KR20140032936A - 천식 치료에 사용되는 흡입용 복합 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 β2 수용체 항진제와 코르티코스테로이드를 함유하는 흡입용 복합 조성물을 제공한다. 이 조성물은 천식 및 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자를 치료하는데 사용되고, β2 수용체 항진제의 약물 급성 내성을 감소시킬 수 있다.

Description

천식 치료에 사용되는 흡입용 복합 조성물{COMPOUND COMPOSITION FOR INHALATION USED FOR TREATING ASTHMA}
본 출원은 2010년 9월 28일자로 출원된 중국 특허 출원 제201010502339.3호에 대한 우선권의 이득을 주장하며, 이의 내용은 전체로서 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 약학적 복합 조성물, 특히 속효성(단기 작용성) 베타-2 항진제와 조합된 흡입용 코르티코스테로이드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 치료하기 위한 흡입용 약물은 경구 투약 형태의 제품보다 바람직한데, 그 이유는 흡입용 약물이 표적 작용 부위로 직접 약제를 전달하여 제공 용량이 최소화되고 전신 부작용이 저하되기 때문이다. 가장 일반적으로 사용되는 흡입용 약물은 흡입용 코르티코스테로이드, 베타-2 항진제, 항콜린제 또는 상기 약물의 조합물을 포함한다.
시중에서 입수할 수 있는 흡입용 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트(Fluticasone propionate), 부데소나이드(Budesonide), 시클레소나이드(Ciclesonide), 모메타손 푸로에이트(Momethasone furoate), 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclomethasone dipropionate), 트리암시놀론 아세토나이드(Triamcinolone acetonide) 및 티프레단(Tipredane) 등을 포함한다. 이들은 소염 작용으로 인해 단독으로 또는 지속성 베타-2 항진제(long acting beta-2 agonist, 이하 LABA)과 조합하여 천식 또는 COPD 치료에 있어서 조절제(controller)로서 사용되었다.
시중에서 입수가능한 베타-2 항진제는 알부테롤 설페이트(Albuterol sulfate)(Salbutamol sulphate라고도 불림), 프로카테롤 염산염(Procaterol hydrochloride), 페노테롤 하이드로크로마이드(Fenoterol hydrocromide), 레프로테롤 염산염(Reproterol hydrochloride), 포모테롤(Formoterol), 터부탈린 설페이트(Terbutaline sulphate) 및 살메테롤 자이나포에이트(Salmeterol xinafoate)를 포함한다.
포모테롤 및 살메테롤은 둘다 작용 기간이 최대 12시간인 지속성 베타-2 항진제(LABA)이다. 실제, LABA는 흡입용 코르티코스테로이드와 조합되어 중등도증 내지 중증 천식 환자에서 조절제로서 작용하기 위해 1일 2회 투여되는 것으로 제안되어 있다. LABA가 천식에 단독 사용하는 것이 제안되지 않은 이유는 LABA가 베타-2 수용체 하향조절(down regulation)을 통해 내성을 발생시킬 것이고, 결과적으로 효능 저하 또는 심지어 고도 악화율 또는 단독 사용 시 통상적인 치료 하에 사망을 초래할 것이기 때문이다. 흡입용 코르티코스테로이드는 베타-2 수용체의 하향조절을 저하시킬 수 있는 한편, 결과적으로 베타-2 항진제의 내성 정도를 감소시킬 수 있고, 따라서 천식의 장기 치료를 위한 조절제로서 LABA와 조합하는 것이 제안되었다.
펜테롤, 알부테롤, 테르부탈린 또는 프로카테롤은 작용 기간이 3 내지 6시간 또는 4 내지 8시간인 속효성 베타-2 항진제(short acting beta-2 agonist, 이하SABA)이다. 임상 응용분야에서, SABA는 급성 기관지수축 상태를 경감시키기 위해 필요한 경우 주로 단독으로 사용되며, 필요하면 1일 3회 내지 4회 사용될 수 있다.
종래 기술에는 여러 가지 관련 특허 문헌이 있다, 예컨대 1) 대만 출원 200303767은 포모테롤의 초미세 포뮬라가 0.003 내지 0.192% w/v의 (R,R)-(±)-포모테롤 푸마레이트를 함유함을 개시하고; 2) 대만 특허 329837은 기도 질환 및 폐 질환을 치료하기 위한 모메타손 푸로에이트를 함유하는 약학 조성물을 개시하며; 3) 중국 출원 CN1305380은 급성 천식의 예방 및 치료에 적용하기 위한 포모테롤 및 부데소나이드를 포함하는 조성물을 개시하고; 4) 미국 특허 5,972,919는 유효량의 포모테롤과 부데소나이드를 함유하고 그 함량의 몰비가 1:4 내지 1:70인 포뮬레이션을 개시하며; 5) 미국 특허 6,932,962, 6,799,572, 6,638,495, 6,962,151 및 7,321,059는 부데노사이드, 플루티카손, 모메타손, 베클로메타손 또는 시클레소나이드 등 중에서 선택되는 것인 흡입용 코르티코스테로이드 및 페노테롤, 알부테롤, 프로카테롤, 살메테롤 또는 포모테롤 등 중에서 선택되는 것인 베타-2 항진제에 대한 조합물을 개시하며; 6) 미국 특허 7,244,742, 7,481,995 및 6,596,261은 추가로 베타-2 항진제와 연합된 흡입용 코르티코스테로이드가 이프라트로퓸의 항콜린제에 첨가된다는 것을 개시한다. 하지만, 전술한 참고문헌들에서 언급된 것은 모두 약학적 포뮬레이션 기술에 대한 것이고, 임상 성능을 향상시키기 위해 작용 시간, 투여량 및 사용법의 조합을 사용하는 본 발명에서 개시한 것이 아니다.
오스트리아 등은 프로카테롤과 부데소나이드에 의해 치료된 보통의 천식을 갖는 7세 내지 18세 사이의 환자를 치료하기 위해 저 투여량 또는 고 투여량의 흡입용 부데소나이드를 경구용 프로카테롤에 첨가하는 조절 치료법(control therapy)이 천식 상태를 개선시킬 수 있음을 개시한다(Chest, 2005). 하지만, 환자의 수가 너무 적어서, 저 투여량과 고 투여량 사이의 차이가 없다. 또한, 2010년 4월 4일에 일본은 15 내지 30mcg의 프로카테롤 흡입용 용액과 250mcg의 부데소나이드 흡입용 현탁액을 분무기를 통해 1주에 2회 사용하고, 1주 후에는 부데소나이드만을 사용하는 것으로 전환하여 청소년의 정형 천식을 치료한다는 것을 개시했다. 상기 두 호흡기 치료법은 흡입용 코르티코스테로이드와 조합된 경구용 베타-2 항진제를 사용하거나 또는 상기 두 약물을 연속해서 분무하는 분무기를 사용하며, 전술한 호흡기 치료법은 본 발명의 용량 계량식 흡입용 조합 산물 또는 무수 분말 흡입과 다른 것이다. 더욱이, 약물이 분무 용액을 통해 전달될 때, 환자는 10 내지 15분의 기간 동안 약물을 흡입할 필요가 있어서, 환자에게 제공되는 약물 양은 용량 계량식 흡입기 또는 무수 분말 흡입기로부터 투여되는 양보다 훨씬 많고, 게다가 모두 조절 치료법으로서 매일 2회 투여되었다. 따라서, 이 치료법은 매일의 폐 기능 생리주기리듬 변화의 필요를 충족시키기 위해 1일 내에 약물 혈액 농도 변화를 제공하기 위한 부분 극성 조절 치료법(편향적 치료법)인 본 발명과 다르다.
천식 및 만성폐쇄성폐질환(COPD)과 같은 호흡기 질환은 환경 오염 문제가 있는 도시화에 의해 유발된다. 이러한 호흡기 질환은 세계적인 주요 질환 중 하나가 되었다. 대부분의 연구 발견은 높은 천식 사망률이 낮은 진단율 및 부적절한 치료와 관련이 있음을 보여준다. 1993년 세계보건기구 및 국립보건원은 전문가들을 초대하여 천식 조절 해결안을 토론하고 추진중인 협회 기구인 세계천식기구(GINA)를 설립했다. 몇 년마다 의학적 증거를 바탕으로 하여 이 기구는 계속해서 새로운 임상 증거가 있는 치료 개념을 갱신하고 국가 의료 정보의 최신 천식 치료 안내서를 작성한다.
현재, GINA 치료 안내서는 현재 환자의 조절 상태를 기반으로 하여 스텝 업(step up) 또는 스텝 다운(step down) 치료 옵션을 제안하고 있다:
1. 단계 1: 가장 경증 천식 환자에 대해: 빠른 속효성 β2 항진제와 같은 완화제 약물을 증상의 빠른 완화를 위해 필요할 때 제공한다;
2. 단계 2: 경증 천식 환자에 대해:
A, 조절제: a. 저 용량의 흡입용 코르티코스테로이드를 제공하거나,
b. 류코트리엔 억제제 제공.
B, 완화제: 천식 발병 시, 빠른 속효성 β2 항진제를 필요할 때 제공한다;
3. 단계 3: 중등도증 천식 환자에 대해:
A, 조절제: 선택적으로 다음을 제공한다:
a. "저 용량의 흡입용 코르티코스테로이드 + 지속성 베타-2 항진제",
b. 중간 용량 내지 고 용량의 흡입용 코르티코스테로이드,
c. "저 용량의 흡입용 코르티코스테로이드 + 류코트리엔 조절제", 또는
d. "저 용량의 흡입용 코르티코스테로이드 + 지속 방출성 테오필린".
B, 완화제: 천식 발병 시, 빠른 속효성 β2 항진제를 필요할 때 제공한다;
4. 단계 4: 중증 천식 환자에 대해:
A, 조절제: 단계 3 치료에 다음 중 하나 이상을 선택한다:
a. "중간 내지 고 용량의 흡입용 코르티코스테로이드 + 지속성 베타-2 항진제",
b. 류코트리엔 조절제,
c. 지속 방출성 테오필린.
B, 완화제: 천식 발병 시, 빠른 속효성 β2 항진제를 필요할 때 제공한다;
5. 단계 5. 중증 급성-악화:
A, 조절 치료: 단계 4 치료에 경구용 코르티코스테로이드 또는 항-IgE 면역요법을 추가한다,
B, 완화제: 천식 발병 시, 빠른 속효성 β2 항진제를 필요할 때 제공한다.
공개문헌들로부터, 우리는 베타-2 항진제가 기관지확장 효과가 있지만, 속효성 또는 지속성 베타-2 항진제는 환자를 치료하기 위해 조절제로서 단독으로 사용하는 것이 권장할 만하지 않다는 것을 알고 있다. 그 이유는 더 자주 또는 더 고 용량으로 투여 시, 급성 내성(속성 내성) 현상이 발생할 것이고, 이러한 가운데 환자에게 제공된 용량은 동일한 치료 효과를 얻기 위해 빠르게 증가시켜야 하거나, 또는 때로는 효능 상실을 유발하거나, 또는 환자가 천식 발병에 더욱 취약하게 만들기 때문이다. 따라서, 속성 내성(tachyphylaxis) 현상은 환자의 급성 악화, 입원 및 사망률을 증가시킬 수도 있다.
일반적으로, 베타-2 항진제의 급성 내성은 통상적인 베타-2 항진제의 치료 하에서 β2 수용체 하향조절에 의해 초래되는 것으로 생각된다. 그 외에도, 일부 유전자형 환자는 베타-2 항진제 치료 하에 급성 내성의 발생에 더욱 취약한 것으로 알려져 있다. 현재, 흡입용 코르티코스테로이드는 β2 수용체 하향조절 현상을 개선시킬 수 있는 것으로 알려져 있고, 이것은 12시간마다 제공하는 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타-2 항진제의 조합이 천식을 치료하는 주요 현행 약물인 이유이며, 그 예로는 부데소나이드 + 포모테롤 푸마레이트, 플루티카손 프로피오네이트 + 살메테롤 자이나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트 + 포모테롤 푸마레이트, 시클레소나이드 + 포모테롤 푸마레이트, 모메타손 푸로에이트 + 포모테롤 푸마레이트, 베클로메타손 + 포모테롤 푸마레이트 또는 플루티카손 푸로에이트 + 빌란테롤 트리페나테이트 등이 있다. 전술한 조합의 투약 형태는 주로 DPI(무수 분말 흡입기), 또는 MDI(용량 계량식 흡입기)이고, 이 조합의 이러한 약학 조성물은 현행 연구 및 개발의 주류가 되었다.
이러한 조합 산물은 지속성 베타-2 항진제를 함유했고, 24시간 동안 혈액 농도를 환자에게 제공하기 위한 것으로, 예컨대 포모테롤 푸마레이트와 살메테롤 자이나포에이트는 24시간 효과를 유지하기 위해 1일 2회 제공했고, 24시간 지속성 약물인 빌란테롤 트리페나테이트는 1일 1회 제공했다.
파피, 에이. 등(2007)은 베클로메타손과 속효성 작동물질인 알부테롤의 조합 조성물이 경증 천식을 치료하기 위해 조절제로서 사용되고 1일 2회 요법으로 제공했음을 개시했다.
전술한 참고문헌들 외에도 미국 특허 5,270,305, 5,658,549, 5,674,472, 5,674,860, 6,123,924, 6,143,277, 6,251,368, 6,253,762, 6,315,173, 6,510,969, 6,524,555, 6,546,928, 6,641,800, RE40045 및 7,067,502 및 미국 공개번호 20100008997, 20090274771, 20090258075, 20090047336, 20080279788, 20080078382, 20080066741, 20080066739, 20070196285, 20060054166, 20050085445, 20040241103, 20040105819 및 20040101483이 있다. 이 문헌들은 포뮬레이션 기술 또는 약물 전달 기술 발명의 많은 "베타-2 항진제와 혼합한 흡입용 코르티코스테로이드"를 개시하지만, 이 중 어떠한 문헌도 빠른 효과를 갖는 중간 속효성 베타-2 항진제, 예컨대 프로카테롤 HCl 등과 혼합한 흡입용 코르티코스테로이드 및 이러한 조합을 사용하는 방법에 대해 교시하는 것은 없다.
미국 특허 데이터베이스에는 흡입용 코르티코스테로이드와 함께 사용되는 베타-2 항진제, 프로카테롤 HCl을 개시하는 특허, 예컨대 응집물 분말의 제법에 관한 미국 특허 6,503,537 및 7,387,794; 무수 분말 흡입기에 관한 미국 특허 7,244,414, 7,658,949, 7,687,073, 7,694,676 및 7,736,628; 조합 입자에 관한 미국 특허 7,172,752; 호흡기 약물 응축 에어로졸에 관한 미국 특허 7,550,133; 나노입자를 함유하는 입자 분산액에 대한 미국 특허 7,109,247; 분무성 에어로졸에 관한 미국 특허 6,814,953; 하이드로플루오로알칸 및 알킬 사카라이드를 함유하는 에어로졸 약물에 관한 미국 특허 6,932,962; 항-콜린성 약물의 첨가에 관한 미국 특허 7,244,742; 결정성 구상 흡입 입자를 포함하는 미국 특허 7,267,813; 변형 폴리에틸렌 글리콜, PEG, 나노입자 HFA 흡입 에어로졸 추진제의 사용에 관한 미국 특허 7,459,146이 있다. 앞서 언급한 것은 본 발명과 같은 것이 아니다.
또한, 참고문헌들은 흡입용 코르티코스테로이드의 첨가가 베타-2 항진제의 급성 약물 내성 현상의 일부를 단지 경감시킨다는 것도 보여주었다. 우리 연구에서, 우리는 또한 베타-2 항진제가 지나치게 높은 단독 용량으로 제공 시 급성 약물 내성을 생성할 것이라는 것을 발견했다. 이는 베타2 수용체 하향조절 외에 급성 내성을 유발하는 다른 이유가 있음을 나타낸다.
관련 문헌들에 따르면, 베타2-작동물질의 속성 내성 기전은 기관지 이완을 매개하는 일부 내인성 기관지-이완 물질의 고갈과 관련이 있을 수 있다. 예컨대, 베타2-작동물질의 투여 후 세포내 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 농도가 실질적으로 증가했다. 방출된 cAMP는 프로테아제에 의해 촉매되어 기관지를 이완시키는 연속 반응을 일으킨다. 따라서, 베타2-작동물질을 다량으로 또는 고 빈도로 제공 시, 내인성 기관지-이완 물질이 동시에 고갈될 것이다. 이러한 물질의 내부 회복률이 소비보다 적을 때, 급성 약물 내성 현상을 유도할 수 있다.
또한, 천식 환자의 폐 기능은 하루 동안 변할 것이라는 것은 잘 알려져 있다. 신경호르몬의 생물학적 주기의 변화로 인해, 폐 기능은 오전 4시에 가장 나쁘고 오후 4시에 가장 양호하다. 폐 기능의 생물학적 주기 리듬 및 전술한 매개 물질의 고갈 기전을 기반으로 하여, 본 발명자는 천식 또는 만성폐쇄성폐질환에 대한 치료의 새로운 방식을 제안했다. 인내 정신을 가지고 조심스럽게 시험 및 연구한 후 본 발명자는 최종적으로 본 발명, "천식치료를 위한 흡입용 조합 산물"을 제안했다. 본 발명의 개요는 다음과 같다:
본 발명은 유효량의 베타2-작동물질과 유효량의 흡입용 코르티코스테로이드를 함유하는 흡입용 조성물 조합을 제공한다. 필요한 경우, 약학적 허용성 담체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 베타2-작동물질과 유효량의 흡입용 코르티코스테로이드를 함유하는 용량 계량식 흡입용 에어로졸 또는 분말 흡입기 조합을 제공한다. 필요한 경우, 약학적 허용성 담체를 포함할 수 있다.
전술한 본 발명의 관점에 따르면, 소위 베타-2 항진제는 단기 또는 고속 작용성 베타-2 항진제, 예컨대 알부테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 테르부탈린, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 HCl, 페노테롤 하이드로브로마이드 및 터부탈린 설페이트 중에서 선택된다.
전술한 본 발명의 관점에 따르면, 코르티코스테로이드는 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 티프레단, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 등 중에서 선택된다.
전술한 본 발명의 관점에 따르면, 본 발명의 제1 목적, "천식치료를 위한 흡입용 조합 산물"은 천식 또는 만성폐쇄성폐질환의 편향적 방식의 조절 치료법을 위해 사용하는 것이다. 전술한 천식 환자의 폐 기능의 생활학적주기 변화를 기반으로 하는, 소위 취침 전과 기상 후에 약물을 제공하는 소위 편향적 요법은 환자의 장기 치료에 더 우수한 치료 옵션일 것이다. 편향적 치료는 하루 중 폐 기능이 좋지 않은 기간 동안에는 고농도의 약물을 제공하고 폐 기능이 우수한 기간 동안에는 저농도를 제공하거나 약물을 제공하지 않는다. 따라서, 환자의 신체는 내인성 기관지-이완 물질을 회복시켜 축적할 시간을 가질 것이다. 또한, 이러한 편향적 치료법(eccentric treatment)은 천식이나 만성 폐쇄성 폐질환이 있는 환자에게 필요할 때 완화제와 동일한 조합 약물을 사용할 수도 있다. 따라서, 하루에 두 번씩 환자에게 지속성 베타-2 수용체 항진제 복합 약물을 투여해야 하는 현행 조절 치료법과 비교했을 때, 상기 편향적 치료법은 더 우수한 치료 선택일 수 있다.
도 1은 실험의 흐름도를 나타낸 것이다:
A. 100㎍ 오브알부민을 복강내 주사한다(OVA 100㎍ i.p.);
B. 50㎍ 오브알부민을 복강내 주사한다(OVA 50㎍ i.p.);
C. 50㎍ 오브알부민을 복강내 주사한다(OVA 50㎍ i.p.);
D. 오브알부민의 비측 투여를 수행한다(OVA i.n.);
E. 기관지내 투여(I.T.)는 1일 1회 수행한다.
7일 후, 기도 과민성(AHR)을 조사하고 기관지폐포 세척액(BALF)을 사용하여 면역 세포의 양과 종류 변화를 관찰한다(I.T. 7일 AHR BALF);
F. OVA 시험감염(challenge) i.n.(오브알부민의 비측 투여를 재수행하여 알러지성 마우스를 만든다);
G. 기관지내 투여(I.T.)는 1일 2회 수행한다.
7일 후, 기도 과민성(AHR)을 조사하고 기관지폐포 세척액(BALF)을 사용하여 면역 세포의 양과 종류 변화를 관찰한다(I.T. 7일 1일 2회);
H. 기관지내 투여(I.T.)를 1일 1회 수행한 후, 기도 과민성(AHR)을 조사하고 기관지폐포 세척액(BALF)을 사용하여 면역 세포의 양과 종류 변화를 관찰한다(I.T. 1일 AHR BALF);
I. IgE ELISA 분석(OVA-감작성 마우스가 확립될 수 있도록 효소와 ELISA를 조합하여 면역글로불린 E의 농도를 조사한다).
도 2는 지속성 베타-2 항진제, 살메테롤의 용량 및 효과를 막대 도표로서 도시한 것이다:
A: 정상 대조군;
B: 천식 대조군;
C: 살메테롤 자이나포에이트 50.0㎍/㎏, 딘독 용량;
D: 살메테롤 자이나포에이트 50.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
E: 살메테롤 자이나포에이트 200.0㎍/㎏, 단독 용량;
F: 살메테롤 자이나포에이트 200.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
G: 살메테롤 자이나포에이트 500.0㎍/㎏, 단독 용량;
H: 살메테롤 자이나포에이트 500.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
I: 살메테롤 자이나포에이트 500.0㎍/㎏, 1일 1회 X 7일;
###은 정상 대조군과 비교했을 때 p<0.001인 것을 나타낸다;
*는 천식 대조군과 비교했을 때 p<0.05인 것을 나타낸다;
도 3은 중간 지속성 베타-2 항진제 프로카테롤의 용량 및 효과를 막대도표로서 도시한 것이다:
A: 정상 대조군;
B: 천식 대조군;
C: 프로카테롤 0.5㎍/㎏, 단독 용량;
D: 프로카테롤 0.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
E: 프로카테롤 1.0㎍/㎏, 단독 용량;
F: 프로카테롤 1.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
G: 프로카테롤 1.5㎍/㎏, 단독 용량;
H: 프로카테롤 1.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
I: 프로카테롤 2.5㎍/㎏, 단독 용량;
J: 프로카테롤 2.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
K: 프로카테롤 5.0㎍/㎏, 단독 용량;
L: 프로카테롤 5.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
M: 프로카테롤 10.0㎍/㎏, 단독 용량;
N: 프로카테롤 10.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
###은 정상 대조군과 비교했을 때 p<0.001인 것을 나타낸다;
*는 천식 대조군과 비교했을 때 p<0.01인 것을 나타낸다;
도 4는 프로카테콜과 혼합한 부데소나이드 조성물의 용량 및 효과를 막대도표로서 도시한 것이다:
A: 정상 대조군;
B: 천식 대조군;
C: 부데소나이드 9.0㎍/㎏ + 프로카테롤 0.5㎍/㎏, 단독 용량;
D: 부데소나이드 9.0㎍/㎏ + 프로카테롤 0.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
E: 부데소나이드 19.0㎍/㎏ + 프로카테롤 1.0㎍/㎏, 단독 용량;
F: 부데소나이드 19.0㎍/㎏ + 프로카테롤 1.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
G: 부데소나이드 27.0㎍/㎏ + 프로카테롤 1.5㎍/㎏, 단독 용량;
H: 부데소나이드 27.0㎍/㎏ + 프로카테롤 1.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
I: 부데소나이드 45.0㎍/㎏ + 프로카테롤 2.5㎍/㎏, 단독 용량;
J: 부데소나이드 45.0㎍/㎏ + 프로카테롤 2.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
K: 부데소나이드 90.0㎍/㎏ + 프로카테롤 5.0㎍/㎏, 단독 용량;
L: 부데소나이드 90.0㎍/㎏ + 프로카테롤 5.0㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
M: 부데소나이드 180.0㎍/㎏ + 프로카테롤 10.0㎍/㎏, 단독 용량;
N: 부데소나이드 225.0㎍/㎏ + 프로카테롤 12.5㎍/㎏, 1일 2회 X 7일;
O: 부데소나이드 540.0㎍/㎏ + 프로카테롤 30.0㎍/㎏, 1일 1회 X 7일;
P: 부데소나이드 900.0㎍/㎏ + 프로카테롤 50.0㎍/㎏, 단독 용량;
###은 정상 대조군과 비교했을 때 p<0.001인 것을 나타낸다;
**는 천식 대조군과 비교했을 때 p<0.01인 것을 나타낸다;
***은 천식 대조군과 비교했을 때 p<0.001인 것을 나타낸다.
참고 문헌
Papi, A., G. W. Canonica, et al. (2007). "Rescue Use of Beclomethasone and Albuterol in a Single Inhaler for Mild Asthma." New England Journal of Medicine 356(20): 2040-2052.
Albers M, Schermer T, Van WC. Airflow limitation as a screening tool: too relevant to ignore, too conspicuous to apply? Chest 2005;128(4):1898-900.
CHEST / 128 / 4 / October, 2005 Supplement.
베타-2 항진제의 고용량 및 고빈도 사용으로부터 초래되는 급성 약물 내성을 이해하고 치료에 코르티코스테로이드의 첨가 효과를 관찰하기 위해, 알부민-유도 천식 마우스 모델을 사용하여 관련 시험을 수행했다. 실험 절차는 도 1에 제시했다. 대조군과 실험군에 따라, 실험을 수행하는 여러 군으로 마우스를 나누었다. 대조군은 무감작성 마우스에게 식염수(약물 없이)를 제공한 정상 대조군, 및 감작성 마우스를 부형제로 처리한 천식 대조군을 포함한다. 실험군은 약물을 투여하는 여러 방법에 따라 아군으로 나누었다. 각각, 예컨대 베타-2 항진제만을 다른 투여량 및 다른 빈도로 사용하는 군 및 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 약학 조합물의 다른 투여량 및 다른 빈도를 사용하는 군.
감작화를 위한 마우스는 모두 미리 10일 간격으로 3회의 복강 알부민(OVA) 주사를 맞히고, 24일째 혈액 샘플을 모아서 IgE을 조사하여 알러지를 확인한다. 그 다음, 26일째 알부민을 마우스의 비강으로 투여한다. 그리고 30일째부터 기관지내 투여를 1회 용량투여 그룹 및 7일 용량투여 그룹으로 나누고, 7일 용량투여 그룹은 추가로 1일 1회 그룹과 1일 2회 그룹으로 나눈다. 최종 용량투여 후, 기관절개술과 삽관을 수행하고 기구를 사용하여 메타콜린(MCh)의 데이터를 수집하고, 기관 수축을 유도한다. 본 발명의 경감 효과를 이해하기 위해, 약학 조성물을 감작성 마우스에게 지속성 또는 속효성 베타-2 항진제(살메테롤 또는 프로카테롤)만을 제공한 경우와 비교하고, 정상 마우스와 대조군의 반응과 비교한다.
실험결과는 도 2 내지 4에서와 같고, 단독 투여하든지 또는 지속성 살메테롤 또는 중간 속효성 프로카테롤의 조합으로 투여하든지 간에, 둘 다 단독 초고용량으로의 제공은 감작성 마우스가 기관지 이완 능력을 저하시키는 급성 약물 내성 현상을 나타내게 할 수 있다. 이 결과는 약물 효과를 나타내기에 적당한 용량 범위가 있다는 것을 보여준다. 베타-2 항진제의 1일 2회 투여는 급성 내성 현상을 피할 수 없고, 적당한 용량 범위로 흡입용 코르티코스테로이드, 부데소나이드의 제공은 급성 약물 내성의 경감에 도움을 줄 수 있다. 하지만, 베타-2 항진제를 지나치게 고용량으로 사용 시, 부데소나이드는 급성 약물 내성을 경감시킬 수 없고, 이는 베타-2 항진제의 투여량이 신체 허용능력(affordability)을 초과했음을 나타낸다. 이러한 결과는 또한 "급성 약물 내성은 내인성 기관지-이완 물질의 고갈로부터 초래된다"는 본 발명이 제시한 생각과 가정을 간접적으로 입증했다.
GINA 지침서의 열거된 제안들에 대해, 모든 종류의 환자들의 초기 악화(emergent exacerbation)를 치료하기 위한 완화제로서 속효성 베타-2 항진제를 단독으로 사용하는 것이 제안된다. 속효성 베타-2 항진제의 투여 방식을 흡입용 코르티코스테로이드와 속효성 베타-2 항진제의 조합 흡입기를 사용하는 다른 투여 방식으로 교체하면, 즉 본 발명에서와 같이 초기 악화를 나타내는 모든 수준의 환자들에게 완화제로서 중간 속효성 베타-2 항진제와 흡입용 코르티코스테로이드의 조합 사용은 환자가 천식 악화로부터 회복하는데 도움을 줄 수 있다.
단계 5 환자가 중증 악화 중일 때, 이 환자는 급성 천식 악화를 조절하기 위해 추가적인 경구용 코르티코스테로이드를 사용할 필요가 있다는 사실로부터, 염증 조절에 의해 기관지의 이완 기능을 회복시키고 베타2-수용체 하향조절(down regulation)에 대항하며 환자가 기관지 이완 매개물질 양을 회복하도록 도와주기 위해 추가 코르티코스테로이드를 필요로 할 수 있음을 알 수 있다.
관련 연구들에 관해서, 저널 New England Journal of Medicine 2007; 356: 2040-2052에 공개된 키에시(Chiesi)의 지원을 받은 문헌만이 빠른 속효성 베타-2 항진제와 흡입용 코르티코스테로이드의 연구를 수반한다. 결과는 경증 천식 환자를 6개월 치료한 후. 필요할 때(천식 악화 시까지 약물을 제공하지 않는 것을 의미한다) 베클로메타손과 알부테롤의 조합을 투여 시, 알부테롤만을 사용한 경우와 비교했을 때 질환 상태가 더 잘 조절되고 급성 악화 및 입원도 감소했음을 나타내고 있다. 이 연구는 통상적인 조절 약물투여 중인 중등도증 내지 중증 환자가 아닌 경증 천식 환자인 상황만을 논의하지만, 환자가 악화되었을 때, 베타-2 항진제 외에 추가적인 코르티코스테로이드의 제공이 질환 상태를 조절하는데 도움이 된다는 것을 밝혀냈다.
따라서, 빠른 속효성 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 복합제제인 본 발명은 모든 수준의 환자에서 천식의 급성 기관지 수축을 치료하는 완화제로서 사용하기에 더 나은 선택권을 제공할 수 있다. 이와 같이 제공된 추가적인 코르티코스테로이드는 환자가 더 빨리 질환 상태가 완화되도록 환자를 돕는 추가적인 소염 효과를 제공할 수 있다.
본 실시예의 포뮬라를 가진 조성물에 따르면, 중간 속효성 베타-2 항진제, 예컨대 6 내지 8시간의 기관지확장 작용이 있는 프로카테롤, 페노테롤, 터부탈린, 알부테롤 및 이의 염기 약물이 사용된다. 상기 약물이 1일 3 내지 4회 투여되었다면, 급성 내성의 현상이 빠르게 생성될 것이고, 기관지확장 효과의 기간은 3 내지 4시간으로 감소할 것이다. 중간 속효성 베타-2 항진제를 흡입용 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소나이드와 함께 사용하고, 취침 전과 기상 후 편향적 방식의 채택은 작용 기간을 다시 6 내지 8시간으로 복원시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 환자 질환의 장기간 조절과 급성 악화의 저하에 도움을 줄 수 있다.
지속 시간이 3 내지 8시간인 베타-2 항진제, 예컨대 프로카테롤 HCl, 프로카테롤, 알부테롤, 알부테롤 설페이트, 페노테롤 및 페노테롤 하이드로브로마이드 등은 흡입용 코르티코스테로이드, 예컨대 부데노사이드, 플루티카손, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소나이드, 트리암시놀론 및 이들의 염기 형태와 함께 사용되어, 정량적 조합의 용량 계량식 흡입기 또는 무수 분말 흡입기를 생성했다. 베타-2 항진제와 흡입용 코르티코스테로이드의 중량비는 약 1:2 w/w% 내지 1:70 w/w%이며, 더 바람직하게는 약 1:5w/w% 내지 1:60w/w%이다.
본 발명의 임상 용법은 조합 약물을 조절제로서 취침전과 기상 후에 천식 환자에게 제공하는 것이다. 이 용법의 장점은 환자의 신체가 오후에 더 나은 폐 기능 기간 동안 익일 치료를 위해 기관지 이완 매개물질을 회복하도록 저 용량 기간을 제공하는 것이다. 따라서, 이것은 베타-2 항진제의 급성 내성의 기회를 줄이고 환자가 자신의 상태를 안정하게 조절하도록 돕는다.
속효성 베타-2 항진제(프로카테롤, 알부테롤, 터부탈린, 페노테롤 및 이의 염기 약물) 단독과 비교했을 때, 상기 조합 약물은 추가적인 항염증 흡입용 코르티코스테로이드를 포함한다. 이 흡입용 코르티코스테로이드는 항염증 효과 및 베타-2 항진제의 과잉사용으로부터 초래되는 급성 내성의 완화를 제공했고, 이는 증상을 경감시키고 중증 악화 빈도를 감소시키는데 도움을 줄 수 있다.
코르티코스테로이드와 흡입용 베타-2 항진제를 조합한 편향적 치료인 본 발명은 HFA MDI 또는 DPI(무수 분말 흡입기)를 통해 투여될 수 있다. 전술한 약학적 허용성 벡터는 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 조합 산물을 제조하는데 필요한 부형제 시스템으로서 제공되어, 이는 투여된 동물 또는 인간이 부작용, 알러지 또는 다른 부적절한 반응을 갖지 않도록 한다. 담체 또는 부형제 시스템은 또한 처방을 안정화시키기에 적당한 양의 표면 활성제, 용매, 현탁화제 및 추진제를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용된 HFA MDI의 포뮬레이션은 일반적으로 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(테트라플루오로에탄, HFA 134a, HFC 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(헵타플루오로-n-프로판, HFC 227ea, HFC227, HFA227)을 채택하고, 필요에 따라 HFA134a와 HFA227의 혼합 포뮬레이션일 수도 있다. 무수 분말 흡입은 무담체 활성 약학 성분으로 구성된 단독 용량 흡입기 또는 다중 용량 흡입기를 사용하거나, 담체로서 락토오스를 사용할 수 있다.
실험 방법:
Balb/c 마우스는 정상 대조군, 천식 대조군(Ova 대조군)으로 나누고, 2 내지 28마리(연구 전 단계에 마우스 수는 더 적고, 확인 용량 후 후기 단계에서 반복 확인 실험 동안 마우스의 수는 더 많다)를 함유하는 각 군에게 동일한 물과 음식을 공급했다. 먼저, 천식 대조군의 마우스에게는 오브알부민(OVA)을 도 1에 제시한 바와 같이 10일 간격으로 i.p. 투여하고, 알러지를 일으키게 하고, 24일째, 혈액을 마우스의 안와에서 수집하여 IgE Elisa 정량법으로 조사하여 마우스의 알러지 보유 여부를 확인했다. 정상 대조군에서 마우스는 알러지를 나타내지 않게 하고 염수를 제공했다. 천식 대조군의 마우스에게도 염수를 제공하나 치료용 약물을 제공하지 않았고, 투여 3일 전, 마우스에게 알러지를 높이기 위해 비측으로 OVA를 연속해서 제공했다.
각 군의 마우스는 다른 약물과 다른 용량별로 하위군(subgroup)으로 나누었다. 각 하위군은 7일 이내 단독 투여(1회 용량), 7일 동안 매일 1회 투여(qd) 또는 7일 동안 매일 2회 투여(bid) 군으로 나누었다. 염수 또는 염수 중의 부데소나이드와 혼합한 프로카테롤 혼합 약물을 마우스의 인후로 직접 투여하였다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 1 계속]
Figure pct00002
최종 투여 후, 마취 하에 마우스를 기관 절개하고 기관 내성을 조사하기 위한 기구를 장착하였다. 메타콜린(MCh) 에어로졸을 사용하여 기관 수축을 자극하고 SCIREQ FlexiVent. 기구를 사용하여 폐의 기관 내성을 조사하였다.
다음 실시예들과 같이 각 성분을 혼합한 후, 혼합물을 하이드로플루오로알칸 부형제계에 용해하고 캡슐에 직접 충진하거나 또는 무수 분말 흡입제로 가공하여 단독 용량 흡입기로 투여하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
다음과 같은 추가 양태가 제공된다:
양태 1: 유효량의 베타-2 항진제와 유효량의 코르티코스테로이드 및 필요한 경우 선택적으로 약학적 허용성 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 조성물.
양태 2: 양태 1에 기술된 조성물로서, 천식 또는 폐쇄성 호흡기 질환 환자를 위한 완화제(reliever)로서 사용되거나, 또는 취침 전이나 기상 후에 제공되는 것과 같은 편향적 방식의 조절제(controller)로서 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 3: 양태 1 또는 양태 2에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 알부테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 터부탈린, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 HCl, 페노테롤 하이드로브로마이드, 및 터부탈린 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 4: 양태 1 내지 3 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 5: 양태 1 내지 4 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 비가 1:2 w/w% 내지 1:70w/w%인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 6: 약학적 허용성 담체 및 유효량의 베타-2 항진제와 유효량의 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 7: 양태 6에 기술된 HFA 조성물로서, 천식 또는 폐쇄성 호흡기 질환 환자를 위한 완화제로서 사용되거나, 또는 취침 전이나 기상 후에 제공되는 것과 같은 편향적 방식의 조절제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 8: 양태 6 또는 양태 7에 기술된 HFA 조성물로서, 베타-2 항진제가 알부테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 터부탈린, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 HCl, 페노테롤 하이드로브로마이드, 및 터부탈린 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 9: 양태 6 내지 8 중 어느 하나에 기술된 HFA 조성물로서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 10: 양태 6 내지 9 중 어느 하나에 기술된 HFA 조성물로서, 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 비가 1:4 w/w% 내지 1:50w/w%인 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 11: 양태 6 내지 10 중 어느 하나에 기술된 HFA 조성물로서, 약학적 허용성 담체는 HFA 추진제, 표면 활성제, 용매, 현탁화제 또는 필요한 경우 락토오스 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 12: 양태 6 내지 11 중 어느 하나에 기술된 HFA 조성물로서, 약학적 허용성 담체는 HFA 추진제, 표면 활성제, 용매, 또는 현탁화제 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
양태 13: 약학적 허용성 담체 및 유효량의 베타-2 항진제와 유효량의 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 분말 조성물.
양태 14: 양태 13에 기술된 분말 조성물로서, 천식 또는 폐쇄성 호흡기 질환 환자를 위한 완화제로서 사용되거나, 또는 취침 전이나 기상 후에 제공되는 것과 같은 편향적 방식의 조절제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 흡입용 분말 조성물.
양태 15: 양태 13 또는 양태 14에 기술된 분말 조성물로서, 베타-2 항진제가 알부테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 터부탈린, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 HCl, 페노테롤 하이드로브로마이드, 및 터부탈린 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 분말 조성물.
양태 16: 양태 13 내지 15 중 어느 하나에 기술된 분말 조성물로서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 분말 조성물.
양태 17: 양태 13 내지 16 중 어느 하나에 기술된 분말 조성물로서, 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 비가 1:4 w/w% 내지 1:50w/w%인 것을 특징으로 하는 흡입용 분말 조성물.
양태 18: 양태 13 내지 17 중 어느 하나에 기술된 분말 조성물로서, 약학적 허용성 담체는 필요한 경우 락토오스인 것을 특징으로 하는 흡입용 분말 조성물.
양태 19: 상기 양태들 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 페노테롤이고, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 20: 상기 양태들 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 프로카테롤이고, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 21: 상기 양태들 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 알부테롤이고, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 22: 상기 양태들 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 알부테롤 설페이트이고, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 23: 상기 양태들 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 프로카테롤 HCl이고, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 24: 상기 양태들 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, 베타-2 항진제가 페노테롤 하이드로브로마이드이고, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 25: 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, HFA 추진제는 HFA 134a 또는 HFA 227로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
양태 26: 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 기술된 조성물로서, HFA 추진제는 HFA 134a 및 HFA 227의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
본 발명이 상기 기술된 바람직한 실시예들을 참고로 하여 설명되었으나 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 당해 기술의 임의의 숙련된 기술자는 본 발명의 개시된 기술범위 내에 속하는 또한 본 발명의 보호범위 내에 속하는 변화나 대체를 용이하게 생각할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 하기 기술하는 청구범위의 보호범위에 따라야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 유효량의 베타-2 항진제; 및
    유효량의 코르티코스테로이드, 그리고
    필요한 경우, 선택적으로 약학적 허용성 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자를 위한 완화제(reliever)로서 사용되거나, 또는 취침 전이나 기상 후에 제공되는 것과 같은 편향적 방식의 조절제(controller)로서 사용되는 것을 특징으로 하는 흡입용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 베타-2 항진제가 알부테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 터부탈린, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 HCl, 페노테롤 하이드로브로마이드, 및 터부탈린 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 비가 1:2 w/w% 내지 1:70 w/w%인 것을 특징으로 하는 흡입용 조성물.
  6. 약학적 허용성 담체; 및
    유효량의 베타-2 항진제와 유효량의 코르티코스테로이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 천식 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자를 위한 완화제로서 사용되거나, 또는 취침 전이나 기상 후에 제공되는 것과 같은 편향적 방식의 조절제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 베타-2 항진제가 알부테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 터부탈린, 알부테롤 설페이트, 프로카테롤 HCl, 페노테롤 하이드로브로마이드, 및 터부탈린 설페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 코르티코스테로이드가 부데소나이드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소나이드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 트리암시놀론 아세토나이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 베타-2 항진제와 코르티코스테로이드의 비가 1:4 w/w% 내지 1:50 w/w%인 것을 특징으로 하는 흡입용 HFA 조성물.
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