TW201443052A - ［１，２，４］三唑並［４，３－ａ］吡啶類衍生物，其製備方法或其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶類衍生物，其製備方法或其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種如通式(I)所示的[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶類衍生物，其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以或其作為治療劑，特別是作為c-Met抑制劑和免疫抑制劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。□

Description

[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶類衍生物，其製備方法或其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新的[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶類衍生物，其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以或其作為治療劑(特別是作為c-Met抑制劑)和在製備免疫抑制劑的藥物中的用途。
肝細胞生長因子(HGF)受體，也叫作c-Met，是一種酪胺酸激酶受體。它是單鏈蛋白前體藉由α和β這兩個亞基經二硫鍵連接起來而形成的成熟的受體。
c-Met是一種膜受體，它是胚胎發育和傷口癒合必不可少的。肝細胞生長因數(HGF)是唯一已知的c-Met受體的配體。c-Met通常是在上皮細胞中表達的，而HGF的表達則局限於間葉細胞中。經由HGF激發後，c-Met可以誘發產生一些生物反應，這些生物反應協同起作用從而導致細胞存活和增殖，細胞遷移與入侵其他組織，並且阻斷細胞凋亡。
c-Met異常啟動與癌症的不良預後有關連，C-Met在遇到異常啟動後會引發腫瘤的生長與新血管的形成(血管再生，它 可以為腫瘤提供營養)，幫助癌症擴散到其他器官(轉移)。在許多類型的人類惡性腫瘤中，比如膀胱癌，肝癌，腎癌，胃癌，乳腺癌，鱗狀細胞癌，腦癌都存在c-Met過度表達或失調(WO2007/126799)。
c-Met異常發現於多種類型的腫瘤，例如肝癌HCC，非小細胞肺癌NSCLC，胃癌，結腸癌等。c-Met異常可表現為表達量升高，基因擴增，基因突變，或者HGF表達量升高。在這些異常情況下，c-Met可處於一種被啟動的異常狀態，從而導致癌變和不良預後。由於c-Met的這些特性，c-Met是多種癌症治療的重要靶點。製藥業目前針對c-Met為靶點的藥物可分為這樣三類：c-Met特異性藥物，多靶點(包括c-Met)選擇性藥物，抗體藥物。
抑制c-Met信號通路是治療腫瘤的重要策略之一。目前已經發現了許多能夠有效阻斷HGF/c-Met信號傳導途徑的小分子化合物，但迄今還沒有此類小分子化合物的c-Met酪胺酸激酶抑制劑上市。
目前還沒有FDA批准的c-Met特異性藥物，與c-Met特異性藥物相關的處於臨床階段的化合物有SGX-523，JNJ3887705(Johnson&Johnson)，INCB28060(Novartis/InCyte)。SNG-523和JNJ3887705因為對腎臟的毒性已經中止臨床試驗，AMG-208和INCB28060現處於臨床一期。
本發明的目的在於提供一種如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以或其代謝產物和代謝前體或前藥。本發明提供一種如通式(I)所示的化合物，其結構如下： 其中：R1選自吡唑基、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；較佳為吡唑；R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；較佳為氫或鹵素，更佳為鹵素；R3選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、3至8員雜環基、-NHR8或NR8R9，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；較佳為烷氧基或鹵素，更佳為鹵素；R4選自氫、吡唑基、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、3至8員雜環基、-NHR8或NR8R9，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；或者，R3、R4與其相連的碳可形成C5-C10的脂肪環且可以含 一到三個雜原子，且其中雜原子可以是氧、氮或硫的雜環、內酯、內醯胺、硫基內醯胺、脲或硫脲，並視需要的進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；更佳為R3、R4與其相連的碳可形成C5-C8雜環內醯胺；R5選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NHC(O)R8、-NR9R10、-NHC(O)NR9R10、-NHC(O)OR8或-NHS(O)mR8的取代基所取代；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氨基、烷氧基、環烷基、雜環基、羥烷基、炔基、芳基、雜芳基、或-OR8的取代基所取代；R8選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、3至8員雜環基、羥烷基、芳基或雜芳基；R9或R10各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、芳基或雜芳基；m，n的值各自獨立地選自0、1或2。
在本發明的一個較佳實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(II)所示的化合物或其藥 學上可接受的鹽：
其中：R2、R3、R4的定義如通式(I)所定義。
在本發明的又一個較佳實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
其中：R2、R3的定義如通式(I)所定義。
較佳地，為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵C1-C6烷氧基，較佳為氫或鹵素。
較佳地，為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R3選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、-NHR8或NR8R9，較佳為鹵素或C1-C6烷氧基，其中R8、R9的定義如上所述。
在本發明的又一個較佳實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R2的定義如通式(I)所定義；X=O、N或S；較佳為O；Y=O、N或S；較佳為O；m=0、1或2；R11、R12、R13、R14分別選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基；其中R11或R12與R13或R14與其相連的碳可以形成5-10員環或雜環，或者，R11、R12或R13、R14與其相鄰的雜原子可以形成5-10員環或雜環；其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基所取代。
較佳地，為如通式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵C1-C6烷氧基，更佳為氫或鹵素。
在本發明的又一個較佳實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R2的定義如通式(I)所述；W選自CH2、O、N、S，較佳為O、N，更佳為O；R15、R16分別選自氫、鹵素、C1-C6烷基或烷氧基；R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10環烷基或3至8員雜環基；m=0或1。
較佳地，為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵C1-C6烷氧基，較佳為氫或鹵素。
較佳地，為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R17選自選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10環烷基或3至8員雜環基；較佳為C1-C6烷基或C3-C10環烷基。
本發明中所述的藥學上可接受鹽為本發明的化合物與選自下列的酸形成的鹽：鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸；較佳為鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸或三氟乙酸。
具體地，本發明包括如下的典型化合物，但不限於： 或其藥學上可接受的鹽。
進一步，本發明涉及一種如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，該方法包括：
通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，在鹼性條件下，藉由S-芳基化偶聯反應，得到通式(I)的化合物；其中：R1、R2、R3、R4如前所述。
本反應所用的溶劑選自1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮，較佳為1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
本反應在鹼的存在下進行，所用的鹼選自無機鹼(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、第三丁基鈉、第三丁基鉀)或有機鹼(如三乙胺、吡啶、哌啶、第三丁胺、二乙基異丙基胺)，較佳為第三丁基鈉、第三丁基鉀或二乙基異丙基胺。
本發明的一個方面提供了一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效劑量的如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明還提供該醫藥組成物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物中的用途，其中所述蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。本發明還提供該醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途，較佳為在製備治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物中的用途。
本發明的另一個方面提供了一種調節蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將該蛋白激酶與如通式(I)所示的化合物或 其藥學上可接受的鹽，或與其醫藥組成物相接觸，所述蛋白激酶選自c-met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物，在製備蛋白激酶抑制劑中的用途，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物中的用途，該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物，用作治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
本發明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的醫藥組成物，用作治療癌症的藥物，較佳為用作治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物。
本發明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療癌症的藥物中的用途，較佳為在製備治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物中的用途。
本發明的化合物可以用於治療瘤形成，包括癌症和轉移，包括但不限於：癌例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌)、皮膚癌；淋巴系統造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病等)；骨髓系 統造血瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良綜合症和前髓細胞白血病)；間充質起因的腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤以或其他肉瘤例如軟組織肉瘤和骨肉瘤)；中樞和外周神經系統的腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤和神經末梢瘤)；以或其他腫瘤(包括惡性黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤等)。
較佳地，本發明的化合物用於治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或藥學上可接受的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳為含有1至10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基 等。更佳的是含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或第三丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“環烷基”指3至8員全碳單環基團，其中3至8員全碳單環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。例如環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己烷基、環己二烯基、環庚烷基、環庚三烯基等。環烷基可以是取代或未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組 成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“雜環基”指3至8員單環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些環還可以具有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，雜環基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“雙環烷基”指5至14員全碳稠合環(“稠合”環系意味著系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。例如
較佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基，更佳為5員/5員。雙環烷基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基較 佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“雙雜環基”指5至14員稠合環(“稠合”環系意味著系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為7至10員。例如
進一步較佳為為5員/5員或5員/6員雙雜環基，更佳為5員/5員。雙雜環基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“橋環烷基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為7至 10員。例如：
根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為7至10員。例如：
根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基可以是取代或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、 -O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“螺環烷基”指5至14員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為為7至10員。例如
根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“螺雜環基”指5至14員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環烴，其中一個或兩個環原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為7至10員。例如
根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基，更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
p員/q員的雙環烷基、雙雜環基、單螺環烷基或單螺雜環基，指雙環烷基、雙雜環基、單螺環烷基或單螺雜環基的兩個環的環原子數量分別為p個和q個，p或q選自3至8的整數，較佳為4至7的整數。
“3至8員雜環基”指構成環原子的數量為3至8員，構成環的原子中含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，環內可以含有1至2個雙鍵，為單環或雙環的非芳香族的環基，構成環的原子中含有氮原子時，可以從氮原子伸出結合鍵。較佳為4至6員雜環基，更佳為5至6員，例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基等。3至8員雜環基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、 -OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為為6至10員，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。雜芳基較佳為5員或6員雜芳基。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-雜芳基，芳基和雜芳基定義同上。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等或其衍生物。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)。例如C1-6烷氧基，具體如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是取代的 或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個，獨立地選自為鹵素、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、環烷基或雜環基。
“羥基”指-OH基團。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“雙環辛烷基”指。
“氮雜雙環辛烷基”指或。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以或其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
m，n和R9至R11的定義如通式(I)化合物中所述。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，可以採用但不限於如下技 術方案：本發明通式(I)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物，在鹼性條件下，藉由S-芳基化偶聯反應，得到通式(I)化合物；其中R1，R2，R3，R4如前所述。
本反應所用的溶劑選自1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮，較佳為1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸。
本反應在鹼存在下進行，所用的鹼選自無機鹼(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、第三丁基鈉、第三丁基鉀)或有機鹼(如三乙胺、吡啶、哌啶、第三丁胺、二乙基異丙基胺)，較佳為第三丁基鈉、第三丁基鉀、二乙基異丙基胺。
所用鈀催化劑可以包括：烯丙基氯化鈀二聚物、雙氰苯氯化鈀、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯磷)化鈀、三(二苄基丙酮)二鈀、三(二苄基丙酮)二鈀氯仿加合物；較佳為三(二苄基丙酮)二鈀、三(二苄基丙酮)二鈀氯仿加合物。
本發明的如通式(I)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
本合成路線以1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑為起始原料，經Suzuki、肼代、環化得到中間體化合物(IA)。另一片段從6-溴喹啉-4-羥基出發，經碘代、氯化、經胺代，烷氧代或鹵素交換得到中間體(IB)，然後用S-芳基化偶聯得到目標化合物(I)。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基 亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層色譜分離純化產品採用的規格是0.4mm至0.5mm。
管柱色譜一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
本發明的所有反應無特殊說明均在連續的磁攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
柱色譜的洗脫劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的胺水和醋酸等進行調節。
實施例： 實施例一 8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(1)
步驟一：2,3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1b
250mL單口瓶中加入5-氯-2,3-二氟吡啶(6.16g,41.2mmol),1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.26g,49.4mmol)，醋酸鈀(464mg,2.06mmol),2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(1.96g,4.12mmol)，磷酸鉀(26.24g,123.6mmol)，二噁烷/水(80mL/8mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，加矽膠，直接旋乾管柱色譜，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得2,3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1b(6.1g，白色固體)，收率76%。
MS m/z(ESI)：196.0
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ 8.32-8.25(m,3 H),8.01(d,J=0.4Hz,1 H),3.88(s,3 H)。
步驟二：3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1c
50mL單口瓶中加入2,3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.8g,9.2mmol),85%水合肼(1.8g,46mmol)，乙醇(25mL)，氮氣保護，加熱至回流，反應過夜，冷至室溫，析出大量白色固體，抽濾，冷的乙醇洗滌，得3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1c(1.4g，白色針狀固體)，收率73%。
MS m/z(ESI)：208.0
步驟三：8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇1d
50mL單口瓶中加入3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.4g,6.7mmol)，二硫化碳(1.0g,13.4mmol)，氫氧化鉀(395mg,7.0mmol)，乙醇/水(20mL/5mL)，氮氣保護，加熱至回流，反應46小時，旋去溶劑，加入氫氧化鈉水溶液(1M,30mL)，加水至固體溶解，水相用二氯甲烷萃取兩次，水相分離鹽酸酸化(1M)，有大量乳黃色固體析出，靜置1小時，以慢速濾紙抽濾，水洗，得到產物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(1.1g，淺黃色)，收率68%。
MS m/z(ESI)：249.96
1H NMR(400M,DMSO-d 6,ppm)δ 14.89(s,1 H),8.39(s,1 H),8.23(s,1 H),8.04(s,1 H),7.81(dd,J=1.2,12.4Hz,1 H),3.88(s,3 H).
實施例二 6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉(2)
步驟一：6-溴-4-甲氧基喹啉2b
10mL單口瓶中依次加入6-溴-4-氯喹啉(0.50g,2.06mmol)，甲醇(5mL)，甲醇鈉(0.56g,10.3mmol),50℃過夜，TLC監測，反應結束。加入矽膠旋乾，管柱色譜(石油醚/丙酮=10/1)，得6-溴-4-甲氧基喹啉2b(0.25g，白色固體)，產率：51%.
MS m/z(ESI)：238.0
步驟二：6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉(2)
25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(100mg,0.4mmol),6-溴-4-甲氧基喹啉(95mg,0.4mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(37mg,0.04mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(46mg,0.08mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入N,N-二異丙基乙基胺(162mg,1.6mmol)，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測反應不再進行後，停止反應，旋乾N,N二甲基甲醯胺，管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20/1)得6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉2(2.1mg，白色固體).
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.76(s,1 H),8.26(s,1 H),8.09 (m,2 H),7.65(m,3 H),7.19(dd,J=10.0Hz,0.4Hz,1 H),6.83(d,J=5.2Hz,1 H),4.09(s,3 H),3.97(s,3 H).
MS m/z(ESI)：407.1
實施例三 9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉(3)
步驟一：6-溴-3-碘喹啉-4-酚3b
50mL單口瓶中加入6-溴喹啉-4-酚(15g,66.95mmol),1-碘吡咯烷-2,5-二酮(12.05g,53.56mmol)，加入乙酸乙酯(400mL)，攪拌均勻後，加熱至60℃，反應4.5小時，停止加熱，冷至室溫，抽濾得固體。將得到的固體置於2升(L)燒杯中，加入碳酸鈉水溶液，調至近中性，用碳酸氫鈉水溶液調節pH 8-9，靜置1小時，抽濾，得灰白色固體，水洗(如需得到很純產物，可用冷丙酮洗滌)乾燥得6-溴-3-碘喹啉-4-酚3b(18g，白色固體)，收率77%。
MS m/z(ESI)：349.7
步驟二：6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c
250mL封管中加入6-溴-3-碘喹啉-4-酚(25g,71.4mmol)，三氯氧膦(150mL)，加熱至100℃反應過夜，得紅色溶液，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應。冷至室溫後，攪拌下，將反應液緩慢加入到35℃的溫水(20mL)中，藉由冰水浴和加冰控制溫度在30-45℃，加畢，攪拌15分鐘，靜置後布氏漏斗抽濾，水洗，加 入到2升燒杯中，碳酸鈉水溶液調節pH 8-9，攪拌1小時，靜置30分鐘，抽濾，水洗，乾燥，得6-溴-3-碘喹啉-4-酚3c(22g,淺黃色固體)，收率84%。
MS m/z(ESI)：367.6
步驟三：9-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉
250mL封管中加入6-溴-3-碘喹啉-4-酚(3.7g,10.0mmol)，碳酸銫(9.8g,30.12mmol)，碘化亞銅(382mg,2.0mmol)，乙二醇(100mL)，加熱至100℃反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，中間體消失，停止反應。冷至室溫後，高真空旋去大部分溶劑，加入水中，乙酸乙酯萃取，有機相合併，飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機相碳酸鉀乾燥。管柱色譜(二氯甲烷含2%甲醇)，得9-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉3d(800mg，白色固體)，收率30%。
MS m/z(ESI)：266.0
步驟四：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉3
25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(132mg,0.53mmol),9-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉(128mg,0.481mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(66mg,0.072mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(83mg,0.144mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(8mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(58mg,0.608mmol)，室溫攪拌5分鐘後，在加熱至100℃，反應過夜。停止反應，旋乾N,N二甲基甲醯胺，用二氯甲烷溶解固體，水洗兩次， 濃縮後逆相管柱色譜得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉3.
MS m/z(ESI)：321.1
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8. 52(s,1 H),8.04(s,1 H),7.99(s,1 H),7.95(d,J=8.8Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.59(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,1 H),7.16(d,J=10.4Hz,1 H),4.49(s,2 H),4.39(s,2H),3.95(s,3 H)。
實施例四 1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(4)
步驟一：1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4b
25mL單口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉4a(0.6g,1.65mmol)，碘化亞銅(0.18g,0.19mmol)，磷酸鉀(0.7g,3.3mmol)，二甲亞碸(10mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加入吡咯烷-2-酮(0.18g,2.12mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(36mg,0.41mmol)，加熱至50℃，反應過夜。停止加熱，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，加矽膠，管柱色譜(展開劑：乙酸乙酯)，得1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(0.3g，黃色固體)，收率56%。
MS m/z(ESI)：321.1
步驟二：1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4
25mL單口瓶中加入1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(116mg,0.47mmol)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(150mg,0.47mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(43mg,0.047mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(54mg,0.01mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(6mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(54mg,0.56mmol)，室溫攪拌5分鐘後，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測反應結束，旋乾N,N二甲基甲醯胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮後管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20/1)，得1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4(10mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：490.2
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.71(s,1 H),8.12(s,1 H),8.06(m,2 H),7.68(s,1 H),7.60(m,1 H),7.27(s,1 H),7.19(d,J=10.4Hz,1 H),4.03(s,3 H),3.95(s,3 H),3.84(t,J=6.8Hz,2 H),2.63(t,J=8.0Hz,2 H),2.32(m,2 H).
實施例五 4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(5)
步驟一：6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5b
250mL單口瓶中加入6-溴-4-氯-3-碘喹啉(1.1g,3.0mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.75g,3.6mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.22g,0.3mmol)，碳酸鉀(0.83g,6.0mmol)，二噁烷/水(50mL/10mL),抽換氣三次，氮氣保護，加熱至35℃，反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，加矽膠，直接旋乾管柱色譜，石油醚/乙酸乙酯(10：1到1：1)，得6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.5g，白色固體)，收率52%。
MS m/z(ESI)：322.0
步驟二：6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5c
15mL封管中加入6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.2g,0.62mmol)，氟化銫(0.59g,3.1mmol)，乾燥二甲亞碸(8mL)，加熱至90℃，反應3小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止加熱，反應液傾入50毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水洗三次，有機相合併，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱色譜(乙酸乙酯)，得6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.19g，白色固體)，收率100%。
MS m/z(ESI)：306.0
步驟三：4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5
25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(98mg,0.39mmol)，6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(120mg,0.39mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(36mg,0.039mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(45mg,0.078mmol)， 無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(41mg,0.43mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應6小時。LC-MS監測反應結束，旋乾N,N二甲基甲醯胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮後管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5(2.9mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：475.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,ppm)：δ 9.28(d,J=10.4Hz,1 H),8.60(s,1 H),8.40(d,J=13.6Hz,2 H),8.09(m,3 H),8.01(d,J=8.8Hz,1 H),7.87(d,J=12.0Hz,1 H),7.59(dd,J=8.8,1.6Hz,1 H),3.94(s,3 H),3.85(s,3 H).
實施例六 3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(6)
步驟一：3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6b
25mL單口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉(0.2g,0.55mmol)，噁唑烷-2-酮(0.07g,0.83mmol)，碘化亞銅(0.05g,0.28mmol)，磷酸鉀(0.18g,0.83mmol)，二甲亞碸(5mL)，抽換氣三次，氮氣保護，N,N'-二甲基乙二胺(0.05g,0.55mmol)，加熱至35℃，反應過夜。停止加熱，向反應液中加入乙酸乙酯)50mL)，飽和氯化鈉水溶液 洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，加矽膠，管柱色譜(EA)，得3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(0.08g，黃色固體)，收率45%。
MS m/z(ESI)：323.0
步驟二：3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6
25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(137mg,0.55mmol),3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(160mg,0.50mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(58mg,0.1mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(55mg,0.58mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應5小時。LC-MS監測反應結束，旋乾N,N二甲基甲醯胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮後逆相管柱色譜(20%乙腈的水中)，得3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6(2.6mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：492.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,ppm)：δ 8.84(s,1 H),8.59(s,1 H),8.38(s,1 H),8.16(s,1 H),8.09(s,1 H),7.96(d,J=8.8Hz,1 H),7.86(d,J=12.0Hz,1 H),7.61(d,J=9.2Hz,1 H),4.56(t,J=7.8Hz,2 H),4.05(m,5 H),3.86(s,3 H).
實施例七 (S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3- 基)硫基)-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉(7)
步驟1：(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉7b
25mL單口瓶中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.165g,1.63mmol)，無水四氫呋喃(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，加入氫化鈉(46mg,0.05mmol)，室溫攪拌15分鐘，滴加10mL 6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c(0.3g,0.81mmol)的四氫呋喃溶液，室溫攪拌30分鐘，升至40℃反應3小時，LC-MS監測反應結束，加入矽膠旋乾，管柱色譜(5%甲醇在二氯甲烷中)，得(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(0.182g，白色固體)，收率51%。
MS m/z(ESI)：432.9
步驟二：(S)-9-溴-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並基[3,2-c]喹啉
25mL單口瓶中加入(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(0.17g,0.39mmol)，碳酸銫(0.38g,1.18mmol)，碘化亞銅(0.075mg,0.39mmol),N,N二甲基甲醯胺(8mL)，抽換氣，氮氣保護，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測反應結束，停止反應。冷至室溫後，旋去溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機相無水硫酸鈉乾燥。管柱色譜(二氯甲烷)，得(S)-9-溴-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉(0.065g，白色固體)，收率54%。
MS m/z(ESI)：305.0
步驟三：(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)代)-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉7
25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(65mg,0.26mmol),(S)-9-溴-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉(80mg,0.26mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(24mg,0.026mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30mg,0.052mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(30mg,0.31mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應5小時。LC-MS監測反應結束，旋乾DMF，DCM溶解固體，水洗兩次，濃縮後逆相管柱色譜(水中含40%的乙腈)，得(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)代)-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉7(5.1mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：473.9
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.41(s,1 H),8.05(s,1 H),8.00(s,1 H),7.90(d,J=8.8Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.58(s,1 H),7.45(d,J=8.8Hz,1 H),7.15(d,J=10.8Hz,1 H),4.30(dd,J=10.0Hz,2.4Hz,2 H),3.95(m,4 H),3.56(t,J=8.8Hz,1 H),3.40(m,2 H),2.31(m,1 H),2.02(m,1 H),1.82(m,2 H).
實施例八 (R)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3- 基)硫基)-2,3,12,12a-四氫-1H-吡咯並[1',2'：4,5][1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉(8)
化合物8的合成參照化合物7的合成從(R)-吡咯烷-2-基甲醇開始。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.34(s,1 H),8.04(d,J=1.2Hz,1 H),7.94(d,J=2.0Hz,1 H),7.81(d,J=8.8Hz,1 H),7.64(m,2 H),7.36(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1 H),7.12(dd,J=9.6Hz,0.8Hz,1 H),4.26(dd,J=10.0Hz,3.2Hz,1 H),3.92-3.86(m,4 H),3.51(m,1 H),3.37(m,2 H),2.26(m,1 H),1.98(m,1 H),1.77(m,2 H).19F NMR(376MHz,CDCl3,ppm)：-126.68(d,J=10.9Hz,1 F).
MS m/z(ESI)：473.9
實施例九 3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉(9)
氮氣保護下，向25mL單口瓶中加入三氟乙醇(4.2mg,0.042mmol)，二甲亞碸(1mL)，第三丁醇鈉(5.1mg,0.053mmol)，室溫下攪拌15分鐘，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(10mg, 0.021mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測反應結束，停止反應。逆相管柱色譜(水中含40%乙腈)，得3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹啉9(9.6mg，白色固體)，收率85%。
MS m/z(ESI)：536.9
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.92(s,1 H),8.20(s,1 H),8.01(d,J=8.8Hz,1 H),7.89(m,3 H),7.83(s,1 H),7.68(s,1 H),7.61(s,1 H),7.56(d,J=8.8Hz,1 H),7.50(d,J=9.6Hz,1 H),4.09(q,J=8.1Hz,2 H),4.01(s,3 H),3.93(s,3 H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 ,ppm)：-74.10(t,J=8.1Hz,3 F).
實施例十 4-異丙氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(10)
氮氣保護下，向25mL單口瓶中加入異丙醇(5.1mg,0.053mmol)，二甲亞碸(1mL)，第三丁醇鈉(2.5mg,0.042mmol)，室溫下攪拌15分鐘，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(10mg,0.021mmol)，室溫反應過夜.LC-MS監測反應結束，停止反應。逆相管柱色譜(水中含40%乙腈)得4-異丙氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉10(2.2mg，白色固體)，收率21%。
MS m/z(ESI)：496.9
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.88(s,1 H),8.20(s,1 H),8.01(d,J=8.8Hz,1 H),7.91(m,3 H),7.81(s,1 H),7.67(s,1 H),7.59(s,1 H),7.54(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1 H),7.49(dd,J=9.6Hz,1.6Hz,1 H),4.32(m,1 H),3.99(s,3 H),3.94(s,3 H),1.10(d,J=6.0Hz,6 H).
實施例十一 4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉-3-酮(11)
步驟一：4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉-3-酮
25mL單口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉(0.2g,0.55mmol)，嗎啉-3-酮(0.083g,0.83mmol)，碘化亞銅(0.052g,0.28mmol)，磷酸鉀(0.18g,0.83mmol)，二甲亞碸(3mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加入N,N'-二甲基乙二胺(48mg,0.55mmol)，加熱至50℃，反應過夜。停止加熱，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，加矽膠，管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉-3-酮(0.17g，黃色固體)，收率91%。
MS m/z(ESI)：336.9
步驟二：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉-3-酮11
25mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(127mg,0.55mmol)，4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉-3-酮(169mg,0.50mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(58mg,0.1mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(10mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(60mg,0.63mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測反應結束，旋乾N,N二甲基甲醯胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮後逆相管柱色譜(水中含20%乙腈)，得4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉-3-酮11(4.6mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：487.9
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.54(s,1 H),8.12(s,1 H),8.01(d,J=2.0Hz,1 H),7.91(d,J=8.8Hz,1 H),7.82(d,J=9.6Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.54(s,1 H),7.50(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1 H),7.43(dd,J=9.6Hz,1.6Hz,1 H),4.34(s,2 H),4.03(t,J=5.2Hz,2 H),3.96(s,3 H),3.88(s,3 H),3.68(t,J=5.0Hz,2 H).
實施例十二 4-(環丙基甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(12)
氮氣保護下，向25mL單口瓶中加入異丙醇(3.0mg,0.042 mmol)，二甲亞碸(1mL)，第三丁醇鈉(5.1mg,0.053mmol)，室溫下攪拌15分鐘，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(10mg,0.021mmol)，室溫反應過夜。LC-MS監測反應結束，停止反應。逆相管柱色譜(水中含35%乙腈)，得4-(環丙基甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉12(4.6mg，白色固體)，收率43%。
MS m/z(ESI)：508.9
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.94(s,1 H),8.20(s,1 H),8.07(d,J=8.8Hz,1 H),7.96-7.89(m,4 H),7.68(s,1 H),7.61(s,1 H),7.56(d,J=8.8Hz,1 H),7.50(d,J=9.6Hz,1 H),4.00(s,3 H),3.94(s,3 H),3.67(d,J=7.2Hz,2 H),1.07(m,1 H),0.52(m,2 H),0.12(m,2 H).
實施例十三 9-((8-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(13)
N2保護下，向25mL單口瓶中加入9-((8-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(41mg,0.09mmol)，碳酸鉀(25mg,0.18mmol)，氯二氟乙酸乙酯(16mg,0.098mmol)，無水 N,N二甲基甲醯胺(3mL)，室溫攪拌5分鐘，加熱至70℃，反應過夜。LC-MS監測反應結束，旋乾N,N二甲基甲醯胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮後管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=25：1)，得9-((8-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮13(3.5mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：509.8
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.58(s,1 H),8.02(s,1 H),8.00(d,J=2.0Hz,1 H),7.87(d,J=8.8Hz,1 H),7.50(t,J=73.4Hz,1 H),7.60(s,1 H),7.56(s,1 H),7.44(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1 H),7.15(s,1 H),4.82(s,2 H),3.88(s,3 H),3.44(s,3 H).
19F NMR(376MHz,CDCl3,ppm)：-83.39(t,J=73.3Hz,2 F).
實施例十四 10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3,4-二氫-[1,4]二氧雜環庚烯並[2,3-c]喹啉(14)
步驟一：10-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]二氧雜環庚烯並[2,3-c]喹啉
100mL封管中加入6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c(1.5g,4.07mmol)，碳酸銫(3.98g,12.21mmol)，碘化亞銅(388mg,2.0mmol)，1,3-丙二醇(50mL)，加熱至100℃反應過夜。LC-MS監測原料轉化完全，中間體消失，停止反應。冷至室溫後，反應液傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相合併，飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機相 碳酸鉀乾燥。管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得10-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]二氧雜環庚烯並[2,3-c]喹啉(200mg，白色固體)，收率18%。
MS m/z(ESI)：279.8
步驟二：10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3,4-二氫-[1,4]二氧雜環庚烯並[2,3-c]喹啉14
25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫1(112mg,0.45mmol)，10-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]二氧雜環庚烯並[2,3-c]喹啉14b(100mg,0.41mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(46mg,0.05mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(47mg,0.08mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(52mg,0.54mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測反應結束，旋乾N,N二甲基甲醯胺，而氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮後管柱色譜(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3,4-二氫-[1,4]二氧雜環庚烯並[2,3-c]喹啉14(61mg，白色固體)，收率33%。
MS m/z(ESI)：448.9
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.55(s,1 H),8.15(s,1 H),8.06(s,1 H),7.87(d,J=8.8Hz,1 H),7.65(d,J=12.0Hz,2 H),7.43(d,J=8.8Hz,1 H),7.16(d,J=10.4Hz,1 H),4.53(t,J=5.4Hz,2 H),4.37(t,J=5.8Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.35(m,2 H).
19F NMR(376MHz,CDCl3,ppm)：-126.73(d,J=10.9Hz,1 F).
實施例十五 環丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮(15)
步驟一：3-胺基-6-溴-喹啉-4-酚
100mL單口瓶中加入化合物6-溴-3-硝基喹啉-4-酚(2.5g,9.0mmol)，加入甲醇(10mL)，在冰浴下加入水合肼(2.7g,46.5mmol)，攪拌，加入催化量的雷尼鎳，在室溫下攪拌1小時，點板監測至反應結束。過濾反應液，濾餅用甲醇洗滌三遍，有機相旋乾，得到化合物3-胺基-6-溴-喹啉-4-酚(2.20g)，產率95%。
MS m/z(ESI)：238.9
步驟二：9-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉
50mL單口瓶中加入化合物3-胺基-6-溴-喹啉-4-酚(0.26g,1.09mmol)，碳酸鉀(0.90g,6.54mmol),1,2-二溴乙烷(0.62g，3.27mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。升溫至80℃，反應4個小時。反應結束後，將反應液倒入水中(200mL)，用乙酸乙酯(50毫升，3次)萃取。合併有機相，乾燥，旋乾。粗品經管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=10：1至4：1，v/v)分離，得到9-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉(102mg，淡黃色固體)，收率35%。
MS m/z(ESI)：264.9
步驟三：(9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-4(3H)-基)(環丙基)甲酮
25mL單口瓶中加入化合物9-溴-3,4-二氫-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉(76mg，0.29mmol)，乙基二異丙基胺(0.11ml，0.57mmol)和二氯甲烷(10mL)。室溫攪拌5分鐘後，緩慢加入環丙基醯氯(30μL,0.32mmol)。室溫反應3個小時後終止反應。旋乾反應液，殘留物用製備板分離(石油醚：乙酸乙酯=5：1,v/v)得到(9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-4(3H)-基)(環丙基)甲酮(57mg，白色固體)，收率60%。
MS m/z(ESI)：333.0
步驟四：環丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮15
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1,2,4]噻唑[4,3-a]吡啶-3-硫酚(28mg,0.12mmol)，化合物(9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-4(3H)-基)(環丙基)甲酮(34mg,0.10mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.0mg,0.011mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(12mg,0.022mmol)和第三丁醇鉀(23.0mg,0.21mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺中(10mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃並攪拌反應36小時。旋乾反應液，殘留物經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到環丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮15(6mg，淡黃色固體)，收率12%。
MS m/z(ESI)：484.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(s,1 H),8.23(t,J=1.3Hz,1 H),8.10(d,J=2.1Hz,1 H),7.93(dd,J=13.6,9.1Hz,2 H),7.71(s,1 H),7.64(s,1 H),7.53(ddd,J=18.4,9.1,1.9Hz,2 H),4.57(t,J=4.6Hz,2 H),4.13-4.04(m,2 H),3.97(s,3 H),0.97(dq,J=7.3,3.9Hz,2 H),0.93-0.82(m,3 H).
實施例十六 4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(16)
步驟一：9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮
50mL反應瓶中加入3-胺基-6-溴-喹啉-4-酚(300mg,1.3mmol)，碳酸鉀(520mg,3.8mmol)，無水N,N-二甲基甲醯胺(7mL)，室溫攪拌3分鐘後，緩慢滴加氯乙醯氯(160mg,1.3mmol)。反應過夜，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應。將反應液加入冰水中，攪拌10分鐘，靜置後布氏漏斗抽濾，水洗，乾燥，得淺紫色固體9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(200mg，淺紫色固體)，收率57%。
MS m/z(ESI)：278.9
步驟二：9-溴-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮
100mL封管中加入9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(1.0g,3.6mmol)，第三丁醇鈉(516mg,5.4mmol)，無水N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，室溫攪拌15分鐘，加入碘甲烷(560mg,3.9mmol)，有大量固體析出，室溫反應過夜。LC-MS監測原 料轉化完全，加入適量乙酸乙酯，丙酮，水，乙醇析出固體，抽濾得到淺黃色粉末(424mg)，母液濃縮再結晶一次得到268mg黃色粉末，共得到9-溴-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(692mg，黃色粉末)，收率66%。
MS m/z(ESI)：292.9.
步驟三：4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮16
25mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1,2,4]噻唑[4,3-a]吡啶-3-硫酚(44mg,0.19mmol)，9-溴-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(46mg,0.157mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(10mg,0.016mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(20mg,0.032mmol)，無水N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(20mg,0.188mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應24小時。停止反應，旋乾N,N-二甲基甲醯胺，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離得到4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮16(12mg，淡黃色固體)，收率16%。
MS m/z(ESI)：444.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(s,1 H),8.16-8.12(m,1 H),7.94-7.90(m,1 H),7.87-7.79(m,2 H),7.61(d,J=0.8Hz,1 H),7.56(d,J=0.9Hz,1 H),7.41(ddd,J=9.0,2.9,1.9Hz,2 H),7.20(s,1 H),4.80(s,2 H),3.88(s,3 H),3.43(s,3 H).
實施例十七 4-(4-(環丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(17)
步驟一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉
將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(5.00g,13.57mmol)，嗎啉(1.42g,16.29mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.24g,1.36mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.57g,2.71mmol)溶在無水N,N二甲基甲醯胺(90mL)中，在氮氣保護下，反應溫度升至35℃並攪拌1小時。然後往裏加入第三丁醇鈉(1.56g,1.629mmol)，體系在此溫度下繼續反應16小時。減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，乾燥。過濾，濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100：1,v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-溴-4-(環丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(2.5g，白色固體)，收率56%。
MS m/z(ESI)：326.9.
步驟二：4-(6-溴-4-(環丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉
25mL封管中加入化合物4-(6-溴-4-(環丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(100mg，0.31mmol)，環丙基甲醇(8mL)和甲醇鈉(81mg，1.5mmol)。反應升溫至120℃，反應12小時後，降至室溫。減壓蒸餾蒸除多餘的環丙基甲醇，殘留物用製備板分離(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到4-(6-溴-4-(環丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(65mg，淡黃色固體)，收率58%。
MS m/z(ESI)：363.0.
步驟三：4-(4-(環丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(17)
25mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(42mg,0.182mmol),4-(6-溴-4-(環丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(60mg,0.166mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(10mg,0.017mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(20mg,0.034mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(10mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(24mg,0.249mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應16小時。停止反應，旋乾N,N二甲基甲醯胺，粗品經製備板分離(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到4-(4-(環丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉17(46mg，淡黃色固體)，收率49%。
MS m/z(ESI)：514.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1 H),8.20(s,1 H),7.99(d,J=11.9Hz,2 H),7.89(d,J=9.4Hz,1 H),7.67(s,1H),7.60(s,1 H),7.47(t,J=10.7Hz,2 H),4.07(d,J=7.3Hz,2 H),3.95(s,3 H),3.91-3.84(m,4 H),3.26-3.19(m,4 H),1.08(dd,J=10.1,5.5Hz,1 H),0.50(d,J=7.4Hz,2 H),0.17(d,J=7.0,6.2Hz,2 H).
實施例十八 9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(18)
25mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(51mg,0.22mmol)，9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(55mg,0.2mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(12mg,0.02mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(24mg,0.04mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入第三丁醇鈉(39mg,0.4mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應16小時。停止反應，旋乾N,N二甲基甲醯胺，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到黃色固體9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮18(34mg，黃色固體)，收率37%。
MS m/z(ESI)：430.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(d,J=10.6Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.46(s,1 H),8.35(s,1 H),8.11-7.95(m,2 H),7.97-7.76(m,3 H),7.47(dd,J=9.0,2.1Hz,1 H),4.87(s,2 H),3.86(s,3 H).
實施例十九 9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(19)
30mL微波管中依次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(118mg,0.516mmol)，9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(120mg,0.430mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(25mg,0.043mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(50mg,0.086mmol)，第三丁醇鈉(50mg,0.516mmol)和無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)。氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時。反應結束後，旋乾N,N二甲基甲醯胺，逆相管柱色譜分離，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮19(6mg，白色固體)，收率3%。
MS m/z(ESI)：448.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1 H),8.56(s,1 H),8.47(s,1 H),8.38(s,1 H),8.08(s,1 H),7.92(d,J=2.1Hz,1 H),7.86(dd,J=10.6,8.2Hz,2 H),7.49(dd,J=9.1,2.1Hz,1 H),4.89(s,2 H),3.86(s,3 H).
實施例二十 4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(20)
步驟一：9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮
25mL單口燒瓶中，加入無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)後，加入化合物9-溴-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg，0.358mmol)，第三丁醇鈉(50mg，0.534mmol)，室溫攪拌15分鐘後，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(65mg，0.465mmol)，室溫反應4小時後，蒸乾N,N二甲基甲醯胺，殘留固體製備板分離(石油醚：乙酸乙酯=7：1)，得到化合物9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(56mg)，收率46%。
MS m/z(ESI)：337.0.
步驟二：4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮20
30mL微波管中依次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇28d(50mg,0.216mmol)，9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(56mg,0.166mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(10mg,0.017mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(20mg,0.034mmol)，第三丁醇鈉(25mg,0.249mmol)和無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)。氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應2.5個小時。反應結束後，旋乾N,N二甲基甲醯胺，逆相管柱色譜分離，得到4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮20(20mg，白色固體)收率24%。
MS m/z(ESI)：488.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.90(s,1 H),8.70-8.62(m,1 H),8.35(s,1 H),8.10-7.98(m,2 H),7.95-7.79(m,3 H),7.50(dd,J=9.0, 2.1Hz,1 H),4.96(s,2 H),4.25(t,J=5.4Hz,2 H),3.86(s,3 H),3.57(t,J=5.4Hz,2 H),3.39(d,J=11.4Hz,1 H),3.21(s,3 H).
實施例二十一 9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(21)
30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(75mg,0.299mmol),9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(84mg,0.249mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(15mg,0.025mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30mg,0.05mmol)，第三丁醇鈉(30mg,0.299mmol)和無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)。氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時。反應結束後，旋乾N,N二甲基甲醯胺，逆相管柱色譜分離，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮21(20mg，白色固體)，收率15%。
MS m/z(ESI)：506.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.91(s,1 H),8.08-7.98(m,2 H),7.93(d,J=8.9Hz,1 H),7.67(s,1 H),7.61(s,1 H),7.50(dd,J=8.9,2.1Hz,1 H),7.17(d,J=10.3Hz,1 H),4.87(s,2 H),4.23(t,J=5.2Hz,2 H),3.95(s,3 H),3.70(t,J=5.2Hz,2 H),3.33(s,3 H).
實施例二十二 9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(22)
30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(93mg,0.375mmol)，9-溴-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg,0.341mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20mg,0.034mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg,0.068mmol)，第三丁醇鈉(40mg,0.409mmol)和無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)。氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時。反應結束後，旋乾N,N二甲基甲醯胺，逆相逆相管柱色譜分離，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲基-2H-[1,4]氧雜氮雜環己烯並[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮22(36mg，白色固體)，收率23%。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400M,DMSO-d 6,ppm)δ 8.82(s,1 H),8.57(s,1H),8.38(s,1 H),8.08(s,1 H),7.97(s,1 H),7.91(d,J=9.2Hz,1 H),7.85(d,J=12.0Hz,1 H),7.52(d,J=9.6Hz,1 H),4.98(s,2 H),3.86(s,3 H),3.43(s,3 H).
實施例二十三 2-環丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噻唑[4,5-c]喹啉(23)
步驟一：N-(6-溴4-羥基喹啉)-3-環丙醯胺23c
5m反應瓶中加入3-胺基-6-溴喹啉-4-酚15b(200mg，0.84mmol)，三乙胺(214mg，2.1mmol)，無水二氯甲烷(20mL)，零下30℃攪拌下，滴加環丙基醯氯(79mg，0.75mmol)，在零下30℃下反應30分鐘，然後室溫反應過夜，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應。過濾，固體用二氯甲烷洗滌，空氣中乾燥，得N-(6-溴-4-羥基喹啉)-3-環丙醯胺(100mg，黑色固體)，收率34%。
MS m/z(ESI)：307,309.
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ 12.10(s,1 H),9.57(s,1 H),8.96(s,1 H),8.27(d,J=2.0Hz,1 H),7.77(dd,J=2.0,8.8Hz,1 H),7.57(d,J=8.8Hz,1 H),2.19-2.26(m,1 H),0.76-0.79(m,4 H).
步驟二：8-溴-2-環丙基噻唑[4,5-c]喹啉23d
50mL反應瓶中加入N-(6-溴4-羥基喹啉)-3-環丙醯胺(0.15g,0.49mmol)，五硫化二磷(0.22g,0.98mmol)，無水吡啶(5mL)，回流兩小時。LC-MS監測原料轉化完全，旋乾，殘留物加入乙酸乙酯溶解(40mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH值到9，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，有機相乾燥，過濾，旋乾，粗產物用大板分離石油醚：乙酸乙酯=3：1)得8-溴-2-環丙基噻唑[4,5-c]喹啉(90mg，白色固體)，收率60%。
MS m/z(ESI)：305，307.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.23(s,1 H),8.00-8.02(m,2 H),7.70 (dd,J=2.0,8.8Hz,1 H),2.47-2.54(m,1 H),1.34-1.36(m,4 H)。
步驟三：2-環丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a.]吡啶-3-基)-硫基]噻唑[4,5-c]喹啉23
100mL三口燒瓶中加入8-溴-2-環丙基噻唑[4,5-c]喹啉(0.04g,0.13mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1,2,4]噻唑[4,3-a]吡啶-3-硫酚(0.03g,0.13mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.024g,0.026mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.015g,0.026mmol)，第三丁醇鈉(0.016g，0.17mmol)，無水無水N,N二甲基甲醯胺(4mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾，旋乾，粗產物用逆相色譜分離得2-環丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噻唑[4,5-c]喹啉23(15mg，淡黃色固體)，收率25%。
MS m/z(ESI)：456；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.31(s,1 H),8.23(s,1 H),8.17(d,J=8.8Hz,1 H),7.88-7.91(m,2 H),7.69(s,1 H),7.60(s,1 H),7.56(dd,J=1.6,8.8Hz,1 H),7.49(dd,J=1.6,8.8Hz,1 H),3.94(s,3 H),2.45-2.51(m,1 H),1.31-1.35(m,4 H)。
實施例二十四 2-環丙基-8-[(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噻唑[4,5-c]喹啉(24)
100mL三口燒瓶中加入8-溴-2-環丙基噻唑[4,5-c]喹啉(0.055g，0.18mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1,2,4]噻唑[4,3-a]吡啶-3-硫酚(0.05g，0.20mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.016g,0.018mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.021g,0.036mmol)，第三丁醇鈉(0.021g,0.22mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(5mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應4小時。LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾，旋乾，粗產物用逆相色譜分離得2-環丙基-8-[(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噻唑[4,5-c]喹啉24(10mg，白色固體)，收率12%。
MS m/z(ESI)：474[M+H+]，1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.32(s,1 H),8.13(d,J=8.8Hz,1 H),8.08(s,1 H),7.91(s,1 H),7.67(s,1 H),7.60(s,1 H),7.57(d,J=8.8Hz,1 H),7.18(d,J=10.4Hz,1 H),3.95(s,3 H),2.46-2.51(m,1 H),1.31-1.35(m,4 H).
實施例二十五 3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噁唑[4,5-c]喹啉-2(3氫)-酮(25)
步驟一：8-溴噁唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮25b
50mL單口瓶中加入3-胺基-6-溴喹啉-4-酚(0.5g，2.09mmol),N,N'-羰基二咪唑(0.51g,3.14mmol)，四氫呋喃(20mL)，氮氣保護， 加熱至回流，反應4小時，旋去溶劑，殘留物中加入乙酸乙酯(30mL)和稀鹽酸(2M,15mL)，過濾，固體在空氣中乾燥，得8-溴噁唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.4g，淺黃色固體)，收率72%。
MS m/z(ESI)：265,267
步驟二：8-溴-3-甲基噁唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮25c
50mL三口燒瓶中加入8-溴噁唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.10g,0.28mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(2mL)，氮氣保護，冰浴下攪拌，氫化鈉(60%礦物油，0.023g,0.57mmol)加入到反應體系中，反應半小時，碘甲烷(0.081g，0.57mmol)加入到反應體系中，室溫反應兩小時，LC-MS監測反應完成，停止反應，加入乙酸乙酯(40mL)過濾，濾液用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用大板分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得8-溴-3-甲基噁唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(50mg，淡黃色固體)，產率，48%。
MS m/z(ESI)：279,281
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.75(s,1 H),8.20(s,1 H),8.00(d,J=8.8Hz,1 H),7.74(d,J=8.8Hz,1 H),3.61(s,1 H).
步驟三：3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噁唑[4,5-c]喹啉-2(3氫)-酮(25)
10mL三口燒瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(0.041g,0.18mmol)，8-溴-3-甲基噁唑並[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.05g,0.18mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.016g,0.018mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.021g,0.036mmol)，第三丁醇鈉(0.026g,0.27mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(3mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應2小時。LC-MS監 測原料原料轉化完全，停止反應，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾，旋乾，粗產物用逆相色譜分離得3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-硫基]噁唑[4,5-c]喹啉-2(3氫)-酮25(5mg，白色固體)，收率7%。
MS m/z(ESI)：430
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.69(s,1 H),8.22(s,1 H),8.02(d,J=8.8Hz,1 H),7.92(d,J=8.8Hz,1 H),7.85(s,1 H),7.69(s,1 H),7.64(s,1 H),7.49-7.53(m,2 H),3.95(s,3 H),3.57(s,3 H).
實施例二十六 4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(26)
步驟一：6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚26c
30mL微波管中加入化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(100mg，0.31mmol)，氫氧化鉀水溶液(2M,2mL)，二甲基亞碸(8mL)，80℃下微波反應1小時，冷卻至室溫，LCMS監測反應完成，反應液用乙酸乙酯稀釋，加入稀鹽酸調節pH值至6，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用大板分離(石油醚/乙酸乙酯=1/1)得6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚(50mg，灰色固體)，收率53%。
MS m/z(ESI)：304,306[M+H+].
步驟二：6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉26d
10mL微波管中加入化合物6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚(50mg,0.16mmol)，氫氧化鉀水溶液(2M，1mL)，乙腈(3毫升)，零下20℃下攪拌，然後將溴二氟甲基磷酸二乙酯(92mg,0.35mmol)加入反應體系中，然後室溫反應過夜，LCMS監測產物生成，將乙腈旋乾，然後用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用大板分離(二氯甲烷/甲醇=25/1)得6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(15mg，白色固體)，收率13%。
MS m/z(ESI)：354,356[M+H+].
步驟三：4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉26
25mL三口燒瓶中加入6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(0.015g，0.04mmol)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(0.012g，0.05mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.004g,0.004mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.005g,0.008mmol)，第三丁醇鈉(0.005g，0.05mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(3mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至85℃，反應14小時。LC-MS監測原料轉化完全，停止反應，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾，旋乾，粗產物用逆相色譜分離得4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉26(5mg，白色固體)，收率24%。
MS m/z(ESI)：505
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 9.03(s,1 H),8.21(s,1 H),8.03(m,2 H),7.95(s,1 H),7.90(m,2 H),7.68(s,1 H),7.61(s,1 H),7.57(d,J=8.8Hz,1 H),7.50(d,J=8.8Hz,1 H),6.29(t,J=7.4Hz,1 H),4.02(s,3 H),3.94(s,3 H)。
實施例二十七 N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)環丙甲醯胺(27)
步驟一：6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮27b
100mL三口燒瓶中加入化合物6-溴-3-硝基喹啉-4-酚(1.0g，3.7mmol)，碳酸鉀(1.02g，7.4mmol)乙腈(50mL)，室溫攪拌，碘甲烷(2.64g，18.6mmol)加入反應體系中，室溫攪拌14小時，LCMS監測產物生成，鹽水洗滌，有機相乾燥，過濾，旋乾得6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮27b，(600mg，黑色固體)，收率55%。粗產物直接用於下一步反應.Rf：0.55(二氯甲烷/甲醇=20/1)。
MS m/z(ESI)：283,285[M+H+].
步驟二：3-胺基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮27c
100mL單口瓶中加入化合物6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮(0.6g，2.12mmol)，加入甲醇(20mL)，在冰浴下加入水合肼(0.63g,10.6mmol)，攪拌，加入催化量的雷尼鎳，在室溫下攪拌1小時， 點板監測，反應結束後過濾，濾餅用甲醇洗滌三遍，有機相旋乾得產物3-胺基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：253,255。
步驟三：N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)環丙甲醯胺27d
50mL反應瓶中加入3-胺基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(230mg,0.91mmol)，三乙胺(231mg,2.28mmol)，無水二氯甲烷(20mL)，冰浴下攪拌，然後滴加環丙基醯氯(105mg,1mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測原料轉化完全，停止反應。旋乾，殘留物用乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，乾燥，過濾，旋乾，得N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)環丙甲醯胺(145mg，黃色固體)，收率50%。
MS m/z(ESI)：321,323.
步驟四：N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)-N-甲基環丙甲醯胺27e
50mL三口燒瓶中加入N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)環丙甲醯胺(0.145g，0.45mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(3mL)，氮氣保護，冰浴下攪拌，氫化鈉(60%礦物油中，0.034g,0.86mmol)加入到反應體系中，反應半小時，碘甲烷(0.122g，0.86mmol)加入到反應體系中，室溫反應14小時，LC-MS監測反應完成，停止反應，加入乙酸乙酯(40mL)鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗產物用大板分(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)-N-甲基環丙甲醯胺(70mg，白色固體)，產率，46%。
MS m/z(ESI)：279，281.
步驟五：N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)環丙甲醯胺27
25mL三口燒瓶中加入N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)-N-甲基環丙甲醯胺(0.040g,1.19mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(0.028g,1.19mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.011g，0.019mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.014g,0.038mmol)，第三丁醇鈉(0.015g,1.55mmol)，無水N,N二甲基甲醯胺(4mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應14小時。LC-MS監測原料原料轉化完全，停止反應，矽藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)有機相用鹽水洗滌，乾燥，過濾，旋乾，粗產物用逆相色譜分離得N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-羰基-1,4-二氫喹啉-3-基)環丙甲醯胺27(8mg，白色固體)，收率15%。
MS m/z(ESI)：486.
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.70(s,1 H),8.29(s,1 H),7.87(d,J=9.2Hz,1 H),7.71-7.77(m,4 H),7.52(d,J=9.2Hz,1 H),7.39(d,J=9.2Hz,1 H),3.99(s,3 H),3.83(s,3 H),3.21(s,3 H),1.43(m,1 H),1.08(m,1 H),0.89-0.92(m,1 H),0.58-0.60(m,2 H).
實施例二十八 4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(28)
步驟一：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶28b
將化合物5-溴-2-氟吡啶(10.0g,56.82mmol)，化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(11.8g,56.82mmol)，[1,1’-雙-(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(4.6g,5.68mmol)和碳酸鉀(23.5g,170.5mmol)溶在1,4-二噁烷(120mL)和水(30mL)的混合溶劑，加熱到75℃，反應4小時。冷卻到室溫，反應液濃縮乾，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌。有機相經乾燥，過濾後濃縮乾。粗品經管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=2：1,v/v)後得到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(11.3g，白色固體)，收率近100%。
MS m/z(ESI)：178.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.47(s,1 H),8.23(s,1 H),8.15(td,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1 H),7.95(s,1 H),7.19(dd,J=8.4,2.8Hz,1 H),3.87(s,3 H)。
步驟二：2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶28c
在水合肼(85%水溶液，30mL)中加入化合物2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(11.3g,56.82mmol)，此懸浮液加熱至100℃，反應3小時。然後將體系冷卻至10℃並有固體析出，此固體用布氏漏斗過濾收集，並用冷的乙醇洗滌，經乾燥後得到2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(12.5g，白色的固體)，收率近100%。
MS m/z(ESI)：190.1
步驟三：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇28d
將化合物2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(9.30g,49.15mmol)溶於乙醇(100mL)，在室溫下，往其中加入預先配好的氫氧化鉀(3.03g,54.16mmol,25mL)的水溶液。然後再緩慢往裏滴加二硫化碳(7.85g,103.2mmol)。此黃色溶液在65℃下反應48小時。反應液濃縮至小體積，然後溶於50mL的氫氧化鈉水溶液(2N)中。不溶的固體過濾除去，濾液用2N的鹽酸溶液酸化至pH=4。析出的固體經過濾收集，乾燥後得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(7.5g，黃色粉末)，收率96%。
MS m/z(ESI)：232.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 14.65(s,1 H),8.37(s,1 H),8.35(s,1 H),8.02(s,1 H),7.77(d,J=9.6Hz,1 H),7.69(d,J=9.6Hz,1 H),3.89(s,3 H).
步驟四：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉28e
將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(5.00g,13.57mmol)，嗎啉(1.42g,16.29mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.24g,1.36mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(1.57g,2.71mmol)溶在無水N,N-二甲基 甲醯胺(90mL)，在氮氣保護下，反應溫度升至35℃並攪拌1小時。然後往裏加入第三丁醇鈉(1.56g,1.629mmol)，體系在此溫度下繼續反應16小時。減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，乾燥。過濾，濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100：1,v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(2.5g，白色固體)，收率56%。
MS m/z(ESI)：329.0
步驟五：4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉28f
將化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(160mg,0.49mmol)和氟化銫(222mg,1.47mmol)溶於無水二甲亞碸(10mL)，體系在100℃下攪拌反應6天。當大部分原料(至90%)轉化為產品，反應停止。加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，乾燥。過濾，濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=100：1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉(80mg，白色固體)，收率53%。
MS m/z(ESI)：311.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.94(d,J=10.8Hz,1 H),8.23(s,1 H),7.99(d,J=9.2Hz,1 H),7.84(d,J=9.2Hz,1 H),3.85(t,J=4.8Hz,4 H),3.37(t,J=4.8Hz,4 H).
步驟六：4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(28)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(60mg，0.26mmol)，化合物4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉(80mg，0.26mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(24mg，0.026mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.052mmol)和N,N-二異丙 基乙胺(133mg，1.04mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應48小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇/胺水=500：10：1，v/v/v)分離得到黃色固體，打漿，過濾得到4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉28(12mg，白色固體)，收率10%。
MS m/z(ESI)：462.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.79(d,J=10.8Hz,1 H),8.64(s,1 H),8.34(s,1 H),8.03(s,1 H),8.01(d,J=9.4Hz,1 H),7.92(d,J=8.8Hz,1 H),7.82(d,J=9.4Hz,1 H),7.80(d,J=2.0Hz,1 H),7.42(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),3.85(s,3 H),3.76(t,J=4.8Hz,4 H),3.26(t,J=4.8Hz,4 H).
實施例二十九 4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(29)
步驟一：6-溴-4-甲氧基喹啉29a
將4-氯-6-溴喹啉(1.00g，4.124mmol)和甲醇鈉(1.11g，20.62mmol)溶於甲醇(15mL)中，在密閉體系中升溫至108℃，反應16小時。濃縮乾，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，乾燥。過濾，濃縮後經管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=5：1，v/v)得到6-溴-4-甲氧基喹啉(872mg，淡黃色固體)，收率89%。
MS m/z(ESI)：238.0
步驟二：4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉29
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，4-甲氧基-6-溴喹啉(103mg，0.43mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(40mg，0.043mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)和N,N-二異丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉29(70mg，白色固體)，收率42%。
MS m/z(ESI)：389.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.71(d,J=5.2Hz,1 H),8.65(s,1 H),8.35(s,1 H),8.06(d,J=2.0Hz,1 H),8.03(s,1 H),7.99(d,J=9.6Hz,1 H),7.90(d,J=8.8Hz,1 H),7.81(d,J=9.2Hz,1 H),7.60(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),7.04(d,J=5.2Hz,1 H),4.00(s,3H),3.86(s,3 H).
實施例三十 4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基)嗎啉(30)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，4-嗎啉-6-溴哇啉(101mg，0.35mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(32mg，0.035mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.069mmol)和N,N-二異丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基)嗎啉30(71mg，白色固體)，收率46%。
MS m/z(ESI)：444.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.64-8.66(m,2 H),8.34(s,1 H),8.08(d,J=9.6Hz,1 H),8.02(s,1 H),7.95(d,J=9.2Hz,1 H),7.86(d,J=9.4Hz,1 H),7.68(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),7.37(d,J=2.4Hz,1 H),6.96(d,J=4.8Hz,1 H),3.84(s,3 H),3.56(t,J=4.0Hz,4 H),2.90(t,J=4.4Hz,4 H).
實施例三十一 9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉(31)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，化合物9-溴-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉(92mg，0.35mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(32 mg，0.035mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.069mmol)和N,N-二異丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離，打漿，過濾得到9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯並[2,3-c]喹啉31(12mg，白色固體)，收率8%。
MS m/z(ESI)：417.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,ppm)：δ 8.64(s,1 H),8.51(s,1 H),8.35(s,1 H),8.04(s,1 H),8.01(d,J=9.4Hz,1 H),7.86(d,J=8.8Hz,1 H),7.82(dd,J=9.2,1.6Hz,1 H),7.77(d,J=2.0Hz,1 H),7.47(dd,J=8.8,2.4Hz,1 H),4.49-4.51(m,2 H),4.37-4.39(m,2 H),3.86(s,3 H).
實施例三十二 4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(32)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(200mg，0.86mmol)，4-氯-6-溴喹啉(210mg，0.86mmol)，，三(二亞苄基丙酮)二鈀(79mg，0.086mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(100mg，0.17mmol)和N,N-二異丙基乙胺(447mg，3.46mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。在氮氣保護下，反 應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉32(135mg，白色固體)，收率40%。
MS m/z(ESI)：393.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.81(d,J=4.8Hz,1 H),8.69(s,1 H),8.35(s,1 H),8.05(d,J=8.8Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.03(d,J=8.8Hz,1 H),8.02(d,J=2.0Hz,1 H),7.85(d,J=9.4Hz,1 H),7.78(d,J=4.8Hz,1 H),7.63(d,J=9.0Hz,1 H),3.85(s,3 H).
實施例三十三 2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基氧基)乙醇(33)
步驟一：2-((6-溴喹啉-4-基)氧基)乙醇34a
在氮氣保護下，將氫化鈉(60%，330mg，8.25mmol)懸浮在無水N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中並攪拌，逐滴加入乙二醇(1.28g，20.62mmol)。在加入4-氯-6-溴哇啉(1.00g，4.12mmol)之前，反應繼續攪拌20分鐘。然後體系加熱至90℃，反應16小時，冷卻，減壓濃縮乾，依次用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，乾燥。過濾濃縮後經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到2-((6-溴喹啉-4-基)氧基)乙醇(230mg，白色固體)，收率21%。
MS m/z(ESI)：268.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.75(d,J=5.2Hz,1 H),8.44(s,1 H),7.85-7.91(m,2 H),7.07(d,J=5.2Hz,1 H),5.16(t,J=5.8Hz,1 H),4.26(t,J=4.4Hz,2 H),3.85-3.89(m,2 H).
步驟二：2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基)氧基)乙醇33
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，化合物2-((6-溴喹啉-4-基)氧基)乙醇(93mg，0.35mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(32mg，0.035mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.069mmol)和N,N-二異丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，二氯甲烷/丙酮=8：1，v/v)分離，打漿，過濾得到2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基)氧基)乙醇33(15mg，白色固體)，收率10%。
MS m/z(ESI)：419.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.70(d,J=5.2Hz,1 H),8.67(s,1 H),8.39(s,1 H),8.35(s,1 H),8.03(s,1 H),7.98(d,J=9.2Hz,1 H),7.87(d,J=8.8Hz,1 H),7.81(d,J=9.2Hz,1 H),7.49(d,J=8.8Hz,1 H),7.05(d,J=5.2Hz,1 H),5.13(t,J=5.8Hz,1 H),4.25(t,J=4.8Hz,2 H),3.87(s,3 H),3.83-3.86(m,2 H).
實施例三十四 2-(甲基(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基)胺基)乙醇(34)
將化合物4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(70mg，0.18mmol)和2-甲胺基乙醇(3mL)置於封管中，加熱至120℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮乾。粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到2-(甲基(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-基)胺基)乙醇34(45mg，淡黃色固體)，收率58%。
MS m/z(ESI)：432.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.63(s,1 H),8.54(d,J=5.2Hz,1 H),8.33(s,1 H),8.18(s,1 H),8.01(s,1 H),7.99(d,J=9.6Hz,1 H),7.85(d,J=9.2Hz,1 H),7.81(d,J=9.6Hz,1 H),7.53(d,J=8.8Hz,1 H),6.91(d,J=5.2Hz,1 H),4.81(t,J=5.2Hz,1 H),3.86(s,3 H),3.56-3.58(m,2 H),3.23(t,J=5.6Hz,2 H),2.90(s,3 H).
實施例三十五 N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-胺(35)
將化合物4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(60mg，0.153mmol)和2-甲氧基-N-甲基 乙胺(2mL)置於封管中，加熱至回流，反應16小時。冷卻，減壓濃縮乾。粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-4-胺35(36mg，淡黃色固體)，收率53%。
MS m/z(ESI)：446.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.62(s,1 H),8.55(d,J=5.6Hz,1 H),8.33(s,1H),8.02(d,J=9.4Hz,1 H),8.00(s,1 H),7.95(s,1 H),7.88(d,J=8.8Hz,1 H),7.82(d,J=9.4Hz,1 H),7.62(d,J=8.8Hz,1 H),6.93(d,J=5.6Hz,1 H),3.85(s,3 H),3.43(t,J=5.2Hz,2 H),3.30-3.33(m,2 H),3.17(s,3 H),2.91(s,3 H).
實施例三十六 4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(36)
步驟一：4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(36)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(72mg，0.31mmol)，化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.31mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(28mg，0.031mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(36mg，0.062mmol)和N,N-二異丙基乙胺(160mg，1.25mmol)溶於無水1,4-二噁烷(2mL)， 在氮氣保護下，反應升溫至85℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1v/v)分離，打漿，過濾得到4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(80mg，白色固體)，收率54%。
MS m/z(ESI)：473.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 9.10(s,1 H),8.69(s,1 H),8.48(s,1 H),8.36(s,1 H),8.13(s,1 H),8.09(d,J=2.0Hz,1 H),8.05(s,1 H),8.04(d,J=6.4Hz,1 H),8.01(d,J=6.4Hz,1 H),7.85(dd,J=9.6,1.6Hz,1 H),7.56(dd,J=9.2,1.6Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.85(s,3 H).
實施例三十七 4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(37)
將化合物4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(65mg，0.14mmol)，甲醇鈉(37mg，0.69mmol)和甲醇(2mL)置於封管中，加熱至112℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮乾。粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離和再結晶得到4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉37(41mg，白色固體)，收率64%。
MS m/z(ESI)：469.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 9.16(s,1 H),8.70(s,1 H),8.37(s,1 H),8.35(s,1 H),8.10(s,1 H),8.05(s,1 H),8.03(d,J=9.4Hz,1 H),7.96(d,J=8.8Hz,1 H),7.93(d,J=2.0Hz,1 H),7.84(d,J=9.2Hz,1 H),7.52(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),3.93(s,3 H),3.85(s,3 H),3.73(s,3 H).
實施例三十八 4-甲氧基-6-((8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(38)
將化合物4-氯-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(65mg，0.13mmol)，甲醇鈉(36mg，0.66mmol)和甲醇(5mL)置於封管中，加熱至100℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮乾。粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離，打漿，過濾後得到4-甲氧基-6-((8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉38(30mg，白色固體)，收率45%。
MS m/z(ESI)：499.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 9.16(s,1 H),8.37(s,2 H),8.31(s,1 H),8.10(s,1 H),8.05(s,1 H),7.96(d,J=8.8Hz,1 H),7.94(s,1 H),7.49(d,J=8.8Hz,1 H),7.15(s,1 H),4.11(s,3 H),3.93(s,3 H),3.85(s,3 H),3.75(s,3 H).
實施例三十九 4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(39)
步驟一：4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉39a
將化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(83mg，0.25mmo)和甲醇鈉(68mg，1.27mmol)溶於甲醇(5mL)中，體系加熱至65℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮乾。粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉(32mg，白色固體)，收率39%。
MS m/z(ESI)：323.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.79(s,1 H),8.20(s,1 H),7.88(d,J=8.8Hz,1 H),7.72(d,J=8.8Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.83(t,J=4.8Hz,4 H),3.23(t,J=4.8Hz,4 H).
步驟二：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(39)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(33mg，0.14mmol)，化合物4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉(46mg，0.14mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(13mg，0.014mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(16mg，0.029mmol)和N,N-二異丙基乙胺(74mg，0.57mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至110℃，攪拌反應56小時。減壓濃縮 乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，二氯甲烷/丙酮=5：1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉39(12mg，白色固體)，收率18%。
MS m/z(ESI)：474.2
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.61(s,1 H),8.13(s,1 H),8.07(s,1 H),8.01(s,1 H),7.83(d,J=9.2Hz,1 H),7.62(s,1 H),7.55(s,1 H),7.41-7.45(m,2 H),4.04(s,3 H),3.88(s,3 H),3.84(t,J=4.8Hz,4 H),3.14(t,J=4.8Hz,4 H).
實施例四十 6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(40)
步驟一：6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40a
將化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(50mg，0.16mmol)和甲醇鈉(42mg，0.77mmol)溶於甲醇(2mL)中，體系加熱至65℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮乾。粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1，v/v)分離得到6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(83mg，棕色固體)直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：318.0
步驟二：6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40
將化合物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(65mg，0.26mmol)，化合物6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(83mg，0.26mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(24mg，0.026mmol),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.052mmol)和N,N-二異丙基乙胺(135mg，1.04mmol)溶於無水1,4-二噁烷(2mL)，在氮氣保護下，反應升溫至85℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經兩次管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，得到固體再經逆相管柱分離得到6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40(3mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：487.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 9.23(s,1 H),8.68(s,1 H),8.44(s,2 H),8.16(s,1 H),8.14(s,1 H),8.13(s,1 H),8.01(d,J=8.8Hz,1 H),7.92(d,J=12Hz,1 H),7.60(d,J=8.8Hz,1 H),3.99(s,3 H),3.90(s,3 H),3.84(s,3 H).
實施例四十一 4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(41)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(76mg，0.33mmol)，化合物6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.33mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(30mg,0.033 mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(38mg，0.066mmol)和N,N-二異丙基乙胺(169mg,1.31mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，得到固體再經逆相管柱分離得到4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉41(30mg，淡黃色固體)，收率20%。
MS m/z(ESI)：457.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 9.26(d,J=10.0Hz,1 H),8.68(s,1 H),8.41(s,1 H),8.36(s,1 H),8.12(s,1 H),7.99-8.05(m,3 H),7.93(s,1 H),7.84(d,J=9.6Hz,1 H),7.56(d,J=9.0Hz,1 H),3.94(s,3 H),3.85(s,3 H).
實施例四十二 4-(4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(42)
將化合物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(55mg，0.22mmol)，化合物4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉(69mg，0.22mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(20mg，0.022mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(26mg，0.044mmol)和N,N-二異丙基乙胺(114mg，0.88mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮 乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，得到的固體再經逆相管柱分離得到4-(4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉42(1.5mg，白色固體)。
MS m/z(ESI)：480.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)：δ 8.61(d,J=10.4Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.86(s,2 H),7.60(s,1 H),7.54(s,1 H),7.38(d,J=8.8Hz,1 H),7.11(d,J=10.4Hz,1 H),3.89(s,3 H),3.83(t,J=4.4Hz,4 H),3.23(t,J=4.4Hz,4 H).
實施例四十三 (4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(43)
步驟一：2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯43a
將4-溴苯胺(50g，290.7mmol)和化合物二乙基2-(乙氧基亞甲基)丙二酸酯(63.5g，293.7mmol)置於500mL圓底燒瓶中，升溫至90℃反應5小時。緩慢加入200mL乙醇，冷卻至室溫。析出的固體經過濾收集，並用冷的乙醇洗滌，乾燥後得到2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯(85.7g，白色固體)，收率86%。
MS m/z(ESI)：342.0
步驟二：6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯43b
將化合物2-(((4-溴苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙基酯44a(85.7g，250.0mmol)分批加入熱的二苯醚(130mL)中，待加料完畢，溫度升至232℃，反應5小時。然後將溫度降至100℃，緩慢加入200mL乙醇，繼續在此溫度下攪拌約10分鐘，冷卻至室溫後，將固體過濾收集，乙醚洗滌，乾燥後得到6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸乙基酯(59.6g，白色固體)，收率80%。
MS m/z(ESI)：296.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 12.47(s,1 H),8.60(s,1 H),8.23(s,1 H),7.87(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),7.61(d,J=8.4Hz,1 H),4.23(q,2 H),1.28(t,J=7.2Hz,3 H).
步驟三：6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸43c
將化合物乙基6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸酯(59.6g,201.0mmol)分散在乙醇(600mL)中，加入氫氧化鈉(24.1g,604.0mmol)的水(200mL)溶液，體系溫度升到50℃反應5小時，冷卻至室溫後，將不溶固體過濾除去，濾液用3N的鹽酸中和，固體經過濾收集，水洗滌，乾燥後得到6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸(52.8g，白色固體)，收率98%。
MS m/z(ESI)：368.0
步驟四：6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯43d
將化合物6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸(1.00g，3.730mmol)置於三氯氧磷(20mL)中，加熱至100℃反應16小時。減壓蒸餾，除去多餘的三氯氧磷，殘液再用甲苯共沸帶走少量的三氯氧磷。粗品6- 溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化直接下一步反應。
步驟五：(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(N-嗎啉基)甲酮43e
將嗎啉(488mg,5.61mmol)和三乙胺(1.13g,11.21mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，然後在0℃下分批加入化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯(1.14g,3.74mmol)，待加料完畢，繼續在此溫度下反應2小時。反應液濃縮至小體積，固體經過濾收集，水洗乾燥後得到(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(508mg，黃色固體)，收率38%。
MS m/z(ESI)：357.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.91(s,1 H),8.43(s,1 H),8.09(s,2 H),3.69-3.76(m,4 H),3.53-3.57(m,2 H),3.24-3.26(m,2 H).
步驟六：(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(43)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(330mg，1.43mmol)，化合物(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(508mg,1.43mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(131mg,0.143mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(165mg,0.29mmol)和N,N-二異丙基乙胺(737mg,5.71mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)。在氮氣保護下，反應升溫至85℃，攪拌反應16小時，減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1,v/v)分離，再結晶後得到(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)(N-嗎啉基)甲酮43(332mg，黃色固體)，收率46%。
MS m/z(ESI)：506.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.82(s,1 H),8.69(s,1 H),8.36(s,1 H),8.02-8.09(m,4 H),7.85(d,J=9.6Hz,1 H),7.68(d,J=8.8Hz,1 H),3.86(s,3 H),3.66-3.73(m,4 H),3.49-3.52(m,2 H),3.19-3.21(m,2 H).
實施例四十四 4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉(44)
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(145mg，0.43mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(40mg，0.043mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)和N,N-二異丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)。在氮氣保護下，反應升溫至90℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，再經逆相管柱分離後得到4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)嗎啉44(20mg，淡黃色固體)，收率10%。
MS m/z(ESI)：477.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.82(s,1 H),8.67(s,1 H),8.36(s,1 H),8.04(s,1 H),8.03(d,J=9.6Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.97(d,J=8.8Hz,1 H),7.84(d,J=9.6Hz,1 H),7.46(d,J=8.8Hz, 1 H),3.85(s,3 H),3.78(t,J=4.0Hz,4 H),3.22(t,J=4.0Hz,4 H).
實施例四十五 4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑(45)
步驟一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑45a
將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(300mg，0.81mmol)，化合物(3,5-二甲基異噻唑-4-基)硼酸(276mg，1.95mmol)，[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(60mg，0.081mmol)和碳酸鉀(338mg，2.44mmol)溶於1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)的混合溶劑，在35℃下反應16小時。減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮後經管柱色譜(石油醚/乙酸乙酯=3：1，v/v)分離得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑(200mg，無色油狀物)，收率73%。
MS m/z(ESI)：339.0
步驟二：4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑45b
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(137mg,0.59mmol)，化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑(200mg,0.59mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(54mg，0.059mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(69mg，0.12mmol)和N,N-二異丙基乙胺(306mg,2.37mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)。在氮氣保護下，反應升溫至75℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1,v/v)分離得到4-(4- 氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑(140mg，黃色固體)，收率48%。
MS m/z(ESI)：488.1
步驟三：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑45
將化合物4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑(140mg，0.2869mmol)和甲醇鈉(77mg，1.434mmol)溶於甲醇(5mL)中，體系加熱至75℃，反應16小時。減壓濃縮乾，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮後經逆相管柱分離得到4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-3,5-二甲基異噻唑45(100mg，白色固體)，收率72%。
MS m/z(ESI)：484.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,ppm)：δ 8.69(s,2 H),8.36(s,1 H),8.10(s,1 H),8.05(s,1 H),8.02(d,J=8.8Hz,1 H),8.00(d,J=8.8Hz,1 H),7.83(d,J=9.6Hz,1 H),7.61(d,J=8.8Hz,1 H),3.85(s,3 H),3.59(s,3 H),2.34(s,3 H),2.15(s,3 H).
實施例四十六 3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(46)
步驟一：3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉46a
將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(300mg，0.81mmol)化合物苯並 [d][1,3]二噁唑-5-基硼酸(149mg,0.90mmol)，[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(60mg,0.081mmol)和碳酸鉀(338mg,2.44mmol)溶於1，4-二噁烷(4mL)和水(0.5mL)的混合溶劑，在35℃下反應16小時。反應析出的固體經過濾收集，水洗乾燥後得到3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉(272mg，白色固體)，收率92%。
MS m/z(ESI)：363.9
步驟二：3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉46b
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，化合物3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉(157mg，0.43mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(40mg，0.043mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)和N,N-二異丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶於無水1,4-二噁烷(5mL)。在氮氣保護下，反應升溫至75℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離得到3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(173mg，淡黃色固體)，收率78%。
MS m/z(ESI)：513.1
步驟三：3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉46
將化合物3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉(173mg，0.34mmol)和甲醇鈉(91mg，1.69mmol)溶於甲醇(5mL)中，體系加熱至75℃，反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇 =25：1，v/v)分離，打漿，過濾，乾燥得到3-(苯並[d][1,3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉46(100mg，白色固體)，收率58%
MS m/z(ESI)：508.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.77(s,1 H),8.67(s,1 H),8.35(s,1 H),8.06(d,J=2.0Hz,1 H),8.04(s,1 H),8.01(d,J=9.2Hz,1 H),7.97(d,J=8.8Hz,1 H),7.82(d,J=9.2Hz,1 H),7.58(d,J=8.8,2.0Hz,1 H),7.20(s,1 H),7.05-7.11(m,2 H),6.10(s,2 H),3.85(s,3 H),3.56(s,3 H).
實施例四十七 1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(47)
步驟一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸第三-丁基酯47a
將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(1.00g,2.714mmol)，第三-丁基哌嗪-1-羧酸酯(605mg,3.26mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(250mg,0.27mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(315mg,0.54mmol)溶在無水N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，在氮氣保護下，反應溫度升至35℃並攪拌1小時。然後往裏加入第三丁醇鈉(315mg，3.26mmol)，體系在此溫度下繼續反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3- 基)哌嗪-1-羧酸第三-丁基酯(0.98g，棕色油狀物)，收率85%。
MS m/z(ESI)：428.0
步驟二：6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉47b
將化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸第三-丁基酯(0.98g，2.30mmol)溶於二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮乾，粗品6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：328.0
步驟三：1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47c
將化合物6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉(200mg，0.6124mmol)和三乙胺(186mg，1.84mmol)溶於二氯甲烷(2mL)中，然後在0℃下滴加乙醯氯(58mg，0.74mmol)，待加料完畢，室溫下反應1小時。反應液濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離得到1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(88mg，淡黃色固體)，收率39%。
MS m/z(ESI)：370.0
步驟四：1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47d
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(55mg，0.24mmol)，化合物1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(88mg，0.24mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(22mg，0.024mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(28mg,0.048mmol)和N,N-二異丙基乙胺(123mg，0.95mmol)溶於無水1,4-二噁烷(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至75℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮 乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1；v/v)分離得到1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，淡黃色固體)，收率47%。
MS m/z(ESI)：519.1
步驟五：1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47
將化合物1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，0.11mmol)和甲醇鈉(30mg，0.56mmol)溶於甲醇(2mL)中，體系加熱至75℃，反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，打漿，過濾，乾燥得到1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47(10mg，淡黃色固體)，收率18%。
MS m/z(ESI)：515.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 8.70(s,1 H),8.64(s,1 H),8.34(s,1 H),8.03(s,1 H),8.01(d,J=9.6Hz,1 H),7.92(d,J=2.0Hz,1 H),7.87(d,J=8.4Hz,1 H),7.82(d,J=9.6Hz,1 H),7.40(dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1 H),3.94(s,3 H),3.85(s,3 H),3.62-3.64(m,4 H),3.18-3.20(m,2 H),3.12-3.14(m,2 H),2.05(s,3 H).
實施例四十八 2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(48)
步驟一：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48a
將化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g,5.15mmol)，碳酸乙烯酯(500mg,5.670mmol)和氫化鈉(206mg,5.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，升溫至160℃反應2小時，冷卻至室溫，加入活性碳，攪拌1小時，過濾，N,N-二甲基甲醯胺洗滌，濾液經濃縮乾得粗品2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：239.1
步驟二：2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48b
將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(155mg,0.42mmol)，化合物2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(220mg,0.46mmol),[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(31mg,0.042mmol)和碳酸鉀(174mg,1.26mmol)溶於1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)的混合溶劑，在35℃下反應16小時，減壓濃縮乾，殘液經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=20：1,v/v)分離，得到2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(165mg，灰白色固體)，收率89%。
MS m/z(ESI)：354.0
步驟三：2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48c
將化合物2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(100mg,0.2836mmol)和甲醇鈉(77mg,1.418mmol)溶於甲醇(2mL)中，體系加熱至65℃，反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經管柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1，v/v)分離，得到2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(53mg，白色固體)，收率54%。
MS m/z(ESI)：348.0
步驟四：2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48
將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-硫醇(35mg，0.15mmol)，化合物2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(53mg，0.15mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(14mg，0.015mmol)，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(18mg，0.030mmol)和N,N-二異丙基乙胺(28mg，0.61mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。在氮氣保護下，反應升溫至90℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮乾，粗品經柱色譜(二氯甲烷/甲醇=25：1,v/v)分離，再經逆相管柱分離得到2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基)硫基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48(30mg，白色固體)，收率40%。
MS m/z(ESI)：498.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ 9.17(s,1 H),8.69(s,1 H),8.37(s,1 H),8.34(s,1 H),8.12(s,1 H),8.03(s,1 H),8.02(d,J=9.6Hz,1 H),7.96(d,J=8.8Hz,1 H),7.93(d,J=2.4Hz,1 H),7.82(d,J=9.2Hz,1 H),7.51(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),4.94(t,J=5.6Hz,1 H),4.23(t,J=5.6Hz,2 H),3.84(s,3 H),3.76-3.80(m,2 H), 3.73(s,3 H).
生物學評價 實驗例一 實驗目的：
考察化合物在分子水準對-c-MET酪胺酸激酶活性的影響，藉由測定不同濃度的化合物對c-MET酪胺酸激酶磷酸化的抑制率來確定化合物的IC50值，以此來評價化合物。
實驗方法：
1、陽性對照及受試樣品先溶於100%二甲基亞碸中，配置成20mM的儲備溶液，保存於-20℃冰箱中。
2、實驗前將上述儲備溶液稀釋至終濃度4%二甲基亞碸中。
3、將5x的激酶緩衝液用水稀釋至1.33x的激酶緩衝液。
4、在1.33x的激酶緩衝液中配製4μmol/L的多肽基質和2x激酶混合物。
5、在1.33x的激酶緩衝液中中配製4μmol/L的磷酸化多肽基質。
6、在1.33x的激酶緩衝液中配製合適濃度的ATP
7、按照需要的稀釋倍數將內切酶稀釋至顯示緩衝液B中。
8、所有的化合物都稀釋至96孔板中。
9、將4μmol/L的多肽基質和2x激酶混合物，4x ATP液分配到一塊96孔板中，用12道排槍將試劑轉移至384孔板中。
10、反應板在室溫中反應1小時。
11、加入5μL顯示緩衝液，室溫下反應1小時。
12、使用NovoStar酶標儀讀螢光，激發波長：400nm，發射 波長：445nm和520nm。
13、在GraphPad軟體中，用化合物濃度對抑制率做非線性曲線回歸，用S型量效曲線擬合來計算IC50。化合物抑制率的計算請參照以下公式：
14、發射光波比例=(Coumarin發射光波445nm)÷(Fluorescein發射光波520nm)
15、抑制百分比=1-磷酸化(吸收)%/磷酸化(發散)%
實驗結果：
分子水準的酶活性測試表明，本發明的[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶類化合物在濃度為納摩爾水準時對c-MET酪胺酸激酶有很好的抑制效果，其結果如下表所示.
參考文獻
Neru Munshi, Sébastien Jeay, Youzhi Li, et al.Molecular Caner Therapeutics. Mol Cancer Ther 2010;9:1544-1553.
實驗例二
實驗目的：測定化合物對肝癌HCCLM3，MHCC97-H，MHCC97-L，胃癌SNU5，MKN-45細胞的生長抑制作用。
樣品貯存和配製：
陽性對照及受試樣品先溶於100%二甲基亞碸中，配置成10mM的儲備溶液，放於-20℃冰箱保存。實驗前用含0.6%二甲基亞碸的培養液將上述儲備溶液稀釋為各個試驗濃度20倍的溶液。
實驗步驟
(1)在96孔細胞培養板各孔中加100μl含2000個細胞的培養液(HCCLM3/MHCC97-H/MHCC97-L培養液為含10%FBS的 DMEM；SNU5培養液為含10% FBS的IMDM培養液；MKN45培養液為含有10% GFBS的RPMI1640)，在5% CO2培養箱裏培養過夜。
(2)每孔加20μl稀釋的陽性對照或受試樣品樣品，每個稀釋度2個重複孔。空白孔和對照孔各加20μl含0.6%二甲基亞碸的培養液。二甲基亞碸最終濃度保持為0.1%。
(3)72小時後，每孔加60μl CellTiter-Glo試劑(Promega)，在搖床上混合2分鐘。
(4)在室溫下孵育45分鐘以穩定冷光信號。
(5)用BioTek酶標儀測每個孔的冷光信號。
(6)在GraphPad軟體中，用化合物濃度的對數對抑制率做非線性曲線回歸，用S型量效曲線擬合來計算IC50。
參考文獻
Neru Munshi, Sébastien Jeay, Youzhi Li, et al., ARQ 197, a Novel and Selective Inhibitor of the Human c-Met Receptor Tyrosine Kinase with Antitumor Activity. Mol Cancer Ther 2010;9:1544-1553.
實驗結果
實驗例三：藥物代謝動力學評價 本發明化合物的藥物代謝動力學測試 1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例3、22或實施例28化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案 2.1試驗藥品 實施例3、22和實施例28化合物 2.2試驗動物
健康成年SD大鼠8隻，雌雄各半，平均分成2組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3藥物配製
稱取一定量藥物，加1.0mL二甲基亞碸使溶解，加生理鹽水 配製成1.0mg/mL溶液，DMSO含量為5%。
2.4給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為10.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例3、22和實施例28化合物，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小時由眼眶採血0.2mL，置於肝素化試管中，4℃、10000轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物：取給藥後各時刻的大鼠血漿50μL，加入內標溶液50μL，甲醇100μL，渦旋混合3分鐘，離心10分鐘(13500轉/分鐘)，取上清液10μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下： 結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (30)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R1選自吡唑基、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環基，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基；R3選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、3至8員雜環基、-NHR8或NR8R9，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；R4選自氫、吡唑基、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、3至8員雜環基、-NHR8或NR8R9，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代； 或者，R3、R4與其相連的碳可形成C5-C10的脂肪環、含一到三個雜原子且其中雜原子可以是氧、氮或硫的雜環、內酯、內醯胺、硫基內醯胺、脲或硫脲，視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；R5選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NHC(O)R8、-NR9R10、-NHC(O)NR9R10、-NHC(O)OR8或-NHS(O)mR8的取代基所取代；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、羥烷基、炔基、芳基、雜芳基、或-OR8的取代基所取代；R8選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、3至8員雜環基、羥烷基、芳基或雜芳基；R9或R10各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、芳基或雜芳基；m，n的值各自獨立地選自0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R2、R3、R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R2、R3的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵C1-C6烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫或鹵素。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R3選自氫、鹵素、C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、-NHR8或NR8R9，其中R8、R9的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3選自鹵素或C1-C6烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R2的定義如申請專利範圍第1項中所述；X=O、N或S；Y=O、N或S；m=0、1或2；R11、R12、R13、R14分別選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、3至8員雜環基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基；其中R11或R12與R13或R14與其相連的碳可以形成5-10員環或雜環，或者，R11、R12或R13、R14與其相鄰的雜原子可以形成5-10員環或雜環；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基所取代。
  9. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵、C1-C6烷氧基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫或鹵素。
  11. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽； 其中：R2的定義如申請專利範圍第1項中所述；W選自CH2、O、N或S；R15、R16分別選自氫、鹵素、C1-C6烷基或烷氧基；R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10環烷基或3至8員雜環基；m=0或1。
  12. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵C1-C6烷氧基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自氫或鹵素。
  14. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，其為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10環烷基或3至8員雜環基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R17選自C1-C6烷基或C3-C10環烷基。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該化合物選自：
  17. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法，該方法包括： 通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，在鹼性條件下進行反應，得到通式(I)的化合物；其中：R1、R2、R3、R4的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  18. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效劑量的申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  19. 一種調節蛋白激酶催化活性的方法，該方法包括將該蛋白激酶與申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學 上可接受的鹽，或申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物相接觸，該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
  20. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
  21. 一種申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
  22. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用在作為治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
  23. 一種申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其係用在作為治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪胺酸激酶。
  24. 一種申請專利範圍第1所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其係用在製備治療癌症的藥物。
  25. 一種申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療癌症的藥物。
  26. 如申請專利範圍第24或25項所述的用途，其中該癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
  27. 一種作為治療癌症的藥物的申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的通式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
  29. 一種作為治療癌症的藥物的申請專利範圍第18項所述的醫藥組成物。
  30. 如申請專利範圍第29項所述的醫藥組成物，其中該癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。
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