KR20140101895A - ｍＧｌｕＲ1 길항제로 작용하는 사이에노피리미디논 유도체 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ1 길항제로 작용하는 사이에노피리미디논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 서브타입 1에 길항제로 작용하여 대사성 글루타메이트 수용체 관련 질환, 즉 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 등에 약학적 활성을 보이는 사이에노피리미디논 유도체, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.

Description

ｍＧｌｕＲ1 길항제로 작용하는 사이에노피리미디논 유도체{Thienopyrimidinone derivatives as mGluR1 antagonists}
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 서브타입 1에 길항제로 작용하여 대사성 글루타메이트 수용체 관련 질환, 즉 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 등에 약학적 활성을 보이는 사이에노피리미디논 유도체, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
글루타메이트는 중추신경계에서 중요한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트의 시냅스 자극은 두 가지 종류의 수용체의 활성을 통해 전달되어 지게 된다. 하나는 ligand-gated cation channel인 이온성 글루타메이트 수용체이고 다른 하나는 G-protein coupled receptor (GPCR)인 메티보트로픽 글루타메이트 수용체이다. 대사성 글루타메이트 수용체는 구조적 유사성, 약리학, 신호전달 메카니즘에 따라 세 개의 그룹으로 나눠지게 되고 다시 슬라이스 변종에 따라 총 8개의 서브타입으로 나눠지게 된다. 그룹 I은 mGluR1과 mGluR5로 나눠지고, Gq/11 protein을 통해서 phospholipase C (PLC)를 활성화하여 결과적으로 phosphoinositide (PI)를 가수분해하여 칼슘의 방출시키게 된다. 그룹 II (mGluR2와 mGluR3)과 그룹 III (mGluR4, mGluR5, mGluR6, 그리고 mGluR7)은 Gi/o protein을 통해서 adenyl cyclase (AC)과 negatively coupled되어 있어 결과적으로 cAMP 생성을 막게 된다.
통증은 미국에서만 7천만 명이 고통 받고 있으며 그 치료비용과 그로 인한 사회적 비용이 1천억 불에 이른다고 한다. 신경병성 통증은 다양한 원인을 가지고 있으며 복잡하고 만성적인 통증 상태를 얘기하며, 미국에서 약 4백만 명이, 당뇨병성 통증을 포함하면 1천 8백만 명이 신경병성 통증으로 고통 받고 있다. 통증을 포함한 다양한 신경과적 질환, 정신과적 질환 그리고 신경염증 질환이 글루타메이트 방출과 관련이 있고, 글루타메이트 수용체 중에 mGluR1이 1차적 통증 구심 신경 말단에 존재하고 있고, 또한 CNS의 통증 프로세스 관련 신경조직에 많이 분포되어 있어 mGluR1 수용체가 통증치료에 많은 관련이 있는 것으로 보고되고 있다[Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1989, 29, 365; Trends Neurosci. 2011, 24, 550; Expert Opin. Ther. Targets 2002, 6, 349; Neuron 1992, 9, 259].
다양한 실험을 통해 mGluR1 수용체에 대한 길항 작용이 신경병성 통증을 완화 시킨다고 알려져 있다. 선택적 mGluR1 수용체 항체를 주사하였을 때 동물 모델에서 이질통과 통각과민을 완화시키고, group I mGluR 수용체 항진제를 투여하여 자발적 통증을 유도한 후에 선택적 mGluR1 수용체 길항제를 투여했을 때 그 통증이 완화되는 것을 보고하고 있다[Prog. Neurobiol. 1999, 59, 55; Neuro-Report 1996, 7, 2743; J. Neurosci. 2001, 21. 3771].
현재까지 mGluR1 수용체의 길항제를 개발하려는 많은 노력을 하였으나 여전히 mGluR1 수용체에 선택적이고 약물동력학 프로파일이 좋고, ADME(흡수, 분배, 대사, 배출)이 좋으면서 대사성 글루타메이트 수용체 관련 질환, 즉 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 등에 효과적인 mGluR1 수용체 길항제가 필요하다.
본 발명자들은 mGluR1 수용체에 작용하는 신규 화합물로서 대사성 글루타메이트 수용체 관련 질환, 즉 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 등에 효과적인 mGluR1 수용체 조절제를 개발하는 데 그 목적이 있다.
즉, 본 발명은 신규 구조의 사이에노피리미디논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 4-아릴-3-아미노-2-알콕시카보닐사이오펜을 아릴메틸사이아나이드에서 세 스텝을 통해 만들고, 4-아릴-3-아미노-2-알콕시카보닐사이오펜에서 사이에노피리미디논 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 사이에노피리미디논 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 mGluR1 수용체에 작용하는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 사이에노피리미디논 유도체 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 관련 질환, 즉 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환에 효과를 보이는 mGluR1 수용체에 작용하는 화합물로서 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
Figure pat00001
상기 R1는 아릴기를 나타내고, 상기 R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 상기 R3은 수소원자, 하이드록시기, 알킬기, 또는 알킬아민기를 나타내고, 상기 R3'는 산소를 나타낸다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 mGLuR1 수용체에 작용하는 화합물로서 우수한 활성을 나타내므로, 대사성 글루타메이트 수용체 관련 질환, 즉 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환 의 치료 및 예방제로 유용하다.
도 1 내지 도 6은 본 발명의 여러 구현예에 따른 화합물 번호와 구조를 보여준다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 개시된다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 R1은 치환 또는 비치환 페닐이고; 상기 R1에서 상기 치환 페닐은 할로겐, 치환 또는 비치환 스태닐, 페닐, 알킬페닐, 알콕시페닐 벤조디옥솔일, 나프탈렌일 중에서 선택된 치환기 1-5개에 의해서 치환된 페닐이고; 상기 R2는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 C1-C7 알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬, 피란일 또는 하이드로피란일, 나프탈렌일 또는 하이드로나프탈렌일, 치환 또는 비치환 피페리딘일, 아세틸옥시, 알릴, 비닐 중에서 선택되고; 상기 R3은 수소, C1-C7 알킬, 치환 또는 비치환 아미노, 하이드록시기 중에서 선택되고; 상기 R3'는 산소이다.
다만, 상기 R3이 하이드록시기인 경우에는 아래와 같이 호변이성질체로 변환되어 존재할 수도 있으며(tautomerism), 따라서 하기 화학식 2 역시 본 발명의 범위에 포함됨은 명백하다.
Figure pat00003
상기 R3'은 산소이다.
또는, 일 구현예에 따르면, 상기 R1은 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 나프탈렌일; 및 치환 또는 비치환 벤조디옥솔일 중에서 선택된다.
상기 치환 페닐은 상기 페닐의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 치환 또는 비치환 스태닐, 페닐 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 페닐일 수 있다.
상기 치환 스태닐은 1-3개의 C1-C7 알킬기에 의해 치환된 알킬스태닐일 수 있다.
상기 치환 나프탈렌일은 상기 나프탈렌일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 비치환 스태닐, C1-C7 알킬스태닐, C1-C7 디알킬스태닐, C1-C7 트리알킬스태닐, 페닐 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 나프탈렌일일 수 있다.
상기 치환 벤조디옥솔일은 상기 벤조디옥솔일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 비치환 스태닐, C1-C7 알킬스태닐, C1-C7 디알킬스태닐, C1-C7 트리알킬스태닐, 페닐 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 벤조디옥솔일 수 있다.
또는, 다른 구현예에 따르면, (i) 상기 R2는 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 벤조니트릴; 치환 또는 비치환 C1-C7 알킬; 알릴 또는 비닐; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 피란일(pyranyl); 치환 또는 비치환 하이드로피란일; 치환 또는 비치환 나프탈렌일; 치환 또는 비치환 하이드로나프탈렌일; 치환 또는 비치환 퓨란일; 치환 또는 비치환 하이드로퓨란일; 치환 또는 비치환 피페리딘일; 치환 또는 비치환 C3-C10 헤테로시클로알킬 중에서 선택되거나; 또는 (ii) 상기 R2는 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 벤조니트릴; 치환 또는 비치환 C1-C7 알킬; 알릴 또는 비닐; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 피란일(pyranyl); 치환 또는 비치환 하이드로피란일; 치환 또는 비치환 나프탈렌일; 치환 또는 비치환 하이드로나프탈렌일; 치환 또는 비치환 퓨란일; 치환 또는 비치환 하이드로퓨란일; 치환 또는 비치환 피페리딘일; 치환 또는 비치환 C3-C10 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이 상기 사이에노피리미디논 유도체 모체의 질소와 C1-C7 알킬기로 연결될 수 있다.
상기 치환 페닐은 상기 페닐의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 페닐일 수 있다.
상기 치환 벤조니트릴은 상기 벤조니트릴의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 벤조니트릴일 수 있다.
상기 치환 C1-C7 알킬은 상기 알킬의 수소 1-3개가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴, C3-C10 시클로알킬, 퓨란일, 하이드로퓨란일 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 C1-C7 알킬일 수 있다.
상기 치환 C3-C10 시클로알킬은 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴, C1-C7 알킬 중에서 선택된 치환기에 의해 치환된 C3-C10 시클로알킬일 수 있다.
상기 치환 피란일은 상기 피란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 피란일일 수 있다.
상기 하이드로피란일은 디하이드로피란일 또는 테트라하이드로피란일이고; 상기 치환 하이드로피란일은 상기 하이드로피란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 하이드로피란일일 수 있다.
상기 치환 나프탈렌일은 상기 나프탈렌일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 나프탈렌일일 수 있다.
상기 하이드로나프탈렌일은 디하이드로나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 헥사하이드로나프탈렌일, 헵타하이드로나프탈렌일 중에서 선택된 하이드로나프탈렌일이고; 상기 치환 하이드로나프탈렌일은 상기 하이드로나프탈렌일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 하이드로나프탈렌일일 수 있다.
상기 치환 퓨란일은 상기 퓨란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 퓨란일일 수 있다.
상기 하이드로퓨란일은 디하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로퓨란일이고; 상기 치환 하이드로퓨란일은 상기 하이드로퓨란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 하이드로퓨란일일 수 있다.
상기 치환 피페리딘일은 (i) 상기 피페리딘일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환되었거나, 또는 (ii) 상기 피페리딘일의 질소에 C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기가 결함되어 있는 피페리딘일일 수 있다.
상기 C3-C10 헤테로시클로알킬은 N, O, S 중에서 선택된 헤테로 원자 1개 또는 2개와 3-10개의 탄소가 고리를 형성하는 헤테로시클로알킬이며; 상기 치환 C3-C10 헤테로시클로알킬은 상기 헤테로시클로알킬의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 헤테로시클로알킬일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 R1에서 상기 치환 페닐은 할로겐, 치환 또는 비치환 스태닐, 페닐, 알킬페닐, 알콕시페닐 벤조디옥솔일, 나프탈렌일 중에서 선택된 치환기 1-5개에 의해서 치환된 페닐이고; 상기 R1에서 상기 치환 스태닐은 1-3개의 C1-C7 알킬기로 치환된 스태닐이고; 상기 R1에서 상기 알킬페닐은 C1-C7 알킬로 치환된 페닐이고; 상기 R1에서 상기 알콕시페닐은 C1-C7 알콕시로 치환된 페닐이고; 상기 R2에서 상기 치환 페닐은 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴, 벤조니트릴 중에서 선택된 치환기 1-5개에 의해서 치환된 페닐이다.
다른 구현예에 따르면, 상기 R2에서 상기 치환 C1-C7 알킬은 C3-C10 시클로알킬, 퓨란일, 하이드로퓨란일 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 C1-C7 알킬이고; 상기 하이드로퓨란일은 디하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로퓨란일이고; 상기 R2에서 상기 치환 C3-C10 시클로알킬은 C1-C7 알킬로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고; 상기 R2에서 상기 하이드로피란일은 디하이드로피란일 또는 테트라하이드로피란일이고; 상기 R2에서 상기 하이드로나프탈렌일은 디하이드로나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 헥사하이드로나프탈렌일, 헵타하이드로나프탈렌일 중에서 선택된 하이드로나프탈렌일이고; 상기 R2에서 상기 치환 피페리딘일은 C1-C7 알킬기로 치환된 피페리딘일이이다.
여기서, 상기 벤조니트릴로 치환된 페닐은 하기 화학식 3-5 중 어느 하나의 구조를 갖는 치환기로 치환된 페닐이고, 하기 구조에서 *은 페닐과의 결합 부위를 의미하고;
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 R3에서 상기 치환 아미노는 1개 또는 2개의 C1-C7 알킬로 치환된 아미노이다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 R1은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-트리메틸스태닐페닐, 3-트리메틸스태닐페닐, 4-트리메틸스태닐페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-벤조디옥솔일, 5-벤조디옥솔일, 1-나프탈렌일, 2-나프탈렌일 중에서 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 R2는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 벤조니트릴(?), 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-비닐페닐, 3-비닐페닐, 4-비닐페닐, 부틸, 알릴, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 4-메틸시클로헥실, 테트라하이드로피란-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-에틸시클로헥실, 아세틸옥시 중에서 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 R3은 수소, 메틸, 디메틸아미노 중에서 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 사이에노피리미디논 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 개시된다.
3,7-디페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3-브로모페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-브로모페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3,5-디메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-히드록시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-p-톨릴사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-에틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2,6-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2,5-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3,4-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
4-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
7-페닐-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-니트로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(3-비닐페닐)사이에노[3,2-d]-피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(4-비닐페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-플루오로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-(4-히드록시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3-클로로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-(3-비닐페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(3-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3,7-비스(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-브로모페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-아이오도페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-(2-(트리메틸스태닐)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(p-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-(p-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(2-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(3-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3,7-비스(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(나프탈렌-1-일)-3,4-디하이드로사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-(나프탈렌-1-일)-3,4-디하이드로사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디하이드로사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-7-(나프탈렌-2-일)-3,4-디하이드로사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
3-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-알릴-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로펜틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로헥실-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로옥틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(사이클로프로필메틸)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(사이클로헥실메틸)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-((1R,4R)4-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(R)-7-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(S)-7-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(S)-7-페닐-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(R)-7-페닐-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-아이소부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-네오펜틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(3-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-에틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(1R,4R)-4-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)사이클로헥실 아세테이트
3-부틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-알릴-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로부틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로펜틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로헥실-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로옥틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(사이클로프로필메틸)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(사이클로헥산메틸)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸사이클로헥실)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로헵틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로헵틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-아이소프로필사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-페닐-3-(4-프로필사이클로헥실)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-(4-(tert-부틸)사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
(1r,4r)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)사이클로헥실아세테이트
7-(2-플루오로페닐)-3-아이소부틸사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7-(2-플루오로페닐)-3-네오펜틸사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로옥틸-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
3-사이클로헵틸-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 여러 구현예에 따른 사이에노피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌질환 치료용 약학 조성물이 개시된다.
일 구현예에 따르면, 상기 뇌질환은 통증, 정신질환, 요실금, 파킨스병, 및 알츠하이머병 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물이 개시된다.
다른 구현예에 따르면, 상기 통증은 신경병성 통증 또는 편두통이고; 상기 정신질환은 불안장애 또는 정신분열증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물이 개시된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 사이에노피리미디논 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 mGluR1 수용체에 작용하는 조절제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01-1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하기 (a) 내지 (d) 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체의 제조방법이 개시된다.
(a) 하기 반응식 1에서 2로 표시되는 아릴아세토니트릴을 포밀레이션하여 3으로 표시되는 아릴히드록시아크릴로니트릴을 수득하는 단계; (b) 상기 화합물을 얻고, 메틸레이션하여 4로 표시되는 아릴메톡시아크릴로니트릴을 수득하는 단계; (c) 상기 아릴메톡시아크릴로니트릴로부터 사이오펜을 형성하여 5로 표시되는 사이오펜 유도체를 합성하는 단계; (d) 상기 사이오펜 유도체로부터 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 합성하는 단계.
[반응식 1]
Figure pat00007
일 구현예에 따르면, 제6항에 있어서, 상기 (d) 단계는 (i) 상기 사이오펜 유도체로부터 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 직접 합성하거나; (ii) 상기 사이오펜 유도체에 아마이드를 형성하여 6으로 표시되는 화합물을 합성하고, 다시 피리미디논을 만들어 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 합성하거나, 또는 (iiii) 상기 사이오펜 유도체로부터 아이소사이아네이트를 사용하여 7로 표시되는 사이에로피리미니디온 유도체를 합성한 후, 아민을 도입하여 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체의 제조방법이 개시된다.
구체적으로, 상기 2로 표시되는 아릴아세토니트릴에 포밀레이션을 통해서 3으로 표시되는 아일하이드록시아크릴로니트릴을 얻는다. 포밀레이션에 사용되는 염기로는 NaH, NaN(SiMe3)2 등 다양한 염기를 사용할 수 있으며, 포밀기의 도입을 위해서는 에틸포메이트, 메틸포메이트 등 다양한 알킬포메이트를 사용하고 반응 용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있고, 온도는 -20 ℃ 내지 80 ℃가 적당하며 반응시간은 1-24 시간이 적절하다.
3으로 표시되는 아일하이드록시아크릴로니트릴을 메틸레이션을 통해 4로 표시되는 아일메톡시아크릴로니트릴을 얻는다. 염기로는 NaH, NaN(SiMe3)2 등 다양한 염기를 사용할 수 있으며, 메틸기의 도입을 위해서는 메틸아이오다이드, 디메틸설페이트 등 다양한 시약을 사용하고 반응 용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있고, 온도는 0-100 ℃가 적당하며 반응시간은 1-24 시간이 적절하다.
4로 표시되는 아일메톡시아크릴로니트릴을 사이오펜이 포함되어있는 5로 표시되는 사이오펜 유도체를 합성한다. 염기로는 NaOMe, MaOEt, KOtOBu 등 다양한 염기를 사용할 수 있으며, 메틸사이오글리콜레이트 등 알킬사이오글리콜레이트를 사용하여 50-150 ℃에서 12-36 시간을 가열 교반하고 반응이 완결된 후, 유기용매를 이용하여 추출하고, 관 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 상기 5로 표시되는 사이오펜 화합물을 얻는다. 반응 용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 사용한다.
5로 표시되는 사이오펜 화합물에서 1로 표시되는 목적화합물을 세 가지 방법으로 만들 수 있다. 첫 번째는 5로 표시되는 화합물에 트리에틸오쏘포메이트 또는 트리에틸오쏘아세테이트 등의 트리에틸오쏘카복실레이트, 아민, 아세트산을 혼합하고 가열 교반을 통해서 1로 표시되는 사이에노피리미디논 화합물을 얻는다. 반응 온도는 50-200 ℃에서 적당하고, 반응시간은 12-36 시간이 적절하고, 압력은 1-5 기압 정도가 적절하다.
두 번째 방법으로는 아마이드를 형성하여 6으로 표시되는 화합물을 합성하고 피리미디논을 만들어 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 합성하는 방법이 있다. 5로 표시되는 사이오펜 화합물에 트리메틸알루미늄과 같은 루이스산, 그리고 아민을 사용하여 6으로 표시되는 아마이드 화합물을 생성한다. 낮은 온도(-20 내지 15 ℃)에서 시작하여 가열 교반을 통해 6으로 표시되는 화합물을 얻은 뒤 여기에 트리에틸오쏘포메이트 또는 트리에틸오쏘아세테이트 등의 트리에틸오쏘카복실레이트와 아세트산를 혼합하고 가열 교반하여 1로 표시되는 사이에노피리미디논 화합물을 얻는다. 세 번째 방법으로는 7로 표시되는 사이에노피리미딘디온 화합물을 5로 표시되는 사이오펜 화합물과 아이소사이아네이트를 반응시켜 만들고, 얻어진 7에서 통상적인 방법을 사용하여 아민화 하여 R3에 아민이 포함되어 있은 1로 표시되는 사이에노피리미디논 화합물을 합성하여 얻는다.
7로 표시되는 사이에노피리미딘디온 화합물에 N,N-디에틸아닐린, 포스포릴클로라이드(포스포러스 옥시클로라이드)을 이용한 통상적이 방법을 통해 클로리네이션된 중간체를 얻고, 아민과 염기를 사용하여 목적화합물인 아민이 포함되어 있는 1로 표시되는 사이에노피리디논 화합물을 얻는다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 여러 구현예에 따른 목적 화합물 또는 이를 포함하는 약학조성물을 포유동물에 투여함을 포함하는 뇌질환 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 사이에노피리미디논 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 mGluR1 수용체에 작용하는 조절제로 작용하므로, 신경병성 통증과 편두통과 같은 통증, 불안장애나 정신분열증과 같은 정신질환, 요실금, 그리고 파킨스병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체는 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
"아릴기"는 페닐기, 다양한 치환체가 달린 페닐기, 나프틸기, 벤조다이옥사졸기 등이 있고, "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 알릴기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로헥실메틸기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로헥실기, 프로필시클로헥실기, 아이소프로필시클로헥실기, tert-부틸시클로헥실기, 테트라하이드로나프틸기, 헤테로원자가 포함되어 있는 알킬기 예를 들면, 테트라하이드로퍼퓨릴기, N-메틸피페리딘닐기, 하이드록시시클로헥실기, 옥소시클로헥실기, 테트라하이드로파이라닐기 등이 있다. "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백하다.
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나 그럼에도 불구하고, 본 명세서의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 당업자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명하다.
실시예
실시예 1. 3-히드록시-2-페닐아크릴로니트릴
반응용기에 페닐 아세토니트릴 (10 g, 85.4 mmol)과 메틸 포르메이트 (67 ml)를 넣고 THF (250 ml)에 녹인 후, 0 ℃에서 NaH (2.6 g, 106.7 mmol)을 넣어주고 용액을 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 증류수로 세척하고 1N HCl을 사용하여 산도(pH)를 5 이하로 조절하였다. 그 후 용액을 디클로로메탄로 추출하고 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감암 농축시켜 목적 화합물 12.3 g (84.7 mmol, quant.)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.32 (m, 5H)
실시예 2. 3-메톡시-2-페닐아크릴로니트릴
반응용기에 3-히드록시-2-페닐아크릴로니트릴 (12.3 g, 84.7 mmol)를 무수 THF (100 ml)에 녹인 후 NaH (4.1 g, 169.4 mmol)를 천천히 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 그 후 디메틸설페이트 (13.7 ml, 144.0 mmol)을 첨가하고 40 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 증류수로 세척하고 감압 농축한 후, 농축액을 EtOAc로 묽히고 증류수와 함께 EtOAc로 추출하였다. 추출한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하여, 여과액을 감암 농축시켜 목적 화합물 17.9 g (112.5 mmol, quant.)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 4.00 (s, 3H)
실시예 3. 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트
3-메톡시-2-페닐아크릴로니트릴 (17.9 g, 112.5 mmol)을 NaOMe (5M in MeOH, 31.5 ml, 157.5 mmol)에 녹인 후, 메틸 사이오글리콜레이트 (16 ml, 180.0 mmol)을 넣은 다음 65 ℃에서 24 시간 동안 가열 교반한다. TLC로 반응 종결을 확인하고 상온으로 식힌 다음 셀라이트를 이용하여 여과한다. 여과액을 증류수로 씻고 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 무수 반응용기에 3-히드록시-2-페닐아크릴로니트릴 (12.3 g, 84.7 mmol)를 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과한다. 여액을 감압 증류하고 농축액은 실리카 겔 관 크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:5)로 분리하여 목적화합물 5.1 g (21.9 mmol, 26% yield in three steps)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.39 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 5.64 (br, 2H), 3.88 (s, 3H)
실시예 4. 3-아미노-N-(4-메톡시페닐)-4-페닐사이오펜-2-카르복사마이드
반응 용기에 p-아니시딘 (29 mg, 0.24 mmol)을 톨루엔 (2 ml)에 녹인 후, 트리메틸알루미늄 (2M in THF, 0.12 ml)을 0 ℃에서 가한 후 10분간 교반한다. 10분 후 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol)를 가하고 120℃에서 16시간 동안 가열 환류한다. TLC로 반응 종결을 확인하고 상온으로 식힌 후, EtOAc로 추출하고 무수 MgSO4로 건조시킨다. 감압 농축 시킨 후 농축액을 실리카 겔 관 크로마토 그래피(hexane:EtOAc=5:1)로 분리하여 목적화합물(57 mg, 0.18 mmol, 84% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.37 (m, 7H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.86 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H)
화합물 1: 3,7-디페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
압력 용기(Pressure bottle)에 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 아닐린 (76 mg, 0.81 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 넣고 160 ℃에서 18시간 동안 가열 교반한다. TLC로 반응 종결을 확인 한 후, 상온으로 식히고 디에틸 에테르와 EtOAc를 이용하여 고체화(solidification) 하여 최종 목적화합물 42 mg (0.14 mmol, 33% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63-7.55 (m, 5H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H)
화합물 2 : 3-(2-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 2-플루오로아닐린 (88.6 mg, 0.8 mmol), 아세트 산 (0.12 ml)을 사용하여 목적 화합물 36 mg (0.11 mmol, 26% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.53-7.30 (m, 7H)
화합물 3 : 3-(3-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.47 ml)와 3-플루오로아닐린 (44.3 mg, 0.4 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 8.1 mg (0.025 mmol, 12% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.60-7.38 (m, 5H), 7.42-7.21 (m, 2H)
화합물 4 : 3-(4-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (76 mg, 0.33 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 4-플루오로아닐린 (0.058 mg, 0.61 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 68.5 mg (0.021 mmol, 64% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 5H), 7.31-7.24 (m, 2H)
화합물 5 : 3-(2-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 2-클로로페닐 (102.1 mg, 0.8 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 19.2 mg (0.057 mmol, 13.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 6H)
화합물 6 : 3-(3-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.47 ml)와 3-클로로페닐 (50.9 mg, 0.21 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 16 mg (0.047 mmol, 22.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.42-7.30 (m, 2H)
화합물 7 : 3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.26 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.5 ml)와 4-클로로아닐린 (61 mg, 0.48 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 31.6 mg (0.093 mmol, 36% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 3H)
화합물 8 : 3-(3-브로모페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 3-브로모아닐린 (280 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 40 mg (0.10 mmol, 12% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.56-7.42 (m, 5H)
화합물 9 : 3-(4-브로모페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 4-브로모아닐린 (280 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 13 mg (0.034 mmol, 4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H)
화합물 10 : 3-(2-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 o-아니시딘 (201 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 204 mg (0.61 mmol, 71% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 3H), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)
화합물 11 : 3-(3-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.30 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.57 ml)와 m-아니시딘 (0.063 ml, 0.56 mmol), 아세트 산 (0.07 ml)을 사용하여 목적 화합물 83 mg (0.25 mmol, 83% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 3H), 3.88 (s, 3H)
화합물 12 : 3-(4-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (58 mg, 0.25 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.5 ml)와 p-아니시딘 (58 mg, 0.47 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 26 mg (0.078 mmol, 31% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 3H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)
화합물 13 : 3-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (52 mg, 0.22 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.45 ml)와 3,4-디메톡시아닐린 (62.8 mg, 0.41 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 48 mg (0.13 mmol, 59% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (s, 3H)
화합물 14 : 3-(3,5-디메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (72.3 mg, 0.31 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.62 ml)와 3,5-디메톡시아닐린 (88.8 mg, 0.58 mmol), 아세트 산 (0.07 ml)을 사용하여 목적 화합물 75.7 mg (0.21 mmol, 68% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 3H), 6.61 (s, 3H), 3.85 (s, 6H)
화합물 15 : 3-(4-히드록시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.14 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (5 ml)와 4-아미노페놀 (444 mg, 4.07 mmol), 아세트 산 (0.5 ml)을 사용하여 목적 화합물 283 mg (0.88 mmol, 41% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.89 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52-7.32 (m, 5H), 6.94-6.89 (m, 2H)]
화합물 16 : 7-페닐-3-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 o-톨루이딘 (175 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 62 mg (0.19 mmol, 23% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 6H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H)
화합물 17 : 7-페닐-3-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 m-톨루이딘 (175 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 40 mg (0.13 mmol, 15% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.25 (m, 7H), 2.48 (s, 3H)
화합물 18 : 7-페닐-3-p-톨릴사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.34 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.65 ml)와 p-톨루이딘 (67.5 mg, 0.63 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 73.8 mg (0.23 mmol, 68% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 3H), 7.55-7.34 (m, 7H), 2.48 (s, 3H)
화합물 19 : 3-(4-에틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.42 ml)와 4-에틸아닐린 (0.05 ml, 0.39 mmol), 아세트 산 (0.05 ml)을 사용하여 목적 화합물 59.5 mg (0.18 mmol, 60% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.55-7.37 (m, 7H), 2.78 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
화합물 20 : 3-(2,6-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (43 mg, 0.18 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.34 ml)와 2,6-디메틸아닐린 (0.04 ml, 0.33 mmol), 아세트 산 (0.042 ml)을 사용하여 목적 화합물 34.8 mg (0.10 mmol, 56% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.58-7.19 (m, 6H), 2.20 (s, 6H)
화합물 21 : 3-(2,5-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (45.6 mg, 0.20 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.40 ml)와 2,5-디메틸아닐린 (44.8 mg, 0.37 mmol), 아세트 산 (0.05 ml)을 사용하여 목적 화합물 28.8 mg (0.087 mmol, 44% yield) 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.57-7.26 (m, 5H), 7.12 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
화합물 22 : 3-(3,4-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.30 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.57 ml)와 3,4-디메틸아닐린 (67.8 mg, 0.56 mmol), 아세트 산 (0.07 ml)을 사용하여 목적 화합물 49.2 mg (0.15 mmol, 50% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 3H), 7.56-7.18 (m, 6H), 2.38 (s, 6H)
화합물 23 : 3-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 3-아미노벤조니트릴 (96 mg, 0.81 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 20 mg (0.061 mmol, 14% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H)
화합물 24 : 4-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 4-아미노벤조니트릴 (96 mg, 0.81 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 38 mg (0.12 mmol, 27% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H)
화합물 25 : 7-페닐-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 3-트리플루오로메틸아닐린 (263 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 12 mg (0.032 mmol, 4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.83-7.69 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H)
화합물 26 : 7-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.40 ml)와 p-트리플루오로메탄아닐린 (0.05 ml, 0.39 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 12.2 mg (0.033 mmol, 16% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48-7.30 (m, 1H)
화합물 27 : 7-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 4-트리플루오로메톡시아닐린 (289 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 70 mg (0.18 mmol, 21% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.46-7.42 (m, 3H)
화합물 28 : 3-(4-니트로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.86 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 4-니트로아닐린 (225 mg, 1.63 mmol), 아세트 산 (0.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 31 mg (0.089 mmol, 10% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H)
화합물 29 : 7-페닐-3-(3-비닐페닐)사이에노[3,2-d]-피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.47 ml)와 4-비닐아닐린 (47.5 mg, 0.39 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 8 mg (0.024 mmol, 11.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 23.6, 14.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H)
화합물 30 : 7-페닐-3-(4-비닐페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 4-아미노스티렌 (97 mg, 0.81 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 10 mg (0.030 mmol, 7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H), 6.89-6.82 (m, 1H), 5.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 10.8 Hz, 1H)
화합물 31 : 3-(4-플루오로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (88 mg, 0.35 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.77 ml)와 4-플루오로아닐린 (63 ml, 0.46 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 32 mg (0.095 mmol, 27% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2(s, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.6 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.35-7.23 (m, 4H)
화합물 32 : 3-(4-클로로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2.0 ml)와 4-클로로아닐린 (94.43 mg, 0.74 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 38 mg (0.11 mmol, 27% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.40-7.26(m, 3H)
화합물 33 : 7-(2-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트(100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2.0 ml)와 p-아니시딘 (91.17 mg, 0.74 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 22 mg (0.062 mmol, 16% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04-7.89 (m, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.10-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
화합물 34 : 7-(2-플루오로페닐)-3-(4-히드록시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (500 mg, 1.99 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (5 ml)와 4-아미노페놀 (412 mg, 3.78 mmol), 아세트 산 (0.5 ml)을 사용하여 목적 화합물 328 mg (0.97 mmol, 49% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 6.93-6.90 (m, 1H)
화합물 35 : 7-(2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.72 ml)와 3-아미노페놀 (64.6 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 41.5 mg (0.12 mmol, 38.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 3H)
화합물 36 : 7-(2-플루오로페닐)-3-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.79 ml)와 m-톨루이딘 (63.8 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 70 mg (0.21 mmol, 65.0% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45-8.43 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 2.41 (s, 3H)
화합물 37 : 3-(3-클로로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.79 ml)와 3-클로로아닐린 (75.5 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 84 mg (0.24 mmol, 73.6% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83-7.78 (m ,2H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H)
화합물 38 : 7-(2-플루오로페닐)-3-(3-비닐페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.79 ml)와 3-비닐아닐린 (70.6 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 64 mg (0.18 mmol, 57.4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.44-7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz), 7.59-7.34 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.97(d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H)
화합물 39 : 3-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.79 ml)와 3-아미노벤조니트릴 (70 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 20 mg (0.06 mmol, 18.0% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H)
화합물 40 : 3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.2 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.45 ml)와 4-클로로아닐린 (47.2 mg, 0.37 mmol), 아세트 산 (0.05 ml)을 사용하여 목적 화합물 52.1 mg (0.15 mmol, 73.0% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H)
화합물 41 : 7-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(3-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (56.2 mg, 0.22 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.42 ml)와 p-아니시딘 (50.5 mg, 0.41 mmol), 아세트 산 (0.05 ml)을 사용하여 목적 화합물 30.3 mg (0.086 mmol, 39% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68-7.10 (m, 8H), 3.84 (s, 3H)
화합물 42 : 3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.32 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 4-클로로아닐린 (74.45 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 46 mg (0.13 mmol, 40% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 4H), 7.61-7.32 (m, 2H)
화합물 43 : 7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(4-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.32 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 p-아니시딘 (72.9 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 57 mg (0.16 mmol, 51% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.70, 2H), 7.35 (dd, J = 8.70, 9.00 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)
화합물 44 : 7-(2-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-클로로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.373 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 4-클로로아닐린 (88.5 mg, 0.70 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 31.3 mg (0.084 mmol, 23% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.44-7.40 (m, 4H)
화합물 45 : 7-(2-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-클로로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.373 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 p-아니시딘 (85.56 mg, 0.70 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 48.7 mg (0.13 mmol, 35% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.45-7.36 (m,4H), 7.11-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
화합물 46 : 7-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 4-클로로아닐린 (71.2 mg, 0.56 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 78.3 mg (0.21 mmol, 70.8% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 4H)
화합물 47 : 7-(3-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(3-클로로페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 p-아니시딘 (68.5 mg, 0.56 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 84 mg (0.23 mmol, 76% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.89 (m, 1H), 7.76-7.36 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)
화합물 48 : 3,7-비스(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(4-클로로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.373 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 4-클로로아닐린 (88.5 mg, 0.70 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 15 mg (0.04 mmol, 11% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H)
화합물 49 : 7-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(4-클로로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.373 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 p-아니시딘 (85.56 mg, 0.70 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 97 mg (0.26 mmol, 70% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)
화합물 50 : 7-(2-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-브로모페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.48 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.64 ml)와 4-클로로아닐린 (75 mg, 0.59 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 148.2 mg (0.35 mmol, 73% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 7H)
화합물 51 : 7-(2-브로모페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-브로모페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (1.4 g, 4.48 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (12 ml)와 p-아니시딘 (930 mg, 8.52 mmol), 아세트 산 (1.2 ml)을 사용하여 목적 화합물 422 mg (1.02 mmol, 23% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)
화합물 52 : 7-(2-아이오도페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-아이오도페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (700 mg, 1.95 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (3 ml)와 p-아니시딘 (231 mg, 2.12 mmol), 아세트 산 (0.3 ml)을 사용하여 목적 화합물 460 mg (1.00 mmol, 51% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.093 (m, 2H)
화합물 53 : 3-(4-메톡시페닐)-7-(2-(트리메틸스태닐)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
반응용기에 7-(2-아이오도페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (300 mg, 0.65 mmol), 헥사메틸다이틴 (427 mg, 1.30 mmol), Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.13 mmol), Ag2O (302 mg, 1.30 mmol)를 무수 톨루엔 (4 ml)에 녹인 후 아르곤 가스와 아스피레이터를 이용하여 혼합물 내의 산소를 최대한 한다. 그 후 100 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 상온으로 식히고 실리카 겔 관 크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:3)로 분리하여 목적화합물 200 mg (0.40 mmol, 62% yield) 을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.13-7.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 0.00 (quint, J = 27.6 Hz, 9H)
화합물 54 : 3-(4-클로로페닐)-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(o-톨일)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.32 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.7 ml)와 4-클로로아닐린 (76.8 mg, 0.6 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 33.5 mg (0.09 mmol, 28.4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 2.28 (s, 3H)
화합물 55 : 3-(4-메톡시페닐)-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(o-톨일)사이오핀-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.4 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.88 ml)와 p-아니시딘 (92.6 mg, 0.75 mmol), 아세트 산 (0.13 ml)을 사용하여 목적 화합물 83.2 mg (0.24 mmol, 60% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 6H), 7.04 (d, J = 2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
화합물 56 : 3-(4-클로로페닐)-7-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(m-톨일)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.32 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.7 ml)와 4-클로로아닐린 (76.8 mg, 0.6 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 85.1 mg (0.23 mmol, 72.1% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 2.44 (s, 3H)
화합물 57 : 3-(4-메톡시페닐)-7-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(m-톨일)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.32 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.7 ml)와 p-아니시딘 (74.1 mg, 0.6 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 36.5 mg (0.11 mmol, 32.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)
화합물 58 : 3-(4-클로로페닐)-7-(p-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(p-톨릴)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 4-클로로아닐린 (94.4 mg, 0.74 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 48 mg (0.14 mmol, 35% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)
화합물 59 : 3-(4-메톡시페닐)-7-(p-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(p-톨릴)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 p-아니시딘 (91.63 mg, 0.74 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 98.3 mg (0.28 mmol, 70% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.11-7.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)
화합물 60 : 3-(4-클로로페닐)-7-(2-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (50 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.41 ml)와 4-클로로아닐린 (45.05 mg, 0.35 mmol), 아세트 산 (0.05 ml)을 사용하여 목적 화합물 49.4 mg (0.13 mmol, 70.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 2H), 3.85(s, 1H)
화합물 61 : 7-(2-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.15 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.33 ml)와 p-아니시딘 (34.8 mg, 0.28 mmol), 아세트 산 (0.04 ml)을 사용하여 목적 화합물 31 mg (0.09 mmol, 56.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H) 7.41-7.33 (m, 3H), 7.11-7.03 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
화합물 62 : 3-(4-클로로페닐)-7-(3-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 4-클로로아닐린 (72.1 mg, 0.57 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 13.2 mg (0.04 mmol, 11.9% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.96-6.94 (m, 1H), 3.88 (s, 3H)
화합물 63 : 7-(3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(3-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 p-아니시딘 (70.2 mg, 0.57 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 56 mg (0.15 mmol, 51.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 3.88 (s, 6H)
화합물 64 : 3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(4-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 4-클로로아닐린 (71.2 mg, 0.56 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 96.2 mg (0.26 mmol, 86.9% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)
화합물 65 : 3,7-비스(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(4-메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.3 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.66 ml)와 p-아니시딘 (70.2 mg, 0.57 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 95.7 mg (0.26 mmol, 87.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)
화합물 66 : 3-(4-클로로페닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(3,4-디메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (30 mg, 0.13 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.31 ml)와 4-클로로아닐린 (29.7 mg, 0.23 mmol), 아세트 산 (0.04 ml)을 사용하여 목적 화합물 14.5 mg (0.04 mmol, 28% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16(s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8 Hz, 6H)
화합물 67 : 7-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(3,4-디메톡시페닐)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.27 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.6 ml)와 4-클로로아닐린 (62.5 mg, 0.51 mmol), 아세트 산 (0.09 ml)을 사용하여 목적 화합물 14.5 mg (0.04 mmol, 28% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 6.8, 2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 3.88 (s, 3H)
화합물 68 : 7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이오핀-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.48 ml)와 4-클로로아닐린 (51.0 mg, 0.4 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 47.3 mg (0.17 mmol, 79.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H)
화합물 69 : 7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이오핀-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.46 ml)와 p-아니시딘 (49.6 mg, 0.4 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 52.4 mg (0.14 mmol, 65.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 146.6, 8.86 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)
화합물 70 : 3-(4-클로로페닐)-7-(나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(나프탈렌-1-일)사이오핀-2-카르복실레이트 (43.8 mg, 0.15 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.32 ml)와 4-클로로아닐린 (44.3 mg, 0.4 mmol), 아세트 산 (0.04 ml)을 사용하여 목적 화합물 27 mg (0.07 mmol, 46.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.74 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.61-7.38 (m, 8H)
화합물 71 : 3-(4-메톡시페닐)-7-(나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(나프탈렌-1-일)사이오핀-2-카르복실레이트 (60 mg, 0.21 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.46 ml)와 p-아니시딘 (48.5 mg, 0.39 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 42.8 mg (0.12 mmol, 58.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H) 7.62-7.37 (m, 4H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)
화합물 72 : 3-(4-클로로페닐)-7-(나프탈렌-2-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(나프탈렌-2-일)사이오핀-2-카르복실레이트 (43.8 mg, 0.15 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.32 ml)와 4-클로로아닐린 (36.7 mg, 0.28 mmol), 아세트 산 (0.04 ml)을 사용하여 목적 화합물 100 mg (0.26 mmol, 92% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 5H), 7.52-7.48 (m, 4H), 7.38-7.35 (m, 2H)
화합물 73 : 3-(4-메톡시페닐)-7-(나프탈렌-2-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(나프탈렌-2-일)사이오핀-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.28 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.62 ml)와 p-아니시딘 (64.7 mg, 0.53 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 36.5 mg (0.1 mmol, 33.9% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95-7.87 (m, 4H), 7.53-7.51 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)
화합물 74 : 3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
압력 용기(Pressure bottle)에 3-아미노-N-(4-메톡시페닐)-4-페닐사이오펜-2-카르복사마이드 (57 mg, 0.18 mmol), 트리에틸오쏘아세테이트 (1 ml)와 아세트 산 (0.1 ml)을 넣고 160 ℃에서 18시간 동안 가열 교반한다. TLC로 반응 종결을 확인 한 후, 상온으로 식히고 디에틸에테르와 EtOAc를 이용하여 고체화(solidification) 하여 최종 목적화합물 13 mg (0.037 mmol, 21% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.52-7.37 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 3.84 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
화합물 75 : 3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
반응용기에 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (400 mg, 1.71 mmol), 트리에틸아민 (0.04 ml, 0.43 mmol)과 4-클로로페닐아이소시아네이트 (0.39 ml, 3.16 mmol)을 1,4-디옥산 (10 ml)에 녹인 후 90 ℃에서 3 일 동안 가열 교반한다. TLC로 반응 종결을 확인하고 상온으로 식힌 후 생성된 고체를 여과하여 10% 수산화나트륨/메탄올 (3ml/12ml) 용액에 녹이고 다음날까지 100 ℃에서 가열 환류 교반한다. 반응 종결 후 상온으로 식히고 3N 염산으로 산성화하고 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 548 mg (1.54 mmol, 90% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.61 (m, 7H), 7.27-7.30 (m, 2H)
Figure pat00008

화합물 76 : 3-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
반응용기에 3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (100 mg, 0.3 mmol)과 N,N-디에틸아닐린 (0.014 ml, 0.09 mmol), 포스포릴클로라이드 (0.34 ml, 3.6 mmol)을 넣고 130 ℃에서 다음 날까지 가열 교반한다. TLC로 반응 종결을 확인하고 상온으로 식힌 후 NaHCO3와 디클로로메탄으로 분리, 유기층을 추출하여 brine으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과한다. 여액을 감압 증류하고 농축액은 실리카 겔 관 크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:5)로 분리하여 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-페닐-2,3-디하이드로사이에노[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온 (22.7 mg, 0.06 mmol, 20% yield)을 얻었다.
이렇게 합성한 화합물 2-클로로-3-(4-클로로페닐)-7-페닐-2,3-디하이드로사이에노[3,2-d]피리미딘-4(1H)-온 (22.7 mg, 0.06 mmol), THF 용매에 녹아 있는 N,N-디메틸아민 (3 ml)과 디아이소프로필에틸아민 (0.01 ml, 0.06 mmol)을 넣고 65 ℃에서 다음날까지 가열 교반한다. TLC로 반응 종결을 확인하고 상온으로 식힌 후 물과 디클로로메탄으로 분리, 유기층을 추출하여 brine으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 여과한다. 여액을 감압 증류하고 농축액은 실리카 겔 관 크로마토그래피(EtOAc:Hex=1:5)로 분리하여 목적화합물 14.1 mg (0.037 mmol, 62% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.97 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.52-7.30 (m, 8H), 2.69 (s, 6H)
화합물 77 : 3-부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 n-부틸아민 (0.097 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 92 mg (0.32 mmol, 75.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.42 (sextet, J = 7.5 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 78 : 3-알릴-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 알릴아민 하이드로클로라이드 (92.6 mg, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 66.4 mg (0.25 mmol, 57.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.08-5.95 (m, 1H), 5.34-5.24 (m, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H)
화합물 79 : 3-사이클로부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로부틸아민 (0.084 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 83.9 mg (0.30 mmol, 69.1% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H)
화합물 80 : 3-사이클로펜틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로펜틸아민 (0.080 ml, 0.81 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 108.3 mg (0.37 mmol, 85% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 1.99-1.75 (m, 6H), 1.57-1.54 (m, 2H)
화합물 81 : 3-사이클로헥실-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로헥실아민 (0.113 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 109.7 mg (0.35 mmol, 82.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.91-4.84 (m, 1H), 2.05 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.68-1.48 (m, 4H), 1.32-1.21 (m, 1H)
화합물 82 : 3-사이클로옥틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로옥틸아민 (0.113 ml, 0.81 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 82.9 mg (0.24 mmol, 57% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 8H)
화합물 83 : 3-(사이클로프로필메틸)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로프로판메틸아민 (0.086 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 76 mg (0.27 mmol, 62.6% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H), 0.71-0.59 (m, 2H), 0.50-0.39 (m, 2H)
화합물 84 : 3-(사이클로헥실메틸)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로헥산메틸아민 (0.129 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 102.3 mg (0.32 mmol, 73.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 5H), 1.29-1.12 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 2H)
화합물 85 : 3-((1R,4R)4-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (76 mg, 0.33 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 (0.1 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 53.9 mg (0.17 mmol, 50.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
화합물 86 : 7-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 4-아미노테트라하이드로피란 (0.102 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 76.7 mg (0.25 mmol, 57.1% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 5.21-5.13 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.63 (td, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 4H)
화합물 87 : (R)-7-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (0.141 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 73.3 mg (0.20 mmol, 47.6% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 2H)
화합물 88 : (S)-7-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 (S)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-아민 (0.141 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 82.1 mg (0.23 mmol, 53.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.98-6.97 (m, 1H), 6.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H)
화합물 89 : (S)-7-페닐-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.102 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 90.1 mg (0.29 mmol, 67.1% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H)
화합물 90 : (R)-7-페닐-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 (0.102 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 97.3 mg (0.31 mmol, 72.4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H)
화합물 91 : 3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 1-메틸피페리딘-4-아민 (0.124 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 47.3 mg (0.15 mmol, 33.8% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 4H)
화합물 92 : 3-아이소부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 아이소부틸아민 (0.099 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 69.7 mg (0.25 mmol, 57% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
화합물 93 : 3-네오펜틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 네오펜틸아민 (0.117 ml, 0.99 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 45.8 mg (0.15 mmol, 35.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.04 (s, 9H)
화합물 94 : 3-(2-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 2-메틸사이클로헥산아민 (0.120 ml, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 65.9 mg (0.20 mmol, 47.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.00 (dt, J = 13.2, 3.8 Hz, 0.4H), 4.67 (brs, 0.6H), 2.49-1.23 (m, 9H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H)
화합물 95 : 3-(3-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 3-메틸사이클로헥산아민 (0.120 ml, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 98.4 mg (0.30 mmol, 70.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 0.3H), 8.20 (s, 0.7H), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 0.3H), 4.95-4.87 (m, 0.7H), 2.28-1.50 (m, 8H), 1.34-1.16 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 3H)
화합물 96 : 3-(4-에틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 4-에틸사이클로헥산아민 (0.133 ml, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 6.8 mg (0.02 mmol, 4.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 0.6H), 8.19 (s, 0.4H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.90-4.79 (m, 1H), 2.07-1.62 (m, 8H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.33-1.16 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 3H)
화합물 97 : (1R,4R)-4-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)사이클로헥실아세테이트
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 아세테이트 하이드로클로라이드 (174 mg, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 73.4 mg (0.20 mmol, 46.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 4.95-4.89 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 7H), 1.91-1.62 (m, 4H)
화합물 98 : 3-부틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 n-부틸아민 (0.076 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 113.2 mg (0.37 mmol, 93.6% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
화합물 99 : 3-알릴-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 알릴아민 (86 mg, 0.92 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 11.7 mg (0.04 mmol, 10.2% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.06-5.97 (m, 1H), 5.34-5.26 (m, 2H), 4.71-4.69 (m, 2H)
화합물 100 : 3-사이클로부틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로부틸아민 (0.065 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 110.2 mg (0.37 mmol, 91.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H)
화합물 101 : 3-사이클로펜틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로펜틸아민 (0.09 ml, 0.92 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 75 mg (0.24 mmol, 59.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 6H)
화합물 102 : 3-사이클로헥실-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로헥실아민 (0.128 ml, 0.92 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 76 mg (0.23 mmol, 57.9% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.91-4.84 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.67-1.48 (m, 4H), 1.32-1.19 (m, 1H)
화합물 103 : 3-사이클로옥틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로옥틸아민 (0.128 ml, 0.92 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 90.4 mg (0.25 mmol, 63.4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 5.17-5.10 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 14H)
화합물 104 : 3-(사이클로프로필메틸)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로프로판메틸아민 (0.066 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 57.1 mg (0.17 mmol, 43% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 3.91 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34-1.22 (m, 1H), 0.69-0.57 (m, 2H), 0.48-0.37 (m, 2H)
화합물 105 : 3-(사이클로헥산메틸)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 사이클로헥산메틸아민 (0.099 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 102.1 mg (0.31 mmol, 78.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 6H), 1.28-0.98 (m, 6H)
화합물 106 : 7-(2-플루오로페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸사이클로헥실)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1.0 ml)와 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 (0.1 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 87.1 mg (0.25 mmol, 63.6% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
화합물 107 : 3-사이클로헵틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (80 mg, 0.34 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.65 ml)와 사이클로헵틸아민 (0.08 ml, 0.63 mmol), 아세트 산 (0.08 ml)을 사용하여 목적 화합물 103 mg (0.32 mmol, 93% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 3H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 2.11-1.65 (m, 12H)
화합물 108 : 3-사이클로헵틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (70 mg, 0.28 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (2 ml)와 사이클로헵틸아민 (0.066 ml, 0.52 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 45 mg (0.13 mmol, 47% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.84-7.98(m, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.19-7.31(m, 2H), 5.03(m, 1H), 1.66-2.13(m, 12H)
화합물 109 : 3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (55.8 mg, 0.24 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (0.53 ml)와 2-아미노인덴 (59.25 mg, 0.45 mmol), 아세트 산 (0.06 ml)을 사용하여 목적 화합물 48 mg (0.14 mmol, 58% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.43 (t, J = 10 Hz, 2H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.90-5.82 (m, 1H) 3.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 22.8, 4.4 Hz, 2H)
화합물 110 : 3-(4-아이소프로필사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 4-아이소프로필사이클로헥실아민 (0.148 ml, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 88.5 mg (0.25 mmol, 58.4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 0.5H), 8.18 (s, 0.5H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 2.08-1.12 (m, 10H) 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
화합물 111 : 7-페닐-3-(4-프로필사이클로헥실)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 4-프로필사이클로헥실아민 (0.148 ml, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 105.7 mg (0.30 mmol, 69.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 0.5H), 8.18 (s, 0.5H), 7.80-7.78 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 7H) 1.43-1.14 (m, 6H), 0.94-0.87 (m, 3H)
화합물 112 : 3-(4-(tert-부틸)사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-페닐사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 4-t-부틸사이클로헥실아민 (0.161 ml, 0.90 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 103.1 mg (0.28 mmol, 65.4% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.82-7.80 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 0.5H), 4.88-4.80 (m, 0.5H), 2.22-1.94 (m, 4H) 1.80-1.60 (m, 2H), 1.41-1.10 (m, 3H), 0.90 (d, J = 10 Hz, 9H)
화합물 113 : (1r,4r)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)사이클로헥실 아세테이트
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥실 아세테이트 하이드로클로라이드 (147 mg, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 83.6 mg (0.22 mmol, 56.7% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.95 (brd, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 7H) 1.86-1.76 (m, 2H), 1.71-1.61 (m, 2H)
화합물 114 : 7-(2-플루오로페닐)-3-아이소부틸사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 아이소부틸아민 (0.076 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 101 mg (0.33 mmol, 83.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.96 (brd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 3.87 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.30-2.16 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
화합물 115 : 7-(2-플루오로페닐)-3-네오펜틸사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(2-플루오로페닐)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 네오펜틸아민 (0.090 ml, 0.76 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 96.5 mg (0.31 mmol, 76.3% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.97 (brd, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.04 (s, 9H)
화합물 116 : 3-사이클로옥틸-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(o-톨릴)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 사이클로옥틸아민 (0.107 ml, 0.77 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 85.4 mg (0.24 mmol, 60.6% yield)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.63 (brd, J = 0.8 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 5.16-5.07 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.59 (m, 14H)
화합물 117 : 3-사이클로헵틸-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
화합물 1의 합성 방법으로 메틸 3-아미노-4-(o-톨릴)사이오펜-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.40 mmol), 트리에틸오쏘포르메이트 (1 ml)와 사이클로헵틸아민 (0.098 ml, 0.77 mmol), 아세트 산 (0.1 ml)을 사용하여 목적 화합물 44 mg (0.13 mmol, 32.5% yield)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 5.01-4.96 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.90-1.59 (m, 10H)
제제예
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압) - 필요한 부분인지 확인요
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 mGluR1 수용체에 대한 IC50 (nM)를 측정하였다.
실험예
FDSS6000을 이용한 m-GluR1 활성검색 방법
96-웰 플레이트에 m-GluR1이 안정적으로 발현되어 있는 Chem3 세포주 (HTS145C:Millipore)의 세포를 2 x 106 /㎖ 밀도로 만들어 50 ㎕씩 분주하여 5% CO2, 37 ℃에서 1 시간 동안 안정화 시킨다. Ca2+ 형광 염료(FLIPR Calcium 5 assay kit : Molecular Devices)를 포함하는 HBSS 완충용액으로 5% CO2, 37 ℃ 조건에서 30 분간 반응시켜 형광 염료로 표지한다. 세포가 준비된 96-웰 플레이트와는 별도로 m-GluR1을 활성화시킬 L-Glutamate (최종농도 30 uM)와 차단제 약물을 포함하는 96-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 대부분의 세포기반 HTS 기기의 경우 약물 주입에 필요한 액체 애플리케이션 시스템은 있지만 액체 흡입 시스템은 없기 때문에 검색하고자 하는 차단제 약물 및 L-Glutamate를 6 배의 고농도로 HBSS 완충용액에 25 μl씩 준비하여, 세포 플레이트의 최종 부피인 150 μl에서 1/6 로 희석되어 측정되어진다. 구체적인 FDSS6000 측정조건으로는 20 초의 기준 수치 기록 후 75 초간의 약물 전처리 후 L-Glutamate 투여에 의해 변화되는 세포내 칼슘농도 변화를 측정한 것으로 시험물질을 처리하지 않은 대조군에서의 480/520 비율값의 면적을 100%로 잡고 시험물질의 억제 효과에 대한 퍼센티지(%) 억제효과를 구하였고 항상 10 μM의 PCTC20001을 대조약물로 사용하였다.
자세한 칼슘 영상화 기술로는 FDSS6000에 장착된 크세논 램프 4개의 광원을 비추어 컴퓨터 제어 필터 휠(computer-controlled filter wheel)에 의해 여기 파장(480 nm) 을 선택적으로 세포에 노출시켰다. 매 1.23 초 간격으로 데이터를 얻었으며 520 nm 고대역 통과 여파기(long-pass filter)를 통과하여 들어온 방출 형광(emitter fluorescence light)은 기기안에 내장된 냉각 CCD 카메라를 지나 디지털 형광 분석기에 의해 96-웰 상에서의 웰 각각에 대해 평균 480/520 의 비율값으로 얻었다. 모든 영상 데이터와 분석은 하마마쯔 포노닉스 (Hamamatsu Photonics)에서 제공된 FDSS6000 전용 프로그램을 이용하였다.
mGluR1에 대한 IC50 측정
본 발명에 따른 신규 화합물의 mGluR1 수용체에 대한 IC50 (nM)의 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험 화합물 IC50 (nM)
화합물 2 407
화합물 6 58
화합물 7 66
화합물 18 112
화합물 29 74
화합물 32 30
화합물 58 80
화합물 59 661
화합물 68 447
화합물 69 1,987
화합물 74 564

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    [화학식 2]
    Figure pat00010

    상기 R1는 아릴기를 나타내고,
    상기 R2는 알킬기 또는 아릴기를 나타내고,
    상기 R3은 수소원자, 하이드록시기, 알킬기, 또는 알킬아민기를 나타내고,
    상기 R3'는 산소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 나프탈렌일; 및 치환 또는 비치환 벤조디옥솔일 중에서 선택되고;
    상기 치환 페닐은 상기 페닐의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 치환 또는 비치환 스태닐, 페닐 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 페닐이고;
    상기 치환 스태닐은 1-3개의 C1-C7 알킬기에 의해 치환된 알킬스태닐이며;
    상기 치환 나프탈렌일은 상기 나프탈렌일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 비치환 스태닐, C1-C7 알킬스태닐, C1-C7 디알킬스태닐, C1-C7 트리알킬스태닐, 페닐 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 나프탈렌일이고;
    상기 치환 벤조디옥솔일은 상기 벤조디옥솔일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 비치환 스태닐, C1-C7 알킬스태닐, C1-C7 디알킬스태닐, C1-C7 트리알킬스태닐, 페닐 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 벤조디옥솔일인 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, (i) 상기 R2는 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 벤조니트릴; 치환 또는 비치환 C1-C7 알킬; 알릴 또는 비닐; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 피란일(pyranyl); 치환 또는 비치환 하이드로피란일; 치환 또는 비치환 나프탈렌일; 치환 또는 비치환 하이드로나프탈렌일; 치환 또는 비치환 퓨란일; 치환 또는 비치환 하이드로퓨란일; 치환 또는 비치환 피페리딘일; 치환 또는 비치환 C3-C10 헤테로시클로알킬 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) 상기 R2는 치환 또는 비치환 페닐; 치환 또는 비치환 벤조니트릴; 치환 또는 비치환 C1-C7 알킬; 알릴 또는 비닐; 치환 또는 비치환 C3-C10 시클로알킬; 치환 또는 비치환 피란일(pyranyl); 치환 또는 비치환 하이드로피란일; 치환 또는 비치환 나프탈렌일; 치환 또는 비치환 하이드로나프탈렌일; 치환 또는 비치환 퓨란일; 치환 또는 비치환 하이드로퓨란일; 치환 또는 비치환 피페리딘일; 치환 또는 비치환 C3-C10 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 그룹이 상기 사이에노피리미디논 유도체 모체의 질소와 C1-C7 알킬기로 연결되며;
    상기 치환 페닐은 상기 페닐의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 페닐이고;
    상기 치환 벤조니트릴은 상기 벤조니트릴의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 벤조니트릴이고;
    상기 치환 C1-C7 알킬은 상기 알킬의 수소 1-3개가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴, C3-C10 시클로알킬, 퓨란일, 하이드로퓨란일 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 C1-C7 알킬이고;
    상기 치환 C3-C10 시클로알킬은 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴, C1-C7 알킬 중에서 선택된 치환기에 의해 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
    상기 치환 피란일은 상기 피란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 피란일이며;
    상기 하이드로피란일은 디하이드로피란일 또는 테트라하이드로피란일이고; 상기 치환 하이드로피란일은 상기 하이드로피란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 하이드로피란일이며;
    상기 치환 나프탈렌일은 상기 나프탈렌일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 나프탈렌일이며;
    상기 하이드로나프탈렌일은 디하이드로나프탈렌일, 테트라하이드로나프탈렌일, 헥사하이드로나프탈렌일, 헵타하이드로나프탈렌일 중에서 선택된 하이드로나프탈렌일이고; 상기 치환 하이드로나프탈렌일은 상기 하이드로나프탈렌일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 하이드로나프탈렌일이며;
    상기 치환 퓨란일은 상기 퓨란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 퓨란일이며;
    상기 하이드로퓨란일은 디하이드로퓨란일 또는 테트라하이드로퓨란일이고; 상기 치환 하이드로퓨란일은 상기 하이드로퓨란일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 하이드로퓨란일이며;
    상기 치환 피페리딘일은 (i) 상기 피페리딘일의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환되었거나, 또는 (ii) 상기 피페리딘일의 질소에 C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기가 결함되어 있는 피페리딘일이며;
    상기 C3-C10 헤테로시클로알킬은 N, O, S 중에서 선택된 헤테로 원자 1개 또는 2개와 3-10개의 탄소가 고리를 형성하는 헤테로시클로알킬이며; 상기 치환 C3-C10 헤테로시클로알킬은 상기 헤테로시클로알킬의 수소 일부 또는 전부가 할로겐, C1-C7 알킬, 할로겐화 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로겐화 C1-C7 알콕시, 히드록시, 니트로, 비닐, 알릴 중에서 선택된 치환기에 의해서 치환된 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3은 수소, C1-C7 알킬, 치환 또는 비치환 아미노, 하이드록시기 중에서 선택되고;
    상기 R3에서 상기 치환 아미노는 1개 또는 2개의 C1-C7 알킬로 치환된 아미노이고;
    상기 R3'는 산소인 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R1은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-트리메틸스태닐페닐, 3-트리메틸스태닐페닐, 4-트리메틸스태닐페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-벤조디옥솔일, 5-벤조디옥솔일, 1-나프탈렌일, 2-나프탈렌일 중에서 선택되고;
    상기 R2는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 벤조니트릴, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-비닐페닐, 3-비닐페닐, 4-비닐페닐, 부틸, 알릴, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 4-메틸시클로헥실, 테트라하이드로피란-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-에틸시클로헥실, 아세틸옥시 중에서 선택되고;
    상기 R3은 수소, 메틸, 디메틸아미노 중에서 선택된다.
  6. 제1항에 있어서, 상기 사이에노피리미디논 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염:
    3,7-디페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-플루오로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3-브로모페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-브로모페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3,4-디메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3,5-디메톡시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-히드록시페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-p-톨릴사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-에틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2,6-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2,5-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3,4-디메틸페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
    4-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
    7-페닐-3-(3-트리플루오로메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(4-트리플루오로메톡시)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-니트로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(3-비닐페닐)사이에노[3,2-d]-피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(4-비닐페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-플루오로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-(4-히드록시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3-클로로페닐)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-(3-비닐페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)벤조니트릴
    3-(4-클로로페닐)-7-(3-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(3-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(4-플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(3-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3,7-비스(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-브로모페닐)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-브로모페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-아이오도페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-(2-(트리메틸스태닐)페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-(m-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(p-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-(p-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(2-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(3-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(3-메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3,7-비스(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(3,4-디메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-클로로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-3-(4-메톡시페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-(나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-(나프탈렌-2-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-7-(나프탈렌-2-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-클로로페닐)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
    3-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-알릴-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로펜틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로헥실-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로옥틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(사이클로프로필메틸)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(사이클로헥실메틸)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-((1R,4R)4-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    (R)-7-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    (S)-7-페닐-3-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    (S)-7-페닐-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    (R)-7-페닐-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-아이소부틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-네오펜틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(3-메틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-에틸사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    (1R,4R)-4-(4-옥소-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)사이클로헥실 아세테이트
    3-부틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-알릴-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로부틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로펜틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로헥실-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로옥틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(사이클로프로필메틸)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(사이클로헥산메틸)-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-((1R,4R)-4-메틸사이클로헥실)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로헵틸-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로헵틸-7-(2-플루오로페닐)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-아이소프로필사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-페닐-3-(4-프로필사이클로헥실)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-(4-(tert-부틸)사이클로헥실)-7-페닐사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    (1r,4r)-4-(7-(2-플루오로페닐)-4-옥소사이에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일)사이클로헥실아세테이트
    7-(2-플루오로페닐)-3-아이소부틸사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    7-(2-플루오로페닐)-3-네오펜틸사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로옥틸-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
    3-사이클로헵틸-7-(o-톨릴)사이에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 사이에노피리미디논 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 뇌질환 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 뇌질환은 통증, 정신질환, 요실금, 파킨스병, 및 알츠하이머병 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 통증은 신경병성 통증 또는 편두통이고; 상기 정신질환은 불안장애 또는 정신분열증인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 하기 (a) 내지 (d) 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체의 제조방법:
    (a) 하기 반응식 1에서 2로 표시되는 아릴아세토니트릴을 포밀레이션하여 3으로 표시되는 아릴히드록시아크릴로니트릴을 수득하는 단계;
    (b) 상기 화합물을 얻고, 메틸레이션하여 4로 표시되는 아릴메톡시아크릴로니트릴을 수득하는 단계;
    (c) 상기 아릴메톡시아크릴로니트릴로부터 사이오펜을 형성하여 5로 표시되는 사이오펜 유도체를 합성하는 단계;
    (d) 상기 사이오펜 유도체로부터 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 합성하는 단계;
    [반응식 1]
    Figure pat00011

    [화학식 1]
    Figure pat00012

    상기 R1은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-트리메틸스태닐페닐, 3-트리메틸스태닐페닐, 4-트리메틸스태닐페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-벤조디옥솔일, 5-벤조디옥솔일, 1-나프탈렌일, 2-나프탈렌일 중에서 선택되고;
    상기 R2는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-아이오도페닐, 3-아이오도페닐, 4-아이오도페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 벤조니트릴, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-비닐페닐, 3-비닐페닐, 4-비닐페닐, 부틸, 알릴, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 4-메틸시클로헥실, 테트라하이드로피란-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일, 이소부틸, 네오펜틸, 2-메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-에틸시클로헥실, 아세틸옥시 중에서 선택되고;
    상기 R3은 수소, 메틸, 디메틸아미노 중에서 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 (d) 단계는 (i) 상기 사이오펜 유도체로부터 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 직접 합성하거나; (ii) 상기 사이오펜 유도체에 아마이드를 형성하여 6으로 표시되는 화합물을 합성하고, 다시 피리미디논을 만들어 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 합성하거나, 또는 (iiii) 상기 사이오펜 유도체로부터 아이소사이아네이트를 사용하여 7로 표시되는 사이에로피리미니디온 유도체를 합성한 후, 아민을 도입하여 1로 표시되는 사이에노피리미디논 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 사이에노피리미디논 유도체의 제조방법:
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