CN106467465A - 一种高纯度拉坦前列素及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度拉坦前列素及其制备方法和用途。本发明的高纯度拉坦前列素,其中结构如式Ⅱ所示的杂质的含量不高于0.1%。制备方法包括步骤:(1)将式Ⅳ化合物(拉坦前列素中间体1)经wittig反应得到式Ⅴ化合物(拉坦前列素中间体2);和(2)式Ⅴ化合物经氯化铵溶液洗涤纯化后,经过脱羟基保护或不脱保护,和碘代异丙烷反应,得到拉坦前列素粗原料药;和(3)将拉坦前列素原料药上样至硅胶柱,用洗脱液洗脱,层析纯化得到所述高纯度拉坦前列素。
Description
技术领域
本发明涉及药物纯化领域,尤其涉及一种高纯度拉坦前列素及其制备方法和用途。
背景技术
拉坦前列素(Latanoprost),结构如式I所示:
是一种新型苯基替代的丙基酯前列素F2a,为选择性前列素F2a受体激动剂,用于治疗青光眼和高眼压症,以及各种眼内压增高的病症药物,因疗效显著而在临床广泛运用。它是一种无活性但能迅速渗透到角膜里的物质,在角膜和血浆中可水解为具有活性的游离酸。它能增加房水通过眼角素层的流出量,用药量小,但促进房水充出量大,药液能渗透到眼球上睫脉络膜上层,具有良好降眼压效果。它还可使青光眼患者通常会堵塞的眼球小梁结构筛网通畅。
拉坦前列素合成过程复杂,产生的杂质较多,所以拉坦前列素生产工艺中,如何除去产生的相关杂质、获得更高纯度的拉坦前列素是一个难点。J.Med.Chem.1993,36,243-248、WO9300329、WO2001087816、WO2002096868、WO2005058812等介绍了拉坦前列素的合成工艺。Jacek G.Martynow等在Eur.J.Org.Chem.2007,689–703,报道了合成高纯度的(15R)-Latanoprost。EP2311820、EP2208724、WO2011005505等报道了去除(15S)-5,6-cis拉坦前列素,(15R)-5,6-trans拉坦前列素,(15S)-5,6-trans拉坦前列素三个异构体的纯化方法。其他有关物质未见相关报道。
然而,在拉坦前列素的生产过程中,难以分离除去的杂质不仅仅是(15S)-5,6-cis拉坦前列素,(15R)-5,6-trans拉坦前列素,(15S)-5,6-trans拉坦前列素三个异构体,其它如式Ⅱ所示的化合物,由于其合成过程中产生的量比较多,并且其极性和拉坦前列素相当,因而,在纯化的过程中很难完全除去。
在制备拉坦前列素的工艺中,从式Ⅳ化合物(中间体1)和4-羧基丁基三苯基溴化膦(一般投料量为式Ⅳ化合物的2倍当量以上)经wittig反应得到式Ⅴ化合物(中间体2)这一过程中产生了大量的副产物5-(二苯基磷酰基)戊酸(结构如式Ⅲ所示化合物)。而式Ⅲ化合物进入到下一步反应中,从而产生了式Ⅱ杂质。
(中间体1)
(中间体2)
4-羧基丁基三苯基溴化膦
文献US2005209337报道了一般采用硅胶层析纯化方法来去除式Ⅲ所示杂质。但由于其结构和产物类似,均为羧酸,其极性和产物接近,且产生量是产物的几倍。故柱层析纯化非常困难,仍然会有较多的式Ⅲ杂质进入到下一步反应中,产生式Ⅱ杂质。
也有文献WO9300329报道不经纯化直接进行下一步的酯化反应,使得式Ⅲ杂质酯化成式Ⅱ杂质,然后再纯化。然而,杂质和产品同时进行酯化,其极性仍然很接近,故纯化仍然很困难,很难达到将式Ⅱ杂质含量控制在0.1%以下。
现今为止拉坦前列素与其有关物质的分离方法仍然不够高效、完善,纵观现有技术,大多分离方法复杂又很难达到预期的效果而实现工业化生产。
杂质是指在任何活性药物成分(也称原料药,API)中不需要的,并且在极端情况下,甚至可能对正在接收含API的剂型治疗的患者有害的成分。
美国食品药品监督管理局(FDA)明确要求API生产过程杂质必须控制在规定界限以下。在ICH Q7A指南中,FDA指定了可使用的原材料的质量,以及可接受的工艺条件例如温度、压力、时间和化学计量比,包括纯化步骤例如结晶、蒸馏和液-液萃取。(参见ICH关于活性药物成分的药品生产质量管理规范ICH Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutial Ingredients,Q7A)。化学反应的产物很少为具有足够纯度而符合药品标准的单一化合物,反应的副产物和副产品以及用于反应的辅助剂在大多数情况下也将存在于产物中。在加工API期间的某些阶段中,必须分析其纯度,通常通过高效液相色谱法或薄层色谱法,以确定其是否适于继续加工,并最终用于药物产品中。FDA要求API尽可能无杂质,使得其在临床应用时尽可能地安全。例如,FDA推荐某些杂质的量限制在少于0.1个百分比,(参见ICH关于活性药物成分的药品生产质量管理规范,Q7A)。
根据上述对于API中杂质限量的严格要求,如何尽可能的提高API的纯度,降低杂质的含量成为工艺开发的关键。
因此,本领域迫切需要提供一种简单且有效的纯化方法去除如式Ⅱ所示的杂质,从而获得一种高纯度的式I化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种高纯度拉坦前列素。
本发明的另一个目的是提供一种高纯度拉坦前列素的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述高纯度拉坦前列素的用途。
本发明的第四个目的是提供含有上述高纯度拉坦前列素的药物组合物。
最初,发明人根据文献报道的纯化方法,试图将式Ⅱ杂质含量控制在更低范围,以获得一种高纯度拉坦前列素,但均未能实现。获得的拉坦前列素中式Ⅱ杂质含量都超过了0.1%。
发明人随后进行了更加广泛而深入的研究,惊奇地发现,式Ⅲ杂质在氯化铵水溶液中可以与氯化铵中的氨基进行螯合,因而有很大的溶解性,而产物羟基保护的或未保护的拉坦前列素酸(式Ⅴ化合物)在氯化铵水溶液中基本没有溶解性,但在酯性溶剂中溶解性却很好。故利用氯化铵水溶液将反应产物溶解后,再用乙酸乙酯等溶剂充分提取产物,可以有效的将式Ⅲ杂质除去,从而大大减少式Ⅱ杂质的产生,由此获得一种式Ⅱ杂质含量极低的高纯度拉坦前列素,并获得了一种有效去除式Ⅱ杂质、获得更高纯度的式I化合物的方法。
高纯度拉坦前列素
本发明提供了一种高纯度拉坦前列素,是一种如式I所示的化合物,其中的式Ⅱ所示杂质的HPLC含量小于等于0.1%。
在一优选例中,所述高纯度拉坦前列素,其中的式Ⅱ所示杂质的HPLC含量小于等于0.05%。
在另一优选例中,所述的高纯度拉坦前列素其中的式Ⅱ所示杂质的HPLC含量小于等于0.01%。
在另一优选例中,所述的高纯度拉坦前列素的HPLC纯度大于等于99.5%。
在另一优选例中,所述的高纯度拉坦前列素的HPLC纯度大于等于99.9%。
式I化合物制备方法
本发明提供了一种高纯度拉坦前列素的制备方法,所述的方法包括:
步骤(1):将式Ⅳ化合物(中间体1)和4-羧基丁基三苯基溴化膦经wittig反应得到式Ⅴ化合物(中间体2);其过程产生大量的副产物:5-(二苯基磷酰基)戊酸(结构式如Ⅲ)。
(中间体1)
(中间体2)
4-羧基丁基三苯基溴化膦
利用氯化铵水溶液将反应产物溶解后,再用乙酸乙酯等溶剂充分提取产物,简单有效的将杂质Ⅲ除去,而减少杂质Ⅱ的产生。
步骤(2):将经氯化铵溶液洗涤纯化后的式Ⅴ化合物(中间体2),经过脱羟基保护或不脱保护,再和碘代异丙烷反应,得到混合物1;
步骤(3):将混合物1上样至硅胶柱,用洗脱液洗脱,层析纯化得到所述高纯度拉坦前列素。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述氯化铵溶液浓度为50g/L至500g/L。
在另一优选例中,步骤(2)中,所述氯化铵溶液浓度为100g/L至400g/L。
在另一优选例中,步骤(3)中,所述硅胶柱的填料选自无定型硅胶、氰基键合硅胶或氨基键合硅胶,硅胶的粒径为5-15μm。
在另一优选例中,步骤(3)中,所述硅胶柱的填料选自15μm氰基键合硅胶。
在另一优选例中,步骤(3)中,所述洗脱液由烃和醇组成,所述烃选自正己烷、或庚烷,醇选自乙醇或异丙醇。
在另一优选例中,步骤(3)中,所述烃为正己烷,醇为异丙醇。
在本发明提供的高纯度拉坦前列素的制备方法中,混合物1可以作为拉坦前列素原料药。
高纯度拉坦前列素的用途
本发明还提供了一种高纯度拉坦前列素的用途,用于制备治疗青光眼的药物。
一种含有高纯度拉坦前列素的药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物中含有本发明提供的高纯度拉坦前列素和药学上可接受的载体。
相关术语
如本文所用,“拉坦前列素的HPLC纯度”、“拉坦前列素的纯度”或“式Ⅰ所示的化合物的HPLC纯度”可以互换使用,都是指将制备和/或纯化得到的本发明提供的拉坦前列素,经过HPLC检测,根据所得到的色谱图谱,采用面积归一法计算得到的如式I所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占的百分数。
所述的HPLC检测方法如下:
固定相:5um球形硅胶柱
柱温:30℃
流动相:正己烷:乙醇=95:5
检测器:Waters 2996
检测限:10ng
如本文所用,“式Ⅱ所示杂质的含量”、“式Ⅱ所示杂质的HPLC含量”或“式Ⅱ所示的杂质的HPLC含量”可以互换使用,都是指经过上述HPLC检测方法,根据所得到的色谱图谱,采用面积归一法计算得到的式Ⅱ所示化合物的峰面积在所有峰面积总和中所占的百分数。
如本文所用,“如式Ⅱ所示的杂质”、“如式Ⅱ所示的化合物”、“式Ⅱ杂质”可以互换使用,均是指具有式Ⅱ所示结构的化合物。
如本文所用,“如式Ⅲ所示的杂质”、“如式Ⅲ所示的化合物”、“式Ⅲ杂质”可以互换使用,均是指具有式Ⅲ所示结构的化合物。
如本文所用,术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体,包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体:它们本身并不是必要的活性成分,且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.,N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体,如水、盐水、甘油和乙醇。另外,这些载体中还可能存在辅助性的物质,如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种剂型。这些剂型以下面方式之一施用:口服、喷雾吸入、鼻腔用药、眼部用药、非肠道用药,如皮下、静脉、肌肉、和颅内注射或输入,或借助一种外植储器用药。其中治疗青光眼时优选口服或肌肉注射给药方式。
另外需要指出,本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物活性强度、服用、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、本发明提供的高纯度拉坦前列素,由于所含有的杂质少,因而药物副作用少,特别适合用作制备药物或药盒的拉坦前列素原料。
2、本发明提供的高纯度拉坦前列素的制备及纯化工艺简单,可以有效去除杂质,收率高,利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的,例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
对比例1
式Ⅳ化合物(中间体1,R1=H,R2=H)制备高纯度拉坦前列素
式Ⅳ化合物(中间体1)的制备,参照J.Med.Chem.1993,36,243-248制备得到,并继续参考文献制备得到拉坦前列素,HPLC纯度为99.73%,收率55%。其中式Ⅱ杂质HPLC含量为0.13%,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.06%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.07%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素为0.01%。
对比例2
参照文献WO2011005505制备高纯度拉坦前列素
参照J.Med.Chem.1993,36,243-248制备得到拉坦前列素粗品,并继续参考文献WO2011005505实施例2纯化制备得到拉坦前列素,HPLC纯度为99.63%,收率51%。其中式Ⅱ杂质的HPLC含量为0.24%,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.06%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.06%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素为0.01%。使用该参考文献的分析方法不能将式Ⅱ杂质检出。
对比例3
参照文献US2005209337高纯度拉坦前列素
参照US2005209337制备得到拉坦前列素粗品,并继续参考文献US2005209337实施例28纯化制备得到拉坦前列素,HPLC纯度为99.70%,收率50%。其中式Ⅱ杂质HPLC含量为0.14%,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.02%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.03%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素为0.01%。
对比例4
市售拉坦前列素(适利达)的质量分析
市售商品名称:适利达滴眼液
通用名:拉坦前列素滴眼液
厂家:辉瑞
批号:X09016
取适利达滴眼液适量,HPLC检测纯度为98.94%(除去防腐剂的干扰)。其中式Ⅱ杂质HPLC含量为0.12%,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.07%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.86%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素为0.01%。
实施例1
式Ⅳ化合物(中间体1,R1=H,R2=H)制备含有拉坦前列素的组合物
于四颈瓶中,N2保护,投入4-羧基丁基三苯基溴化磷(247.6g)和THF(270ml),搅拌,冷至-5℃,滴加t-BuOK的1mol/L四氢呋喃溶液(1039ml),滴加时温度控制在-5~0℃,1h滴毕,滴毕后于该温度下搅拌40min,然后升温至10~15℃搅拌60min,冷至-30~-20℃,滴加1-1(41.1g)的THF(410ml)溶液,1.5h滴毕,滴毕后维持该温度搅拌过夜。次日,加入饱和氯化铵溶液(约350g/L,400ml)和乙酸乙酯(1600ml),温度升至10~20℃后搅拌15min,分液,水层用EA(400ml,200ml)萃取,合并所有有机层,依次用饱和氯化铵(约350g/L)700ml,饱和氯化钠600ml洗涤,无水硫酸钠干燥浓干得到中间体2-1。TLC(展开剂:乙酸乙酯)显示式Ⅲ杂质基本检测不到。
于茄形瓶中,氮气保护的条件下,投入上述中间体2-1,Me2CHI(38.3g),K2CO3(54.05g)和DMF(520ml),于室温(20-27℃)下,避光搅拌反应过夜,加入3%柠檬酸水溶液(500ml)和乙酸乙酯(1500ml),搅拌分液,水层用乙酸乙酯(400ml)萃取,合并有机层,饱和氯化钠溶液(650*3,500ml)洗涤成中性,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到拉坦前列素原料样品。
上述样品用二氯甲烷(1000ml)溶解,上样至装填4kg 15um氰基硅胶的层析柱中,正己烷:异丙醇=96:4洗脱,浓干得到高纯度拉坦前列素36.6g,HPLC浓度为99.92%,收率89%。其中式Ⅱ杂质HPLC含量为0.01%,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.03%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.04%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素未检测到。
实施例2
式Ⅳ化合物(中间体1,R1=叔丁基二甲基硅基,R2=H)制备含有拉坦前列素的组合物
于四颈瓶中,N2保护,投入TPBA(247.6g)和THF(270ml),搅拌,冷至0~5℃,滴加t-BuOK的1mol/L四氢呋喃溶液(1040ml),滴加时温度控制在-5~0℃,1h滴毕,滴毕后于该温度搅拌10min,然后升温至8-12℃搅拌45min,冷至-30~-20℃,滴加中间体1-2(47.0g)的THF(370ml)溶液,1.5h滴毕,滴毕后维持该温度搅拌过夜。次日,加入饱和氯化铵溶液(约350g/L,400ml)和EA(1600ml),升至10~20℃后搅拌15min,分液,水层用EA(400ml,300ml)萃取,合并所有有机层,依次用半饱和氯化铵(约180g/L)、饱和氯化钠溶液(700ml,500ml)洗涤,无水硫酸钠干燥浓干得到中间体2-2。TLC(展开剂:乙酸乙酯)显示式Ⅲ杂质基本检测不到。
于三颈瓶中,在室温下,搅拌的条件下,将盐酸(1N,350.0ml)滴加到CSEA(60.0g)的甲醇(200ml)溶液中,20min滴毕,TLC跟踪,约3h反应完毕。上述反应液,冰水冷却,滴加10%氢氧化钠(256ml),30min滴毕,滴毕升至室温搅拌2h,加入水(550ml),EA(500*2)洗涤,水层用柠檬酸(约2g)调节pH至7,EA(500*2)萃取,合并有机层,饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得到中间体2-1。TLC(展开剂:乙酸乙酯)显示基本无杂质。
于三颈瓶中,氮气保护的条件下,投入上步得到的中间体2-1,Me2CHI(42.85g),Cs2CO3(61.03g)和DMF(610ml),于室温下,避光搅拌反应,TLC跟踪,约4-5h反应完毕,加入5%柠檬酸水溶液(520ml)和乙酸乙酯(1200ml),搅拌分液,水层乙酸乙酯(400ml)萃取,合并有机层,依次用半饱和氯化铵水溶液(约180g/L,600ml)、饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到拉坦前列素原料样品。TLC(展开剂:正己烷:异丙醇=8:1)显示无明显杂质。
上述样品用异丙醇(100ml)溶解,上样至装填4kg 10um球形硅胶的层析柱中,正己烷:乙醇=97:3洗脱,浓干得到高纯度拉坦前列素41.36g,HPLC纯度为99.94%,收率88%。其中式Ⅱ杂质未检测到,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.03%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.03%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素未检测到。
实施例3
式Ⅳ化合物(中间体1,R1=R2=四氢吡喃基)制备含有拉坦前列素的组合物
于四颈瓶中,N2保护,投入TPBA(247.6g)和THF(270ml),搅拌,冷至0~5℃,滴加t-BuOK的1mol/L四氢呋喃溶液(1040ml),滴加时温度控制在-5~0℃,1h滴毕,滴毕后于该温度搅拌10min,然后升温至8-12℃搅拌45min,冷至-30~-20℃,滴加中间体1-3(51.0g)的THF(390ml)溶液,1.5h滴毕,滴毕后维持该温度搅拌过夜。次日,加入半饱和氯化铵溶液(约180g/L,400ml)和EA(1600ml),升至10~20℃后搅拌15min,分液,水层用EA(400ml,300ml)萃取,合并所有有机层,依次用半饱和氯化铵(约180g/L,800ml)、饱和氯化钠(700ml,500ml)洗涤,无水硫酸钠干燥浓干得到中间体2-3。TLC(展开剂:乙酸乙酯)显示式Ⅲ杂质基本检测不到。
于三颈瓶中,在室温下,搅拌的条件下,将盐酸(1N,350.0ml)滴加到CSEA(60.0g)的甲醇(200ml)溶液中,20min滴毕,TLC跟踪,约3h反应完毕。上述反应液,冰水冷却,加入饱和碳酸氢钠水溶液(550ml),EA(500*2)洗涤,合并有机层,饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩得到中间体2-1。TLC(展开剂:乙酸乙酯)显示基本无杂质。
于三颈瓶中,氮气保护的条件下,投入上步得到的中间体2-1,Me2CHI(47.52g),Cs2CO3(65.05g)和DMF(650ml),于室温下,避光搅拌反应,TLC跟踪,约4-5h反应完毕,加入5%柠檬酸水溶液(520ml)和乙酸乙酯(1200ml),搅拌分液,水层乙酸乙酯(400ml)萃取,合并有机层,饱和氯化钠溶液(500ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得到拉坦前列素原料样品。TLC(展开剂:正己烷:异丙醇=8:1)显示无明显杂质。
上述样品用乙醇(80ml)溶解,上样至装填4kg 10um1球形硅胶的层析柱中,正庚烷:乙醇=97:3洗脱,浓干得到高纯度拉坦前列素45.4g,HPLC纯度为99.95%,收率89%。其中式Ⅱ杂质未检测到,(15S)-5,6-cis拉坦前列素为0.02%,(15R)-5,6-trans拉坦前列素为0.03%,(15S)-5,6-trans拉坦前列素未检测到。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用以限定本发明的实质技术内容范围,本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中,任何他人完成的技术实体或方法,若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同,也或是一种等效的变更,均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (13)
1.一种高纯度拉坦前列素,其结构如式Ⅰ所示,其特征在于,所述的拉坦前列素中,结构如式Ⅱ所示的杂质的HPLC含量不高于0.1%,
2.如权利要求1所述的高纯度拉坦前列素,其特征在于,所述的结构如式Ⅱ所示的杂质的HPLC含量为不高于0.05%。
3.如权利要求1所述的高纯度拉坦前列素,其特征在于,所述的高纯度拉坦前列素的HPLC纯度为99.5%以上。
4.如权利要求3所述的高纯度拉坦前列素,其特征在于,所述的高纯度拉坦前列素的HPLC纯度为99.9%以上。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的高纯度拉坦前列素的制备方法,其特征在于,所述的方法包括步骤:
(1)将式Ⅳ化合物和4-羧基丁基三苯基溴化膦经wittig反应得到式Ⅴ化合物,
(2)将式Ⅴ化合物经氯化铵溶液洗涤纯化后,浓缩,经过脱羟基保护或不脱保护,再和碘代异丙烷反应,得到混合物一;
(3)将混合物一上样至硅胶柱,用洗脱液洗脱,层析纯化得到如权利要求1-4任一项所述的高纯度拉坦前列素;
其中,R1选自H、三烷基硅基或四氢吡喃基、R2选自H、三烷基硅基或四氢吡喃基。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述的R1选自H、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基,R2选自H、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或四氢吡喃基。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的R1和R2相同;或者当R1为叔丁基二甲基硅基时,R2为H。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述氯化铵溶液浓度为50g/L至500g/L,较佳地为100g/L至400g/L。
9.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述硅胶柱的填料选自无定型硅胶、氰基键合硅胶或氨基键合硅胶,硅胶的粒径为5-15μm;所述洗脱液由烃和醇组成,所述烃选自正己烷、或庚烷,所述醇选自乙醇或异丙醇。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述硅胶柱的填料为氰基硅胶。
11.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述烃为正己烷,所述醇为异丙醇。
12.一种如权利要求1-4所述的高纯度拉坦前列素的用途,其特征在于,用于制备治疗青光眼的药物。
13.一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物含有如权利要求1-4所述的高纯度拉坦前列素和药学上可接受的载体。
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