KR20150022827A - 치료성 피지억제 활성을 가지는 AhR 수용체의 리간드를 확인하는 방법 및 상기 리간드 - Google Patents

치료성 피지억제 활성을 가지는 AhR 수용체의 리간드를 확인하는 방법 및 상기 리간드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 국소 피부 치료에서 피지억제 활성에 대한 능력을 측정하기 위한 물질을 분류하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 생체내 테스트를 포함하며, 상기 생체내 테스트는, - AhR 수용체의 리간드 중에서 물질을 선정하는 단계; - CYP1A1 유전자를 발현하는 포유동물을 선정하는 단계; - 복용량/반응/반응 시간 프로토콜에 따라, 피지샘을 포함하는 상기 포유동물의 피부의 국소 경로 부분을 통해, 상기 물질을 함유하는 조성물로 치료하는 단계; - 상기 포유동물의 피부의 상기 부분의 피지샘에서 CYP1A1의 발현을 면역조직화학 염색으로 검사하는 단계; 및 - 상기 피지샘의 수개의 상이한 유형의 세포에서 면역조직화학 염색의 개시 순서의 함수로서 상기 물질을 선정하는 단계를 포함한다. 본 발명은 피지생성을 감소하도록 의도된 국소 사용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약제학적 조성물은 활성 물질로서 5,6-벤조플라본을 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

치료성 피지억제 활성을 가지는 AhR 수용체의 리간드를 확인하는 방법 및 상기 리간드{Method for Identifying Ligands of the AhR Receptor Having Therapeutic Sebosuppressive Activity, and Said Ligands}
본 발명은 국소 피부 치료에서 피지억제 활성에 대한 능력을 측정하기 위한 물질의 분류 방법(sorting method of substance)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 분류에 의해 확인가능한 물질에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로는 피지과다분비 및 관련되는 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 지루성 피부염 및 장미여드름의 치료 및/또는 예방을 위해 의도되는, 국소 사용을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
수많은 물질은 특히 상피 및 중간엽 피부 세포에 의해 발현되는 AhR 수용체(Aryl hydrocarbon Receptor: 아릴 탄화수소 수용체)와 리간드로서 상호작용할 수 있다. 국제공개공보 WO 2004/041758, WO 2007/060256 및 WO 2007/128725는 이러한 리간드의 길항제 또는 작용제 성질을 측정하기 위한 시험관내 테스트를 개시하고 있으며, 피부과 치료에서 길항제 리간드의 사용을 제시하고 있다. 종래 기술에서 가장 자주 사용되는 이러한 유형의 시험관내 테스트는 CALUX 및 EROD 테스트이며, 국제공개공보 WO 2009/093207도 또한 이러한 시험관내 테스트를 개시하고 있다.
2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신 (TCDD)의 원형(prototype)인 AhR 수용체와 작용제 리간드로서 상호작용하는 화합물은 주로 각종 유형의 조직 병변을 유발하는 이종독성 화합물(xenotoxic compound)이다. 이러한 이유로, 피부 기능을 조절하는 활성제로서 이러한 작용제 화합물의 치료적 및/또는 예방적 사용은 당업계에서 배제된 것으로 나타난다.
대조적으로, 출원인은, 전문이 참조에 의해 본원에 삽입되는 국제공개공보 WO 2009/093207에서, AhR 수용체의 특정 작용제 리간드의 피부에 대한 적용이 피지샘 기능, 항-감염 방어, 상처 치유, 피부다공현상(dermatoporosis)과 관련된 피부 위축 및 에스트로겐 결핍과 과 같은 일부 피부 기능을 유리하게 조절할 수 있는 것을 발견하였다. 이 문헌에서, 출원인은 이러한 특성이 이들 피부 기능의 부적절한 기능(ill-functioning)을 치료하는데 사용될 수 있는 것과 이들 리간드가 디옥신과 같은 이종독성 리간드에 의한 과도한 AhR 활성화의 주요 합병증의 하나, 즉 증식성 낭종성 병변을 유발하지 않도록 어떻게 선택되어야 하는지를 발견하였다. 이들 낭종성 병변은 이전에는 "염소여드름(chloracne)"으로, 이후에는 "매디쉬(MADISH)"로 불렸다 [J.H.Saurat et al., The cutaneous lesions of dioxin exposure: Lessons from the poisoning of V. Yushchenko, Toxicological Sciences 2012; 125; 310-317]. 치료성 AhR 리간드의 적용이 매디쉬를 유발하는 것을 방지하기 위해, 작용제는, 체내 피부 반감기가 수년 동안 계수될 수 있는 원형 작용제 디옥신과 대조적으로, 시간/일의 체내 반감기를 가져서 신속히 대사되도록 선택되어야 한다.
국제공개공보 WO 2009/093207에 따르면, 리간드는 바람직하게는 하기 4개의 기준을 충족하도록 선택된다:
1. AhR 수용체를 활성화하는 능력.
2. AhR에 의해 조절되는 특정 유전자를 조절하는 능력.
3. 바람직하게는 2시간과 96시간 사이, 보다 구체적으로는 6시간과 2424시간 사이의 짧은 인체내 반감기.
4. 이들 피부 기능의 부적절한 기능의 인정 기준에 대한 측정가능한 양성 효과(measurable positive effect).
작용제 특징을 가지는 리간드는 많으며, 국제공개공보 WO 2009/093207은 수개의 이러한 작용제 리간드를 열거하고 있다. 이들 중 일부는 NAhRA(Natural AhR Agonist: 천연 AhR 작용제)라 불리는 소위 <<천연 리간드>> AhR 클래스에 속한다.
사람에서 치료적으로 효과적인 피지억제 효과를 가지고 있을 가능성이 있는 이들 리간드로부터의 최고의 후보를 실제로 확인하는 방법도 또한 알려져 있지 않다. 현재 접근법은 적절한 동물 종에서 피지샘의 분화 영역의 위축-유발 테스트를 수반한다. 이들 테스트는 복잡한 해석을 포함하고, 여러 주에 걸쳐 고려하면 리간드의 연장된 적용을 필요로 할 수 있을 정도로 민감하다.
따라서, 본 발명의 목적은 민감하고, 신속하고, 인간 피부에 대해 선택된 물질의 피지억제 특성과 분류 결과 사이의 높은 상관관계를 제공하는, 상기에서 정의된 바와 같은 분류 방법을 제시하는 것이다.
이러한 목적을 위해, 본 발명은 국소 피부 치료에서 피지억제 활성에 대한 능력을 측정하기 위한 물질을 분류하는 방법을 제시하는 것으로서,
상기 방법은 생체내 테스트를 포함하며,
상기 생체내 테스트는,
- AhR 수용체의 리간드 중에서 물질을 선정하는 단계;
- CYP1A1 유전자를 피부에서 유도할 수 있는 포유동물을 선정하는 단계;
- 복용량/반응/반응 시간 프로토콜에 따라, 국소 경로 부분을 통해, 피지샘에 관하여 선택된 상기 포유동물의 피부의 부분을, 상기 물질을 함유하는 조성물로 치료하는 단계;
- 상기 포유동물의 피부의 상기 부분의 피지샘에서 CYP1A1의 발현을 면역조직화학 염색으로 검사하는 단계; 및
- 상기 피지샘의 수개의 상이한 유형의 세포 (구획)에서 면역조직화학 표지의 개시 순서의 함수(function of the sequence of onset of immunohistochemical labelling)로서 상기 물질을 선정하는 단계
를 포함한다.
특히 분석에 잘 제공되고 CYP1A1 유전자가 유도될 가능성이 가장 큰, 피지샘을 포함하는 것으로 알려진 귀의 피부를 선택하는 것이 가능하다.
상기 물질은, 상기 생체내 테스트가 측정된 시간 간격 내에서 복수의 세포 유형에서 염색을 나타내는 경우, 선택된다.
테스트되는 상기 물질은 바람직하게는 1개 이상의 생체내 테스트에 근거하여 작용제 성질을 가지는 AhR 수용체의 리간드 중에서 선택된다.
따라서, NAhRA 중에서의 최고의 천연 후보의 선택은 생체내 반감기의 입증 및 시험관내 테스트, 예를 들면, CALUX 및 EROD 테스트에 근거하여 충분한 AhR 작용제 효과의 입증을 초기에 수반한다.
본 발명의 방법의 하나의 실시형태에 따르면, 상기 동물은 마우스이다. C57/B6 마우스 계통을 선택하는 것이 가능하다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 이것은 보다 특히 국소 경로를 통해 치료된 후 샘플링되는 상기 마우스의 귀이고, CYP1A1의 발현은 항체를 사용하여 면역조직화학 분석으로 검사되며; 특히, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사용되는 항체는 토끼 항-래트 CYP1A1 다클론 항체 (Millipore AB1247)일 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 상기 피지샘에서의 CYP1A1의 발현의 검사는,
- 협부 영역(isthmus region)의 검사, 특히 간세포(progenitor cell)의 검사;
- 상기 피지샘의 주변 영역(pheripheral region)의 검사, 특히 미분화 세포의 검사;
- 상기 피지샘의 중간 영역의 검사, 특히 분화 세포의 검사;
- 상기 피지샘의 중심 영역의 검사, 특히 성숙 세포의 검사
를 포함할 수 있다.
이들 4개의 세포 유형을 검사한 후, 상기 물질은, 상기 CYP1A1의 발현이 1주일 치료 후 2개 이상의 세포 유형에서 표지되는 경우, 선택될 수 있다.
이들 4개의 세포 유형을 검사한 후, 상기 물질은, 바람직하게는 상기 CYP1A1의 발현이 1주일 치료 후 4개의 세포 유형에서 표지되는 경우, 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 인간의 피부 질환, 특히 여드름, 지루성 피부염 및 장미여드름을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물로서,
상기 조성물은 피부상에 상기 조성물의 국소 적용에 의해 피지과다분비(hyperseborrhea)를 치료 및/또는 예방하도록 구성되고,
상기 조성물은,
- AhR 수용체를 활성화하는 능력;
- AhR에 의해 조절되는 유전자를 조절하는 능력;
- 2시간과 96시간 사이의 짧은 인체내 반감기;
- 피지과다분비의 인정 기준에 대한 측정가능한 양성 효과
를 가지는 AhR 작용제 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 물질을 포함하고,
상기 활성 물질은 상기에서 정의된 바와 같은 생체내 테스트에 의해 양성적으로 선택된다.
본 발명은 특히 국소 사용을 위한 피지억제 조성물에서 바람직한 활성 물질로서 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)을 제시한다.
본 발명은 또한 국소 사용을 위한 피지억제 조성물에서 활성 물질로서 루테카르핀을 제시한다.
더 추가의 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 여드름, 지루성 피부염 및 장미여드름과 같은 인간의 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 방법으로서,
상기 치료 방법은,
피부상에 조성물의 국소 적용에 의해 피지과다분비를 치료 및/또는 예방하도록 구성된 조성물을 제공하는 단계; 및
상기 조성물을 상기 인간에게 국소 투여하는 단계
를 포함하고,
상기 조성물은,
- AhR 수용체를 활성화하는 능력;
- AhR에 의해 조절되는 유전자를 조절하는 능력;
- 2시간과 96시간 사이의 짧은 인체내 반감기;
- 피지과다분비의 인정 기준에 대한 측정가능한 양성 효과
를 가지는 AhR 작용제 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 물질을 포함하고,
상기 활성 물질은 상기에서 정의된 바와 같은 생체내 테스트에 의해 양성적으로 선택된 물질이다.
따라서, 본 발명의 특정 목적은 인간의 피지과다분비 유발 피부 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 상기 방법은, 피부상에 조성물의 국소 적용을 위해 구성된 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 조성물을 상기 인간에게 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 활성 물질로서 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)을 함유한다.
첨부되는 도면을 참조하여 제공된 본 발명의 특정 실시형태의 하기 상세한 설명을 통해, 당업자는 치료적 국소 피지억제 활성을 가지는 AhR 수용체의 리간드를 확인하는 신규한 방법을 결정하는 것이 가능한 방법을 이해할 것이다.
· 도 1은 CYP1A1 유전자를 발현할 수 있는 4개 유형의 세포, 즉
- 간세포 (1);
- 미분화 세포 (2);
- 분화 세포 (3);
- 성숙 세포 (4)
의 피지샘 내부에서의 위치를 도식적으로 설명한 부분도 1A, 2A, 3A 및 4A를 포함한다.
· 도 2는 부분도 1A, 2A, 3A 및 4A에 상응하는 현미경 사진 관찰인 부분도 1 B, 2B, 3B 및 4B를 포함하며, 1C는 영역 1B, 즉 간세포의 상이한 시야각 및 확대를 나타낸다.
· 도 3은 AhR 수용체의 수개의 리간드의 국소 적용 후, 도 1 및 도 2에서 피지 세포의 모든 하위 집단에서 시간의 함수로서 CYP1A1 활성의 개시를 도시한 것이다.
· 도 4는 시험관내 테스트, 본 발명에 따른 생체내 테스트 및 도 3에서의 리간드의 사람에서 피지억제 활성의 임상적 검사 사이의 상관관계를 나타내는 표이다.
· 도 5는 시험관내 테스트, 본 발명에 따른 생체내 테스트 및 3개의 플라본의 사람에서 피지억제 활성의 임상적 검사 사이의 상관관계를 나타내는 표이다.
· 도 6은 3개의 플라본에 의한 피지생성 효소의 유전자 전사의 억제에 대한 비교표이다.
· 도 7은 3개의 상이한 농도에서 5,6-BZF에 의한 치료 후, 진피에서의 피지샘에 의해 점유된 상대적 표면의 비교표이다.
· 도 8은 도 7에서와 동일한 농도에서 5,6-BZF에 의한 치료 후, 피지샘에서의 분화 지수의 비교표이다.
· 도 9는 도 7에서와 동일한 농도에서 5,6-BZF에 의한 치료 후, 분화 및 성숙 피지 세포의 수의 비교표이다.
· 도 10은 도 7에서와 동일한 농도에서 5,6-BZF에 의한 치료 후, 활성 피지샘의 수의 비교표이다.
분류 방법의 실시형태의 설명
사람에서 피지억제 치료를 위해 의도되는, AhR의 리간드 분자를 분류하기 위한 본 발명에 따른 방법은 국제공개공보 WO 2009/093207에 열거되어 있는 수개의 AhR 리간드의 국소 및 전신 투여시에 이루어진 가능성, 예기치 않은 관찰에 근거한다.
당업자가 가장 놀라운 본 발명의 성질을 인식할 수 있도록, 종래 기술의 하기 요소는 AhR과 같은 핵 수용체 또는 추가의 예로서 레티노산 수용체(retinoic acid receptor: RAR), 비타민 D 수용체(vitamin D receptor: VDR)에 대한 리간드의 적용에 의해 촉발된 피부에서 생물학적 현상의 분포에 관하여 상기되어야 한다.
종래 기술에 따르면, 상기 리간드의 국소 또는 전신 투여에 의해 촉발된 생물학적 활성은 균일하다:
- 수용체를 발현하는 모든 신체 부분에서; 및
- 충분한 정량적 방식 및 비-대사된 활성 형태로 이들 부분에 확산되는 리간드.
이러한 경우, 피부에 대한 AhR 리간드의 적용은 표피의 표면층에서 이 수용체의 경로를 먼저 균일하게 활성화하고, 이어서 상기 표피의 심층 및 이어서 가능하게는 진피 및 부속물, 모발 및 피지샘으로의 리간드의 진입 구배에 따라 점진적으로 확산해야 한다. 이것은 효과적으로 공지되어 있으며, 출원인은 AhR 수용체가 피부의 모든 이들 구획에서 균일하게 발현되는 것을 확인하였다.
그러나, 출원인은, 피부에 대한 AhR 리간드의 적용이 간세포, 즉 필로세바세우스 폴리클(Pilosebaceous Follicle)의 협부 영역에 위치한 피지 줄기 세포로 시작하여, 차례대로 미분화 피지 세포, 분화 피지 세포 및 최종적으로 성숙 세포까지의 피지샘에 대하여 국소 방식으로 이 수용체의 경로를 활성화하는 것을 가장 놀라운 방식으로 밝혀냈다. 이들 관찰은 도 1 및 도 2에 도시되어 있다.
더 놀랍게도, 강한 피지억제 활성을 수반하는 리간드는, AhR 수용체의 시험관내 활성화 테스트 동안 반드시 가장 활성이지 않고도, 도 4의 표 및 도 3에 의해 나타난 바와 같이 신속하고 완전하게, 초기 단계에서 동일 자리에서 활성화의 이러한 순서를 따르는 것이다.
이들 관찰은 문헌 [Rowe MJ et al., J. Invest. Derm. 2008: 128; 1866-68]의 것과 상이하기 때문에 실질적으로 놀라운 것이다. 이들 저자는, 유전자변형 마우스 (CYP1A1-GFP 프로모터)에서 전신 경로를 통해 투여된 AhR 리간드에 의해 유발된 생물학적 활성이 피지샘에 국소화될 수 있지만, 후자 내에서는 균일한 방식일 수 있다:
- 첫째로, 출원인의 관찰에서, 투여 경로는 경피이며, 우선 분포는 상기에서 설명된 경피 확산의 이유 때문에 완전히 예상치 못한다. Rowe MJ 등에 의해 수행된 문헌에서, 3-메틸 콜란트렌 리간드는 혈액 경로를 통해 피부에 대한 접근을 수반하는 전신성 경로를 통해 투여되는데, 이는 피지샘에서의 친유성 리간드의 분포가 놀랍지 않다는 것을 의미하며;
- 둘째로, 보다 특히, 본 발명에 근거한 활성화 순서: 간세포 > 미분화 세포 > 분화 세포 > 성숙 세포는, 피지샘의 영역에서 확산 생물학적 활성을 입증하는 문헌 [MJ et al., J. Invest. Derm. 2008: 128, 1866-68]에 의해 관찰되지 않았다. Rowe MJ에 의해 나타난 이러한 측면은 본 발명의 피지억제 리간드 대상을 분류하는 방법의 결정 또는 제시를 허용하지 않았을 것이다.
피지샘에서 AhR -수용체 활성화의 순차적 국소 영역의 입증
본원에 기재된 실시형태는 복용량/반응/반응 시간 프로토콜에 따라 국소 경로를 통해 C57/B6 마우스의 귀를, 예를 들면, 당업계에서 널리 사용되는 CALUX 및 EROD 방법을 사용하여, 수용체의 시험관내 활성화 특성에 대해 이전에 특징지어진 AhR 수용체의 리간드로 치료하는 것을 수반한다 (도 1 참조).
귀를 샘플링하고, 특이적 항체를 사용하는 면역조직화학 분석으로 CYP1A1의 발현을 검사한다. 도 1은 관찰된 다양한 유형의 표지를 나타낸다. 면역조직화학의 양성, 즉 도 2에서 갈색으로 염색된 세포는 영역이 CYP1A1 단백질을 발현하는 것을 가나타낸다.
1. 기저 상태에서, 단백질은 검출할 수 없다.
2. 사용된 AhR 리간드가 CYP1A1 면역조직화학의 양성을 야기하는 모든 경우에서, AhR 수용체의 활성화에 의해 유발된 CYP1A1 단백질의 증가를 나타내는, 염색되는 시간에서의 제1 영역은, 피지샘의 <<간>>세포가 위치하는 협부 영역이다 (도 1A 및 도 1B): 스테이지 1. 이것은 다능 클론원성 세포, 따라서 일반적으로 <<피지 줄기 세포>>에 상응한다. 협부 영역의 특정 지형에 추가하여, 이들 세포는 협부 다능 클론원성 세포의 마커인 케라틴 15 및 L-RIG1의 발현을 특징으로 한다. 이중 CYP1A1 및 L-RIG1 염색을 사용하여, 국소 기원의 AhR 리간드에 의해 활성화된 세포는 이러한 협부 영역에서 이러한 집단에 실질적으로 상응하는 것을 평가하는 것이 가능하였다.
3. 다음 스테이지는 지질을 함유하지 않고 일반적으로 피지샘의 주변에 위치하는 미분화 세포에 대한 염색의 확장이다 (도 2A 및 도 2B 참조): 스테이지 2.
4. 다음 스테이지는 지질을 함유하고 일반적으로 피지샘의 중간 부분에 위치하는 분화 세포에 대한 염색의 확장이다 (도 3A 및 도 3B 참조): 스테이지 3.
5. 다음 스테이지는 지질을 함유하고 일반적으로 피지샘의 중심 부분에 위치하는 성숙 세포에 대한 염색의 확장이다 (도 4A 및 도 4B 참조): 스테이지 4.
순차적 활성화 스테이지와 리간드의 피지억제 특성 사이의 관련성
도 4의 표는 국소 활성화 발현의 스테이지 및 피지 억제 지수와 인간 피부에 대한 효과 사이의 관련성을 나타낸다. 피지 억제 지수는 피지샘에서의 세포의 총수에 관하여 성숙 세포와 분화 세포의 수를 계수함으로써 산출한다. 성숙 세포와 분화 세포의 감소는 피지생성의 차단을 나타낸다. 인간 피부에 대한 효과는 <<캐쥬얼 수준(casual level)>>으로 알려진 것을 사용하여 피지측정 검사에 의해 측정한다 [J. Cosmet Dermatol. 2007 June; 6(2): 113-8].
도 3 및 도 4의 표에서, 사용된 약어는 하기 의미를 가진다:
NSA1: 루테카르핀
NSA2: 베타-나프토플라본
NSA3: TCDD
NSA4: FICZ
NSA5: 히스피딘
NSA6: 베타-카볼린
NSA7: 에스오메프라졸
도 3과 도 4 (표) 사이의 비교는, 1주 미만의 기간 이내에 4개의 세포 하위 집단에서 AhR 경로를 활성화하는 2개의 리간드, 즉 5,6-벤조플라본 또는 5,6-BZF으로도 또한 불리는 베타-나프토플라본과 TCDD도 또한 사람에서 가장 강력한 피지억제 활성을 나타내는 것을 나타낸다. 2개의 세포 하위 집단에서 AhR 경로를 활성화하는 루테카르핀은, 비록 5,6-BZF 보다 약하지만, 잠재적으로 유용한 피지억제 활성을 가진다. 대조적으로, 1개의 세포 하위 집단에서 AhR 수용체만을 활성화하는 다른 리간드는, 비록 이러한 활성이 높은 수준에 도달하더라도, 단지 사람에서 불충분한 피지억제 활성만을 나타낸다.
5,6- BZF 및 구조적 유사체의 피지억제 특성의 설명
상기에서 기재된 바와 같이, 동일한 조건, 즉 시험관내 테스트, 본 발명에 따른 생체내 테스트 및 사람에서의 임상적 검사 하에, 5,6-BZF의 피지억제 활성을 7,8-BZF (7,8-벤조플라본)과 플라본과 비교하였다. 그 결과는 도 5에 제시한다. 7,8-BZF 또는 플라본이 아닌 5,6-벤조플라본은 가장 활성 AhR 작용제 (TCDD)와 유사한 방식으로 피지샘에서 작용제 활성을 분포시키는 반면, 플라본 및 7,8-벤조플라본은 이들 효과를 가지지 않는다. 어떠함 이론에도 구애되지 않고, 조직 분포에 대한 이러한 능력은 AhR 수용체에 대한 분자의 친화성에 완전히 연결되어 있지 않은데, 이는 FICZ와 같은 강력한 친화성을 가지는 분자가 5,6-BZF와 같이 피지샘에서 분포되어 있지 않기 때문이다. 하기에 설명하는 다른 특성과 조합하여, 피지샘을 표적화하는 이러한 특성은 인기 있는 치료 효과를 설명할 수 있다.
도 6은 C57BL/6 마우스의 귀가 상기 3개의 상이한 플라본에 의해 5주 동안 0.5%로 치료되는 동안의 실험의 결과를 제공한다. 기준 활성 물질은 1000배 적은 농도의 TCDD이었다.
RNA 추출 후, 피지 지질의 생성에서의 3개의 주요 효소에 대해 RTqPCR 반응을 수행하였다. 그 결과를 비히클로 치료된 대조군 마우스와 비교하였다: 도 6은 3개의 플라본 중에서도 5,6-벤조플라본이 3개의 효소를 암호화하는 mRNA의 발현의 주요 억제를 유발하는 반면, 7,8-벤조플라본은 오히려 약간의 자극 효과를 더 가지고, 플라본은 유의하지 않은 효과를 가지는 것을 나타낸다. 7,8-벤조플라본이 아닌 5,6-벤조플라본은 마우스에서 AWAT 1, ELOVL3 및 FADS2와 같은 피지의 지질 특징의 생성에서 주요 효소의 유전자의 발현을 강력하게 억제하는데, 이는 피지억제 효과를 부분적으로 설명한다. 이들 표적은 종래 기술에 개시되어 있지 않았다.
분자 구조에서의 이들 차이는 첫째로 수용체 활성화 특성에 관한 변화 및 둘째로 가용성 특성에 대한 변화를 야기한다. 이러한 후자의 특성은 상기에서 기재한 바와 같은 피지샘의 표적화를 위한 결정인자일 수 있다.
5,6- BZF 복용량과 피지억제 효과 사이의 관계
유의한 피지생성 억제를 수득하기 위한 5,6-벤조플라본의 복용량은 특히 양호한 내약성을 보장하도록 규정되어야 하고, 상기 언급된 바와 같은 매디쉬 유형의 낭종의 발병을 예방해야 하는데, 이는 복용량과 관련될 수 있고, 본 문맥 내에서 복용량에 부분적으로 의존하는 약동학과 관련될 수 있다.
이러한 필수 단계는 수개의 단계로 접근할 수 있다.
1. 마우스에서의 복용량 효과
예비 연구는 0.05% 보다 높은 농도의 양호한 내약성 및 상기에서 기재된 순차적 생체내 활성화 테스트에서의 활성을 나타냈다. 이러한 복용량-효과 테스트의 경우, C57BL/6 마우스를 귀에 대해서, 3개의 농도, 즉 5,6-BZF의 0.1%, 0.5% 및 1%로 3주 내지 5주 동안, 주당 5일 치료하였다.
a. 비록 발현이 1주 후에 개시하지만, 피지억제 효과를 3주째에 분석하였다. 도 7 내지 도 10은 매우 뚜렷한 효과를 나타내는데, 이는 TCDD와 같은 독성 이외의 소수의 물질이 이 모델에서 피지샘에 의해 점유된 상대적 표면 및 이의 활성과, 미분화, 분화 및 성숙 피지 세포 사이의 비율 둘 다에 대하여 유도할 수 있다.
특히, 피지샘의 분화 구획의 감소는 관찰되었는데, 이는 피지 세포의 분화가 세포질 지질 과부하에 의해 규정되기 때문에 피지 지질생성 효소의 유전자의 억제 효과와 잘 맞아떨어진다.
b. 매디쉬 유형 낭종 생성의 부재 하에, 내약성을 5주 치료 후 평가하였다. 낭종성 병변은 이러한 높은 동도에서 관찰되지 않았다. 이들 마우스에서 HPLC에 의한 5,6-BZF의 혈액 분석은 어떠한 측정가능한 수준 (민감성 5nM)을 검출하지 못하였는데, 이는 짧은 체내 반감기를 가지는 작용제의 용도에 관한 국제공개공보 WO 2009/093207의 교시를 확인한다.
2. 사람에서의 내약성 및 효과
a. 5,6-BZF의 안정한 0.5% 제형을 규정하였다.
i. 제형: 메탄올 중의 5,6-BZF 0.5g/100ml / PEG 400 (1:1).
용매: Ethanol EMSURE® Merck 카탈로그 번호 1.00983, 배치(batch)
K42754183.
Polyethylene 400, Fluka 카탈로그 번호 81170, 배치 260154 286 또는
PEG 400, Aldrich 카탈로그 번호 202398.
ii. 안정성: 제조 6개월 후 어떠한 분해 생성물도 관찰되지 않음.
b. 사람에서의 사용. 강력한 지루증을 앓고 있으며 이소트레티노인으로 경구 치료를 받을 수 없는 11명 (여드름 4명, 장미여드름 4명 및 지루성 피부염 1명)의 환자의 얼굴에 제형을 1일 1회 적용하였다.
i. 어떠한 부작용도 언급되지 않았으며, 특히 소피낭체의 발병을 시사하는 어떠한 임상적 징후도 언급되지 않았다. 이러한 AhR 수용체의 활성화의 분야에서, 종의 민감성은, 비록 본 테스트를 위해 선택된 마우스 계통이 TCDD 및 5,6-BZF의 국소 효과에 가장 민감하더라도, 필수적으로 중요하다. 따라서, 이러한 사람에서의 내약성은 주요 중요한 근원 자료에 이른다. 이것은 짧은 체내의 반감기 작용제의 사용에 관한 국제공개공보 WO 2009/093207의 교시의 정확성을 확인하고, 이의 중요한 적용의 예시를 제공한다.
iii. 지루증은 적용 2주 내지 3주 후 효과의 뚜렷한 외관으로 유의하게 감소하였다. 여드름, 장미여드름 및 지루성 피부염의 증상은 유의하게 개선되거나 제거되었다. 이전에 경구 이소트레티노인을 0.4-0.5 mg/bw/일의 중간 복용량으로 섭취한 환자는 국소 5,6-BZF와 유사한 효과를 수득한 것으로 간주하였고, 따라서 덜 자극적이고 덜 불편하게 제형화하였다.
iv. 치료 후 6명의 환자에서 생성된 피지의 양을 측정하기 위한 Sebutape® (CUDerm) 패치 테스트의 사용은 정상적인 지루 범위에 상응하는 캐쥬얼 수준을 나타냈다.
본 발명의 국소 약제학적 조성물은 상기 조성물의 0.005 중량%와 1 중량% 사이, 보다 특히 0.1 중량%와 1 중량% 사이의 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)의 농도를 가질 수 있다.
결론: 관련된 피지샘의 생리병리학에 대한 신규한 정보에 추가하여, 본 발명은 치료 용도를 위한 피지억제 분자 후보의 신속한 분류를 허용한다.
당업자는 설명된 활성화 순서가 재현된다면 본 발명의 방법이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 C57/B6 마우스 계통 이외의 다른 실험실 포유동물로 실시될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.
수용체 활성화 능력을 나타내는 시험관내 데이터와 생체내 효과 사이의 차이는 아마 각 분자에 대해 특별한 내부 유기조직 동력학 요소를 반영한다. 따라서, 본 발명의 방법은 피부 조직 내의 피지 세포의 특이적 표적화 연구를 가능하게 하는 설명된 최초이다.
임상적 수준으로 유의한 피지억제 효과를 유발할 수 있는 리간드는 치료 1주만큼 조기에 스테이지 2를 초과하는 것이다. 가장 활성인 것은 치료 1주만큼 조기에 스테이지 4에 도달하는 것이다.
상기 기재된 테스트 동안, 본 발명에 따른 생체내 테스트 후 선택된 5,6-벤조플라본은 인간에서 국소 적용으로서 피지억제 치료에서 사용하기 위한 능력을 확인하였다.

Claims (19)

  1. 국소 피부 치료에서 피지억제 활성에 대한 능력을 측정하기 위한 물질을 분류하는 방법(method for sorting substance)으로서,
    상기 방법은 생체내 테스트를 포함하며,
    상기 생체내 테스트는,
    - AhR 수용체의 리간드 중에서 물질을 선정하는 단계;
    - CYP1A1 유전자를 발현하는 포유동물을 선정하는 단계;
    - 복용량/반응/반응 시간 프로토콜에 따라, 피지샘을 포함하는 상기 포유동물의 피부의 국소 경로 부분을 통해, 상기 물질을 함유하는 조성물로 치료하는 단계;
    - 상기 포유동물의 피부의 상기 부분의 피지샘에서 CYP1A1의 발현을 면역조직화학 염색으로 검사하는 단계; 및
    - 상기 피지샘의 수개의 상이한 유형의 세포에서 면역조직화학 염색의 개시 순서의 함수(function of the sequence of onset of immunohistochemical staining)로서 상기 물질을 선정하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 물질은, 상기 생체내 테스트가 측정된 시간 간격 내에서 복수의 세포 유형에서 염색을 나타내는 경우, 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 물질은 1개 이상의 시험관내 테스트에 근거하여 작용제 성질을 가지는 AhR 수용체의 리간드 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 시험관내 테스트는 CALUX, EROD 테스트 및 이들의 조합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물은, 상기 피지샘이
    - 간세포(progenitor cell)
    - 미분화 세포
    - 분화 세포
    - 성숙 세포
    의 활성화 순서의 재현을 가능하게 할 수 있도록 선택된 마우스 계통인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물은 C57/B6 마우스 계통인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서, 상기 마우스의 귀는 국소 경로를 통해 치료되어 샘플링되고, CYP1A1의 발현은 항체를 사용하는 면역조직화학 검사에 의해 검사되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피지샘에서의 CYP1A1의 발현의 검사는,
    - 협부 영역(isthmus region)의 검사, 특히 간세포의 검사;
    - 상기 피지샘의 주변 영역(pheripheral region)의 검사, 특히 미분화 세포의 검사;
    - 상기 피지샘의 중간 영역의 검사, 특히 분화 세포의 검사;
    - 상기 피지샘의 중심 영역의 검사, 특히 성숙 세포의 검사
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 물질은, 상기 CYP1A1의 발현이 1주일 치료 후 2개 초과 유형의 세포에서 표지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 물질은, 상기 CYP1A1의 발현이 1주일 치료 후 4개 유형의 세포에서 표지되는 경우, 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 인간의 피부 질환, 특히 여드름, 지루성 피부염 및 장미여드름을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 피부상에 상기 조성물의 국소 적용에 의해 피지과다분비(hyperseborrhea)를 치료 및/또는 예방하도록 구성되고,
    상기 조성물은,
    - AhR 수용체를 활성화하는 능력;
    - AhR에 의해 조절되는 유전자를 조절하는 능력;
    - 2시간과 96시간 사이의 짧은 인체내 반감기;
    - 피지과다분비의 인정 기준에 대한 측정가능한 양성 효과(measurable positive effect)
    를 가지는 AhR 작용제 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 물질을 포함하고,
    상기 활성 물질은 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 생체내 테스트에 의해 양성적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 피지생성(sebogenesis)을 감소하도록 의도된 국소 사용을 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물은 활성 물질로서 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 인간의 피부 질환, 특히 여드름, 지루성 피부염 및 장미여드름을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물은 피부상에 상기 조성물의 국소 적용에 의해 피지과다분비를 치료 및/또는 예방하도록 구성되고,
    상기 약제학적 조성물은 활성 물질로서 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)을 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서, 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)의 농도는 상기 약제학적 조성물의 0.005 중량%와 1 중량% 사이, 보다 특히 0.1 중량%와 1 중량% 사이인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 국소 사용을 위한 피지억제 조성물에서 활성 성분으로서의 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF).
  16. 국소 사용을 위한 피지억제 조성물에서 활성 성분으로서의 루테카르핀.
  17. 여드름, 지루성 피부염 및 장미여드름과 같은 인간의 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 방법으로서,
    상기 치료 방법은,
    피부상에 조성물의 국소 적용에 의해 피지과다분비를 치료 및/또는 예방하도록 구성된 조성물을 제공하는 단계; 및
    상기 조성물을 상기 인간에게 국소 투여하는 단계
    를 포함하고,
    상기 조성물은,
    - AhR 수용체를 활성화하는 능력;
    - AhR에 의해 조절되는 유전자를 조절하는 능력;
    - 2시간과 96시간 사이의 짧은 인체내 반감기;
    - 피지과다분비의 인정 기준에 대한 측정가능한 양성 효과
    를 가지는 AhR 작용제 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 활성 물질을 포함하고,
    상기 활성 물질은 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 기재된 생체내 테스트에 의해 양성적으로 선택된 물질인 치료 방법.
  18. 인간의 피지과다분비를 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서,
    상기 방법은, 피부상에 조성물의 국소 적용을 위해 구성된 조성물을 제공하는 단계; 및 상기 조성물을 상기 인간에게 국소 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 조성물은 활성 물질로서 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)을 함유하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 5,6-벤조플라본 (5,6-BZF)의 농도는 상기 조성물의 0.005 중량%와 1 중량% 사이, 보다 특히 0.1 중량%와 1 중량% 사이인 방법.
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