이플루오로아세테이트(16 ㎎, 0.098 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(3 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 밤새 70 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 농축시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 20:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 9-((8-다이플루오로메톡시)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 12(3.5 ㎎)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 509.8
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.58 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 73.4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm): -83.39 (t, J = 73.3 Hz, 2 F).
실시예 14
10-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸로-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]다이옥세피노[2,3-c]퀴놀린(14)
Figure pct00041
단계 1: 10-브로모-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]다이옥세피노[2,3-c]퀴놀린
100 ㎖ 밀봉 튜브에, 6-브로모-4-클로로-3-요오도-퀴놀린(1.5 g, 4.07 mmol), 세슘 카보네이트(3.98 g, 12.21 mmol), 요오드화 제1구리(388 ㎎, 2.0 mmol) 및 1,3-프로판다이올(50 ㎖)을 가하였다. 반응 용액을 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화된 염화 나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 칼륨 카보네이트상에서 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 20:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 10-브로모-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]다이옥세피노[2,3-c]퀴놀린(200 ㎎, 수율 18%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 279.8
단계 2: 10-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]다이옥세피노[2,3-c]퀴놀린 14
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올 1(112 ㎎, 0.45 mmol), 10-브로모-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]다이옥세피노[2,3-c]퀴놀린(100 ㎎, 0.41 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(46 ㎎, 0.05 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(47 ㎎, 0.08 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(52 ㎎, 0.54 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, 농축시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 10-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]다이옥세피노[2,3-c]퀴놀린 14(61 ㎎, 수율 33%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 448.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.55 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.35 (m, 2 H).
19F NMR (376 MHz, CDCl3, ppm): -126.73 (d, J = 10.9 Hz, 1 F).
실시예 15
사이클로프로필(9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-4H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-4-일)메탄온(15)
Figure pct00042
단계 1: 3-아미노-6-브로모퀴놀린-4-올
100 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-3-나이트로-퀴놀린-4-올(2.5 g, 9.0 mmol) 및 메탄올(10 ㎖)을 가하고, 하이드라진 하이드레이트(2.7 g, 46.5 mmol)를 빙욕에서 가하였다. 이어서 촉매량의 라니 니켈을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 유기상을 회전 증발에 의해 농축시켜 3-아미노-6-브로모퀴놀린-4-올(2.20 g, 수율 95%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 238.9
단계 2: 9-브로모-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 3-아미노-6-브로모-퀴놀린-4-올(0.26 g, 1.09 mmol), 칼륨 카보네이트(0.90 g, 6.54 mmol), 1,2-다이브로모에탄(0.62 g, 3.27 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드(10 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃로 가열하고, 이어서 물(200 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 ㎖, 3회)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 회전 증발에 의해 농축시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 4:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 9-브로모-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린(102 ㎎, 수율 35%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 264.9
단계 3: (9-브로모-2,3-다이하이드로-4H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-4-일)(사이클로프로필)메탄온
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 9-브로모-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린(76 ㎎, 0.29 mmol), 에틸다이아이소프로필아민(0.11 ㎖, 0.57 mmol) 및 다이클로로메탄(10 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(30 ㎕, 0.32 mmol)를 서서히 가하고, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 정지한 후에, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 예비 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1, v/v)에 의해 분리시켜 백색 고체로서 (9-브로모-2,3-다이하이드로-4H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-4-일)(사이클로프로필)메탄온(57 ㎎, 수율 60%)을 수득하였다.
MS m/z(ESI): 333.0
단계 4: 사이클로프로필(9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-4H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-4-일)메탄온 15
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]티아졸[4,3-a]피리딘-3-티올(28 ㎎, 0.12 mmol), (9-브로모-2,3-다이하이드로-4H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-4-일)(사이클로프로필)메탄온(34 ㎎, 0.10 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(6.0 ㎎, 0.011 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(12 ㎎, 0.022 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(23.0 ㎎, 0.21 mmol)를 무수 N,N-다이메틸폼아미드(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 N2 하에서 100 ℃로 36시간 동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 사이클로프로필(9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-4H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-4-일)메탄온 15(6 ㎎, 수율 12%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 484.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 13.6, 9.1 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.53 (ddd, J = 18.4, 9.1, 1.9 Hz, 2 H), 4.57 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 4.13 - 4.04 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 0.97 (dq, J = 7.3, 3.9 Hz, 2 H), 0.93-0.82 (m, 3 H).
실시예 16
4-메틸-9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(16)
Figure pct00043
단계 1: 9-브로모-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 3-아미노-6-브로모-퀴놀린-4-올(300 ㎎, 1.3 mmol), 칼륨 카보네이트(520 ㎎, 3.8 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(7 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3분 동안 교반하고, 이어서 클로로아세틸 클로라이드(160 ㎎, 1.3 mmol)를 서서히 가하였다. 생성된 반응 용액을 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성 고체를 부흐너 깔때기에 의해 여과하고 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 담자색 고체로서 9-브로모-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(200 ㎎, 수율 57%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 278.9
단계 2: 9-브로모-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온
100 ㎖ 밀봉 튜브에, 9-브로모-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(1.0 g, 3.6 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(516 ㎎, 5.4 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(20 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드(560 ㎎, 3.9 mmol)를 가하였다. 다량의 고체가 상기 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 적합한 양의 에틸 아세테이트, 아세톤, 물 및 에탄올을 가하여 목적하는 생성물을 침전시켰다. 생성 고체를 여과하여 담황색 분말(424 ㎎)을 제공하고, 여액을 농축시키고 재결정화시켜 또 다른 황색 분말(268 ㎎)을 제공하였다. 총 692 ㎎(수율 66%)의 9-브로모-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온이 황색 분말로서 수득되었다.
MS m/z(ESI): 292.9.
단계 3: 4-메틸-9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 16
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]티아졸[4,3-a]피리딘-3-티올(44 ㎎, 0.19 mmol), 9-브로모-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(46 ㎎, 0.157 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10 ㎎, 0.016 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(20 ㎎, 0.032 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸 폼아미드(10 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(20 ㎎, 0.188 mmol)를 가하고 추가로 5분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 4-메틸-9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 16(12 ㎎, 수율 16%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 444.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H), 8.16-8.12 (m, 1 H), 7.94-7.90 (m, 1 H), 7.87-7.79 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.9 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H).
실시예 17
4-(4-(사이클로프로필메톡시)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(17)
Figure pct00044
단계 1: 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)모폴린
6-브로모-4-클로로-3-요오도-퀴놀린(5.00 g, 13.57 mmol), 모폴린(1.42 g, 16.29 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(1.24 g, 1.36 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(1.57 g, 2.71 mmol)을 DMF(90 ㎖)에 용해시켰다. 반응 용액을 35 ℃로 가열하고 N2 하에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(1.56 g, 1.629 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 35 ℃에서 추가로 16시간 동안 교반하고, 이어서 반응 용액을 감압 하에서 농축건조시켰다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켰다. 용액을 여과하고 농축시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 100:1, v/v)에 의해 분리시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분쇄하고 여과하여 백색 고체로서 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-모폴린(2.5 g, 수율 56%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 326.9.
단계 2: 4-(6-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-3-일)모폴린
25 ㎖ 밀봉 튜브에, 4-(6-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-3-일)-모폴린(100 ㎎, 0.31 mmol), 사이클로프로필 메탄올(8 ㎖) 및 나트륨 메톡사이드(81 ㎎, 1.5 mmol)를 가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 120 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 과잉의 사이클로프로필 메탄올을 감압 하에서 증류시켰다. 생성 잔사를 예비 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 4-(6-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)-퀴놀린-3-일)-모폴린(65 ㎎, 수율 58%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 363.0.
단계 3: 4-(4-(사이클로프로필메톡시)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(17)
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(42 ㎎, 0.182 mmol), 4-(6-브로모-4-(사이클로프로필메톡시)퀴놀린-3-일)모폴린(60 ㎎, 0.166 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10 ㎎, 0.017 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(20 ㎎, 0.034 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(10 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(24 ㎎, 0.249 mmol)를 가하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서 100 ℃ 에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 4-(4-(사이클로프로필메톡시)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린 17(46 ㎎, 수율 49%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 514.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (t, J = 10.7 Hz, 2 H), 4.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91-3.84 (m, 4 H), 3.26-3.19 (m, 4 H), 1.08 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1 H), 0.50 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.17 (d, J = 7.0, 6.2 Hz, 2 H).
실시예 18
9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 (18)
Figure pct00045
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(51 ㎎, 0.22 mmol), 9-브롬-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(55 ㎎, 0.2 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(12 ㎎, 0.02 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(24 ㎎, 0.04 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 고체가 용해될 때까지 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(39 ㎎, 0.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서 100 ℃ 에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 18(34 ㎎, 수율 37%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 430.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.11 - 7.95 (m, 2 H), 7.97-7.76 (m, 3 H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
실시예 19
9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(19)
Figure pct00046
30 ㎖ 극초단파 튜브에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(118 ㎎, 0.516 mmol), 9-브롬-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(120 ㎎, 0.430 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(25 ㎎, 0.043 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(50 ㎎, 0.086 mmol), 나트륨 t-부톡사이드(50 ㎎, 0.516 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 이어서 극초단파에 의해 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 19(6 ㎎, 수율 3%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 448.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 10.6, 8.2 Hz, 2 H), 7.49 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
실시예 20
4-(2-메톡시에틸)-9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(20)
Figure pct00047
단계 1: 9-브로모-4-(2-메톡시에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온
25 ㎖ 1-목 플라스크에, 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가한 다음, 9-브롬-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(100 ㎎, 0.358 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(50 ㎎, 0.534 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서 1-브로모-2-메톡시-에탄(65 ㎎, 0.465 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, N,N-다이메틸폼아미드를 감압 하에서 제거하였다. 생성 고체를 예비 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 7:1)에 의해 분리시켜 9-브로모-4-(2-메톡시에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(56 ㎎, 수율 46%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 337.0.
단계 2: 4-(2-메톡시에틸)-9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 20
30 ㎖ 극초단파 튜브에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올 28d(50 ㎎, 0.216 mmol), 9-브로모-4-(2-메톡시에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(56 ㎎, 0.166 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(10 ㎎, 0.017 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(20 ㎎, 0.034 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(25 ㎎, 0.249 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 극초단파에 의해 2.5시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-(2-메톡시에틸)-9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 20(20 ㎎, 수율 24%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 488.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1 H), 8.70-8.62 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.10-7.98 (m, 2 H), 7.95-7.79 (m, 3 H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.25 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.39 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H).
실시예 21
9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-(2-메톡시에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(21)
Figure pct00048
30 ㎖ 극초단파 튜브에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(75 ㎎, 0.299 mmol), 9-브로모-4-(2-메톡시에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(84 ㎎, 0.249 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(15 ㎎, 0.025 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(30 ㎎, 0.05 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(30 ㎎, 0.299 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 극초단파에 의해 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-(2-메톡시에틸)-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 21(20 ㎎, 수율 15%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 506.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1 H), 8.08-7.98 (m, 2 H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H).
실시예 22
9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(22)
Figure pct00049
30 ㎖ 극초단파 튜브에, 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(93 ㎎, 0.375 mmol), 9-브로모-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온(100 ㎎, 0.341 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(20 ㎎, 0.034 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(40 ㎎, 0.068 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(40 ㎎, 0.409 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 극초단파에 의해 4시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응이 정지된 후에, N,N-다이메틸폼아미드를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 9-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메틸-2H-[1,4]옥사지노[3,2-c]퀴놀린-3(4H)-온 22(36 ㎎, 수율 23%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 462.1.
1H NMR (400 M, DMSO-d 6, ppm) δ 8.82 (s, 1 H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H).
실시예 23
2-사이클로프로필-8-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)티아졸로[4,5-c]퀴놀린(23)
Figure pct00050
단계 1: N-(6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 23c
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 3-아미노-6-브로모퀴놀린-4-올 15b(200 ㎎, 0.84 mmol), 트라이에틸아민(214 ㎎, 2.1 mmol) 및 무수 다이클로로메탄(20 ㎖)을 가하였다. 반응 용액을 -30 ℃에서 교반하고, 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(79 ㎎, 0.75 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 반응시켰다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 생성 고체를 다이클로로메탄으로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 흑색 고체로서 N-(6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-일)-사이클로프로판카복스아미드(100 ㎎, 수율 34%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 307, 309.
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.10 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 2.19-2.26 (m, 1 H), 0.76-0.79 (m, 4 H).
단계 2: 8-브로모-2-사이클로프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린 23d
50 ㎖ 1-목 플라스크에, N-(6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(0.15 g, 0.49 mmol), 오황화 인(0.22 g, 0.98 mmol) 및 무수 피리딘(5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(40 ㎖)에 용해시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액을 가하여 pH를 9로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 유기층을 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액 및 염화 나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 예비 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 8-브로모-2-사이클로프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린(90 ㎎, 수율 60%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 305, 307.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.23 (s, 1 H), 8.00-8.02 (m, 2 H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 2.47-2.54 (m, 1 H), 1.34-1.36 (m, 4 H).
단계 3: 2-사이클로프로필-8-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)티아졸로[4,5-c]퀴놀린 23
100 ㎖ 3-목 플라스크에, 8-브로모-2-사이클로프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린(0.04 g, 0.13 mmol), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]티아졸[4,3-a]피리딘-3-티올(0.03 g, 0.13 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.024 g, 0.026 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.015 g, 0.026 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.016 g, 0.17 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(4 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 이어서 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 2-사이클로프로필-8-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)티아졸로[4,5-c]퀴놀린 23(15 ㎎, 수율 25%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 456;
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.31 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.88-7.91 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.56 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 1.31-1.35 (m, 4 H).
실시예 24
2-사이클로프로필-8-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)티아졸로[4,5-c]퀴놀론(24)
Figure pct00051
100 ㎖ 3-목 플라스크에, 8-브로모-2-사이클로프로필티아졸로[4,5-c]퀴놀린(0.055 g, 0.18 mmol), 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]티아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(0.05 g, 0.20 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.016 g, 0.018 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.021 g, 0.036 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.021 g, 0.22 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 4시간 동안 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 2-사이클로프로필-8-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)티아졸로[4,5-c]퀴놀린(10 ㎎, 수율 12%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 474[M+H]+;
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.32 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 2.46-2.51 (m, 1 H), 1.31-1.35 (m, 4 H).
실시예 25
3-메틸-8-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(25)
Figure pct00052
단계 1: 8-브로모옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 25b
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 3-아미노-6-브로모퀴놀린-4-올(0.5 g, 2.09 mmol), N,N'-카보닐다이이미다졸(0.51 g, 3.14 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(20 ㎖)을 가하였다. 반응 용액을 N2 하에서 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성 잔사에 에틸 아세테이트(30 ㎖), 2M 희석된 염산(15 ㎖)을 가하고, 이어서 여과하였다. 생성 고체를 공기 중에서 건조시켜 담황색 고체로서 8-브로모옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(0.4 g, 수율 72%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 265, 267.
단계 2: 8-브로모-3-메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 25c
50 ㎖ 3-목 플라스크에, 8-브로모옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(0.10 g, 0.28 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 N2 하에 교반하고, 이어서 수소화 나트륨(무기 오일 중 60%, 0.023 g, 0.57 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 반시간 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(0.081 g, 0.57 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 N2 하에 추가로 2시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 에틸 아세테이트(40 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고 조 생성물을 예비 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 8-브로모-3-메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(50 ㎎, 수율 48%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 279, 281.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.61 (s, 1 H).
단계 3: 3-메틸-8-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(25)
10 ㎖ 3-목 플라스크에, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(0.041 g, 0.18 mmol), 8-브로모-3-메틸옥사졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온(0.05 g, 0.18 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.016 g, 0.018 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.021 g, 0.036 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.026 g, 0.27 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(3 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 2시간 동안 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 3-메틸-8-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)티아졸로[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 25(5 ㎎, 수율 7%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 430.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.69 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H).
실시예 26
4-(다이플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(26)
Figure pct00053
단계 1: 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린-4-올 26c
30 ㎖ 극초단파 튜브에, 6-브로모-4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린(100 ㎎, 0.31 mmol), 수산화 칼륨 수용액(2M, 2 ㎖) 및 다이메틸 설폭사이드(8 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 극초단파에 의해 1시간 동안 80 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 염산을 가하여 pH를 6으로 조절하였다. 층들이 분리되었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 예비 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린-4-올(50 ㎎, 수율 53%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 304, 306[M+H]+.
단계 2: 6-브로모-4-(다이플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린 26d
10 ㎖ 극초단파 튜브에, 6-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린-4-올(50 ㎎, 0.16 mmol), 수산화 칼륨 수용액(2M, 1 ㎖) 및 아세토나이트릴(3 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각시키고, 브로모다이플루오로메틸 다이에틸 포스페이트(92 ㎎, 0.35 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 예비 TLC(다이클로로메탄/메탄올 = 25/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-브로모-4-(다이플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린(15 ㎎, 수율 13%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 354,356[M+H]+.
단계 3: 4-(다이플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 26
25 ㎖ 3-목 플라스크에, 6-브로모-4-(다이플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린(0.015 g, 0.04 mmol), 8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(0.012 g, 0.05 mmol), 트라이(다이벤제닐프로파논)다이팔라듐(0.004 g, 0.004 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.005 g, 0.008 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(0.005 g, 0.05 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(3 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 14시간 동안 85 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-(다이플루오로메톡시)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 26(5 ㎎, 수율 24%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 505.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.03 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.90 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57（d, J = 8.8 Hz, 1 H）, 7.50（d, J = 8.8 Hz, 1 H）, 6.29 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H).
실시예 27
N-메틸-N-(1-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(27)
Figure pct00054
단계 1: 6-브로모-1-메틸-3-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 27b
100 ㎖ 3-목 플라스크에, 6-브로모-3-나이트로퀴놀린-4-올(1.0 g, 3.7 mmol), 칼륨 카보네이트(1.02 g, 7.4 mmol) 및 아세토나이트릴(50 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 요오도메탄(2.64 g, 18.6 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 흑색 고체로서 6-브로모-1-메틸-3-나이트로퀴놀린-4(1H)-온 27b(600 ㎎, 수율 55%)를 제공하였다. 조 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다. Rf = 0.55(다이클로로메탄/메탄올 = 20/1).
MS m/z(ESI): 283, 285[M+H]+.
단계 2: 3-아미노-6-브로모-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온 27c
100 ㎖ 1-목 플라스크에, 6-브로모-1-메틸-3-나이트로퀴놀린-4(1H)-온(0.6 g, 2.12 mmol), 메탄올(20 ㎖) 및 하이드라진 하이드레이트(0.63 g, 10.6 mmol)를 빙욕에서 가하였다. 촉매량의 라니 니켈을 가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 3회 세척하였다. 유기상을 회전 증발에 의해 건조시켜 3-아미노-6-브로모-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온(0.5 g, 수율 93%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 253, 255.
단계 3: N-(6-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 27d
50 ㎖ 1-목 플라스크에, 3-아미노-6-브로모-1-메틸퀴놀린-4(1H)-온(230 ㎎, 0.91 mmol), 트라이에틸아민(231 ㎎, 2.28 mmol) 및 무수 다이클로로메탄(20 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 교반하고, 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(105 ㎎, 1 mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 여과하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 황색 고체로서 N-(6-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(145 ㎎, 수율 50%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 321, 323.
단계 4: N-(6-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복스아미드 27e
50 ㎖ 3-목 플라스크에, N-(6-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드(0.145 g, 0.45 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(3 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 N2 하에 교반하고, 이어서 수소화 나트륨(무기 오일 중 60%, 0.034 g, 0.86 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 반시간 동안 교반한 후에, 요오도메탄(0.122 g, 0.86 mmol)을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(40 ㎖)를 가하고 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성 잔사를 예비 TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 N-(6-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복스아미드(70 ㎎, 수율 46%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 279, 281.
단계 5: N-메틸-N-(1-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 27
25 ㎖ 3-목 플라스크에, N-(6-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)-N-메틸사이클로프로판카복스아미드(0.040 g, 1.19 mmol), 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(0.028 g, 1.19 mmol), 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.011 g, 0.019 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.014 g, 0.038 mmol), 나트륨 t-부톡사이드(0.015 g, 1.55 mmol) 및 무수 N,N-다이메틸폼아미드(4 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2로 3회 퍼징하고, 14시간 동안 100 ℃로 가열하였다. LC-MS가 반응의 완료를 나타낸 후에, 반응 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 N-메틸-N-(1-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)사이클로프로판카복스아미드 27(8 ㎎, 수율 15%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 486.
1H-NMR (CDCl3, 400M Hz): δ 8.70 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.71-7.77 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.08 (m, 1 H), 0.89-0.92 (m, 1 H), 0.58-0.60 (m, 2 H).
실시예 28
4-(4-플루오로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(28)
Figure pct00055
단계 1: 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 28b
5-브로모-2-플루오로피리딘(10.0 g, 56.82 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로노란-2-일)-1H-피라졸(11.8 g, 56.82 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(4.6 g, 5.68 mmol) 및 칼륨 카보네이트(23.5 g, 170.5 mmol)를 1,4-다이옥산(120 ㎖) 및 물(30 ㎖)의 혼합 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 75 ℃로 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시키고, 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1, v/v)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(11.3 g, 수율 약 100%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 178.1
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.47 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.15 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H).
단계 2: 2-하이드라지닐-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 28c
2-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(11.3 g, 56.82 mmol)을 하이드라진 하이드레이트의 85% 수용액(30 ㎖)에 가하였다. 생성 현탁액을 3시간 동안 100 ℃로 가열하고, 이어서 10 ℃로 냉각시켰다. 고체를 침전시키고 부흐너 깔때기에 의해 여과하고, 저온 에탄올로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 2-하이드라지닐-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(12.5 g, 수율 약 100%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 190.1
단계 3: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올 28d
2-하이드라지닐-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(9.30 g, 49.15 mmol)을 에탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 예비-제조된 수산화 칼륨의 수용액(3.03 g, 54.16 mmol, 25 ㎖)을 실온에서 반응 혼합물에 서서히 가한 다음, 이황화 탄소(7.85 g, 103.2 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 황색 용액을 48시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 작은 부피로 농축시키고, 이어서 50 ㎖의 수산화 나트륨 수용액(2N)에 용해시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 2N 염산으로 pH = 4로 산성화시켰다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고 건조시켜 황색 분말로서 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(7.5 g, 수율 96%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 232.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 14.65 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H).
단계 4: 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)모폴린 28e
6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린(5.00 g, 13.57 mmol), 모폴린(1.42 g, 16.29 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(1.24 g, 1.36 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(1.57 g, 2.71 mmol)을 모두 무수 N,N-다이메틸폼아미드(90 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 35 ℃로 가열하고 N2 하에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(1.56 g, 1.629 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 유지시켰다. 이어서 상기를 감압 하에서 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 100:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)모폴린(2.5 g, 수율 56%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 329.0
단계 5: 4-(6-브로모-4-플루오로퀴놀린-3-일)모폴린 28f
4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)모폴린(160 ㎎, 0.49 mmol) 및 세슘 플루오라이드(222 ㎎, 1.47 mmol)를 모두 무수 다이메틸 설폭사이드(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 6일 동안 교반하였다. 원료 물질의 대부분(약 90%)이 목적하는 생성물로 전환되었을 때, 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시켰다. 유기 용매를 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 100:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-(6-브로모-4-플루오로퀴놀린-3-일)-모폴린(80 ㎎, 수율 53%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 311.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , ppm): δ 8.94 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.37 (t, J = 4.8 Hz, 4 H).
단계 6: 4-(4-플루오로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린 28
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(60 ㎎, 0.26 mmol), 4-(6-브로모-4-플루오로퀴놀린-3-일)모폴린(80 ㎎, 0.26 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(24 ㎎, 0.026 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(30 ㎎, 0.052 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(133 ㎎, 1.04 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 48시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 = 500:10:1, v/v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄하고, 여과하여 황색 고체를 제공하고, 추가로 재결정화시켜 백색 고체로서 4-(4-플루오로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린 28(12 ㎎, 수율 10%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 462.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.79 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.26 (t, J = 4.8 Hz, 4 H).
실시예 29
4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 29
Figure pct00056
단계 1: 6-브로모-4-메톡시퀴놀린 29a
6-브로모-4-클로로퀴놀린(1.00 g, 4.124 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.11 g, 20.62 mmol)를 메탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀봉된 시스템에서 16시간 동안 108 ℃로 가열하고, 이어서 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켰다. 유기 용매를 여과하고 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 6-브로모-4-메톡시퀴놀린(872 ㎎, 수율 89%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 238.0
단계 2: 4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 29
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(100 ㎎, 0.43 mmol), 6-브로모-4-메톡시퀴놀린(103 ㎎, 0.43 mmol), 트라이(다이벤제닐프로파논)다이팔라듐(40 ㎎, 0.043 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(50 ㎎, 0.086 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(223 ㎎, 1.73 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하고 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 29(70 ㎎, 수율 42%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 389.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3 H).
실시예 30
4-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)모폴린(30
Figure pct00057
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(80 ㎎, 0.35 mmol), 4-(6-브로모퀴놀린-4-일)모폴린(101 ㎎, 0.35 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(32 ㎎, 0.035 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(40 ㎎, 0.069 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(179 ㎎, 1.38 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)모폴린 30(71 ㎎, 수율 46%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 444.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.64-8.66 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.56 (t, J = 4.0 Hz, 4 H), 2.90 (t, J = 4.4 Hz, 4 H).
실시예 31
9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린(31)
Figure pct00058
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(80 ㎎, 0.35 mmol), 9-브로모-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-c]퀴놀린(92 ㎎, 0.35 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(32 ㎎, 0.035 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(40 ㎎, 0.069 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(179 ㎎, 1.38 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하고 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 9-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시오[2,3-c]퀴놀린 31(12 ㎎, 수율 8%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 417.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.64 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.49-4.51 (m, 2 H), 4.37-4.39 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H).
실시예 32
4-클로로-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀론(32)
Figure pct00059
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(200 ㎎, 0.86 mmol), 4-클로로-6-브로모퀴놀린(210 ㎎, 0.86 mmol), 트라이(다이벤제닐프로파논)다이팔라듐(79 ㎎, 0.086 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(100 ㎎, 0.17 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(447 ㎎, 3.46 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-클로로-(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 32(135 ㎎, 수율 40%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 393.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H).
실시예 33
2-((6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-올(33)
Figure pct00060
단계 1: 2-((6-브로모퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-올 33a
수소화 나트륨(60%, 330 ㎎, 8.25 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(15 ㎖)에 현탁시키고, 이어서 에틸렌 글리콜(1.28 g, 20.62 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고 이어서 6-브로모-4-클로로퀴놀린(1.00 g, 4.12 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 90 ℃로 가열하고, 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 1N 수산화 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 2-((6-브로모퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-올(230 ㎎, 수율 21%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 268.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.85-7.91 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.85-3.89 (m, 2 H).
단계 2: 2-((6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-올 33
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(80 ㎎, 0.35 mmol), 2-((6-브로모퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-올(93 ㎎, 0.35 mmol), 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(32 ㎎, 0.035 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(40 ㎎, 0.069 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(179 ㎎, 1.38 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 2-((6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-올 33(15 ㎎, 수율 10%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 419.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.13 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.83-3.86 (m, 2 H).
실시예 34
2-(메틸(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)아미노)에탄-1-올(34)
Figure pct00061
4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(70 ㎎, 0.18 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올(3 ㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 반응 혼합물을 16시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 2-(메틸(6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-일)아미노)에탄-1-올 34(45 ㎎, 수율 58%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 432.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.63 (s, 1 H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.81 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.56-3.58 (m, 2 H), 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H).
실시예 35
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-아민(35)
Figure pct00062
4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(60 ㎎, 0.153 mmol) 및 2-메톡시-N-메틸-에틸아민(2 ㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-4-아민 35(36 ㎎, 수율 53%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 446.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.62 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.43 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.30-3.33 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H).
실시예 36
4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(36)
Figure pct00063
단계 1: 4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(36)
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(72 ㎎, 0.31 mmol), 6-브로모-4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(100 ㎎, 0.31 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(28 ㎎, 0.031 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(36 ㎎, 0.062 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(160 ㎎, 1.25 mmol)을 N2 하에서 무수 1,4-다이옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 켜 백색 고체로서 4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(80 ㎎, 수율 54%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 473.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 9.10 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
실시예 37
4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(37)
Figure pct00064
4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(65 ㎎, 0.14 mmol), 나트륨 메톡사이드(37 ㎎, 0.69 mmol) 및 메탄올(2 ㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 반응 혼합물을 16시간 동안 112 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시키고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고 재결정화시켜 백색 고체로서 4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 37(41 ㎎, 수율 64%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 469.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 9.16 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H).
실시예 38
4-메톡시-6-((8-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(38)
Figure pct00065
4-클로로-6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(65 ㎎, 0.13 mmol), 나트륨 메톡사이드(36 ㎎, 0.66 mmol) 및 메탄올(5 ㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-메톡시-6-((8-메톡시-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 38(30 ㎎, 수율 45%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 499.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.16 (s, 1 H), 8.37 (s, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H).
실시예 39
4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(39)
Figure pct00066
단계 1: 4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)모폴린 39a
4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)모폴린(83 ㎎, 0.25 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(68 ㎎, 1.27 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 65 ℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 감압하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-(6-브로모-4-메톡시-퀴놀린-3-일)모폴린(32 ㎎, 수율 39%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 323.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.79 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.23 (t, J = 4.8 Hz, 4 H).
단계 2: 4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(39)
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(33 ㎎, 0.14 mmol), 4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)모폴린(46 ㎎, 0.14 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(13 ㎎, 0.014 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(16 ㎎, 0.029 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(74 ㎎, 0.57 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 110 ℃로 가열하고 56시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하여 백색 고체로서 4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린 39(12 ㎎, 수율 18%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 474.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.61 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.14 (t, J = 4.8 Hz, 4 H).
실시예 40
6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(40)
Figure pct00067
단계 1: 6-브로모-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 40a
6-브로모-4-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(50 ㎎, 0.16 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(42 ㎎, 0.77 mmol)를 메탄올(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 65 ℃로 가열하고, 냉각시키고 이어서 감압하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 6-브로모-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(83 ㎎, 갈색 고체)을 제공하였으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 318.0
단계 2: 6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 40
8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(65 ㎎, 0.26 mmol), 6-브로모-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(83 ㎎, 0.26 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(24 ㎎, 0.026 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(30 ㎎, 0.052 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(135 ㎎, 1.04 mmol)을 N2 하에서 무수 1,4-다이옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 85 ℃로 가열하고 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 2회 정제시켜 고체를 제공하고, 이어서 상기 고체를 역상 컬럼에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)-4-메톡시-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린 40(3 ㎎)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 487.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 9.23 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.44 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H).
실시예 41
4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀론(41)
Figure pct00068
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(76 ㎎, 0.33 mmol), 6-브로모-4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린(100 ㎎, 0.33 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(30 ㎎, 0.033 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(38 ㎎, 0.066 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(169 ㎎, 1.31 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 분리시켜 고체를 수득하고, 이어서 상기 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 4-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 41(30 ㎎, 수율 20%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 457.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 9.26 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.99-8.05(m, 3 H), 7.93 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H).
실시예 42
4-(4-플루오로-6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(42)
Figure pct00069
8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(55 ㎎, 0.22 mmol), 4-(6-브로모-4-플루오로퀴놀린-3-일)모폴린(69 ㎎, 0.22 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(20 ㎎, 0.022 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(26 ㎎, 0.044 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(114 ㎎, 0.88 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 분리시켜 고체를 수득하고, 이어서 상기 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-(4-플루오로-6-((8-플루오로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린 42(1.5 ㎎)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 480.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 8.61 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.83 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.23 (t, J = 4.4 Hz, 4 H).
실시예 43
(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)(모폴리노)메탄온(43)
Figure pct00070
단계 1: 다이에틸 2-(((4-브로모페닐)아미노)메틸렌)말로네이트 43a
4-브로모아닐린(50 g, 290.7 mmol) 및 다이에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(63.5 g, 293.7 mmol)를 500 ㎖ 환저 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 5시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 에탄올을 서서히 가하고 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 저온 에탄올로 세척하고, 이어서 건조시켜 백색 고체로서 다이에틸 2-(((4-브로모페닐)아미노)메틸렌)말로네이트(85.7 g, 수율 86%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 342.0
단계 2: 에틸 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트 43b
다이에틸 2-(((4-브로모페닐)아미노)메틸렌)말로네이트(85.7 g, 250.0 mmol)를 배치 중의 고온 다이페닐 에테르(130 ㎖)에 가하였다. 상기 첨가의 완료 후에, 반응 혼합물을 5시간 동안 232 ℃로 가열하고, 이어서 100 ℃로 냉각시키고, 에탄올(200 ㎖)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 유지시키고 약 10분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 다이에틸 에테르로 세척하고, 이어서 건조시켜 백색 고체로서 에틸 6-브로모-4-하이드록시 퀴놀린-3-카복실레이트(59.6 g, 80%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 296.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 12.47 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.23 (q, 2 H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 3: 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산 43c
에틸 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실레이트(59.6 g, 201.0 mmol)를 에탄올(600 ㎖)에 분산시키고, 수산화 나트륨 수용액(24.1 g, 604.0 mmol, 200 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 50 ℃로 가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 3N 염산으로 중화시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 백색 고체로서 6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산(52.8 g, 수율 98%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 368.0
단계 4: 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카보닐 클로라이드 43d
6-브로모-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산(1.00 g, 3.730 mmol)을 옥시염화 인(20 ㎖)에 넣고 반응 혼합물을 16시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증류시켜 과잉의 옥시염화 인을 제거하고, 잔사를 톨루엔과 함께 비등시켜 소량의 잔류 옥시염화 인을 제거하였다. 조 생성물 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카보닐 클로라이드를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 5: (6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)(모폴리노)메탄온 43e
모폴린(488 ㎎, 5.61 mmol) 및 트라이에틸아민(1.13 g, 11.21 mmol)을 다이클로로메탄(30 ㎖)에 용해시켰다. 6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-카보닐 클로라이드(1.14 g, 3.74 mmol)를 0 ℃에서 배치 중에 가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 용액을 상기 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 이어서 반응 용액을 작은 부피로 농축시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 황색 고체로서 (6-브로모-4-클로로-퀴놀린-3-일)(모폴리노)메탄온(508 ㎎, 수율 38%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 357.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.91 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.09 (s, 2 H), 3.69-3.76 (m, 4 H), 3.53-3.57 (m, 2 H), 3.24-3.26 (m, 2 H).
단계 6: (4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)(모폴리노)메탄온(43)
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(330 ㎎, 1.43 mmol), (6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)(모폴리노)메탄온(508 ㎎, 1.43 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(131 ㎎, 0.143 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(165 ㎎, 0.29 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(737 ㎎, 5.71 mmol)을 N2 하에서 무수 1,4-다이옥산(5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 85 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시키고, 이어서 재결정화시켜 황색 고체로서 (4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)(모폴리노)메탄온 43(332 ㎎, 수율 46%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 506.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.82 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.02-8.09 (m, 4 H), 7.85 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.66-3.73 (m, 4 H), 3.49-3.52 (m, 2 H), 3.19-3.21 (m, 2 H).
실시예 44
4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린(44)
Figure pct00071
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(100 ㎎, 0.43 mmol), 4-(6-브로모-4-클로로-퀴놀린-3-일)모폴린(145 ㎎, 0.43 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(40 ㎎, 0.043 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(50 ㎎, 0.086 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(223 ㎎, 1.73 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시키고, 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 담황색 고체로서 4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)모폴린 44(20 ㎎, 수율 10%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 477.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.82 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78 (t, J = 4.0 Hz, 4 H), 3.22 (t, J = 4.0 Hz, 4 H).
실시예 45
4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸(45)
Figure pct00072
단계 1: 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸 45a
6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린(300 ㎎, 0.81 mmol), (3,5-다이메틸아이소티아졸-4-일)보론산(276 ㎎, 1.95 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(60 ㎎, 0.081 mmol) 및 칼륨 카보네이트(338 ㎎, 2.44 mmol)를 1,4-다이옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 반응 혼합물을 16시간 동안 35 ℃로 가열하고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이어서 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이어서 상기 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1, v/v)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸(200 ㎎, 수율 73%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 339.0
단계 2: 4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸 45b
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(137 ㎎, 0.59 mmol), 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸(200 ㎎, 0.59 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(54 ㎎, 0.059 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(69 ㎎, 0.12 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(306 ㎎, 2.37 mmol)을 N2 하에서 무수 1,4-다이옥산(5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸(140 ㎎, 수율 48%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 488.1
단계 3: 4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸 45
4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸(140 ㎎, 0.2869 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(77 ㎎, 1.434 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시키고, 이어서 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이어서 상기 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-3,5-다이메틸아이속사졸 45(100 ㎎, 수율 72%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 484.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.69 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H).
실시예 46
3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(46)
Figure pct00073
단계 1: 3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-브로모-4-클로로퀴놀린 46a
6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린(300 ㎎, 0.81 mmol), 벤조[d][1,3]다이옥사졸-5-일보론산(149 ㎎, 0.90 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(60 ㎎, 0.081 mmol) 및 칼륨 카보네이트(338 ㎎, 2.44 mmol)를 1,4-다이옥산(4 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 용액을 16시간 동안 35 ℃로 가열하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 백색 고체로서 3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-브로모-4-클로로퀴놀린(272 ㎎, 수율 92%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 363.9
단계 2: 3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 46b
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(100 ㎎, 0.43 mmol), 3-(벤조[d][1,3]다이옥사졸-5-일)-6-브롬-4-클로로퀴놀린(157 ㎎, 0.43 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(40 ㎎, 0.043 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(50 ㎎, 0.086 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(223 ㎎, 1.73 mmol)을 N2 하에서 무수 1,4-다이옥산(5 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(173 ㎎, 수율 78%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 513.1
단계 3: 3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 46
3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린(173 ㎎, 0.34 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(91 ㎎, 1.69 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75 ℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄하고, 여과하고 건조시켜 백색 고체로서 3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린 46(100 ㎎, 수율 58%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 508.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.77 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.05-7.11 (m, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H).
실시예 47
1-(4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(47)
Figure pct00074
단계 1: 3급-부틸 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)피페라진-1-카복실레이트 47a
6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린(1.00 g, 2.714 mmol), 3급-부틸피페라진-1-카복실레이트(605 ㎎, 3.26 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(250 ㎎, 0.27 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(315 ㎎, 0.54 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 35 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 이어서 나트륨 3급-부톡사이드(315 ㎎, 3.26 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 유지시키고 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 갈색 오일로서 3급-부틸 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.98 g, 수율 85%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 428.0
단계 2: 6-브로모-4-클로로-3-(피페라진-1-일)퀴놀린 47b
3급-부틸 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)피페라진-1-카복실레이트(0.98 g, 2.30 mmol)를 다이클로로메탄(3 ㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 조 생성물 6-브로모-4-클로로-3-(피페라진-1-일)퀴놀론을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 328.0
단계 3: 1-(4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 47c
6-브로모-4-클로로-3-(피페라진-1-일)퀴놀린(200 ㎎, 0.6124 mmol) 및 트라이에틸아민(186 ㎎, 1.84 mmol)을 다이클로로메탄(2 ㎖)에 가하였다. 염화 아세틸(58 ㎎, 0.74 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축 건조시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 1-(4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(88 ㎎, 수율 39%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 370.0
단계 4: 1-(4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 47d
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(55 ㎎, 0.24 mmol), 1-(4-(6-브롬-4-클로로퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄온(88 ㎎, 0.24 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(22 ㎎, 0.024 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(28 ㎎, 0.048 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(123 ㎎, 0.95 mmol)을 N2 하에서 무수 1,4-다이옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 1-(4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(58 ㎎, 수율 47%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 519.1
단계 5: 1-(4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 47
1-(4-(4-클로로-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(58 ㎎, 0.11 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(30 ㎎, 0.56 mmol)를 메탄올(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 75 ℃로 16시간 동안 가열하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시키고, 분쇄시키고, 여과하고, 건조시켜 담황색 고체로서 1-(4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)피페라진-1-일)에탄-1-온 47(10 ㎎, 수율 18%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 515.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 8.70 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.62-3.64 (m, 4 H), 3.18-3.20 (m, 2 H), 3.12-3.14 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H).
실시예 48
2-(4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(48)
Figure pct00075
단계 1: 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 48a
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.00 g, 5.15 mmol), 에틸렌 카보네이트(500 ㎎, 5.670 mmol) 및 수소화 나트륨(206 ㎎, 5.16 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(10 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 160 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 활성탄을 가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 여과하고, N,N-다이메틸폼아미드로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올을 제공하고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z(ESI): 239.1
단계 2: 2-(4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 48b
6-브로모-4-클로로-3-요오도퀴놀린(155 ㎎, 0.42 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(220 ㎎, 0.46 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(31 ㎎, 0.042 mmol) 및 칼륨 카보네이트(174 ㎎, 1.26 mmol)를 1,4-다이옥산(4 ㎖) 및 물(1 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 35 ℃로 가열하고 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 20:1, v/v)에 의해 정제시켜 회색 고체로서 2-(4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(165 ㎎, 수율 89%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 354.0
단계 3: 2-(4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 48c
2-(4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(100 ㎎, 0.2836 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(77 ㎎, 1.418 mmol)를 메탄올(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 65 ℃로 16시간 동안 가열하고 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25:1, v/v)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 2-(4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(53 ㎎, 수율 54%)을 제공하였다.
MS m/z(ESI): 348.0
단계 4: 2-(4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 48
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-티올(35 ㎎, 0.15 mmol), 2-(4-(6-브로모-4-메톡시퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(53 ㎎, 0.15 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(14 ㎎, 0.015 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(18 ㎎, 0.030 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(28 ㎎, 0.61 mmol)을 N2 하에서 무수 N,N-다이메틸폼아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 16시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 = 25;1, v/v)에 의해 정제시키고, 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 백색 고체로서 2-(4-(4-메톡시-6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)티오)퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 48(30 ㎎, 수율 40%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 498.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 9.17 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.94 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.76-3.80 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
생물학적 평가
실험 실시예 1
실험 목적:
목적은 c-MET 타이로신 키나제 활성에 대한 분자 수준의 화합물들의 효과를 연구하기 위한 것이다. IC50 값을 다양한 농도에서 c-MET 타이로신 키나제 인산화에 대한 화합물들의 억제율 데이터로부터 계산하고, 이에 의해 상기 화합물들을 평가하였다.
실험 방법:
1. 양성 대조군 및 시험 화합물들을 먼저 100% 다이메틸 설폭사이드에 용해시켜 20 mM 모액을 제조하고, 이를 냉장고에서 -20 ℃에서 보관하였다.
2. 실험 직전에, 상기 모액을 다이메틸 설폭사이드 중에서 4%의 최종 농도로 희석하였다.
3. 5x 키나제 완충제를 물로 1.33x 키나제 완충제로 희석하였다.
4. 4 μmol/L 폴리펩타이드 기질 및 2x 키나제의 혼합물을 1.33x 키나제 완충제 중에서 제조하였다.
5. 4 μmol/L 인산화된 펩타이드 기질을 1.33x 키나제 완충제 중에서 제조하였다.
6. 적합한 농도의 ATP를 1.33x 키나제 완충제 중에서 제조하였다.
7. 희석비의 필요에 따라, 엔도뉴클레아제를 디스플레이 완충제 B 중에서 희석하였다.
8. 화합물들을 모두 96-웰 플레이트 내에서 희석하였다.
9. 4 μmol/L 폴리펩타이드 기질 및 2x 키나제의 혼합물, 4x ATP 용액을 96-웰 플레이트에 가하고, 이어서 시약들을 12 채널 피펫터에 의해 384-웰 플레이트로 옮겼다.
10. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
11. 5 ㎕ 디스플레이 완충제를 가하고, 상기 플레이트를 실온에서 추가로 1시간 동안 배양하였다.
12. 형광을 노보스타(NovoStar) 미세플레이트 판독기상에서 판독하였으며, 이때 여기 파장은 400 ㎚이고, 방출 파장은 445 ㎚ 및 520 ㎚이었다.
13. 그래프패드 소프트웨어를 사용하여, 화합물들의 농도의 함수로서 억제 비율을 근거로 비-선형 회귀 곡선을 생성시켰다. IC50을 S-모양 용량-효과 곡선 정합을 사용하여 계산하였다. 화합물들의 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다.
14. 방출광파 비 = (쿠마린 방출파 445 ㎚) ÷ (형광 방출파 520 ㎚)
15. 억제 퍼센트 = 1 - 인산화(흡수)%/인산화(발산)%
실험 결과:
분자 수준의 효소 활성 시험은 본 발명의 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘 화합물이 나노몰 농도 수준으로 c-MET 타이로신 키나제에 대해 양호한 억제 효과를 가짐을 보였으며, 결과를 하기 표에 나타낸다.
참고문헌:
Neru Munshi, Sebastien Jeay, Youzhi Li, et al.Molecular Caner Therapeutics. Mol Cancer Ther 2010;9:1544-1553.
실험 실시예 2
실험 목적:
목적은 간세포 암종 세포주 HCCLM3, MHCC97-H, MHCC97-L, 및 위암 세포주 SNU5, MKN-45에 대한 화합물의 성장 억제 효과를 측정하기 위한 것이다.
샘플 보관 및 제조:
양성 대조군 및 시험 화합물들을 먼저 100% 다이메틸 설폭사이드에 용해시켜 20 mM 모액을 제조하였으며, 이를 냉장고에서 -20 ℃에서 보관하였다. 실험 전에, 상기 모액을 0.6% 다이메틸 설폭사이드를 함유하는 배양 배지로 희석하여 각 시험 농도에 대해 20x배 용액을 제조하였다.
실험 과정:
(1) 96-웰 플레이트의 각 웰에 2000 세포를 함유하는 100 ㎕ 배양 배지를 가하였다(HCCLM3/MHCC97-H/MHCC97-L을 DMEM + 10% FBS에서 배양시키고; SNU5를 IMDM + 10% FBS에서 배양시키고; MKN45를 RPMI1640 + 10% GFBS에서 배양시켰다). 상기 플레이트를 5% CO2 배양기에서 밤새 배양시켰다.
(2) 20 ㎕ 희석된 양성 대조군 또는 시험 화합물을 각 웰에 가하였으며, 각 희석에 대해 2회 반복하였다. 블랭크 웰 및 대조용 웰에 각각 0.6% 다이메틸 설폭사이드를 함유하는 배양 배지 20 ㎕를 가하였다. 최종 DMSO 농도를 0.1%에서 유지시켰다.
(3) 72시간 후에, 60 ㎕의 셀티터-글로(CellTiter-Glo) 시약(프로메가(Promega))을 각 웰에 가하고, 진탕기상에서 2분 동안 혼합하였다.
(4) 상기 플레이트를 실온에서 45분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시켰다.
(5) 바이오텍(BioTek) 미세플레이트 판독기를 사용하여 각 웰의 발광 신호를 측정하였다.
(6) 그래프패드 소프트웨어를 사용하여, 화합물들의 농도의 함수로서 억제 비를 근거로 비-선형 회귀 곡선을 생성시켰다. IC50을 S-모양 용량-효과 곡선 정합을 사용하여 계산하였다.
참고문헌:
Neru Munshi, Sebastien Jeay, Youzhi Li, et al., ARQ 197, a Novel and Selective Inhibitor of the Human c-Met Receptor Tyrosine Kinase with Antitumor Activity. Mol Cancer Ther 2010;9:1544-1553.
실험 결과:
Figure pct00076
Figure pct00077
실험 실시예 3: 약동학적 평가
본 발명의 화합물들의 약동학적 시험
1. 초록
래트를 시험 동물로서 사용하였다. LC/MS/MS 방법을 사용하여, 래트에게 실시예 3, 22 및 28의 화합물을 위내 투여한 후 상이한 시점들에서 혈장 중 약물 농도를 측정하였다. 본 발명의 화합물들의 약동학적 양상을 래트에서 연구하고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 시험 약물
실시예 3, 실시예 22 및 실시예 28의 화합물
2.2 시험 동물
8마리의 건강한 다자란 스프래그-다우리(SD) 래트(절반은 수컷이고, 절반은 암컷이다)를, 각 그룹에 래트 4마리씩 2개의 그룹으로 분할하였다. 상기 동물들은 시노-브리티시 SIPPR/BK 랩 애니멀 리미티드 캄파니(SINO-BRITISH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO, Certificate No.: SCXK (샹하이) 2008-0016)로부터 구입하였다.
2.3 시험 화합물의 제조
일정량의 시험 화합물들을 칭량하였다. 1.0 ㎖의 다이메틸 설폭사이드를 가하여 상기 화합물들을 용해시켰다. 생리식염수를 가하여 1.0 ㎎/㎖ 용액을 제조하였다. DMSO의 농도를 5%에서 유지시켰다.
2.4 투여
밤새 금식 후, 상기 SD 래트에게 상기 화합물들을 10.0 ㎎/㎏의 용량 및 10.0 ㎖/㎏의 투여 부피로 위내 투여하였다.
3. 과정
실시예 3, 22 및 28의 화합물을 래트에게 위내 투여하였다. 혈액 샘플(0.1 ㎖)을 상기 투여전, 및 투여후 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0 및 36.0 시간째에 안와 동으로부터 채혈하였다. 상기 혈액 샘플을 헤파린 처리된 튜브에 넣고, 이어서 4 ℃, 10000 rpm에서 10분 동안 원심분리시켜 혈장을 분리시켰다. 상기 혈장 샘플을 -20 ℃에서 보관하였다. 상기 래트를 화합물 투여후 2시간째에 먹이를 공급하였다.
상이한 농도로 위내 투여 후 래트 혈장 중 시험 화합물의 함량 측정: 투여후 다양한 시점에서 취한 래트 혈장 50 ㎕를 내부 표준 용액 50 ㎕ 및 메탄올 100 ㎕와 혼합하고, 교반기에 의해 3분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 13,500 rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 상등액 10 ㎕를 상기 혈장 샘플로부터 취하고 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
4. 약동학적 매개변수들의 결과
본 발명의 화합물의 약동학적 매개변수들은 하기와 같다:
Figure pct00078
결론: 본 발명의 화합물들은 양호한 약동학적 흡수 및 현저한 약동학적 이점을 가졌다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 피라졸릴, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알콕실, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 그룹 중에서 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹 중에서 선택되고;
    R3은 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHR8 및 NR8R9의 그룹 중에서 선택되고;
    R4는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, 수소, 피라졸릴, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 아릴, 헤테로아릴, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, -NHR8 및 NR8R9의 그룹 중에서 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 결합된 탄소 원자와 함께, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕실, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R5, -C(O)NR6R7, -NHC(O)R5, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)(O)R5 및 -NHS(O)mR5의 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된, C5-C10 지방족 고리, O, N 및 S의 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릴, 락톤, 락탐, 티오락탐, 우레아 및 티오우레아를 형성하고;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)nC(O)OR8, -C(O)NR9R10, -NHC(O)R8, -NR9R10, -NHC(O)NR9R10, -NHC(O)OR8 및 -NHS(O)mR8의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 -OR8의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되며;
    R8은 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C1-C6 알콕실, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, 하이드록시알킬, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 및 2 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00080

    상기 식에서, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IIIA]
    Figure pct00081

    [화학식 IIIB]
    Figure pct00082

    상기 식들에서, R2 및 R3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹, 바람직하게는 수소 및 할로겐 중에서 선택되는 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, 할로C1-C6 알콕실, -NHR8 및 NR8R9의 그룹, 바람직하게는 할로겐 및 C1-C6 알콕실 중에서 선택되고; R8 및 R9가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 IV]
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    X는 O, N 또는 S이고;
    Y는 O, N 또는 S이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R11, R12, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 3 내지 8-원 헤테로사이클릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 선택되고; 여기에서 R11 또는 R12 및 R13 또는 R14는 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 10-원 고리 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R11, R12, 또는 R13, R14는 결합된 헤테로원자와 함께 5 내지 10-원 고리 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기에서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알콕실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된다.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹, 바람직하게는 수소 및 할로겐 중에서 선택되는 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 V
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    W는 CH2, O, N 및 S의 그룹 중에서 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 알콕실의 그룹 중에서 선택되고;
    R17은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 알콕실알킬, C(O)R5, C3-C10 사이클로알킬 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴의 그룹 중에서 선택되고;
    m은 0 또는 1이다.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, C1-C6 알콕실 및 할로C1-C6 알콕실의 그룹, 바람직하게는 수소 및 할로겐 중에서 선택되는 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R17이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 알콕실알킬, C(O)R5, C3-C10 사이클로알킬 및 3 내지 8-원 헤테로사이클릴의 그룹; 바람직하게는 C1-C6 알킬 및 C3-C10 사이클로알킬 중에서 선택되는 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00085

    Figure pct00086
  12. 알칼리성 조건하에서 화학식 IA의 화합물을 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00087

    상기에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 치료학적 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 단백질 키나제를 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제 13 항에 따른 약학 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 단백질 키나제 촉매 활성의 조절 방법으로, 상기 단백질 키나제가 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택되는 방법.
  15. 단백질 키나제-관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제 13 항에 따른 약학 조성물의 용도로, 상기 단백질 키나제가 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택되는 용도.
  16. 단백질 키나제가 c-Met 및 VEGFR 수용체 타이로신 키나제 중에서 선택되는, 상기 단백질 키나제-관련된 질병의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제 13 항에 따른 약학 조성물.
  17. 암 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제 13 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암인 용도.
  19. 암의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 암의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 제 13 항에 따른 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암, 편평세포 암종 또는 위암인 약학 조성물.
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