KR20150040909A - 피부 아토피의 화장품 치료에서 수크로오스 스테아레이트 및/또는 소르비탄 에스터에 의한 병원성 미생물의 부착 억제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 피부 및 코 점막에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제하는 물질로서 아토피 피부염의 치료에 사용하기 위한,
- 적어도 70중량%의 수크로오스 및 스테아르산의 모노에스터를 포함하며 나머지는 수크로오스 및 스테아르산의 다이, 트라이 및 폴리에스터인 수크로오스 스테아레이트,
- 및/또는 소르비탄 에스터를 포함하는 국소 도포용 조성물에 관한 것이다.

Description

피부 아토피의 화장품 치료에서 수크로오스 스테아레이트 및/또는 소르비탄 에스터에 의한 병원성 미생물의 부착 억제{Inhibition of the adhesion of pathogenic microorganisms by a sucrose stearate and/or a sorbitan ester in the cosmetic treatment of cutaneous atopy}

본 발명의 목적은 피부에 필름을 형성하는 화장품 조성물로 피부의 표면을 코팅하는 것을 기반으로 인간 아토피 피부염을 위한 화장품 치료 방법이다. 본 발명에 따라, 이 필름 - 이의 조성물에 의해 - 은 피부에 대한 병원성 미생물의 부착을 억제하고 피부 장벽을 강화한다.

더욱 구체적으로, 화장품 조성물은 피부 및 코 점막에 대한 황색포도상구균의 부착을 차단할 수 있는 수크로오스의 에스터 및/또는 소르비탄의 에스터를 포함하여, 병원성 균무리의 확장을 억제한다. 이런 억제의 효과는 지질, 특히 세라마이드의 파괴를 제한함으로써 피부 장벽을 보호하는 것이며, 이는 황색포도상구균 때문에 간접적이다.

아토피 피부염 또는 피부 아토피는 유전성 면역 소인 및 피부 장벽의 이상과 관련된 염증성, 소양성 피부 질환이다. 임상적인 면에서, 이런 유전성 소인은 또한 알레르기성 비염과 천식으로서 나타날 수 있다.

아토피 피부염은 건강한 대상이 인내하는 환경 알레르기 항원에 대한 과민감성을 유도한다.

아토피 피부염에서, 습진은 Th2 림프구(IL-4 및 IL-5 생산) 및 항원-제공 세포에 의해 매개된 지연-형태 과민감성 반응을 나타낸다.

항원-특이적 T 림프구에 의해 매개된 임의의 면역 반응과 같이, 아토피 피부염의 습진의 염증 반응은 3 단계를 거쳐 진행된다.

첫 번째 단계는 자각증상이 없는 민감화이다. 이런 상태는 임상적으로 식별할 수 없고 항원-특이적 T 림프구의 증식을 유도한다. 통상적으로, 민감화는 수지상 세포에 의해 포획되는 환경 알레르기 항원에 대한 노출을 통해 유년 시절에 일어난다.

두 번째 단계에서, 습진이 발생한다. 문제의 알레르기 항원에 대한 재노출 후, 랑게르한스 세포는 이동하여 항원-특이적, 사이토카인-생산 Th2 림프구를 활성화하여, 피부에서 다양한 다른 세포-형태를 활성화한다. 이런 메커니즘은 백혈구가 염증 매개자를 생산하는 진피 및 표피 속에 백혈구를 새로 모집하는 것을 돕는다. 이런 단계의 가변성 지속은 습진 병변을 특징으로 한다. 대부분의 환자에서, 높은 수준의 항원-특이적 IgE 항체가 동반되어, 이의 일부는 랑게르한스 세포의 표면에 결합된다.

마지막으로, 병변은 세 번째 단계에서 퇴화된다. 아토피 피부염의 습진은 자연적 진정의 기간만큼 분리된 돌발에서 발생한다. 염증을 제어하는데 관여된 메커니즘은 잘 이해되지 않고 있다.

아토피 피부염은 10-30%의 인구에 영향을 미치나 이의 유행은 개발도상국에서 지속적으로 증가하며, 지난 20년 동안 2배 또는 3배가 되었다.

아토피 피부염은 진정 기간만큼 분리된 급성 습진의 소양성 돌발을 특징으로 한다. 아토피 피부염은 어린이에게서 가장 일반적이다. 아토피 피부염은 대략 출산 수개월 후 뺨 및 마찰을 받은 피부 지역에 병변 형태로 나타난다. 1살 내지 2살 사이에 발병 형태로 발생한다. 이 기간 동안, 피부는 건조하며, 특히 피부주름의 내면에 빨갛고, 축축한 파편을 가진다. 5세 이후, 발병은 사라지는 경향이 있으나 피부는 건조하고 민감한 상태이다. 일부 사람에서, 아토피 피부염은 성인까지 지속될 수 있다.

2개 현상이 아토피 피부염으로부터 나타난다. 첫째, 피부 장벽이 약해지고, 둘째, 피부는 병원성 미생물 균무리에 의해 정착된다.

피부 장벽의 주요 조직은 각화세포 및 콜레스테롤, 유리 지방산, 세로브로사이드 및 세라마이드를 포함하는 특수 지질로 이루어진 표피의 최외각 층인 각질이다. 이런 지질은 세포내 시멘트로서 작용하며 각질을 방수로 만든다.

아토피 피부염을 가진 환자의 각질 분석은 특정 단백질과 피부 지질의 현저한 결핍을 나타낸다. 각화세포에서 케라틴 섬유를 응집하는데 관여한 단백질인 필라그린 및 각질의 단백질 골격을 구성하는데 필수적인 단백질인 인볼루크린 모두의 결핍이 존재한다. 가장 현저하게 결핍한 지질은 세라마이드 1 및 3이다.

세라마이드는 수분의 증발을 억제함으로써 피부 장벽 기능을 조절하는데 특히 중요하다.

이런 단백질 및 지질 결핍은 각화세포가 서로 덜 강하게 부착되어, 각질의 결합과 무결성을 손상시키는 것을 의미한다. 이것은 이런 환자의 각질 두께에 현저한 감소로 나타난다.

아토피 피부염은, 상기한 대로, 수분 증발과 건조한 피부를 유도하는 피부 단백질과 지질의 현저한 손실로 나타난다. 이것은 알레르기 항원이 피부에 들어가는 것을 더 쉽게 만드는 것으로 알려져 있다.

따라서 아토피 피부염은 악순환을 일으킨다: 세포내 수분의 증발은 피부 탈수와 건조한 피부를 유도하며 이는 피부 투과성을 증가시킨다. 더 큰 피부 투과성은 알레르기 항원이 피부의 자극을 지속하는 조직을 통해 침투하는 것을 쉽게 만든다.

피부 장벽 기능은 또한 기생성 박테리아의 균무리로 이루어진 국소 생태계에 의해 강화된다.

기생성 박테리아 균무리는 피부의 표면에 자연적이고, 영구적인 특징이다. 피부의 표면상의 박테리아의 밀도는 10² 내지 10⁵/cm²에서 측정된다. 가장 일반적인 종들은 포도상구균, 특히 응고효소 음성 표피 포도상구균과 관련 종들(마이크로콕쿠스) 및 모두 호기성(코리네박테리움, 브레비박테리움) 및 혐기성(프로피오니박테리움 아크네스)인 코리네형 박테리아이다. 이런 박테리아는 각화세포에 부착되어 보호성 바이오필름을 형성하는 각질에 확립된다.

따라서 이런 기생성 박테리아 균무리는 장벽 기능을 강화하는데 이는 이것이 병원성일 수 있는 다른 미생물들을 위한 잠재적 부착 부위를 차지하여 이들의 증식을 억제하기 때문이다.

그러나, 피부가 아토피 피부염이라서 손상되는 경우, 손상된 피부 장벽 기능은 수분 증발을 촉진하고 박테리아, 바이러스 또는 곰팡이에 의한 정착에 도움이 되는 피부 표면 환경을 형성한다. 이런 투과성 환경은 습진의 발병 동안 일어나는 피부 온도의 증가에 의해 악화된다.

따라서, 병원성 박테리아 균총은 피부의 표면상에서 일시적으로 성장할 수 있다. 대부분의 이런 종들은 일반적인 환경에서 발견되며, 수도모나스 및 아키네토박터 속에 속하는 종; 장내박테리아와 같은 소화성 또는 구강 균무리, 포도상구균 또는 클로스티리듐 속의 종들로부터 유래된 다른 것을 포함한다.

이런 박테리아는 주로 인간 피부의 표면상에서 증식할 수 없으나 피부 장벽 기능이 병원성 박테리아 바이오필름을 형성할 수 있는 아토피 피부염에서와 같이 손상되는 경우 감염을 일으킬 수 있다.

전이성 병원성 균무리의 박테리아 중에서, 황색포도상구균(S. aureus)은 15-30%의 건강한 사람의 콧구멍과 목구멍에서 발견되는 속의 가장 일반적인 일원인 잠재적으로 대부분의 병원성 종이다. 이런 그람-양성 박테리아는 피부 세포에 부착함으로써 피부 상에 스스로 확립된다.

최근 연구는 또한 단지 5%의 건강한 대상과 비교하여, 아토피 피부염을 가진 90%의 환자의 피부는 황색포도상구균에 의해 정착된다는 것을 입증하였다.

놀랍게도, 아토피 피부염은 또한 황색포도상구균에 의한 코 점막의 정착에 대한 입증된 위험 인자이며 아토피 환자의 환경에서 저장소를 제공한다(Pascolini et al., 2011).

일부 연구는 또한 피부 균무리에 의해 생산된 세라마이드는 황색포도상구균의 존재에 의해 활성화되는 것을 암시하였다. 황색포도상구균에 의한 피부의 정착을 암시할 수 있는 각질에서 세라마이다제 가수분해 세라마이드는 아토피 피부염에서 이런 형태의 지질에서 결핍에 부분적으로 원인이 된다(Kita et al., 2002).

황색포도상구균는 또한 아토피 피부염을 가진 대상에서, 면역 세포와 상호작용하여, 면역 반응을 증폭하고 돌발을 유발하는 슈퍼항원(단백질성 독소)의 원료이다.

따라서 특히 아토피 대상에서 표피 표면상에서 황색포도상구균의 증식 및 세라마이드 결핍의 결과로서 피부 장벽 기능의 손상 사이에 실재하는 관계가 있다(손상된 장벽 기능은 환경 알레르기 항원에 대한 민감성 및 피부 염증의 유지를 촉진하는 것을 기억한다). 감염에 원인이 되는 2개의 주요 바이러스는 단순 포진 바이러스(HSV) 및 백신 바이러스이다. 효모 말라세지아에 의한 정착은 또한 아토피 피부염을 가진 환자에서 관찰되었다.

아토피 피부염에 대한 현재 치료 방법은 염증을 관리하고 박테리아 정착을 제어하는 것을 기반으로 한다.

염증을 관리하는 것을 목표로 한 방법은 피메클로리무스 및 타크롤리무스와 같은 글루코르트코스테로이드 및 칼시누린 억제제의 투여를 포함한다. 이런 제품은 주로 피부 연화제 제품과 혼합된다.

박테리아 제어는 특히 넓은 종류의 항생제의 투여 및 살균 용액의 도포를 필요로 하는 것에 대해 광범위하게 보고되었다. 1차 치료는 항생제-저항성 박테리아 때문에 어렵게 되고 있다. 또한, 두 형태는 치료는 피부 상에 존재하는 병원균을 죽이는 것뿐만 아니라 유익한 기생성 박테리아를 죽인다.

이런 방법의 주요 단점은 효과적인 장벽 기능에 필요한 구성요소, 즉 기생성 박테리아 균무리를 파괴하는 것이다.

최근 연구는 특정 당을 포함하는 조성물의 국소 도포가 피부에 대한 병원성 박테리아의 부착을 억제한다는 것을 입증하였다.

문헌 WO 2006/106220은 람노오스, 갈락토오스, 만노오스 및 라우릴 글루코시드와 같은 특정 당-모노- 및 올리고-사카라이드는 아토피 개로부터의 각화세포에 대한 박테리아, 특히 포도상구균의 속의 박테리아(S. intermedius)의 부착을 억제하는 것을 보고한다.

문헌 WO 96/23479는 특정 당이 특정 미생물의 부착을 억제하는데 사용될 수 있다는 것을 암시한다. 라피노오스, 만노오스 및 람노오스와 같은 모노사카라이드, 다이사카라이드, 올리고사카라이드, 세테아릴글루코시드, 카프릴글루코시드, 아민화된 당 및 데실글루코시드와 같은 글루코시드의 에스터를 포함하는 다양한 당의 에스터가 선택된다. 이런 다양한 당은 박테리아 부착, 예를 들어, 황색포도상구균의 부착을 억제하기 위해 및/또는 치료 목적, 특히 아토피 피부염의 치료를 위해 화장품 또는 피부 제제의 조성물 속에 혼합될 수 있다.

문헌 EP0875239A2는 아토피 피부염이 나타나는 병원균의 목록에 포함된 스타필로콕커스 에피더미디스, 스타필로콕커스 아우레스, 코리네박테리움 및 프로피오니박테라움과 같은 특정 그람-양성 종에 대한 활성에 대해, 수크로오스의 에스터를 포함하는 당의 다양한 에스터를 나열한다. 나열된 에스터는 팔미테이트/스테아레이트 다이에스터, 스테아레이트 다이에스터, 라우레이트 모노에스터, 미리스테이트 모노에스터 및 스테아레이트 트라이에스터 및 테트라에스터이다.

문헌 EP1340486A1은 수크로오스, 프룩토오스, 글루코오스 및 트레할로스를 포함하는 다양한 당 에스터를 나열한다. 단지 프룩토오스, 글루코오스 및 트레할로스의 에스터가 황색포도상구균의 성장을 억제하는 능력에 대해 테스트된다. 수크로오스 에스터는 이런 활성에 대해 테스트되지 않는다. 단지 이런 패밀리를 대표하는 하나, 즉 수크로오스 스테아레이트가 테스트되며 이것은 단지 표백 활성에 대한 것이다(표 7 참조). 마지막으로, 이 문헌은 아토피 피부염을 다루지 않는다.

문헌 EP0815841A1은 기저귀 마찰에 의한 피부 발진을 제어하는 조성물을 보고한다. 이것은 상기한 대로 아토피 피부염에 대한 치료가 아니다. 이 문헌은 수크로오스의 모노에스터와 팔미트산 및 스테아르산의 혼합물 또는 모노에스터와 팔미트산 및 라우르산의 혼합물의 스타필로콕커스 아우레우스 및 스타필로콕커스 에피더미디스의 성장에 대한 억제 효과를 기술한다.

문헌 EP2210588A1은 폴리소르베이트 80, 즉 소르비탄의 에스터를 포함하는 발포 조성물을 기술한다. 폴리소르베이트 80은 매우 일반적인 유화제이다.

민텔 문헌(XP002693208)은 수크로오스 스테아레이트를 포함하는 수분제공 조성물을 기술한다.

문헌 WO4/037225A2는 발포 에어로졸을 위한 전달제로서 알코올 또는 프로필렌 글리콜이 없는 조성물을 기술한다. 일부 특정 활성 물질로 보충된 에어로졸을 사용하여 치료될 수 있는 다른 질환들 중에서 아토피 피부염이 언급된다. 본 실시예에서 언급된 수크로오스 스테아레이트 및 폴리소르베이트 80은 표면 활성제로서 통상적으로 사용된다.

문헌 FR2798591A1은, 특히 아토피 피부염의 치료를 위한, 피부 지질의 합성을 강화하기 위한 특수 식물 오일의 용도를 기술한다. 수크로오스 다이스테아레이트 및 소르비탄 트라이스테아레이트가 표면 활성제로서 일반적으로 사용된다.

MERCK 문헌(XP-002693209)은 수크로오스 스테아레이트를 포함하는 주름 방지 조성물을 기술한다.

문헌 EP1639989A1은 표면 활성제로서 사용된 에스터 또는 소르비탄의 당을 포함하는 마이크로-에멀젼의 생성을 기술한다.

문헌 US2005/158348A1의 실시예 5 및 8에서, 조성물은 각각 폴리소르베이트 80 및 수크로오스 에스터를 포함한다. 이런 조성물은 통증과 염증의 치료를 위한 것이다. 소르비탄 및 수크로오스의 에스터가 부형제로서 사용된다.

문헌 US2010/080768A1은 아토피 피부염을 포함하는 다양한 질환의 치료를 위한 조성물에서 다양한 세라마이드 및 스핑고지질의 존재를 기술한다.

문헌 US2011/101135는 화장품 조성물에서 방부제로서 소르비탄 모노카프릴레이트를 사용하는 것을 기술한다. 황색포도상구균을 포함하는 다양한 박테리아 균주가 테스트된다.

그럼에도 불구하고 아토피 피부염을 관리하는데 현재 이용가능한 다양한 방법에 대한 더욱 효과적인 대안에 대한 요구가 존재한다.

본 출원인이 수크로오스 및 소르비탄의 에스터와 같은 특정 당 에스터가 피부 및 점막에 대한 병원성 미생물의 부착을 강하게 억제한다는 것을 놀랍게 예상치 못하게 발견하였다는 것이 본 발명에 있다.

피부의 표면에 대한 황색포도상구균의 부착의 억제는, 항생제 또는 국소 살균제가 없는 상황에서도, 병원성 미생물의 증식을 억제한다.

피부에 대한 병원성 미생물, 특히 황색포도상구균의 부착을 억제하는 이점들 중 하나는 기생성 박테리아 균무리를 유지하며 피부 장벽의 구성요소 지질의 파괴를 감소시킴으로써 피부 장벽 기능을 강화시키는 것이다.

당 에스터는 표피 장벽의 파괴 및 병원균에 의한 피부의 정착에 대해 더욱 효과적으로 작용하는 필름을 형성하기 위해 표피에서 자연적으로 발생하는 지질과 유리하게 결합될 수 있다.

본 발명의 다른 목적과 양태는 설명의 목적으로 제공되며 결코 제한적이지 않은 다음 상세한 설명을 읽으면 나타날 것이다.

본 발명의 제 1 양태는 인간 피부 및 코 점막에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제하는 물질로서 적어도 하나의 수크로오스 에스터 및/또는 소르비탄 에스터를 포함하는 국소 도포용 화장품 조성물을 가진다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 인간 피부 및 코 점막에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제하는 물질로서, 아토피 피부염의 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 수크로오스 에스터 및/또는 소르비탄 에스터를 포함하는 국소 도포용 조성물에 관한 것이다.

당 에스터는 적어도 하나의 유리 알코올기가 지방산 사슬과 에스터화된 당이다.

당 에스터의 일련의 다른 패밀리가 기술되었다. 특히, 글루코오스, 수크로오스 및 소르비탄의 에스터가 있다(Piccicuto et al ., 2001). 이들은 비 독성이며 비 자극적인 이점을 가지며 따라서 주로 이들의 표면 활성 특성 때문에, 식품 가공, 의약 및 화장품 산업에서 널리 사용된다.

이런 3개의 다른 패밀리 중에서, 본 출원은 단지 수크로오스 및 소르비탄의 에스터에 관한 것이다.

이들은 지방산으로 이루어진 소수성기에 대한 에스터 결합을 통해 연결된 수크로오스 또는 소르비탄으로 이루어진 친수성기를 가진 비 이온성 계면활성제이다. 또한 이런 에스터의 표면 활성 특성은 화장품 조성물, 특히 에멀젼에서 지질과 쉽게 혼합되게 한다.

α-D-글루코피라노실-β-D-프룩토푸라노시드 또는 수크로오스는 8개 유리 알코올기를 가지며 따라서 8개 지방산과 에스터화될 수 있다.

소르비탄은 알코올기를 생성하기 위해 글루코오스의 알데하이드기를 환원시킴으로써 얻어진 소르비톨, 폴리하이드록실화 화합물의 탈수에 의해 생성된다. 소르비탄은 4개의 유리 알코올기를 가지며, 각각은 지방산에 의해 에스터화될 수 있다.

본 발명의 내용에서, 소르비탄 에스터는, 예를 들어, 다음 발전된 구조식을 가진 "스판(Span)" 형태의 에스터:

(여기서 R은 지방산이다), 이 경우 모노에스터화 스판을 의미한다.

본 발명은 또한, 예를 들어, 다음 구조식을 가진 "트윈(Tween) 형태 폴리에톡실화 소르비탄 에스터:

(여기서 R은 지방산이다), 이 경우 모노에스터화 트윈에 관한 것이다.

지방산의 탄소 사슬은 짧거나 길 수 있으며, 예를 들어, 각각 C₁₂, C₁₄, C₁₆ 및 C₁₈의 사슬을 가진 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산을 예로 들 수 있다. 지방산은 또한 포화 및 불포화 지방산, 예를 들어, 올레산(C₁₈ 탄소 사슬) 중에서 선택될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 특징에 따라, 화장품 조성물은 C₁₂ 내지 C₂₂, 유리하게는 C₁₂ 내지 C₁₈의 탄소 사슬을 가진 그룹으로부터의 지방산과 에스터화된 적어도 하나의 알코올기를 가진 수크오로스 및/또는 소르비탄을 포함한다.

지방산 대 수크로오스의 비에 따라, 에스터화는 모노에스터, 다이에스터, 트라이에스터 또는 폴리에스터(옥타-에스터까지) 또는 이런 형태의 혼합물을 생산할 수 있다. 소르비탄의 에스터화는 모노에스터, 다이에스터, 트라이에스터, 테트라에스터 또는 이런 다양한 형태의 혼합물을 생산할 수 있다.

다른 실시태양에 따라, 본 발명의 화장품 조성물은 알코올기의 일부 또는 전부가 동일한 지방산과 에스터화된 수크로오스 및/또는 소르비탄을 포함한다.

이런 경우 유리하게는, 수크로오스 에스터는 수크로라우레이트, 수크로미리스테이트, 수크로팔미테이트 및 수크로스테아레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택될 것이며 소르비탄 에스터는 소르비탄 라우레이트(스판 20), 소르비탄 모노스테아레이트(스판 60), 소르비탄 올레이트(스판 80) 및 세시퀴놀레이트 소르비탄(몬테인 83)을 포함하는 그룹으로부터 선택될 것이다.

한 유리한 실시태양에서, 수크로오스 에스터는 수크로오스 및 스테아르산의 적어도 70중량%, 유리하게는 적어도 75중량% 모노에스터를 포함하는 수크로오스 스테아레이트이며, 나머지는 수크로오스 및 스테아르산의 다이, 트라이 및 폴리에스터이다.

유리하게는, 본 발명에 따른 화장품 조성물은 폴리에톡실화 소르비탄 에스터를 포함한다. 에톡실화 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 20(폴리소르베이트 60) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(폴리소르베이트 80)를 예로 들 수 있다. 한 바람직한 실시태양에서, 소르비탄 에스터는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다.

다른 실시태양에 따라, 화장품 조성물은 알코올기의 일부 또는 전부가 적어도 2개의 다른 지방산과 에스터화된 수크로오스 및/또는 소르비탄으로 제조될 수 있다.

이런 경우 유리하게는, 수크로오스 에스터는 수크로팔미테이트 스테아레이트 및 수크로테트라스테아레이트 트라이아세테이트를 포함하는 그룹으로부터 선택될 것이며, 소르비탄 에스터는 소르비탄의 올레이트/스테아르산 에스터(몬테인 481) 및 올리브 오일로부터의 지방산과 에스터화된 소르비탄(올리베이트 소르비탄)을 포함하는 그룹으로부터 선택될 것이다.

한 바람직한 실시태양에 따라, 본 발명에 따른 화장품 조성물에서 수크로오스 에스터는 수크로스테아레이트, 즉 스테아르산의 적어도 하나의 분자로 에스터화된 수크로오스(C₁₈ 지방산)이다.

당업자는, 소정의 지방산 탄소 사슬 길이의 경우, 혼합물에서 모노에스터의 비율이 당 에스터의 소수성/친수성에 영향을 미칠 것을 알고 있다.

이런 특성은 친수성/친유성 균형(HLB) 지수에 의해 특징을 나타낸다. 1 내지 10 사이의 값은 비교적 적은 모노에스터에 해당하고 따라서 비교적 높은 비율의 폴리에스터에 해당하는 친유성 당 에스터를 나타낸다. 그러나 11 내지 20 사이의 값은 높은 비율의 모노에스터에 해당하고 따라서 비교적 낮은 비율의 폴리에스터에 해당하는 친수성 당 에스터를 나타낸다.

본 발명의 한 특정 실시태양에서, 수크로스테아레이트는 75중량% 내지 80중량%의 수크로오스 모노에스터 및 스테아르산의 상대적 비율에 해당하는 16의 HLB를 가진다. 이하에서, 이런 생성물은 수크로오스 모노스테아레이트로 불린다.

바람직하게는, 수크로오스 에스터 및/또는 소르비탄 에스터는 조성물의 0.1-5중량%, 유리하게는 1중량% 내지 3중량%를 차지한다.

유리하게는, 화장품 조성물은 또한 각각 피부 장벽을 회복할 수 있는 지질:

- 피부에서 자연적으로 발견되지 않는 적어도 하나의 지질, 유리하게는 오일 및/또는

- 세라마이드 1, 3, 6, 콜레스테롤, 유리 지방산 및 피토스핑고신을 포함하는 피부에서 자연적으로 발생하는 성분들의 혼합물을 포함한다.

실제로, 특정한 특수 지질에 의한 보충은 피부 세포들 사이의 지질층, 즉 세포외 시멘트를 회복하는 것을 도울 수 있어서, 피부 장벽을 회복하는 것을 돕는다. 그 결과, 피부로부터 수분의 증발은 황색포도상구균가 피부의 표면에 부착하여 증식하는 위험과 함께 감소된다. 이런 작용은 황색포도상구균의 부착을 억제하고 각질에서 세라마이드의 가수분해를 예방하는 본 발명의 에스터의 효과와 결합된다.

오일과 같이 피부에서 자연적으로 발견되지 않는 지질은 조직의 단기간 수분제공을 매개한다. 지질은 유리하게는 해바라기 오일 및 평지 오일(캐놀라)을 포함하는 그룹으로부터 선택되는데 이런 오일에 필수 오메가-6 및 오메가-3 지방산의 농도가 높기 때문이다.

본 발명의 한 특정한 실시태양에서, 화장품 조성물은 각각 조성물의 3-15중량%를 차지하는 해바라기 오일 및 조성물의 0.05-10중량%를 차지하는 평지 오일(캐놀라)인 피부에서 자연적으로 발견되지 않는 지질을 포함한다.

피부에서 자연적으로 발생하는 지질에 의한 보충은 아토피 피부염을 앓고 있는 환자에서 보이는 특정 각질의 결핍을 교정할 수 있다. 이것이, 특히 상기한 에스터의 효과와 혼합될 때, 장기간에 기능성 피부 장벽을 회복하는 것을 도울 수 있다.

한 특정한 실시태양에서, 자연적으로 발생하는 성분들의 혼합물은 INCI 명칭을 가진 지질 조성물, 즉 물, 세라마이드 3, 세라마이드 6II, 세라마이드 1, 피토스핑고신, 콜레스테롤, 소듐 라우릴 락틸레이트, 카르보머, 잔탄 검에 해당한다. 이런 지질 조성물은 유리하게는 상업용 제품, SK Influx V^TM (Evonik Industries)로 공급된다.

바람직하게는, 지질 조성물은 전체 조성물의 0.01-5중량%를 차지한다.

유리하게는, 화장품 조성물은 또한 람노오스, 자일리톨 및 만니톨을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 폴리하이드록실화 화합물을 포함한다.

람노오스 및 자일리톨과 이런 추가 폴리하이드록실화 화합물은 인간 피부 및 코 점막에 대한 황색포도상구균과 같은 병원성 박테리아의 부착을 억제하는 것을 돕는다. 만니톨은 또한 유리 라디칼-억제 활성을 가진다.

본 발명의 한 특정한 실시태양에서, 화장품 조성물은 상기한 추가 폴리하이드록실화 화합물의 3개의 혼합물을 포함한다.

유리하게는, 람노오스는 조성물의 0.01-1중량%를 차지하며, 자일리톨은 조성물의 0.05-2중량%를 차지하며 만나톨은 조성물의 0.005-1중량%를 차지한다.

유리하게는, 조성물은 또한 특히 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항소양제를 포함한다:

- 팔미토일 에탄올아마이드, CAS 넘버 544-31-0;

- 하이드록시-α-산스홀, CAS 넘버 83883-10-7, Zanthalene^TM의 조성물의 일부;

- 티로실-아르기닌을 기반으로 한 지질-다이펩타이드, calmosensine^TM의 조성물의 일부;

- 이치티올 또는 암모늄 이치토설포네이트, CAS 넘버 8029-68-3.

유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 또한 바람직하게는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 항염증제를 포함할 수 있다:

- 베타-시토스테롤, CAS 넘버 83-46-5;

- 에녹솔론 또는 글리시르헤틴산, CAS 넘버 471-53-4.

유리하게는, 화장품 조성물은 또한 세라마이드, 유리 지방산 및 콜레스테롤의 비타민 PP를 포함하는 각질에서 지질 합성을 자극하는 것으로 알려진 비타민 PP를 포함한다. 비타민 PP는 세라마이드 생산의 전구체인 스핑고신의 합성에 주요 효소인 세린 팔미토일 트랜스페라제의 활성을 자극함으로써 작용한다.

본 발명의 다른 양태는 아토피 피부염의 화장품 치료를 위한 화장품 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이하에 기술된 조성물에 의해 표피를 보호하기 위해 피부에 필름을 형성하는 것을 기반으로 한 아토피 피부염에 대한 화장품 치료 방법에 관한 것이다.

한 유리한 실시태양에서, 치료 방법은 미생물 및 특히 각질의 성분을 가수분해하는 이런 미생물에 의해 분비된 효소에 의한 상해에 대한 피부 방어를 강화하기 위해, 지질, 예를 들어, 지방산, 세라마이드 및 콜레스테롤과 함께 피부의 표면에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제하도록 특히 수크로오스 및/또는 소리비탄 에스터를 포함하는 필름 형성 조성물을 피부에 도포하는 것을 필요로 한다.

이런 필름은

- 질환의 진행을 정지시키기 위해;

- 질환이 돌발하는 동안 작용하기 위해;

- 재발을 예방하기 위해, 질환의 단계에 따라 피부에 도포될 수 있다.

유리하게는, 진행을 정지하기 위해 사용된 조성물은 다음을 포함한다(조성물의 중량%):

- 1% 내지 5% 수크로오스 모노스테아레이트 및/또는 소르비탄 에스터;

- 3% 내지 25%의 오일의 혼합물;

- 0.01% 내지 5% SK Influx V^TM;

- 0.06% 내지 4%의 람노오스, 자일리톨 및 만니톨의 혼합물.

유리하게는, 돌발을 치료하는데 사용된 조성물은 다음을 포함한다(조성물의 중량%):

- 1% 내지 5% 수크로오스 모노스테아레이트 및/또는 소르비탄 에스터;

- 3% 내지 25%의 오일의 혼합물;

- 0.01% 내지 5% SK Influx V^TM;

- 0.06% 내지 4%의 람노오스, 자일리톨 및 만니톨의 혼합물

- 0.01% 내지 1%의 항소양제;

- 0.5% 내지 1%의 항염증제.

유리하게는, 재발을 예방하는데 사용된 조성물은 다음을 포함한다(조성물의 중량%):

- 1% 내지 5% 수크로오스 모노스테아레이트 및/또는 소르비탄 에스터;

- 3% 내지 25%의 오일의 혼합물;

- 0.01% 내지 5% SK Influx V^TM;

- 0.06% 내지 3%의 람노오스, 자일리톨 및 만니톨의 혼합물

- 0.01% 내지 1%의 항소양제;

- 0.01% 내지 2%의 비타민 PP.

이런 다양한 조성물은 필름을 형성하는데 즉 이들은 병원성 미생물에 의한 상해에 대해 피부 표면을 보호하기 위해 피부 표면 위에 필름을 형성할 수 있다.

여러 이점이 본 발명에 관해 읽음으로써 나타난다:

- 아토피 피부에 대한 황색포도상구균 부착 감소는 기생성 박테리아 균무리를 유지하는 것과 동시에 병원성 박테리아 균무리의 성장을 예방한다;

- 박테리아 바이오필름은 필름의 성장, 성숙 및 팽창을 통한 박테리아 부착으로부터 일련의 다른 상에서 피부의 표면상에서 성장하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아토피 피부에 대한 황색포도상구균의 부착 억제는 병원성 바이오필름의 형성 억제를 유도한다;

- 비 독성, 비 자극성 수크로오스 및/또는 소르비탄 에스터의 사용은 항생제 및 국소 살균제와 같은 항균제에 대한 필요를 감소시킨다;

- 피부에서 자연적으로 발생하지 않는 지질의 존재는 장벽 기능을 회복하며 표피로부터 수분의 증발을 감소시키는 것을 돕는다;

- 수크로오스 및/또는 소르비탄 에스터 및 지질에 의한 상보적 작용이 부착의 억제의 결과로서 황색포도상구균의 부담을 줄이며 각질의 장벽 기능을 회복한다;

- 따라서 수크로오스 및/또는 소르비탄 에스터 및 지질은 병원성 미생물에 의한 상해에 대해 표피를 보호하고 장벽 기능의 파괴를 예방하는 필름을 표피에 형성한다.

실시예

1/ 고체 기질에 대한 황색포도상구균의 인 비트로 부착에 대한 수크로오스테아레이트의 효과.

1) 방법

다음 프로토콜을 사용하였다:

- 12시간 동안 37℃로 액체 배지('Nutrient Broth N°2'(옥소이드))에서 라 티몬 병원의 임상 박테리아학 실험실에서 황색포도상구균(CIP 65-8)을 성장시켰다.

- 배지를 10분 동안 9,000g에서 원심분리한 후 박테리아 펠렛을 포스페이트-버퍼 식염수(PBS)에 재현탁하였다.

- 이 현탁액을 수용액 또는 테스트 폴리하이드록실화 화합물을 포함하는 수용액에 50배 희석하였다. 이것은 자일리톨 또는 수크로스테아레이트 HLB16(SURFHOPE^TMC1816)이었다.

- 박테리아를 테스트 폴리하이드록실화 화합물로 45분 동안 37℃에서 사전 배양하였다.

- 그런 후에 혼합물(100㎕)을 벽을 가진 고정 표면적(0.8cm²)의 유리 세포학 슬라이드, 즉 세포 배양을 위한 특수 슬라이드(Chamber Slide System, Labtek) 상의 웰에 적하하였다

- 그런 후에 박테리아 배양액을 60분 동안 37℃에서 배양하고 그 후 웰의 표면상에 부착되지 않은 임의의 박테리아를 세척하도록 초순수 물로 세정하였다;

- 부착된 박테리아를 10초 동안 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 세정하고 25℃에서 12시간 동안 건조하였다.

- 마지막으로, 박테이라를 완벽하게 균질한 시계를 가진 X 1,000의 확대(오일 담금)로 현미경으로 검사하였다

- 마지막으로, 각 웰에서 박테리아의 수를 적절한 소프트웨어를 사용하여 자동으로 계수하였다.

2) 결과

이런 프로토콜에서, 폴리하이드록실화 화합물의 효과를 고체 기질에 대한 황색포도상구균의 부착의 비교 억제로 분석하였다. 테스트를 0.5%의 최종 농도의 자일리톨 및 1%의 최종 농도의 HLB16 수크로스테아레이트(수크로오스 모노스테아레이트, SURFHOPE C18-C16)로 실행하였다.

유리 슬라이드의 표면에 대한 황색포도상구균의 부착에 대한 자일리톨(0.5%) 및 HLB16 수크로스테아레이트(1%)의 효과. 결과는 상응하는 표준 편차와 함께 세 필드의 평균 계수로 제공되었다.

조건	필드 당 세포 수	부착 억제(물 대조군에 대한 %)
물(대조군)	99±11	0%
자일리톨 (0.5%)	91±6	8%
HLB 16 수크로스테아레이트 (1%)	12±1	88%

3) 결론

유리 슬라이드의 표면에 대한 황색포도상구균의 부착의 강한 억제를 1% HLB 16 수크로스테아레이트의 존재하에서 관찰하였다.

2/ 인간 각질세포에 대한 황색포도상구균의 엑스 비보 부착에 대한 본 발명의 에스터의 효과.

인 비트로 발견을 확인하기 위해서, 인간 각질세포에 대한 엑스 비보 부착 테스트를 개에 대해 개발한 방법으로부터 적합하게 만들었다(McEwan et al ., 2005).

1) 박테리아 균주

황색포도상구균의 임상 균주(CIP 65-8)를 마르세유의 라 티몬 병원의 임상 박테리아학 실험실에서 환자로부터 분리하였다.

2) 프로토콜

황색포도상구균을 10ml의 액체 배지('Nutrient Broth N°2'(옥소이드)) 속에 접종하고 37℃에서 12시간 동안 교반하면서 배양하였다. 배양액을 원심분리하고 박테리아 펠렛을 PBS에 재현탁하였다. 박테리아 밀도를 삼투압 정제수로 약 10⁶ CFU/mL로 조절하였다.

표적 지역을 인간 지원자의 팔에 표시하였다. 각 지역 상에, 피부 조각을 Sellotape^TMOriginal의 디스크(지름 22mm)에 의한 5회 "사전-스트리핑" 절차로 제거하였다. 각질세포를 150g/cm²의 압력으로 설정된 D-Squame 디스크 어플리케이터에 의해 D-Squame^TM 점착성 디스크(diameter 22 mm)를 사용하여 각 표적 지역으로부터 수집하였다.

그런 후에 디스크를 페트리 접시(지름 35mm)에 놓고 0.5ml 물 또는 테스트 폴리하이드록실화 화합물을 포함하는 10⁶ CFU/ml 밀도인 황색포도상구균의 0.5ml 현탁액으로 덮었다(각각에 대해 3중 지역).

이런 방식으로 테스트된 폴리하이드록실화 화합물은 다음이다:

- 자일리톨, 0.5%의 최종 농도;

- HLB 16 수크로오스 스테아레이트(수크로오스 모노스테아레이트, SURFHOPE C1816), 1%의 최종 농도;

- 수크로오스 라우레이트 모노에스터(SURFHOPE C1216, 80% 모노에스터), 0.1%의 최종 농도;

- 폴리소르베이트 60, 0.1%의 최종 농도;

- 폴리소르베이트 60, 1%의 최종 농도;

- 폴리소르베이트 20, 0.1%의 최종 농도.

모든 용액을 물에서 제조하고 부착 실험의 시작 45분 전에 실온에서 황색포도상구균과 접촉시켰다. 그런 후에 접시를 60분 동안 37℃로 배양하였다. 그런 후에 디스크를 삼투압 정제수로 세척하여 각질세포에 부착되지 않은 임의의 박테리아를 제거하였다. 부착된 박테리아를 10초 동안 옥살레이트 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 마지막으로, 디스크를 삼투압 정제수로 세척하고, 현미경 슬라이드에 놓고 24시간 공기 건조하였다.

3) 이미지 획득 및 박테리아 계수

부착된 박테리아를 디지털 카메라가 장착된 올림푸스 BX 53 현미경을 사용하여 사진촬영하였다. 그런 후에 이미지를 UTHSCSA 이미지 툴 소프트웨어(Reindeer Graphics Inc.)를 사용하여 분석하였다. 디스크 당 박테리아의 평균 숫자를 약 100개 각질 세포의 표면에 해당하는 10-12개 이미지로부터 계산하였다. 평균은 스태트그래픽스 플러스 소프트웨어(Statgraphics Plus software(Manugistics Inc.)를 사용하여 비교하였다.

4) 결과 및 결론

이런 결과는 자일리톨이 약 20% 계수만큼 각질세포에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제한다는 것을 나타낸다(표 2). 매우 강한 억제 활성 -50% 이상-이 1%의 최종 농도의 HLB 16 수크로스테아레이트 및 폴리소르베이트 60으로 관찰되었다(표 2). 0.1%의 폴리소르베이트 20 및 60은 매우 가망 있는 억제 활성을 제공하였다. 반대로, 수크로오스 라우레이트 모노에스터는 부착의 현저한 증가를 유도하였다.

인간 각질세포에 대한 황색포도상구균의 부착에 대한 본 발명의 자일리톨 및 당의 효과.

	황색포도상구균 부착의 억제 (%)
폴리하이드록실화 화합물(최종 농도)	테스트 1	테스트 2
자일리톨(0.5%)	21,0	20,2
HLB 16 수크로스테아레이트(1%)	57.0.	49.6.
수크로스 라우레이트(0.1%)	-22.8.
폴리소르베이트 60 (0.1%)	39.8.
폴리소르베이트 60 (1%)	54.
폴리소르베이트 20 (0.1%)	57.

각각의 당을 자일리톨 및 수크로오스 스테아레이트(1%)에 대한 2개의 독립 실험에서 테스트하였다.

따라서 이런 엑스 비보 결과는 인 비트로 결과를 확증하는데, 즉, 황색포도상구균 주위에 HLB 16 수크로스테아레이트의 존재는 세포학 슬라이드와 같은 고체 기질 및 인간 각질 세포 모두에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제한다.

3/ 국소 조성물의 실시예

ATODERM^TM STOP EVOLUTIVE

제품	조성물의 중량%
HLB 16 수크로스테아레이트(SURFHOPE C1816)	2.0.
지질 상	11.0.
다른 폴리하이드록실화 화합물	0.61.
물	Q.s. 100

ATODERM^TM STOP CRISE

제품	조성물의 중량%
HLB 16 수크로스테아레이트(SURFHOPE C1816)	2.0.
지질 상	11.0.
다른 폴리하이드록실화 화합물	0.61.
항소양제	0.3.
항염증제	0.5.
물	Q.s. 100

ATODERM^TM STOP RECIDIVE

제품	조성물의 중량%
HLB 16 수크로스테아레이트(SURFHOPE C1816)	2.0.
지질 상	11.0.
다른 폴리하이드록실화 화합물	1.1.
항소양제	0.3.
비타민 PP	0.3.
물	Q.s. 100

참조문헌

Kita K., Sueyoshi N., Okino N., Inagaki M., Ishida H., Kiso M., Imayama S., Nakamura T., Ito M. 2002. Activation of bacterial ceramidase by anionic glycerophospholipids　: possible involvement in ceramide hydrolysis on atopic skin by Pseudomonas ceramidase. Biochem J., 362, p.　619-626.

McEwan N.A., Kalna G. and Mellor D. 2005. A comparison of adherence by four strains of Staphylococcus intermedius and Staphylococcus hominis to canine corneocytes collected from normal dogs and dogs suffering from atopic dermatitis. Research in Veterinary Science, Vol. 78, p. 193-198.

Piccicuto S., Blecker C., Brohee J.C., Mbampara A., Lognay G., Deroanne C., Paquot M. and Marlier M. 2001. Les esters de sucres : voies de synthese et potentialites d'utilisation [Sugar esters: synthetic pathways and potential uses]. Biotechnol . Agron . Soc . Environ ., Vol. 5(4), p. 209-219.

Pascolini C., Sinagra J., Pecetta S., Bordignon V., De Santis A., Cilli L., Cafiso V., Prignano G., Capitanio B., Passariello C., Stefani S., Cordiali-Fei P., Ensoli F. 2011. Molecular and immunological characterization of Staphylococcus aureus in pediatric atopic dermatitis: implications for prophylaxis and clinical management. Clin Dev Immunol . 2011 Oct 27 (Epub).

Claims (10)

1. 인간 피부 및 코 점막에 대한 황색포도상구균의 부착을 억제하는 물질로서 아토피 피부염의 치료에 사용하기 위한
   - 적어도 70중량%의 수크로오스 및 스테아르산의 모노에스터를 포함하며 나머지는 수크로오스 및 스테아르산의 다이, 트라이 및 폴리에스터인 수크로오스 스테아레이트,
   - 및/또는 소르비탄 에스터를 포함하는 국소 도포용 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,
   수크로오스 스테아레이트는 적어도 75중량%의 수크로오스 및 스테아르산의 모노에스터를 포함하며 나머지는 16의 HLB(수크로오스 모노스테아레이트)를 가진 수크로오스 및 스테아르산의 다이, 트라이 및 폴리에스터인 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1 항에 있어서,
   소르비탄의 알코올기의 적어도 하나는 C₁₂ 내지 C₂₂, 유리하게는 C₁₂ 내지 C₁₈의 탄소 사슬을 가진 지방산의 그룹으로부터 선택된 지방산과 에스터화되는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   소르비탄의 알코올기의 전부 또는 일부는 동일한 지방산과 에스터화되는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   소르비탄의 알코올기의 전부 또는 일부는 적어도 2개의 다른 지방산과 에스터화되는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   소르비탄 에스터는 폴리에톡실화되는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
7. 제 1 항에 있어서,
   소르비탄 에스터는 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 60을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
   수크로오스 스테아레이트 및/또는 소르비탄 에스터는 조성물의 0.1-5중량%, 유리하게는 1중량% 내지 3중량%를 차지하는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
   피부 장벽을 회복할 수 있는 지질:
   - 피부에서 자연적으로 발견되지 않는 적어도 하나의 지질, 유리하게는 오일 및/또는
   - 세라마이드 1, 3, 6, 콜레스테롤, 유리 지방산 및 피토스핑고신을 포함하는 피부에서 자연적으로 발생하는 성분들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
10. 제 9 항에 있어서,
    피부에서 자연적으로 발생하는 성분들의 혼합물은 조성물의 0.01중량% 내지 5중량%을 차지하는, INCI 명칭을 가진 지질 조성물, 즉: 물, 세라마이드 3, 세라마이드 6II, 세라마이드 1, 피토스핑고신, 콜레스테롤, 소듐 라우릴 락틸레이트, 카르보머, 잔탄 검에 해당하는 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.