KR20140124105A - 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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류완희
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Abstract

본 발명은 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 골다공증의 예방 및 치료용 조성물은 인체에 무해한 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하여 부작용이 없을 뿐 아니라, 골다공증 치료효과도 우수하여, 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 평가된다.

Description

페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물{A COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF OSTEOPOROSIS COMPRISING 4-PHENYLBUTYRIC ACID}
본 발명은 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
과학과 문명의 발달로 점차 인간의 평균 수명이 연장되어 노년층 인구의 증가와 함께 중년 이후의 삶이 길어지고 있다. 따라서, 실질적으로 현대 여성의 삶 중에서 상당 부분이 폐경 이후의 갱년기 또는 폐경기에 해당되게 되므로, 이 시기의 삶의 질을 향상시키기 위한 노력들이 이루어지고 있다. 이러한 노력들의 일환으로 폐경 이후, 진행되는 여성의 골다공증 치료에 대한 많은 노력들이 이루어지고 있다.
골다공증은 동일 연령과 성별의 정상인에 비해 골량이 현저히 감소된 상태로 골의 구성성분의 양적 감소를 주 병변으로 하는 대사성 골 질환이다. 릭스(Riggs)와 멜톤(Melton) 등은 50세 이후의 골다공증을 제1형 골다공증 또는 폐경기성 골다공증과 제2형 골다공증 또는 노인성 골다공증으로 분류하였다.
에스트로겐(Estrogen) 결핍에 의한 골다공증은 골절이 쉽게 일어날 수 있는 조건이 되며 이 경우의 에스트로겐투여는 골의 무기질 성분의 증가와 함께 교원섬유의 조성에도 영향을 미쳐서 골절의 예방효과를 지닌다고 보고 되어 있다. 에스트로겐의 기능은 다양한데, 골모 세포에 직접 작용하여 골 량을 유지시키며 새로운 골 개조 부위의 새로운 활성화를 억제하며, 또한 골모 세포를 자극하며 골내 TGF와 IGF 합성을 증가시켜 파골세포에 작용함으로써 골 흡수를 감소시키며, 인터루킨-1(Interleukin-1, IL-1)과 인터루킨-6(Interleukin-6, IL-6)을 억제함으로써 파골세포의 성숙과 출현을 감소시킨다고 보고 되어 있다.
따라서, 상기와 같이 폐경기 에스트로겐의 감소에 따른 폐경이 진행되는 여성의 골다공증 치료 및 예방을 위해서, 에스트로겐 감소에 따른 파골세포의 성숙과 출현을 억제할 수 있는 물질에 대한 연구가 진행 중에 있다.
KR 1020120053395 A
본 발명은 에스트로겐 분비가 감소되는 폐경기 여성에 있어서, 파골세포의 성숙과 출현을 억제할 수 있을 뿐만 아니라 인체에 무해한 성분을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 치료용 조성물은 약학적 조성물일 수 있다.
또한, 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 개선용 기능성 식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 페닐부틸산, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 골다공증은 폐경기성 골다공증일 수 있다.
상기 조성물은 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.1 내지 99 중량%로 함유할 수 있다.
상기 조성물은 에스트로겐, 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 및 에스트로겐 유사 물질로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 페닐부틸산, 구체적으로 하기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 골다공증은 폐경기성 골다공증인 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물은 식품, 식품첨가제 또는 음료로 제공되는 것이 특징일 수 있다.
골다공증 특히, 여성의 폐경기성 골다공증은 에스트로겐 감소에 의해 파골세포(osteoclast)의 성숙 및 분화 즉, 파골세포의 생성(osteoclastogenesis)이 하나의 원인으로 받아들여지고 있다. 골 형성을 위해서는 칼슘(Ca)의 공급 및 파골세포에 의한 골 파괴의 억제가 요구된다. 기존의 연구결과에 의하면, 여성의 폐경기성 골다공증은 칼슘의 부족 보다는 에스트로겐의 부족에 따른 골대사 이상에 의한 것으로, 난소를 제거한 폐경기성 동물 모델에서 확인한 결과, 단순히 칼슘의 섭취만으로는 폐경기성 골다공증의 치료, 개선 또는 예방이 용이하지 않는 것으로 확인된 바 있다.
구체적으로, 상기 여성의 폐경기성 골다공증은 골 자체의 형성 문제보다는 골 흡수와 관련된 체내의 비정상적 호르몬 현상에 기인한다. 즉, 폐경기에 따른 에스트로겐 분비의 감소가 뼈의 파골세포(osteoclast)의 활동을 증가시켜 뼈의 파괴를 촉진하고, 뼈의 칼슘침착을 감소시켜 폐경기성 골다공증을 유발하므로, 상기 폐경기성 골다공증은 단순한 칼슘의 식이 섭취만으로는 이를 치유할 수 없는 것으로 보고 되어 있다. 이와 같이, 폐경기성 골다공증은 에스트론겐 분비 감소와 같은 체내 비정상적 호르몬 현상에 기인하는 것이므로 단순한 칼슘 섭취보다는 에스트로겐 또는 에스트로겐과 유사한 활성을 갖는 에스트로겐 대체물질을 이용하거나, 에스트로겐 감소에 의한 파골세포의 분화 또는 활동 증가를 억제하는 것이 효과적인 치료방법일 수 있으며, 이를 위한 연구가 수행되고 있다.
본 발명자들은 인체 안전성이 확보된 골다공증 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분에 대해 연구하던 중, 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid)이 본 발명의 발명자들은 골수세포(bone marrow cell)를 이용하여 실험한 결과, 페닐부틸산이 IL-1β 또는 탑시가르긴(Thapsigargin, TG)에 의해 유도된 소포체 스트레스(Endoplasmic reticulum stress, ER stress)에 의한 파골세포의 분화 즉, 파골세포의 생성(osteoclastogenesis)을 억제할 수 있고, 칼슘 대사 즉, 골흡수(resorption)을 억제할 수 있으며, 보다 구체적으로 신호전달(signal pathway)의 측면에서, 파골세포의 분화와 관련된 유전자인 NFATc1 및 c-FOS의 발현을 억제하고, 파골세포의 분화를 유도하는 소포체 스트레스(ER stress)의 특이 신호 전달 물질인 PERK, IRE1 및 GRP78의 생성을 억제하여 파골세포의 생성을 억제할 수 있다는 것으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid, PBA)은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 페닐부틸산의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드록시기의 약학적으로 허용가능한 염 및 아미노기의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조된 것을 포함한다.
일 예로, 상기 히드록시기의 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 또는 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 포함된다.
본 발명에서 골다공증(osteoporosis)이란 골소공증 또는 골 조송증이라고도 하며, 동일 연령과 성별의 정상인에 비해 골 량이 현저히 감소된 상태로 골의 구성성분의 양적감소를 주 병변으로 하는 대사성 골 질환을 의미한다. 본 발명에 있어서 골다공증에는 폐경기성 골다공증, 노인성 골다공증 및 골 취약증을 포함될 수 있으며, 바람직하게는 폐경기성 골다공증일 수 있다. 상기 골다공증은 주로, 뼈조직의 감소로 뼈에 구멍이 나거나 칼슘염의 감소로 기인하여 뼈가 얇아지고 약해지는 현상을 수반한다. 따라서, 골다공증이 있는 환자는 뼈의 골절이 잘 발생하게 된다.
상기 골다공증은 특히 폐경기의 여성에서 잘 발생한다. 상기 폐경기성 골다공증의 원인은 월경이 일어나진 않는 폐경상태에서 여성호르몬인 에스트로겐의 분비가 감소하게 되며, 상기의 에스트로겐의 분비량의 감소는 뼈의 파골세포(osteoclast)의 활동을 증가시켜 뼈의 파괴를 촉진하고 뼈의 칼슘침작을 감소시키기 때문인 것으로 보고되고 있다.
보다 상세하게는, 골 형성을 위해서는 칼슘(Ca)의 공급이 필수적으로 요구되기는 하나, 갱년기 즉, 여성의 폐경기성 골다공증의 경우 골 자체의 형성 문제보다는 골 흡수와 관련된 체내의 비정상적 호르몬 현상에 기인한 것으로 보고 되고 있다. 즉, 폐경기에 의해 에스트로겐이 부족하게 되면 파골세포가 증가하고, 파골세포의 활성이 증가하여, 칼슘의 골 침착이 감소하고, 골 흡수가 증가되므로, 골다공증이 유발할 수 있는 것으로 보고 되고 있다. 따라서, 폐경기성 골다공증은 단순한 칼슘의 식이 섭취만으로는 이를 치유할 수 없는 것으로 보고 되고 있으며, 상기 폐경기성 골다공증의 치료를 위해서는 파골세포의 활성을 억제하는 것이 요구되고 있다.
상기 파골세포의 생성 즉, 골수세포의 파골세포로의 분화 및 파골세포의 증가와 관련된 상기 페닐부틸산은 IL-1β 또는 ER 스트레스에도 불구하고, 파골세포의 생성(osteoclastogenesis)을 억제할 수 있고, 칼슘 대사 즉, 골흡수(resorption)을 억제할 수 있으며, 파골세포의 분화와 관련된 유전자인 NFATc1 및 c-FOS의 발현을 억제하고, 파골세포의 분화를 유도하는 ER stress의 특이 신호 전달 물질인 PERK, IRE1 및 GRP78의 생성을 억제할 수 있으므로, 상기 폐경기성 골다공증의 치료, 개선 또는 예방에 효과적인 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 본 발명의 페닐부틸산은 골다공증에 대한 치료, 예방 또는 개선에 대한 효과를 가지므로, 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 골다공증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 또는 골다공증의 개선 또는 예방을 위한 기능성 식품 조성물로 사용될 수 있다.
상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함할 수 있으며, 상기 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물의 사용방법 및 사용목적에 따라 유효성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
상기 조성물은 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
상기 조성물에는 상기 성분들이 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다. 상기 추가성분의 함량은 바람직하게는 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 당 0.01 내지 20,000 중량부 범위에서 추가할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 함유하는 식품, 식품첨가제 또는 의약 조성물을 제공한다.
이러한 측면에서, 본 발명은 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학 조성물은 유효성분인 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 포함할 수 있으며, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 더욱 포함할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 약제로 사용되거나, 의약 또는 약학적 용도로 사용되는 경우, 상기 유효성분은 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 사용될 수 있다.
상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하고, 소화기관, 배설가관 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하며, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물 내에 유효성분으로 단독으로 사용될 수 있으며, 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
이 경우 상기 조성물 내 상기 유효성분의 함량은 0.001 중량 % 내지 99.9 중량 %, 0.1 중량% 내지 99 중량% 또는 1 중량% 내지 20 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 상기 유효성분의 함량은 약학적으로 유효한 양 또는 바람직한 양으로 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
상기 ‘약학적으로 허용되는’이란 생리학적으로 허용되고 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다.
또한, 상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 성분들은 상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 공지의 골다공증 치료 또는 예방용으로 사용되는 물질을 더욱 포함할 수 있다. 상기 공지의 골다공증 치료 또는 예방용으로 사용되는 물질은 구체적으로 에스트로겐, 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 또는 에스트로겐 유사 물질일 수 있다.
상기 공지의 골다공증 치료 또는 예방용으로 사용되는 물질의 함량은 상기 유효성분 100 중량부에 대하여 각각 5 중량부 내지 200 중량부 또는 10 중량부 내지 50 중량부 또는 15 중량부 내지 20 중량부 포함될 수 있다.
상기 골다공증 치료 또는 예방용 조성물이 약제로 사용하는 경우 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다.
또한, 상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 일 예로 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하내, 코안, 경막외 또는 구강경로를 통해 투여될 수 있으며, 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제형화될 수 있다.
상기 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 일 예로 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 골다공증의 예방 또는 개선용 조성물은 식품으로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 식품이란 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
이러한 측면에서, 본 발명은 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다.
상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함하는 의도이다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기의 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 5 내지 12g일 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 함유하는 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 당 0.01 내지 20 중량부 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명에서 기능성 음료란 음료에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 음료의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 음료 군이나 음료 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 음료를 의미한다.
상기 기능성 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 5 내지 12 g이다.
또한, 본 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 식품 조성물에 있어서, 상기 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 포함할 수 있으며, 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 포함할 수 있다.
또한, 폐경기성 골다공증과 관련하여, 폐경기의 에스트로겐의 감소에 의한 파골세포의 생성 및 분화의 증가는 골다공증의 주요 원인으로 받아들여지고 있다. 특히, 에스트로겐 감소는 파골세포의 생성 및 분화를 유도하므로, 폐경 후의 여성은 에스트로겐 분비량의 감소로 인하여 파골세포의 생성 및 분화가 증가되기 때문에, 골 손실에 의한 골다공증의 발생빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 이러한 측면에서, 파골세포의 생성(osteoclastogenesis)을 억제할 수 있는 페닐부틸산은 파골세포의 생성을 억제하고, 파골세포에 의한 칼슘 대사 즉, 골흡수(resorption)을 억제할 수 있으므로, 골다공증 특히, 상기 폐경기성 골다공증의 치료, 개선 또는 예방을 위한 용도로 다양하게 응용될 수 있다.
본 발명의 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스트로겐 분비가 감소된 경우에도 파골세포의 생성(osteoclastogenesis)을 억제하고, 파골세포에 의한 칼슘 대사 즉, 골흡수(resorption)을 억제할 수 있고, 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 그 안전성이 인정된 화합물 및 그 염으로 부작용에 대한 문제도 없을 것으로 예상되어, 골다공증 및 골다공증에 의한 골절 등의 새로운 예방 또는 치료제로서 매우 가치가 높을 것으로 판단된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 페닐부틸산이 IL-1β 또는 Thapsigargin(TG)에 의해 유도된 ER stress의 환경에서 골수세포의 파골세포로의 분화를 억제하는지 여부를 확인한 사진 및 상기 사진을 활용하여 파골세포 수를 측정한 그래프로, 세로축은 아무런 시료를 처리하지 않은 대조군(control) 대비 파골세포의 수를 %로 나타낸 것이고, 가로축의 IL-1β는 IL-1β를 처리한 군, TG는 Thapsigargin를 처리한 군, PBA는 페닐부틸산을 처리한 군을 의미한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 페닐부틸산이 IL-1β 또는 Thapsigargin(TG)에 의해 유도된 ER stress의 환경에서 골수세포의 칼슘 대사 즉, 골 흡수 정도를 확인한 사진 및 상기 사진을 활용하여 골 흡수 정도를 나타낸 그래프로, 세로축은 아무런 시료를 처리하지 않은 대조군(control) 대비 파골세포의 수를 %로 나타낸 것이고, 가로축의 IL-1β는 IL-1β를 처리한 군, TG는 Thapsigargin를 처리한 군, PBA는 페닐부틸산을 처리한 군을 의미한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 페닐부틸산이 IL-1β 또는 Thapsigargin(TG)에 의해 유도된 ER stress의 환경에서 골수세포의 분화와 관련된 신호전달물질인 NFATc1 및 c-FOS의 전사(도 3a) 및 발현(도 3b) 여부를 확인한 사진 및 상기 사진을 활용하여 신호전달물질의 생성 여부를 확인한 그래프로, 세로축은 GAPDH 또는 β-actin 대비 생성 정도를 나타낸 것이고, 가로축의 IL-1β는 IL-1β를 처리한 군, TG는 Thapsigargin를 처리한 군, PBA는 페닐부틸산을 처리한 군을 의미한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 페닐부틸산이 IL-1β 또는 Thapsigargin(TG)에 의해 유도된 ER stress의 환경에서 ER stress와 관련된 특이 신호전달물질의 발현 여부를 확인한 사진 및 상기 사진을 활용하여 신호전달물질의 생성 여부를 확인한 그래프로, 세로축은 β-actin 대비 생성 정도를 나타낸 것이고, 가로축의 IL-1β는 IL-1β를 처리한 군, TG는 Thapsigargin를 처리한 군, PBA는 페닐부틸산을 처리한 군을 의미한다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 골수세포의 준비
골다공증, 구체적으로 파골세포에 생성 및 분화와 파골세포의 골 대사 즉, 골흡수(resorption) 여부에 미치는 페닐부틸산의 영향을 알아보기 위하여, 골수세포(Bone marrow cells, BMCs)를 사용하였다.
상기 골수세포는 5주령의 수컷 실험용 쥐(male ICR mouse, 중앙동물, 대한민국)를 이용하였으며, 실험동물의 사육 및 사용은 전북대 동물실험윤리위원회(IACUC)의 실험동물 사용과 관리에 대한 기준을 준수하여 수행하였다. 구체적으로, 상기 5주령의 쥐의 경골 및 대퇴골을 분리하여 양끝을 자르고, 23G 의 주사기(syringe)를 이용하여 골수세포를 분리한 후, 적혈구(red blood cells, RBC)는 RBC lysis buffer(Sigma, USA)를 처리하고 원심분리를 수행하는 방법으로 제거하였고, 이후 10% FBS(fetal bovine serum) 및 항생제(antibiotic)가 포함된 α-MEM(Welgene, 대한민국)로 씻어낸(flush) 후, 골수세포를 분리하였다.
상기 분리된 골수세포를 M-CSF(Macrophage-Colony Stimulating Factor, PeproTech Inc., USA) 10 ng/ml가 포함된 배지에서 하루 동안 배양하여 자극을 준 후, 비부착 세포(nonadherent cells)를 모아서 다시 3일 동안 M-CSF 30 ng/ml이 포함된 배지에서 배양하는 방법으로 자극을 주어, 골수세포 유래 대식세포(bone marrow derived macrophages)로 만들었다.
하기 실시예 2에서 수행한 실험결과는 최소한 3회 이상 반복하여 평균치로 표시하였고, 각 군과의 결과는 SPSS version 16.0(SPSS Inc., USA)을 이용하여 통계분석하였고, 각 군의 결과는 ANOVA test를 이용하여 각각 p < 0.05인 경우를 유의성 있는 것으로 판정하였다.
실시예 2: 페닐부틸산의 골다공증 치료 효과 측정
상기 페닐부틸산의 골다공증 치료 효과, 바람직하게는 폐경기성 골다공증 치료 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1에서 분리한, 골수세포 유래 대식세포에 다시 M-CSF 및 Receptor Activator of NF-κB Ligand(human soluble RANKL, PeproTech Inc., USA)를 처리하여 상기 대식세포를 파골세포로 분화시켰다.
상기 파골세포 분화 시, 파골세포 분화를 촉진하는 것으로 알려진 IL-1β(Recombinant human IL-1β, PeproTech Inc., USA, 1 ng/mL) 또는 Thapsigargin(TG, Sigma Aldrich, USA, 0.5 nM) 및 페닐부틸산(PBA, Calbiochem, USA, 5.0 μM)을 조건에 따라 처리하였다. 상기 TG는 DMSO에 0.5 mM 농도로 녹여 사용하였고, PBA는 3차 증류수에 1 M 농도로 녹여 기준 용액(stock)을 제조하여 사용하였다.
상기 파골세포 분화여부는 상기 파골세포의 특성인 acid phosphatase 활성 검색을 측정하기 위하여 시판되는 TRAP staining kit(Sigma, USA)를 사용하여 파골세포를 염색한 후, 파골세포의 수를 측정하는 방법으로 수행하였다.
구체적으로, 상기 파골세포 유래 대식세포(BMM, 1.5×104 cells/well)를 48-well culture plate를 이용하여 3일 동안 배양한 후, 3.7% 포르말린(formalin)으로 고정하고, 0.1% Triton X-100를 이용하여 10분 동안 처리한 후, leukocyte acid phosphatase kit(Sigma-Aldrich, USA)을 이용하여 TRAP 염색한 후, 형광현미경을 이용하여 촬영하였다. 상기 촬영한 사진 및 상기 촬영한 사진에서 3 개 이상의 핵을 가지는 TRAP-(+) 다핵세포를 파골세포로 인정하여 파골세포의 수를 상대적으로 나타낸 그래프를 도 1에 나타내었다.
상기 도 1에 나타낸 바와 같이, 대조군(control) 대비 IL-1β나 TG를 처리한 경우 2배 내지 3배 정도 파골세포의 수가 증가되었고, IL-1β 및 TG를 함께 처리한 경우 대조군의 4배까지 파골세포의 수가 증가되었다. 한편, PBA를 처리한 경우, 대조군의 약 50% 수준으로 파골세포의 수가 감소되었고, 특히 TG를 이용한 ER 스트레스에 의한 파골세포의 분화는 거의 진행되지 않는 것으로 확인되어, PBA의 파골세포 분화 억제능이 우수한 것으로 확인되었다.
또한, 상기 파골세포에 의한 골대사 여부는 Resorption pits assay(Dentine slices)를 이용하여 수행하였다. 구체적으로, 48 well culture plate에 Dentine slices(5 mm diameter, Immunodiagnostic Systems, 영국)를 넣고, 파골세포 유래 대식세포(BMM, 1.5×104 cells/well)를 분주한 후, 각 well별로, IL-1β, TG 또는 페닐부틸산을 처리한 후, 3주 동안 배양하면서 관찰한 후, 톨루이딘 블루(toluidine blue)를 이용하여 H&E 염색을 수행하였다. 상기 염색한 결과를 촬영하고, 상기 촬영된 사진으로부터 골대사 지역 즉, Resoption area은 Image analysis system(Image Guage, 일본)을 이용하여 측정하였다. 상기 촬영한 사진 및 측정한 결과를 도 2에 나타내었다.
상기 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군(control) 대비 IL-1β나 TG를 처리한 경우 2배 정도, IL-1β 및 TG를 함께 처리한 경우 대조군의 3배까지 골대사 즉, 칼슘 대사 영역이 확인된 반면, PBA를 처리한 경우, 대조군의 약 50% 수준으로 골대사 영역이 감소되었고, 특히 TG를 이용한 ER 스트레스에 의한 파골세포의 분화로 인한 골대사는 거의 진행되지 않는 것으로 확인되어, PBA의 골다공증 치료 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
또한, 상기 파골세포의 분화와 관련하여, 골수세포 유래 대식세포를 IL-1β, TG 또는 페닐부틸산을 처리한 배지에서 배양한 후, 각각 배양된 세포에서 파골세포의 분화에 관여되는 단백질의 전사 및 발현 여부를 reverse transcription polymerase chain reaction(RT-PCR) 및 Immunoblotting를 이용하여 확인하였으며, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
상기 RT-PCR은 TRIsol reagent(Invitrogen, USA)를 이용하여 배양된 세포에서 RNA를 추출하여 cDNA 합성 후, 파골세포로 분화 됐을 때 나타나는 유전자인 NFATc1 또는 c-FOS를 측정하는 방법으로 수행하였다.
상기 Immunoblotting은 상기 배양된 세포를 Cell lysis buffer, 구체적으로 50 mM Tris-Cl, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA 1% Triton X-100, 1 mM sodium fluoride, 1 mM sodium vanadate, 1% deoxycholate, 및 protease 저해제가 포함된 buffer(Roche, 스위스)를 이용하여 파괴한 후, 단백질을 추출하고, NFATc1, c-FOS, PERK, IRE1 또는 GRP78에 대한 항체를 반응시켜 발현정도를 확인하는 방법으로 수행하였다.
상기 각각의 단백질에 대한 항체 즉, Monoclonal antibodies(Abs)는 PERK, IRE1, GRP78 및 eIF2α 및 β-actin은 Cell Signaling Technology(USA)에서 구입하였고, c-Fos 및 NFATc1에 대한 항체는 Santa Cruz Biotechnology(USA)에서 구입하였다.
상기 단백질 함량의 측정은 Bio-Rad protein assay reagent(Bio-Rad Laboratories, USA)를 이용하여 수행하였다. 상기 단백질 함량 측정을 위한 처리는 시료에 4% sodium dodecyl sulfate, 20% glycerol, 및 0.05% bromophenol blue이 포함된 0.5 M Tris buffer(pH 6.8)를 처리한 후, 95℃에서 5분 동안 처리하고, SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis)를 수행한 후, nitrocellulose membrane으로 전이시키고, ERK 1/2, p-ERK, c-Jun, c-Fos, NFATc1, PERK, IRE1, GRP78, eIF2α 및 β-actin에 대한 항체로 4℃에서 4시간 동안 처리한 후, Fuji Film LAS-3000이 장착된 chemiluminescence로 정량하였다.
구체적으로, 상기 RT-PCR은 TRIsol reagent를 이용하여 배양된 세포에서 RNA를 추출한 후, Maxime RT Premix Kit(iNtRON Biotechnology, 대한민국)을 이용하여 cDNA 합성하고, PCR을 수행하였다.
상기 PCR에 사용된 프라이머는 c-Fos의 경우 sense 프라이머(5 ’ - ATC GGA GGA GGG AGC TGA CA - 3 ’) 및 antisense 프라이머(5'-GGA ACC GGA CAG GTC CAC AT - 3 ’)를 이용하였고, NFATc1의 경우 sense 프라이머(5'-TGT GCA GCC AAT TCC CCT G - 3 ’) 및 antisense 프라이머(5'-ATA CCC CCC AGA CCG CAT C - 3 ’)를 이용하였다.
대조군으로 사용된 glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase(GAPDH)의 경우, sense 프라이머(5’-ACC ACA GTC CAT GCC ATC AC - 3 ’) 및 antisense 프라이머(5'-TCC ACC ACC CTG TTG CTG TA - 3 ’)를 이용하였다.
상기 PCT 수행결과는 1% 아가로스 겔을 이용하여 전기영동하였고, Densitometric analysis는 Multi Gauge image analysis software (Fuji Film, 일본)을 이용하여 수행하였다.
상기 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 파골세포 분화 및 ER 스트레스와 관련된 NFATc1 및 c-Fos 뿐만 아니라, PERK, IRE1, GRP78 및 eIF2α 등의 발현이 IL-1β나 TG 또는 IL-1β 및 TG를 함께 처리한 경우 대조군에 비하여 현저하게 증가하였으나, PBA를 처리한 경우, 모두 유의적으로 현저하게 발현량이 감소되는 것이 확인되어, 상기 PBA를 처리하는 경우, 에스트로겐 감소 등의 원인으로 진행되는 파골세포의 분화를 현저하게 억제할 수 있어, PBA의 골다공증 치료 효과가 우수한 것임이 신호전달경로(signal transduction pathway)를 통해서도 확인되었다.
제조예 : 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 제제
제조예 1. 산제의 제조
페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 분말 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제조예 2. 정제의 제조
페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 분말 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제조예 3. 캡슐제의 제조
페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 분말 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제조예 4. 액제의 제조
페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 분말 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00004
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 골다공증은 폐경기성 골다공증인 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.1 내지 99 중량%로 함유하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 에스트로겐, 식물성 에스트로겐(phytoestrogen) 및 에스트로겐 유사 물질로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 페닐부틸산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 기능성 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00005
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 골다공증은 폐경기성 골다공증인 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 식품 조성물은 식품, 식품첨가제 또는 음료로 제공되는 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 식품 조성물.
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