KR20150020143A - 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents
이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150020143A KR20150020143A KR20140106008A KR20140106008A KR20150020143A KR 20150020143 A KR20150020143 A KR 20150020143A KR 20140106008 A KR20140106008 A KR 20140106008A KR 20140106008 A KR20140106008 A KR 20140106008A KR 20150020143 A KR20150020143 A KR 20150020143A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- rti
- alkyl
- isomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 206
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 3
- -1 alkoxide salt Chemical class 0.000 claims description 165
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 22
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 claims description 15
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 claims description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 claims description 9
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 6
- HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N (e)-7-[3,5-dihydroxy-2-(3-hydroxy-5-phenylpentyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(O)CCC1C(O)CC(O)C1C\C=C\CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-LZCJLJQNSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 3
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 2
- DBKNGKYVNBJWHL-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-octylsilane Chemical compound CCCCCCCC[Si](C)(C)Cl DBKNGKYVNBJWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006841 macrolactonization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N latanoprost free acid Chemical compound C([C@@H](O)CCC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O HNPFPERDNWXAGS-NFVOFSAMSA-N 0.000 claims 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[(e,3r)-4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 324
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 76
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 75
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 57
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 42
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 40
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 26
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 15
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HWLZQESIRAGTAT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1=CC2=CC(=O)OC2=C1 HWLZQESIRAGTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 4
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- KZHCVXGCRMQOEP-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound C1=CC2=CC(O)OC2=C1 KZHCVXGCRMQOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan Chemical compound C1COC2CCCC21 QHINYJQPBCMLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound C1CCC2OC(=O)CC21 DICZUTMNXOMHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical compound O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IFUYEJWYVORTEU-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound C1CCC2OC(O)CC21 IFUYEJWYVORTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SFLGIMGLWCVAHP-UHFFFAOYSA-N 5h-oxathiole Chemical compound C1OSC=C1 SFLGIMGLWCVAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ASUBZOCHWDSXIN-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl hex-5-enoate Chemical compound C(CCCC=C)(=O)OC1CCCC1 ASUBZOCHWDSXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 2
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDZMEZRLDMNVMZ-UHFFFAOYSA-N hept-5-enamide Chemical compound CC=CCCCC(N)=O KDZMEZRLDMNVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- XCLCNOZHRSZVCN-UHFFFAOYSA-N oxysine Natural products COC1CC(OC2C(C)OC(OC3C(C)OC(CC3OC)OC4C(O)CC(OC5CCC6(C)C7CCC8(C)C(CCC8(O)C7CC=C6C5)C(C)O)OC4C)C(O)C2OC)OC(C)C1O XCLCNOZHRSZVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N (4-nitrobenzoyl) 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JYMVSZGJZRQOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DVGKNJSYRIFKPL-PDBYKBHCSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-5-hydroxy-3-(oxan-2-yloxy)-2-[(3r)-3-(oxan-2-yloxy)-5-phenylpentyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1CC[C@H](CCC=1C=CC=CC=1)OC1OCCCC1)C\C=C/CCCC(O)=O)O)C1CCCCO1 DVGKNJSYRIFKPL-PDBYKBHCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQLBYMZZENFURT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenoxy)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1C(O)=O KQLBYMZZENFURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDNHYVEBIHJBK-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1,3-dimethylimidazol-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CN1C=C[N+](C)=C1Cl PTDNHYVEBIHJBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC=N1 AZYTZQYCOBXDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000380131 Ammophila arenaria Species 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- YABHIIUJLSEUSN-UHFFFAOYSA-N O1CCCC=C1.OC=1C=C(C=CC1O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1CCCC=C1.OC=1C=C(C=CC1O)C1=CC=CC=C1 YABHIIUJLSEUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNBJSPNSQDFIF-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC(=C(C(=O)OC(C2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CF)=O)C=C1)CF Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC(=C(C(=O)OC(C2=C(C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CF)=O)C=C1)CF BGNBJSPNSQDFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUIAGKJNVWZBOW-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)c1cccc(c1C(=O)OC(=O)c1c(cccc1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O Chemical compound [O-][N+](=O)c1cccc(c1C(=O)OC(=O)c1c(cccc1[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O TUIAGKJNVWZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCKMGVDLCZHRAX-UHFFFAOYSA-M [chloro(phenyl)methylidene]-diphenylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[N+](C=1C=CC=CC=1)=C(Cl)C1=CC=CC=C1 FCKMGVDLCZHRAX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000107 disulfanyl group Chemical group [*]SS[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESYIWHWSYTIDF-UHFFFAOYSA-N hex-2-enoic acid Chemical compound C(C=CCCC)(=O)O.C(C=CCCC)(=O)O HESYIWHWSYTIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- JPMGNCPHPIKAJU-JQYPEGPJSA-N propan-2-yl (z)-7-[(3r)-5-oxo-3-triethylsilyloxycyclopenten-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[C@@H]1CC(=O)C(C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C)=C1 JPMGNCPHPIKAJU-JQYPEGPJSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/02—Preparation of carboxylic acid esters by interreacting ester groups, i.e. transesterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅰ-2의 화합물:
의 제조를 위한 신규한 방법이 제공되며, 상기 식에서,
, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이성질체 무함유 프로스타글란딘 제조를 위한 신규한 중간체 및 그 유도체도 제공된다.
의 제조를 위한 신규한 방법이 제공되며, 상기 식에서,
Description
본 발명은 이성질체 무함유 프로스타글란딘(isomer free Prostaglandins) 및 그 유도체를 위한 신규 방법 및 중간체에 관한 것이다.
라타노프로스트(Latanoprost), 이소프로필 우노프로스톤(Isoproyl unoprostone), 이소프로필 클로프로스테놀(Isoproyl unoprostone), 트라보프로스트(Travoprost) 및 타플루프로스트(Tafluprost)와 같은, 하기 화학식 Ⅰ-2:
[화학식 Ⅰ-2]
[상기 식에서,
의 프로스타글란딘 에스테르 유사체(analogues)는 개방각 녹내장(open-angle glaucoma) 관리에 이용되어왔다. 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체는 아마도 각막을 통하여 더 효과적으로 침투한 결과로서, 모 화합물에 비하여 현저하게 큰 혈압강하 효능(hypotensive potency)을 갖는 것으로 나타내어졌다. 이 유사체는 포도막 공막을 통한 안방수 유출(uveoscleral outflow)을 증강시킴으로써 안압(intra-ocular pressure)을 낮추고, 섬유주대(trabecular meshwork)에도 일부 영향을 미칠 수 있다.
하기 반응식 A:
[반응식 A]
[상기 식에서,
에 나타내어진 바와 같이, WO02096898, EP1886992, EP2143712, JP2012246301, US6720438, US2008033176,WO2010097672, 및 US7582779와 같은 선행기술에 개시된 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체의 대부분은 먼저 락톤 Ⅷ을 합성한 후, 이 락톤의 반-환원(semi-reduction)을 수행하여 락톨 Ⅶ을 얻고, 이 락톨을 비티히 반응(Wittig 반응)시켜 화학식 Ⅳ-1의 C5~C6 시스(cis) 배열-올레핀을 생성한 후, 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체로 변환시킴으로써 얻어진다. 비티히 시약 또는 용매의 종류가 무엇이든지, 또는 비티히 반응의 온도가 얼마인지에 무관하게, 화학식 Ⅳ-1의 화합물의 트랜스(trans) 이성질체 약 2~10%이 생성되는 것은 불가피하다. 출발물질이 미량의 이성질체(예를 들면, 15β-이성질체 또는 거울상 이성질체(enantiomer))를 이미 함유하는 경우, 화학식 Ⅳ-1의 화합물은 해당 이성질체를 함유할 것이다.
하기 반응식 B:
[반응식 B]
에 나타내어진 바와 같이, 일부 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체, 예를 들면 WO02090324 및 US2009259058와 같은 선행기술에 개시된 라타노프로스트의 합성은 ω-측쇄 단위(side chain unit) Ⅸ'에 의한 사이클로펜테논 Ⅵ'의 공액 부가(conjugate addition)로 사이클로펜타논 Ⅴ-2'을 얻은 후, 9-케토 환원(keto reduction)에 의해 보호된 라타노프로스트 Ⅳ-2'을 얻는 것을 포함하였다. 그럼에도 불구하고, 그러한 공액 부가는 미량의 8β-이성질체 및 12α-이성질체의 생성을 피할 수 없었고, 또한 미량의 9β-이성질체의 생성도 피할 수 없었다. 또한, 상업적으로 이용가능한 사이클로펜테논 Ⅵ' 및 ω-측쇄 단위 Ⅸ'은 미량의 거울상 이성질체를 함유할 가능성이 높아, 결과적으로 반응식 B의 반응에서, 라타노프로스트의 15β-이성질체가 생성될 것이다. 또한, 상업적으로 이용가능한 사이클로펜테논 Ⅵ'은 미량의 5,6-트랜스 이성질체를 함유할 수 있어, 결과적으로 반응식 B의 반응에서, 라타노프로스트의 5,6-트랜스 이성질체가 생성될 것이다.
하기 반응식 C:
[반응식 C]
에 나타내어진 바와 같이, WO2011008756는 그루브 촉매(Grubb's catalyst) 존재 하에 사이클로펜탄 고리에 의해 고리 단기 반응(ring-closing 반응)을 수행하고, 탈보호(deprotection) 및 고리 열기 반응(ring-opening 반응s)을 수행하여 트라보프로스트를 얻는 것에 의한 트라보프로스트의 합성을 개시한다. WO2011008756이 고리 닫기 반응에 의해 C5~C6에 "시스" 배열을 갖는 올레핀을 얻을 것으로 언급하고 있으나, 본 발명자에 의한 연구 시에, WO2011008756의 고리 닫기 반응은 일정량의 5,6-트랜스 이성질체의 생성을 여전히 포함한다.
라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤, 트라보프로스트 및 타플루프로스트는 모두 고체가 아니며, 그들의 유리 산 형태도 또한 고체가 아니다. 반응식 A 내지 C에 나타내어진 모든 방법에서조차, 필요한 카이로 중심(chiro centers)을 갖는 중간체 및 수립되는 올레핀의 어느 것도 결정화될 수 없었다. 결과적으로, 결정화에 의해 이성질체를 제거함으로써 이러한 프로스타글란딘 유사체 또는 중간체를 정제하는 것은 가능성이 없다. 따라서, 통상적인 정제 기술을 통하여 어떠한 이성질체를 함유하지 않는 오일 형태의 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체를 얻는 것은 거의 불가능하다.
WO02096898 및 WO2011005505는 예비 HPLC(preparative HPLC)에 의해 라타노프로스트의 5,6-트랜스 이성질체 및 15-이성질체를 제거하는 방법을 개시하고, WO201109599는 역상 예비 HPLC(reverse phase preparative HPLC)에 의해 라타노프로스트 산(latanoprost acid)의 이성질체를 제거하는 것을 개시하고 있으나, 이성질체를 제거하기 위하여 예비 HPLC를 이용하는 이러한 방법들은 비용이 높고 대량 생산에 적합하지 않다.
이를 고려하면, 활성 약학 성분으로서 또는 제제화 제품의 형태로서, 상업적으로 이용가능한 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체는 일정량의 이성질체, 특히 5,6-트랜스 이성질체를 함유한다. 의약 안전성 및 제조비용의 절감을 위하여, 본 발명은 이성질체 무함유 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 에스테르 유사체의 더 간단한 제조방법을 제공하며, 이 방법 중에 바람직하지 않은 이성질체, 특히 5,6-트랜스 이성질체는 효과적으로 쉽게 제거될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅰ-2의 화합물의 신규한 제조방법을 제공하며,
[화학식 Ⅰ-2]
상기 식에서,
다른 측면에서, 본 발명은 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅳ의 화합물의 신규한 제조방법을 제공하며,
[화학식 Ⅳ]
상기 식에서,
다른 측면에서, 본 발명은 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅲ의 화합물의 신규한 제조방법을 제공하며,
[화학식 Ⅲ]
상기 식에서,
하나의 다른 측면에서, 본 발명은 고순도의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 신규한 제조방법을 제공한다.
다른 하나의 측면에서, 본 발명은 고순도 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체의 제조에 이용되는 신규한 이성질체 무함유 중간체 및 신규한 이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체를 제공한다.
화학식 Ⅳ-1의 화합물의 합성
화학식 Ⅳ-1:
[화학식 Ⅳ-1]
[상기 식에서,
의 화합물은 하기 반응식 1에 나타내어진 반응에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
반응식 1의 단계 (a) 및 단계 (b)에서 보여진 바와 같이, 화학식 Ⅷ(식 중에서, 
는 
, 
, 또는 
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기; 
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환된다.)의 락톤을 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL)와 같은 적합한 환원제에 의해 반-환원 반응(semi-reductive reaction)시키고, 이어서 비티히 반응시켜 화학식 Ⅳ-1의 화합물을 제조한다. 상이한 용매, 시약, 온도 등의 이용 때문에, 화학식 Ⅳ-1의 화합물의 C5-C6 이중 결합 상에 얻어진 시스-선택성(cis-selectivity)은 용매, 시약, 온도, 및/또는 비티히 반응에 수반되는 다른 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 그럼에도 불구하고, 반응 조건이 무엇이든지 상관없이, 약 2-10% 2-10 % 5,6-트랜스 이성질체가 생성되는 것이 불가피하였으며, 이러한 이성질체는 화학식 Ⅳ-1의 화합물에 있어서 반응식 1에 따른 제조의 주요 부산물이었다. 또한, 
이 
인 화학식 Ⅷ의 락톤은 미량의 15β-이성질체를 함유할 수 있어, 결과적으로, 반응식 1에 따라 제조된 화학식 Ⅳ-1의 화합물의 15β-이성질체가 생성될 것이다. 화학식 Ⅷ의 락톤의 대부분은 인기있는 상업적으로 이용가능한 코리(Corey) 락톤으로부터 제조되었다. 상업적으로 이용가능한 코리 락톤은 미량의 거울상 이성질체를 함유하며, 이러한 코리 락톤으로부터 제조된 화학식 Ⅷ의 락톤은 미량을 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 결과적으로, 화학식 Ⅳ-1의 화합물이 반응식 1에 따라 제조되는 경우, 수반되는 화학식 Ⅳ-1의 화합물의 거울상 이성질체도 생성될 것이다.
반응식 1에서, 하이드록실기에 대한 적합한 보호기, 즉 P1 및 P2는 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, tert-부틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 알릴, 벤질 및 치환 벤질을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게, 보호기는 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, tert-부틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 또는 트리페닐메틸이다.
반응식 1에서, 카르보닐기에 대한 적합한 보호기(
)는 디알킬 케탈, 디아랄킬 케탈, 디아세틸 케탈, 디티오 케탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, 1,3-디티안, 1,3-디티오란, 및 1,3-옥사티오란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보닐기에 대한 바람직한 보호기는 디알킬 케탈, 1,3-디옥산, 및 1,3-디옥소란을 포함한다.
대안으로, 화학식 Ⅳ-1의 화합물은 하기 반응식 2에 나타내어진 반응에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2의 단계 (a)에 나타내어진 바와 같이, 화학식 Ⅴ-2(식 중에서, 
는 
, 
, 또는 
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기; 
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬; R6는 C1 -7-알킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1-4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환된다.)의 화합물은 화학식 Ⅸ-1의 화합물, 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 화학식 Ⅸ-3의 화합물
[화학식 Ⅸ-1]
[화학식 Ⅸ-2]
[화학식 Ⅸ-3]
[상기 식에서,
로부터 유래된 큐프레이트(cuprate)의 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched) ω-측쇄 단위와 화학식 Ⅵ(식 중에서, R6는 C1 -7-알킬; 및 P1은 하이드록실기에 대한 보호기)의 광학적으로 활성인 사이클로펜테논의 커플링 반응(coupling reaction)에 의해 제조되며, 이 커플링 반응은 바람직하게는 -100℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다.
반응식 2의 단계 (b)는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드, 리튬 트리-알킬 보로하이드라이드, 포타슘 트리-알킬 보로하이드라이드 또는 소듐 트리-알킬 보로하이드라이드 또는 그 혼합물로부터 선택되는 환원제에 의해 수행되는 케토 환원에 관련된다. 바람직하게, 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(L-셀렉트라이드), 리튬 트리-아밀보로하이드라이드, 소듐 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 포타슘 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 또는 포타슘 트리-아밀보로하이드라이드 또는 그 혼합물이다. 더욱 바람직하게, 환원제는 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드이다.
반응식 2의 단계 (c)는 수상(물 또는 버퍼)에서 및/또는 헥산, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 또는 메틸이소부틸케톤, 또는 그 혼합물과 같은 유기용매에서, 효소, 바람직하게는 Lipase 435와 같은 칸디다 안타르크티카 리파아제(Candida antarctica lipase) 존재하에 수행되는 효소 가수분해 반응에 관련된다.
반응식 2의 단계 (d)는 효소 가수분해 반응 또는 화학적 가수분해 반응, 바람직하게는 화학적 가수분해 반응에 관련된다. 예를 들면, 화학식 Ⅳ-3의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올에 용해시키고, 포타슘 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드와 같은 염기와 반응시켜, 화학식 Ⅳ-1의 화합물을 제조한다.
반응식 2에 따라 제조된 화학식 Ⅳ-1의 화합물은 단계 (a)의 공액 부가 반응의 부산물(8-이성질체 및 12-이성질체)뿐 아니라, 단계 (b)의 9-케토 환원 반응의 부산물(9-이성질체) 및 출발물질 중의 불순물로부터 제조된 결과적인 이성질체(5,6-트랜스 이성질체 및 15β-이성질체)를 동반할 것이다.
반응식 2에서, 하이드록실기에 대한 적합한 보호기(즉, P1 및 P2)는 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 알릴, 벤질, 치환 벤질 및 SiRaRbRc(식에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게, 보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, n-옥틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라하이드로퓨라닐, 또는 테트라하이드로피라닐이다.
반응식 2에서, 카르보닐기에 대한 적합한 보호기(
)는 디알킬 케탈, 디아랄킬 케탈, 디아세틸 케탈, 디티오 케탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥소란, 1,3-디티안, 1,3-디티오란, 및 1,3-옥사티오란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보닐기에 대한 바람직한 보호기는 디알킬 케탈, 1,3-디옥산, 및 1,3-디옥소란을 포함한다.
5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 유사체의 합성
본 명세서에 사용되는 경우, 용어 "5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 이성질체 무함유"는 문제의 화합물이 0.5%를 넘는 5,6-트랜스 이성질체를 함유하지 않거나, 또는 0.5%를 넘는 5,6-트랜스 이성질체 또는 존재하는 경우 15β-이성질체를 함유하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에 따르면, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅰ-2:
[화학식 Ⅰ-2]
[상기 식에서,
의 프로스타글란딘 유사체의 합성을 위한 신규한 접근이 반응식 3에 나타내어진다.
[반응식 3]
반응식 3의 단계 (a)에서 나타내어진 바와 같이, 화학식 Ⅲ(식 중에서, 
는 
, 
, 
, 
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기; 및 , R2 및 R3는 화학식 Ⅰ-2에 대하여 상기 정의된 바와 같다.)의 화합물은, 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체 및/또는 다른 이성질체를 함유하며 반응식 1 또는 반응식 2의 방법으로부터 제조될 수 있는 화학식 Ⅳ-1(식 중에서, 
는 
, 
, 
, 
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기; 및 
, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.)의 화합물의 매크로락토니제이션(macrolactonization)에 의해 제조된다.
매크로락토니제이션은 카르복실 관능기 및/또는 하이드록실 관능기의 활성화를 포함한다. 이 경로에서, 매크로락토니제이션은 S-피리딘-2-일 클로로메탄티오에이트, 2,2'-디피리딜 디설파이드/트리페닐포스핀, 또는 4-tert-부틸-2-(2-(4-tert-부틸-1-이소프로필-1H-이미다졸-2-일)디설파닐)-1-이소프로필-1H-이미다졸/트리페닐포스핀을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 시약에 의햐 티오에스터의 최초 형성을 포함한다. 선택적으로, 고리화 반응 속도를 촉진시키기 위하여, 트리에틸아민과 같은 촉매량의 아민이 반응에 첨가될 수 있으며, 또한, Ag+, Hg2 +, 또는 Cu2+과 같은 금속 이온이 첨가될 수 있다. 금속 이온을 제공하기 위한 적합한 소스는 include AgClO4, AgBF4, AgOTf , CuBr2, CuCl2 및 (CF3CO2)2Hg를 포함한다.
대안으로, 매크로락토니제이션은 염기 또는 루이스 산의 존재 또는 부재하에, 적합한 시약에 의한 혼합 무수물의 최초 형성을 포함할 수 있다. 혼합 무수물 형성에 적합한 시약은 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 2-니트로-6-니트로벤조산 무수물, p-니트로플루오로메틸벤조산 무수물, p-니트로벤조산 무수물 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기의 예는 4-(디메틸아미노)피리딘, 피롤리디노피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 이소프로필디에틸아민을 포함한다. 적합한 루이스 산의 예는 Sc(OTf)3, TiCl4, AgClO4, 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCl) 및 TiCl2(OTf)를 포함한다.
매크로락토니제이션은 적합한 용매에서 축합(condensation) 시약 및 염기를 이용하여 이루어질 수 있다. 적합한 축합 시약은 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로-1-메틸-피리듐 아이오다이드, 2-클로로-4,5-디하이드로-1,3-디메틸-1H-이미다졸리움 클로라이드, N,N-di페닐클로로페닐메틸렌이미늄 클로라이드, 시아누릭 클로라이드, 1,3-디메틸-2-클로로이미다졸리움 클로라이드 및 N,N,N,N-테트라메틸클로로포름아미디늄 클로라이드 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기의 예는 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등을 포함한다. 축합에 적합한 용매의 예는 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 및 1,2-디클로로에탄, 및 그 혼합물을 포함한다.
HPLC 또는 UPLCU에 의해 수득된 화학식 Ⅲ의 화합물을 분석한 때, 수득된 화학식 Ⅲ의 화합물이 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 것이 예측불가능하게 밝혀졌으며, 이는 매크로락토니제이션 반응이 높은 시스-선택성을 나타내는 것, 즉 매크로락토니제이션 반응에서 화학식 Ⅳ-1의 5,6-시스 화합물이 지배적인 반면 화학식 Ⅳ-1의 5,6-트랜스 화합물은 매크로락토니제이션 반응을 거의 겪지 않는다는 것을 나타낸다.
반응식 3의 단계 (b)는 ω-측쇄에서 P1 또는/및 P2 를 제거함으로써 탈보호 반응을 포함한다. 그러한 탈보호 반응을 수행하기 위한 조건은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하다. 예를 들면, P1 및, 존재하는 경우, P2가 테트라하이드로피라닐 보호기인 화학식 Ⅲ의 매크로락톤을 메탄올, 또는 부피비 5:1인 아세톤과 물의 용매 혼합물과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 염화수소, p-톨루엔설폰산, 또는 피리듐 p-톨루엔설포네이트와 같은 탈보호제(deprotecting agent)로 처리하고, 10분 내지 10시간 동안 실온에서 교반한다. 반응을 염기, 예를 들어 암모늄 하이드록사이드 등으로 켄치(quench)하고, 통상적인 방식으로 워크-업 절차(work-up procedure)를 수행한다. 수득된 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅱ의 탈보호된 화합물이 각각 일정량의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하며 고체 형태가 아닌 WO2011008756(실시예 9, 12a-12c)에 개시된 화합물 Ⅱa, Ⅱb 및 Ⅱe와 비교하여, 예를 들면,100℃보다 높은 융점을 갖는 본 명세서의 실시예로부터 증명되는 바와 같이, 우수한 결정성(crystallizability)을 나타내는 것을 놀랍게도 밝혔다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 조생성물은 출발물질인 화학식 Ⅳ-1의 화합물 중의 불순물로부터 유래된 소량의 이성질체(15β-이성질체, 거울상 이성질체)를 함유하며, 이러한 이성질체는 결정화를 통하여 조생물을 정제함으로써 더 제거될 수 있다.
반응식 3의, 단계 (e)와 결합한 단계 (c), 및 대안으로 단계 (d)는 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 유사체를 형성하기 위한 화학식 Ⅱ의 매크로락톤의 에스테르 교환 반응(transesterification reactions)을 포함한다. 단계 (d)에서, 에스테르 교환 반응은 하이드록실기 및 에스테르기를 함유하는 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 유사체를 형성하기 위하여 C1 -7 알칸올, C1 -7 알콕사이드, C1 -7 알콕사이드 염, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 친핵체(nucleophile)와 화학식 Ⅱ의 화합물의 직접 반응을 포함한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 친핵체는 2-프로판올, 소듐 2-프로폭사이드, 또는 그 혼합물로부터 선택된다.
단계 (c) 및 단계 (e)에서, 에스테르 교환 반응은 하이드록실기 및 카르복실기를 함유하는 화학식 I-1의 화합물을 형성하기 위하여 화학식 Ⅱ의 매크로락톤을 가수분해하는 것, 및 이어서 화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 유사체를 얻기 위하여 화학식 I-1의 화합물을 에스테르화하는 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 향상된 순도를 갖는 화학식 Ⅰ-2의 화합물을 형성하기 위하여, 수득된 화학식 Ⅰ-2의 화합물은 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매에서, 이미다졸 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 화학식 XSiRaRbRc(식 중에서, X는 F, Cl 또는 Br과 같은 할로겐, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1 -8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질)의 실릴화제(silylating agent)에 의해 화학식 Ⅰ-2의 화합물의 모든 하이드록실기를 실릴화하여, 화학식 Ⅰ-2":
[화학식 Ⅰ-2"]
[상기 식에서,
의 화합물을 형성하고; 불순물을 제거하고; 이어서 수득된 화합물을 탈실릴화하여 더 정제될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따르면, 정제 반응에 적합한 실릴화제는 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로디메틸(옥틸)실란, 및 tert-부틸클로로디메틸실란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 탈실릴화 반응을 수행하기 위한 조건에 대해서는, 전술한 탈보호 반응에 대하여 당해 기술분야의 ㅌ통상의 기술자에게 자명할 수 있다.
본 발명의 일부 바람직한 실시예에 따르면, 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 프로스타글란딘 유사체는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
이성질체
무함유
트라보프로스트의
합성
하기 반응식에 나타내어진 바와 같이, 이성질체 무함유 트라보프로스트는 이성질체를 분리하기 위한 크로마토그래피를 이용할 필요 없이, 상업적으로 이용가능한 화합물 Ⅹa로부터 쉽게 제조될 수 있다.
[반응식 4]
반응식 4의 단계 (a)의 반응은 보호 반응이다. 적합한 보호기의 예는 "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley & Sons, Inc., 1981에 T. W. Greene에 의해 기재되어 있다. 바람직한 보호기는 염기 안정성(base stable)을 가지며, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸, 알릴, 및 벤질 및 치환 벤질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보호를 수행하기 위한 반응 조건은 당해 기술분야에 통상적으로 알려진 것일 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ⅹa의 락톤을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 그에 첨가한다. 반응 혼합물을 얼음욕에 넣고, 적당량의 3,4-디하이드로-2H-피란을 첨가한 후, 약 10분 내지 약 10시간 동안 실온에서 교반하여, 화학식 Ⅷa의 보호된 락톤을 얻는다.
반응식 4의 단계 (b)에서, 화학식 Ⅷa의 락톤을 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL)에 의해 반-환원 반응시켜, 화학식 Ⅶa의 락톨을 얻는다. 반응은 -60℃ 내지 -100℃, 바람직하게 -60℃ 내지 -80℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 4의 단계 (c)에서, 화학식 Ⅶa의 락톨을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포니움 브로마이드 및 포타슘 tert-부톡사이드로부터 생성된 일리드(ylide)와 비티비 반응시켜, 2~4% 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1의 화합물을 제조한다.
반응식 4의 단계 (d)는 매크로락토니제이션 반응이다. 매크로락토니제이션이 티오에스테르 또는 혼합 무수물의 형성을 통하여 이루어지든지, 또는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드와의 축합을 통하여 이루어지든지, 화합물 Ⅲa가 얻어질 수 있다.
HPLC에 의해 수득된 화학식 Ⅲa의 화합물을 분석한 때, 이용된 시약 및 반응 조건이 무엇이든지 무관하게, 모든 얻어진 화학식 Ⅲa의 화합물이 0.03% 미만의 양으로, 또는 HPLC에 의해 검출될 수 있는 양보다 더 적은 양으로 5,6-트랜스 이성질체를 함유하고 있음이 밝혀졌다.
반응식 4의 단계 (e)는 탈보호 반응이다. P1 및 P2 가 각각 테트라하이드로피라닐 보호기인 화학식 Ⅲa의 매크로락톤을 메탄올과 같은 적합한 용매에 용해시키고, 염화수소, p-톨루엔설폰산, 또는 피리듐 p-톨루엔설포네이트와 같은 탈보호제로 처리하고, 10분 내지 10시간 동안 실온에서 교반한다. 반응을 염기, 예를 들면, 탄산수소나트륨 수용액 등으로 켄치하고, 통상적인 방식으로 워크-업 절차를 수행하여, 고체로서 화학식 Ⅱa의 화합물을 얻는다. 결정화 후에, 수득된 결정질 화합물 및 결정화의 여과액을 UPLC에 의해 분석하였다. 반응으로부터 수득된 이성질체 또는 불순물이 결정화 과정에 의해 효과적으로 제거될 수 있음이 밝혀졌다.
이성질체 및 불순물을 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅱa의 화합물을 반응식 4의 단계 (f)에서 가수분해하여, 이성질체 무함유 트라보프로스트 산((+)-플루프로스테놀)을 얻었으며, 이어서 반응식 4의 단계 (g)에서 에스테르화 반응시켜, 이성질체 무함유 트라보프로스트를 얻었다.
이성질체
무함유
라타노프로스트의
합성
[반응식 5]
반응식 5에 나타내어진 바와 같이, 이성질체 무함유 라타노프로스트는 반응식 4에 나타내어진 것과 동일한 방식으로 상업적으로 이용가능한 화합물 Ⅹb로부터 제조될 수 있다. 단계 (e)에서 얻어진 화학식 Ⅱb의 생성물도 우수한 결정성을 나타낸다. 결정화 전 화학식 Ⅱb의 조 화합물의 분석은 5,6-트랜스 이성질체의 양이 이미 0.1% 미만이었음을 나타내었고, 이는 비티히 반응의 5,6-트랜스 이성질체 부산물이 매크로락토니제이션 과정 중에 제거되었음을 보여주었다. 유사하게, 화학식 Ⅱb의 화합물의 결정화 중에, 미량의 5,6-트랜스 이성질체 및 존재하는 경우, 출발 화합물 Ⅹb로부터 유래된 15β-이성질체 및 이전 반응으로부터 생성된 불순물은 쉽게 제거될 수 있었다. 결과적으로, 매우 순수한 이성질체 무함유 라타노프로스트가 쉽게 얻어질 수 있었다.
순수한
타플루프로스트의
합성
[반응식 6]
반응식 6에 나타내어진 바와 같이, 반응식 4 및 5에 나타내어진 반응과 유사하게, 단계 (a)는 DIBAL 환원 반응이고, 단계 (b)는 비티히 반응이고, 단계 (c)는 매크로락토니제이션 반응이며, 단계 (d)는 탈보호 반응이다. 단계 (d)에서 얻어진 화학식 Ⅱc의 화합물은 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이를 단계 (f)의 가수분해 반응 및 단계 (i)의 에스테르화 반응을 거쳐, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 타플루프로스트를 얻는다. 대안으로, 화학식 Ⅱc의 화합물을 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물, 벤조일 클로라이드, 벤조산 무수물, 또는 4-페닐 벤조일 클로라이드와 같은, 화학식 R8COCl 또는 (R8CO)2O(식 중에서, R8은 C1 -7-알킬, 비치환 페닐 또는 치환 페닐)의 아실화제(ac일ating agent)에 의해, 더 우수한 결정성을 갖는 화학식 Ⅱc'(식 중에서, R8은 C1 -7-알킬, 비치환 페닐 또는 치환 페닐)의 화합물로 아실화될 수 있었으며, 화학식 Ⅱc'의 화합물은 결정화에 의해 정제되어, 미량의 이성질체 및 존재하는 경우 거울상 이성질체를 제거하여, 이성질체 무함유 타플루프로스트를 얻을 수 있었다. 단계 (g)는 가수분해반응으로, 매크로락톤 고리를 열고, 동시에 화합물을 탈아실화하여 이성질체 무함유 타플루프로스트 산을 형성한다. 단계 (h)에서, 에스테르 교환 반응은 타플루ㅍ프로스트를 형성하기 위하여, 2-프로판올, 소듐 2-프로폭사이드, 또는 그 혼합물로부터 선택된 친핵체와 화학식 Ⅱc의 화합물의 직접 반응을 포함한다.
순수한 이소프로필
우노프로스톤의
합성
[반응식 7]
반응식 7에 나타내어진 바와 같이, 유사하게, 단계 (a)는 DIBAL 환원 반응이고, 단계 (b)는 비티히 반응이며, 단계 (c)는 매크로락토니제이션 반응이고, 단계 (e)는 탈보호 반응이며, 단계 (f)는 가수분해 반응이며, 단계 (g)는 에스테르화 반응이다. 이소프로필 우노프로스톤의 합성을 위하여, 화학식 Ⅷd(식 중에서, 
는 
, 또는 
; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기)의 출발 화합물을 단계 (a) 내지 (c)를 거치게 하여, 화학식 Ⅲd의 매크로락톤을 형성한다. 이후, 화학식 Ⅲd의 매크로락톤을 바람직하게 단계 (d)를 거치게 하여, P2를 선택적으로 제거하고, 수득된 하이드록실기를 케토기로 산화시킨다. 예를 들면, 화학식 Ⅲd(식 중에서, 
는 
; P1은 테트라하이드로피라닐; P2는 tert-부틸디메틸실릴)의 매크로락톤을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 함께, THF와 같은 적합한 용매에 용해시켜, tert-부틸디메틸실릴을 선택적으로 제거한 후, Collins 산화, Swern 산화, PCC 산화, PDC 산화, 또는 TEMPO 산화, 바람직하게 TEMPO 산화와 같은 적합한 산화 조건에서 산화시켜, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅲd'의 화합물을 형성한다.
이어서, 화학식 Ⅲd'의 화합물을 단계 (e)에서 탈보호 반응시켜, P1을 제거하여, 화학식 Ⅱd'의 신규한 결정질 화합물을 형성하고, 단계 (f)에서 고리-열기 가수분해 반응에 의해, 이성질체 무함유 우노프로스톤을 얻으며, 이를 단계 (g)에서 에스테르화 반응시켜, 이성질체 무함유 이소프로필 우노프로스톤을 얻는다.
전술한 바와 같이, 화학식 Ⅲd의 매크로락톤을, 카르보닐에 대한 보호기를 제거하기 위하여 단계 (d)를 거치게 하여, 화학식 Ⅲd'의 화합물을 형성할 수 있었다. 대안으로, 화학식 Ⅲd의 매크로락톤을 단계 (e)를 거치게 하여 보호기 P1을 제거한 후, 단계 (f)의 고리-열기 가수분해 반응 및 단계 (g)의 에스테르화 반응, 이어서 카르보닐에 대한 보호기를 제거하기 위한 단계 (h)를 거치게 하여, 이소프로필 우노프로스톤을 얻을 수 있었다. 대안으로, 화학식 Ⅱd의 화합물 및 화학식 Ⅰ-2d"의 화합물을 카르보닐에 대한 보호기를 제거하기 위한 단계 (h)를 거치게 하여, 화학식 Ⅱd'의 화합물 및 우노프로스톤을 얻을 수 있다.
화학식 Ⅳ의 프로스타글란딘 유사체의 합성
본 발명에 따르면, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 화학식 Ⅳ:
[화학식 Ⅳ]
[상기 식에서,
의 프로스타글란딘 유사체의 신규한 합성 방법이 반응식 8에 나타내어진다.
[반응식 8]
반응식 8에 나타내어진 단계 (a)는 1~10% 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1의 화합물의 매크로락토니제이션 반응이며, 단계 (b)는 아미드화 반응(amidation)에 관련된다. 화학식 Ⅲ의 매크로락톤을 테트라하이드로퓨란을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 적합한 용매에서, 에틸아민을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 화학식 HNR4R5(식 중에서, R4는 C1 -7-알킬, R5는 H 또는 C1 -7-알킬)의 알킬아민과 반응시켜, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는, 화학식 Ⅳ-2(식 중에서, X는 NR4R5)의 화합물을 형성한다. 단계 (b)는 또한 에스테르 교환 반응에 관련된다. 화학식 Ⅲ의 매크로락톤을 C1 -7 알칸올, C1 -7 알콕사이드, C1 -7 알콕사이드 염, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 친핵체와 반응시켜, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅳ-3(식 중에서, X는 OR6)의 화합물을 형성한다. 단계 (b)는 또한 가수분해 반응에 관련된다. 화학식 Ⅲ의 매크로락톤을 가수분해시켜, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅳ-1(식 중에서, X는 OH)의 화합물을 형성한다.
비마토프로스트의
합성
본 발명에 따르면, 이성질체 무함유 비마토프로스는 반응식 9에 나타내어진 바와 같이 합성될 수 있다.
[반응식 9]
반응식 9에 나타내어진 바와 같이, 이성질체 무함유 비마토프로스트는 상업적으로 이용가능한 화합물 Ⅹe로부터 쉽게 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 화합물 Ⅹe는 단계 (a)에서 보호 반응, 단계 (b)에서 DIBAL에 의한 환원 반응, 단계 (c)에서 비티히 반응, 단계 (d)에서 매크로락토니제이션 반응을 거쳐, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅲe의 보호된 매크로락톤을 얻는다. 반응식 9의 단계 (e)는 고수율로 보호된 비마토프로스트를 형성하기 위한 화학식 Ⅲe의 보호된 매크로락톤의 아미드화 반응을 나타내며, 이어서, 보호된 비마토프로스트는 단계 (f)의 탈보호 반응을 거쳐, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 조 비마토프로스트를 얻는다. 이성질체 무함유 비마토프로스트는 조 비마토프로스트의 1회(one-time) 결정화에 의해 얻어질 수 있다. 2~3% 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1e의 비티히 반응 생성물이 에스테르화 및 아미드화되어 2~3% 5,6-트랜스 이성질체를 여전히 함유하는 조 비마토프로스트를 수득하고, 이성질체 무함유 비마토프로스트를 얻기 위하여 다수회 재결정화를 필요로 하며 수율이 상당히 낮은 종래 기술의 방법과 비교하여, 본 발명에 따른 방법은 단계 (d)에서 매크로락토니제이션 반응을 포함하여 비티히 반응에서 생성된 5,6-트랜스 이성질체의 제거를 가능하게 하며, 추가적인 결정화에 의한 정제 시에 수득된 비마토프로스트는 더 높은 수율로 얻어질 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물의 합성
본 발명의 다른 측면에 따르면, 반응식 1 또는 반응식 2로부터 얻어진 화학식 Ⅳ-1의 화합물의 매크로락토니제이션에 의한, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
[상기 식에서,
의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 매크로락토니제이션은 본 명세서에서 전술한 바와 같은 방식으로 수행될 수 있다.
신규한
화학식 Ⅲ의 화합물
본 발명은 또한 하기:
[화학식 Ⅲa]
[화학식 Ⅲb]
[화학식 Ⅲc]
[화학식 Ⅲd]
[화학식 Ⅲe]
로 이루어진 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공하며, 상기 식에서, 
는 
, 
, 또는 
; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기이며, 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, tert-부틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 트리페닐메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
신규한
이성질체
무함유
화학식 Ⅱ의 화합물
상기를 고려하면, 본 발명은 하기 화합물 Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc, Ⅱd 및 Ⅱe로 이루어진 군으로부터 선택되는, 5,6-트랜스 이성질체 및 15β-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 결정질 화합물을 더 제공하며,
[화학식 Ⅱa]
[화학식 Ⅱb]
[화학식 Ⅱc]
[화학식 Ⅱd]
[화학식 Ⅱe]
상기 식에서,
[화학식 Ⅱd']
신규한
화학식 Ⅱ
c'
의 화합물
본 발명은 5,6-트랜스 이성질체 및 15β-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅱc'의 결정질 화합물을 더 제공한다.
[화학식 Ⅱc']
[상기 식에서, R8은 C1 -7-알킬, 비치환 페닐 또는 치환 페닐이다.]
신규한
이성질체
무함유
화학식 Ⅰ-1의 화합물
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 트라보프로스트 유리산, 라타노프로스트 유리산, 비마토프로스트 유리산, 타플루프로스트 유리산, 플루프로스테놀, 클로프로스테놀(cloprostenol), 및 우노프로스톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물을 제공한다. 바람직하게, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물은 0.1% 미만의 5,6-트랜스 이성질체를 함유한다.
신규한
이성질체
무함유
화학식 Ⅰ-2의 프로스타글란딘 유사체
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체의 제조에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 2% 미만의 이성질체를 함유하는 라타노프로스트, 0.5% 미만의 이성질체 및 각각의 단일 이성질체 0.1% 미만을 함유하는 트라보프로스트, 0.5% 미만의 이성질체 및 각각의 단일 이성질체 0.1% 미만을 함유하는 타플루프로스트, 및 0.5% 미만의 이성질체 및 각각의 단일 이성질체 0.1% 미만을 함유하는 우노프로스톤 이소프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체를 더 제공하며, 그 중에서도 라타노프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하고; 트라보프로스트는 0.2% 미만의 이성질체를 함유하고; 타플루프로스트는 0.2% 미만의 이성질체를 함유하며; 우노프로스톤 이소프로필 에스테르는 0.2% 미만의 이성질체를 함유한다. 더욱 바람직하게, 라타노프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하며, 트라보프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하고, 타플루프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하고, 우노프로스톤 이소프로필 에스테르는 0.1% 미만의 이성질체를 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위하여 제공되나, 그 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다. 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 어떠한 변형 및 변화는 본 명세서 및 청구항의 범위 내에 속하는 것임이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하다.
실시예
1~12
비티히
반응을 통한
트라보프로스트
및 그 중간체의 제조
실시예
1
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-5-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-4-((3
R
,
E
)-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
헥사하이드로
-2
H
-사이클로펜타[
b
]퓨란-2-온
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.35 g, 1.8 mmol)를 실온에서 THF(200 mL) 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((R,E)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)-3-하이드록시부트-1-에닐)-헥사하이드로-5-하이드록시사이클로펜타[b]퓨란-2-온(15.0 g, 40.3 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(8.47 g, 100.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압하 농축하여, 24.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 감압하 농축하여, 19.0 g의 표제화합물을 수득하였다(87.5% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.390 (t, 1H), 7.196 (d, 1H), 7.129 (s, 1H), 7.029-7.097 (m, 1H), 5.484-5.727 (m, 2H), 4.923-5.002 (m, 1H), 4.645-4.709 (m, 2H), 4.443-4.490 (m, 1H), 3.772-4.160 (m, 5H), 3.448-3.529 (m, 2H), 2.362-2.805 (m, 4H), 2.078-2.202 (m, 2H), 1.452-1.790 (m, 12H).
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.175 (176.977, 176.605), 158.890, 134.874, 134.676 (132.384), 131.770 (q), 130.008 (129.948), 129.196 (129.006), 128.422, 123.917 (q), 118.251 (118.167), 117.609 (q), 111.393 (q), 98.713 (98.448, 98.394), 95.874 (95.844, 94.964), 83.707 (83.434, 83.123, 82.857), 79.616 (79.373), 74.606 (74.553, 73.680, 73.642), 70.796 (70.705, 70.644), 62.371 (61.718), 54.735 (54.196), 42.355 (42.029, 41.960), 35.903 (35.842), 35.341 (35.068, 34.772, 34.499), 30.582 (30.560, 30.476), 30.377, 25.390 (25.375), 19.349 (19.288, 19.273, 19.220), 18.939 (18.908).
실시예
2
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-5-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-4-((3
R
,
E
)-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
헥사하이드로
-2
H
-
사이클로펜타[
b
]퓨란
-2-올
(3aR,4R,5R,6aS)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온(19.0 g, 35.3 mmol)을 톨루엔(200 mL)에 용해시킨 후, -70℃로 냉각하고, DIBAL(헥산 중의 1.0M, 53 mL, 53 mmol)을 적하하여 첨가하였다. 이어서, 반응을 -70℃에서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(10 mL)를 첨가함으로써 켄치하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2M 황산수소나트륨 수용액(200 mL)에 붓고, 30분 동안 계속 교반하였다. 유기층 분리 후에, 톨루엔(200 mL)을 수층에 부었다. 혼합된 유기층을 감압하 농축하여, 25.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.345 (t, 1H), 7.468 (d, 1H), 7.128 (s, 1H), 7.020-7.093 (m, 1H), 5.440-5.850 (m, 3H), 4.414-4.920 (m, 5H), 3.760-4.025 (m, 4H), 3.416-3.514 (m, 3H), 2.232-2.501 (m, 3H), 1.848-2.211 (m, 3H), 1.352-1.804 (m, 12H).
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ158.996, 137.098, 136.399 (133.308), 134.418 (134.388, 133.636, 133.591), 131.694 (q), 129.932 (129.864), 128.634 (128.361, 128.240, 127.966), 127.784 (127.519, 127.420, 127.025), 123.940 (q), 118.312 (118.258, 118.160), 117.446 (q), 111.439 (q), 99.897 (99.867), 94.683, 83.350 (83.312, 83.039, 82.758), 80.307 (79.889, 79.494), 73.916 (73.885, 73.862, 73.824), 71.153 (71.054, 70.895, 70.811), 62.318 (61.604, 61.574), 54.780 (54.287, 54.226, 54.094), 45.141 (45.080, 44.875, 44.852), 39.152 (39.076, 38.985), 38.932 (38.894, 38.727, 38.583), 30.658 (30.620, 30.575, 30.544), 30.491 (30.461, 30.385), 25.413 (25.375, 25.345, 25.284), 19.394 (19.349, 19.273, 19.159), 19.022 (18.954, 18.916, 18.863).
실시예
3 (
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-5-
하이드록시
-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-2-((3
R
,
E
)-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-에노익산
THF(500 mL) 중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(62.33 g, 140.6 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(31.55 g, 281.1 mmol)의 현탁액을 30분 동안 -20℃로 냉각하였다. -20℃에서 THF(50 mL) 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(25.0 g의 실시예 2로부터의 조생성물)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(300 mL)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층 분리 후에, 수층을 2M 황산수소나트륨 용액 첨가에 의해 6.0의 pH를 갖도록 조정하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 44.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.362 (t, 1H), 7.185 (d, 1H), 7.145 (s, 1H), 7.039-7.112 (m, 1H), 5.616-5.822 (m, 2H), 5.419-5.551 (m, 1H), 5.300-5.364 (m, 1H), 4.760-4.948 (m, 1H), 4.644-4.662 (m, 1H), 4.493-4.581 (m, 1H), 3.772-4.162 (m, 5H), 3.423-3.538 (m, 2H), 2.403-2.583 (m, 1H), 1.974-2.315 (m, 7H), 1.410-1.957 (m, 17H).
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.797 (177.577), 158.996 , 137.879 (137.538), 134.950 (134.562), 131.785(q), 129.963 (129.887), 129.553 (129.447, 129.249, 129.113), 128.073 (127.997, 127.094, 127.048), 125.410 (q), 118.213 (118.099), 117.526 (q), 111.496 (q), 98.675 (98.546, 98.144, 97.939), 96.375 (96.337, 94.501, 94.410), 82.014 (81.916, 80.959, 80.610), 75.160 (74.948, 73.893, 73.870), 73.399 (73.202, 73.035,72.807) , 71.213 (71.084, 70.879, 70.819), 62.735 (62.621, 62.522, 62.447), 61.763 (61.695, 61.596, 61.498), 53.369 (53.110, 52.905, 52.807), 50.666 (50.552, 50.416), 41.452 (41.383, 39.645, 39.539), 33.117 (32.950), 30.924, 30.651 (30.620, 30.582, 30.552), 30.324, 26.385 (26.271), 25.724 (25.687, 25.656, 25.633), 25.406 (25.353), 24.487 (24.427), 19.607 (19.531, 19.341, 19.273), 18.992 (18.946, 18.810, 18.779).
생성물의 이성질체 함량 결정:
생성물의 샘플을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 4시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 11,15-보호된 트라보프로스트를 얻었다. 조 11,15-보호된 트라보프로스트를 THF 및 물 중의 3N HCl을 이용하여 탈보호하였다. 25℃에서 1시간 후에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트를 수득하였다. UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 조 생성물이 2.8%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하고 있음을 나타내었다.
Examples
4~7
비티히
반응 생성물로부터 보호된
트라보프로스트
1,9-락톤의 제조
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-10-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-9-((3
R
,
E
)-3-((테
트라하이드
로-2
H
-피란-2-일)
옥시
)-4-(3-(트리플루오로메틸)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.369 (t, 1H), 7.196 (d, 1H), 7.151 (s, 1H), 7.043-7.116 (m, 1H), 5.543-5.790 (m, 2H), 5.316-5.362 (m, 1H), 5.195 (m, 2H), 4.653-4.944 (m, 2H), 4.524-4.553 (m, 1H), 3.963-4.068 (m, 2H), 3.785-3.935 (m, 3H), 3.446-3.508 (m, 2H), 2.103-2.627 (m, 7H), 1.505-1.898 (m, 17H).
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.600 (173.554, 173.509, 173.455), 159.064 (159.034, 158.958, 158.927), 136.612 (136.475), 133.857 (133.667), 131.822 (q), 131.633 (131.375), 130.069, 129.948 (129.887), 129.158 (129.059), 127.420 (127.291), 123.917 (q), 118.289 (118.152), 117.526 (q), 111.420 (q), 99.427 (99.396, 99.146, 98.098), 95.844 (95.814, 94.842, 94.804), 81.703 (81.476, 78.295, 78.075), 74.766 (74.470), 73.946 (73.900), 71.304 (71.130, 70.948, 70.849), 62.538 (62.409, 62.052), 61.824 (61.642, 61.407), 44.898 (44.822, 44.791, 44.632), 39.531, 37.619, 36.047, 30.734 (30.689, 30.643), 30.529 (30.476), 26.711 (26.453), 25.489 (25.451, 25.413, 25.375), 19.591 (19.516), 19.068 (19.007), 18.810 (18.787).
실시예
4
THF(125 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일) 사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(22.0 g의 실시예3으로부터의 조생성물)의 용액을 2,2'-디피리딜 디설파이드(8.39 g, 38.1 mmol) 및 트리페닐포스핀(6.25 g, 23.9 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후(TLC 모니터링), 감압하 THF를 제거하고, 잔사를 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여 25.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다. 조 표제화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8.0 g의 표제화합물을 제공하였다(75% 수율, 3 단계).
생성물의 이성질체 함량 결정:
생성물의 샘플을 메탄올 및 3N NaOH를 이용하여 가수분해하였다. 25℃에서 2시간 후에, 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 11,15-보호된 트라보프로스트 산을 수득하였다. 조 11,15-보호된 트라보프로스트 산을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 11,15-보호된 트라보프로스트를 수득하였다. 조 11,15-보호된 트라보프로스트를 THF 및 물 중의 3N HCl을 이용하여 탈보호하였다. 25℃에서 1시간 후에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트를 수득하였다. UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 5,6-트랜스 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
실시예
5
질소 하, 실온에서, 메틸렌 클로라이드(100 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(5.00 g의 실시예 3으로부터의 조생성물) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.70 g, 13.2 mmol)의 용액에, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(1.90 g, 7.8 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(15 mL) 중의 4-디메틸아미노피리딘(1.66 g, 13.6 mmole)의 용액을 10분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -16℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL)으로 켄치하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 8.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다. 조 표제화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.0 g의 표제화합물을 제공하였다(82.4% 수율, 3 단계).
생성물의 이성질체 함량 결정:
실시예 4에 기재된 것과 동일한 방법에 따르면, 조생물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 5,6-트랜스 이성질체가 검출되지 않음을 나타내었다.
실시예 6
질소 하, 실온에서, 메틸렌 클로라이드(60 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(3.0 g의 실시예 3으로부터의 조생성물) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.02 g, 7.9 mmole)의 용액에, 벤조일 클로라이드(0.66 g, 4.7 mmole)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(10 mL) 중의 4-디메틸아미노피리딘(0.97 g, 7.9 mmole)의 용액을 10분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -16℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(60 mL)으로 켄치하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 5.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다. 조 표제화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.17 g의 표제화합물을 제공하였다(80.3% 수율, 3 단계).
생성물의 이성질체 함량 결정:
실시예 4에 기재된 것과 동일한 방법에 따르면, 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 5,6-트랜스 이성질체가 검출되지 않음을 나타내었다.
실시예
7
질소 하, 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(3.0 g, 4.8mmole) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.25 mmole)의 용액. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.98 g, 9.6 mmole)의 용액을 5분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(20 mL)로 켄치하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 5.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다. 조 표제화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.05 g의 표제화합물을 제공하였다(72.0% 수율, 3 단계).
생성물의 이성질체 함량 결정:
실시예 4에 기재된 것과 동일한 방법에 따르면, 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 5,6-트랜스 이성질체가 검출되지 않음을 나타내었다.
실시예
8 (8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-10-
하이드록시
-9-((
R
,
E
)-3-
하이드록시
-4-(3-(트
리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.20 g, 1.1 mmol)를 메탄올(150 mL) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-10-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-9-((3R,E)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(14.0 g, 23.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 mL)로 켄치하고, 메탄올을 감압하 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 15.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하여, 8.2g의 표제화합물을 고체로 수득하였다. DSC 분석은 고체가 2종의 결정형을 함유하고 있음을 나타내었다(mp 92~97℃ 및 mp 113~118℃). 고체를 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여, 7.3 g의 표제화합물을 단일 결정형으로 수득하였다(mp 113~118℃). 결정질 표제화합물(mp 115~120℃)의 x-선 분말 회절 패턴은 약 10.7, 12.1, 13.4, 14.5, 14.8, 16.0, 16.6, 17.7, 18.4, 18.5, 19.4, 20.5, 21.0, 22.0, 22.4, 23.3, 24.6, 24.7, 25.1, 28.9, 29.9, 37.9, 44.1에서 2θ 도(degrees)로 표현되는 특징적 피크를 가졌다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.387 (t, 1H), 7.227 (d, 1H), 7.145 (s, 1H), 7.080 (m, 1H), 5.721-5.776 (m, 1H), 5.623-5.683 (m, 1H), 5.309-5.354 (m, 1H), 5.222 (m, 2H), 4.527 (m, 1H), 3.947-4.033 (m, 2H), 3.812-3.874 (m, 1H), 3.510 (br s, 1H), 3.409 (br s, 1H), 2.561-2.635 (m, 1H), 2.098-2.418 (m, 6H), 1.587-1.870 (m, 5H).
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.471, 158.593, 135.147, 131.937 (q), 131.534, 131.147, 130.099, 127.276, 123.856 (q), 118.099, 117.928 (q), 111.446 (q), 75.935, 71.897, 70.993, 56.222, 44.981, 40.260, 36.040, 26.711, 26.559, 25.269.
실시예
9
(
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
R
,
E
)-3-
하이드록시
-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노익산(트라보프로스
트 산)
2-프로판올(25 mL) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-10-하이드록시-9-((R,E)-3-하이드록시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(실시예 8로부터 3.0 g)의 용액을 3N 포타슘 하이드록사이드 수용액(6.8 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 3N 염산 수용액에 의해 8.5±0.2의 pH로 조정하고, 용매의 대부분을 감압하 제거하였다. 잔사를 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유상 및 수상을 분리하여 수집하였다. 수층을 실온에서 3N 염산 수용액에 의해 3.0±0.2의 pH로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 3.3 g의 조 트라보프로스트 산을 제공하였다.
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 4시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트를 수득하였다. 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 이성질체가 검출되지 않음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.343 (t, 1H), 7.179 (d, 1H), 7.116 (s, 1H), 7.055 (d, 1H), 5.631-5.704 (m, 2H), 5.278-5.422 (m, 2H), 4.520-4.527 (m, 1H), 3.950-4.008 (m, 2H), 2.034-2.361 (m, 8H), 1.337-1.745 (m, 7H).
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ171.411, 158.794, 135.472, 131.877 (q), 130.113, 130.010, 129.682, 129.106, 123.960 (q), 118.097, 117.769 (q), 111.549 (q), 77.382, 71.751, 71.065, 70.907, 55.292, 49.952, 42.597, 31.527, 26.120, 25.094, 24.227.
실시예
10
(
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
R
,
E
)-3-
하이드록시
-4-(3-(트
리플루오
로메틸)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-에노에이트(
트라보프로스트
)
DMF(11 mL) 중의 조 트라보프로스트 산(실시예 9로부터 1.1 g)의 용액을 K2CO3(0.90 g, 6.5 mmol) 및 2-아이오도프로판(0.74 g, 4.4 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기하, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 1.0 g의 조 트라보프로스트를 수득하였다. 조 트라보프로스트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 감압하 농축하여, 0.89 g의 트라보프로스트를 제공하였다(78.3% 수율, 2 단계). 생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 이성질체 및 불순물이 검출되지 않음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.337 (t, 1H), 7.209 (d, 1H), 7.142 (s, 1H), 7.084 (d, 1H), 5.647-5.744 (m, 2H), 5.334-5.434 (m, 2H), 4.970 (heptet, 1H), 4.518-4.528 (m, 1H), 4.163-4.170 (m, 1H), 3.939-4.020 (m, 3H), 3.294 (br s, 1H), 3.262 (br s, 1H), 2.588 (br s, 1H), 2.360-2.410 (m, 1H), 2.015-2.305 (m, 7H), 1.760 (dd, 1H), 1.646 (quintet, 2H), 1.494-1.554 (m, 1H), 1.201 (d, 6H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.511, 158.656, 135.420, 131.857 (q), 130.015, 129.794, 128.901, 123.857 (q), 118.038, 117.748 (q), 111.466 (q), 77.710, 72.649, 71.992, 70.840, 67.672, 55.748, 50.176, 42.824, 33.970, 26.565, 25.450, 24.802, 21.771
실시예
11
(
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
비스
((
트리에틸실릴
)
옥시
)-2-((
R
,
E
)-3-((트
리에틸
실릴)
옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노에이트
DMF(11 mL) 중의 조 트라보프로스트 산(실시예 9로부터 1.1 g)의 용액을 K2CO3(0.90 g, 6.5 mmol) 및 2-아이오도프로판(0.74 g, 4.4 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기하, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 1.2 g의 조 트라보프로스트를 수득하였다. 조 트라보프로스트를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 10 mL 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 실온에서 이미다졸(0.82 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 클로로트리에틸실란(1.6 g, 10.6 mmol)을 이 플라스크에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 흰색 고체가 생성되었으며, 이를 여과하여 제거하고, 50 mL 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 모든 유기 용매를 혼합하여 15 mL 포화 NaHCO3 수용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 고체를 여과하여 분리하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 조생성물을 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 1.85 g이었다(91.6 %).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.360 (t, 1H), 7.181 (d, 1H), 7.088 (s, 1H), 7.035 (d, 1H), 5.582-5.679 (m, 2H), 5.396-5.458 (m, 1H), 5.266-5.347 (m, 1H), 4.985 (heptet, 1H), 4.516-4.554 (m, 1H), 4.114-4.148 (m, 1H), 3.813-3.871 (m, 3H), 2.385-2.450 (m, 1H), 2.157-2.276 (m, 4H), 2.006-2.087 (m, 3H), 1.577-1.682 (m, 3H), 1.395-1.457 (m, 1H), 1.208 (d, 6H), 0.905-0.987 (m, 27H), 0.514-0.666 (m, 18H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.137, 159.026, 133.644, 131.769 (q), 130.798, 129.849, 129.811, 128.801, 123.955 (q), 117.985, 117.260 (q), 111.059 (q), 76.853, 72.891, 71.540, 71.145, 67.312, 54.484, 49.437, 44.928, 34.127, 26.726, 25.034, 24.905, 21.785, 6.878, 6.794, 4.995, 4.897, 4.874
실시예
12
(
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
R
,
E
)-3-
하이드록시
-4-(3-(트
리플루오
로메틸)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노에이트(
트
라보프로스트
)
실시예 11의 생성물(0.8g)을 10 mL 아세톤 및 2 mL 물에 용해시킨 후, 0.1 g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2개의 개별적인 층이 관찰될 때까지 농축하였다. 30ml 에틸 아세테이트를 추출 및 상분리를 위하여 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 건조될 때까지, 용매 제거를 위하여 진공 증발시켰다. 조 트라보프로스트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 감압하 농축하여, 0.44 g의 트라보프로스트를 수득하였다. 생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 이성질체 및 불순물이 검출되지 않았고, 순도가 99.9%를 넘었음을 나타내었다.
실시예
13~18
공액
부가를 통한
트라보프로스트
및 그의 중간체의 제조
실시예
13
(5
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R
)-2-((
R,E
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)-3-(트
리에틸실릴옥
시)
부트
-1-
에닐
)-3-
트리에틸실릴옥시
-5-
옥소사이클로펜틸
)
헵트
-5-에
노에이
트
500 mL 3구 플라스크를 화염 건조하고(flame dried), 질소하에서 냉각시켰다. (R,E)-트리에틸 ((4-(트리부틸스탄닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-3-엔-2-일)옥시)실란(22.53 g, 35.46 mmol) 및 200 mL 테트라하이드로퓨란 을 반응 플라스크에 가한 후, -70℃에서 n-부틸 리튬(22.2 mL, 핵산 중의 1.6 M)을 적하하여 첨가하였다. 30 mL 테트라하이드로퓨란 중의 시안화구리(3.18 g, 35.46 mmol)의 현탁액을 -10℃로 냉각하고, 메틸 리튬(17.76 mL, 에테르 중의 2 M)을 적하하여 첨가하였다. 균질한 유기금속 용액을 냉각하고, 30분 동안 교반하면서 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, -70℃에서 15 mL 테트라하이드로퓨란 중의 (R,Z)-이소프로필 7-(3-트리에틸실릴옥시-5-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)헵트-5-에노에이트(4.5 g, 5 %의 5,6-트랜스 이성질체를 함유함)의 용액을 10분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 20분 더 교반한 후, 반응 혼합물을 9/1 (v/v) 포화 NH4Cl/NH4OH 수용액의 혼합물에 부어, 상분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 5.10 g이었다(59.3%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.346 (t, 1H), 7.167 (d, 1H), 7.068 (s, 1H), 7.019 (d, 1H), 5.670-5.782 (m, 2H), 5.264-5.408 (m, 2H), 4.956 (heptet, 1H), 4.539-4.546 (m, 1H), 4.033-4.087 (m, 1H), 3.862 (d, 2H), 2.491-2.656 (m, 2H), 2.119-2.400 (m, 5H), 1.999-2.049 (m, 3H), 1.586-1.655 (m, 2H), 1.182 (d, 6H), 0.894-0.969 (m, 18H), 0.528-0.652 (m, 12H),
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ214.785, 172.954, 158.882, 132.255, 131.800 (q), 131.428, 130.927, 129.910, 126.464, 123.910 (q), 117.985, 117.389 (q), 111.930 (q), 72.678, 72.564, 70.864, 67.335, 53.961, 52.837, 47.706, 33.968, 26.605, 25.079, 24.723, 21.740, 6.764, 6.680, 4.859, 4.752.
실시예
14
(5
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R,
5
S
)-2-((
R,E
)-4-(3-(트리플루오로메틸)
페녹시
)-3-(
트리에틸실릴옥시
)
부트
-1-
에닐
)-5-
디하이드록시
-3-(트리에틸실릴옥시)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노에이트
100 mL 3구 플라스크를 화염 건조하고, 질소하에서 냉각시켰다. (Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-3-트리에틸실릴옥시-2-((R,E)-3-트리에틸실릴옥시-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(3.6g, 4.95 mmol) 및 50 mL 테트라하이드로퓨란을 반응 플라스크에 가한 후, -70℃에서 L-셀렉트라이드(4.95 ml, 테트라하이드로퓨란 중의 1M)를 적하하여 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 50 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 2.4 g이었다(66.5%).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.352 (t, 1H), 7.173 (d, 1H), 7.082 (s, 1H), 7.029 (d, 1H), 5.541-5.667 (m, 2H), 5.295-5.465 (m, 2H), 4.975 (heptet, 1H), 4.471-4.512 (m, 1H), 4.101-4.135 (m, 1H), 4.007-4.034 (m, 1H), 3.825-3.909 (m, 2H), 2.626-2.647 (m, 1H), 2.295-2.368 (m, 2H), 2.235 (t, 2H), 2.036-2.172 (m, 2H), 1.906-1.967 (m, 1H), 1.799-1.834 (m, 1H), 1.611-1.685 (m, 2H), 1.455-1.527 (m, 1H), 1.198 (d, 6H), 0.902-0.973 (m, 18H), 0.532-0.650 (m, 12H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.159, 158.958, 133.553, 131.781 (q), 130.023, 129.879, 129.363, 129.310, 123.932 (q), 117.962, 117.344 (q), 111.135 (q), 79.290, 74.250, 72.678, 71.198, 67.335, 56.382, 51.448, 43.175, 34.066, 26.552, 26.461, 24.905, 21.770, 6.749, 6.688, 4.843, 4.638.
비교예 15
매크로사이클릭
락토니제이션
(
macrocyclic
lactonization
) 없는
공액
부가 방법을 이용하는
트라보프로스트의
제조
실시예 14의 생성물(0.8g)을 10 mL 아세톤 및 2 mL 물에 용해시킨 후, 0.1 g의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 2개의 개별적인 층이 관찰될 때까지 농축하였다. 30ml 에틸 아세테이트를 추출 및 상분리를 위하여 첨가하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 건조될 때까지, 용매 제거를 위하여 진공 증발시켰다. 조 트라보프로스트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 감압하 농축하여, 0.69 g의 트라보프로스트를 수득하였다. 생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 4.95%의 5,6-트랜스 이성질체, 0.5% 15β-이성질체 및 일부 다른 이성질체가 발견되었음을 나타내었다.
실시예
16~18
매크로사이클릭
락토니제이션을
통하고
공액
부가 방법을 이용하는
트라보프로스트의
제조
실시예 16
(5
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-2-((
R,E
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)-3-(
트리에틸실릴옥시
)
부트
-1-
에닐
)-5-
하이드록시
-3-(
트리에틸실릴옥시
)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-에노익산
10 mL 메틸 이소부틸 케톤 중의 (Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R,5S)-3-((트리에틸실릴)옥시)-2-((R,E)-3-((트리에틸실릴)옥시)-4-(3-(트리플루오로 메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)-5-하이드록시사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트(1.5 g, 실시예 14로부터) 및 0.2g의 칸디다 안타르크티카 리파아제를 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 리파아제를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하 증발시켜, 1.5 g의 조생성물을 수득하였다.
실시예
17
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-10-(트리
에틸실릴옥시
)-9-((3
R
,
E
)-3-(트리
에틸실릴옥시
)-4-(3-(트리플루오로
메틸
)페녹시)부트-1-
엔
-1-
일
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타
[
b
]옥세신-2(3
H
)-온
질소하, 실온에서, 메틸렌 클로라이드(30 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-3-((트리에틸실릴)옥시)-2-((R,E)-3-((트리에틸실릴)옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(1.5 g, 2.19 mmole) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(실시예 16으로부터 0.48 g)의 용액에, 벤조일 클로라이드(0.30 g, 2.13 mmole)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -20℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(5 mL) 중의 4-디메틸아미노피리딘(0.45 g, 3.69 mmole)의 용액을 5분에 걸쳐 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -16℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(30 mL)으로 켄치하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 메틸렌 클로라이드(30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 2.7 g의 조 표제화합물을 수득하였다. 조 표제화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.9 g의 표제화합물을 제공하였다(61.6% 수율).
실시예
18
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-10-
하이드록시
-9-((
R
,
E
)-3-
하이드록시
-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-엔-1-일)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.20 g, 1.1 mmol)를 메탄올(50 mL) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-10-(트리에틸실릴옥시)-9-((3R,E)-3-(트리에틸실릴옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-엔-1-일)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(실시예 17로부터 0.9 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 이어서 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 켄치하고, 메탄올을 감압하 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 1.1 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제하여, 0.7g의 생성물을 제공하였다.
결정화 전 생성물의 이성질체 함량 결정:
결정화 전, 생성물의 샘플을 메탄올 및 3N NaOH를 이용하여 가수분해하였다. 25℃에서 2시간 후, 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트 산을 수득하였다. 조 트라보프로스트 산을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트를 수득하였다. 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 0.02% 5,6-트랜스 이성질체 및 0.01% 15β-이성질체가 발견되었음을 나타내었다.
생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여, 단일 결정형으로 0.5 g의 표제화합물을 수득하였다(mp 113~118℃).
결정질 생성물의 이성질체 함량 결정:
결정질 생성물의 샘플에 대하여 이성질체 함량을 결정하기 위한 전술한 방법과 동일한 방법을 수행하였다. 조 트라보프로스트를 수득하였고, 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 5,6-트랜스 이성질체, 15β-이성질체 또는 어떠한 다른 이성질체도 발견되지 않았음을 나타내었다.
비교예
19~23
그루브
촉매작용 사이클리제이션(
Grubb's
catalysis
cyclization)을 통한
트라보프로스트
및 그의 중간체의 제조
비교예
19 (2
R
,3
R
,4
R
)-2-알릴-4-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-((
R,E
)-3-(
트리에틸실릴옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-
에닐
)
사이클로펜타논
100 ml 3구 플라스크를 화염 건조하고, 질소하에서 냉각시켰다. (R,E)-트리에틸(4-(트리부틸스탄닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-3-엔-2-일옥시)실란(15.11 g, 23.8 mmol) 및 20 ml 테트라하이드로퓨란을 반응 플라스크에 가한 후, -70℃에서 n-부틸 리튬(14.9 ml, 헥산 중의 1.6 M in 헥산)을 적하하여 첨가하였다. 20 ml 테트라하이드로퓨란 중 시안화구리(2.13 g, 23.8 mmol)의 현탁액을 -20℃로 냉각한 후, 메틸 리튬(11.9 ml, 에테르 중 2 M)을 적하하여 첨가하였다. 균질한 유기금속 용액을 냉각하고, 60분 동안 교반하면서 반응 플라스크에 첨가하였다. 이어서, -70℃에서, 20 ml 테트라하이드로퓨란 중의 (R)-2-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)사이클로펜트-2-엔온(3 g, 11.9 mmol)의 용액을 10분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 20분 더 교반한 후, 반응 혼합물을9/1 (v/v) 포화 NH4Cl/NH4OH 수용액의 혼합물에 부어, 상분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 2.68 g의 표제화합물을 수득하였다(37.7% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.376 (t, 1H), 7.201 (d, 1H), 7.088 (s, 1H), 7.036 (d 1H), 5.691-5.753 (m, 3H), 5.024 (d, 2H), 4.561 (s, 1H), 4.088-4.143 (m, 1H), 3.877 (d, 2H), 2.563-2.635 (m, 2H), 2.438-2.473 (m, 1H), 2.261-2.311 (m, 1H), 2.070-2.200 (m, 2H), 0.970 (t, 9H), 0.867 (s, 9H), 0.644 (q, 6H), 0.052 (s, 6H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ214.838, 158.867, 134.874, 132.369, 131.982 (q), 131.268, 129.932, 123.917 (q), 118.031, 117.370, 111.010, 72.929, 72.625, 70.788, 53.528, 52.609, 74.501, 31.736, 25.671, 6.802, 4.866, -4.675(d)
비교예
20
(1
S
,2
R
,3
R
,4
R
)-2-알릴-4-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-((
R,E
)-3-(
트리에틸실릴옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-
에닐
)
사이클로펜탄올
500 ml 3구 플라스크를 화염 건조하고, 질소하에서 냉각시켰다. (2R,3R,4R)-2-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R,E)-3-(트리에틸실릴옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-에닐)사이클로펜타논(2.68g, 4.48 mmol) 및 30 ml 테트라하이드로퓨란을 반응 플라스크에 가한 후, -70℃에서 L-셀렉트라이드(4 ml, 테트라하이드로퓨란 중 1M)를 적하하여 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 30 mL 포화 수성 암모늄 클로라이드에 의해 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 2.5 g의 표제화합물을 수득하였다(93% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.369 (t, 1H), 7.193 (d, 1H), 7.095 (s, 1H), 7.038 (d 1H), 5.820-5.882 (m, 1H), 5.544-5.663 (m, 2H), 5.061 (d, 1H), 4.965 (d, 1H), 4.500 (d, 1H), 4.150 (s, 1H), 4.033 (d, 1H), 3.841-3.918 (m, 2H), 2.329-2.372 (m, 2H), 2.152-2.187 (m, 1H), 1.967-2.003 (m, 1H), 1.798-1.834 (m, 1H), 1.551-1.572 (m, 1H), 0.964 (t, 9H), 0.869 (s, 9H), 0.630 (q, 6H), 0.046 (s, 6H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ158.935, 137.697, 133.401, 131.625 (q), 130.327, 129.894, 123.936 (q), 117.970, 115.382, 108.862, 79.373, 74.060, 72.640, 71.168, 60.115, 56.131, 50.803, 43.099, 33.034, 25.732, 6.779, 4.843, -4.778 (d)
비교예
21
(1
S
,2
R
,3
R
,4
R
)-2-알릴-4-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-3-((
R,E
)-3-(
트리에틸실릴옥시
)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-
에닐
)
사이클로펜틸
헥스
-5-
에노에이트
50 ml 2구 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조하고, 질소하에서 냉각시켰다. 10 ml DMF 중의 (1S,2R,3R,4R)-2-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R,E)-3-(트리에틸실릴옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-에닐)사이클로펜탄올(1 g, 1.66 mmol), 0.05g (0.33 mmol)의 DMAP, 0.21g(1.83 mmol)의 5-헥세노익 산(hex에노익산), 및 0.41g (2.00 mmol)의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 반응 플라스크에 가하였다 반응 혼합물을 24시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응을 10 mL 포화 수성 탄산수소나트륨으로 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 1.05 g의 표제화합물을 수득하였다(90.52% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.379 (t, 1H), 7.202 (d, 1H), 7.093 (s, 1H), 7.038 (d 1H), 5.643-5.824 (m, 4H), 4.926-5.085 (m, 4H), 4.553 (d, 1H), 3.865-3.925 (m, 3H), 3.203 (s, 1H), 2.293 (q, 2H), 2.114 (s, 3H), 1.912 (s, 2H), 1.675-1.760 (m, 3H), 1.564-1.602 (m, 2H), 0.978 (t, 9H), 0.854 (s, 9H), 0.655 (q, 6H), 0.026 (s, 6H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.099, 158.943, 136.581, 132.521, 132.027, 131.663 (q), 129.902, 123.938 (q), 117.985, 117.401, 115.769, 115.359, 111.116, 73.855, 72.754, 70.879, 55.744, 55.357, 46.727, 42.233, 34.916, 33.080, 31.653, 28.806, 25.755, 6.809, 4.904, -4.599(d)
비교예
22
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-10-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)-9-((
R,E
)-3-(
트리에틸실
릴옥시)-4-(3-(
트리플루오로메틸
)
페녹시
)
부트
-1-
에닐
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신
-2(3
H
)-온
50 ml 2구 둥근 바닥 플라스크를 화염 건조하고, 질소하에서 냉각시켰다. 4 ml 디클로로메탄 중의 (1S,2R,3R,4R)-2-알릴-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-((R,E)-3-(트리에틸실릴옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-에닐)사이클로펜틸 헥스-5-에노에이트(0.2 g, 0.29 mmol), 및 0.02 g의 그루브 촉매를 반응 플라스크에 가하였다 반응 혼합물을 18시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하면서 0.4 ml 에틸아민으로 켄치하였다. 반응 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 및 4 ml 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 30 mg의 표제화합물을 수득하였다(16% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.346 (t, 1H), 7.187 (d, 1H), 7.075(s, 1H), 7.023 (d 1H), 5.588-5.723 (m, 2H), 5.182-5.425 (m, 3H), 4.539 (q, 1H), 2.189-2.557 (m, 4H), 2.012-2.085 (m, 2H), 1.873-1.920 (m, 2H), 1.513-1.711 (m, 4H), 0.960 (t, 9H), 0.855 (s, 9H), 0.635 (q, 6H), 0.018 (s, 6H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.569, 158.912, 132.088, 131.944, 131.299 (q), 129.902, 127.686, 125.295 (q), 118.008, 117.340, 111.040, 76.972, 72.739, 71.950, 70.895, 55.547, 44.533, 41.581, 36.123, 34.006, 31.888, 29.694, 28.806, 25.755, 6.817, 4.866, -4.588(d)
비교예
23
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,Z
)-10-하이드록시-9-((
R,E
)-3-하이드록시-4-(3-(트리플루오로
메틸
)페녹시)부트-1-
에닐
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타
[b]옥세신-2(3
H
)-온
(8aR,9R,10R,11aS,Z)-10-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-9-((R,E)-3-(트리에틸실릴옥시)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)부트-1-에닐)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(20 mg, 0.003 mmol) 및 1 ml TBAF(테트라하이드로퓨란 중 1M)를 10 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1 ml 포화 NaHCO3 수용액으로 켄치하였다. 이어서 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 오일로서 10 mg의 표제화합물을 수득하였다(80% 수율).
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 메탄올 및 3N NaOH를 이용하여 가수분해하였다. 25℃에서 2시간 후에, 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트 산을 수득하였다. 조 트라보프로스트 산을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상분리하였다, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 트라보프로스트를 수득하였다. 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC HSS C18) 분석은 2.6% 5,6-트랜스 이성질체 및 일부 다른 이성질체가 발견되었음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.387 (t, 1H), 7.227 (d, 1H), 7.145 (s, 1H), 7.080 (m, 1H), 5.721-5.776 (m, 1H), 5.623-5.683 (m, 1H), 5.309-5.354 (m, 1H), 5.222 (m, 2H), 4.527 (m, 1H), 3.947-4.033 (m, 2H), 3.812-3.874 (m, 1H), 3.510 (br s, 1H), 3.409 (br s, 1H), 2.561-2.635 (m, 1H), 2.098-2.418 (m, 6H), 1.587-1.870 (m, 5H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.471, 158.593, 135.147, 131.937 (q), 131.534, 131.147, 130.099, 127.276, 123.856 (q), 118.099, 117.928 (q), 111.446 (q), 75.935, 71.897, 70.993, 56.222, 44.981, 40.260, 36.040, 26.711, 26.559, 25.269
실시예
24~30
비티히
반응을 통한
라타노프로스트
및 그의 중간체의 제조
실시예
24
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-4-((3
R
)-5-
페닐
-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)
펜틸
)-5-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)
헥사하이드로
-2
H
-
사이클로펜타[
b
]퓨란
-2-온
실온에서, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.46 g, 2.4 mmol)를 THF(200 mL) 중 (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-((R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸)사이클로펜타[b]퓨란-2-온(15.0 g, 49.3 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(12.4 g, 147.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 붓고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 26.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 22.1 g의 표제화합물을 제공하였다(95.0% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.209-7.247 (m, 2H), 7.117-7.171 (m, 3H), 4.892-4.925 (m, 1H), 4.531-4.622 (m, 2H), 3.746-4.046 (m, 3H), 3.604-3.630 (m, 1H), 3.397-3.454 (m, 2H), 1.134-2.765 (m, 26H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.706 (177.531, 177.425, 177.235), 142.434 (142.403, 142.130, 142.100), 128.369, 128.240, 125.811 (125.689), 98.797 (98.607, 98.152), 97.742 (97.681, 95.692, 95.624), 84.185 (84.155, 84.094, 84.071), 82.887 (82.705), 79.813 (79.677), 76.360 (76.314, 76.086, 76.011), 63.562 (62.948, 62.454, 61.877), 53.277 (52.943), 52.086 (51.623), 42.985 (42.894, 42.484, 42.416), 39.000 (38.924, 36.670, 36.609), 36.093 (36.040, 35.546, 35.508), 33.019 (32.875, 31.751, 31.615), 31.895 (31.258), 31.417 (30.491), 31.334 (31.296, 30.749, 30.719), 28.867 (28.556), 28.677 (28.343), 25.428, 20.517 (20.434, 20.024), 19.402 (19.371, 18.954, 18.916)
실시예
25
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-4-((3
R
)-5-
페닐
-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)
펜
틸)-5-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)
헥사하이드로
-2
H
-
사이클로펜타[
b
]퓨란
-2-올
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((3R)-5-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온(22.0 g, 46.6 mmol)을 톨루엔(200 mL)에 용해시킨 후, -70℃로 냉각하고, DIBAL(헥산 중의 1.0M, 60 mL, 60.0 mmol)를 적하하여 첨가하였다. 이어서, 반응을 -70℃에서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(10 mL)을 첨가함으로써 켄치하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 200 mL의 2M 황산수소나트륨 수용액에 붓고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 유기층 분리 후에, 톨루엔(200 mL)을 수층에 부었다. 혼합된 유기층을 감압하 농축하여, 30.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.237-7.274 (m, 2H), 7.133-7.205 (m, 3H), 5.410-5.609 (m, 1H), 4.587-4.729 (m, 3H), 3.779-3.935 (m, 3H), 3.603-3.688 (m, 1H), 3.446-3.504 (m, 2H), 1.183-2.833 (m, 26H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ142.661 (142.593, 142.297, 142.191), 128.392, 128.262, 125.811 (125.765, 125.682, 125.613), 101.605 (101.537, 101.469, 101.400), 98.182 (97.833, 97.689, 97.499), 96.224 (96.155, 95.973, 95.874), 85.726 (85.460, 85.210, 85.119), 80.967 (80.899, 80.861, 80.557), 76.678 (76.587, 76.420, 76.071), 63.251 (63.137, 62.910, 62.887), 62.310 (62.105, 62.044, 62.006), 53.247 (52.594, 52.564), 51.554 (51.516, 51.433, 51.380), 47.645(47.304,45.346, 44.799) 42.142 (42.112, 38.567, 38.545), 41.960 (41.899, 41.095, 41.042), 40.769 (39.562), 36.715 (36.624, 35.417, 35.326), 33.155 (33.133, 33.004), 31.987 (31.918, 31.243, 31.182), 30.871 (30.802, 30.476, 30.385), 29.163 (28.928, 28.624, 28.373), 25.482 (25.436, 25.292), 20.275(20.206, 20.070, 19.994), 19.523(19.295, 19.045, 18.931)
실시예
26
(
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-5-
하이드록시
-2-((3
R
)-5-
페닐
-3-((
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일)
옥시
)
펜틸
)-3-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-에노익산
THF(700 mL) 중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포니움브로마이드(84.0 g, 189.5 mmol) 및 포타슘 tert -부톡사이드(44.0 g, 392.1 mmol)의 현탁액을 30 ㅂ분안 -20℃로 냉각하였다. -20℃에서, THF(50 mL) 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((3R)-5-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(실시예 25로부터 30 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(500 mL)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층 분리 후에, 2M 황산수소나트륨 첨가에 의해 수층을 6.0의 pH를 갖도록 조정하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하 농축하여, 54.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.248-7.289 (m, 2H), 7.140-7.211 (m, 3H), 5.463-5.577 (m, 1H), 5.314-5.388 (m, 1H), 4.666-4.714 (m, 1H), 4.609-4.641 (m, 1H), 4.084-4.119 (m, 1H), 3.913-4.054 (m, 2H), 3.794-3.874 (m, 1H), 3.665-3.740 (m, 1H), 3.465-3.539 (m, 2H), 2.555-2.834 (m, 2H), 1.311-2.383 (m, 30H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.789 (177.364), 142.616 (142.517, 142.327, 142.214), 129.856 (129.788, 129.697, 129.606), 129.226 (129.151, 129.105, 129.037), 128.392, 128.308 (128.293, 128.270), 125.818 (125.780, 125.689, 125.659), 98.895 (98.622), 97.393 (96.914, 96.641, 96.558), 82.796 (82.766, 82.014, 81.992), 77.195 (76.231, 76.086), 74.728 (74.758, 74.675), 63.547 (63.456, 62.818, 62.781), 62.644 (62.598, 62.378, 62.295), 52.040 (51.820), 51.737 (51.463), 49.998 (49.968), 49.869 (49.839), 40.548 (40.510), 36.753 (36.708), 33.338 (33.292, 33.087, 33.019), 32.070 (32.040, 31.744), 31.569 (31.440, 31.326, 31.296), 31.136 (31.098, 30.787), 29.580 (29.375, 28.950, 28.730), 27.341 (27.189, 27.007, 26.871), 26.499 (26.370), 25.444 (25.398), 24.677 (24.563), 20.426 (20.373), 19.326 (19.288)
실시예
27
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-((3
R
)-5-페닐-3-((테트라하이드로-2
H
-피란-2-
일
)옥시)펜틸)-10-((테트라하이드로-2
H
-피란-2-
일
)옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타
[
b
]
옥세신
-2(3
H
)-온
크실렌 (250 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-2-((3R)-5-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(실시예 26으로부터 52 g)의 용액을 2,2'-디피리딜 디설파이드(28.9 g, 131.2 mmol) 및 트리페닐포스핀(39.2 g, 149.5 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기 하, 실온에서, 2시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후(TLC 모니터링), 감압하에 크실렌을 제거하였다. 잔사를 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 80.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 17.1 g의 표제화합물을 수득하였다(68.0% 수율, 3 단계).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.240-7.282 (m, 2H), 7.153-7.218 (m, 3H), 5.245-5.350 (m, 2H), 5.102-5.117 (m, 1H), 4.560-4.695 (m, 2H), 3.890-3.978 (m, 2H), 3.808-3.876 (m, 1H), 3.632-3.715 (m, 1H), 3.442-3.520 (m, 2H), 2.580-2.815 (m, 2H), 1.352-2.507 (m, 30H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.873 (173.843, 173.797, 173.759), 142.722 (142.593, 142.464, 142.320), 131.139 (130.995), 128.392 (128.361), 128.300 (128.262), 127.632 (127.837, 127.868), 125.788 (125.727, 125.667, 125.606), 100.413 (100.391, 98.129, 97.871), 97.840 (97.704, 96.504, 96.391), 79.085 (84.231, 84.254), 76.375 (76.542, 76.694), 73.695 (73.582), 63.077 (62.970, 62.932, 62.856), 62.796 (62.758, 62.507, 62.393), 49.110, 44.974 (44.928, 44.609, 44.564), 39.843, 37.224 (37.201), 36.882 (36.814), 36.063, 35.516 (35.440), 32.047 (32.017, 31.956), 31.417 (31.273), 31.076 (30.985, 30.780, 30.711), 27.129, 26.681, 26.552 (26.506), 25.497, 25.428 (25.406), 20.176 (20.100, 20.047), 20.024 (19.850, 19.561, 19.493)
실시예
28
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-10-
하이드록시
-9-((
R
)-3-
하이드록시
-5-
페닐펜틸
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥
타하이드로
사이클로펜타[
b
]옥세신-2(3H)-온
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.34 g, 1.8 mmol)를 메탄올(170 mL) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-9-((3R)-5-페닐-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-10-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(17.0 g, 31.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 이어서 반응 혼합물 포화 탄산수소나트륨 수용액(200 mL)로 켄치하고, 메탄올을 감압하 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 16.3 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 9.2 g의 생성물을 제공하였다(78.6% 수율). 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여, 8.1 g의 백색 결정을 수득하였다(mp 114~118℃).
결정질 표제화합물의 x-레이 분말 회절 패턴은 약 9.0, 10.6. 14.5, 15.1, 17.3, 18.2, 19.6, 21.0, 21.2, 23.4, 27.69, 37.8, 44.1에서 2도로 표현되는 특징 2θ 도로 표현되는 특징적 피크를 가졌다.
이성질체 함량 결정:
4개의 샘플(결정화 전 생성물, 제1 결정화의 생성물, 제1 결정화의 여과액, 및 제2 결정화의 생성물화)을 메탄올 및 3N NaOH를 이용하여 가수분해하였다. 25℃에서 2시간 후에, 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 라타노프로스트 산을 수득하였다. 조 라타노프로스트 산을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 라타노프로스트를 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 하기 결과를 나타내었다:
| 샘플 | 5,6-트랜스 이성질체 | 15β-이성질체 |
| 결정화 전 | 0.10% | 0.06% |
| 제1 결정화 후 | 0.01% | 검출되지 않음 |
| 제1 여과액 | 0.16% | 0.12% |
| 제2 결정화 후 | 검출되지 않음 | 검출되지 않음 |
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.239-7.276 (m, 2H), 7.140-7.186 (m, 3H), 5.275-5.338 (m, 1H), 5.190-5.243 (m, 1H), 5.112 (m, 1H), 3.792-3.853 (m, 1H), 3.626 (br s, 1H), 3.477-3.489 (m, 1H), 3.070 (br s, 1H), 2.737-2.810 (m, 2H), 2.603-2.678 (m, 1H), 1.443-2.455 (m, 17H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.880, 142.092, 131.162, 128.422, 128.399, 127.648, 125.849, 77.392, 74.083, 71.525, 52.033, 46.165, 40.920, 39.023, 36.100, 34.765, 32.131, 27.827, 27.485, 26.696, 25.428
실시예
29
(
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
R
)-3-
하이드록시
-5-
페닐펜틸
)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노익산
10 mL 2-프로판올 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-10-하이드록시-9-((R)-3-하이드록시-5-페닐펜틸)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(1.0 g, 실시예 28의 제2 결정화 후의 생성물)의 용액을 3N 포타슘 하이드록사이드 수용액(2.7 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 3N 염산 수용액으로 8.5±0.2의 pH를 갖도록 조정하였다. 용매의 대부분을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 탄산수소나트륨의 포화 수용액(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유상 및 수상을 분리하여 수집하였다. 수층을 실온에서 3N 염산 수용액으로 3.0±0.2의 pH를 갖도록 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 1.3 g의 조 라타노프로스트 산을 수득하였다.
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 라타노프로스트를 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체가 전혀 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.253-7.282 (m, 2H), 7.157-7.194 (m, 3H), 5.455-5.506 (m, 1H), 5.342-5.394 (m, 1H), 4.142-4.152 (m, 1H), 3.936 (m, 1H), 3.664-3.711 (m, 1H), 2.754-2.813 (m, 1H), 2.618-2.678 (m, 1H), 2.327 (t, 2H), 2.241 (t, 2H), 2.133 (q, 2H), 1.496-1.892 (m, 10H), 1.307-1.382 (m, 2H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.382, 142.178, 129.555, 129.512, 128.487, 125.902, 78.493, 74.354, 71.477, 52.234, 51.536, 42.396, 38.634, 35.077, 32.923, 31.982, 28.893, 26.490, 26.229, 24.500
실시예
30
(
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
R
)-3-
하이드록시
-5-페닐펜틸)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노에이트
(
라타노프로스트
)
DMF(13 mL) 중의 조 라타노프로스트 산(실시예 29로부터 1.3g)의 용액을 K2CO3(1.38 g, 1.0 mmol) 및 2-아이오도프로판 (1.13 g, 6.6 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 물 (40 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 1.1 g의 조 라타노프로스트를 수득하였다. 조 라타노프로스트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 감압하 농축하여, 0.7 g의 라타노프로스트를 제공하였다(60.3% 수율, 2 단계; 이 생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체가 전혀 검출되지 않았음을 나타내었다).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.262-7.293 (m, 2H), 7.165-7.206 (m, 3H), 5.433-5.484 (m, 1H), 5.360-5.411 (m, 1H), 4.993 (heptet, 1H),4.158 (m, 1H), 3.939 (m, 1H), 3.659 (m, 1H), 2.766-2.824 (m, 3H), 2.089-2.702 (m, 8H), 1.314-1.898 (m, 12H), 1.221 (d, 6H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.476, 142.072, 129.590, 129.322, 128.393, 125.806, 78.788, 74.709, 71.292, 67.651, 52.895, 51.883, 42.490, 39.046, 35.793, 34.033, 32.108, 29.631, 26.898, 26.613, 24.913, 21.819
조 라타노프로스트는 실시예 11 및 12에 기재된 바와 같이 실릴화 및 탈실릴화를 통하여 정제될 수도 있었다. 생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체 또는 불순물이 전혀 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.257-7.294 (m, 2H), 7.172-7.190 (m, 3H), 5.422-5.484 (m, 1H), 5.326-5.387 (m, 1H), 5.001 (heptet, 1H), 4.074-4.119 (m, 1H), 3.676-3.769 (m, 2H), 2.578-2.733 (m, 2H), 2.238-2.306 (m, 2H), 2.067-2.191 (m, 4H), 1.586-1.799 (m, 7H), 1.501-1.552 (m, 2H), 1.370-1.437 (m, 3H), 1.222 (d, 6H), 0.932-0.999 (m, 27H), 0.546-0.645 (m, 18H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.197, 142.692, 130.122, 128.953, 128.293, 128.278, 125.606, 76.238, 72.352, 71.768, 67.297, 50.264, 48.162, 44.230, 39.121, 34.484, 34.241, 31.728, 28.062, 26.764, 25.846, 25.041, 21.823, 6.991, 6.885, 6.870, 5.177, 4.972, 4.942
실시예
31~37
타플루프로스트
및 그의 중간체의 제조
실시예
31
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-4-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-
페녹시부트
-1-엔-1-일)-5-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)
헥사하이드로
-2H-
사이클로펜타[
b
]퓨란
-2-올
(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-에닐)-헥사하이드로-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜타[b]퓨란-2-온(47.0 g, 0.11 mol)을 톨루엔(500 mL)에 용해시킨 후, -70℃로 냉각하고, DIBAL(헥산 중의 1.0M, 172 mL, 0.16 mol)을 적하하여 첨가하였다. 이어서, 반응을 -70 -70℃에서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(25 mL)으로 켄치하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2M 황산수소나트륨 수용액(500 mL)에 붓고, 30분 동안 계속 교반하였다. 유기층 분리 후에, 500 mL의 톨루엔을 수층에 부었다. 혼합된 유기층을 감압하 농축하여, 48 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.266-7.316 (m, 2H), 6.971-7.010 (m, 1H), 6.892-6.914 (m, 2H), 6.078-6.222 (m, 1H), 5.736-5.912 (m, 1H), 5.516-5.644 (m, 1H), 4.517-4.699 (m, 2H), 4.139-4.211 (m, 2H), 3.725-4.064 (m, 2H), 3.398-3.493 (m, 1H), 3.339 (br s, 1H), 2.337-2.554 (m, 2H), 1.905-2.112 (m, 3H), 1.353-1.808 (m, 7H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ157.963 (157.895), 138.050, 129.576, 123.617, 121.826, 118.220(t), 114.706, 101.028(100.899), 99.821(95.935), 83.168(83.009), 80.291(79.935), 69.498(t), 62.401(61.665), 54.386(53.733), 45.733(44.951), 38.932(38.818), 36.693, 30.613(30.461), 25.337(25.315), 19.485(18.779)
실시예
32
(
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-2-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-
페녹시부트
-1-엔-1-일)-5-
하이드록시
-3-((
테트라하이드로
-2H-피란-2-일)
옥시
)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노익산
THF(1 L) 중의 (4-카르복시부틸)트리페닐ohosphonium 브로마이드(198.0 g, 0.45 mol.) 및 포타슘-tert 부톡사이드(102.0 g, 0.91 mol.)의 현탁액을 30분 동안 -20℃로 냉각하고, -20℃에서 THF(100 mL) 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-엔-1-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(실시예 31로부터 48.0 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(600 mL)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층 분리 후에, 2M 황산수소나트륨의 첨가에 의해 6.0의 pH를 갖도록 수층을 조정하고, 에틸 아세테이트(600 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 145.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 4시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상분리한 후, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 11-보호된 타플루프로스트를 수득하였다. 조 11-보호된 타플루프로스트를 THF 및 물 중의 3N HCl을 이용하여 탈보호하였다. 25℃에서 1시간 후에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 타플루프로스트를 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 2.8%의 5,6-트랜스 이성질체가 발견되었음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.244-7.302 (m, 2H), 6.941-6.984 (m, 1H), 6.879-6.901 (m, 2H), 6.085-6.187 (m, 1H), 5.730-5.875 (m, 1H),5.305-5.435 (m, 2H), 4.608-4.651 (m, 1H), 4.034-4.195 (m, 3H), 3.739-3.853 (m, 1H), 3.378-3.458 (m, 1H), 2.500-2.670 (m, 1H), 2.226-2.331(m, 4H), 2.071-2.176 (m, 3H), 1.399-1.783 (m, 12H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.516(177.448), 157.971(157.926), 138.983 (dt), 129.568, 128.619, 128.498, 123.754(t), 121.780(121.750), 118.235(t), 114.706, 98.387(96.467), 82.174(80.868), 72.800, 69.528(t), 62.743(61.558), 52.405, 49.907, 41.528, 33.444, 26.544, 25.724, 25.550, 25.337, 24.639, 18.893
실시예
33
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-페녹시부트-1-
엔
-1-
일
)-10-((테트라하이드로-2H-피란-2-
일
)옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타
[
b
]옥세신-2(3H)-온
크실렌(2 L) 중의 (Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-엔-1-일)-5-하이드록시-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(실시예 32로부터 145.0 g)의 용액을 2,2'-디피리딜 디설파이드(90.0 g, 0.41 mol.) 및 트리페닐포스핀(123.0 g, 0.47 mol.)로 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하, 실온에서, 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후(TLC 모니터링), 크실렌을 감압하 제거하였다. 잔사를 탄산수소나트륨의 포화 수용액(1.6 L)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(1.6 L)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 322.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 26.0 g의 표제화합물을 제공하였다(48% 수율, 3 단계).
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 메탄올 및 3N NaOH를 이용하여 가수분해하였다. 25℃에서 2시간 후에, 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 11-보호된 타플루프로스트 산을 수득하였다. 조 11-보호된 타플루프로스트 산을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 상분리하였다, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 11-보호된 타플루프로스트를 수득하였다. 조 11-보호된 타플루프로스트 THF 및 물 중의 3N HCl을 이용하여 탈보호하였다. 25℃에서 1시간 후에, 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 상분리하였다, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 타플루프로스트를 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 0.4 %의 5,6-트랜스 이성질체가 발견되었음을 나타내었고, 조생성물의 HPLC(Chiralcel OD-H) 분석은 0.1%의 거울상 이성질체가 발견되었음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.257-7.306 (m, 2H), 6.984 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.061-6.157 (m, 1H),5.816-5.974 (m, 1H), 5.315-5.371 (m, 1H), 5.247-5.305 (m, 2H), 4.589-4.632 (m, 1H), 4.141-4.247 (m, 2H), 3.893-4.047 (m, 1H), 3.733-3.822 (m, 1H), 3.374-3.456 (m, 1H), 2.536-2.672 (m, 2H) , 2.334-2.416 (m, 3H) , 2.179-2.253 (m, 1H) , 2.051-2.108 (m, 1H) , 1.330-1.895 (m, 11H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.546(173.448), 157.956(157.888), 137.872(t), 131.572, 129.568, 127.048, 124.930(t), 121.811, 118.061(t), 114.691, 99.388(96.117), 81.172(78.204), 72.451(72.010), 69.544(t), 62.629, 61.308, 44.852, 37.816, 36.040, 30.643, 30.529, 26.734(26.529), 25.383, 25.322, 18.726
실시예
34
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-
페녹시부트
-1-엔-1-일)-10-
하이드록시
-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3H)-온
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(10.37 g, 54.5 mmol )를 메탄올(200 mL) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-9-((E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-엔-1-일)-10-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(실시예 33으로부터 26.0 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 mL)으로 켄치하고, 메탄올을 감압하 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 30.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 20.0 g의 표제화합물을 제공하였다(90.0% 수율).
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.273-7.313 (m, 2H), 6.976-7.018 (m, 1H), 6.894-6.919 (m, 2H), 6.050-6.100 (m, 1H),5.836-5.931 (m, 1H), 5.305-5.373 (m, 1H), 5.214-5.233 (m, 2H), 4.206 (t, 2H), 3.901-3.961 (m, 1H), 2.536-2.612 (m, 1H), 2.340-2.453 (m, 4H), 2.176-2.238 (m, 3H), 1.787-1.932 (m, 3H) , 1.620-1.723 (m, 2H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.463, 157.880, 137.492(t), 131.633, 129.743, 127.018, 125.378(t), 121.902, 118.023(t), 114.767, 76.094, 72.246, 69.399(t), 55.843, 45.649, 40.594, 36.040, 26.734, 26.582, 25.322
실시예
35
(6
Z
,8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
)-9-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-
페녹시부트
-1-
에닐
)-2,3,4,5,8,8a,9,10,11,11a-데카하이드로-2-
옥소사이클로펜타[b]옥세신
-10-일 4-
페닐벤조에이트
THF(200 mL) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-9-((E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-엔-1-일)-10-하이드록시-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(20.0 g, 실시예 34로부터)의 용액을 트리에틸아민(20.6 g, 0.20 mol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.62 g, 5.09 mmol) 및 비페닐-4-카르보닐 클로라이드(33.0 g, 0.15 mol)로 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하, 실온에서, 18시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액(200 mL)을 반응 혼합물에 붓고, 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(400 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 40.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 20.0 g의 표제화합물을 제공하였다(69.0% 수율). 잔사를 메탄올로부터 결정화하여, 백색 결정질 화합물을 수득하였다(mp 105~109℃). 결정질 표제화합물의 x-레이 분말 회절 패턴은 약 5.0, 6.2, 7.6, 9.5, 10.1, 11.5, 12.6, 13.7, 15.2, 18.0, 19.4, 21.2, 23.1, 23.6, 24.4, 25.7, 28.0, 37.9, 44.1에서 2θ 도로 표현되는 특징적 피크를 가졌다.
생성물의 이성질체 비율 결정:
4개의 샘플(결정화 전 생성물, 제1 결정화의 생성물, 제1 결정화의 여과액, 및 제2 결정화의 생성물)을 메탄올 및 3N NaOH를 이용하여 가수분해하였다. 25℃에서 2시간 후에, 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 라타노프로스트 산을 수득하였다. 조 라타노프로스트 산을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 라타노프로스트를 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica and Chiralcel OD-H) 분석은 하기 결과를 나타내었다:
| 샘플 | 5,6-트랜스 이성질체 | 거울상 이성질체 |
| 결정화 전 | 0.44 % | 0.1% |
| 제1 결정화 후 | 0.03 % | 검출되지 않음 |
| 제1 여과액 | 0.87 % | 0.17% |
| 제2 결정화 후 | 검출되지 않음 | 검출되지 않음 |
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ8.055 (d, 2H), δ7.601 (d, 4H), δ7.477 (t, 2H), δ7.389-7.425 (m, 1H), 7.206-7.258 (m, 2H), 6.948 (t, 1H), 6.832 (d, 2H) 6.161-6.222 (m, 1H),5.890-5.984 (m, 1H), 5.380-5.424 (m, 1H), 5.321-5.371 (m, 2H), 5.166-5.224 (m, 1H), 4.126-4.199 (m, 2H), 2.805-2.882 (m, 2H), 2.394-2.507 (m, 3H), 2.154-2.296 (m, 2H) ,1.949-1.991 (m, 3H) , 1.802-1.855 (m, 1H) , 1.647-1.769 (m, 1H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.401, 166.042, 157.833, 145.780, 139.924, 136.440(t), 131.856, 130.099, 129.541, 128.941, 128.634, 128.205, 127.279, 127.044, 126.763, 125.628(t), 121.738, 118.000(t), 114.668, 77.779, 72.416, 69.452(t), 52.811, 44.997, 38.404, 36.040, 26.818, 26.666, 25.444
실시예
36
(
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-2-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-
페녹시부트
-1-엔-1-일)-3,5-디하이드록시사이클로펜틸)
헵트
-5-
에노익산(타플루프로스트
산)
메탄올(60 mL) 및 THF(160 mL) 중의 (6Z,8aR,9R,10R,11aS)-9-((E)-3,3-디플루오로-4-페녹시부트-1-에닐)-2,3,4,5,8,8a,9,10,11,11a-데카하이드로-2-옥소사이클로펜타[b]옥세신-10-일 4-페닐벤조에이트(10.0 g, 실시예 35로부터)의 용액을 3N 소듐 하이드록사이드 수용액(80 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기 하, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3N 염산 수용액을 이용하여 8.5±0.2의 pH를 갖도록 조정하고, 용매 대부분을 감압하 제거하였다. 잔사를 탄산수소나트륨(200 mL)의 포화 수용액 및 에틸 아세테이트(200 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 유상 및 수상을 분리하여 수집하였 다. 수층을 실온에서 3N 염산 수용액을 이용하여 3.0±0.2의 pH를 갖도록 조정하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 12 g의 조 타플루프로스트 산을 수득하였다.
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 타플루프로스트를 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었고, 조생성물의 HPLC(Chiralcel OD-H) 분석은 거울상 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.264-7.311 (m, 2H), 6.972-7.014 (m, 1H), 6.897-6.926 (m, 2H), 6.054-6.127 (m, 1H),5.750-5.845 (m, 1H), 5.324-5.417 (m, 2H), 4.149-4.218 (m, 3H), 4.029 (m, 1H), 2.435-2.495 (m, 1H), 2.279-2.370 (m, 3H), 2.014-2.194 (m, 4H), 1.819-1.850 (m, 1H), 1.562-1.728 (m, 3H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ177.972, 157.926,138.547 (t), 129.910, 129.606, 128.779, 123.723(t), 121.826, 118.167(t), 114.774,77.863, 73.324, 69.437(t), 55.532, 50.393, 42.788, 32.935, 26.377, 25.694, 24.427
실시예
37
(
Z
)-이소프로필 7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S)
-2-((
E
)-3,3-
디플루오로
-4-
페녹시부트
-1-엔-1-일)-3,5-
디하이드록시사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노에이트
(
타플루프로스트
)
DMF(100 mL) 중의 조 타플루프로스트 산(12.0g, 실시예 36으로부터) in DMF(100 mL)의 용액을 K2CO3(21.1 g, 0.12 mol.) 및 2-아이오도프로판(11.4 g, 0.08 mol.)로 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 14.0 g의 조 타플루프로스트를 수득하였다. 조 타플루프로스트를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 6.8 g의 타플루프로스트를 제공하였다(86% 수율, 2단계). 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었고, 조생성물의 HPLC (Chiralcel OD-H) 분석은 거울상 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.293(dd, 2H), 6.994 (t, 1H), 6.912 (d, 2H), 6.101 (dd, 1H), 5.795 (dt, 1H), 5.346-5.421 (m, 2H), 4.994 (heptet, 1H), 4.170-4.216 (m, 3H), 4.019 (m, 1H), 2.603 (m, 1H), 2.446-2.462 (m, 2H), 2.270-2.354(m, 1H), 2.256 (t, 2H), 2.030-2.146 (m, 4H), 1.839 (d, 1H) , 1.572-1.688 (m, 3H) , 1.220 (d, 6H)
13C-CMR (100MHz, CDCl3):δ173.456, 157.949,138.630 (t), 130.079, 129.581, 128.601, 123.567 (t), 121.793, 118.144 (t), 114.767,77.910, 73.234, 69.461(t), 67.656, 55.712, 50.507, 42.944, 33.966, 26.597, 25.703, 24.808, 21.812, 21.789
조 타플루프로스트는 실시예 11 및 12에 기재된 실릴화 및 탈실릴화를 통하여 정제될 수도 있었다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체 또는 불순물이 검출되지 않았음을 나타내었고, 조생성물의 HPLC (Chiralcel OD-H) 분석은 거울상 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3):δ7.257-7.304(m, 2H), 6.962-6.999 (m, 1H), 6.898-6.923 (m, 2H), 6.003-6.076 (m, 1H), 5.757-5.852 (m, 1H), 5.389-5.452 (m, 1H), 5.267-5.330 (m, 1H), 4.985 (heptet, 1H), 4.088-4.226 (m, 3H), 3.837-3.892 (m, 1H), 2.495-2.519 (m, 1H), 2.163-2.308 (m, 4H), 1.985-2.100(m, 3H), 1.594-1.740 (m, 3H), 1.461-1.512 (m, 1H), 1.21 (d, 6H) , 10.887-0.991 (m, 18H) , 0.498-0.616 (m, 12H)
13C-NMR (100MHz, CDCl3):δ173.106, 158.070, 139.329 (t), 129.500, 129.333, 129.211, 124.179 (t), 121.644, 118.152 (t), 114.699, 76.428, 71.623, 69.544(t), 67.312, 54.469, 49.323, 45.087, 34.112, 26.704, 25.049, 24.859, 21.793, 6.847, 6.688, 4.988, 4.745
실시예
38~45 이소프로필
우노프로스톤
및 그의 중간체의 제조
실시예 38
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-4-[3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)데실)-5-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-
일옥시
)
헥사하이드로
-2
H
-
사이클로펜타[
b
]퓨란
-2-올
300 ml 톨루엔 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-4-(3-(tert-부틸디메틸실릴옥시데실)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-온(29 g, 58.4 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각한 후, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(88 ml, 헥산 중 20%)를 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하면서 10 ml 포화 암모늄 클로라이드 및 150 ml 2M NaHSO4로 켄치하였다. 이어서 혼합물을 상분리하고, 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 감압하 농축하여, 32 g의 조생성물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ4.972~5.616 (m, 1 H), 4.606~4.754 (m, 2 H), 3.501~4.057 (m , 4 H), 1.177~2.300 (m, 28 H), 0.826~0.952 (m, 12 H), 0.595 (m, 1 H), -0.037~0.031 (m, 6 H)
13C-NMR (CDCl3):δ106.060 (105.909, 104.649, 104.064, 102.273), 100.550 (100.459, 100.147, 99.981), 90.310 (89.976, 89.916, 89.536, 89.437, 88.952, 88.899), 87.009 (86.014, 85.513, 85.445, 85.377, 84.314), 76.929 (76.845, 76.731, 76.640, 76.541, 76.496, 76.329), 66.735 (66.332, 66.211, 65.976), 58.120 (57.254, 56.123, 55.721, 52.343, 52.207, 51.987, 51.888, 49.870, 49.687, 49.322, 49.186), 46.734 (46.688, 46.620), 45.474 (45.277, 43.994, 42.954), 41.671 (41.565, 41.474, 41.079), 40.707, 39.584 (39.546, 39.493, 39.371), 36.244, 35.273 (35.181, 34.885, 34.825, 34.627), 34.225 (34.195, 34.104), 33.716, 33.307 (33.223, 33.079, 32.973), 30.331, 29.891 (29.800, 29.724, 29.640, 29.602, 29.352), 28.206, 24.320 (23.591, 23.500, 23.356), 22.490, 18.521, 11.386 (9.518), 0.053
실시예
39
(
Z
)-7-[(1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-2-(3-(
tert
-부틸
디메틸실릴옥시
)데실)-5-하이드록시-3-(테트라-하이드로-2
H
-피란-2-일옥시)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산
THF(700 mL) 중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(102 g, 0.23 mol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(52 g, 0.46 mol)의 용액을 1L 둥근 바닥 플라스크에서 -20℃로 냉각하고, -20℃에서 150 ml 테트라하이드로퓨란 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-4-[3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-데실)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)헥사하이드로-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(32 g, 실시예 38로부터)의 용액을 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(300 mL)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 상분리하고, 수층을 2M 황산수소나트륨 용액에 의해 6.0의 pH로 조정하고, 300 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켜, 61 g의 조생성물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ 5.238~5.449 (m, 2 H), 4.590~4.662 (m, 1 H), 4.067 (m, 1 H), 3.803~3.936 (m, 2 H), 3.403~3.531 (m, 2 H), 1.897~2.145 (m, 8 H), 1.227~1.859 (m, 26 H), 0.844~0.919 (m, 12 H), 0.529~0.568 (m, 1 H), 0.00 (m, 6 H)
13C-NMR (CDCl3):δ172.165, 135.337 (133.272), 133.044 (132.923), 101.506 (101.400, 100.808, 100.717), 87.441 (87.312, 86.401, 84.815), 79.289 (79.213), 77.004 (76.860, 76.769), 67.114 (67.061, 66.575, 66.477), 56.298 (56.222, 55.964, 55.941, 54.476, 54.431, 54.385, 54.332), 44.988 (44.927), 42.870, 41.550 (41.512, 41.466, 41.428), 39.766 (39.667, 39.667, 39.607), 37.959, 35.274, 35. 569 (35.181), 34.233 (34.217), 34.043 (33.876), 33.747 (33.663), 31.849 (31.758, 31.538, 31.485), 30.992, 30.346, 29.853 (29.807, 29.732), 29.193, 27.098, 24.077 (24.024, 23.614, 23.533), 22.612 (22.566), 18.543, 11.401 (9.518), 0.038
실시예
40
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-[3-(
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)데실)-10-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-
일옥시
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로
-
펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
250 mL 크실렌 중의 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)데실)-5-하이드록시-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(61 g, 실시예 39로부터)의 용액을 2,2'-디피리딜 디설파이드(36g, 0.17 mol) 및 트리페닐포스핀(38 g, 0.43 mol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하, 실온에서, 1시간 동안 교반하고, 수득된 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 크실렌을 감압하 제거하고, 잔사를 200 mL 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 200 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 25 g이었다(3단계에서 75%).
1H-NMR (CDCl3):δ 5.246~5.388 (m, 2 H), 5.098 (m, 1 H), 4.589 (m, 1 H), 3.459~3.918 (m, 4 H), 1.249~2.477 (m, 33 H), 0.867~ 1.021 (m, 12 H), 0.579 (q, 1 H), 0.026 (m, 6 H)
13C-NMR (CDCl3):δ173.751 (173.683), 131.033, 127.709 (127.769), 100.459 (100.391, 96.110, 96.011), 84.246 (83.874, 78.857, 78.599), 73.528, 72.823 (72.716, 72.572, 72.443), 62.758 (62.151, 62.006), 49.399, 44.928 (44.769, 44.640, 44.435), 39.873 (39.835), 37.178 (37.140), 37.042 (37.011), 36.017, 34.059 (34.013), 33.884 (33.839), 31.812, 31.030, 30.886, 29.831 (29.800), 29.300, 27.288 (27.216), 26.848 (26.658, 26.597), 25.907, 25.504 (25.428, 25.353, 25.254, 25.193), 22.635, 19.850 (19.311, 19.182), 18.111, 14.073, -4.409
실시예
41
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-(3-
하이드록시데실
)-10-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
350 ml 테트라하이드로퓨란 및 49 ml TBAF(테트라하이드로퓨란 중 1M) 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-9-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)데실)-10-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로-펜타[b]옥세신-2(3H)-온(25 g, 44 mmol)을 1L 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하고, 200 ml 포화 NaHCO3 수용액으로 켄치하였다. 이어서, 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 15 g이었다(75%).
1H-NMR (CDCl3):δ 5.243~5.322 (m, 2 H), 5.109 (m, 1 H), 4.565~4.621 (m, 1 H), 3.475~3.947 (m, 3 H), 1.275~2.470 (m, 36 H), 0.872 (m, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ173.797 (173.721), 131.132, 127.655, 100.322 (100.338, 97.408, 96.922), 84.489 (84.413, 79.950, 79.358), 73.361, 72.185 (72.020, 71.995, 71.692), 63.236 (62.834, 62.720), 48.693, 45.383 (44.966, 44.860), 39.865 (39.812), 37.717 (37.679), 37.459 (37.429), 36.017, 34.552 (34.499, 34.324, 33.960), 31.804, 31.129 (31.038, 30.985), 29.702 (29.664, 29.292), 28.085, 27.508, 27.113, 26.817 (26.660), 25.687 (25.633), 25.375, 22.643, 19.994 (19.736), 14.088
실시예
42
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-(3-
하이드록시데실
)-10-(
테트라하이드로
-2
H
-피란-2-일옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
(8aR,9R,10R,11aS, Z)-9-[3-하이드록시)데실)10-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(15 g, 33 mmol)을 1L 둥근 바닥 플라스크에서 150 ml 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-1-일)옥실(1.05 g, 6.7 mmol), 포타슘 브로마이드(3.96 g, 33 mmol), 72 ml의 3% NaHCO3 수용액 및 26 ml의 12% NaOCl 수용액을 0℃에서 플라스크에 첨가한 후, 300 ml 물 및 300 ml 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 조생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 14 g이었다(94%).
1H-NMR (CDCl3):δ5.184~5.263 (m, 2 H), 5.055 (s, 1H), 4.475~4.528 (m, 1 H), 3.413~3.3.885 (m, 3 H), 2.609 (t, 1 H), 1.974~2.537 (m, 11 H), 1.474~1.817 (m, 13 H), 1.213 (m, 8 H), 0.813 (m, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ211.400 (211.020), 173.653 (173.546), 131.124, 127.526, 100.330 (97.013), 84.762, 70.502, 63.031 (62.781), 45.141, 44.738, 42.924 (42.879), 40.169 (39.994, 39.843), 37.285, 31.615, 31.129 (31.114), 29.193 (29.163), 29.026, 26.969, 26.620, 25.580, 25.444 (25.406), 25.337, 33.834, 22.544
실시예
43
(8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
,
Z
)-9-(3-
옥소데실
)-10-
하이드록시
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타-
하이드로사이클로펜타[
b
]옥세신
-2(3
H
)-온
(8aR,9R,10R,11aS, Z)-9-(3-옥소데실)-10-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(14 g, 31 mmol)을 1L 둥근 바닥 플라스크에서 140 ml 메탄올에 용해시켰다. p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.3 g, 1.6 mmol)을 실온에서 3시간 동안 이 플라스크에 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 70 ml 포화 NaHCO3 수용액으로 켄치하고, 혼합물을 상분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7 g의 오일 화합물을 수득하였다. 오일을 0℃에서 에틸 아세테이트(35 ml)에 용해시키고, 2시간 동안 교반하면서 n-헥산(350ml)을 첨가하였다. 고체를 여과하여 분리하고, n-헥산으로 세척하여, 5.6 g의 백색 결정질 화합물을 수득하였다(mp 57~60℃).
결정질 화합물의 x-레이 분말 회절 패턴은 약 10.8, 14.2, 15.2, 16.2, 17.1, 20.1, 21.2, 21.9, 23.0, 25.3, 37.9, 44.1에서 2θ 도로 표현되는 특징적 피크를 가졌다.
1H-NMR (CDCl3):δ5.224~5.377 (m, 2 H), 5.162 (s, 1H), 3.811 (q, 1 H), 2.559~2.652 (m, 2 H), 2.238~2.441 (m, 6 H), 1.911~2.226 (m, 4 H), 1.811~1.894 (m , 2 H), 1.481~1.722 (m, 7 H), 1.270 (m, 8 H), 0.872 (t, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ211.863, 173.569, 131.261, 127.458, 77.513, 73.999, 51.820, 46.249, 42.977, 41.072, 40.298, 36.093, 31.653, 29.193, 29.057, 27.394, 26.696, 25.542, 25.421, 23.842, 22.590, 14.058
실시예
44
(
Z
)-7-[(1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-3-옥소데실
사이클로펜틸
]
헵트
-5-에노익산
1L 둥근 바닥 플라스크에서 60 ml 2-프로판올 중의 (8aR,9R,10R,11aS,Z)-9-(3-옥소데실)-10-하이드록시)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(5.5g, 15 mmol) 및 8.5 ml의 3 N 포타슘 하이드록사이드 수용액을 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 3 N 염산 수용액으로 pH 8.5로 조정하였다. 이어서, 2-프로판올을 감압하 제거하고, 반응물을 100 ml 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 염기성 수용액을 30 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 3 N 염산 수용액을 이용하여 수층을 pH 3으로 조정하였다. 이어서 산성 수층을 100 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켜, 6.5 g의 조 화합물을 수득하였다.
생성물의 이성질체 함량 결정:
이 생성물의 샘플을 DMF 중의 K2CO3 및 2-아이오도프로판을 이용하여 에스테르화하였다. 60℃에서 2시간 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물의 건조-농축 후에, 조 이소프로필 우노프로스톤을 수득하였다. 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었고, 조생성물의 HPLC (chiralcel OD-H) 분석은 거울상 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3):δ5.320~5.458 (m, 2 H), 4.128 (m, 1H), 3.862~3.870 (m, 1 H), 2.540~2.652 (dd, 2 H), 2.392 (t, 2 H), 2.317 (t, 2 H), 2.045~2.2826 (m, 8 H), 1.340~1.9394 (m , 8 H), 1.239 (m, 8 H), 0.799~0.880 (m, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ212.181, 177.956, 129.545, 129.280, 78.394, 74.242, 51.873, 51.433, 42.962, 42.400, 41.140, 33.186, 31.645, 293.178, 29.049, 27.250, 26.529, 26.423, 24.571, 23.819, 22.574, 14.043
조 이소프로필 우노프로스톤은 실시예 11 및 12에 기재된 실릴화 및 탈실릴화를 통하여 정제될 수도 있었다. 생성물의 ODS Hypersil를 이용한 HPLC 분석은 이성질체 또는 불순물이 검출되지 않았음을 나타내었다. 생성물의 Chiralcel OD-H를 이용하는 HPLC 분석은 거울상 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3):δ5.275~5.427 (m, 2 H), 4.923~4.998 (m, 1H), 4.027~ 4.055 (m, 1 H), 3.645~3.697 (m, 1 H), 2.014~2.533 (m, 12 H), 1.430~1.725 (m, 8 H), 1.173~1.232 (m, 14 H), 0.817~0.950 (m, 21 H), 0.499~0.570 (m, 12 H)
13C-NMR (CDCl3):δ211.308, 173.061, 129.829, 129.067, 76.709, 71.434, 67.259, 49.528, 48.275, 44.374, 42.826, 40.769, 34.142, 31.630, 29.201, 29.034, 26.711, 26.559, 25.611, 24.950, 23.895, 22.544, 21.762, 13.959, 6.794, 4.942, 4.897
실시예
45
(
Z
)-이소프로필 7-(1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-(3-옥소데실
사이클로펜틸
)-
헵트
-5-에노에이트
(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-3-옥소데실사이클로-펜틸]헵트-5-에노익산(6.5 g)를 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 60 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트(6.2 g, 45 mmol) 및 2-아이오도프로판(5.1 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 이어서, 여과액을 100 ml 에틸 아세테이트 및 100 ml 물로 추출하였다. 혼합물을 상분리하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 2.4 g이었다(2단계에서 37.7%). 조생성물의 HPLC(Phenomenex Luna 5mm silica) 분석은 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었고, 조생성물의 HPLC (chiralcel OD-H) 분석은 거울상 이성질체가 검출되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3):δ5.362~5.409 (m, 2 H), 4.942~4.985 (m, 1H), 4.126 (m, 1 H), 3.851 (m, 1 H), 1.901~3.061 (m, 12 H), 1.181~1.778 (m, 24 H), 0.843 (m, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ211.513, 173.402, 129.629, 129.181, 78.500, 74.288, 67.578, 52.268, 51.615, 42.955, 42.560, 14.224, 34.028, 31.637, 29.178, 29.034, 07.372, 26.666, 26.613, 24.897, 23.834, 22.559, 21.808, 14.028
실시예
46~54
비마토프로스트
및 그의 중간체의 제조
실시예 46
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-
헥사하이드로
-4-((
S,E
)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)
펜트
-1-
에닐
)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)사이클로펜타[
b
]퓨란-2-온
실온에서, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.3 g, 0.165 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-5-하이드록시-4-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-에닐)사이클로펜타[b]퓨란-2-온(10.0 g, 33.1 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(4.2 g, 49.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 16.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 감압하 농축하여, 14.0 g의 표제화합물을 제공하였다(89.9% 수율).
1H-NMR (CDCl3):δ7.117~7.239 (m, 5 H), 5.319~5.610 (m, 2 H), 4.857~4.982 (m, 1 H), 4.578~4.693 (m, 2 H), 4.062~4.123 (m, 1 H), 3.755~3.858 (m, 2 H), 3.398~3.481 (m. 2 H), 2.328~2.771 (m, 7 H), 1.418~2.182 (m, 16 H)
실시예
47
(3
a
R
,4
R
,5
R
,6
a
S
)-
헥사하이드로
-4-((
S,E
)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)
펜트
-1-
에닐
)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)-2H-사이클로펜타[
b
]퓨란-2-
올
(3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-4-((S,E)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-에닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜타[b]퓨란-2-온(14.0 g, 실시예 46으로부터)를 톨루엔(140 mL)에 용해시킨 후, -70℃로 냉각하고, DIBAL (헥산 중의 1.0M, 45 mL)를 적하하여 첨가하였다. 반응을 -70℃에서 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(10 mL)을 첨가함으로써 켄치하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 90 mL의 2M 황산수소나트륨 수용액에 붓고, 30분 동안 계속 교반하였다. 유기층 분리 후에, 200 mL의 톨루엔을 수층에 부었다. 혼합된 유기층을 감압하 농축하여, 18.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ7.136~7.257 (m, 5 H), 5.371~5.540 (m, 3 H), 4.566~4.703 (m, 3 H), 3.712~4.112 (m, 4 H), 3.326~3.470 (m, 2 H), 2.177~2.699 (m, 6 H), 1.423~2.085 (m, 17 H)
실시예
48
7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-5-하이드록시-2-((
S,E
)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)
펜
트-1-에닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산
THF(400 mL) 중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(52.8 g, 119 mmol) 및 포타슘-tert 부톡사이드(26.8 g, 238 mmol)의 현탁액을 30분 동안 -20℃로 냉각하였다. -20℃에서 50 mL의 THF 중의 (3aR,4R,5R,6aS)-헥사하이드로-4-((S,E)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-에닐)-5-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-2H-사이클로펜타[b]퓨란-2-올(18 g, 실시예 47로부터)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드의 포화 수용액(200 mL)을 첨가하고, 수득된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기층 분리 후에, 2M 황산수소나트륨 용액 첨가에 의해 pH 6.0으로 수층을 조정하고, 200 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 32.0 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ7.349~7.430 (m, 2 H), 7.041~7.155 (m, 3 H), 5.270~5.537 (m, 4 H), 4.620~4.688 (m, 2 H), 3.745~4.048 (m, 3H), 3.379~3.554 (m, 4 H), 2.404~2.688 (m, 7 H), 0.810~2.179 (m, 21 H)
실시예
49
(6
Z
,8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로
-9-((
S,E
)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)
펜트
-1-
에닐
)-10-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)사이클로펜타[
b
]옥세신-2(3H)-온
320 mL 디클로로메탄 중의 7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-2-((S,E)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-에닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(32 g, 실시예 48로부터)의 용액을 N,N-디이소프로필-에틸아민(12.3 g, 94.8 mmol) 및 벤조일 클로라이드(7.9 g, 56.3 mmol)로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기하, 실온에서, 10분 동안 교반한 후, 10분 동안 교반하면서 0℃에서 4-(디메틸아미노)-피리딘(11.9 g, 97.7 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액(300 mL)으로 켄치하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하여, 29.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 9.4 g의 표제화합물을 제공하였다(58.6% 수율, 3 단계).
1H-NMR (CDCl3):δ7.110~7.307 (m, 5 H), 5.185~5.508 (m, 5 H), 4.651~4.754 (m, 2 H), 3.837~4.148 (m, 4H), 3.418~3.472 (m, 2 H), 2.186~2.750 (m, 9 H), 1.542~2.131 (m, 19 H)
실시예
50
(5
Z
)-N-에틸-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-5-하이드록시-2-((
S,E
)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)
펜트
-1-
에닐
)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-
일옥시
)사이클로펜틸)
헵트
-5-
엔아미드
15 mL 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 (6Z,8aR,9R,10R,11aS)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로-9-((S,E)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-에닐)-10-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(3.0 g, 5.57 mmol)의 용액을 2 M 에틸아민(31 ml, THF 중)으로 처리하였다. 이 혼합물을 교반하고, 질소 분위기하 18시간 동안 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 50 mL 물로 희석하고, 1N HCl로 pH를 6으로 조정하였다. 층을 분리하고, 수층을 20 mL 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하 농축하였다. 이어서 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2.4 g의 표제화합물을 제공하였다(73.8% 수율).
1H-NMR (CDCl3):δ7.148~7.284 (m, 5 H), 5.364~5.596 (m, 5 H), 4.669~4.721 (m, 2 H), 4.048~4.122 (m, 3 H), 3.777~3.869 (m, 2 H), 3.459 (m, 2 H), 3.235 (m, 2 H), 1.906~2.748 (m, 11 H), 1.503~1.810 (m, 8 H), 1.095 (t, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ172.863, 142.160, 136.164, 135.860, 131.397 (131.352), 129.948 (129.894), 129.044 (129.006), 128.354, 125.758, 98.174 (96.178), 94.630 (94.508), 82.288 (80.959), 75.388 (75.335), 73.240 (72.754), 62.773 (62.226), 62.097 (61.589), 53.232 (52.989), 50.590 (50.454), 41.543, 39.660, 37.619 (37.573), 35.979, 34.264, 32.123, 31.607, 30.802, 30.635, 26.711, 25.656, 25.557, 25.451 (25.368), 19.683 (19.531, 19.478, 18.08), 14.885
실시예
51
비마토프로스트
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.03 g, 0.17 mmol)를 메탄올(20 mL) 중의 (5Z)-N-에틸-7-((1R,2R,3R,5S)-5-하이드록시-2-((S,E)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-에닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜틸)헵트-5-엔아미드(2.0 g, 3.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(50 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 백색 결정형으로 비마토프로스트를 수득하였다(77.5% 수율). 조생성물의 UPLC(ACQUITY UPLC BEH C18) 분석은 5,6-트랜스 이성질체, 15β-이성질체 또는 어떠한 다른 이성질체가 발견되지 않았음을 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3):δ7.153~7.279 (m, 5 H), 5.812 (m, 1 H), 5.319~5.610 (m, 4 H), 4.055~4.128 (m, 2 H), 3.910 (m, 1 H), 3.863~3.876 (m, 1H), 3.287~3.440 (m, 2 H), 3.195~3.250 (m, 2 H), 2.618~2.716 (m, 2 H), 1.429~2.365 (m, 14 H), 1.093 (t, 3 H)
13C-NMR (CDCl3):δ173.252, 142.001, 135.030, 133.093, 129.695, 129.120, 128.410, 128.333, 125.756, 77.773, 72.416, 72.189, 55.573, 50.297, 42.912, 38.738, 35.827, 34.352, 31.862, 26.663, 25.590, 25.367, 14.781
실시예
52
(6
Z
,8
a
R
,9
R
,10
R
,11
a
S
)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-
옥타하이드로
-10-하이드록시-9-((
S,E
)-3-하이드록시-5-페닐
펜트
-1-
에닐
)사이클로펜타[b]
옥세신
-2(3
H
)-온
p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.16 g, 0.84 mmol)를 메탄올(90 mL) 중의 (6Z,8aR,9R,10R,11aS)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로-9-((S,E)-5-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-1-에닐)-10-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(9.0 g, 16.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다(TLC 모니터링). 이어서 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압하 농축하여, 9.0 g의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3.5 g의 표제화합물을 수득하였다(56.5% 수율).
1H-NMR (CDCl3):δ7.249~7.285 (m, 2 H), 7.155~7.189 (m, 3H), 5.613~5.671 (m, 1 H), 5.294~5.416 (m, 2 H), 4.040~4.135 (m, 2 H), 3.754 (q, 1 H), 3.657 (br s, 1 H), 3.311 (br s, 1 H), 2.555~2.691 (m, 3 H), 2.319~2.398 (m, 3 H), 2.159~2.290 (m, 2 H), 2.094~2.111 (m, 2 H), 1.542~1.960 (m, 8 H)
실시예
53
(5
Z
)-7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
S,E
)-3-하이드록시-5-페닐
펜트
-1-
에닐
)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 20 ml 2-프로판올 중의 (6Z,8aR,9R,10R,11aS)-4,5,8,8a,9,10,11,11a-옥타하이드로-10-하이드록시-9-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-에닐)사이클로펜타[b]옥세신-2(3H)-온(2 g, 5.4 mmol) 용액 및 6.3 ml 의 3 N 포타슘 하이드록사이드 수용액을 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 3 N 염산 수용액으로 pH를 8.5fh 조정하였다. 이어서, 2-프로판올을 감압하에 제거하고, 수득된 혼합물을 30 ml 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 염기성 수용액을 30 ml 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수층을 3 N 염산 수용액으로 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 산성 수층을 50 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켜, 2 g의 조 표제화합물을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3):δ7.160~7.253 (m, 5 H), 5.327~5.589 (m, 4 H), 4.012 (m, 2H), 3.904 (m, 2 H), 1.265~2.656 (m, 18 H)
13C-NMR (CDCl3):δ177.626, 141.832, 134.840, 133.160, 129.626, 129.107, 128.397, 128.351, 125.794, 77.412, 72.397, 72.305, 55.183, 49.977, 42.634, 38.443, 33.023, 31.794, 26.252, 25.176, 24.458
실시예
54
(5
Z
)-
메틸
7-((1
R
,2
R
,3
R
,5
S
)-3,5-
디하이드록시
-2-((
S,E
)-3-
하이드록시
-5-
페닐펜트
-1-
에닐
)
사이클로펜틸
)
헵트
-5-
에노에이트
(5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-((S,E)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-에닐)사이클로펜틸)헵트-5-에노익산(2 g, 실시예 53으로부터)를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 20 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트 (2.2 g, 16.2 mmol) 및 아이오도메탄(1.1 g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 이어서, 여과액을 희석하고, 20 ml 에틸 아세테이트 및 20 ml 물로 추출하였다. 혼합물을 상분리하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 고체를 여과하여 분리하고, 유기 용매를 진공하 증발시켰다. 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여, 조생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제화합물의 수율은 1.6 g이었다(2단계에서 73.5%)
1H-NMR (CDCl3):δ7.183~7.268 (m, 5 H), 5.371~5.608 (m, 4 H), 4.091~4.153 (m, 2H), 3.916 (m, 1 H), 3.639 (s, 3H), 2.686 (m, 3 H), 1.487~2.686 (m, 16 H)
13C-NMR (CDCl3):δ177.345, 141.886, 135.084, 133.067, 129.655, 129.027, 128.398, 128.349, 125.796, 77.820, 72.648, 72.227, 55.672, 51.566, 50.205, 42.840, 38.745, 33.360, 31.813, 26.581, 25.4716, 24.744
Claims (36)
- (1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1:
[화학식 Ⅳ-1]
[상기 식에서,
는
,
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기;
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환된다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션(macrolactonization)하여, 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
[상기 식에서,
,
, P1, R2 및 R3 는 화학식 Ⅳ-1에 대하여 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) P1 또는/및 P2를 제거하는 단계; 및
(3) 에스테르 교환(transesterification)에 의해 매크로락톤 고리(macrolactone ring)를 여는 단계를 포함하는
5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅰ-2:
[화학식 Ⅰ-2]
[상기 식에서,
는
,
또는
;
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; R4는 C1 -7-알킬이다.]
의 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 에스테르 교환은 매크로락톤의 가수분해에 의해 하이드록실기 및 카르복실기를 함유하는 화합물을 형성하는 단계, 및 카르복실기를 에스테르화하는 단계를 포함하는
방법.
- 제1항에 있어서,
상기 에스테르 교환은 C1 -7 알칸올, C1 -7 알콕사이드, C1 -7 알콕사이드 염, 또는 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 친핵체와 매크로락톤을 반응시켜, 하이드록실기 및 에스테르기를 함유하는 화합물을 형성하는 것을 포함하는
방법.
- 제3항에 있어서,
친핵체는 2-프로판올, 소듐 2-프로폭사이드, 또는 그 혼합물인
방법.
- 제1항에 있어서,
실릴화제에 의해 화학식 Ⅰ-2의 화합물 중의 모든 하이드록실기를 실릴화하여, 화학식 Ⅰ-2"
[화학식 Ⅰ-2"]
[상기 식에서,
는
,
또는
; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 C1-8 알킬, 페닐, 벤질, 치환 페닐, 또는 치환 벤질;
, R2 및 R3는 제1항에 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
불순물을 제거하는 단계; 및
수득된 화합물을 탈실릴화하여 향상된 순도를 갖는 화학식 Ⅰ-2의 화합물을 형성하는 단계에 의해 화학식 Ⅰ-2의 화합물을 정제하는 것을 더 포함하는
방법.
- 제5항에 있어서,
실릴화제는 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로디메틸(옥틸)실란, 및 tert-부틸클로로디메틸실란으로부터 선택되는
방법.
- 제1항에 있어서,
화학식 Ⅰ-2의 화합물은 라타노프로스트(Latanoprost), 트라보프로스트(Travoprost), 타플루프로스트(Tafluprost), 이소프로필 클로프로스테놀(Isopropyl Cloprostenol), 및 이소프로필 우노프로스톤(Isopropyl Unoprostone)으로 이루어진 군으로부터 선택되는
방법.
- 제1항에 있어서,
(1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1a:
[화학식 Ⅳ-1a]
[상기 식에서,
P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲa
[화학식 Ⅲa]
[상기 식에서, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) P1 및 P2를 제거함으로써 화학식 Ⅲa의 화합물을 탈보호하여, 화학식 Ⅱa:
[화학식 Ⅱa]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(3) 에스테르 교환에 의해 화학식 Ⅱa의 화합물의 매크로락톤 고리를 열어, 트라보프로스트:
를 형성하는 것을 포함하는
트라보프로스트를 제조하기 위한
방법.
- 제8항에 있어서,
상기 에스테르 교환은 화학식 Ⅱa의 화합물을 가수분해하여 트라보프로스트 산을 형성하는 단계, 및 이어서 트라보프로스트 산을 에스테르화하여 트라보프로스트를 형성하는 단계를 포함하는
방법.
- 제1항에 있어서,
(1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 포함하는 화학식 Ⅳ-1b:
[화학식 Ⅳ-1b]
[상기 식에서,
P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲb:
[화학식 Ⅲb]
[상기 식에서, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) P1 및 P2를 제거함으로써 화학식 Ⅲb의 화합물을 탈보호하여, 화학식 Ⅱb:
[화학식 Ⅱb]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(3) 에스테르 교환에 의해 화학식 Ⅱb의 매크로락톤 고리를 열어, 라타노프로스트:
를 형성하는 단계를 포함하는
라타노프로스트를 제조하기 위한
방법.
- 제10항에 있어서,
상기 에스테르 교환은 화학식 Ⅱb의 화합물을 가수분해하여 라타노프로스트 산을 형성하는 단계, 및 이어서 라타노프로스트 산을 에스테르화하여 라타노프로스트를 형성하는 단계를 포함하는
방법.
- 제1항에 있어서,
(1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1c:
[화학식 Ⅳ-1c]
[상기 식에서, P1은 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲc:
[화학식 Ⅲc]
[상기 식에서, P1은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) P1을 제거함으로써 화학식 Ⅲc의 화합물을 탈보호하여, 화학식 Ⅱc:
[화학식 Ⅱc]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(3) 에스테르 교환에 의해 화학식 Ⅱc의 화합물의 매크로락톤 고리를 열어, 타플루프로스트:
를 형성하는 단계를 포함하는
타플루프로스트를 제조하기 위한
방법.
- 제12항에 있어서,
상기 에스테르 교환은 화학식 Ⅱc의 화합물을 가수분해하여 타플루프로스트 산을 형성하는 단계, 및 이어서 타플루프로스트 산을 에스테르화하여 타플루프로스트를 형성하는 단계를 포함하는
방법.
- 제12항에 있어서,
화학식 Ⅱc의 화합물을 아실화하여, 화학식 Ⅱc':
[화학식 Ⅱc']
[상기 식에서, R8는 C1 -7-알킬, 비치환 페닐 또는 치환 페닐이다.]
의 화합물을 형성하는 단계,
화학식 Ⅱc'의 화합물을 결정화하는 단계, 및
에스테르 교환에 의해 아실기를 제거하는 단계를 더 포함하는
방법.
- 제14항에 있어서,
상기 에스테르 교환은
매크로락톤 고리를 여는 단계,
화학식 Ⅱc'의 화합물의 가수분해에 의해 아실기를 제거하여 타플루프로스트 산을 형성하는 단계, 및
이어서, 타플루프로스트 산을 에스테르화하여 타플루프로스트를 형성하는 단계를 포함하는
방법.
- 제1항에 있어서,
(1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1d:
[화학식 Ⅳ-1d]
[상기 식에서,
는
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲd:
[화학식 Ⅲd]
[상기 식에서,
및 P1은 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 Ⅲd(식 중에서,는
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기임)의 화합물의 P1을 제거하여, 화학식 Ⅱd:
[화학식 Ⅱd]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(3) 에스테르 교환에 의해 화학식 Ⅱd의 화합물의 매크로락톤 고리를 열어, 화학식 Ⅰ-2d':
[화학식 Ⅰ-2d']
[상기 식에서,
는 카르보닐기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
이소프로필 우노프로스톤:
을 제조하기 위한
방법.
- 제16항에 있어서,
상기 에스테르 교환은
화학식 Ⅱd의 화합물을 가수분해하여 케토-기능(keto-function) 보호된 우노프로스톤 또는 우노프로스톤을 형성하는 단계, 및
케토-기능 보호된 우노프로스톤 또는 우노프로스톤을 에스테르화하여, 케토-기능 보호된 이소프로필 우노프로스톤 또는 이소프로필 우노프로스톤을 형성하는 단계를 포함하는
방법.
- 제16항에 있어서,
화학식 Ⅲd의 화합물, 화학식 Ⅱd의 화합물 또는 화학식 Ⅰ-2d'의 화합물에서 카르보닐기에 대한 보호기를 제거하여, 상응하는 화학식 Ⅲd의 화합물, 화학식 Ⅱd의 화합물 또는 화학식 Ⅰ-2d'의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하며, 식 중에서는
인
방법.
- 제16항에 있어서,
화학식 Ⅲd의 화합물(식 중에서,는
, 또는
임)에서 보호기 P2를 제거하는 단계, 및
수득된 하이드록실기를 산화시켜 상응하는 화학식 Ⅲd의 화합물(식 중에서,는
임)을 형성하는 단계를 더 포함하는
방법.
- (1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1:
[화학식 Ⅳ-1]
[상기 식에서,
는
,
,
,
또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기;
는 단일 또는 이중 결합; R2 는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 a C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환된다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
[상기 식에서,
,
, P1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계, 및
(2) 가수분해, 에스테르 교환 또는 아미드화에 의해 화학식 Ⅲ의 화합물의 매크로락톤을 열어, 화학식 Ⅳ의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅳ:
[화학식 Ⅳ]
[상기 식에서,
는
,
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기;
는 단일 또는 이중 결합; R2 는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1-7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; X는 OH, OR6 , 또는 NR4R5 (식 중에서, R4 및 R6는 C1 -7-알킬, R5는 H 또는 C1 -7-알킬임)이다.]
의 화합물의 제조방법.
- 제20항에 있어서,
(1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅳ-1e:
[화학식 Ⅳ-1e]
[상기 식에서, P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲe:
[화학식 Ⅲe]
[상기 식에서, P1 및 P2는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계, 및
(2) 아미드화에 의해 화학식 Ⅲe의 화합물의 매크로락톤 고리를 열어, 화학식 Ⅳ-2e의 보호된 비마토프로스트를 형성하는 단계를 포함하는
[화학식 Ⅳ-2e]
[상기 식에서, P1 및 P2 는 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 보호된 비마토프로스트를 제조하기 위한
방법.
- (1) 0~5%의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는 화학식 Ⅵ:
[화학식 Ⅵ]
[상기 식에서, R6는 C1 -7-알킬, P1은 하이드록실기에 대한 보호기이다.]
의 화합물을, 화학식 Ⅸ-1의 화합물, 화학식 Ⅸ-2의 화합물 또는 화학식 Ⅸ-3의 화합물
[화학식 Ⅸ-1]
[화학식 Ⅸ-2]
[화학식 Ⅸ-3]
[상기 식에서,
는
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기;
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환되며; Y는 할로겐; R7은 C1 -7-알킬이다.]
로부터 유래된 큐프레이트(cuprate)와 반응시켜, 화학식 Ⅴ-2:
[화학식 Ⅴ-2]
[상기 식에서,
,
, P1, R2 , R3 및 R6 는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계,
(2) 화학식 Ⅴ-2의 화합물의 옥소기를 환원시키고, COOR6 기를 가수분해하여, 화학식 Ⅳ-1:
[화학식 Ⅳ-1]
[상기 식에서,
,
, P1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합을 형성하는 단계, 및
(3) 화학식 Ⅳ-1의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
[상기 식에서,
는
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기.;
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환된다.]
의 화합물의 제조방법.
- (1) 화학식 Ⅷ:
[화학식 Ⅷ]
[상기 식에서,
는
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기;
는 단일 또는 이중 결합; P1은 하이드록실기에 대한 보호기; R2는 단일 결합 또는 C1 -4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸에 의해 치환된다.]
의 화합물을 반-환원(semi-reducing)하여, 화학식 Ⅶ:
[화학식 Ⅶ]
[상기 식에서,
,
, P1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계;
(2) 화학식 Ⅶ의 화합물을 비티히 반응(Wittig reaction)시켜, 화학식 Ⅳ-1:
[화학식 Ⅳ-1]
[상기 식에서,
,
, P1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다.]
의 화합물을 형성하는 단계; 및
(3) 화학식 Ⅳ-1의 화합물을 매크로락토니제이션하여, 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는
5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화학식 Ⅲ:
[화학식 Ⅲ]
[상기 식에서,
는
,
,
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기; P1 및 P2는 하이드록실기에 대한 보호기;
는 단일 또는 이중 결합; R2는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌 또는 -CH2O-; R3는 C1 -7-알킬 또는 아릴 또는 아랄킬, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 C1 -4-알킬, 할로겐 또는 트리할로메틸로 치환된다.]
의 화합물의 제조방법.
- 하기:
[화학식 Ⅲa]
[화학식 Ⅲb]
[화학식 Ⅲc]
[화학식 Ⅲd]
, 및
[화학식 Ⅲe]
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서,
는
,
, 또는
; P1 및 P2는 메톡시메틸, 메톡시티오메틸, tert-부틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 및 트리페닐메틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하이드록실기에 대한 보호기인
화합물.
- 하기:
[화학식 Ⅱa]
[화학식 Ⅱb]
[화학식 Ⅱd]
[상기 식에서,
는
, 또는 카르보닐기에 대한 보호기이다.]
[화학식 Ⅱc]
, 및
[화학식 Ⅱc']
[상기 식에서, R8은 C1 -7-알킬, 비치환 페닐 또는 치환 페닐이다.]
로 이루어진 군으로부터 선택되는 5,6-트랜스 이성질체 및 15β-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물.
- 제25항에 있어서,
R8은 메틸, 페닐, 또는 p-페닐페닐인
화합물.
- 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 트라보프로스트 유리산, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 라타노프로스트 유리산, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 비마토프로스트 유리산, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 타플루프로스트 유리산, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 플루프로스테놀, 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 클로프로스테놀, 및 5,6-트랜스 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 우노프로스톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물.
- 제27항에 있어서,
0.1% 미만의 5,6-트랜스 이성질체를 함유하는
화합물.
- 2% 미만의 이성질체를 함유하는 라타노프로스트, 0.5% 미만의 이성질체 및 각각의 단일 이성질체 0.1% 미만을 함유하는 트라보프로스트, 0.5% 미만의 이성질체 및 각각의 단일 이성질체 0.1% 미만을 함유하는 타플루프로스트, 및 0.5% 미만의 이성질체 및 각각의 단일 이성질체 0.1% 미만을 함유하는 우노프로스톤 이소프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제29항에 있어서,
라타노프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제29항에 있어서,
트라보프로스트는 0.2% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제31항에 있어서,
트라보프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제29항에 있어서,
타플루프로스트는 0.2% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제33항에 있어서,
타플루프로스트는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제29항에 있어서,
우노프로스톤 이소프로필 에스테르는 0.2% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
- 제35항에 있어서,
우노프로스톤 이소프로필 에스테르는 0.1% 미만의 이성질체를 함유하는
이성질체 무함유 프로스타글란딘 유사체.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/967,473 | 2013-08-15 | ||
| US13/967,473 US9115109B2 (en) | 2013-08-15 | 2013-08-15 | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170053508A Division KR20170051396A (ko) | 2013-08-15 | 2017-04-26 | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150020143A true KR20150020143A (ko) | 2015-02-25 |
| KR101732477B1 KR101732477B1 (ko) | 2017-05-04 |
Family
ID=51302669
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140106008A KR101732477B1 (ko) | 2013-08-15 | 2014-08-14 | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 |
| KR1020170053508A KR20170051396A (ko) | 2013-08-15 | 2017-04-26 | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 |
| KR1020210073326A KR102417861B1 (ko) | 2013-08-15 | 2021-06-07 | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170053508A KR20170051396A (ko) | 2013-08-15 | 2017-04-26 | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 |
| KR1020210073326A KR102417861B1 (ko) | 2013-08-15 | 2021-06-07 | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US9115109B2 (ko) |
| EP (1) | EP2837621B1 (ko) |
| JP (4) | JP6013412B2 (ko) |
| KR (3) | KR101732477B1 (ko) |
| CN (2) | CN104370786B (ko) |
| HU (1) | HUE047688T2 (ko) |
| TW (1) | TWI646074B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220013320A (ko) * | 2020-07-24 | 2022-02-04 | 치로게이트 인터내셔날 인코포레이티드 | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법, 및 그의 중간체, 및 그를 포함하는 조성물 |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9115109B2 (en) * | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
| CN106467465A (zh) * | 2015-08-17 | 2017-03-01 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种高纯度拉坦前列素及其制备方法和用途 |
| WO2017062770A1 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Silverberg Noah | Punctal plug and bioadhesives |
| CN107226790A (zh) * | 2016-03-25 | 2017-10-03 | 苏州朗科生物技术有限公司 | 一种高纯度他氟前列素及其类似化合物的制备方法及中间体化合物 |
| US10106499B1 (en) * | 2017-11-10 | 2018-10-23 | Chirogate International Inc. | Processes for preparing cyclopenta[b]naphthalenol derivatives and intermediates thereof |
| CN108084073B (zh) * | 2017-12-05 | 2019-10-29 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种纯化贝美前列素的方法 |
| EP3793972A4 (en) | 2018-05-15 | 2022-02-23 | California Institute of Technology | TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCTS OF PROSTAGLANDIN J BY STEREORETENTIVE METATHESIS |
| CN109053452B (zh) * | 2018-08-23 | 2021-11-19 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种他氟前列素原料药的制备方法 |
| US20220169600A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-06-02 | Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. | Method for producing pkrostaglandin |
| DK3861985T3 (da) | 2020-02-06 | 2023-07-24 | Ocular Therapeutix Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af øjensygdomme |
| CN112457277B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-28 | 西安国康瑞金制药有限公司 | 一种他氟前列腺素的制备方法 |
| CN116583500A (zh) * | 2020-12-23 | 2023-08-11 | 协和医药化工股份有限公司 | 几何异构体的分离方法 |
| CN114671906B (zh) * | 2020-12-24 | 2024-03-15 | 武汉武药制药有限公司 | 制备曲伏前列素中间体的方法 |
| CN115322095A (zh) | 2021-01-27 | 2022-11-11 | Ａｇｃ株式会社 | 他氟前列素的纯化方法 |
| US20230097470A1 (en) * | 2021-08-23 | 2023-03-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of carboprost and carboprost tromethamine, and carboprost tromethamine prepared therefrom |
| CN115010692A (zh) * | 2022-05-21 | 2022-09-06 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一类新颖大环内酯的设计、制备及其应用 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1432950A (en) * | 1972-11-10 | 1976-04-22 | Ici Ltd | Cyclopentane aldehydes as chemical intermediates |
| US4032543A (en) * | 1975-06-23 | 1977-06-28 | The Upjohn Company | Pg-type 1,11-lactones |
| JP2746800B2 (ja) * | 1991-09-03 | 1998-05-06 | 株式会社アールテック・ウエノ | プロスタグランジン中間体の製法 |
| WO2000018316A2 (en) | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, and comfortable ophthalmic composition and method for ocular therapy |
| US7166730B2 (en) * | 2000-01-27 | 2007-01-23 | Fine Tech Laboratories, Ltd | Process for the preparation of prostaglandin derivatives |
| IL134241A (en) * | 2000-01-27 | 2006-06-11 | Finetech Pharmaceutical Ltd | Process for the preparation of latanoprost |
| KR100437873B1 (ko) | 2001-05-08 | 2004-06-26 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 |
| GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| US6864282B2 (en) | 2002-08-05 | 2005-03-08 | Allergan, Inc. | 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| CA2613010A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Pfizer Inc. | Fluoroprostaglandins nitroderivatives |
| US7511168B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-03-31 | Shih-Yi Wei | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
| JP2008037782A (ja) | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| AR071312A1 (es) | 2008-04-09 | 2010-06-09 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios |
| EP2143712A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-13 | Sandoz AG | Improved Process for the Production of Prostaglandins and Prostaglandin Analogs |
| CA2739571A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| IT1393112B1 (it) | 2009-02-27 | 2012-04-11 | Sifavitor S R L | Procedimento per la preparazione di derivati di prostaglandine |
| KR101045935B1 (ko) * | 2009-03-11 | 2011-07-01 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 |
| JP6087147B2 (ja) * | 2009-06-22 | 2017-03-01 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | プロスタグランジンの精製方法 |
| EP2454227B1 (en) * | 2009-07-13 | 2020-08-19 | Patheon API Services Inc. | Synthesis of prostanoids |
| DE202009010329U1 (de) | 2009-07-23 | 2009-10-01 | Vogelgesang Ag | Mobile Reinigungsvorrichtung |
| WO2011095990A2 (en) * | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Fdc Limited | Process for the purification of prostaglandins and analogues thereof |
| FR2961694B1 (fr) * | 2010-06-29 | 2013-01-25 | Thea Lab | Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur |
| EP2567689A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
| HU231203B1 (hu) * | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
| JP2012246301A (ja) | 2012-08-10 | 2012-12-13 | Cayman Chemical Co Inc | Ｆ系プロスタグランジン類を調製する方法 |
| US9115109B2 (en) * | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
| JP6488472B2 (ja) * | 2013-09-30 | 2019-03-27 | パテオン エーピーアイ サービシーズ インコーポレイテッドＰａｔｈｅｏｎ Ａｐｉ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｉｎｃ． | メタセシスを用いるプロスタグランジンおよびプロスタグランジン中間体の新規合成経路 |
-
2013
- 2013-08-15 US US13/967,473 patent/US9115109B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-30 TW TW103122576A patent/TWI646074B/zh active
- 2014-08-13 EP EP14180866.7A patent/EP2837621B1/en active Active
- 2014-08-13 JP JP2014164880A patent/JP6013412B2/ja active Active
- 2014-08-13 HU HUE14180866A patent/HUE047688T2/hu unknown
- 2014-08-14 CN CN201410400057.0A patent/CN104370786B/zh active Active
- 2014-08-14 CN CN201910505100.2A patent/CN110172033A/zh active Pending
- 2014-08-14 KR KR1020140106008A patent/KR101732477B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-17 US US14/801,999 patent/US9540311B2/en active Active
- 2015-07-17 US US14/801,966 patent/US9464028B2/en active Active
- 2015-07-17 US US14/802,026 patent/US9828356B2/en active Active
- 2015-07-17 US US14/802,072 patent/US9994543B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-23 JP JP2016124623A patent/JP2016193930A/ja active Pending
- 2016-11-23 US US15/360,247 patent/US20170073323A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-04-26 KR KR1020170053508A patent/KR20170051396A/ko active Application Filing
- 2017-10-27 US US15/796,324 patent/US9890135B1/en active Active
-
2018
- 2018-04-18 JP JP2018079929A patent/JP6869921B2/ja active Active
- 2018-05-03 US US15/970,067 patent/US10822321B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-08 JP JP2020069562A patent/JP2020164527A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-07 KR KR1020210073326A patent/KR102417861B1/ko active IP Right Grant
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220013320A (ko) * | 2020-07-24 | 2022-02-04 | 치로게이트 인터내셔날 인코포레이티드 | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법, 및 그의 중간체, 및 그를 포함하는 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101732477B1 (ko) | 이성질체 무함유 프로스타글란딘의 제제를 위한 방법 및 중간체 | |
| KR101551769B1 (ko) | 벤진덴 프로스타글란딘의 합성을 위한 중간체 및 그 제조 | |
| US7582779B2 (en) | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins | |
| KR102203107B1 (ko) | 루비프로스톤 및 그 중간체의 제조 방법 | |
| KR101522218B1 (ko) | 프로스타글란딘 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| EP1810967B1 (en) | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins | |
| KR20160070457A (ko) | 루비프로스톤의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
| KR20230029527A (ko) | 카르보프로스트 및 카르보프로스트 트로메타민 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 그로부터 제조된 카르보프로스트 트로메타민 | |
| US4140863A (en) | 9,11-Dihalo-PG2 compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200305 Year of fee payment: 4 |