KR20140033998A - 사이코사포닌 ａ, 베르베린 및 리코이소플라본 ｂ를 포함하는 위장질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이코사포닌 A(Saikosaponin A), 베르베린(Berberine) 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B)를 포함하는 위장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 사이코사포닌 A 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 위장질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물을 이용하여 위장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

사이코사포닌 Ａ, 베르베린 및 리코이소플라본 Ｂ를 포함하는 위장질환의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating a gastrointestinal disorder, comprising saikosaponin A, berberine and licoisoflavone B}
본 발명은 사이코사포닌 A(Saikosaponin A), 베르베린(Berberine) 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B)를 포함하는 위장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 사이코사포닌 A 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 위장질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 상기 조성물의 제조 방법 및 상기 조성물을 이용하여 위장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
위염 및 위궤양을 유발하는 원인은 크게 위산, 펩신, 알코올과 흡연, 스트레스와 비스테로이드성 소염제, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)의 감염 등 공격인자의 병적 과잉에 의한 것과 위산에 의한 공격으로부터 위 점막세포를 보호하는 방어인자인 중탄산이온의 분비 감소, 프로스타글란딘 생성의 저하 및 위 점막의 구조나 형태 결손에 의한 것으로 나눌 수 있다. 공격인자로 인해 유발된 위와 십이지장의 염증 및 궤양을 치료하기 위해서는 위산분비 억제, 점액분비 촉진, 위점막 상피세포 재생촉진, 헬리코박터 파이로리 균의 증식억제 및 항염증 약물의 투여 등이 필요하다.
가장 대표적인 위염 및 위궤양 치료제인 산분비 억제를 가져오는 H2 저해제(H2-receptor antagonist; H2-RA)로서 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파모티딘(famotidine), 록사티딘(roxatidine), 니자티딘(nizatidine) 등이 임상에서 우수한 항궤양 효과를 나타내고 있으나, 약물투여 중지 후 재발이 빈번하게 나타나는 단점이 있고, 장기간 투여하는 경우, 약물이 체내에 축적되어 투약을 중단하여도 약효가 지속되거나, 투약에 의해 위벽이 두꺼워지는 등의 부작용이 보고되고 있다. 따라서, 위염 및 위궤양의 치료를 위해 위산분비 억제를 가져오는 H2 저해제 및 프로톤펌프(proton-pump) 저해제만을 사용할 경우 소화성 궤양의 치료에 있어 가장 문제가 되는 병변의 재발을 억제할 수 없고 만성질환으로 진행될 경우 장기간 복용이 불가능하게 된다. 또한, 시메티딘은 호중구 감소증 등 부작용을 비롯하여 약물 상호작용까지 나타내는 것으로 알려져, 최근에는 그 사용을 기피하는 현상을 보이고 있으며, 최근에 나타난 라니티딘이나 파모티딘과 같은 약은 장기간 사용하는 경우 약효가 크게 감소함이 보고되었다.
또한, 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor; PPI)로는 오메프라졸(omeprazole), 란소프라졸(lansoprazol) 및 판토프라졸(pantoprazole) 등이 있으며, 위벽세포에서 산분비를 최종단계에서 저해하여 강력한 산 분비 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
그 외 위염 및 위궤양 치료에 사용될 수 있는 치료제로 제산제(antacid), 애엽(Artemisiae argyi Folium) 추출물, 테프레논(teprenone) 등과 같은 프로스타글란딘 생합성 촉진계 위점막 질환 치료제가 있으며, 또한, 가스트린 수용체 저해제인 레바미피드(rebamipide)과 같은 약물이 있다. 위점막 보호제는 속효성을 보이는 위산분비 억제제의 단점을 보완하기 위하여 점막조직을 정상과 유사한 정도로 재생하는 약물로 알려져 있고(Folia Pharmacol. Japan, 92: 389, 1988), 위염 치료제의 중요한 부분을 차지한다. 그러나, 위점막 보호제는 속효성이 적고 복용량이 많으며, 비교적 장기간 복용해야 하는 단점이 있다.
현재 다양한 계열의 소화성 궤양 치료제가 개발되어 있으나, 이들 약물은 다만 위산으로부터의 공격을 억제하여 상처를 악화시키지 않게 유지하는 역할만을 담당할 뿐, 이들이 근본적으로 소화성 궤양의 상처부분을 아물게 하는 직접적인 치유효과를 보이는 것은 아니며, 궤양의 소멸은 결국 인체의 자연치유력에 의존할 수밖에 없다. 따라서, 기존 소화성 궤양 치료제의 한계를 고려하여 치유기간을 단축하고 재발률을 낮출 수 있는 생약 추출물을 이용한 치료제를 개발하기 위하여 여러 연구가 진행되고 있으며, 쑥잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 위장질환 치료용 조성물(한국 등록특허 제10-0181751호) 등은 스티렌정으로 상업화되어 성공적인 천연물 위염 치료제로 판매 및 처방되고 있다.
이에 본 발명자들은 위장질환 치료 효과를 가지는 혼합 생약추출물로부터 이의 유효 성분을 규명하여, 위장질환 효과가 우수하면서도 부작용이 없는 최적의 조성비를 규명하기 위하여 예의 노력한 결과, 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B 3가지 성분이 위장질환의 치료 효과를 유의하게 가져옴을 확인하고, 최적의 조성비를 규명하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 사이코사포닌 A(Saikosaponin A) 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린(Berberine) 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B) 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이코사포닌 A(Saikosaponin A) 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린(Berberine) 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B) 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 조성물을 이용하여 위장질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 사이코사포닌 A(Saikosaponin A) 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린(Berberine) 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B) 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 위장질환의 예방 또는 치료용 조성물은 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 유효성분으로 포함하며, 상기 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 15mg/g 내지 50mg/g, 30mg/g 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함할 경우, 위장질환의 예방 또는 치료에 있어 탁월한 효과를 가진다. 상기 사이코사포닌 A, 베르베린, 리코이소플라본 B는 상용화된 화합물 또는 공지의 방법에 의해 상기 화합물을 포함하는 다양한 식물들로부터 추출 및 분리하여 수득될 수 있다.
본 발명에서 용어, "사이코사포닌 A(Saikosaponin A)"는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물로서, (3beta,4alpha,16beta)-13,28-Epoxy-16,23-dihydroxyolean-11-en-3-yl-6-deoxy-3-O-beta-D-glucopyranosyl-beta-D-galactopyranoside로도 명명될 수 있다.
Figure pat00001
본 발명의 목적상 상기 사이코사포닌 A는 위장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 효과를 가지는 화합물을 의미한다.
본 발명에서 용어, "베르베린(Berberine)"는 이소퀴놀린 알칼로이드(Isoquinoline alkaloid)의 프로토베르베린 그룹(Protoberberine group)에 속하는 4가 암모늄 염(Quaternary ammonium salt)를 의미하며, 하기 화학식 2의 구조를 가진다.
Figure pat00002
본 발명의 목적상 상기 베르베린는 본 발명의 조성물에 유효 성분으로 포함되어 위장 질환의 예방 또는 치료에 있어 도움을 줄 수 있는 화합물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "리코이소플라본 B(Licoisoflavone B)"는 플라보노이드 계열의 화합물로서 하기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물을 의미한다.
Figure pat00003
상기 리코이소플라본 B는 5,7-dihydroxy-3-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)chromen-4-one으로도 명명될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 상기 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 15mg/g 내지 50mg/g, 30mg/g 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 본 발명자들은 위장 질환의 치료 효과를 가지는 혼합 생약의 추출물로부터 12종의 유효성분을 규명하였으며, 상기 12종의 유효성분 중에서도 위장 질환에 탁월한 치료효과를 나타내는 본 발명의 3종의 화합물을 규명해내었다(실험예 1-3). 또한, 상기 3종의 화합물을 상기 조성비로 포함하는 경우, 위장 질환에 있어서 탁월한 치료 효과를 가질 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명의 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 포함하는 본 발명의 조성물은 혼합 생약 추출물의 형태일 수 있다.
본 발명에서 용어, "혼합 생약 추출물"은 식물과 같은 천연물들을 혼합한 다음, 하나 이상의 용매로 추출하여 수득한 추출물의 형태이거나 천연물 각각을 용매로 추출하여 수득한 추출물들을 서로 혼합한 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 혼합 생약 추출물에서 상기 추출물을 추출하는 용매의 종류는 상기 사이코사포닌 a, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 추출한다면 그 종류는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 6인 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매로 추출할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는 혼합 생약 추출물 형태의 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 15mg/g 내지 50mg/g, 30mg/g 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는 조성물을 제조하였다.
상기 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 포함하는 본 발명의 조성물은 위장질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "위장질환"은 위장관의 질병을 총칭하는 의미로서, 상기 위장 질환은 본 발명의 조성물에 의하여 치료될 수 있는 위장질환이라면 그 종류가 특별히 제한되지 않으나, 그 예로 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 졸링거-엘리슨증후군, 역류성 식도염, 수술후 궤양, 위점막의 미란, 위점막의 출혈, 위점막의 발적 또는 위점막의 부종일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 위장질환은 알코올, 흡연, 스트레스, 약물, 또는 이들이 조합에 의해 유발되는 위 또는 십이지장의 점막 손상인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 위장질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 위장질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다
상기 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 포함하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있으며, 또한, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"란 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경우 또는 비 경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 구체적으로, 구강, 직장, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 경피, 비측내, 흡입 또는 피내 경로를 통하여 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 위장 질환의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(Intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 위장질환의 치료 효과를 가지는 혼합 생약의 추출물에 포함되어 있는 12가지의 유효성분 중에서 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B 3종이 위염 동물 모델에서 높은 위 보호 효과를 나타냄을 확인하였다(표 3 및 도 4). 특히, 사이코사포닌 A 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는 실시예 1 내지 4의 추출물은 위 보호 효과가 뛰어난 반면(표 5 및 6, 도 3), 15mg/g 이하의 사이코사포닌 및 30mg/g 이하의 베르베린을 포함하는 비교예 1 내지 3은 약효가 각각 23, 13 및 -3%로서, 약 40 내지 56%의 약효를 보이는 실시예 1 내지 4에 비하여 현저히 낮은 약효를 나타내는 결과를 보였다(표 7). 상기와 같은 결과는 사이코사포닌 A 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는 본 발명의 조성물이 효율적으로 위염을 포함하는 다양한 위장 질환의 치료에 이용될 수 있음을 나타내는 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 여러 위장질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 위장질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 위장질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 약학적 조성물 및 위장질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 위장질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트, 닭 또는 인간을 포함한 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 경구, 비 경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 비 경구 주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함된다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 사이코사포닌 A 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 사이코사포닌 A, 베르베린, 리코이소플라본 B 및 위장질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 보다 구체적으로, 본 발명의 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B는 각각 15mg/g 내지 50mg/g, 30mg/g 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하도록 위장질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가될 수 있다.
상기 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 화합물들을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함한다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다. 본 발명에 의한 화합물을 유효성분으로 포함하는 것 이외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 바람직하게는, (a) 시호(Bupleuri Radix) 100 중량부에 대해 황련(Coptidis Rhizoma) 10 내지 30 중량부 및 감초(Glycyrrhizae Radix) 10 내지 30 중량부를 포함하는 혼합 생약에 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 용매로 추출하는 단계; (b) 상기 추출단계에서 수득한 여액을 1차 감압 농축하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계의 감압 농축액에 알코올을 가하여 현탁한 다음, 2차 감압 농축하여 연조엑스를 제조하는 단계를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에서 상기 (a) 단계에서 용매는 바람직하게는 혼합 생약 중량에 비하여 3 내지 10배의 용매를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는 혼합 생약 중량의 약 5배의 에탄올을 용매로서 사용하였다.
또한, 상기 방법은 바람직하게는 40 내지 50℃의 추출온도에서 20 내지 100 시간 동안 추출하고, 60℃ 이하의 온도에서 감압농축할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 감압농축은 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 45℃의 온도에서 22, 48, 91시간 동안 상기 혼합 생약으로부터 추출하였으며, 60℃ 이하의 농도에 감압농축하였다. 시호(Bupleuri Radix) 100 중량부에 대해 황련(Coptidis Rhizoma) 10 내지 30 중량부 및 감초(Glycyrrhizae Radix) 10 내지 30 중량부를 포함하는 혼합 생약을 상기 방법으로 제조한 추출물은 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 15 내지 50mg/g, 30 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는 것을 확인하였고, 위장질환에 있어서 치료효과를 가짐을 확인하였다(표 5 및 6).
또한, 상기 방법의 (b) 단계의 1차 감압농축은 500 내지 700mmHg 및 60℃ 이하의 온도에서 감압 건조하여 10 내지 20 부피% 될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 감압 건조는 바람직하게는 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는 500mmHg에서 감압 농축하였다. 상기 (c) 단계에서의 2차 감압농축은 바람직하게는 25 내지 35 중량%인 연조엑스 상태로 감압 건조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 (a) 내지 (c) 단계에서 제조된 혼합 생약의 추출물은 추가로 n-헥산, 에틸아세테이트 및 수포화 n-부탄올로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 사용하여 분획할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는 상기 추출물의 분획물은 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B을 포함하며, 특히 부탄올 및 에틸아세테이트 분획물이 상기 성분을 높은 비율로 함유하고 있음을 확인하였다(표 4). 또한 상기 성분들을 포함하는 부탄올 및 에틸아세테이트 분획물이 위장 질환 동물 모델에서 높은 효과를 가지고 있음을 확인하였다(도 3).
따라서 본 발명의 상기 방법으로 제조된 조성물은 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 15 내지 50mg/g, 30 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하여, 위장 질환에 있어 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 형태로 이용될 수 있다.
사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 포함하는 본 발명의 조성물은 위장질환의 치료 효과가 우수하면서도 부작용이 적은 최적의 조성비로 구성된 것으로서, 위장질환의 예방 또는 치료에 있어 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은, 본 발명의 혼합 생약 추출물을 용매별 분획을 제조하는 과정을 나타낸 도이다.
도 2는, 알코올로 위장질환을 유발시킨 동물모델에 대한 약효 시험 방법을 모식도로 나타낸 것이다.
도 3은, 알코올로 위장질환을 유발시킨 동물모델에 대한 본 발명의 혼합 생약 추출물 및 이의 용매 분획물을 이용한 염증 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는, 알코올로 위장질환을 유발시킨 동물모델에서 본 발명의 혼합 생약 추출물의 유효 성분인 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 투여하였을 때의 위염 억제율 결과를 나타낸 도이다.
도 5a는, 본 발명의 혼합 생약 추출물에 존재하는 유효성분인 사이코사포닌 A의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5b는, 본 발명의 혼합 생약 추출물에 존재하는 유효성분인 베르베린의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5c는, 본 발명의 혼합 생약 추출물에 존재하는 유효성분인 리코이소플라본 B의 화학 구조를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 시호, 황련 및 감초 추출물-1의 제조
시호 260kg, 황련 60kg 및 감초 60kg을 80% 에탄올 2,660L로 45℃에서 48시간 동안 1회 추출하여 추출액 2,000kg을 얻었고, 상기 추출액을 1㎛ 사이즈의 필터프레스 여과를 한 다음 60℃ 이하, 500mmHg에서 1차 감압농축 하여 100kg 농축물을 얻었다. 1차 농축물의 물을 제거한 다음, 에탄올에 농축물을 녹인 후 다시 2차 감압농축하여 최종 연조엑스 20kg을 얻었다.
실시예 2: 시호, 황련 및 감초 추출물-2의 제조
시호 373kg, 황련 84kg 및 감초 84kg을 80% 에탄올 2,660L로 45℃에서 91시간 동안 1회 추출하여 추출액 2,400L을 얻었고, 상기 추출액을 1㎛ 사이즈의 필터프레스 여과를 한 다음 60℃ 이하, 500mmHg에서 1차 감압농축하여 150kg 농축물을 얻었다. 1차 농축물의 물을 제거한 다음 에탄올에 농축물을 녹인 후 다시 2차 감압농축하여 최종 연조엑스 40.6kg을 얻었다.
실시예 3: 시호, 황련 및 감초 추출물-3의 제조
시호 373kg, 황련 84kg 및 감초 84kg을 80% 에탄올 2,660L로 45℃에서 22시간 동안 1회 추출하여 추출액 2,000kg을 얻었고, 상기 추출액을 1㎛ 사이즈의 필터프레스 여과를 한 다음 60℃이하, 550mmHg에서 1차 감압농축 하여 119kg 농축물을 얻었다. 1차 농축물의 물을 제거한 다음 에탄올에 농축물을 녹인 후 다시 2차 감압농축하여 최종 연조엑스 32.8kg을 얻었다.
실시예 4: 시호, 황련 및 감초 추출물-4의 제조
시호 650kg, 황련 150kg 및 감초 150kg을 80% 에탄올 4,750L로 45℃에서 48시간 동안 1회 추출하고 추출 여액을 1㎛ 사이즈의 필터프레스 여과를 한 다음 60℃ 이하에서 감압농축 하여 68kg 농축물을 얻었다. 1차 농축물의 물을 제거한 다음 에탄올에 농축물을 녹인 후 다시 2차 감압농축하여 연조엑스 74kg을 얻었다.
실시예 5: 시호, 황련 및 감초 추출물의 분획물의 제조
도 1에 나타낸 바와 같이 실시예 4에서 추출한 시호, 황련, 및 감초 3종의 80% 에탄올 추출물 100g을 80% 에탄올 적당량을 넣어 현탁하였다. 그 다음, 실리카겔을 300g 넣어 수욕 상에서 감압 농축하여 흡착시킨 혼합물을 지름 15㎝, 높이 100㎝ 칼럼에 충진한 다음 고체-액체 분획 방법을 사용하였다. n-헥산 8L, 에틸아세테이트 16L, 수포화 n-부탄올 40L를 순서대로 통과시킨 뒤 각각 수욕 상에서 감압농축하여 용매별 분획물을 얻었고 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
구분 질량(g)
실시예 4의 추출물 100
n- 헥산 분획물 0.687
에틸아세테이트 분획물 19.5
수포화 n-부탄올 분획물 59
수포화 n- 부탄올 분획 이후 Non-soluble 물질 2.5
실시예 6: 장방형 정제의 제조
상기 실시예 4에서 제조한 연조엑스 75g 및 폴록사머와 히드록시프로필셀룰로오스를 적량의 80% 에탄올에 용해시킨 뒤 교반하여 균질하게 혼합하였다. 별도로 미결정셀룰로오스 및 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 균질하게 혼합한 다음, 제조된 시호, 황련 및 감초 에탄올 용액을 상기 혼합물에 서서히 가하면서 연합하였다. 그 다음, 80℃에서 건조하여 30메쉬 이상의 과립입자를 제조하였다. 상기 제조된 과립에 전호화전분, 크로스카르멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘을 적량 가하여 균질하게 혼합하고 연속 타정기(Erweka,독일)를 이용하여 총 중량이 275mg이 되도록 장방형 정제를 제조한 후 코팅제를 혼합하여 적절한 크기의 필름-코팅 장치에서 필름 코팅하였다.
비교예 1: 시호, 황련 및 감초 추출물-5의 제조
상기 실시예 1 내지 4의 연조엑스를 제조한 방법과 동일한 방법으로 시호 60kg, 황련 14kg, 감초 14kg과 80% 에탄올 430L를 사용하여 시호, 황련 및 감초 혼합물을 제조하여 약 6kg을 획득하였다.
비교예 2: 시호, 황련 및 감초 추출물-6의 제조
상기 실시예 1 내지 4의 연조엑스를 제조한 방법과 동일한 방법으로 시호 10kg, 황련 2.3kg, 감초 2.3kg과 80% 에탄올 73L를 사용하여 시호, 황련 및 감초 혼합물을 제조하여 약 1kg을 획득하였다.
비교예 3: 시호, 황련 및 감초 추출물-7의 제조
상기 실시예 1 내지 4의 연조엑스를 제조한 방법과 동일한 방법으로 시호 10kg, 황련 2.3kg, 감초 2.3kg과 80% 에탄올 73L를 사용하여 시호, 황련 및 감초 혼합물을 제조하여 약 1kg을 획득하였다.
실험예 : 시호, 황련 및 감초를 포함하는 혼합 생약 추출물 및 이의 분획물의 위 점막 보호 효과, 및 베르베린 , 사이코사포닌 A, 리코이소플라본 B의 함량 분석
실험예 1-1. 시호, 황련 및 감초를 포함하는 혼합 생약 추출물 및 이의 분획물의 급성 위염 동물모델을 이용한 위 점막 보호 효과 확인
알코올로 유도된 급성 위염 동물모델을 이용하여 위 점막 보호효과를 확인하였고, 하기와 같이 실험을 수행하였다.
7주령의 수컷 랫트를 구입하여 1주일 간의 순화기간을 거친 후 8주령의 수컷 랫트(270g 내지 280g)를 실험에 사용하였다. 각 그룹당 8마리씩 되도록 군 분리한 다음, 물을 자유로이 섭취할 수 있는 상태에서 48시간 동안 절식한 실험동물에게 각각의 추출물을 각각의 용량으로 경구투여하고 1시간 후에 무수 에탄올(absolute ethanol)을 랫트 몸무게 kg당 5mL씩 경구투여 한 후, 1시간 동안 위점막 손상을 유발하였다. 무수 에탄올 투여 1시간 경과 후, 랫트를 경추 탈골하여 치사시킨 뒤에 위를 적출하고, 적출한 위는 2% 포르말린 용액을 주입하여 1시간 동안 얼음 위에서 고정시켰다. 그 다음, 위를 대만부를 따라 절개하여 유리판에 펼친 뒤, 사진 촬영하였다. 사진 이미지를 이용하여 위 병변 면적을 측정하여 무수 에탄올(absolute ethanol)만 단독으로 투여한 그룹과 위점막 손상 정도를 비교하였다.
실험예 1-2. 베르베린 , 사이코사포닌 A, 리코이소플라본 B의 함량 분석
상기 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 추출물 또는 분획물 및 실시예 6에서 제조한 완제의약품의 베르베린, 사이코사포닌 A, 리코이소플라본 B의 함량을 하기의 분석조건으로 정량하였다.
System Waters 2695 PDA 2996detectors
Column shiseido capcell pak C18 250*4.6mm, 5㎛
Mobile Phase 0.1% Trifluoroacetic acid : Acetonitrile (gradient system)
Running Time 60min
Wavelength(nm) 254
Flow rate 1mL/min
Sample 0.5g/100mL
실험예 1-3. 사이코사포닌 A 15 mg /g 내지 50 mg /g, 베르베린 30 mg /g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B 0.5 mg /g 내지 5 mg /g을 포함하는 조성물의 위 점막 보효 효과 확인
본 발명자들은 실시예 4를 통하여 얻은 시호, 황련 및 감초 혼합 생약 추출물과 실시예 5를 통해 얻은 유기용매 분획의 위 점막 보호 효과를 확인하였다.
그 결과, 에탄올 단독 처리에 의한 병변 면적을 100%로 하였을 때, 실시예 4의 분획물은 60.5%의 값을 나타내어 위점막 손상을 감소시키는 결과를 나타내었으며, 특히 수포화 n-부탄올 분획물 및 에틸아세테이트 분획물을 처리한 군에서는 각각 55.5 및 54.6%의 병변 면적을 나타내어, 에탄올에 의해 유도된 위점막 손상을 현저히 감소시키는 결과를 나타내었다. 반면, 헥산 분획물에 대해서은 87.3%의 병변 면적을 나타내어 에탄올에 위한 위점막 손상을 현저히 감소시키지는 못하였다(도 3).
이에 실시예 4의 추출물과 실시예 5의 유기용매 분획에 대한 HPLC(High performance liquid chromatography) 평가를 수행하여 성분 분리 분석을 수행한 결과, 사이코사포닌 A(Saikosaponin A), 사이코사포닌 B2(Saikosaponin B2), 사이코사포닌 D(Saikosaponin D), 베르베린(Berberine), 팔마틴(Palmatine), 코프티신(Coptisine), 리퀴리틴(Liquiritin), 리퀴리티게닌(Liquiritigenin), 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B), 리코칼콘 A(Licochalcone A), 퀘르세틴(Quercetin), 글리시리진(Glycyrrhizin) 등의 물질을 포함하는 것을 확인하였다.
상기 13종의 물질을 각각 10mg/kg으로 실험예 1-1의 위염동물모델에 투여하였고, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 50% 이상의 위 보호 효과를 나타내는 3종의 물질 사이코사포닌 A(Saikosaponin A), 베르베린(Berberine) 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B)를 핵심 유효성분으로 선정하였다.
그룹
 Gastric lesion(%) %INH
Mean SD
Control 100.0 49.8 0.0
10mg/kg 사이코사포닌 A 23 26.7 77.0
10mg/kg 리코이소플라본 B 48.8 45.5 51.2
10mg/kg 베르베린 클로라이드 49.2 22.7 50.8
60mg/kg 실시예 4 60.5 24.7 39.5
(%INH:%Inhibition)
그 다음, HPLC 분석을 수행한 결과 실시예 5의 정제에서도 사이코사포닌 A(Saikosaponin A), 베르베린(Berberine) 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B)가 일정 함량 이상 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 활성 성분층에 존재하는 함량을 평가한 결과, 이 성분들은 대부분 에틸아세트 분획물 및 부탄올 분획물로 이행됨을 알 수 있었다. 또한, 총 추출물 대비 활성 분획층에 존재하는 함량비율은 하기 표 4에 나타낸 바와 같았다.
분류 Saikosaponin A Berberine Licoisoflavone B
Ethyl acetate layer
 1%
 1%
 0.03%
Buthanol layer 34% 47% 0%
Hexane layer 0% 0% 0%
그 다음, 상기 실시예 1-1의 위염 약리 모델을 사용하여 실시예 1 내지 4의 위염 보호 효과를 확인하였고, 각 실시예의 추출물 중에 존재하는 각 성분의 HPLC 함량을 평가하였고, 하기 표 5에 그 결과를 나타내었다. 그 결과, 실시예 1 내지 4는 각각 56.0, 38.0, 43.0 및 39.5%의 위염 억제를 나타내었다.
분류 Saikosaponin A Berberine Licoisoflavone B 약효(%INH)
실시예 1 27.54mg/g 65.44mg/g 1.48mg/g 56.0
실시예 2 21.8mg/g 45.69mg/g 0.89mg/g 38.0
실시예 3 21.9mg/g 43.32mg/g 0.68mg/g 43.0
실시예 4 28mg/g 60.39mg/g 1.31mg/g 39.5
(%INH:%Inhibition)
또한, 실시예 4의 정제에 대한 각 활성 성분의 포함 정도를 확인하고 하기 표 6에 그 결과를 나타내었다. 표 6에 나타낸 것은 정제 1T에 존재하는 양으로, 정제 1T에 존재하는 연조엑스는 150mg으로, 표 6에 나타낸 양을 mg/g으로 환산하면 사이코사포닌 A는 28mg/g, 베르베린은 60mg/g, 리코이소플라본 B는 1.2mg/g으로 환산된다.
분류 Saikosaponin A Berberine Licoisoflavone B
실시예 4의 정제 1T 4.2mg/T 9.0mg/T 0.18mg/T
또한, 상기 실험예 1-1의 위염 약리 모델을 사용하여 비교예 1 내지 3의 위염 보호 효과를 확인하고, 각 비교예의 추출물 중에 존재하는 각 성분의 HPLC 함량을 평가하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
분류 Saikosaponin A Berberine Licoisoflavone B 약효(%INH)
비교예 1 14.5mg/g 19.21mg/g N/A 23
비교예 2 4.53mg/g 20.95mg/g N/A 13
비교예 3 11.82mg/g 23.95mg/g N/A -3
상기와 같은 결과는 본 발명의 사이코사포닌 A, 베르베린 및 리코이소플라본 B를 각각 15 내지 50mg/g, 30 내지 100mg/g 및 0.5mg/g 내지 5mg/g 포함하는 경우 우수한 위장 질환에 대한 치료 효과를 나타낼 수 있음을 시사하는 결과이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

  1. 사이코사포닌 A(Saikosaponin A) 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린(Berberine) 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B) 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는 것을 특징으로 하는, 위장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 혼합 생약 추출물인 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 위장질환은 위염, 위궤양, 십이지장궤양, 졸링거-엘리슨증후군, 역류성 식도염, 수술후 궤양, 위점막의 미란, 위점막의 출혈, 위점막의 발적 및 위점막의 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 위장질환은 알코올, 흡연, 스트레스, 약물, 또는 이들이 조합에 의해 유발되는 위 또는 십이지장의 점막 손상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제,내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 사이코사포닌 A(Saikosaponin A) 15mg/g 내지 50mg/g, 베르베린(Berberine) 30mg/g 내지 100mg/g 및 리코이소플라본 B(Licoisoflavone B) 0.5mg/g 내지 5mg/g을 포함하는, 위장질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. (a) 시호(Bupleuri Radix) 100 중량부에 대해 황련(Coptidis Rhizoma) 10 중량부 내지 30 중량부 및 감초(Glycyrrhizae Radix) 10 중량부 내지 30 중량부를 포함하는 혼합 생약에 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 용매로 추출하는 단계;
    (b) 상기 추출단계에서 수득한 여액을 1차 감압 농축하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 감압 농축액에 알코올을 가하여 현탁한 다음, 2차 감압 농축하여 연조엑스를 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 조성물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 용매는 혼합 생약 중량에 비하여 3배 내지 10배의 용매를 사용하는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 방법은 40℃ 내지 50℃의 추출온도에서 20시간 내지 100 시간 동안 추출하고, 40℃ 내지 60℃의 온도에서 감압농축하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 (b) 단계의 1차 감압농축은 500mmHg 내지 700mmHg 및 40℃ 내지 60℃의 온도에서 감압 건조하여 10 부피% 내지 20 부피%되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 (c) 단계의 2차 감압농축은 25 중량% 내지 35 중량%인 연조엑스 상태로 감압 건조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 추가로 (d) n-헥산, 에틸아세테이트 및 수포화 n-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 사용하여 분획하는 단계를 포함하는 방법.
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