KR20150090110A

KR20150090110A - 적층 가공에 의해 제조된 항균 물품

Info

Publication number: KR20150090110A
Application number: KR1020157015144A
Authority: KR
Inventors: 마틴 페트랙; 루크 엠.비. 로저스
Original assignee: 오토피딕 이노베이션 센터 인코포레이티드
Priority date: 2012-11-14
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2015-08-05
Also published as: US10905740B2; AU2013344733A1; CA2885334C; IL238848A0; AU2013344733B2; US20150290280A1; CN105050632A; IN2015DN04046A; BR112015010877A2; IL238848B; EP2919823A4; JP2015536726A; US20210113651A1; EP2919823A1; CN109453433A; EP2919823B1; MX2015006002A; US11666626B2; CA2885334A1; WO2014075185A1

Abstract

선택된 항생제와 함께 폴리머 물질이 동시에 디포지팅되는 적층 가공 공정에 의해 제조되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품. 적층 가공 공정은 융합 디포지션 모델링 공정, 선택적 레이저 소결 공정, 선택적 열 소결 공정, 디지털 라이트 프로세싱 공정, 또는 스테레오리소그래피 공정일 수 있다. 항생제-용출 물품은 임시 또는 영구적인 정형외과적 골격 요소, 정형외과적 관절 조인트(orthopaedic articulating joint) 대체 요소 및/또는 이식가능한 장치를 위한 외부 강성-쉘 케이싱(external hard-shell casing)일 수 있다. 하나 이상의 뼈 성장 촉진 조성물이 폴리머 물질과 동시에 디포지팅될 수 있다. 이식가능한 장치는 심박조율기, 척수 자극기, 신경 자극 시스템, 척수액 내로의 약제 운반을 위한 척추 강내 약물 펌프, 및 화학 치료제 및/또는 항경련제의 운반을 위한 주입 펌프, 인슐린 펌프, 삼투 펌프, 및 헤파린 펌프일 수 있다.

Description

적층 가공에 의해 제조된 항균 물품{ANTIMICROBIAL ARTICLES PRODUCED BY ADDITIVE MANUFACTURING}

본 명세서에 개시된 다양한 구현들은 일반적으로 이식형 의료 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이의 구조를 통해 그리고 이의 표면 상에 항균 특성이 함께 제공된 이식형 의료 장치에 관한 것이다.

환자의 체내로 이식하기 위한 다양한 타입의 의료 장치가 개발되어 왔다. 예를 들어, 비기능적이거나 또는 빠진 치아를 대체하기 위한 통상적인 의치 및/또는 임플란트를 환자에게 제공하는 것은 치과의사들이 일반적으로 실행하게 되었다. 대체 의치 및/또는 임플란트는, 특정 미리-확인된 부위 내로의 정밀한 장착을 위해 개별적으로 디자인되고 제조될 수 있다. 비정상적이거나 불규칙적인 속도의 심장 수축을 가진 환자에게, 흉부에 이들의 피부 하에 또는 변형적으로, 이들의 복부에 장착된 심박 조절 장치를 갖도록 하는 것은 일상적인 것으로 되었다. 환자들의 관절 및/또는 뼈대 성분에 영향을 주는 쇠약성 퇴행성 질환에 걸린 환자들은 이제, 대체 고관절 요소, 무릎 관절 요소, 어깨 요소 등과 같이 사람이 만든 인공 임플란트로 고통받는 구조물을 대체함으로써 상당히 회복된 삶의 질을 가질 수 있다. 심하게 골절된 뼈를 초래하는 극심한 트라우마에 시달리는 환자들에게, 치유 과정 중에 골절된 뼈 조각을 함께 유지하기 위해, 그리고/또는 파괴되거나 또는 빠진 골격 조각을 대체하기 위해, 종종 골절 고정판, 픽스처(fixture), 핀, 네일, 골수내 막대 등이 제공된다. 그러나, 이러한 모든 타입의 이식형 장치는 환자들을 정착 부위로서 제공되는 장치의 외부 표면을 따라 그리고/또는 이에 대해 장착-후 감염의 위험에 노출시킨다. 특히, 이식된 장치의 표면 상에 감염성 바이오필름의 확립이 문제된다. 더욱 심각한 경우의 감염은 종종 이들의 제거 및 대체가 요구되는 이식물의 내부 구조 요소들 내로 미생물 침투를 일으킨다.

이식된 의료 장치의 표면 상에서 그리고 이에 대해 발생하는 장착-후 감염을 방지하기 위한 시도로 다양한 전략이 채용되어 왔다. 예를 들어, 항균 및/또는 항-균류 첨가제를 가진 가요성 탄성 실리콘계 코팅이 이식 시기에 의료 이식 제조물의 외부 표면을 감싸기 위해 개발되었다. 이러한 코팅은 전형적으로, 우선, 메틸트리-메톡시 실란, 메틸 트리-아세톡시 실란, 테트라트클로로실란, 비닐 트리메토-릴 실란, 감마-우레이도프로필트리메톡시 실란 등으로 예시되는 적절한 실리콘을, 톨루엔, 헥산, 자일렌, 테트라히드로퓨란, 시클로헥사논 등으로 예시되는 적절한 용매에 용해하고, 두 번째, 항균 화합물 및/또는 항균류 화합물을, n-메틸피롤리디논, C1-12 카르복실산 등으로 예시되는 적절한 용매에 용해하고, 세 번째, 상기 실란 용액 및 상기 항균 및/또는 상기 항균류 용액을 함께 혼합하고, 네 번째, 그 혼합 용액에 의료 이식물을 담그고, 매입된 이식물을 제거 및 공기-건조한 다음, 약 90℃에서 1시간까지 구워 코팅을 굳게하고, 용매를 완전히 증발시킴으로써 제조된다. 이렇게 항생제로 감싸진 이식물은 이식 후에 조직과 의료 이식물의 접촉시 항균 및/또는 항균류 화합물을 방출하는 것으로 여겨진다.

다른 일반적인 방법은 항균 화합물이 이식물로부터 주변으로 용출되도록, 항균 화합물 및/또는 약물을, 이의 제조 중에 폴리머 물질을 포함하는 이식물에 편입시키는 것이다. 이러한 타입의 이식물은 일반적으로 약물-용출 이식물로서 칭하여진다. 일부 이러한 이식물은 항균 화합물을, 선택된 폴리머 물질을 가용화하는데 사용되는 하나 이상의 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 가용화된 폴리머 물질 및 항균 화합물은 함께 혼합된 다음, 이들이 굳어지는 형틀 내로 부어지거나 제공된 다음, 최종 이식물로 마무리된다. 다른 방법은 우선, 이식물을 준비한 다음, 그 외부 표면 상에 선택된 위치에 하나 이상의 리세스 및/또는 틈을 생성한 다음, 리세스 및/또는 틈을, 적어도 반이 굳어지도록 하는 약물 운반 매트릭스로 채우는 것을 포함한다. 그 다음, 약물은 일정 기간에 걸쳐 매트릭스로부터 용출된다. 일부 이식물 조합에서, 예를 들어, 대퇴부 성분, 경골판, 경골 삽입물 및 슬개골 성분을 포함하는 완전한 고관절 대체물 또는 인공 슬관절 전치환술 패키지를 위한 "볼(ball)"과 "소켓(socket)" 조합에서, 약물 운반 매트릭스는, 이들의 정상적인 관절 기능 중에 서로에 대해 둘 이상의 이식물 성분들이 맞 문질러질 경우에 마찰력에 의해 약물이 방출되도록, 하나 이상 성분들의 체중-지지 표면 내로 약물 운반 매트릭스가 편입될 수 있다. 다른 이식물 약물-용출 방법은 이식물의 내부 구조 내에 저장소 캐스트를 갖는다. 저장소는 이식물을 환자 내로 장착하기 전에 약물 용액으로 채워진다. 일부 이식물은 예방 스케줄에 또는 변형적으로, 감염이 검출될 경우에, 이식물 내로 그리고/또는 이에 대하여 외부적으로 펌핑되는 약물 용액을 함유하는 외부 저장소와 통하고 협력하도록 형성된다. 정형외과적 이식물의 장착을 위한 PROSTALAC^®(PROSTALAC은 Depuy Orthopaedic Inc. Warsaw, IN, USA의 등록 상표임) 및 SIMPLEX^®(SIMPLEX는 Howmedica Osteonics Corp., Mahwah, NJ, USA의 등록 상표임)으로 예시되는 항생제-적재된 시멘트를 사용하는 것이 일반적인 실행이다. 이러한 시멘트들이, 정형외과적 이식물의 장착 직후에 수술후 감염의 발생을 최소화하는데 상당히 가치있으나, 이들의 장기적 이득은, 포유류 조직에 노출시 시멘트 표면으로부터 항생제가 급속히 소멸되는 경향이 있기 때문에, 제한적이다.

통상적으로 이용가능하며 일반적으로 사용되는 이식물과 관련된 다수의 감염-민감성 문제가 여전히 남아있다. 일부 항균 화합물 및/약물의 효과는 이들의 용해를 위해 사용되는 용매에 의해 그리고/또는 이식물을 캐스팅하는데 사용되는 폴리머 물질의 용해를 위해 사용되는 용매에 의해 변경되거나 타협된다. 더욱이, 시간 경과에 따라 약물-용출 이식물의 효능은 점진적으로 약화되고, 이식물 제조 공정에 의한 약물 "적재(loading)" 제한에 의해 제한된다. 약물-적재된 리세스/틈과 함께 제공되는 이식물은 일정 기간 동안 틈 부위에 대해 감염으로부터 보호를 제공할 수 있으나, 상기 리세스/틈으로부터 제거되는 위치에서 이들의 표면적 상에 미생물 군집화 및 바이오필름 형성에 꽤 민감하다. 이러한 문제들을 타협시키는 것은, 감염된 이식물을 제거하고, 주변의 감염된 골격 구조물을 연마시키고, 주변의 감염된 조직을 잘라 내고, 그리고 대체 이식물을 장착하는 외과적 도전이다.

본 발명은 이들의 구조적 매트릭스에 걸쳐 고르게 격리되고 이들의 표면에 걸쳐 분포된 항균 화합물을 갖는 이식가능한 항균 의료 장치에 관한 것이다. 상기 항균 화합물은 의료 장치의 이식 후에, 그 표면으로부터 용출되고, 구조 매트릭스 내로부터 포유류 대상자 내로 용출될 수 있다. 또한, 본 발명은 이들의 표면 매트릭스 내에 격리된 그리고 이들의 표면에 걸쳐 분포된 용출가능한 항균 화합물을 포함하는 이식가능한 의료 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 이들의 구조 매트릭스 및 이들의 표면에 걸쳐 균질하게 분포되고 격리된 항균 화합물 및/또는 살균 화합물을 갖는 이식가능한 항생제-용출 중합 의료 장치를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기재된 예시적인 방법들에 의해 제조되는 이식가능한 항생제-격리 및 용출 의료 장치에 관한 것이다.

본 발명의 예시적인 방법은 특히, 예를 들어, 인간, 영장류, 가축, 반추동물, 말, 개, 고양이 등과 같은 포유류의 신체 내로 외과적 이식에 적절한, 실질적으로 강성 물품을 제조하는에 유용하다.

또한, 예시적인 방법은 심박조율기, 척수 자극기, 신경 자극 시스템, 척수액 내로의 약제 운반을 위한 척추 강내 약물 펌프, 화학 치료제 및/또는 항경련제의 운반을 위한 주입 펌프, 인슐린 펌프, 삼투 펌프, 헤파린 펌프 등과 같은 이식가능한 장치를 위한 외부 껍질이 단단한 케이싱(external hard-shell casing)을 제조하는데 유용한다. 또한, 예시적인 방법은 하나 이상의 대체 치아 성분 등을 포함하는 치과 보철술, 치과용 임플란트를 제조하는데 유용하다. 또한, 예시적인 방법은 경피성 전기 신경 자극을 제공하는 장치 및 장기 경피성 액세스를 제공하는 장치로 예시되는 경피성 피부 표면 처리 장치를 제조하는데 유용하다. 또한, 예시적인 방법은 스테이플(staples) 및 봉합선 등으로 예시되는 상처 치료 표면 장치를 제조하는데 유용하다. 예시적인 방법은 특히, 이에 한정하는 것은 아니나, 관절 대체, 고관절 스페이서, 무릎 관절 스페이서, 견관절 스페이서 등을 포함하는 3차원 복합 정형외과적 골격 요소를 제조하는데 유용하다. 3차원의 복잡한 정형외과적 골격 요소는 임시 구조물이거나 또는 변형적으로 영구적인 구조물일 수 있다.

예시적인 방법은, 일반적으로, 본 발명의 이식가능한 항균 물품을 포함하는 3차원 물리적 구조를 형성하기 위해, 일반적으로 적층 가공 기술, 베이스 공급 원료 물질과 함께 하나 이상의 항균 및/또는 살균 조성물의 동시 디포지션(concurrent deposition)을 이용한 제조 공정에 편입된다. 물품은 고형의 밀집한 비-다공성 3차원 구조물로 형성될 수 있다. 변형적으로, 상기 구조물은 고형 영역 및 다공성 영역을 포함하는 이종 3차원 구조로 형성될 수 있다. 변형적으로, 상기 구조물은 하나 이상의 고형의 밀집한 층을 포함하는 외부 덮개로 입혀진 이종 3차원 구조를 갖는 내부 고어를 포함할 수 있다. 하나 이상의 선택된 항균 조성물은 상기 내부 코어 및/또는 외부 덮개 내로 편입될 수 있다. 변형적으로, 상기 구조물은 제2의 다공성도(degree of porosity)를 갖는 제2 이종 3차원 구조의 하나 이상의 층으로 덮힌, 제1의 다공성도를 갖는 제1 이종 3차원 구조를 포함하는 내부 코어를 포함할 수 있다. 하나 이상의 선택된 항생제 조성물이 상기 내부 코어 및/또는 상기 외부층 내로 편입될 수 있다. 필요에 따라, 내부 코어에서부터 외부 표면에 이르는 범위의 3 존(zones) 이상의 다공성을 갖는 물품이 형성될 수 있다.

적절한 적층 가공 기술은 융합 디포지션 모델링 등으로 예시되는 용융 폴리머 디포지션; 선택적 레이저 소결, 선택적 레이저 융해, 선택적 열 소결, 전자 빔 융해 등으로 예시되는 과립 물질의 바인딩; 디지털 라이트 프로세싱, 스테레오리소그래피 등으로 예시되는 가용화 폴리머 물질의 광중합을 포함한다. 하나 이상의 항생제 조성물은 폴리머 물질들과 함께 동시에 디포지팅되어 폴리머 물질에 의해 형성된 매트릭스 내에 그리고 이에 대해 항생제 조성물의 격리를 일으킨다. 항생제 조성물은 항균 물품의 총 중량의 약 0.01-25% w/w의 항생제 활성 성분을 본 발명의 물품에 제공하는 비율로 디포지팅된다. 예를 들어, 약 0.01-0.05% w/w, 약 0.1-0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.25% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.75% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.25% w/w, 약 3.5% w/w, 약 3.75% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.25% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.75% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.25% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.75% w/w, 약 6.0% w/w, 약 7.0% w/w, 약 8.0% w/w, 약 9.0% w/w, 약 10.0% w/w, 약 15.0% w/w, 약 20.0% w/w, 약 25% w/w 및 이들 사이이다.

본 명세서에 사용된 용어 "항균(antimicrobial)"은 항생제, 소독, 살균을 의미한다. 항균 이식가능한 의료 장치를 제조하기 위해 본 발명의 방법에 유용할 수 있는 항생제 조성물의 종류는, 그 중에서도 토브라마이신, 젠타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신 등으로 예시되는 아미노글리코사이드; 플루코나졸, 이트라코나졸 등으로 예시되는 아졸; 펜남, 세펨, 카바펜넴, 모노박탐, β-락타마아제 인히비터 등으로 예시되는 β-락탐 항생제; 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세파졸린, 세프프록실, 세프부페라존 등으로 예시되는 세팔로스포린; 클로람페니콜; 클린다마이신; 푸시딘산; 반코마이신, 테이코마이신, 라모플라닌 등으로 예시되는 글리코펩타이드; 아지크로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 스피라마이신, 티로신 등으로 예시되는 마크로라이드; 메트로니다졸; 뮤피로신; 벤질페니실린, 프로케인 벤질페니실린, 벤자틴 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린 등으로 예시되는 페니실린; 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신 등으로 예시되는 폴리엔; 시프로플록사신, 오플록사신, 다노플록사신 등으로 예시되는 퀴놀론; 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팍시민 등으로 예시되는 리파마이신; 설파세타민, 설파독신 등으로 예시되는 설폰아미드; 독시시클린, 미노시클린, 티게시클린 등으로 예시되는 테트라시클린; 및 트리메토프림을 포함한다. 토브라마이신 및/또는 젠타마이신 및/또는 네오마이신 및/또는 반코마이신이 특히 본 발명의 항균 의료 장치의 적층 가공을 위한 폴리머 물질과 함께 동시 디포지션에 적절하다.

다양한 열가소성 폴리머 및/또는 자유 래디컬 폴리머 및/또는 가교 폴리머가 본 명세서에 기재된 항균 물품을 제조하기 위해 항생제 조성물과 함께 동시 디포지션에 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(들)과 폴리카보네이트(들)의 블렌드, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리락틱산, 폴리페닐설폰, 폴리스티렌, 나일론, 그 중에서 특히 나일론 12를 들 수 있다. 또한, 메틸메타크릴레이트, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로즈, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 다중 블록 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과의 다중 블록 코폴리머, 폴리올, 테르폴리머 및 이의 혼합물이 유용하다. 또한, 선택된 폴리머 및 항생제 조성물의 디포지션 중에 유리 섬유의 편입이 유용하다.

필요에 따라, 본 명세서에 기재된 3차원 복합 정형외과적 골격 요소의 제조를 위해, 하나 이상의 뼈 성장 촉진 조성물을 상기 폴리머 물질 및 항생제 조성물과 동시에 디포지션하는 것이 적절하며, 이는 폴리머 물질에 의해 형성된 매트릭스 내에서 그리고 이에 대해 항생제 조성물 및 뼈 성장 촉진 조성물의 격리를 일으킨다. 적절한 뼈 성장 촉진 조성물은 히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 Wise 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 3-벤조티에핀 유도체들 등으로 예시된다.

융합 디포지션 모델링은 1980년대 말에 Stratasys Ltd.(Eden Prairie, MN, USA)에 의해 개발되고 등록 상포 "FDM^®" 하에 Stratasys에 의해 판매되는 시스템으로 상업화된 신속한 프로토타이핑 및 적층 가공에 사용되는 압출-기반 기술이다. 플라스틱 필라멘트는 코일로부터 풀려지고, 압출 노즐에 제공되며, 이는 압출 노즐 내로 그리고 이를 통하는 플라스틱 필라멘트의 플로우를 키고 끈다. 노즐은 가열되어 상기 물질을 용융하고, 컴퓨터-보조 제조 소프트웨어 패키기에 의해 직접적으로 제어되는 수적으로 조절되는 장치에 의해 수평 및 수직 방향 모두로 이동할 수 있다. 재료가 노즐로부터 압출 후에 냉각시 고형화됨에 따라, 작은 비드의 열가소성 물질을 압출함으로써 모델 및 파트가 생성된다. 따라서, 하나 이상의 선택된 항생제는 필라멘트의 제조 중에 플라스틱 필라멘트 내로 편입되고, 융합 디포지션 모델링 시스템에서 압출을 위한 모델링 필라멘트로 제공될 수 있다. 변형적으로, 하나 이상의 선택된 항생제는 분말 형태로 또는 선택적으로는, 유체 형태로 필라멘트와 동시에 압출 노즐에 제공될 수 있다.

본 발명의 일부 예시적인 구현은 FDM^® 모델링 필라멘트로서 제조되는 항생제-함유 폴리머 필라멘트에 관한 것으로, 여기서 항생제-함유 폴리머 필라멘트는 예를 들어, 상기 제공된 리스트로부터 선택된 하나 이상의 항생제 및/또는 상기 제공된 리스트로부터 선택된 하나 이상의 뼈 성장 촉진 조성물과 하나 이상의 열가소성 폴리머 및/또는 하나 이상의 자유 래디컬 폴리머 및/또는 상기 제공된 리스트로부터 선택된 하나 이상의 가교 폴리머의 블렌드를 포함한다. 예를 들어, 예시적인 항생제-함유 폴리머 필라멘트의 항생제 함량은 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.25% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.75% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.25% w/w, 약 3.5% w/w, 약 3.75% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.25% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.75% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.25% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.75% w/w, 약 6.0% w/w, 약 7.0% w/w, 약 8.0% w/w, 약 9.0% w/w, 약 10.0% w/w, 약 15.0% w/w, 약 20.0% w/w, 약 25.0% w/w, 및 이의 사이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 예시적인 항생제-함유 폴리머 필라멘트의 뼈 성장 촉진 조성물 함량은 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.25% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.75% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.25% w/w, 약 3.5% w/w, 약 3.75% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.25% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.75% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.25% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.75% w/w, 약 6.0% w/w, 약 7.0% w/w, 약 8.0% w/w, 약 9.0% w/w, 약 10.0% w/w, 약 15.0% w/w, 약 20.0% w/w, 약 25.0% w/w, 및 이의 사이를 포함할 수 있다.

본 발명의 일부 예시적인 구현은 미국 특허공개 제 2012/0231225 A1호 및 제 2013/0224423 A1호(모두 Stratasys, Inc.로 양수됨)에 기재된 것들과 같이, FDM^® 모델링 필라멘트로서 제조되는 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트에 관한 것이다. 예시적인 코어-쉘 폴리머 필라멘트는 모두 종방향 길이를 따라 확장하는 코어부 및 쉘부를 포함한다. 코어부는 중심축 주변에 위치한 필라멘트의 내부 부분이며, 쉘부는 필라멘트의 외부 표면에 인접하여 위치한 필라멘트의 외부 부분이다. 코어부는 조성적으로 코어 물질이라고 칭하여지는 제1 폴리머 물질을 포함한다. 쉘부는 조성적으로 쉘 물질이라고 칭하여지는 제2 폴리머 물질을 포함한다. 코어 및 쉘 물질은 각각 하나 이상의 베이스 폴리머 및, 선택적으로 하나 이상의 첨가제를 포함한다.

상기 언급된 하나 이상의 항균 화합물을, 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 코어 물질 내로, 변형적으로, 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 쉘 물질 내로, 변형적으로 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 코어 물질 및 쉘 물질 모두 내로 편입시키는 것이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 상기 언급된 하나 이상의 뼈 성장 촉진 화합물을 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 코어 물질 내로, 변형적으로 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 쉘 물질 내로, 변형적으로, 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 코어 물질 및 쉘 물질 모두 내로 편입시키는 것이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 상기 언급된 하나 이상의 항생제 화합물 및 하나 이상의 뼈 성장 촉진 화합물을 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 코어 물질 내로, 변형적으로 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 쉘 물질 내로, 변형적으로, 코어-쉘 폴리머 필라멘트를 포함하는 코어 물질 및 쉘 물질 모두 내로 편입시키는 것이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

상기 항생제 화합물 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물은 선택된 항생제를 선택된 폴리머와 함께 건조-블렌딩함으로써 코어-쉘 폴리머 필라멘트의 코어 물질 내로 편입하여 항생제-함유 코어 물질의 마스터 블렌드를 생성할 수 있다. 항생제 화합물 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물은 선택된 항생제를 선택된 폴리머와 함께 건조-블렌딩함으로써 코어-쉘 폴리머 필라멘트의 쉘 물질 내로 편입되어 항생제-함유 쉘 물질의 마스터 블렌드를 생성할 수 있다. 이의 코어 내에 항생제 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물을 포함하는 코어-쉘 폴리머 필라멘트는, 항생제-함유 코어 물질을 어느 항생제나 또는 뼈 성장 촉진 화합물이 없는 쉘 물질과 혼합함으로써 제조된다. 이의 쉘 내에 항생제 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물을 포함하는 코어-쉘 폴리머 필라멘트는, 항생제-함유 쉘 물질을 어느 항생제나 또는 뼈 성장 촉진 화합물이 없는 코어 물질과 혼합함으로써 제조된다. 이의 코어 및 쉘 내에 항생제 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물을 포함하는 코어-쉘 폴리머 필라멘트는, 항생제-함유 코어 물질 마스터 블렌드를 항생제-함유 쉘 물질 마스터 블렌드와 혼합함으로써 제조된다. 항생제 조성물 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물을 포함하는 마스터 블렌드는 폴리머 필라멘트의 코어 성분 및 쉘 성분 내에서, 항균 물품의 총 중량으로 약 0.01-25% w/w의 항생제 활성 성분을 본 발명의 물품 내에 제공될 비율로, 이들의 디포지션을 가능케 하기 위해 충분한 함량의 항생제 조성물 및/또는 뼈 성장 촉진 화합물을 가져야 한다. 예를 들어, 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.25% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.75% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.25% w/w, 약 3.5% w/w, 약 3.75% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.25% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.75% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.25% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.75% w/w, 약 6.0% w/w, 약 7.0% w/w, 약 8.0% w/w, 약 9.0% w/w, 약 10.0% w/w, 약 15.0% w/w, 약 20.0% w/w, 약 25% w/w 및 이들 사이이다.

선택적인 레이저 소결, 선택적인 레이저 액화, 선택적인 열 소결 및 전자 빔 액화(여기서 모두 "SLS"로 칭하여짐)로 예시되는 과립 물질 바인딩 프로세스는, 과립 베드에 프린트 매체의 선택적 융합을 포함한다. 이 타입의 방법에서, 고 전력 레이저가 플라스틱, 금속, 세라믹 또는 유리 분말의 소 입자를 원하는 3차원 형상을 갖는 덩어리로 융합하기 위해 사용된다. 레이저는 분말 베드의 표면 상에서의 파트의 3-D 디지털 기재로부터(예를 들어, CAD 파일 또는 스캔 데이터로부터) 생성된 단면을 스캐닝함으로써 분말화 물질을 선택적으로 융합한다. 각 단면이 스캐닝된 후에, 분말 베드는 일 층 두께가 낮아지며, 새로운 층의 물질이 상부에 적용되고, 공정은 상기 파트가 완료될 때까지 반복된다. 마무리된 부분 밀도는 레이저 소요기간 보다는 피크 레이저 파워에 따라 달라지므로, SLS 장치는 전형적으로 펄스 레이저를 사용한다. 적절한 SLS 장치는 이의 용융점 다소 아래로 분말 베드 내의 벌크 분말 물질을 예열하여, 레이저가 남은 거리의 선택된 영역의 온도를 용융점으로 상승시키는 것을 보다 용이하게 한다.

따라서, 본 명세서에 기재된 예시적인 이식가능한 중합 항균 장치는 또한, 하나 이상의 선택된 과립 폴리머와 하나 이상의 선택된 항생제 조성물 및/또는 하나 이상의 뼈 성장 촉진 조성물의 분말 블렌드를 제공함으로써 SLS 3D 인쇄기에 의해 생성될 수 있다. 적절한 SLS 3D 인쇄기는 EOS GmbH(munich, Fed. Rep. Germany)에 의해 제조되며, North America(North Americal Inc.의 EOS(Novi. MI. USA.))에서 구입가능하다. 적절한 EOS SLS 3D 인쇄기는 이들의 FORMIGA^® P 110, EOSINT^® P 760, 및 EOSINT^® P 800 기기(FORMIGA 및 EOSINT는 EOS GmbH Electro Optical Systems Co., Krailling, Fed. Rep. Germany)를 포함한다. 적절한 SLS 3D 인쇄기는 또한 3D Systems Inc.(Rock Hill, SC, USA)에 의해 제조 및 제공되며, 이들의 SPRO^® 라인의 기기로 예시된다(SPRO는 3D Systems Inc.의 등록 상표임). 적절한 전자 빔 용융(EBM이라고도 칭함) 3D 인쇄기는 Arcam AB(Molndal, Sweden)에 의해 제조되며, North America(이의 회사는 Chicago, IL에 있음)에서 구입가능하다. 적절한 Arcam EBM 3D 인쇄기는 이들의 Q10 및 A2 기기를 포함한다.

SLS 3D 인쇄를 위해 적절한 예시적인 분말 항생제/폴리머 조성물은 그 중에서도 폴리(메틸 메타크릴레이트), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(들)과 폴리카보네이트(들)의 블렌드, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리락틱산, 폴리페닐설폰, 폴리스티렌, 나일론, 특히 나일론 12 중 하나 이상의 과립을 포함할 수 있다. 또한, 메틸메타크릴레이트, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로즈, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 다중 블록 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리올과의 다중 블록 코폴리머, 테르폴리머 및 이의 혼합물이 유용하다.

SLS 3D 인쇄를 위해 적절한 예시적인 분말 항생제/폴리머 조성물은 그 중에서도 토브라마이신, 젠타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신 등으로 예시되는 아미노글리코사이드; 플루코나졸, 이트라코나졸 등으로 예시되는 아졸; 펜남, 세펨, 카바펜넴, 모노박탐, β-락타마아제 인히비터 등으로 예시되는 β-락탐 항생제; 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세파졸린, 세프프록실, 세프부페라존 등으로 예시되는 세팔로스포린; 클로람페니콜; 클린다마이신; 푸시딘산; 반코마이신, 테이코마이신, 라모플라닌 등으로 예시되는 글리코펩타이드; 아지크로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 스피라마이신, 티로신 등으로 예시되는 마크로라이드; 메트로니다졸; 뮤피로신; 벤질페니실린, 프로케인 벤질페니실린, 벤자틴 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린 등으로 예시되는 페니실린; 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신 등으로 예시되는 폴리엔; 시프로플록사신, 오플록사신, 다노플록사신 등으로 예시되는 퀴놀론; 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팍시민 등으로 예시되는 리파마이신; 설파세타민, 설파독신 등으로 예시되는 설폰아미드; 독시시클린, 미노시클린, 티게시클린 등으로 예시되는 테트라시클린; 및 트리메토프림 중 하나 이상을 포함할 수 있다. SLS 3D 인쇄를 위해 예시적인 분말 항생제/폴리머 조성물의 항생제 함량은 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.25% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.75% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.25% w/w, 약 3.5% w/w, 약 3.75% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.25% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.75% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.25% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.75% w/w, 약 6.0% w/w, 약 7.0% w/w, 약 8.0% w/w, 약 9.0% w/w, 약 10.0% w/w, 약 15.0% w/w, 약 20.0% w/w, 약 25.0% w/w, 및 이의 사이를 포함할 수 있다.

SLS 3D 인쇄를 위해 적절한 예시적인 분말 항생제/폴리머 조성물은 히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 3-벤조티에핀 유도체들 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. SLS 3D 인쇄를 위해 예시적인 분말 항생제/폴리머 조성물의 뼈 성장 촉진 조성물 함량은 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.75% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.25% w/w, 약 1.5% w/w, 약 1.75% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.25% w/w, 약 2.5% w/w, 약 2.75% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.25% w/w, 약 3.5% w/w, 약 3.75% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.25% w/w, 약 4.5% w/w, 약 4.75% w/w, 약 5.0% w/w, 약 5.25% w/w, 약 5.5% w/w, 약 5.75% w/w, 약 6.0% w/w, 약 7.0% w/w, 약 8.0% w/w, 약 9.0% w/w, 약 10.0% w/w, 약 15.0% w/w, 약 20.0% w/w, 약 25.0% w/w, 및 이의 사이를 포함할 수 있다.

본 발명의 3D 인쇄 방법은 또한 제1 항생제 조성물 또는 항생제 조성물의 혼합물 및/또는 제1 뼈 성장 촉진 조성물을 여러 층 내에 선택된 폴리머 물질과 함께 동시 디포지션하여 3차원 항균 물품의 코어를 형성한 다음, 제2의 제1 항생제 조성물 또는 항생제 조성물의 혼합물 및/또는 제2 뼈 성장 촉진 조성물을 선택된 폴리머 물질과 함께 동시 디포지션하여 항균 물품의 외부 영역 및 표면을 형성하는 단계를 부가적으로 또는 변형적으로 포함할 수 있다. 상기 방법은 필요에 따라 부가적으로 제3 항생제 조성물 또는 항생제 조성물의 혼합물 및/또는 제3 뼈 성장 촉진 조성물의 부가적인 층의 동시 디포지션을 포함할 수 있다. 은 나노파티클, 아연 피리티온, 양이온 중합 살균제 등으로 예시되는 살균 조성물이 부가되는 최종 외부 표면층을 제공하는 것은 선택적인 것이다. 히알루론산, β-TCP 조성물, 3-벤조티에핀 유도체들 등으로 예시되는 뼈 성장 촉진 조성물이 부가되는 최종 외부 표면층을 제공하는 것은 선택적인 것이다.

또한, 살균 조성물과 뼈 성장 촉진 조성물의 혼합물이 첨가되는 최종 외부 표면층을 제공하는 것은 선택적인 것이다. 살균 코팅제 및/또는 뼈 성장 촉진 조성물을 포함하는 외부 표면층은 3차원 항균 물품의 코어 구조 매트릭스를 생성하기 위해 사용된 동일한 적층 가공 공정에 의해 적용될 수 있다. 변형적으로, 외부 표면층은 3차원 항균 물품의 코어 구조 매트릭스에 걸쳐 코팅으로서 적용될 수 있다. 외부 코팅은 디핑, 분무, 침지, 주입, 분말-코팅, 스퍼터-코팅, 아크 디포지팅 등으로 예시되는 공정에 의해 적용될 수 있다.

본 발명의 항생제-용출 물품은 정형외과적 골격 요소, 관절 조인트 대체 요소 및 뼈 스페이서(bone spacer)로 예시된다. 또한, 단기 이식을 위한 임시 정형외과적 요소가 포함되나, 영구적인 대체 정형외과적 요소가 제조된다. 본 명세서에 사용된 용어 "단기(short-term)"는 365일 이하를 의미한다. 또한, 본 발명의 항생제-용출 물품은 심박조율기, 척수 자극기, 신경 자극 시스템, 척수액 내로의 약제 운반을 위한 척추 강내 약물 펌프, 화학 치료제 및/또는 항경련제의 운반을 위한 주입 펌프, 인슐린 펌프, 삼투 펌프, 헤파린 펌프 등과 같은 이식가능한 장치를 위한 외부 강성-쉘 케이싱(external hard-shell casing)으로 예시된다. 또한, 본 발명의 항생제-용출 물품은 하나 이상의 대체 치아 성분 등을 포함하는 이식가능한 치과 보철술, 치과용 임플란트로 예시된다. 또한, 본 발명의 항생제-용출 물품은 경피성 전기 신경 자극을 제공하는 장치 및 장기 경피성 액세스를 제공하는 장치와 같은 경피성 피부 표면 처리 장치로 예시된다. 또한, 본 발명의 항생제-용출 물품은 스테이플 및 봉합선 등으로 예시되는 상처 치료 표면 장치로 예시된다.

실시예

실시예 1:

1%의 항생제 토브라마이신을 포함하는 플라스틱 필라멘트를 다음과 같은 2-단계 공정으로 제조하였다. 1단계: 10% 토브라마이신을 포함하는 마스터 배치를 1kg의 항생제(Prinova Canada, Scarborough, ON, CA로부터 공급됨)를 NatureWorks LLC(Blair, NE, USA)로부터 공급된 9kg의 PLA 과립과 함께 건조-믹싱으로 혼합하여 제조하였다. 상기 10% 마스터 배치를 LEISTRITZ^® 랩 트윈 압출기(LEISTRITZ는 Leistritz Aktiengesellschaft Stock Corp., Nurnberg, Fed. Rep. Germany의 등록 상표임)의 공급 입구 내로 공급한 후에, 압출된 스트랜드를 펠렛화하였다. 2단계: 1kg의 10% 토브라마이신/PLA 펠렛을 9kg의 PLA 과립과 함께 건조-혼합한 후에, 건조 블렌드 혼합물을 DAVIS-STANDARD^® 단일 스크류 압출기(DAVIS-STANDARD는 Davis-Standard LLC, Pawcatuck, CT, USA의 등록 상표임)의 공급 입구 내로 공급하고, 0.0152인치+/-0.002인치의 공칭 직경으로 모노-필라멘트를 압출하였다. 모노-필라멘트를 압출기 다이로부터 빠져나온 후에 공기 냉각시켜, 직경 및 난형도(ovality)를 위한 레이저 계측 시스템을 이용하는 것을 특징으로 하는 내부 필라멘트 다공성을 억제하고, 그 다음 6-인치 직경 허브로 고-충격 폴리스티렌(HIPS) 스풀 상에 감았다. 냉각된 모노-필라멘트 내로 PLA 과립을 압출한 다음, 6-인치 직경 허브로 HIPS 스풀 상에 감아 컨트롤 필라멘트를 제조하였다.

상기 1% 토브라마이신/PLA 필라멘트를 STRATASYS^® MOJO^® FDM^® 3D 인쇄기(STRATASYS 및 MOJO는 Stratasys Inc., Eden Prairie, MN, USA의 등록상표임)의 압출 노즐에 공급하여 205℃의 압출 온도로 복제 시험 쿠폰을 인쇄하였다. 각 시험 쿠폰은 25mm의 직경 및 2.5mm의 두께를 가졌으며, 일 면은 "광택(shiny)" 외관을 가졌으며, 다른 일 면은 "무광택(matte)" 외관을 가졌다. 시험 쿠폰으로서 동일한 물리적 치수 및 외관을 갖는 컨트롤 쿠폰은, 컨트롤 PLA 필라멘트를 205℃의 압출 온도로 압출 노즐을 통해 공급하여 STRATASYS^® MOJO^® FDM^® 3D 인쇄기로 인쇄하였다.

트립신 소이 브로스(TSB)에서 성장된 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 배양물 분액을 페트리 플래이트에 함유된 트립신 소이 아가(TSA)의 표면 상에 플래이팅하였다. 두 시험 쿠폰을, 일 면은 광택면을 가지며, 다른 일 면은 무광택 면을 갖는 페트리 플래이트에 플래이팅된 S. 아우레우스(S. aureus) 배양물 상에 놓았다. 두 컨트롤 쿠폰을, 일 면은 광택면을 가지며, 다른 일 면은 무광택 면을 갖는 페트리 플래이트에 플래이팅된 S. 아우레우스(S. aureus) 배양물 상에 놓았다. 시험 쿠폰과 컨트롤 쿠폰으로 삼중 플래이트를 제조하였다. 그 페트리 플래이트를 37℃에서 72시간 동안 배양하고, 그 플래이트를 쿠폰 주위의 억제 구역 발생에 대해 조사하였다. 컨트롤 쿠폰을 받은 페트리 플래이트에서는 S. 아우레우스(S. aureus)의 성장 억제가 없었다. 그러나, 시험 쿠폰의 광택 표면(37.7mm) 및 무광택 표면(36.3mm) 주위에서 S. 아우레우스(S. aureus)의 현저한 성장 억제 구역이 관찰되어, 이에 의해, PLA 내에 토브라마이신이 항생제를 1% 포함하는 3D-인쇄된 물품으로부터 토브라마이신이 용출되었음을 확인하였다.

실시예 2:

FDM^® 기기에 의해 3D 인쇄에 사용되는 3가지의 항생제, 즉, 토브라마이신, 젠타마이신 및 반코마이신의 3가지 다른 농도(1% w/w; 2% w/w; 5% w/w)로 4가지 다른 타입의 항생제-함유 플라스틱 필라멘트를 제조하였다. 시험된 4가지 플라스틱은: (i) 폴리락틱산(PLA), (ii) 폴리카프로락톤(PCL), (iii) 고-밀도 폴리에틸렌(HDPE), 및 (v) 나일론 12(N12)이었다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 PLA 및 PCL로 제조된 물품이 재흡수성임을, 즉, 이들은 장기간에 걸쳐 포유류 신체에 의해 부서지고 흡수되는 물질임을 알 것이다. 또한, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 HDPE 및 N12로 제조된 물품이 비-재흡수성임을, 즉, 이들은 장기간에 걸쳐 포유류 신체에 의해 부서지지 않고 흡수되지 않는 물질임을 알 것이다. 본 실시예에서 제조된 다른 조합의 항생제와 폴리머를 표 1에 나타내었다.

토브라마이신은 Prinova Canada로부터 공급되었다. 젠타마이신 및 반코마이신은 Gold Biotechnology Inc.(St. Louis, MO, USA)로부터 공급되었다. PLA 과립은 NatureWorks LLC로부터 공급되었다. PCL 과립은 Perstorp Plastics Systems Inc.(Lakewood, WA, USA)로부터 공급되었다. HDPE 과립은 A. Schulman Americas(Akron, OH, USA)로부터 공급되었다. 나일론 12 과립은 EMS-Chemie(North America) Inc.(Sumter, SC, USA)로부터 공급되었다. 각 항생제/폴리머 혼합물의 10% 마스터 배치를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 후속적으로, 1%, 2% 및 5% 항생제/폴리머 혼합물을, 순수 폴리머 과립과 혼합된 적절한 양의 10% 항생제 마스터 블렌드를 이용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 표적 혼합물을 얻었으며, 이후에 각 표적 혼합물을 모노-필라멘트의 압출을 위해 DAVIS-STANDARD^® 단일 스크류 압출기의 공급 입구 내로 공급하였다. 각각의 모노-필라멘트를 압출기 다이로부터 빠져나온 후에 공기 냉각시켜, 직경 및 난형도(ovality)를 위한 레이저 계측 시스템을 이용하는 것을 특징으로 하는 내부 필라멘트 다공성을 억제하고, 그 다음 6-인치 직경 허브로 고-충격 폴리스티렌(HIPS) 스풀 상에 감았다.

3D 인쇄용으로 제조된 항생제-함유 플라스틱 필라멘트

항생제	AB%¹	PLA²	PCL³	HDPE⁴	N12⁵
토브라마이신	0	유	-⁶	유	-
	1	유	-	유	-
	2	유	-	유	-
	5	유	-	유	-
젠타마이신	0	유	유	-	유
	1	유	유	-	유
	2	유	유	-	유
	5	유	유	-	유
반코마이신	0	유	유	-	유
	1	유	유	-	유
	2	유	유	-	유
	5	유	유	-	유

¹: AB% = % 플라스틱 필라멘트 내의 % w/w 항생제

²: PLA = 폴리락틱산

³: PCL = 폴리카프로락톤

⁴: HDPE = 고밀도 폴리에틸렌

⁵: N12 = 나일론 12

⁶:- = 수행하지 않음

항생제-함유 플라스틱 필라멘트의 선택된 물리적 특성을 ASTM 인터내셔널에 의해 공개되고, 이의 웹사이트 http://www.astm.org/Standards/D638.htm으로부터 대중적으로 이용가능한 "플라스틱의 인장 특성을 위한 표준 시험법(Standard Test Method for Tensile Properties of Plastics)"으로 제목이 붙은 ASTM D636 문헌에 기재된 시험법에 따라 측정되었다. 항생제-함유 플라스틱 필라멘트의 물리적 특성을 표 2-9에 나타내었다.

토브라마이신을 함유하는 PLA 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 토브라마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.071	0.035	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	13.4±0.2	8.4±0.6	11.5±0.4	5.1±1.5
피크 스트레스(lbf/in²)	3393.9±61.1	8731.5±655.8	5853.1±191.2	2579.6±758.7
파괴시 스트레인(%)	1.68±0.05	1.34±0.06	0.91±0.14	0.48±0.25
모듈러스(lbf/in²)	419148±42180.8	611923.6±33989.1	628082.5±194179.6	635066.5±214856.0

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

젠타마이신을 함유하는 PLA 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 젠타마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.071	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	13.4±0.2	10.9±0.5	11.4±0.2	11.4±0.2
피크 스트레스(lbf/in²)	3393.9±61.1	5531.1±269.5	5778.6±113.5	6336.1±102.3
파괴시 스트레인(%)	1.68±0.05	1.06±0.22	1.09±0.06	1.17±0.06
모듈러스(lbf/in²)	419148±42180.8	604840±244516.8	450303.6±38473.7	546278.1±50610.4

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

반코마이신을 함유하는 PLA 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 반코마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.071	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	13.4±0.2	13.0±0.7	12.4±1.8	13.1±0.8
피크 스트레스(lbf/in²)	3393.9±61.1	6609.7±332.2	6290.1±908.2	6653.3±391.2
파괴시 스트레인(%)	1.68±0.05	0.98±0.11	1.19±0.65	1.41±0.27
모듈러스(lbf/in²)	419148±42180.8	671627.6±145252.7	1038602.0±395613.8	522213.5±35208.2

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

젠타마이신을 함유하는 PCL 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 젠타마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.05	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	3.7±0.2	3.7±0.2	3.8±0.2	3.7±0.2
피크 스트레스(lbf/in²)	1912.5±49.8	1879.2±99.7	2113.1±102.9	1861.3±69.1
모듈러스(lbf/in²)	55555.9±1517.8	604840±244516.8	58610.4±2657.2	57471.36±2302.3

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

반코마이신을 함유하는 PCL 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 반코마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.05	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	3.7±0.2	3.7±0.2	3.6±0.02	3.5±0.1
피크 스트레스(lbf/in²)	1912.5±49.8	1937.3±47.5	1825.8±108.7	1789.2±53.0
모듈러스(lbf/in²)	55555.9±1517.8	51031.2±1086.2	50216.9±424.2	51517.0±3950.4

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

토브라마이신을 함유하는 HDPE 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 토브라마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.05	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	3.8±0.1	4.1±0.1	4.2±0.1	4.1±0.1
피크 스트레스(lbf/in²)	1938.6±38.1	2098.6±45.3	2160.3±32.3	2051.4±28.2
모듈러스(lbf/in²)	77164.13±2407.7	88987.4±3410.3	90373.6±1156.1	99006.4±7086+2

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

젠타마이신을 함유하는 N12 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 토브라마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.05	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	10.9±0.2	10.9±0.1	10.6±0.1	10.8±0.8
피크 스트레스(lbf/in²)	5543.5±83.3	5552.6±65.9	5383.7±54.4	5500.5±396.1
모듈러스(lbf/in²)	191838.5±6330.7	197138.9±1785.7	198748.8±8950.8	207710.2±7946.3

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

반코마이신을 함유하는 N12 필라멘트의 물리적 특성

물리적 파라미터	PLA 필라멘트 내의 토브라마이신 함량^*
물리적 파라미터	0	1%	2%	5%
직경(인치)	0.05	0.05	0.05	0.05
피크 로드(lbf)	10.9±0.2	10.9±0.1	10.3±0.5	10.7±0.1
피크 스트레스(lbf/in²)	5543.5±83.3	5344.4±66.8	5246.3±262.2	5443.5±61.3
모듈러스(lbf/in²)	191838.5±6330.7	195980.7±5111.5	201682.2±1576.0	212733.5±7729.7

* 데이터는 3회 반복의 평균 ±SD를 의미한다.

각 항생제-함유 필라멘트를 STRATASYS^® MOJO^® FDM^® 3D 인쇄기의 압출 노즐에 개별적으로 공급하여 복제 시험 쿠폰을 인쇄하였으며, 각 쿠폰은 25mm의 직경 및 2.5mm의 두께의 물리적 치수를 가졌으며, 일 면은 "광택" 외관을, 다른 일 면은 "무광택" 외관을 가졌다. 시험 쿠폰과 동일한 물리적 치수 및 외관을 갖는 컨트롤 쿠폰은, 압출 노즐을 통해 컨트롤 필라멘트를 공급함으로써 STRATASYS^® MOJO^® 인쇄기로 인쇄되었다. 2% 및 5% 토브라마이신/PLA 시험 쿠폰은 170℃의 압출 온도로 인쇄되었으며, 한편, PLA 컨트롤 쿠폰 및 1% 토브라마이신/PLA 시험 쿠폰은 205℃의 압출 온도로 인쇄되었다. N12 컨트롤 쿠폰, 1%, 2% 및 5% 젠타마이신/N12 쿠폰, 및 1%, 2% 및 5% 반코마이신/N12 쿠폰은 195℃의 압출 온도에서 인쇄되었다. 나머지 컨트롤 쿠폰 및 시험 쿠폰들은 170℃의 압출 온도로 인쇄되었다.

실시예 3:

실시예 2에서 제조된 시험 쿠폰으로부터 항생제의 용출은, 시험 쿠폰이 놓여진 페트리 디쉬 내에 함유된 Meuller Hinton 아가의 표면 상에서 S. 아우레우스(S. aureus)의 성장 저해에 의해 평가하였다. S. 아우레우스(S. aureus ) 배양물은 5% 양 혈액이 보충된 TSA에서 성장되었다. 충분한 양의 S. 아우레우스(S. aureus ) 배양물을 TSA 배양 플래이트로부터 0.85% 멸균 염 용액에 옮겨 0.5-2.0 McFarland 탁도 표준에 포함되는 균일한 서스펜션을 제공하였다. 상기 S. 아우레우스(S. aureus ) 배양물의 분액을 페트리 디쉬 내의 Meuller Hinton 아가 상에 플래이팅하고, 이후에 두 시험 쿠폰/디쉬 (또는 변형적으로, 컨트롤 쿠폰)를 상기 아가 상에 놓았으며; 하나는 이의 광택면이 위로 오게 하였으며, 다른 하나는 이의 무광택면이 위로 오게 하였다. 그 다음, Meuller Hinton 아가-함유 페트리 디쉬를 약 35-37℃ 범위의 온도에서 약 72시간 동안 배양하였다. 그 다음, 각 쿠폰 주위에서의 억제 영역을 (mm로) 측정하고 기록하였다. 시험 쿠폰 주위에서의 투명한 영역은 S. 아우레우스(S. aureus)의 성장 억제를 나타낸다. 컨트롤 쿠폰의 직경은 25mm이고, "0" 포인트로 간주된다. 억제가 일어나지 않는 경우에, 값 "25"를 기록하였으며, 이는 미생물 성장의 억제가 일어나지 않았음을 나타낸다. 표 10, 11 및 12에 나타낸 데이터는, PLA 폴리머를 포함하는 물품에 의한 S. 아우레우스(S. aureus ) 배양물의 억제(표 10), PCL 폴리머를 포함하는 물품에 의한 S. 아우레우스(S. aureus ) 배양물의 억제(표 11) 및 HPDE 폴리머를 포함하는 물품에 의한 S. 아우레우스(S. aureus ) 배양물의 억제의 영역들에 의해 입증된 바와 같이, 시험된 모든 3가지 항생제들, 즉, 토브라마이신, 젠타마이신 및 반코마이신이, 압출된 항생제-함유 폴리머로 인쇄된 물품들로부터 용출되었음을 확인해 준다.

PLA를 포함하는 3D-인쇄 물품으로부터 항생제의 용출

항생제	항생제 농도
항생제	컨트롤	1%	2%	5%
토브라마이신	25	37.7	27.5	28
젠타마이신	25	34.0	26.5	37.5

PCL 폴리머를 포함하는 3D-인쇄 물품으로부터 항생제의 용출

항생제	항생제 농도
항생제	컨트롤	1%	2%	5%
젠타마이신	25	32.0	38.5	41.0
반코마이신	25	28.5	25	28.5

HDPE 폴리머를 포함하는 3D-인쇄 물품으로부터 항생제의 용출

항생제	항생제 농도
항생제	컨트롤	1%	2%	5%
토브라마이신	25	27.0	28.5	37.5

실시예 4:

3가지 항생제의 조합(토브라마이신, 젠타마이신, 반코마이신)으로 적재된 폴리머의 3D 인쇄 성능 및 상기 항생제-적재된 폴리머를 포함하는 3D 인쇄 물품으로부터 항생제의 용출을 평가하기 위해 시험을 수행하였다. PLA와 건조-혼합된 각 항생제의 10% 마스터 배치를 제조한 다음, LEISTRITZ^® 랩 트윈-스크류 압출기로 압출한 후에, 압출된 스트랜드를 펠렛화하였다. 그 다음, 1kg의 각 마스터 배치를 7kg의 PLA 과립과 건조-혼합한 후에, 건조 블렌드 혼합물을 DAVIS-STANDARD^® 단일 스크류 압출기의 공급 입구에 공급하였으며, 이로부터 3% 항생제(즉, 1% 토브라마이신 + 1% 젠타마이신 + 1% 반코마이신)를 포함한 모노-필라멘트가 압출되었다. 모노-필라멘트를 압출기 다이로부터 빠져나온 후에 공기 냉각시켜, 직경 및 난형도(ovality)를 위한 레이저 계측 시스템을 이용하는 것을 특징으로 하는 내부 필라멘트 다공성을 억제하고, 그 다음 6-인치 직경 허브로 고-충격 폴리스티렌(HIPS) 스풀 상에 감았다. 냉각된 모노-필라멘트 내로 PLA 과립을 압출한 다음, 6-인치 직경 허브로 HIPS 스풀 상에 감아 컨트롤 필라멘트를 제조하였다.

상기 3가지 항생제-함유 플라스틱 필라멘트의 선택된 물리적 특성들을 실시예 2에 기재된 시험법에 따라 검출하였다. 상기 3가지 항생제-함유 플라스틱 필라멘트의 물리적 특성들을 표 13에 나타내었다.

물리적 파라미터	항생제 농도
물리적 파라미터	0	3%
직경(인치)	0.07	0.05
피크 로드(lbf)	13.4±0.2	11.7±0.4
피크 스트레스(lbf/in²)	3393.9±61.1	5948.2±0.4
파괴시 스트레인(%)	1.68±0.05	1.03±0.08
모듈러스(lbf/in²)	419148.4±42180.8	550481.3±45529.63

상기 3가지 항생제-함유 필라멘트를 STRATASYS^® MOJO^® FDM^® 3D 인쇄기의 압출 노즐에 공급하여 107℃의 압출 온도로 복제 시험 쿠폰을 인쇄하였으며, 각 쿠폰은 25mm의 직경 및 2.5mm의 두께를 가졌으며, 일 면은 "광택(shiny)" 외관을 가졌으며, 다른 일 면은 "무광택(matte)" 외관을 가졌다. 본 시험을 위한 컨트롤 쿠폰은 실시예 1에서 제조된 컨트롤 쿠폰의 배치로부터 취하였다.

PLA 내에 3%의 복합된 3가지 항생제를 포함하는 시험 쿠폰으로부터 항생제의 용출은, 실시예 3에 기재된 바와 같이, Meuller Hinton 아가의 표면 상에서 S. 아우레우스(S. aureus)의 성장 억제에 의해 평가하였다. 표 14에 나타낸 데이터는 상기 3가지 항생제를 포함하는 압출된 폴리머들로부터 인쇄된 물품들로부터 상기 3가지 항생제들이 용출되었음을 확인해 준다.

항생제	항생제 농도
항생제	0	3%
1% 토브라마이신 + 1% 젠타마이신 + 1% 반코마이신	25	36.5

Claims

선택된 항생제 조성물과 함께 폴리머 물질이 동시에 디포지팅되는 적층 가공 공정에 의해 제조되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
적층 가공 공정은 용융 폴리머 디포지션, 과립 물질의 바인딩 및 가용화 폴리머 물질의 광중합 중 하나인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
적층 가공 공정은 융합 디포지션 모델링 공정인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
적층 가공 공정은 선택적 레이저 소결 공정 또는 선택적 열 소결 공정인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
적층 가공 공정은 디지털 라이트 프로세싱 공정 또는 스테레오리소그래피 공정인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
폴리머 물질은 폴리(메틸 메타크릴레이트), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(들)과 폴리카보네이트(들)의 블렌드, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리락틱산, 폴리페닐설폰, 폴리스티렌, 나일론, 메틸메타크릴레이트, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로즈, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 다중 블록 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과의 다중 블록 코폴리머, 폴리올, 테르폴리머 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
항생제 조성물은 아미노글리코사이드; 아졸; β-락탐 항생제; β-락타마아제 인히비터; 세팔로스포린; 클로람페니콜; 클린다마이신; 푸시딘산; 글리코펩타이드; 마크로라이드; 메트로니다졸; 뮤피로신; 페니실린; 폴리엔; 퀴놀론; 리파마이신; 설폰아미드; 독시시클린, 미노시클린, 티게시클린으로 예시되는 테트라시클린; 트리메토프림; 및 이의 조합 중 하나 이상인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
항생제 조성물은 토브라마이신 및/또는 젠타마이신 및/또는 반코마이신인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
항생제-용출 물품은 살균 조성물을 포함하는 외부 코트와 함께 제공되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제9항에 있어서,
살균 코팅은 은 나노파티클, 아연 피리티온 및 양이온 폴리머 살균제 중 하나 이상을 포함하는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
물품은 정형외과적 골격 요소인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제11항에 있어서,
뼈 성장 촉진 조성물이 폴리머 물질 및 항생제 조성물과 함께 동시에 디포지팅되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제12항에 있어서,
뼈 성장 촉진 조성물은 히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 Wise 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 3-벤조티에핀 유도체들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제11항에 있어서,
항생제-용출 물품은 뼈 성장 촉진 조성물을 포함하는 외부 코트와 함께 제공되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제14항에 있어서,
뼈 성장 촉진 조성물은 히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 Wise 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 3-벤조티에핀 유도체들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제11항에 있어서,
물품은 정형외과적 관절 조인트(orthopaedic articulating joint) 대체 요소인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
물품은 이식가능한 장치를 위한 외부 강성-쉘 케이싱(external hard-shell casing)인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제17항에 있어서,
물품은 심박조율기, 척수 자극기, 신경 자극 시스템, 척수액 내로의 약제 운반을 위한 척추 강내 약물 펌프, 및 화학 치료제 및/또는 항경련제의 운반을 위한 주입 펌프, 인슐린 펌프, 삼투 펌프, 및 헤파린 펌프 중 하나인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
물품은 이식가능한 의치 또는 대체 치아 성분인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
물품은 경피성 피부 표면 처리 장치인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
제1항에 있어서,
물품은 상처 치료 장치인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품.
선택된 항생제 조성물과 함께 폴리머 물질이 동시에 디포지팅되는 적층 가공 공정을 포함하는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품 제조방법.
제22항에 있어서,
적층 가공 공정은 용융 폴리머 디포지션, 과립 물질의 바인딩 및 가용화 폴리머 물질의 광중합 중 하나인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품 제조방법.
제22항에 있어서,
적층 가공 공정은 융합 디포지션 모델링 공정인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품 제조방법.
제22항에 있어서,
적층 가공 공정은 선택적 레이저 소결 공정 또는 선택적 열 소결 공정인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품 제조방법.
제22항에 있어서,
적층 가공 공정은 디지털 라이트 프로세싱 공정 또는 스테레오리소그래피 공정인, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품 제조방법.
제22항에 있어서,
뼈 성장 촉진 조성물이 폴리머 물질 및 항생제 조성물과 함께 동시에 디포지팅되는, 포유류 대상자 내로의 이식을 위한 항생제-용출 물품 제조방법.
융합 디포지션 모델링 기기에 의해 이로부터 3차원 항생제-용출 물품을 인쇄하는데 사용되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(들)과 폴리카보네이트(들)의 블렌드, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리락틱산, 폴리페닐설폰, 폴리스티렌, 나일론, 메틸메타크릴레이트, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로즈, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 다중 블록 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과의 다중 블록 코폴리머, 폴리올, 테르폴리머 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
폴리머는 폴리락틱산, 폴리카프로락톤, 나일론, 및 고밀도 폴리에틸렌으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
적어도 하나의 항생제를 적어도 0.1% w/w 포함하는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
항생제는 아미노글리코사이드; 아졸; β-락탐 항생제; β-락타마아제 인히비터; 세팔로스포린; 클로람페니콜; 클린다마이신; 푸시딘산; 글리코펩타이드; 마크로라이드; 메트로니다졸; 뮤피로신; 페니실린; 폴리엔; 퀴놀론; 리파마이신; 설폰아미드; 독시시클린, 미노시클린, 티게시클린으로 예시되는 테트라시클린; 트리메토프림; 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.1-25.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.5-10.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.75-5.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
제28항에 있어서,
히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 Wise 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 3-벤조티에핀 유도체들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 뼈 성장 촉진 조성물을 부가적으로 포함하는, 항생제-함유 폴리머 필라멘트.
융합 디포지션 모델링 기기에 의해 이로부터 3차원 항생제-용출 물품을 인쇄하는데 사용되는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
제37항에 있어서,
적어도 하나의 항생제를 적어도 0.1% w/w 포함하는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
제37항에 있어서,
항생제는 아미노글리코사이드; 아졸; β-락탐 항생제; β-락타마아제 인히비터; 세팔로스포린; 클로람페니콜; 클린다마이신; 푸시딘산; 글리코펩타이드; 마크로라이드; 메트로니다졸; 뮤피로신; 페니실린; 폴리엔; 퀴놀론; 리파마이신; 설폰아미드; 독시시클린, 미노시클린, 티게시클린으로 예시되는 테트라시클린; 트리메토프림; 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
제37항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.1-25.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
제37항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.5-10.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
제37항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.75-5.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
제37항에 있어서,
히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 Wise 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 3-벤조티에핀 유도체들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 뼈 성장 촉진 조성물을 부가적으로 포함하는, 항생제-함유 코어-쉘 폴리머 필라멘트.
선택적 레이저 소결 기기, 선택적 레이저 액화 기기, 선택적 열 소결 기기, 및 전자 빔 액화 기기 중 어느 것에 의해 이로부터 3차원 항생제-용출 물품을 인쇄하는데 사용하는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리카보네이트, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(들)과 폴리카보네이트(들)의 블렌드, 폴리에테르 에테르 케톤, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리락틱산, 폴리페닐설폰, 폴리스티렌, 나일론, 메틸메타크릴레이트, 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시셀룰로즈, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 및 코폴리머, 블록 코폴리머, 다중 블록 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과의 다중 블록 코폴리머, 폴리올, 테르폴리머 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
폴리머는 폴리락틱산, 폴리카프로락톤, 나일론, 및 고밀도 폴리에틸렌으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
적어도 하나의 항생제를 적어도 0.1% w/w 포함하는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
항생제는 아미노글리코사이드; 아졸; β-락탐 항생제; β-락타마아제 인히비터; 세팔로스포린; 클로람페니콜; 클린다마이신; 푸시딘산; 글리코펩타이드; 마크로라이드; 메트로니다졸; 뮤피로신; 페니실린; 폴리엔; 퀴놀론; 리파마이신; 설폰아미드; 독시시클린; 미노시클린, 티게시클린으로 예시되는 테트라시클린; 트리메토프림; 및 이의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.1-25.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.5-10.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
적어도 하나의 항생제의 농도는 약 0.75-5.0% w/w 범위로부터 선택되는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.
제44항에 있어서,
히알루론산, β-TCP 조성물, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 SOST(스클레로스틴) 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 Wise 안타고니스트, Wnt 신호전달 경로를 조절하는 LRP 안타고니스트, (3-(((4-테르트-부틸-벤질)-(피리딘-3-설포닐)-아미노)-메틸)-페녹시)-아세트산 및 이의 유사체들, 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노)-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵탄산 및 이의 유사체들, 및 3-벤조티에핀 유도체들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 뼈 성장 촉진 조성물을 부가적으로 포함하는, 항생제-함유 폴리머 과립 분말.