KR20140019423A - 3-우레이도이소퀴놀린-8-일 유도체 - Google Patents

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KR20140019423A
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마르쿠스 구드
크리스티앙 허브슈웨를렌
필리프 팡쇼
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 3-우레이도이소퀴놀린-8-일 유도체
Figure pct00055

I
여기서
R1는 알킬, 할로알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 선택적으로 치환된 피리딘-3-일, 피리딘-4-일 또는 페닐 기이고;
R3는 알킬, 알키닐, 아미노알킬, 카르바모일알킬, 메틸카르바모일알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노알콕시, 카르바모일알콕시, 알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 하이드록시알킬, 하이드록시알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 카르복시알킬, 카르복시알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -CH2CH2Rb, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고; Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노이고; Rb는 시아노 또는 카르바모일이고; Rc는 H 또는 메틸이고; Rd는 알킬이고; Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실 또는 헤테로아릴이고;
R4는 H 또는 메틸임;
및 그러한 화합물의 염에 관한 것이다.
이러한 화합물은 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

3-우레이도이소퀴놀린-8-일 유도체 {3-UREIDOISOQUINOLIN-8-YL DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 3-우레이도이소퀴놀린-8-일 유도체, 이를 포함하는 약제학적 항박테리아 조성물 및 감염 (예를 들어 박테리아 감염) 치료를 위한 약물 제조에서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 그램-양성(Gram-positive) 및 그램-음성(Gram-negative) 호기성 및 혐기성 박테리아 및 마이코박테리아를 포함하는, 다양한 인간 및 수의학적 병원체에 대하여 효과적인 유용한 항균제이다.
항생제의 집중적인 사용은 미생물에게 선택적인 진화적 압력을 가하여 유전적 기반의 내성 기전을 만들도록 했다. 현대의 의학 및 사회-경제적 행위는 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물을 위한 느린 생장 상태를 만들어, 그리고 예를 들어 면역-타협 환자에서 장기간 숙주 저장소를 지원하여, 내성 발생 문제를 악화시켰다.
점점 더 많은 수의 주요 감염원인 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .), 및 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 균주가 다제 내성이 되고 있고 따라서 치료가 불가능하지는 않지만 어렵다:
- 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)는 ß-락탐, 퀴놀론에 내성이고 현재 반코마이신에도 내성이다;
- 스트렙토코커스 뉴모니아(S. pneumoniae)는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제에 내성이 되고 있고 현재 신규한 마크롤라이드에도 내성이 되고 있다;
- 엔테로코키(Enteroccocci)는 퀴놀론 및 반코마이신 내성이고 ß-락탐 항생제는 이들 균주에 대하여 효능이 없다;
- 엔테로박테리아세아(Enterobacteriacea)는 세팔로스포린 및 퀴놀론 내성이다;
- 슈도모나스 아에루지노사(P. aeruginosa)는 ß-락탐 및 퀴놀론 내성이다.
또한 까다로운(fastidious) 그램 음성 병원체, 예컨대 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae) 및 모락셀라 카타랄리스(M. catarrhalis)에 의하여 야기되는 상기도 감염에서 내성의 사례가 증가하고 있다. 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)의 또 다른 내성 균주가 임상 환경으로부터 지역사회로 확산되었다.
그러므로, 신규한 작용 기전을 가지고 및/또는 새로운 약리작용단 그룹(pharmacophoric group)을 포함하고 이들 병원성 균주를 감당하는 새로운 항박테리아제에 대한 큰 의학적 요구가 존재한다.
더욱이, 지속 감염을 야기하고 있는 미생물이 점점 더 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 원인물질(causative agent) 또는 보조인자로서 인지되고 있다.
WO 02/060879, WO 2003/105846, WO 2005/089763, WO 2006/038116, WO 2007/056330, WO 2007/148093, WO 2009/074810, WO 2009/074812, WO 2009/147431, WO 2009/156966 및 US 2010/0063069는 알킬 우레아가 5-원 헤테로방향족 고리에 부착된 항박테리아 벤즈이미다졸 및 벤조티아졸 유도체 및 이들의 대응하는 아자동배체(azaisostere)를 개시한다.
WO 2009/027732 및 WO 2009/027733은 알킬 우레아가 6-원 헤테로방향족 고리에 부착된 항박테리아 벤즈이미다졸 유도체 및 이들의 대응하는 아자동배체를 개시한다.
WO 2008/068470, WO 2009/106885, WO 2009/147433, WO 2009/147440 WO 2010/136817, WO 2010/142978 및 WO 2011/024004는 항박테리아 화합물로서 피리딘, 피리미딘 및 티아졸 우레아 유도체를 개시한다.
1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(아릴)우레아 또는 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(헤테로아릴)우레아 유도체가 예를 들어 WO 01/07411, WO 02/062763, WO 2004/078747, WO 2006/049941, US 2006/0025415 또는 WO 2007/004749에서 개시되었다.
더욱이, 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(알킬)우레아 유도체가 US 2004/009931, WO 2007/051408, WO 2007/125405, WO 2008/082487 또는 WO 2009/155121에서 (많은 다른 유형의 화합물 중에서) 일반적으로 개시되었다. 그럼에도 불구하고, 이러한 문헌에서 임의의 1-(이소퀴놀린-3-일)-3-(알킬)우레아의 구체적인 예가 없다.
더욱 최근에, 본 출원인은 본 출원의 우선일 후 그러나 출원일 전에 공개된 WO 2011/121555에서 어떤 3-우레이도이소퀴놀린-8-일 항생제 유도체를 설명했다.
본 출원인은 현재 아래에 기재된 화학식 I에 대응하는 특정한 3-우레이도이소퀴놀린-8-일 항생제 유도체를 발견했다.
본 발명의 다양한 구체예가 아래에 제시된다:
1) 본 발명은 먼저 화학식 I의 화합물
Figure pct00001
I
여기서
R1는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
Figure pct00002
여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 또는 Rx 및 Rz 각각은 H이고 Ry는 할로겐, 시아노, (C2-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 카르바모일, 카르바모일-(C1-C2)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, (디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, tert-부톡시카르보닐메틸, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸이고, Ry는 메틸 또는 할로겐이고 Rz는 H이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고, Ry는 H이고 Rz는 메틸 또는 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고, 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -CH2CH2Rb, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ra는 시아노, 아세틸아미노, N,N-디메틸아미노이고; 및
Rb는 시아노이고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 (C1-C4)알킬이고;
Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고;
R4는 H 또는 메틸임;
및 화학식 I의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물에 대한 다양한 화학적 모이어티(moiety)의 정의를 제공하고, 달리 명백하게 제시된 정의가 광의의 또는 협의의 정의를 제공하지 않는 한 명세서 및 청구항 전반에 걸쳐 균일하게 적용하도록 의도된다:
◆ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬"은 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬"(x 및 y는 각각 정수임)은 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. (C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
◆ 용어 "알키닐"은 두 개 내지 네 개의 탄소원자와 한 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알키닐"(x 및 y는 각각 정수임)은 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐 및 (C2-C4)알키닐 기의 대표적인 예는 에티닐, 프로프-2-인-1-일 및 부트-3-인-1-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시"는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시"(x 및 y는 각각 정수임)는 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C3)알콕시 기는 한 개 내지 세 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시 및 (C1-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
◆ 용어 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린 또는 클로린을 지칭한다.
◆ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 선형 또는 분지형 사슬 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)할로알킬"(x 및 y는 각각 정수임)은 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 할로알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 대표적인 예는 트리플루오로메틸 및 2-플루오로-에틸을 포함한다.
◆ 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 (가능하게는 모든) 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 앞에 정의된 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)할로알콕시"(x 및 y는 각각 정수임)는 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 할로알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시 및 2-플루오로-에톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "아미노-(C1-C3)알킬"은 수소 원자 중 하나가 아미노 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. 아미노-(C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 아미노메틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "카르바모일-(C1-Cy)알킬"은, 여기서 y는 정수이고, 수소 원자 중 하나가 카르바모일 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-Cy)알킬 기를 지칭한다. 따라서, 용어 "카르바모일-(C1-C3)알킬"은 수소 원자 중 하나가 카르바모일 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. 카르바모일-(C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 게다가, 용어 "카르바모일-(C1-C2)알킬"은 수소 원자 중 하나가 카르바모일 기로 대체된 메틸 또는 에틸 기를 지칭한다. 그러므로 카르바모일-(C1-C2)알킬 기의 대표적인 예는 카르바모일메틸 및 2-카르바모일에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬"은 수소 원자 중 하나가 메틸카르바모일 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 (메틸카르바모일)메틸, 2-(메틸카르바모일)에틸 및 3-(메틸카르바모일)프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬"은 수소 원자 중 하나가 디메틸카르바모일 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C2)알킬 기를 지칭한다. (디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬 기의 대표적인 예는 (디메틸카르바모일)메틸 및 2-(디메틸카르바모일)에틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "하이드록시-(C1-C3)알킬"은 수소 원자 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. 하이드록시-(C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸 및 3-하이드록시프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬"은 수소 원자 중 하나가 (C1-C3)알콕시 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "카르복시-(C1-C3)알킬"은 수소 원자 중 하나가 카르복시 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. 카르복시-(C1-C3)알킬 기의 대표적인 예는 2-카르복시에틸 및 3-카르복시프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "디메틸아미노-(C2-C3)알콕시"는 수소 원자 중 하나가 디메틸아미노 기로 대체된 앞에 정의된 (C2-C3)알콕시 기를 지칭한다. 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 2-(디메틸아미노)에톡시 및 3-(디메틸아미노)프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "하이드록시-(C2-C3)알콕시"는 수소 원자 중 하나가 하이드록시 기로 대체된 앞에 정의된 (C2-C3)알콕시 기를 지칭한다. 하이드록시-(C2-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 2-하이드록시에톡시 및 3-하이드록시프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "카르바모일-(C1-C3)알콕시"는 수소 원자 중 하나가 카르바모일 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알콕시 기를 지칭한다. 카르바모일-(C1-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 카르바모일메톡시, 2-카르바모일에톡시 및 3-카르바모일프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시"는 수소 원자 중 하나가 앞에 정의된 (C1-C3)알콕시 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알킬 기를 지칭한다. (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시 및 3-메톡시프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "카르복시-(C1-C3)알콕시"는 수소 원자 중 하나가 카르복시 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알콕시 기를 지칭한다. 카르복시-(C1-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 2-카르복시에톡시 및 3-카르복시프로폭시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시"는 수소 원자 중 하나가 (C1-C2)알콕시카르보닐 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C3)알콕시 기를 지칭하고, 여기서 (C1-C2)알콕시 기는 앞에 정의된이다. (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시 기의 대표적인 예는 2-(메톡시카르보닐)에톡시 및 2-(에톡시카르보닐)에톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(C3-C4)알키닐옥시"는 프로프-2-인-1-일옥시, 부트-2-인-1-일옥시, 부트-3-인-1-일옥시 또는 부트-3-인-2-일옥시 기를 지칭한다.
◆ 표현 "선형 (C3-C4)알키닐옥시"는 프로프-2-인-1-일옥시, 부트-2-인-1-일옥시 또는 부트-3-인-1-일옥시 기를 지칭한다.
◆ 용어 "알킬아미노"는 알킬아미노 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 앞에 정의된이다. 용어 "(Cx-Cy)알킬아미노"(x 및 y는 각각 정수임)는 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 알킬아미노 기를 지칭한다. 알킬아미노 기(특히 (C1-C3)알킬아미노 기)의 대표적인 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 개 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 환형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)사이클로알킬"(x 및 y는 각각 정수임)은 x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 앞에 정의된 사이클로알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 대표적인 예는 사이클로프로필 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬"은 수소가 앞에 정의된 (C3-C6)사이클로알킬 알킬 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C4)알킬 기를 지칭한다. (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬 기의 대표적인 예는 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜틸메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "(C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시"는 수소가 앞에 정의된 (C3-C6)사이클로알킬 기로 대체된 앞에 정의된 (C1-C4)알콕시 기를 지칭한다. (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시 기의 대표적인 예는 사이클로프로필메톡시 및 사이클로펜틸메톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기, 특히 페닐 기를 지칭한다. 본 명세서에 정의된 임의의 아릴 기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 최대 세 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴의 구체적 예는 페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-메틸-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,4-디트리플루오로메틸-페닐 및 2,4-디트리플루오로메톡시-페닐이다.
◆ 단독으로 또는 조합으로 사용되는 용어 "(C5-C6)헤테로아릴"은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택되는 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭한다. 본 명세서에 정의된 임의의 (C5-C6)헤테로아릴 기는 할로겐, 메틸 및 메톡시에서 각각 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환기로 치환될 수 있다. (C5-C6)헤테로아릴 기의 대표적인 예는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일(특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-일)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "((C5-C6)헤테로아릴)메틸"은 수소 원자 중 하나가 앞에 정의된 (C5-C6)헤테로아릴 기로 대체된 메틸 기를 지칭한다. ((C5-C6)헤테로아릴)메틸 기의 대표적인 예는 1H-이미다졸-4-일메틸 또는 1H-피라졸-1-일메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 용어 "((C5-C6)헤테로아릴)메톡시"는 수소 원자 중 하나가 앞에 정의된 (C5-C6)헤테로아릴 기로 대체된 메톡시 기를 지칭한다. ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시 기의 대표적인 예는 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시, (1H-피라졸-4-일)메톡시, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시, 피리미딘-4-일메톡시 또는 피리미딘-5-일메톡시(특히 1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시, (1H-피라졸-4-일)메톡시, (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시, 피리딘-2-일메톡시, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시, 피리미딘-4-일메톡시 또는 피리미딘-5-일메톡시)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
◆ 본문에서, 물결선이 개재된 결합은 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, Ry 및 Rz 각각이 수소를 나타내는 아래에 도시된 라디칼은
Figure pct00003
피리딘-4-일 라디칼이다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.
게다가, 본 명세서에서 사용된 용어 "실온"은 20 내지 30℃, 바람직하게는 25℃의 온도를 지칭한다.
온도에 관하여 사용되지 않을 경우, 수치 값 "X" 앞에 위치한 용어 "약"은 본 출원에서 X - X의 10% 내지 X + X의 10%로 확장되는 간격, 바람직하게는 X - X의 5% 내지 X + X의 5%로 확장되는 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약"은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃로 확장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃로 확장되는 간격을 지칭한다.
2) 본 발명은 또한, 화학식 IP2의 화합물이기도 한 구체예 1)에 정의된 화학식 I의 화합물
Figure pct00004
I P2
여기서
R1는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 사이클로프로필이고;
R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
Figure pct00005
여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H이고 Ry는 할로겐, 시아노, 메톡시, 아미노, 하이드록시메틸 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 메틸이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -CH2CH2Rb, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ra는 시아노, 아세틸아미노, N,N-디메틸아미노이고; 및
Rb는 시아노이고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 (C1-C4)알킬이고;
Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고;
R4는 H 또는 메틸임;
및 화학식 I의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
3) 본 발명은 더욱이, 화학식 IP1의 화합물이기도 한 구체예 1)에 정의된 화학식 I의 화합물
Figure pct00006
I P1
여기서
R1는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 사이클로프로필을 나타내고;
R2는 H 또는 화학식 (A1')의 기를 나타내고
Figure pct00007
(A1')
여기서 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, 또는 Rz는 수소를 나타내고 Ry는 할로겐, 메톡시 또는 아미노를 나타내고;
R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시, 벤질, 벤질옥시, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-시아노에톡시, -CH2Ra 또는 -CH2CH2Rb를 나타내고;
Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노이고; 및
Rb는 시아노 또는 카르바모일임;
및 화학식 IP1의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
4) 본 발명은 특히, 화학식 ICE의 화합물이기도 한 구체예 1)에 따른 화학식 I의 화합물
Figure pct00008
I CE
여기서
R1는 (C1-C3)알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
Figure pct00009
여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz 는 H를 나타내고 Ry는 할로겐, 시아노, (C2-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 카르바모일, 카르바모일-(C1-C2)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, (디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, tert-부톡시카르보닐메틸, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 메틸이고, Ry는 메틸 또는 할로겐이고 Rz는 H이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고, Ry는 H이고 Rz는 메틸 또는 할로겐이고, 또는 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬메틸, (C3-C6)사이클로알킬메톡시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고, 또는 R3는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고, 또는 또한 R3는 (헤테로아릴)메톡시 기이고, 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고; 및
n은 1, 2 또는 3이고;
Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노이고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 (C1-C4)알킬이고;
Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실이고, 또는 Re는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고;
R4는 H 또는 메틸임;
및 화학식 ICE의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
5) 본 발명은 더욱이, 화학식 ICEP2의 화합물이기도 한 구체예 2)에 따른 화학식 I의 화합물
Figure pct00010
I CEP2
여기서
R1는 (C1-C3)알킬이고;
R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
Figure pct00011
여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H를 나타내고 Ry는 할로겐, 시아노, 메톡시, 아미노, 하이드록시메틸 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 메틸이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬메틸, (C3-C6)사이클로알킬메톡시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고, 또는 R3는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고, 또는 또한 R3는 (헤테로아릴)메톡시 기이고, 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고; 및
n은 1, 2 또는 3이고;
Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노이고;
Rc는 H 또는 메틸이고;
Rd는 (C1-C4)알킬이고;
Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실이고, 또는 Re는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고;
R4는 H 또는 메틸임;
및 화학식 ICEP2의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
6) 본 발명은 또한, 화학식 ICEP1의 화합물이기도 한 구체예 3)에 따른 화학식 IP1의 화합물
Figure pct00012
I CEP1
여기서
R1는 (C1-C3)알킬를 나타내고;
R2는 H 또는 피리딘-4-일을 나타내고;
R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬메틸, (C3-C6)사이클로알킬메톡시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-시아노에톡시, -CH2Ra 또는 2-카르바모일-에틸을 나타내고, 또는 R3는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고, 또는 또한 R3는 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고, 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고; 및
Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노임;
및 화학식 ICEP1의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
7) 본 발명의 한 구체예에 따르면, 구체예 1) 내지 6) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1이 (C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
8) 바람직하게는, 구체예 7)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1이 에틸을 나타내는 화합물일 것이다.
9) 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 구체예 1) 내지 3) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1이 (C1-C3)할로알킬(특히 (C1-C2)할로알킬 및 특히 2-플루오로에틸)을 나타내는 화합물일 것이다.
10) 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 구체예 1) 내지 3) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1이 사이클로프로필을 나타내는 화합물일 것이다.
11) 본 발명의 주요 변형에 따르면, 구체예 1) 내지 10) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 H를 나타내는 화합물일 것이다.
12) 구체예 11)의 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알킬을 나타내는 화합물(특히 R3가 (C1-C4)알킬, 메톡시메틸 또는 (C2-C4)알키닐을 나타내는 화합물)일 것이다.
13) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시 또는 3,4-디하이드록시부톡시를 나타내는 화합물(특히 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, 2-메톡시에톡시 또는 2-시아노에톡시를 나타내는 화합물이고, 특히 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시 또는 선형 (C3-C4)알키닐옥시를 나타내는 화합물)일 것이다.
14) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알킬아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
15) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
16) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(특히 (C3-C6)사이클로알킬메틸)을 나타내는 화합물일 것이다.
17) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시(특히 (C3-C6)사이클로알킬메톡시)를 나타내는 화합물일 것이다.
18) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 페닐을 나타내는 화합물일 것이다.
19) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
20) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질옥시를 나타내는 화합물일 것이다.
21) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2Ra를 나타내는 화합물일 것이다.
22) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2CH2Rb를 나타내는 화합물일 것이다.
23) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
24) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고, 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
25) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
26) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
27) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
28) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re를 나타내는 화합물일 것이다.
29) 구체예 28)의 특정 하위-구체예에 따르면, Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실을 나타낼 것이다.
30) 구체예 28)의 다른 특정 하위-구체예에 따르면, Re는 (C5-C6)헤테로아릴을 나타낼 것이다.
31) 구체예 11)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 11)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 -O-(CH2)n-Re 를 나타내고 여기서 n은 1인 화합물)일 것이다.
32) 구체예 31)의 특정 하위-구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 Re가 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실을 나타내는 화합물일 것이다.
33) 구체예 31)의 다른 특정 하위-구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 Re가 (C5-C6)헤테로아릴을 나타내는 화합물일 것이다.
34) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1), 2), 4) 및 5) 중 하나에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 1), 2), 4) 또는 5) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은, R2가 할로겐(특히 Cl 또는 F 및 특히 Cl)인 화합물일 것이고; 이 구체예는 특히 구체예 2) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 2) 또는 5)에 정의된 R2가 할로겐(특히 Cl 또는 F 및 특히 Cl)인 화학식 I의 화합물에 관련될 것이다.
35) 구체예 34)의 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
36) 구체예 34)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시 또는 3,4-디하이드록시부톡시를 나타내는 화합물일 것이다.
37) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알킬아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
38) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
39) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(특히 (C3-C6)사이클로알킬메틸)을 나타내는 화합물일 것이다.
40) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시(특히 (C3-C6)사이클로알킬메톡시)을 나타내는 화합물일 것이다.
41) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 페닐을 나타내는 화합물일 것이다.
42) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
43) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질옥시를 나타내는 화합물일 것이다.
44) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2Ra를 나타내는 화합물일 것이다.
45) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2CH2Rb를 나타내는 화합물일 것이다.
46) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
47) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고, 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
48) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
49) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
50) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
51) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re를 나타내는 화합물일 것이다.
52) 구체예 51)의 특정 하위-구체예에 따르면, Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실을 나타낼 것이다.
53) 구체예 51)의 다른 특정 하위-구체예에 따르면, Re는 (C5-C6)헤테로아릴을 나타낼 것이다.
54) 구체예 34)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 34)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내고 여기서 n은 1인 화합물)일 것이다.
55) 구체예 54)의 특정 하위-구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 Re가 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실을 나타내는 화합물일 것이다.
56) 구체예 54)의 다른 특정 하위-구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 Re가 (C5-C6)헤테로아릴을 나타내는 화합물일 것이다.
57) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1) 내지 10) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 관련된 구체예에 대한 화학식 (A1)의 기를 나타내는 화합물, 또는 R2가 구체예 3) 또는 6)에 관련된 구체예에 대한 화학식 (A1')의 기를 나타내는 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일을 나타내는 화합물)일 것이다.
58) 바람직하게는, 구체예 57)에 정의된 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물이 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 1), 2) 4) 또는 5)에 정의되고, R2가 화학식 (A1)의 기를 나타내고 여기서 Rx는 H이고, Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H이고 Ry는 할로겐, 시아노 또는 메톡시인 화합물일 것이고; 이 구체예는 특히 구체예 2) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 2) 또는 5)에 정의되고 여기서 R2는 화학식 (A1)의 기를 나타내고 여기서 Rx는 H이고, Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H이고 Ry는 할로겐, 시아노 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물과 관련될 것이다.
59) 구체예 57) 또는 58)의 하위-변형에 따르면, 구체예 57) 또는 58)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 치환되지 않은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기인 화합물)일 것이다.
60) 구체예 57) 또는 58)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 57) 또는 58)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C4)알키닐옥시(특히 선형 (C3-C4)알키닐옥시)를 나타내는 화합물일 것이다.
61) 구체예 57) 또는 58)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 57) 또는 58)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
62) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의되고, R2가 화학식 (A1)의 기를 나타내는 화합물일 것이고; 이 구체예는 특히 구체예 2) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 2) 또는 5)에 정의되고, 여기서 R2는 화학식 (A1)의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관련될 것이다.
63) 구체예 62)의 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
64) 구체예 62)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시 또는 3,4-디하이드록시부톡시를 나타내는 화합물일 것이다.
65) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알킬아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
66) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
67) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬(특히 (C3-C6)사이클로알킬메틸)을 나타내는 화합물일 것이다.
68) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시(특히 (C3-C6)사이클로알킬메톡시)를 나타내는 화합물일 것이다.
69) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 페닐 또는 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
70) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질옥시를 나타내는 화합물일 것이다.
71) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2Ra를 나타내는 화합물일 것이다.
72) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2CH2Rb를 나타내는 화합물일 것이다.
73) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
74) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
75) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
76) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
77) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
78) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re를 나타내는 화합물일 것이다.
79) 구체예 78)의 특정 하위-구체예에 따르면, Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일 또는 4-(아미노메틸)사이클로헥실을 나타낼 것이다.
80) 구체예 78)의 다른 특정 하위-구체예에 따르면, Re는 (C5-C6)헤테로아릴을 나타낼 것이다.
81) 구체예 62)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 62)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내고 여기서 n은 1인 화합물)일 것이다.
82) 구체예 81)의 특정 하위-구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 Re가 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일 또는 4-(아미노메틸)사이클로헥실을 나타내는 화합물일 것이다.
83) 구체예 81)의 다른 특정 하위-구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물은 Re가 (C5-C6)헤테로아릴을 나타내는 화합물일 것이다.
84) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1), 2) 4) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 화학식 (A2)의 기를 나타내는 화합물일 것이고; 이 구체예는 특히 구체예 2) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 2) 또는 5)에 정의되고, 여기서 R2가 화학식 (A2)의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물에 관련될 것이다.
85) 구체예 84)의 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
86) 구체예 84)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시 또는 3,4-디하이드록시부톡시를 나타내는 화합물일 것이다.
87) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알킬아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
88) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 페닐 또는 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
89) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질옥시를 나타내는 화합물일 것이다.
90) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2Ra 또는 -CH2CH2Rb를 나타내는 화합물일 것이다.
91) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
92) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
93) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
94) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
95) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
96) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re를 나타내는 화합물일 것이다.
97) 구체예 84)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 84)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내고 여기서 n은 1인 화합물)일 것이다.
98) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의된 화학식 I의 화합물은, R2가 화학식 (A3)의 기를 나타내는 화합물(특히 R2가 화학식 (A3)의 기를 나타내고 여기서 Rx3는 하이드록시, 카르복시 또는 카르바모일이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H인 화합물)일 것이고; 이 구체예는 특히 구체예 2) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 2) 또는 5)에 정의되고, 여기서 R2는 화학식 (A3)의 기를 나타내는 (특히 여기서 R2는 화학식 (A3)의 기를 나타내고 여기서 Rx3는 하이드록시, 카르복시 또는 카르바모일이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H인) 화학식 I의 화합물에 관련될 것이다.
99) 구체예 98)의 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
100) 구체예 98)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시 또는 3,4-디하이드록시부톡시를 나타내는 화합물일 것이다.
101) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알킬아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
102) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 페닐 또는 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
103) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질옥시를 나타내는 화합물일 것이다.
104) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2Ra 또는 -CH2CH2Rb를 나타내는 화합물일 것이다.
105) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
106) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
107) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
108) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
109) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
110) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re를 나타내는 화합물일 것이다.
111) 구체예 98)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 98)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내고 여기서 n은 1인 화합물)일 것이다.
112) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 피리다진-4-일 또는 피리미딘-5-일을 나타내는 화합물일 것이고; 이 구체예는 특히 구체예 2) 또는 5)에 정의되거나 구체예 7) 내지 10) 중 하나의 부가적 특징과 종합하여 구체예 2) 또는 5)에 정의되고, 여기서 R2는 피리다진-4-일 또는 피리미딘-5-일을 나타내는 화학식 I의 화합물에 관련될 것이다.
113) 구체예 112)의 한 변형에 따르면, 구체예 112)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 피리다진-4-일을 나타내는 화합물일 것이다.
114) 구체예 112)의 다른 변형에 따르면, 구체예 112)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 피리미딘-5-일을 나타내는 화합물일 것이다.
115) 구체예 112) 내지 114)의 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
116) 구체예 112) 내지 114)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시 또는 3,4-디하이드록시부톡시를 나타내는 화합물일 것이다.
117) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알킬아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
118) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 페닐 또는 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
119) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 벤질옥시를 나타내는 화합물일 것이다.
120) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -CH2Ra 또는 -CH2CH2Rb를 나타내는 화합물일 것이다.
121) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
122) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (헤테로아릴)메톡시 기를 나타내고 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있는 화합물일 것이다.
123) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
124) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
125) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd를 나타내는 화합물일 것이다.
126) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re를 나타내는 화합물일 것이다.
127) 구체예 112) 내지 114)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 112) 내지 114)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내는 화합물(특히 R3가 -O-(CH2)n-Re를 나타내고 여기서 n은 1인 화합물)일 것이다.
128) 구체예 1) 또는 2)에 정의된 화학식 I의 화합물은 특히:
- R1이 (C1-C3)알킬(특히 에틸)을 나타내고;
- R2가 H, F, Cl 또는 피리다진-4-일을 나타내고, 또는 R2가 화학식 (A1)의 기를 나타내고 여기서 Rx는 H이고, Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H이고 Ry는 할로겐, 시아노 또는 메톡시이고, 또는 또한 R2가 화학식 (A3)의 기를 나타내고 여기서 Rx3는 하이드록시, 카르복시 또는 카르바모일이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고;
- R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, (C5-C6)헤테로아릴, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고;
- n이 1, 2 또는 3이고;
- Rc가 H 또는 메틸이고;
- Rd가 (C1-C4)알킬이고;
- Re가 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고; 및
- R4가 H인 화합물일 수 있다.
129) 구체예 128)의 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알킬인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3는 (C1-C4)알킬인 화합물)일 것이다.
130) 구체예 128)의 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C4)알콕시인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3는 (C1-C4)알콕시인 화합물)일 것이다.
131) 구체예 128)의 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C2-C4)알키닐인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3는 (C2-C4)알키닐인 화합물)일 것이다.
132) 구체예 128)의 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C3-C4)알키닐옥시인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일 또는 4-카르복시페닐이고 R3가 (C3-C4)알키닐옥시인 화합물)일 것이다.
133) 구체예 128)의 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3가 (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시인 화합물)일 것이다.
134) 구체예 128)의 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 (C5-C6)헤테로아릴인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3가 (C5-C6)헤테로아릴인 화합물)일 것이다.
135) 구체예 128)의 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd 또는 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3가 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd 또는 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd인 화합물)일 것이다.
136) 구체예 128)의 다른 하위-구체예에 따르면, 구체예 128)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re인 화합물(특히 R2가 피리딘-4-일이고 R3가 -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re인 화합물)일 것이다.
137) 구체예 1) 내지 3) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 특히:
- R1이 (C1-C3)알킬(특히 에틸)을 나타내고;
- R2가 H를 나타내고; 및
- R3가 (C2-C4)알키닐, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시 또는 벤질을 나타내는 화합물일 수 있다.
138) 특히, 구체예 137)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 에틸을 나타내고;
- R2가 H를 나타내고; 및
- R3가 에티닐, 프로프-2-인-1-일, 프로프-2-인-1-일옥시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, (1H-피라졸-4-일)메톡시, 피리딘-4-일메톡시 또는 벤질을 나타내는 화합물일 수 있다.
139) 구체예 1) 내지 3) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 또한 특히:
- R1이 (C1-C3)알킬(특히 에틸)을 나타내고;
- R2가 피리딘-4-일을 나타내고; 및
- R3가 (C2-C4)알키닐, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시 또는 벤질을 나타내는 화합물일 수 있다.
140) 특히, 구체예 139)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 (C1-C3)알킬(특히 에틸)을 나타내고;
- R2가 피리딘-4-일을 나타내고; 및
- R3가 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C5-C6)헤테로아릴 또는 ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시를 나타내는 화합물일 수 있다.
141) 더욱 특별하게는, 구체예 139)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 에틸을 나타내고;
- R2가 피리딘-4-일을 나타내고; 및
- R3가 프로프-2-인-1-일옥시, 피리딘-3-일 또는 피리딘-3-일메톡시를 나타내는 화합물일 수 있다.
142) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1) 내지 3) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 다음 기를 나타내고
Figure pct00013
여기서 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, 또는 Rz 는 수소를 나타내고 Ry는 할로겐, 메톡시 또는 아미노를 나타내는 (특히 여기서 Ry는 수소를 나타내고 Rz는 메틸을 나타내는) 화합물일 것이다.
143) 구체예 142)의 한 하위-변형에 따르면, 구체예 142)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 (C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
144) 바람직하게는, 구체예 143)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 에틸을 나타내는 화합물일 것이다.
145) 구체예 142)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 142)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1이 (C1-C3)할로알킬(특히 (C1-C2)할로알킬 및 특히 2-플루오로에틸)을 나타내는 화합물일 것이다.
146) 구체예 142)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 142)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 사이클로프로필을 나타내는 화합물일 것이다.
147) 바람직하게는, 구체예 142) 내지 146) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 Rz가 수소를 나타내고 Ry가 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 아미노를 나타내는 화합물일 것이다.
148) 구체예 142) 내지 147) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 특히 R3가 에티닐, 프로프-2-인-1-일, 프로프-2-인-1-일옥시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, (1H-피라졸-4-일)메톡시, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시 또는 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
149) 특히, 구체예 142)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 (C1-C3)알킬(특히 에틸)을 나타내고;
- R2가 다음 기를 나타내고
Figure pct00014
여기서 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, 또는 Rz는 수소를 나타내고 Ry는 할로겐, 메톡시 또는 아미노를 나타내고; 및
- R3는 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C5-C6)헤테로아릴 또는 ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시를 나타내는 화합물일 수 있다.
150) 더욱 특별하게는, 구체예 142)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 에틸을 나타내고;
- R2가 기 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-4-일, 2-클로로피리딘-4-일, 2-브로모피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일 또는 2-메톡시피리딘-4-일을 나타내고; 및
- R3가 프로프-2-인-1-일옥시, 피리딘-3-일 또는 피리딘-3-일메톡시를 나타내는 화합물일 수 있다.
151) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1) 내지 6) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R2가 수소 또는 피리딘-4-일을 나타내는 화합물일 것이다.
152) 구체예 151)의 한 하위-변형에 따르면, 구체예 151)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 (C1-C3)알킬을 나타내는 화합물일 것이다.
153) 바람직하게는, 구체예 152)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 에틸을 나타내는 화합물일 것이다.
154) 구체예 151)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 151)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 (C1-C3)할로알킬(특히 (C1-C2)할로알킬 및 특히 2-플루오로에틸)을 나타내는 화합물일 것이다.
155) 구체예 151)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 151)에 정의된 화학식 I의 화합물은 R1가 사이클로프로필을 나타내는 화합물일 것이다.
156) 특히, 구체예 151) 내지 155) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물은 R3가 에티닐, 프로프-2-인-1-일, 프로프-2-인-1-일옥시, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, (1H-피라졸-4-일)메톡시, 피리딘-3-일메톡시, 피리딘-4-일메톡시 또는 벤질을 나타내는 화합물일 것이다.
157) 본 발명의 또 다른 주요 변형에 따르면, 구체예 1) 또는 2)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 (C1-C3)알킬(특히 에틸)이고;
- R2가 기 (A1)이고 여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 또는 Rx 및 Rz 각각은 H이고 Ry는 할로겐, (C2-C4)알킬 또는 사이클로프로필이고;
- R3가 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시이고; 및
- R4는 H인 화합물일 것이다.
158) 특히, 구체예 157)에 정의된 화학식 I의 화합물은:
- R1이 에틸이고;
- R2가 기 (A1)이고 여기서 Rx 및 Rz 각각은 H이고 Ry는 할로겐, 메틸 또는 에틸이고;
- R3가 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시(특히 메틸 또는 메톡시)이고; 및
- R4가 H인 화합물일 것이다.
159) 본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 INP의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물
Figure pct00015
I NP
여기서
R1, R3 및 R4 각각은 구체예 1)에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고; 및
R2는 아래 나타나는 화학식 (A1")을 가지는 기이고
Figure pct00016
(A1")
여기서 Rx 및 Rz 각각은 H이고 Ry는 (C2-C4)알킬, (C2-C4)알콕시, 하이드록시, 하이드록시-(C2-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 카르바모일, 카르바모일-(C1-C2)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, (디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, tert-부톡시카르보닐메틸, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이고, 또는 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸이고, Ry는 메틸 또는 할로겐이고 Rz는 H이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고, Ry는 H이고 Rz는 메틸 또는 할로겐이고, 또는 Rx는 할로겐이고 Ry 및 Rz 각각은 H임;
및 화학식 INP의 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
160) 구체예 159)의 한 변형에 따르면, 구체예 159)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rx가 H인 화합물일 것이다.
161) 구체예 160)의 한 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 (C2-C4)알킬인 화합물일 것이다.
162) 구체예 160)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 (C2-C4)알콕시인 화합물일 것이다.
163) 구체예 160)의 추가적인 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 하이드록시-(C2-C3)알킬인 화합물일 것이다.
164) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 하이드록시 또는 트리플루오로메틸인 화합물일 것이다.
165) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 카르바모일인 화합물일 것이다.
166) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 카르바모일-(C1-C2)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬 또는 (디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬인 화합물일 것이다.
167) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 tert-부톡시카르보닐메틸인 화합물일 것이다.
168) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 사이클로프로필인 화합물일 것이다.
169) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H이고 Ry가 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일인 화합물일 것이다.
170) 구체예 160)의 또 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 160)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Ry 및 Rz 각각이 독립적으로 할로겐인 화합물일 것이다.
171) 구체예 159)의 또 다른 변형에 따르면, 구체예 159)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rz가 H인 화합물일 것이다.
172) 구체예 171)의 하위-변형에 따르면, 구체예 171)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rx가 메틸이고 Ry가 메틸 또는 할로겐인 화합물일 것이다.
173) 구체예 171)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 171)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rx가 할로겐이고 Ry가 H인 화합물일 것이다.
174) 구체예 159)의 또 다른 변형에 따르면, 구체예 159)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Ry가 H인 화합물일 것이다.
175) 구체예 174)의 하위-변형에 따르면, 구체예 174)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rx가 메틸 또는 할로겐이고 Rz가 메틸 또는 할로겐인 화합물일 것이다.
176) 구체예 174)의 다른 하위-변형에 따르면, 구체예 174)에 정의된 화학식 INP의 화합물은 Rx가 할로겐이고 Rz가 H인 화합물일 것이다.
177) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 1) 내지 176) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 동위원소 표지된, 특히 2H(중수소) 표지된 구체예 1) 내지 176) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 가지지만 자연에서 보통 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 가지는 원자로 대체됨을 제외하고 구체예 1) 내지 176) 중 하나에 정의된 화학식 I의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)은 따라서 본 발명의 범위 내에 있다. 더 무거운 동위원소 2H(중수소)로 수소를 치환하는 것은 더 큰 대사적 안정성을 유발하여, 결과적으로 예를 들어 생체 내 반감기가 증가되거나 투약량 요건이 감소될 수 있고, 또는 감소된 사이토크롬 P450 효소의 억제를 유발하여, 결과적으로 예를 들어 안전성 프로파일이 증가될 수 있다. 본 발명의 한 변형에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 단지 하나 이상의 중수소 원자만으로 표지된다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 이후 기재되는 방법과 유사하게, 그러나 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
178) 구체예 1) 내지 6) 중 하나에 정의된 다음의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
- 부트-3-이노산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-이소니코틴아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-벤즈아미드;
- 2-시아노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 사이클로헥산카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 2-사이클로프로필-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 2-아세틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-니코틴아미드;
- 피리딘-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-페닐-아세트아미드;
- 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-2,2-디메틸-프로피온아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-메톡시-아세트아미드;
- 1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 펜트-4-이노산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-이소부티르아미드;
- 2-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-석신아미드;
- 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-니코틴아미드;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-4-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-플루오로-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 사이클로프로필메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 이소프로필 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-시아노-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 1H-피라졸-4-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 부트-3-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르;
- 1-에틸-3-{8-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
또한 이의 염 (특히 약제학적으로 허용 가능한 염).
179) 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 정의된 다음의 화학식 I의 화합물이 또 다른 특히 바람직한 화합물이다:
- [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-메틸-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-말로남산;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-석시남산 tert-부틸 에스테르;
- ({[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- ({[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-메틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- (2-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- 2-아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 3-아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-프로피온아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-말론아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-N'-메틸-말론아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-석신아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-N'-메틸-석신아미드;
- (3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- 2-사이클로프로필-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- (2-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-프로피온아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-(1H-이미다졸-4-일)-아세트아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-하이드록시-아세트아미드;
- (3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-메톡시-프로피온아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-메틸-부티르아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-이소부티르아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-하이드록시-프로피온아미드;
- 펜트-4-이노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-피라졸-1-일-아세트아미드;
- 3H-이미다졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 1H-피라졸-3-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 1H-피라졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 이소프로필 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸 에스테르;
- tert-부틸 (2-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트;
- tert-부틸 4-(2-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 사이클로프로필메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필 에스테르;
- (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸 [(3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸]카르바메이트;
- (S)-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-4-하이드록시-부티르아미드;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-피페리딘-1-일-프로필 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-메톡시-프로필 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-4-메톡시-부티르아미드;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 카르바모일메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 (R)-2-피페리딘-3-일-에틸 에스테르;
- 트랜스-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 4-(아미노메틸)-(사이클로헥실메틸) 에스테르;
- (R)-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3,4-디하이드록시-부틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르;
- 3-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)프로판산;
- 메틸 3-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)프로파노에이트;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 4-하이드록시-부트-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-하이드록시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 1-메틸-프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 4-아미노-부트-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르;
- [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [5-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- {3-(3-에틸-우레이도)-5-[(2-모르폴린-4-일메틸)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [5-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 3-사이클로프로필-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-프로피온아미드;
- [5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- {5-[3-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-하이드록시-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- 프로프-2-인-1-일 ((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(3-에틸우레이도)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바메이트;
- {3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(프로프-2-인일옥시카르보닐아미노-메틸)-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-아세트산;
- [5-(3-카르바모일-페닐)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(프로프-2-인일옥시카르보닐아미노-메틸)-이소퀴놀린-5-일]-벤조산;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-하이드록시-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-하이드록시-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [5-(4-카르바모일-페닐)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-하이드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- 프로프-2-인-1-일 ((5-(4-(아미노메틸)페닐)-3-(3-에틸우레이도)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바메이트;
- 프로프-2-인-1-일 ((5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(3-에틸우레이도)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바메이트;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-4-모르폴린-4-일-부티르아미드;
- [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
또한 이의 염 (특히 약제학적으로 허용 가능한 염).
180) 구체예 1) 또는 4)에 정의된 다음의 화학식 I의 화합물이 또 다른 특히 바람직한 화합물이다 :
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸 에스테르;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
- 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- 1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-메톡시-프로피온아미드;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
- [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2-에톡시-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2-tert-부톡시-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2-에틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2,6-디플루오로-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4'-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
- [5-[2-(2-카르바모일-에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- (4-{3-(3-에틸-우레이도)-8-[(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-메틸]-이소퀴놀린-5-일}-피리딘-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
- [5-(2-카르바모일-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-메틸-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-카르바모일-에틸 에스테르;
- 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(5-플루오로-2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2,5-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2,5-디플루오로-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- {3-(3-에틸-우레이도)-5-[2-(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르;
- [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-(메틸카르바모일-메틸)-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-[2-(디메틸카르바모일-메틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- {3-(3-에틸-우레이도)-5-[2-(2-메틸카르바모일-에틸)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-[2-(2-디메틸카르바모일-에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
- [5-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
또한 이의 염 (특히 약제학적으로 허용 가능한 염).
181) 본 발명은 또한, 구체예 178)에 나열된 화합물, 구체예 179)에 나열된 화합물 및 구체예 180)에 나열된 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물의 각 그룹에 관한 것이고, 상기 화합물의 그룹은 더욱이 구체예 2) 내지 176) 중 하나, 또한 그러한 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 대응하고 (특히 구체예 178에 나열된 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물의 각 그룹에 관한 것이고), 상기 화합물의 그룹은 더욱이 구체예 2) 내지 176) 중 하나에 대응하고, 또는 본 발명은 또한 구체예 179)에 나열된 화합물에서 선택된 화학식 I의 화합물의 각 그룹에 관한 것이고, 상기 화합물의 그룹은 더욱이 구체예 2) 내지 176) 중 하나)에 대응한다.
182) 본 발명은 게다가, 구체예 178) 내지 180) 중 하나에 나열된 화합물에서 선택된 임의의 개별적인 화학식 I의 화합물 및 그러한 개별적 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
본 발명에 따른, 즉 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물은 인간 및 수의학 약물에서 화학요법 활성인 화합물로서 그리고 무기 및 유기 물질 특히 모든 유형의 유기 물질 예를 들어 고분자, 윤활제, 페인트, 섬유, 가죽, 종이 및 목재를 보존하기 위한 물질로서 사용하기에 적절하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 박테리아 및 박테리아-유사 생물에 대하여 특히 활성이다. 그러므로 이는 이러한 병원체에 의하여 야기된 국부 및 전신 감염뿐만 아니라 다음을 포함하는 박테리아 감염에 관련된 장애의 예방 및 화학요법을 위한 인간 및 수의학 약물에서 사용하기에 특히 적절하다: 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 엔테로코커스 카셀리플라버스(Enterococcus casseliflavus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티커스(Staphylococcus haemolyticus), 또는 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcus spp .)-에 의한 감염에 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염, 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G 군 스트렙토코키(Group C and G streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실러스 헤몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스성 열, 및 사구체신염; 미코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 기도 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤리드에 제한되지 않지만 이와 같은 공지 항박테리아제에 내성인 균주를 포함하여, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 헤몰리티커스(Staphylococcus haemolyticus), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 엔테로코커스 두란스(Enterococcus durans)에 의한 심내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 혈장응고효소-음성 스타필로코키(staphylococci) (즉, 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티커스(Staphylococcus haemolyticus) 등), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 C-F 군(Streptococcal groups C-F), 비리단스 스트렙토코키(viridans streptococci), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp.) 또는 클로스리디움 종(Clostridium spp .)에 의한 감염과 관련된 비복합성 피부 및 연부 조직 감염 및 농양, 및 산후열, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 혈장응고효소-음성 스타필로코커스 종(staphylococcal species), 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)에 의한 감염에 관련된 비복합성 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 네이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염에 관련된 성적 전파 질환; 스트렙토코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 의한 감염과 관련된 독소 질환 (식중동 및 독성 쇼크 증후군), 또는 A, B 및 C 군 스트렙토코키(Groups A, B and C streptococci); 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 결막염, 각막염, 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex (MAC)) 질환; 미코박테리움(Mycobacterium), 예컨대 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 의한 감염; 캄필로박테르 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 비리단스 스트렙토코키(viridans streptococci)에 의한 감염과 관련된 치성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적 기침; 클로스 트리디움 페르프링겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 죽상경화증 또는 심혈관 질환.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 약물의 제조에 유용하고 박테리아, 예컨대 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp .), 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes) 및 박테로이데스 종(Bacteroides spp .)에 의하여 매개되는 감염의 치료에서 사용하기에 적절하다. 이는 예를 들어, 특히, 그램 양성 감염(특히 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코키(enterococci) 및 스트렙토코키(streptococci)에 의하여 야기되는 감염), 지역사회 획득 폐렴, 피부 및 피부 구조 감염, 심상성 여드름 및 감염된 아토피성 피부염의 치료에 사용될 수 있다.
본 병원체 목록은 결코 제한이 아니고 단지 예로서 해석되어야 한다.
구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약물의 제조에 사용될 수 있고, 박테리아 감염의 예방 또는 치료에서 사용하기에 적절하다.
인간에서와 마찬가지로, 박테리아 감염은 또한 돼지, 반추 동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 이용하여 치료될 수 있다.
따라서, 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약물의 제조에 사용될 수 있고, 기도 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연부 조직 감염 (복합성 또는 비복합성), 폐렴 (병원 획득 폐렴 포함), 균혈증, 심내막염, 위장관 감염, 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile) 감염, 성적 전파 감염, 이물 감염, 골수염, 국소 감염, 안과적 감염 및 결핵에서 선택된 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 기도 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연부 조직 감염 (복합성 또는 비복합성), 폐렴 (병원 획득 폐렴 포함) 및 균혈증으로 이루어진 군에서 선택된 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적절하다.
특히, 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약물의 제조에 사용될 수 있고, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코키(enterococci), 뉴모코키(pneumococci), 스트렙토코키(streptococci), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) 및 클로스트리디움 디피실(Clostridium difficile)로 이루어진 군에서 선택된 박테리아에 의하여 야기된(특히 스트렙토코커스 뉴모니아 박테리아에 의하여 야기된) 박테리아 감염의 예방 또는 치료에서 사용하기에 적절하다.
본 발명은 또한 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염 그리고 조성물 및 제제에 관한 것이다.
본문에서(특히 앞에 제시된 구체예에서) 화학식 I의 화합물에 대한 어떠한 언급도 적절하고 편리하게 그러한 화합물의 염(특히 약제학적으로 허용 가능한 염)을 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 적어도 하나의 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 선택적으로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(adjuvant)를 포함하고, 추가적인 공지의 항생제를 또한 포함할 수 있다.
구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물의 형태로, 약물로서 사용될 수 있다.
약제학적 조성물의 제조는 당해 분야의 숙련가에게 익숙할 방식으로 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins에서 출판] 참조) 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 가치 있는 물질과 조합하여, 적절한, 무독성, 비활성, 치료적으로 상용성인(compatible) 고체 또는 액체 담체 물질 그리고, 요망되는 경우, 보통의 약제학적 보조제와 함께 갈렌(galenical) 투여 형태로 하여 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자의 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법, 및 특히 스트렙토코커스 뉴모니아 박테리아에 의하여 야기되는 박테리아 감염의 치료 방법에 관한 것이고, 이는 상기 환자에게 약제학적으로 활성인 양의 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
더욱이, 구체예 1) 내지 182) 중 하나에 따른 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 수술 도구로부터 병원성 미생물 및 박테리아를 제거하기 위하여 또는 방 또는 공간을 무균으로 만들기 위하여 세정 목적으로도 사용될 수 있다. 그러한 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 용액 또는 스프레이 제형에 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이후 기재되는 절차를 이용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
다음의 약어는 명세서 및 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:
Ac 아세틸
anhydr. 무수
aq. 수성
bippyphos 5-(디-tert-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']바이피라졸
Boc tert-부톡시카르보닐
CC 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
conc. 농축된
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
dcpp 1,3-비스(디사이클로헥실포스피노)프로판
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAH 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DSC N,N'-디석신이미딜 카르보네이트
EA 에틸 아세테이트
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드
ESI 전자 분무 이온화
eq. 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
Hept 헵탄
HOAT 1-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석법
Ms 메탄설포닐 (메실)
org. 유기
NMP N-메틸-2-피롤리돈
PCy3 트리사이클로헥실포스핀
Pd/C 탄소 담지 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
PEPPSITM-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
Ph 페닐
prep-HPLC 제조용 HPLC
Pyr 피리딘
Q-phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
rt 실온
sat. 포화
S-Phos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐일-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
T3P 프로필포스폰산 무수물
tBu tert-부틸
tBuDavePhos 2-디-tert-부틸포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박막 크로마토그래피
tR 체류 시간
Ts p-톨루엔설포닐
v/v 부피 분율
wt% 중량 퍼센트
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
일반적 반응 기법 :
일반적 반응 기법 1 ( 우레아 형성):
아민이 원하는 TEA, DIPEA, K2CO3 , NaHCO3 또는 Pyr와 같은 염기의 존재 또는 부재에서 20 내지 120℃에서 DCM, THF, 디옥산, Pyr, DMF 또는 NMP와 같은 용매에서 이소시아네이트 또는 카르바믹 클로라이드 유도체와 반응된다. 대안으로, 아민이 CDI, DSC, 포스겐, 트리포스겐 또는 트리클로로아세틸 클로라이드과 같은 활성화제와 먼저 반응되고, 결과로 얻은 중간체가 이후 원하는 아민과 반응된다.
일반적 반응 기법 2 (스즈키 커플링):
방향족 할라이드(전형적으로 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드)가 팔라듐 촉매, K2CO3 , Cs2CO3, K3PO4 , tBuONa 또는 tBuOK와 같은 염기의 존재에서 20 내지 120℃에서 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF와 같은 용매에서, 보통 물의 존재에서 (20 내지 50%) 원하는 보론산 유도체 또는 이의 보로네이트 에스테르 동등물(예를 들어 피나콜 에스테르)과 반응된다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 Pd(PPh3)4와 같은 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이다. 이러한 촉매는 또한 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3과 같은 통상적인 팔라듐 공급원 및 트리알킬포스핀(예를 들어 PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐(예를 들어 S-Phos) 또는 페로세닐포스핀(예를 들어 Q-phos)과 같은 리간드로부터 인 시추(in situ)로 제조될 수 있다. 대안으로, 팔라다사이클(예를 들어 SK-CC01-A) 또는 N-헤테로사이클릭 카르벤 착물(예를 들어 PEPPSITM-IPr)에 기반한 상용화되어 구입 가능한 전촉매를 이용할 수 있다. 반응은 또한 대응하는 방향족 트리플레이트를 이용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가적인 변형은 Chem . Rev. (1995), 95, 2457-2483, Synthesis (2004), 2419-2440, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24 and 97-111, Acc . Chem . Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 기재된다.
일반적 반응 기법 3 ( 클로로포르메이트를 사용한 카르바메이트 형성):
아민이 TEA, DIPEA, K2CO3 , NaHCO3 또는 NaOH와 같은 염기의 존재에서 20 내지 120℃에서 DCM, THF, 디옥산, Pyr, MeOH, DMF 또는 NMP와 같은 용매에서 원하는 클로로포르메이트 유도체와 반응된다.
일반적 반응 기법 4 (알코올의 활성화를 통한 카르바메이트 형성):
원하는 알코올 유도체가 DMAP, TEA, DIPEA, K2CO3 또는 NaHCO3와 같은 염기의 존재 또는 부재에서 20 내지 80℃에서 DCM, THF, 디옥산, Pyr, MeOH, DMF 또는 NMP와 같은 용매에서 CDI, DSC, 포스겐 또는 트리포스겐와 같은 활성화제로 먼저 처리된다. 활성화된 알코올은 이후 20 내지 120℃에서 아민과 반응된다.
일반적 반응 기법 5 ( 아민의 활성화를 통한 카르바메이트 형성):
아민이 20 내지 120℃에서 DMF 또는 NMP와 같은 용매에서 CDI, DSC, 포스겐, 트리포스겐 또는 트리클로로아세틸 클로라이드와 같은 활성화제와 먼저 반응된다. 활성화된 아민이 이후 20 내지 120℃에서 원하는 알코올 유도체로 처리된다.
일반적 반응 기법 6 (아미드 형성):
아민이 DCC, EDC, T3P, HATU 또는 DSC와 같은 활성화제의 존재에서, 선택적으로 HOAT 또는 HOBT와 같은 추가적인 물질의 존재에서, DCM, MeCN 또는 DMF와 같은 건조 비양성자성 용매에서 -20 내지 +60℃에서 원하는 카르복실산과 반응된다 (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 대안으로, 카르복실산이 순수(neat)하거나 DCM와 같은 용매 중의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 -20 내지 100℃에서 반응하여 이의 대응하는 산 클로라이드로 전환하여 먼저 활성화될 수 있다. 추가적인 활성화제를 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p. 1941-1949에서 찾을 수 있다.
일반적 반응 기법 7 (알코올 활성화):
알코올이 TEA와 같은 염기의 존재에서 Pyr, THF 또는 DCM과 같은 건조 비양성자성 용매에서 -30 내지 +50℃에서 MsCl, TfCl 또는 TsCl과 같은 설포닐 클로라이드 유도체와 반응된다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우에, Tf2O 또는 Ms2O가 사용될 수 있다. 이러한 설포네이트는 MeCN 또는 DMF에서 40 내지 120℃에서 NaI 또는 NaBr와 같은 소듐 할라이드와 반응하여, 대응하는 아이오다이드 또는 브로마이드 유도체를 전달할 수 있다. 대안으로 대응하는 클로라이드 또는 브로마이드는 또한 20 내지 120℃에서 대응하는 알코올 유도체와 순수하거나 DCM, MeCN 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 SOCl2 또는 POCl3의 반응에 의하여, 또는 20 내지 120℃에서 대응하는 알코올 유도체와 DCM, THF 또는 톨루엔과 같은 용매 중의 PBr3의 반응에 의하여 각각 수득될 수 있다. 이러한 변환의 추가적인 변형을 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999; Section halides, p. 689-703에서 찾을 수 있다.
일반적 반응 기법 8 ( 아지드의 형성):
활성화된 알코올(설포네이트 또는 아이오다이드 유도체로서 활성화됨)이 DIPEA 또는 TEA와 같은 유기 염기 또는 Na2CO3와 같은 무기 염기의 존재에서 DMSO 또는 DMF와 같은 용매에서 20 내지 100℃에서 소듐 아지드와 반응된다. 대안으로, 아지드는 또한 Synthesis (1981), 1-28에서 검토된 바와 같이 미츠노부 조건하에 PPh3 및 DEAD 또는 DIAD의 존재에서 THF, DMF, DCM 또는 DME와 같은 용매에서 -20 내지 +60℃에서 알코올의 활성화에 의하여 수득될 수 있다. 대안으로, 알코올이 J. Org . Chem. (1993), 58, 5886-5888에 기재된 바와 같이 TEA 또는 DBU와 같은 염기의 존재에서 THF와 같은 용매에서 -20 내지 +60℃에서 DPPA와 직접 반응된다.
일반적 반응 기법 9 ( 프탈이미드의 형성):
활성화된 알코올(설포네이트 또는 아이오다이드 유도체로서 활성화됨)이 DMSO 또는 DMF와 같은 용매에서 20 내지 100℃에서 포타슘 프탈이미드와 반응된다.
일반적 반응 기법 10 ( 아민의 형성):
아지드 유도체가 Pd/C와 같은 귀금속 촉매 상에서 MeOH 또는 EA와 같은 용매에서 수소화된다. 분자가 불포화 이중 또는 삼중 결합을 포함하고 있는 경우에, 환원이 J. Med . Chem . (1993), 36, 2558-68에 기재된 바와 같이 물의 존재에서 PPh3를 사용하여 수행될 수 있다. 게다가, 프탈이미드 유도체가 50 내지 120℃에서 MeOH 또는 EtOH와 같은 용매에서 하이드라진 하이드레이트, 메틸하이드라진과 같은 하이드라진 유도체 또는 N 1 ,N 1 -디메틸프로판-1,3-디아민과 같은 아민으로 처리된다. 추가적인 일반적인 방법이 Protecting Group in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 564-566; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York)에 기재되어 있다.
일반적 반응 기법 11 (방향족 할라이드로부터의 에스테르 형성):
방향족 할라이드가 일산화탄소 대기하에 MeOH와 같은 알코올, 팔라듐 촉매, K2CO3, Cs2CO3, K3PO4 , tBuONa 또는 tBuOK와 같은 염기의 존재에서 20 내지 120℃에서 톨루엔, THF, 디옥산, DME, DMSO 또는 DMF와 같은 용매에서 반응된다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3와 같은 통상적인 팔라듐 공급원 및 두자리(bidentate) 포스핀 (예를 들어 XantPhos, dcpp) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어 dppf)와 같은 리간드로부터 인 시추로 제조될 수 있는 포스핀 팔라듐 착물이다. 대안으로, 반응이 또한 페놀 또는 소듐 페녹사이드의 존재에서 대응하는 방향족 페닐 에스테르를 먼저 형성한 다음 이를 원하는 알코올로 처리하여 수행될 수 있다. 추가적인 반응의 변형이 J. Org . Chem . (2008), 73, 7102-7107, J. Org . Chem . (2008), 73, 7096-7101, Angew . Chem . Int . Ed . (2007), 46, 8460-8463, 및 상기 문헌에 인용된 참고문헌에 기재된다. 게다가, 또한 J. Am . Chem . Soc . (2009), 131, 5738-5739에 기재된 바와 같이 포타슘 옥살레이트 모노에스테르를 사용하여 Pd-촉매화된 탈카르복시화 결합(decarboxylative coupling)을 수행할 수 있다.
일반적 반응 기법 12 (알코올로의 에스테르의 환원):
에스테르가 Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations, 2nd Ed., Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999), Section Alcohols and phenols; p. 1114 to 1120에 언급된 것에서 선택된 환원제를 이용하여 대응하는 알코올로 환원된다. 그 중에서 LiAlH4 또는 DIBAH가 가장 바람직하다.
일반적 반응 기법 13 ( 이미데이트 유도체에 벤질 아민의 첨가):
원하는 벤질 아민이 WO 2007/125405에 기재된 바와 같이 MeOH와 같은 용매에서 0 내지 70℃에서 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르와 반응된다. 상용화되어 구입 가능하지 않을 경우, 이미데이트가 MeOH에서 0 내지 70℃에서 NaOMe를 디에톡시아세토니트릴과 반응시켜 수득된다.
일반적 반응 기법 14 (고리화에 의한 이소퀴놀린 형성):
일반적 반응 기법 13으로부터의 미정제(crude) 중간체가 WO 2007/125405에 기재된 바와 같이 conc. H2SO4에서 0 내지 100℃에서 고리화 반응을 거친다.
일반적 반응 기법 15 (아민 보호기의 제거):
벤질 또는 벤질 카르바메이트 보호기가 귀금속 촉매 (예를 들어 Pd/C 또는 Pd(OH)2/C) 상에서 수소화분해에 의하여 제거된다. Boc 기가 HCl과 같은 산성 조건하에 MeOH 또는 디옥산, 또는 순수하거나 DCM과 같은 용매에 희석된 TFA와 같은 유기 용매에서 제거된다. 아민 보호기를 제거하기 위한 추가적인 일반적 방법이 Protecting in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653; T.W. Greene, P.G.M. Wuts (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York)에 기재되어 있다.
일반적 반응 기법 16 ( 하이드록시 보호기의 제거):
실릴 기가 THF 중의 TBAF, 또는 MeCN 또는 물 중의 HF와 같은 플루오라이드 음이온 공급원을 사용하여, 또는 aq. THF 중의 AcOH, 또는 MeOH 중의 HCl과 같은 산성 조건을 사용하여 0℃ 내지 80℃에서 제거된다. 추가적인 방법이 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 133-139 및 142-143 각각에 주어진다 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.). 알코올 보호기를 제거하기 위한 추가적인 일반적 방법이 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 기재된다.
일반적 반응 기법 17 ( 케탈 및 아세토니드 탈보호 ):
케탈 또는 아세토니드가 rt 내지 환류 온도에서 MeOH 중의 aq. HCl 또는 aq. THF 중의 AcOH와 같은 산성 조건하의 처리에 의하여, 또는 MeOH/물, 디옥산/물 또는 THF/물과 같은 물-용매 혼합물에서 Amberlite IR120H 또는 DOWEX 50W8와 같은 산성 수지를 사용하여 각각 대응하는 탈보호된 케톤 또는 디올로 전환된다.
일반적 반응 기법 18 ( tBu 에스테르 가수분해):
tBu 에스테르가 순수하거나 DCM과 같은 유기 용매에 희석된 TFA로, 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중의 HCl의 용액으로, 0℃ 내지 80℃에서 처리된다. TBDMS 및 TBDPS 기를 제거하기 위한 추가적인 방법이 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 406-408 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.)에 제공된다.
일반적 반응 기법 19 ( 아민을 사용하는 친핵성 치환):
활성화된 알코올(설포네이트 또는 할라이드 유도체로서 활성화됨)이 K2CO3와 같은 무기 염기 또는 TEA와 같은 org. 염기의 존재에서 THF, DMF 또는 DMSO와 같은 용매에서 0℃ 내지 80℃에서 암모니아 또는 적절한 아민 유도체와 반응된다. 추가적인 상세한 설명을 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functional Group Preparations ; 2nd Edition, R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines p. 779에서 찾을 수 있다.
일반적인 제조 방법 :
화학식 I의 화합물의 제조:
화학식 I의 화합물이 아래에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 그러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의하여 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
기 R2 또는 R3가 아래의 절차 및 도식에 설명되는 집합과 비상용성일 수 있는 유리 하이드록시, 아미노 기, 유리 디올 또는 유리 카르복실산을 포함할 경우, 이들 작용기 각각은, 아래의 절차 및 도식에 기재된 반응에 앞서, 실릴 에테르, Boc 기, 아세토니드 기 또는 tBu 에스테르로서 각각 보호될 것이다. 보호기의 사용은 당해 분야에 공지이다 (예를 들어 "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 보호기는 아래의 절차 및 도식에 기재된 반응을 따라 일반적 반응 기법 15, 16, 17 및 18을 이용하여 제거될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라
a) 일반적 반응 기법 1을 이용하여 화학식 II의 화합물을
Figure pct00017
II
여기서 R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음, 화학식 III 또는 IIIa의 화합물과 반응시켜
Figure pct00018
여기서 R1는 화학식 I에 정의된 바와 같고 L0은 클로린과 같은 할로겐을 나타냄; 또는
b) 일반적 반응 기법 1을 이용하여 아이템 a)에 정의된 화학식 II의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시키고
L1-C(=O)-L2
IV
여기서 L1은 클로린과 같은 할로겐을 나타내고 L2는 트리클로로메톡시를 나타내고 또는 L1 및 L2 모두는 트리클로로메톡시, N-석신이미딜옥시, 이미다졸-1-일 또는 클로린과 같은 할로겐을 나타냄, 이후 결과로 얻은 중간체를 화학식 V의 아민과 반응시켜
R1-NH2
V
여기서 R1는 화학식 I에 정의된 바와 같음; 또는
c) 화학식 VI의 화합물을
Figure pct00019
VI
여기서 R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 X는 클로린 또는 브로민과 같은 할로겐을 나타냄, 화학식 VII의 화합물과
R1-NH-CONH2
VII
여기서 R1는 화학식 I에 정의된 바와 같음, Pd2(dba)3와 같은 촉매, bippyphos와 같은 리간드 및 K3PO4와 같은 염기의 존재에서 DME와 같은 용매에서 60 내지 100℃에서 반응시켜 (예를 들어 Org . Lett . (2009), 11, 947-950에 기재된 바와 같이); 또는
d) 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 VIII의 화합물을
Figure pct00020
VIII
여기서 R1, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음, 화학식 IX의 화합물과
L3-B(OH)2
IX
여기서 L3는 화학식 I에서 R2에 대한 가능한 의미에서 언급된 방향족 및 헤테로방향족 기 중 하나를 나타냄, 또는 대응하는 보로네이트 에스테르(예를 들어 피나콜 에스테르)와 반응시켜; 또는
e) 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 Xa의 화합물을
Figure pct00021
X a
또는 화학식 Xb의 화합물을
Figure pct00022
X b
여기서 R1, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 -A-D-는 -C(Me)2C(Me)2- 또는 -CH2C(Me)2CH2-를 나타냄, 화학식 XI의 화합물과 반응시켜
L4-Xa
XI
여기서 L4는 화학식 I에서 R2에 대한 가능한 의미에서 언급된 방향족 및 헤테로방향족 기 중 하나를 나타내고 Xa는 할로겐(예컨대 클로린, 브로민 또는 아이오딘)를 나타냄; 또는
f) 일반적 반응 기법 3 또는 4를 이용하여 화학식 XII의 화합물을
Figure pct00023
XII
여기서 R1, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음, 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜
L5-C(=O)-Xa
XIII
여기서 L5는 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알콕시, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 기 -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd 또는 기 -O-(CH2)n-Re를 나타내고, 여기서 n, Rc, Rd 및 Re는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Xa는 클로린과 같은 할로겐 또는 이미다졸-1-일 또는 N-석신이미딜옥시와 같은 기를 나타냄; 또는
g) 일반적 반응 기법 5를 이용하여 아이템 f)에 정의된 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 반응시키고
L1a-C(=O)-L2a
XIV
여기서 L1a 및 L2a 모두는 트리클로로메톡시, N-석신이미딜옥시, 이미다졸-1-일 또는 클로린과 같은 할로겐을 나타냄 (바람직하게는 두 가지 모두 이미다졸-1-일을 나타냄), 이후 결과로 얻은 중간체를 화학식 XV의 알코올과 반응시켜
L6-OH
XV
여기서 L6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 프로프-2-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-3-인-1-일, 부트-3-인-2-일, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, 벤질, 2-시아노에틸 또는 기 -(CH2)n-Re를 나타내고, 여기서 Re는 화학식 I에 정의된 바와 같음; 또는
h) 일반적 반응 기법 6을 이용하여 아이템 f)에 정의된 화학식 XII의 화합물을 화학식 XVI의 산과 반응시켜
L7-COOH
XVI
여기서 L7은 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알킬, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, 벤질, 기 -CH2Ra, 기 -CH2CH2Rb, 기 -(CH2)n-C(O)O-Rd, 기 -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd 또는 기 -(CH2)n-Re를 나타내고, 여기서 n, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 화학식 I에 정의된 바와 같음; 또는
i) 일반적 반응 기법 1을 이용하여 아이템 f)에 정의된 화학식 XII의 화합물을 화학식 XVII의 이소시아네이트와 반응시켜
L8-N=C=O
XVII
여기서 L8는 (C1-C3)알킬을 나타냄;
j) 일반적 반응 기법 6을 이용하여 화학식 XVIII의 화합물을
Figure pct00024
XVIII
여기서 R1, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 o는 1, 2 또는 3을 나타냄, 암모니아 또는 메틸아민과 반응시켜; 또는
k) 화학식 XIX의 화합물을
Figure pct00025
XIX
여기서 R1, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 p는 1, 2 또는 3을 나타냄, TFA 또는 촉매적 황산과 같은 산성 조건하에 MeOH, EtOH 또는 DCM과 같은 용매에서 0℃ 내지 80℃에서 MeOH 또는 EtOH와 반응시켜; 또는
l) 일반적 반응 기법 8을 이용하여 화학식 XX의 화합물을
Figure pct00026
XX
여기서 R1, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음, DPPA와 반응시키고, 일반적 반응 기법 10을 이용하여 수득된 중간체를 인 시추로 대응하는 아민으로 변환하여; 또는
m) 일반적 반응 기법 6을 이용하여 아이템 k)에 정의된 화학식 XIX의 화합물을 암모니아와 반응시켜 제조될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 I의 화합물은, 요망되는 경우, 이의 염, 및 특히 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
게다가, 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 수득될 때는, 부분입체이성질체가 당해 분야의 숙련가에게 공지인 방법을 이용하여, 예를 들어 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼과 같은 카이랄 정지상에서 HPLC에 의하여 분리될 수 있다. 카이랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min의 유량의 용리액 A(EtOH, TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재에서) 및 용리액 B(Hex)의 등배(isocratic) 혼합물이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 또한 실리카겔 크로마토그래피, HPLC 및 결정화 기법의 적절한 조합에 의하여 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 사용되는 중간체의 제조:
화학식 III, IIIa, IV, V, VII, IX, XI, XIII, XIV, XV, XVI 또는 XVII의 화합물은 상용화되어 구입 가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지인 방법에 의하여 수득될 수 있다. 다른 중간체가 (예를 들어) 아래 기재에 따라 제조될 수 있다.
화학식 II 의 화합물:
화학식 II의 화합물은 아래의 도식 1에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00027
도식 1
도식 1에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 X는 클로린 또는 브로민과 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식 I-1의 화합물은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IX의 대응하는 보론산 유도체와 반응되어 (도식 1), R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. R2가 H인 화학식 II의 대응하는 유도체는 귀금속 촉매 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소화반응에 의하여 화학식 I-1의 화합물 환원시켜 수득될 수 있다.
게다가, 화학식 I-2의 화합물은 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소화되어 (도식 1) 화학식 II의 화합물을 산출할 수 있다.
화학식 II의 화합물 제조를 위한 또 다른 방법에 따르면, 화학식 I-3의 화합물은 일반적 반응 기법 1, 3, 4 또는 6을 이용하여 화학식 XIII, XVI 또는 XVII의 화합물과 반응될 수 있다 (도식 1). 대안으로, 화학식 I-3의 화합물이 일반적 반응 기법 5를 이용하여 화학식 XIV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체가 화학식 XV의 화합물과 추가로 반응될 수 있다.
더욱이, 화학식 II의 화합물은 또한 Pd2(dba)3-와 같은 팔라듐 촉매, tBuDavePhos와 같은 리간드 및 tBuONa와 같은 염기의 존재에서 디옥산과 같은 용매에서 60 내지 100℃에서 화학식 VI의 화합물과 암모니아의 반응에 의하여 수득될 수 있다 (도식 1) (이 반응의 추가적인 변형이 Angew . Chem . Int . Ed . (2011), 50, 86-95에 기재된다).
화학식 VI 의 화합물:
화학식 VI의 화합물은 아래의 도식 2에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00028
도식 2
도식 2에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 클로린 또는 브로민과 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식 II-1의 화합물은 일반적 반응 기법 1, 3, 4 또는 6을 이용하여 화학식 XIII, XVI 또는 XVII의 화합물과 반응될 수 있다 (도식 2). 대안으로, 화학식 II-1의 화합물은 또한 화학식 XIV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체가 일반적 반응 기법 5를 이용하여 화학식 XV의 화합물과 추가로 반응될 수 있다. 게다가, 화학식 II-2의 화합물은 일반적 반응 기법 7을 이용하여 POCl3 또는 PBr3과 반응되어 화학식 VI의 화합물을 산출할 수 있다.
화학식 VIII 의 화합물:
화학식 VIII의 화합물은 아래의 도식 3에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00029
도식 3
도식 3에서, R1, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I-1의 화합물은 일반적 반응 기법 1을 이용하여 화학식 III 또는 IIIa의 화합물과 반응되어 (도식 3) 화학식 VIII의 화합물을 산출할 수 있다. 대안으로, 화학식 I-1의 화합물이 화학식 IV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체가 이후 화학식 V의 화합물과 반응되어 (일반적 반응 기법 1 참조), 따라서 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다. 게다가, 화학식 III-1의 화합물은 일반적 반응 기법 1, 3, 4 또는 6을 이용하여 화학식 XIII, XVI 또는 XVII의 화합물과 반응될 수 있다. 대안으로, 화학식 III-1의 화합물은 또한 일반적 반응 기법 5를 이용하여 화학식 XIV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체가 화학식 XV의 화합물과 추가로 반응될 수 있다.
화학식 Xa 및 Xb 의 화합물:
화학식 Xa 및 Xb의 화합물은 아래의 도식 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00030
도식 4
도식 4에서, R1, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 -A-D-는 -C(Me)2C(Me)2- 또는 -CH2C(Me)2CH2-를 나타낸다.
화학식 VIII의 화합물은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IV-1의 보로네이트 에스테르 유도체(상용화되어 구입 가능함)와 반응될 수 있고 (도식 4) 여기서 -A-D-는 -C(Me)2C(Me)2- 또는 -CH2C(Me)2CH2-를 나타낸다. 결과로 얻은 화학식 Xa의 유도체는 산성 매질에서 직접 가수분해되어, 화학식 Xb의 유도체를 제공할 수 있다.
화학식 XII 의 화합물:화학식 XII의 화합물은 아래의 도식 5에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00031
도식 5
도식 5에서, R1, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 III-1의 화합물은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 대응하는 화학식 IX의 보론산 유도체와 반응되어 (도식 5), R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다. R2가 H인 화학식 XII의 대응하는 유도체는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소화반응에 의하여 화학식 III-1의 화합물을 환원시켜 수득될 수 있다. 게다가, 화학식 V-1의 화합물은 일반적 반응 기법 7을 이용하여 연속으로 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응되고, 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 또는 일반적 반응 기법 9를 이용하는 포타슘 프탈이미드와의 반응이 이어지고, 연속으로 일반적 반응 기법 10을 이용하여 탈보호될 수 있다. 대안으로, 화학식 V-1의 화합물은 일반적 반응 기법 8을 이용하여 DPPA와 직접 반응될 수 있고 결과로 얻은 아지드가 일반적 반응 기법 10을 이용하여 인 시추로 R4가 H인 화학식 XII의 대응하는 아민으로 변환될 수 있다. R4가 Me인 대응하는 화학식 XII의 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 화학식 V-1의 화합물과 SOCl2의 반응에 이어 일반적 반응 기법 19을 이용하여 메틸아민로 처리하여 수득될 수 있다.
화학식 XVIII 의 화합물:
화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 반응시키고 여기서 L7은 화학식 I)의 화합물의 제조에 관련된 상기 섹션의 -(CH2)n-COOtBu(아이템 h에 기재됨)를 나타내고, 이어서 일반적 반응 기법 18을 이용하여 tBu 에스테르를 제거하여 수득될 수 있다.
화학식 XIX 의 화합물:
화학식 XIX의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 L5-C(=O)-Xa의 화합물과 반응시키고 여기서 L5는 -O(CH2)p-COOtBu를 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타내고 Xa는 이미다졸-1-일 또는 N-석신이미딜옥시와 같은 기를 나타내고, 이어서 일반적 반응 기법 18을 이용하여 tBu 에스테르를 제거하여 수득될 수 있다.
화학식 XX 의 화합물:
화학식 XX의 화합물은 일반적 반응 기법 4를 이용하여 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있고 여기서 L5는 (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시를 나타낸다.
화학식 I-1의 화합물:
화학식 I-1의 화합물은 아래의 도식 6에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00032
도식 6
도식 6에서, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VI-1의 화합물은 일반적 반응 기법 7을 이용하여 (도식 6) POCl3와 반응되어, 화학식 VI-2의 트리클로로 유도체를 제공할 수 있고 이는 일반적 반응 기법 8을 이용하여 소듐 아지드와 추가로 반응될 수 있고 일반적 반응 기법 10을 이용하여 물의 존재에서 PPh3와 반응한 후 R4가 H인 화학식 VI-4의 대응하는 아민으로 변환된다. R4가 Me인 화학식 VI-4의 대응하는 유도체는 일반적 반응 기법 19를 이용하여 화학식 VI-2의 화합물을 메틸아민과 반응시켜 수득될 수 있다. 화학식 VI-4의 화합물은 일반적 반응 기법 1, 3, 4 또는 6을 이용하여 화학식 XIII, XVI 또는 XVII의 화합물과 반응된 후 화학식 VI-5의 유도체로 더욱 변환될 수 있다. 대안으로, 화학식 VI-4의 아민은 일반적 반응 기법 5를 이용하여 또한 화학식 XIV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체가 화학식 XV의 화합물과 추가로 반응될 수 있다. 화학식 I-1의 화합물은 이후 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매, tBuDavePhos와 같은 리간드 및 tBuONa와 같은 염기의 존재에서 디옥산과 같은 용매에서 60 내지 100℃에서 화학식 VI-5의 유도체와 암모니의 반응에 의하여 수득될 수 있다 (이 반응의 추가적인 변형은 Angew . Chem . Int . Ed . (2011), 50, 86-95에 기재된다).
화학식 I-2의 화합물:
화학식 I-2의 화합물은 아래의 도식 7에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00033
도식 7
도식 7에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VII-1의 화합물은 일반적 반응 기법 11을 이용하여 MeOH와 반응되어 (도식 7), 화학식 VII-2의 에스테르를 제공할 수 있고 이는 일반적 반응 기법 12를 이용하여 화학식 VII-3의 알코올 유도체로 환원될 수 있다. 이러한 유도체는 Tetrahedron Lett . (2007), 48, 487-489에 기재된 바와 같이 이후 메틸 또는 에틸 시아노말로네이트와의 반응에 이어 탈카르복시화에 의하여 화학식 VII-4의 디-시아노 유도체로 변환될 수 있고, Cl2CHCOOH 중의 HBr와의 반응에 의하여 화학식 VII-5의 이소퀴놀린 유도체로 고리화될 수 있다. 화학식 VII-5의 이소퀴놀린 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 연속으로 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응되고, 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 또는 일반적 반응 기법 9를 이용하는 포타슘 프탈이미드와의 반응이 이어지고, 연속으로 일반적 반응 기법 10을 이용하여 탈보호될 수 있다. 대안으로 화학식 VII-5의 화합물은 일반적 반응 기법 8을 이용하여 DPPA와 직접 반응될 수 있고 대응하는 아지드는 일반적 반응 기법 10을 이용하여 인 시추로 R4가 H인 화학식 VII-6의 아민으로 변환될 수 있다. R4가 Me인 화학식 VII-6의 대응하는 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 화학식 VII-5의 화합물과 SOCl2의 반응에 이어 일반적 반응 기법 19을 이용하여 메틸아민으로 처리하여 수득될 수 있다. 화학식 VII-6의 아민은 일반적 반응 기법 1, 3, 4 또는 6을 이용하여 화학식 XIII, XVI 또는 XVII의 화합물과 반응된 후 화학식 I-2의 유도체로 더욱 변환될 수 있다. 대안으로, 화학식 VII-6의 아민은 화학식 XIV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체는 일반적 반응 기법 5를 이용하여 화학식 XV의 화합물과 추가로 반응될 수 있다.
화학식 I-3의 화합물:
화학식 I-3의 화합물은 아래의 도식 8에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00034
도식 8
도식 8에서, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII-1의 화합물은 일반적 반응 기법 11을 이용하여 MeOH와 반응되어 (도식 8), 화학식 VIII-2의 에스테르를 제공할 수 있고 이는 일반적 반응 기법 12를 이용하여 환원될 수 있다. 결과로 얻은 화학식 VIII-3의 알코올은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IX의 대응하는 보론산 유도체와 반응되어, R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 VIII-4의 화합물을 제공할 수 있다. R2가 H인 화학식 VIII-4의 대응하는 유도체는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소화반응에 의하여 화학식 VIII-3의 화합물을 환원시켜 수득될 수 있다. 화학식 VIII-4의 알코올 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 연속으로 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응되고, 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 또는 일반적 반응 기법 9를 이용하는 포타슘 프탈이미드와의 반응이 이어지고, 연속으로 일반적 반응 기법 10을 이용하여 탈보호될 수 있다. 대안으로, 화학식 VIII-4의 화합물은 일반적 반응 기법 8을 이용하여 DPPA와 직접 반응될 수 있고 대응하는 아지드는 일반적 반응 기법 10을 이용하여 인 시추로 R4가 H인 화학식 I-3의 아민으로 변환될 수 있다. R4가 Me인 화학식 I-3의 대응하는 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 화학식 VIII-4의 화합물과 SOCl2의 반응에 이어 일반적 반응 기법 19를 이용하여 메틸아민으로 처리하여 수득될 수 있다. R2가 Cl인 화학식 I-3의 대응하는 유도체는 화학식 VIII-3의 화합물에 동일한 반응 시퀀스를 적용하여 수득될 수 있다.
게다가, 화학식 VIII-4의 화합물은 또한 아래의 도식 9에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
Figure pct00035
도식 9
도식 9에서, R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 IX-1의 화합물은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IX의 대응하는 보론산 유도체와 반응되어 (도식 9), R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 IX-2의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 일반적 반응 기법 11을 이용하여 MeOH와 반응되어, 화학식 IX-4의 에스테르를 제공할 수 있다. R2가 H, F 또는 Br인 화학식 IX-4의 대응하는 유도체는 일반적 반응 기법 11을 이용하여 화학식 IX-3의 화합물을 MeOH과 반응시켜 수득될 수 있다. 마지막으로, 화학식 IX-4의 에스테르 유도체는 일반적 반응 기법 12를 이용하여 화학식 VIII-4의 화합물로 환원될 수 있다.
화학식 II-1의 화합물:
화학식 II-1의 화합물은 아래의 도식 10에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00036
도식 10
도식 10에서, R2 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 X는 클로린 또는 브로민과 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식 VI-1의 화합물은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IX의 대응하는 보론산 유도체와 반응되어 (도식 10), R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 X-1의 화합물을 제공할 수 있다. R2가 H인 화학식 X-1의 대응하는 유도체는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소화반응에 의하여 화학식 VI-1의 화합물을 환원시켜 수득될 수 있다. 결과로 얻은 화학식 X-1의 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 화학식 X-2의 디할로 유도체로 변환될 수 있다. 마지막으로, 후자는 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 및 추후의 일반적 반응 기법 10을 이용하는 물의 존재에서 PPh3와의 반응에 의하여 R4가 H인 화학식 II-1의 유도체로 변환된다. R4가 Me인 화학식 II-1의 대응하는 유도체는 일반적 반응 기법 19를 이용하여 화학식 X-2의 화합물을 메틸아민과 반응시켜 수득될 수 있다.
화학식 II-2의 화합물:
화학식 II-2의 화합물은 아래의 도식 11에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00037
도식 11
도식 11에서, R2, R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같고 X는 클로린 또는 브로민과 같은 할로겐을 나타낸다.
화학식 II-1의 화합물은 aq. NaOH와 같은 염기의 존재에서, 화학식 XI-1의 유도체로 전환될 수 있다 (도식 11). 화학식 XI-1의 아민은 일반적 반응 기법 1, 3, 4 또는 6을 이용하여 화학식 XIII, XVI 또는 XVII의 화합물과 반응된 후 화학식 II-2의 대응하는 유도체로 더욱 변환될 수 있다. 대안으로, 화학식 XI-1의 아민은 일반적 반응 기법 5를 이용하여 화학식 XIV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체는 화학식 XV의 화합물과 추가로 반응될 수 있다.
화학식 III-1의 화합물:
화학식 III-1의 화합물은 아래의 도식 12에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00038
도식 12
도식 12에서, R1 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 VIII-1의 화합물은 일반적 반응 기법 1을 이용하여 화학식 III 또는 IIIa의 화합물과 반응되어 (도식 12) 화학식 XII-1의 화합물을 산출할 수 있다. 대안으로, 화학식 VIII-1의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체는 이후 화학식 V의 화합물과 반응되고 (일반적 반응 기법 1 참조), 따라서 화학식 XII-1의 화합물을 제공할 수 있다. 후자는 일반적 반응 기법 11을 이용하여 화학식 XII-2의 대응하는 에스테르 유도체로 변환될 수 있다. 화학식 XII-2의 에스테르 유도체는 이후 일반적 반응 기법 12를 이용하여 화학식 XII-3의 알코올 유도체로 환원될 수 있다. 대안으로, 화학식 XII-3의 화합물을 수득하기 위해 이용되는 반응의 시퀀스는 카르보닐화-환원 시퀀스 후 우레아가 형성될 수 있는 방식으로 역전될 수 있다. 마지막으로, 화학식 XII-3의 화합물은 일반적 반응 기법 7을 이용하여 연속으로 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응되고, 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 또는 일반적 반응 기법 9를 이용하는 포타슘 프탈이미드와의 반응이 이어지고, 연속으로 일반적 반응 기법 10을 이용하여 탈보호될 수 있다. 대안으로, 화학식 XII-3의 화합물은 일반적 반응 기법 8을 이용하여 DPPA와 직접 반응될 수 있고 대응하는 아지드는 일반적 반응 기법 10을 이용하여 인 시추로 R4가 H인 화학식 III-1의 아민으로 변환될 수 있다. R4가 Me인 화학식 III-1의 대응하는 유도체는 일반적 반응 기법 7을 이용하여 화학식 XII-3의 화합물을 SOCl2와의 반응에 이어 일반적 반응 기법 19를 이용하여 메틸아민으로 처리하여 수득될 수 있다.
화학식 V-1의 화합물:
화학식 V-1의 화합물은 아래의 도식 13에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00039
도식 13
도식 13에서, R1 및 R2 는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 XII-3의 화합물은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IX의 대응하는 보론산 유도체와 반응되어 (도식 13), R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 V-1의 화합물을 제공할 수 있다. R2가 H인 화학식 V-1의 대응하는 유도체는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매에서 수소화반응에 의하여 화학식 XII-3의 화합물을 환원시켜 수득될 수 있다. 게다가, 화학식 IX-4의 화합물은 일반적 반응 기법 1을 이용하여 화학식 III 또는 IIIa의 화합물과 반응되어 화학식 XIII-1의 화합물을 산출할 수 있다. 대안으로, 화학식 IX-4의 화합물은 화학식 IV의 화합물과 반응되고, 결과로 얻은 중간체는 이후 화학식 V의 화합물과 반응되어 (일반적 반응 기법 1 참조), 따라서 화학식 XIII-1의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XIII-1의 에스테르 유도체는 최종적으로 일반적 반응 기법 12를 이용하여 화학식 V-1의 알코올 유도체로 환원될 수 있다.
화학식 VI-1의 화합물:
화학식 VI-1의 화합물은 아래의 도식 14에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00040
도식 14
화학식 XIV-1의 화합물(상용화되어 구입 가능함)은 BH3를 이용하여 THF와 같은 용매에서 0 내지 60℃에서 환원될 수 있다 (도식 14). 결과로 얻은 화학식 XIV-2의 벤질 알코올은 일반적 반응 기법 7을 이용하여 연속으로 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응되고, 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 또는 일반적 반응 기법 9를 이용하는 포타슘 프탈이미드와의 반응이 이어지고, 연속으로 일반적 반응 기법 10을 이용하여 탈보호될 수 있다. 대안으로, 화학식 XIV-2의 화합물은 일반적 반응 기법 8을 이용하여 DPPA와 직접 반응될 수 있고 대응하는 아지드는 일반적 반응 기법 10을 이용하여 인 시추로 화학식 XIV-3의 아민으로 변환될 수 있다. 후자의 아민은 WO 03/080578에 기재된 바와 같이 conc. 황산의 존재에서 디에톡시아세트산(XIV-4; 상용화되어 구입 가능함 또는 WO 03/080578에 따라 제조됨)과의 반응에 이어 고리 닫힘에 의하여 화학식 XIV-5의 이소퀴놀린 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 XIV-5의 화합물은 일반적 반응 기법 11을 이용하여 화학식 XIV-6의 에스테르 유도체로 변환될 수 있고, 이는 일반적 반응 기법 12를 이용하여 최종적으로 화학식 VI-1의 알코올 유도체로 환원될 수 있다.
화학식 VII-1의 화합물:
화학식 VII-1의 화합물은 아래의 도식 15에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00041
도식 15
도식 15에서, R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 XV-1의 화합물(상용화되어 구입 가능함)은 일반적 반응 기법 2를 이용하여 화학식 IX의 대응하는 보론산 유도체와 반응되어 (도식 15), R2가 방향족 또는 헤테로방향족 기인 화학식 XV-2의 화합물을 제공할 수 있다. R2가 H 또는 Br인 화학식 XV-2의 대응하는 유도체는 상용화되어 구입 가능하다. 화학식 XV-2의 아닐린 유도체는 이후 CuBr2의 존재에서 이소아밀 니트라이트와 같은 니트라이트 시약으로 처리되어, 화학식 VII-1의 유도체를 제공할 수 있다. R2가 Cl인 화학식 VII-1의 대응하는 유도체는 화학식 XV-1의 아닐린 유도체에 동일한 반응을 적용하여 수득될 수 있다.
화학식 VIII-1의 화합물:
화학식 VIII-1의 화합물은 아래의 도식 16에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00042
도식 16
화학식 XIV-3의 화합물은 일반적 반응 기법 13에 따라 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르(XVI-1; 상용화되어 구입 가능함 또는 WO 2007/125405에 따라 제조됨)와 반응되어 (도식 16), 화학식 XVI-2의 중간체를 제공할 수 있다. 후자는 이후 일반적 반응 기법 14를 이용하여 conc. 황산에서 고리 닫힘되어 화학식 VIII-1의 이소퀴놀린 유도체를 제공할 수 있다.
화학식 IX-1 및 IX-3의 화합물:
화학식 IX-1 및 IX-3의 화합물은 아래의 도식 17에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00043
도식 17
화학식 XVII-1의 화합물(상용화되어 구입 가능함)은 THF와 같은 용매에서 0 내지 60℃에서 BH3를 사용하여 환원될 수 있다 (도식 17). 결과로 얻은 화학식 XVII-2의 벤질 알코올은 일반적 반응 기법 7을 이용하여 연속으로 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드와 반응되고, 일반적 반응 기법 8을 이용하는 소듐 아지드와의 반응 또는 일반적 반응 기법 9를 이용하는 포타슘 프탈이미드와의 반응이 이어지고, 일반적 반응 기법 10을 이용하여 연속으로 탈보호되어, Ya가 Br이고 Yb가 Cl인 화학식 XVII-3의 아민을 제공할 수 있다. 대안으로, 화학식 XVII-2의 화합물은 일반적 반응 기법 8을 이용하여 DPPA와 직접 반응될 수 있고 대응하는 아지드는 일반적 반응 기법 10을 이용하여 인 시추로 Ya가 Br이고 Yb가 Cl인 화학식 XVII-3의 아민으로 변환될 수 있다. Ya가 H, F 또는 Br이고 Yb가 Br인 화학식 XVII-3의 아민은 상용화되어 구입 가능하다. 화학식 XVII-3의 벤질 아민 유도체는 일반적 반응 기법 13을 이용하여 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르(XVI-1; 상용화되어 구입 가능함 또는 WO 2007/125405에 따라 제조됨)와 반응되고, 화학식 XVII-4의 중간체를 제공할 수 있고, 이는 최종적으로 일반적 반응 기법 14를 이용하여 conc. 황산에서 고리 닫힘되어 화학식 IX-1 및 IX-3의 이소퀴놀린 유도체를 제공할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 다음의 실시예에 기재되고, 이는 발명의 범위를 어떤 방식으로도 제한하지 않고 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예
모든 온도는 ℃로 언급된다. 달리 명시되지 않으면, 반응은 rt에서 일어난다.
분석적 TLC 특징분석이 0.2 mm 플레이트: Merck, 실리카겔 60 F254로써 수행되었다. 용리가 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이들의 혼합으로써 수행되었다. 검출이 UV 또는 추후의 가열과 함께 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5% NaOH(3 mL) 및 H2O (300 mL)의 용액으로써 수행되었다.
CC는 60A 실리카겔(0.032-0.63mm), Biotage사의 SNAP KP-Sil™ 카트리지 또는 Merck사의 EasyVarioFlash® 카트리지를 사용하여 수행되었고; 용리가 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이들의 혼합으로써 수행되었다. 염기성 작용기(예를 들어 아민)를 포함하는 화합물의 경우에, 1%의 NH4OH(25% aq.)가 용리액(들)에 첨가되었다.
Prep-HPLC가 Waters사의 XBridge Prep C18 컬럼에서 수행되었다. 다음의 조건이 이용되었다:
- 용리액: A: H2O + 0.1% 산성 또는 염기성 첨가제; B: MeCN + 0.1% 산성 또는 염기성 첨가제;
- 구배: 5 min에 걸쳐 5% B → 95% B.
- 검출: UV/Vis 및/또는 MS 및/또는 ELSD.
- Prep-HPLC(산성 조건): A 및 B 중의 첨가제는 0.1% HCO2H.
- Prep-HPLC(염기성 조건): A 및 B 중의 첨가제는 0.1% NH4OH.
식별자 "LC-MS(01)" 또는 "LC-MS(02)" 다음의LC-MS 데이터는 다음 각각의 조건을 이용하여 수행되었다:
- LC-MS(01) 데이터에 대한 조건:
o 펌프: Waters Acquity Binary, Solvent Manager; MS: Waters SQ Detector; DAD: Acquity UPLC PDA Detector; ELSD: Acquity UPLC ELSD.
o 컬럼: Waters사의 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃의 Acquity UPLC 컬럼 Manager에서 열안정화됨.
o 용리액: A: H2O + 0.02% TFA; B: MeCN + 0.02% TFA. 구배: 2.0 min에 걸쳐 2% B → 98% B. 유량: 1.2 mL/min.
o 검출: UV 214 nm, ELSD 및 MS; 체류 시간 tR은 min으로 주어짐.
- LC-MS(02) 데이터에 대한 조건:
o 펌프: Waters Acquity Binary, Solvent Manager; MS: Waters SQ Detector; DAD: Acquity UPLC PDA Detector; ELSD: Acquity UPLC ELSD.
o 컬럼: Waters사의 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃의 Acquity UPLC 컬럼 Manager에서 열안정화됨.
o 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산; B: MeCN + 0.045% 포름산. 구배: 2.0 min에 걸쳐 2% B → 98% B. 유량: 1.2 mL/min.
o 검출: UV 214 nm, ELSD 및 MS; 체류 시간 tR은 min으로 주어짐.
다른 LC-MS 데이터는 DAD 및 ELSD와 함께 Agilent 1100 바이너리 펌프로써 Sciex API 2000에서; 또는 Agilent 1200 바이너리 펌프, DAD 및 ELSD로써 Agilent quadrupole MS 6140에서; 또는 Agilent 1100 바이너리 펌프, DAD 및 ELSD로써 Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS에서; 또는 Dionex GHP 3200 바이너리 펌프, DAD 및 ELSD로써 Thermo MSQ Plus에서 수득되었다. 각각의 테스트된 화합물의 대응하는 [M+H+] 피크(들)에 대하여 주어진 소수자리의 개수는 실제로 사용된 LC-MS 장치의 정확도에 의존한다.
NMR 스펙트럼은 달리 명시되지 않으면 Varian Mercury 300 (300 MHz) 분광계에 기록되었다 (Bruker Avance 400 (400 MHz) 분광계를 의미하기 위하여 "400 MHz"가 사용됨). 화학 이동은 사용된 용매에 대하여 ppm으로 주어진다; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선; br. = 광폭; 결합 상수는 Hz로 주어진다.
상세한 합성 절차
절차 A ( 이미데이트 유도체에 벤질 아민의 첨가):
원하는 벤질 아민 유도체(10.0 mmol, 1.0 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 건조 MeOH(25.0 mL) 및 건조 MeOH(25.0 mL) 중의 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르(1.2 eq.; WO 2007/125405에 기재된 대로 제조됨)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 DCM에 용해하고 org. 층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.
절차 B (고리화에 의한 이소퀴놀린 형성):
절차 A의 미정제 생성물에, 0℃에서 비활성 대기(N2)하에, conc. H2SO4 (45 eq)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 물에 천천히 따른다. 결과로 얻은 산성 aq. 용액을 이후 12N aq. NaOH 용액으로 0℃에서 12의 pH가 달성될 때까지 처리한다. 결과로 얻은 현탁액을 여과하고 케이크를 온수로 세척하고, 수집하고 건조한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 C (디옥산에서 우레아 형성):
원하는 아미노이소퀴놀린 유도체(1.0 mmol, 1.0 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 건조 디옥산(5.0 mL) 및 에틸 이소시아네이트(2.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 10℃로 냉각한다. 침전물을 여과하고, 최소량의 디옥산으로 세척하고 건조하여 원하는 생성물을 얻는다.
절차 D ( Pd - 촉매화 에스테르 형성):
오토클레이브 내의 방향족 할라이드(1 mmol; 1.0 eq.), 소듐 아세테이트(1.2 eq.) 및 DCM(0.05 eq.)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물에 MeOH(5 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 CO 대기(3 atm)하에 60℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, MeOH를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EA(10 mL)에 용해하고 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 E ( LiAlH 4 를 사용한 에스테르 환원):
둥근 바닥 플라스크 내의 anhydr. THF(25 mL) 중의 에스테르(1.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 0℃에서, 비활성 대기(N2)하에, THF 중의 LiAlH4(3.0 eq.)의 1M 용액으로 0℃에서 처리한다. 대안으로, 에스테르 용액을 THF 중의 LiAlH4(3.0 eq.)의 현탁액에 0℃에서 한 방울씩 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 이를 sat. aq. NH4Cl 용액으로 처리하고 EA(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 F ( 아민으로 알코올의 원-팟( one - pot ) 전환):
둥근 바닥 플라스크 내의 anhydr. THF(5 mL) 중의 알코올(1.0 mmol, 1.0 eq.)의 현탁액을 비활성 대기(N2)하에 rt에서 DPPA(1.2 eq.) 및 DBU(1.2 eq.)로 처리한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물(0.5 mL) 및 PPh3 (1.25 eq.)로 처리하고 60℃로 가열한다. 이를 60℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 이를 rt으로 냉각하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 G ( HATU 를 사용하는 아미드 형성):
둥근 바닥 플라스크 내의 DMF(1.0 mL) 중의 아민(0.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, DIPEA(2.0 eq.) 및 원하는 산(1.25 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 10 min 동안 교반하고 HATU(1.05 eq.)를 한 번에 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 DCM에 용해한다. org. 층을 sat. aq. NH4Cl 용액 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 H ( HATU 를 사용하는 아미드 형성):
둥근 바닥 플라스크 내의 DMF(1.0 mL) 중의 아민(0.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, DIPEA(2.7 eq.) 및 원하는 산(2.5 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 10 min 동안 교반하고 HATU(1.05 eq.)를 한 번에 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 PL-HCO3 (214 mg; Polymer Laboratories; 로딩: 2.06 mmol/g; 입자 크기: 150-300 μm; 공극 직경: 100 A)로 처리한다. 이를 2 h 동안 rt에서 진탕하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 I ( 카르복실산의 환원):
건조 THF(4 mL) 중의 산(1.0 mmol; 1.0 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에, 보란-THF 착물(THF에서 1M; 1.5 eq.)의 용액으로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 aq. 2N HCl 용액에 0℃에서 붓는다. 이를 0℃에서 1 h 동안 추가로 교반하고 THF를 감압하에 제거한다. 수득된 aq. 층을 EA(3x)로 추출하고 조합된 유기층을 1N NaOH, 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 J ( 메실화 ):
건조 THF(4 mL) 중의 알코올(1.0 mmol; 1.0 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에, 건조 THF(1 mL) 중의 메탄설폰산 무수물(1.5 eq.)의 용액 및 TEA(1.5 eq.)로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 EA 및 물로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 EA로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 K ( 프탈이미드를 사용한 메실레이트의 친핵성 치환):
건조 DMF(5 mL) 중의 메실레이트(1.0 mmol; 1.0 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에, 프탈이미드 포타슘 염(1.2 eq.)으로 rt에서 처리한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 DCM 및 물로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 DCM으로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 L ( 프탈이미드 가수분해):
둥근 바닥 플라스크 내의 건조 MeOH(5 mL) 중의 프탈이미드 유도체(1.0 mmol; 1.0 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에, 하이드라진 모노하이드레이트(2.0 eq.)로 rt에서 처리한다. 반응 혼합물을 65℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 물로 처리한다. 이후 대부분의 MeOH를 감압하에 제거한다. 결과로 얻은 aq. 현탁액을 2N HCl로 산성화하고, rt에서 1 h 동안 교반하고 여과한다. aq. 여과액을 DCM으로 두 번 세척하고, pH 12까지 2N NaOH로 처리하고 DCM(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 M (피리딘에서 우레아 형성):
원하는 아미노이소퀴놀린 유도체(1.0 mmol, 1.0 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 건조 피리딘(6.0 mL) 및 에틸 이소시아네이트(2.5 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 피리딘을 감압하에 제거하고 디옥산(6.0 mL)을 잔류물에 첨가한다. 현탁액을 rt에서 1 h 동안 교반하고 10℃로 냉각한다. 침전물을 여과하고, 최소량의 디옥산으로 세척하고 건조하여 원하는 생성물을 얻는다.
절차 N ( 트리사이클로헥실포스핀 및 SCX 처리로써 스즈키 커플링):
유리 바이알 중의 방향족 할라이드(1.0 mmol; 1.0 eq.), 원하는 보론산(1.2 eq.), Pd2(dba)3(0.1 eq.) PCy3(0.2 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 디옥산(8.0 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액(2.0 mL; 2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2로 5 min 동안 퍼징(purging)하고, 100℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 rt에서 진탕하고 여과하고, 또는 대응하는 카트리지에 로딩(loading)한다. 두 경우에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 결국 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 O (아민 CDI -활성화를 통한 카르바메이트 형성):
건조 NMP(0.5 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에, CDI(1.05 eq.)와 rt에서 처리하고 반응 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 교반하고 원하는 알코올(2.0 eq.)로 처리한다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 P ( 클로로포르메이트를 사용하는 카르바메이트 형성):
건조 DCM(1.0 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에, TEA(1.2 eq.) 및 원하는 클로로포르메이트(1.2 eq.)로 0℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 9:1 DCM/MeOH(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 Q ( 트리사이클로헥실포스핀 및 포집제 ( scavenger ) 처리를 이용한 스즈키 커플링):
유리 바이알 내의 방향족 할라이드(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 보론산(1.2 eq.), Pd2(dba)3(0.1 eq.) 및 PCy3(0.2 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 디옥산(0.8 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액(0.2 mL; 2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2로 5 min 동안 퍼징하고, 100℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 9:1 DCM/MeOH(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 9:1 DCM/MeOH(2.0 mL)에 용해하고 트리아민 에틸 설파이드 아미드 실리카(PhosphonicS STA3; 로딩: 0.8 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 공극 직경: 60 A) 및 메틸 티오우레아 에틸설파이드 에틸 실리카(PhosphonicS MTCf; 로딩: 0.6 mmol/g; 입자 크기: 60-200 μm; 공극 직경: 90 A)의 1:1 혼합물(40 mg)로 처리한다. 혼합물을 rt에서 하룻밤 동안 진탕하고 여과한다. 포집제를 9:1 DCM/MeOH로 세척하고 여과액을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 R (순수한 티오닐 클로라이드를 사용한 클로라이드 형성):
알코올(10 mmol; 1.0 eq.)에 티오닐 클로라이드(25 mL; 35 eq.)를 rt에서 비활성 대기(N2)하에 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 S ( 아민으로써 클로라이드의 친핵성 치환):
건조 DMF(1.0 mL) 중의 클로라이드(0.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액에, rt에서 비활성 대기(N2)하에, THF(2.0 eq.) 중의 원하는 아민의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 T ( HOAT 를 사용한 아미드 형성):
건조 1:1 DMF/DCM(0.6 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 산(1.5 eq.) 및 HOAT(0.5 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, Si-DCC(2.0 eq.; SiliCycle; 로딩: 1.10 mmol/g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 진탕하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 PL-HCO3(107 mg; Polymer Laboratories; 로딩: 1.87 mmol/g; 입자 크기: 150-300 μm; 공극 직경: 100 A) 및 PL-DETA (77 mg; Polymer Laboratories; 로딩: 2.6 mmol/g)로 처리한다. 이를 4 h 동안 rt에서 진탕하고, 여과하고, 수지를 DCM 및 MeOH로 세척하고 모액을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 U ( HATU 를 사용한 아미드 형성):
DMF(0.5 mL) 중의 산(0.05 mmol; 1.0 eq.) 및 DIPEA(3.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, 원하는 아민(4.0 eq.) 및 HATU(1.05 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 V ( TFA 를 사용한 tert -부틸 에스테르 탈보호 ):
건조 DCM(0.5 mL) 중의 에스테르(0.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, TFA(0.5 mL, 50 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 W ( T3P 및 SCX 처리를 이용한 아미드 형성):
건조 DMF(1.0 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 산(1.25 eq.) 및 DIPEA(3.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, EA(1.2 eq.) 중의 T3P의 50 wt% 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, MeOH(1.3 mL) 및 아세트산(2.6 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 rt에서 진탕하고 여과하고, 또는 대응하는 카트리지에 로딩한다. 두 경우 모두에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 결국 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 X (디옥산 중의 HCl 을 이용한 Boc 탈보호 ):
건조 MeOH(1.0 mL) 중의 보호된 아민(0.1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, 디옥산(20 eq.) 중의 HCl의 4M 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 Y (알코올 CDI -활성화를 통한 카르바메이트 형성):
건조 DCM(0.5 mL) 중의 CDI(2.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, DIPEA(2.0 eq.) 및 원하는 알코올(2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하고 건조 NMP(0.5 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.) 및 DIPEA(1.0 eq.)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, THF(10 eq.) 중의 디메틸아민의 2M 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 2 h 동안 rt에서 교반한다. 이를 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 Z (알코올 CDI -활성화 및 수지 처리를 통한 카르바메이트 형성):
건조 DCM(0.5 mL) 중의 CDI(2.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, DIPEA(2.0 eq.) 및 원하는 알코올(2.1 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하고 건조 DMF(0.5 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.) 및 DIPEA(1.0 eq.)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 rt에서 진탕하고 여과하고, 또는 대응하는 카트리지에 로딩한다. 두 경우 모두에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 결국 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AA (알코올 CDI -활성화를 통한 카르바메이트 형성):
건조 DCM(0.5 mL) 중의 CDI(2.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, DIPEA(2.0 eq.) 및 원하는 알코올(2.05 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하고 건조 DMF(0.5 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.) 및 DIPEA(1.0 eq.)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 1N NaOH(0.3 mL)로 처리하고, rt에서 1 h 동안 교반하고 DCM 및 물로 희석한다. 두 층들을 분리하고 org. 층을 aq. sat. NH4Cl 용액, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AB ( tert - 부틸디메틸실릴 탈보호 ):
교반되는 THF(1.0 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 보호된 알코올(0.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 TFA(20 eq.)를 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, DCM에 희석하고 aq. sat. NaHCO3 용액으로 세척한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 9:1 DCM/MeOH로 추출한다. 유기층을 조합하고 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AC ( 보로닉 에스테르의 제조):
건조 디옥산(15 mL) 중의 PCy3(0.2 eq.) 및 Pd2(dba)3(0.05 eq.)의 혼합물을, 비활성 대기(N2)하에, rt에서 30 min 동안 교반한다. 원하는 방향족 할라이드(1 mmol; 1.0 eq.), 비스(피나콜라토)디보론(1.5 eq.) 및 포타슘 아세테이트(2.0 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 N2로 5 min 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AD ( Pd ( PPh 3 ) 4 를 사용한 스즈키 커플링):
유리 바이알 내의 방향족 보로닉 에스테르(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 브로마이드(2.0 eq.) 및 Pd(PPh3)4(0.05 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 건조 디옥산(1.5 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액(0.2 mL; 2.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2로 5 min 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 rt에서 진탕하고 여과하고, 또는 대응하는 카트리지에 로딩한다. 두 경우 모두에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 결국 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AE ( DCM 중의 티오닐 클로라이드를 사용하는 클로라이드 형성):
DCM(50 mL) 중의 알코올(10 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 티오닐 클로라이드(12 mmol; 1.2 eq.)를 0℃에서 비활성 대기(N2)하에 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, sat. NaHCO3 aq.를 첨가하고, 층들을 분리하고 org. 층을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AF ( TFA 를 사용한 Boc 탈보호 ):
건조 DCM(1.0 mL) 중의 보호된 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 TFA(40 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 직접 농축하고, 또는 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)을 포함하는 카트리지에 먼저 로딩한다. 후자의 경우에, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고, 생성물을 결국 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AG (비닐화):
방향족 브로마이드(1 mmol, 1.0 eq.), 비닐보로닉 안하이드라이드 피리딘 착물(0.7 eq) 및 Pd(PPh3)4(0.15 eq.)의 혼합물에, 비활성 대기(N2)하에, 건조 디옥산(7.0 mL) 및 aq. 1N K2CO3 용액(3.0 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 N2로 5 min 동안 퍼징하고, 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 DCM 및 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 9:1 DCM/MeOH(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AH ( 디올 형성):
아세톤(8.0 mL) 중의 원하는 비닐 유도체(1 mmol, 1.0 eq.), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.7 eq.) 및 포타슘 오스메이트(VI) 디하이드레이트(0.005 eq.)의 용액을, 비활성 대기(N2)하에 rt에서 격렬하게 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물을 물에 흡수시키고 9:1 DCM/MeOH(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AI ( 알데하이드 형성):
아세톤(10 mL) 및 물(5 mL) 중의 디올(1 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 소듐 페리오데이트(2.0 eq.)를 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AJ ( 트리사이클로헥실포스핀을 사용한 스즈키 커플링):
유리 바이알 내의 방향족 할라이드(1.0 mmol; 1.0 eq.), 원하는 보론산(1.5 eq.), Pd2(dba)3(0.05 eq.) 및 PCy3(0.12 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 탈기된 디옥산(3.3 mL) 및 탈기된 aq. 1N K3PO4 용액(1.7 mL; 1.7 eq.)을 rt에서 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 직접 농축하여 미정제 생성물을 얻고, 또는 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 9:1 DCM/MeOH(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 두 경우 모두에서, 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AK ( T3P 를 사용한 아미드 형성):
건조 DMF(0.5 mL) 중의 아민(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 산(1.5 eq.) 및 DIPEA(3.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, EA(1.2 eq.) 중의 T3P의 50 wt% 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AL ( 트리사이클로헥실포스핀 및 SCX 처리를 사용한 스즈키 커플링):
유리 바이알 내의 방향족 할라이드(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 보론산(1.65 eq.), Pd2(dba)3(0.10 eq.) 및 PCy3(0.24 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 탈기된 디옥산(0.8 mL) 및 탈기된 aq. 1N K3PO4 용액(0.25 mL; 2.5 eq.)을 rt에서 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 1:1:1 DCM/MeOH/NMP에 희석하고, 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 rt에서 진탕하고 여과하고, 또는 대응하는 카트리지에 로딩한다. 두 경우 모두에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고 생성물을 결국 7M MeOH 중의 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AM ( 트리사이클로헥실포스핀 및 SCX 처리를 사용한 스즈키 커플링):
유리 바이알 내의 Pd2(dba)3(0.05 eq.) 및 PCy3(0.12 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 탈기된 디옥산(0.6 mL)을 rt에서 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 5 min 동안 교반한다. 유리 바이알 내의 방향족 보로닉 에스테르(0.1 mmol; 1.0 eq.) 및 원하는 방향족 할라이드(2.0 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 앞에서 제조된 촉매의 용액 및 탈기된 aq. 1N K3PO4 용액(0.15 mL; 1.5 eq.)을 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 실리카겔-담지된 설폰산(5.0 eq.; Silicycle SiliaBond® Tosic Acid; SCX; R60530B; 0.8 mmol/g)으로 처리하고, 1 h 동안 rt에서 진탕하고 여과하고, 또는 대응하는 카트리지에 로딩한다. 두 경우 모두에서, 수지를 DCM, 1:1 DCM/MeOH 및 MeOH로 세척하고 생성물을 결국 MeOH 중의 7M 암모니아 용액으로 수지로부터 배출시킨다. 미정제 생성물의 용액을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AN ( 트리사이클로헥실포스핀을 사용한 스즈키 커플링):
유리 바이알 내의 방향족 보로닉 에스테르(1.0 mmol; 1.0 eq.), 원하는 방향족 할라이드(1.5 eq.), Pd2(dba)3(0.05 eq.) 및 PCy3(0.12 eq.)에, 비활성 대기(N2)하에, 탈기된 디옥산(3.3 mL) 및 탈기된 aq. 1N K3PO4 용액(1.7 mL; 1.7 eq.)을 rt에서 첨가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 직접 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 또는 9:1 DCM/MeOH 및 sat. aq. NaHCO3 용액으로 희석한다. 층들을 분리하고 aq. 층을 9:1 DCM/MeOH(3x)로 추출한다. 조합된 유기층을 sat. aq. NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 두 경우 모두에서, 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
절차 AO ( T3P 를 사용하는 아미드 형성):
건조 DMF(1.0 mL) 중의 카르복실산(0.1 mmol; 1.0 eq.), 원하는 아민(3.0 eq.) 및 DIPEA(3.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, EA(3.0 eq.) 중의 T3P의 50 wt% 용액을 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 rt에서 교반하고 LC-MS로 모니터링한다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물의 정제가 원하는 생성물을 제공한다.
합성 중간체의 제조
제법 A: 1-[8-( 아미노메틸 )이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
A.1. N-(2- 브로모 -벤질)-2,2- 디에톡시 - 아세트아미딘 :
2-브로모벤질아민(20.00 g; 시판용) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르(24.46 g; 85% 순도)로부터 출발하고 절차 A와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일(39.31 g)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 315.2 및 317.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
A.2. 8- 브로모 -이소퀴놀린-3-일-아민:
중간체 A.1(39.31 g)로부터 출발하고 절차 B와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 황색 고체(19.66 g; 2 단계에 걸쳐 82% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.92 (s, 1H); 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.41-7.37 (m, 1H); 7.33-7.26 (m, 1H); 6.61 (s, 1H); 6.18 (br. s, 2H).
MS (ESI, m/z): 223.2 및 225.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
A.3. 1-(8- 브로모 -이소퀴놀린-3-일)-3-에틸- 우레아 :
중간체 A.2(17.18 g) 및 에틸 이소시아네이트(15.99 mL)로부터 출발하고 절차 C와 유사하게 진행하여, 생성물의 첫 번째 배치(batch)를 수득했다 (15.0 g). 모액을 감압하에 농축하고 나타난 침전물을 여과하여 생성물의 두 번째 배치를 얻었다 (3.30 g). 표제 화합물을, 두 배치를 조합한 후, 황색 고체(18.30 g; 81% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.19 (s, 1H); 9.14 (m, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.69 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 3.22-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 294.2 및 296.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
A.4. 메틸 3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 카르복실레이트 :
중간체 A.3(10.30 g)로부터 출발하고, 절차 D와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(Hept/EA 50:50 내지 0:100)로 정제한 후, 갈색 고체(8.40 g; 87% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.78 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.08-7.96 (m, 2H); 7.76-7.67 (m, 1H); 7.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.24-3.12 (m, 2H); 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A.5. 1-에틸-3-(8- 하이드록시메틸 -이소퀴놀린-3-일)- 우레아 :
중간체 A.4(8.47 g)로부터 출발하고, 절차 E와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, THF에서 잔류물의 트리터레이션(trituration) 후, 엷은 황색 고체(6.2 g; 81% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.23 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.69-7.64 (m, 1H); 7.61-7.55 (m, 1H); 7.42-7.38 (m, 1H); 7.13 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 5.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 5.00 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 3.24-3.15 (m, 2H); 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 246.3 [M+H+].
A.6. 1-[8-( 아미노메틸 )이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
중간체 A.5(1.96 g)로부터 출발하고, 절차 F와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 96:4)로 정제한 후, 백색 고체(995 mg; 51% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.25 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 7.95 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 7.63-7.57 (m, 1H); 7.57-7.50 (m, 1H); 7.38 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 1H); 7.13 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 4.21 (s, 2H); 3.21-3.11 (m, 2H); 1.88 (br. s, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 245.2 [M+H+].
제법 B: 1-[8-( 아미노메틸 )-5- 클로로 -이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
B.1. (2- 브로모 -5- 클로로 - 페닐 )-메탄올:
2-브로모-5-클로로벤조산(158.0 g; 시판용)로부터 출발하고 절차 I와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 백색 고체(146.0 g; 98% 수율)로 수득했따.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.52-7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.26 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H); 5.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 4.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H).
B.2. 2- 브로모 -5- 클로로벤질 메탄설포네이트 :
중간체 B.1(145.95 g)로부터 출발하고 절차 J와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 백색 고체(193.0 g; 98% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H); 5.27 (s, 2H); 3.29 (s, 3H).
B.3. 2-(2- 브로모 -5- 클로로 -벤질)- 이소인돌 -1,3- 디온 :
중간체 B.2(192.93 g)로부터 출발하고 절차 K와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 백색 고체(220.0 g; 97% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.93-7.80 (m, 4H); 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H); 4.76 (s, 2H).
B.4. 2-브로모-5-클로로-벤질아민:
중간체 B.3(219.83 g)로부터 출발하고 절차 L과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 황색 오일(84.10 g; 61% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H); 3.70 (s, 2H); 1.96 (br. s, 2H).
B.5. N-(2- 브로모 -5- 클로로 -벤질)-2,2- 디에톡시 - 아세트아미딘 :
중간체 B.4(84.01 g) 및 2,2-디에톡시-에탄이미드산 메틸 에스테르(88.12 g; 75% 순도)로부터 출발하고 절차 A와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일(129.10 g; 97% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 348.7 및 350.8 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
B.6. 8-브로모-5-클로로-이소퀴놀린-3-일아민 :
중간체 B.5(114.69 g)로부터 출발하고 절차 B와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 갈색 고체(75.0 g; 88% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.97 (s, 1H); 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.57 (s, 2H).
MS (ESI, m/z): 256.9 및 259.0 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
B.7. 1-(8- 브로모 -5- 클로로 -이소퀴놀린-3-일)-3-에틸- 우레아 :
중간체 B.6(39.9 g)로부터 출발하고 절차 M과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 황색 고체(40.5 g; 80% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.38 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.70 (q, J = 8.0 Hz, 2H); 6.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 3.22-3.12 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 328.1 및 330.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
B.8. 5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 카르복실산 메틸 에스테르:
중간체 B.7(9.99 g)로부터 출발하고 절차 D와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, MeOH에서 잔류물의 트리터레이션 후, 황색 고체(5.93 g; 63% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 9.32 (s, 1H); 8.48 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.92 (s, 2H); 6.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.23-3.12 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 308.0 [M+H+].
B.9. 1-(5- 클로로 -8- 하이드록시메틸 -이소퀴놀린-3-일)-3-에틸- 우레아 :
중간체 B.8(4.0 g)로부터 출발하고, 절차 E와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물을 THF로 퀀칭하고 이어서 고체의THF 세척 및 감압하의 모액 농축 후, 엷은 황색 고체(2.59 g; 71% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.25 (s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 5.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 3.23-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 280.1 [M+H+].
B.10. 1-[8-( 아미노메틸 )-5- 클로로 -이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
중간체 B.9(2.26 g)로부터 출발하고, 절차 F와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(1.63 g; 70% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.20 (s, 2H); 3.22-3.12 (m, 2H); 1.92 (br. s, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 279.0 [M+H+].
제법 C: 1-[8-( 아미노메틸 )-5-(피리딘-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
제법 B의 화합물(603 mg) 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하고, 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(530 mg; 72% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.72-8.68 (m, 2H); 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 7.57-7.53 (m, 1H); 7.51-7.46 (m, 3H); 7.09 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 4.27 (s, 2H); 3.16-3.05 (m, 2H); 1.96 (br. s, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 322.1 [M+H+].
제법 D: 1-[(8- 아미노메틸 )-5- 플루오로이소퀴놀린 -3-일]-3- 에틸우레아 :
D.1. N-(2- 브로모 -5- 플루오로 -벤질)-2,2- 디에톡시 - 아세트아미딘 :
2-브로모-5-플루오로벤질아민(5.30 g)로부터 출발하고 절차 A와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 주황색 오일(14.65 g)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 333.2 및 335.1 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
D.2. 8-브로모-5-플루오로-이소퀴놀린-3-일아민 :
중간체 D.1(14.65 g)로부터 출발하고 절차 B와 유사하게 진행하여, 그러나 35 eq.의 conc. H2SO4를 사용하여, 반응을 rt에서 수행하고 NaOH 처리 후 9:1 DCM-MeOH로써 추출하여, 표제 화합물을, CC(Hept/EA 100:0 내지 30:70)로 정제한 후, 황색 고체(3.62 g; 2 단계에 걸쳐 58% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.95-8.92 (m, 1H); 7.34 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 10.8, 8.2 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 6.47 (br. s, 2H).
MS (ESI, m/z): 241.3 및 243.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
D.3. 1-(8- 브로모 -5- 플루오로 -이소퀴놀린-3-일)-3-에틸- 우레아 :
중간체 D.2(2.0 g)로부터 출발하고 절차 C와 유사하게 진행하여, 그러나 24 h 및 48 h 후 추가의 에틸 이소시아네이트(2.0 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, 백색 고체(1.39 g; 54% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.36 (s, 1H); 9.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.67 (dd, J =4.7 Hz, J = 8.2 Hz, 1H); 7.43 (dd, J = 8.2 Hz, J = 10.4 Hz, 1H); 6.97-6.85 (m, 1H); 3.17 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 312.4 및 314.3 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
D.4. 1-에틸-3-(5- 플루오로 -8-비닐-이소퀴놀린-3-일)- 우레아 :
중간체 D.3(1.33 g)로부터 출발하고 절차 AG와 유사하게 진행하여, 그러나 18 h 후 추가의 비닐보로닉 안하이드라이드 피리딘 착물(0.7 eq) 및 Pd(PPh3)4(0.15 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(0.93 g; 84% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.35 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.69-7.40 (m, 3H); 7.02-6.90 (m, 1H); 5.89 (dd, J = 1.1 Hz, J = 17.1 Hz, 1H); 5.56-5.46 (m, 1H); 3.22-3.10 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 260.2 [M+H].
D.5. 1-[8-(1,2- 디하이드록시 -에틸)-5- 플루오로 -이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
중간체 D.4(0.92 g)로부터 출발하고 절차 AH와 유사하게 진행하여, 그러나 18 h 및 63 h 후 추가의 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.5 eq.) 및 포타슘 오스메이트(VI) 디하이드레이트(0.005 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 백색 고체(0.27 g; 26% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.38 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 5.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 5.31-5.22 (m, 1H); 4.80 (m, 1H); 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 294.0 [M+H].
D.6. 1-에틸-3-(5- 플루오로 -8- 포르밀 -이소퀴놀린-3-일)- 우레아 :
중간체 D.5(0.27 g)로부터 출발하고 절차 AI와 유사하게 진행하여, 생성물의 첫 번째 배치를 반응 동안 형성된 침전물(0.18 g)을 여과하여 수득했다. 모액을 이후 9:1 DCM/MeOH(2x)로 추출하고 조합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하여 생성물의 두 번째 배치(0.04 g)를 얻었다. 표제 화합물을, 두 배치를 조합한 후, 주황색 고체(0.22 g; 91% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.27 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.10 (dd, J = 5.4 Hz, J = 7.9 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 7.9 Hz, J = 10.2 Hz, 1H); 7.01-6.86 (m, 1H); 3.25-3.08 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 262.2 [M+H].
D.7. 1-에틸-3-(5- 플루오로 -8- 하이드록시메틸 -이소퀴놀린-3-일)- 우레아 :
중간체 D.6(0.21 g)로부터 출발하고 절차 E와 유사하게 진행하여, 그러나 1 eq.의 LiAlH4만을 사용하고 대신 9:1 DCM-MeOH로 추출을 수행하여, 표제 화합물을 베이지색 고체(0.22 g; 정량적 수율)로 미정제로 수득하고 추가의 정제 없이 사용했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.25 (s, 1H); 9.19 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.44-7.27 (m, 2H); 7.05-6.95 (m, 1H); 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.22-3.09 (m, 2 H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 264.2 [M+H].
D.8. 1-[(8- 아미노메틸 )-5- 플루오로이소퀴놀린 -3-일]-3- 에틸우레아 :
중간체 D.7(0.15 g)로부터 출발하고 절차 F와 유사하게 진행하여, 그러나 4 h 및 18 h 후 DPPA(1.2 eq.) 및 DBU(1.2 eq.)를 더 첨가하고, 변환의 두 번째 부분을 위하여 3 h 후 PPh3(1.25 eq.) 및 물(0.5 mL)을 더 첨가하고, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 두 번 정제한 후, 베이지색 고체(0.15 g; 정량적 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 263.2 [M+H].
제법 E: 1-[8-( 아미노메틸 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸-우레아:
제법 B의 화합물(500 mg) 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고, 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(478 mg; 80% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.33 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 9.02 (s, 1H); 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 2H); 7.33 (s, 1H); 7.26 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H); 7.18 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 4.26 (s, 2H); 3.17-3.06 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 1.95 (br s, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 336.1 [M+H+].
실시예 화합물의 제조
실시예 1: 부트 -3- 이노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 3-부티노산으로부터 출발하고 절차 G와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체(31% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.18 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.70-7.64 (m, 1H); 7.55 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 5.79 (t, J = 6.6 Hz, 1H); 5.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.21-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 311.2 [M+H+]; tR = 0.58 min.
실시예 2: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-이소니코틴아미드:
제법 A의 화합물 및 이소니코틴산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(55% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 350.2 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 3: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 아세트산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(51% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 287.2 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 4: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 벤즈아미드 :
제법 A의 화합물 및 벤조산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(81% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 349.2 [M+H+]; tR = 0.71 min.
실시예 5: 2- 시아노 - N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 시아노아세트산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(56% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 312.2 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 6: 사이클로헥산카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드:
제법 A의 화합물 및 사이클로헥산카르복실산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 355.3 [M+H+]; tR = 0.77 min.
실시예 7: 2- 사이클로프로필 - N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 사이클로프로필아세트산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(41% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 327.3 [M+H+]; tR = 0.63 min.
실시예 8: 2- 아세틸아미노 - N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 N-아세틸글라이신으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(6% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 344.2 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 9: 프로피노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 프로피올산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(43% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 297.2 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 10: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 니코틴아미드 :
제법 A의 화합물 및 니코틴산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(14% 수율)를 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 350.2 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 11: 피리딘-2- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 2-피콜린산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(46% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 350.2 [M+H+]; tR = 0.69 min.
실시예 12: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-2- 페닐 - 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 페닐아세트산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(18% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 363.3 [M+H+]; tR = 0.72 min.
실시예 13: 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 사이클로프로판카르복실산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(52% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 313.2 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 14: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-2,2-디메틸- 프로피온아미드 :
제법 A의 화합물 및 트리메틸아세트산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(18% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 329.3 [M+H+]; tR = 0.69 min.
실시예 15: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-2- 메톡시 - 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 메톡시아세트산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(64% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 317.2 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 16: 1 H - 이미다졸 -2- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 1H-이미다졸-2-카르복실산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(57% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 339.2 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 17: 펜트 -4- 이노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 4-펜티노산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(51% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 325.2 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 18: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 이소부티르아미드 :
제법 A의 화합물 및 이소부티르산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(55% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 315.2 [M+H+]; tR = 0.62 min.
실시예 19: 2-디메틸아미노- N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 A의 화합물 및 N,N-디메틸글라이신으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(52% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 330.3 [M+H+]; tR = 0.44 min.
실시예 20: 2 H -[1,2,3] 트리아졸 -4- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(10% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 340.2 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 21: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 석신아미드 :
제법 A의 화합물 및 석시남산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 반응 혼합물 침전물을 1:1:1 DCM/MeOH/MeCN으로 세척한 후, 비정질 고체(46% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 344.2 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 22: 3- 메틸 -3 H - 이미다졸 -4- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산으로부터 출발하고 절차 H와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(54% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 353.2 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 23: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 니코틴아미드 :
제법 C의 화합물 및 니코틴산(2.6 eq.)으로부터 출발하고 절차 G와 유사하게 진행하여, 그러나 DIPEA(2.8 eq.)를 사용하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)에 이어서 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체(56% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.40 (s, 1H); 9.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 9.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.74-8.68 (m, 3H); 8.24 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.61-7.56 (m, 1H); 7.54-7.43 (m, 4H); 7.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 5.05 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.17-3.04 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 427.3 [M+H+]; tR = 0.47 min.
실시예 24: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 에탄올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(29% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 317.2 [M+H+]; tR = 0.67 min.
실시예 25: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리딘-4- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 4-(하이드록시메틸)피리딘으로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 다시 4-(하이드록시메틸)피리딘(2.0 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(41% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 26: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리미딘-5-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 5-(하이드록시메틸)피리미딘으로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 다시 5-(하이드록시메틸)피리미딘(2.0 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(34% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 381.2 [M+H+]; tR = 0.58 min.
실시예 27: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 플루오로 -에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 2-플루오로에탄올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 다시 2-플루오로에탄올(2.0 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(28% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 335.2 [M+H+]; tR = 0.63 min.
실시예 28: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 사이클로프로필메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 사이클로프로판메탄올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 사이클로프로판메탄올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(27% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 343.3 [M+H+]; tR = 0.75 min.
실시예 29: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리미딘-4-일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 4-(하이드록시메틸)피리미딘으로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 4-(하이드록시메틸)피리미딘(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(29% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 381.3 [M+H+]; tR = 0.58 min.
실시예 30: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 이소프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 2-프로판올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 2-프로판올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(24% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 331.3 [M+H+]; tR = 0.74 min.
실시예 31: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 프로파질 알코올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(23% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 327.2 [M+H+]; tR = 0.66 min.
실시예 32: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 시아노 -에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 3-하이드록시프로피오니트릴로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 3-하이드록시프로피오니트릴(2.0 eq.)을 다시 첨가하여 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(28% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 342.2 [M+H+]; tR = 0.60 min.
실시예 33: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리딘-3- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 3-(하이드록시메틸)피리딘로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 3-(하이드록시메틸)피리딘(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 34: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리딘-2- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 2-(하이드록시메틸)피리딘으로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 2-(하이드록시메틸)피리딘(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(26% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 35: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 (1- 메틸 -1 H -피라졸-3-일) 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 383.3 [M+H+]; tR = 0.63 min.
실시예 36: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 벤질 알코올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 벤질 알코올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(35% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 379.3 [M+H+]; tR = 0.83 min.
실시예 37: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 2-메톡시에탄올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(34% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 347.2 [M+H+]; tR = 0.61 min.
실시예 38: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3- 메틸 -3 H -이미다졸-4- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(39% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 39: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 1 H -피라졸-4- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
39.1. (1H- 피라졸 -4-일)-메탄올:
에틸 피라졸-4-카르복실레이트(10.0 g)로부터 출발하고 절차 E와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 백색 고체(5.2 g; 76% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.60 (s, 1H); 7.50 (s, 2H); 4.77 (br. s, 1H); 4.38 (br. s, 2H).
39.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 1H- 피라졸 -4- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 중간체 39.1로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 중간체 39.1(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(46% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 369.2 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 40: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 부트 -3-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 A의 화합물 및 3-부틴-1-올로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 그러나 22 h 후 3-부틴-1-올(2.0 eq.)을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(33% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 341.2 [M+H+]; tR = 0.69 min.
실시예 41: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
제법 C의 화합물 및 프로파질 클로로포르메이트로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 그러나 20 h 후 추가의 프로파질 클로로포르메이트(1.2 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)에 이어 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체(23% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.73-8.69 (m, 2H); 8.11-8.05 (m, 2H); 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.46 (m, 2H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 4.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 3.16-3.05 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 404.2 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 42: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리딘-3- 일메틸 에스테르:
42.1. [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르:
제법 B의 화합물 및 3-(하이드록시메틸)피리딘으로부터 출발하고 절차 O와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체(19% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 414.14 [M+H+].
42.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 피리딘-3- 일메틸 에스테르:
중간체 42.1 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 Q와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(33% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.74-8.69 (m, 2H); 8.60-8.57 (m, 1H); 8.53-8.49 (m, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 7.80-7.73 (m, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50-7.45 (m, 2H); 7.42-7.33 (m, 2H); 7.05 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 3.16-3.05 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 457.3 [M+H+]; tR = 0.45 min.
실시예 43: 1-에틸-3-{8-[(3-에틸- 우레이도 )- 메틸 ]-이소퀴놀린-3-일}- 우레아 :
제법 A의 화합물 및 에틸 이소시아네이트(1.0 eq.)로부터 출발하고 절차 C와 유사하게 진행하여, 그러나 용매로서 DMF 및 온도로서 rt를 이용하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 백색 고체(46% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.21 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.67-7.61 (m, 1H); 7.57-7.50 (m, 1H); 7.26 (dd, J = 6.7, 0.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 6.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 5.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 3.22-3.11 (m, 2H); 3.08-2.97 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 316.2 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 44: [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 프로프-2-인일 에스테르:
44.1. 1-(8-( 클로로메틸 )-이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
중간체 A.5(500 mg)로부터 출발하고 절차 R과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 백색 고체(538 mg; 100% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.28 (s, 1H); 9.09 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.60-7.53 (m, 1H); 7.51-7.45 (m, 1H); 7.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.24-3.10 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 264.2 [M+H+].
44.2. 1-에틸-3-(8- 메틸아미노메틸 -이소퀴놀린-3-일)- 우레아 :
중간체 44.1(68 mg) 및 THF 중의 2.0M 메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 S와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체(32 mg; 49% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7.67-7.57 (m, 1H); 7.57-7.46 (m, 1H); 7.36-7.27 (m, 1H); 7.20-7.08 (m, 1H); 4.08 (s, 2H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.21-2.05 (m, 1H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 259.3 [M+H+].
44.3. [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
중간체 44.2 및 프로파질 클로로포르메이트로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 백색 고체(71% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.18 (s, 1H); 9.09-8.97 (m, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.69 (dd, J = 0.6 Hz, J = 8.6 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 7.0 Hz, J = 8.3 Hz, 1H); 7.26-7.13 (m, 1H); 7.09-6.99 (m, 1H); 5.04-4.90 (m, 2H); 4.73 (s, 2H); 3.49 (s, 1H); 3.23-3.09 (m, 2H); 2.83 (s, 3H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 341.2 [M+H+].
실시예 45: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 말로남산 :
제법 C의 화합물 및 모노-tert-부틸 말로네이트로부터 출발하고 절차 T와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(37% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.42 min.
실시예 46: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 석시남산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 모노-tert-부틸 석시네이트로부터 출발하고 절차 T와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(66% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 478.5 [M+H+]; tR = 0.66 min.
실시예 47: ({[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글라이신으로부터 출발하고 절차 T와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(58% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 479.4 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 48: ({[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르바모일 }- 메틸 )- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 Boc-사르코신으로부터 출발하고 절차 T와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(48% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 493.5 [M+H+]; tR = 0.64 min.
실시예 49: (2-{[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르바모일 }-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌으로부터 출발하고 절차 T와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(57% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 493.4 [M+H+]; tR = 0.62 min.
실시예 50: 2-아미노- N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 하이드로클로라이드 :
실시예 47의 화합물로부터 출발하고 절차 X와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(89% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 379.3 [M+H+]; tR = 0.35 min.
실시예 51: 3-아미노- N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 프로피온아미드 하이드로클로라이드 :
실시예 49의 화합물로부터 출발하고 절차 X와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(95% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 393.3 [M+H+]; tR = 0.36 min.
실시예 52: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 말론아미드 :
실시예 45의 화합물 및 디옥산 중의 0.5M 암모니아 용액으로부터 출발하고 절차 U와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(29% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 407.2 [M+H+]; tR = 0.42 min.
실시예 53: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- N' -메틸- 말론아미드 :
실시예 45의 화합물 및 THF 중의 2.0M 메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 U와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(30% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 421.3 [M+H+]; tR = 0.43 min.
실시예 54: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 석신아미드 :
54.1. N-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 석시남산 :
실시예 46의 화합물로부터 출발하고, 절차 V와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(정량적 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 421.9 [M+H+].
54.2. N-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 석신아미드 :
중간체 54.1 및 디옥산 중의 0.5M 암모니아 용액으로부터 출발하고 절차 U와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(20% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 421.1 [M+H+]; tR = 0.44 min.
실시예 55: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- N' -메틸- 석신아미드 :
중간체 54.1 및 THF 중의 2.0M 메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 U와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(20% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 435.3 [M+H+]; tR = 0.43 min.
실시예 56: (3-{[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르바모일 }-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티르산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(56% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 507.4 [M+H+]; tR = 0.64 min.
실시예 57: 2- 사이클로프로필 - N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 C의 화합물 및 사이클로프로필아세트산으로부터 출발하고 절차 W과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(47% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 404.3 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 58: (2-{[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르바모일 }-에틸)- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로판산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(56% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 507.5 [M+H+]; tR = 0.67 min.
실시예 59: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 프로피온아미드 :
제법 C의 화합물 및 프로피온산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(59% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 378.3 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 60: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-(1 H - 이미다졸 -4-일)- 아세트아미드 :
제법 C의 화합물 및 4-이미다졸 아세트산 하이드로클로라이드으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(49% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 430.2 [M+H+]; tR = 0.37 min.
실시예 61: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-2- 하이드록시 - 아세트아미드 :
제법 C의 화합물 및 아세톡시아세트산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(19% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 380.2 [M+H+]; tR = 0.41 min.
실시예 62: (3-{[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르바모일 }-프로필)- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부탄산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(53% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 521.4 [M+H+]; tR = 0.71 min.
실시예 63: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-3- 메톡시 - 프로피온아미드 :
제법 C의 화합물 및 3-메톡시프로피온산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(61% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.47 min.
실시예 64: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 C의 화합물 및 아세트산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(48% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 364.2 [M+H+]; tR = 0.44 min.
실시예 65: 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 C의 화합물 및 사이클로프로판카르복실산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(44% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 390.3 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 66: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-3- 메틸 - 부티르아미드 :
제법 C의 화합물 및 이소발레르산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(26% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 406.3 [M+H+]; tR = 0.60 min.
실시예 67: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 이소부티르아미드 :
제법 C의 화합물 및 이소부티르산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(20% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 392.3 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 68: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-3- 하이드록시 - 프로피온아미드 :
제법 C의 화합물 및 3-하이드록시프로피온산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(19% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 394.3 [M+H+]; tR = 0.41 min.
실시예 69: 펜트 -4- 이노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드:
제법 C의 화합물 및 4-펜티노산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(48% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 402.3 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 70: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-2- 피라졸 -1-일- 아세트아미드 :
제법 C의 화합물 및 2-(1H-피라졸-1-일)아세트산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(5% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 430.3 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 71: 3 H - 이미다졸 -4- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 C의 화합물 및 4-이미다졸카르복실산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(9% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 416.2 [M+H+]; tR = 0.42 min.
실시예 72: 1 H - 피라졸 -3- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 C의 화합물 및 1H-피라졸-3-카르복실산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(16% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+]; tR = 0.47 min.
실시예 73: 1 H - 피라졸 -4- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 C의 화합물 및 4-피라졸카르복실산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+]; tR = 0.45 min.
실시예 74: 1 H - 이미다졸 -2- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 C의 화합물 및 1H-이미다졸-2-카르복실산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(7% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+]; tR = 0.43 min.
실시예 75: 프로피노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 C의 화합물 및 프로피올산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(70% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.47-9.34 (m, 1H); 9.27 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.76-8.66 (m, 2H); 8.08 (s, 1H); 7.63-7.53 (m, 1H); 7.48 (dd, J = 1.7 Hz, J = 3.6 Hz, 2H); 7.40-7.30 (m, 1H); 7.11-6.95 (m, 1H); 4.90-4.76 (m, 2H); 4.18 (s, 1H); 3.20-3.01 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 374.2 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 76: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
건조 디옥산(1.5 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(22 mg; 1.1 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, 0℃에서 제법 C의 화합물(30 mg; 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반했다. 이를 이후 감압하에 농축하고 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 베이지 황색 고체(33 mg; 83% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.73-8.68 (m, 2H); 8.08 (s, 1H); 7.62-7.51 (m, 2H); 7.51-7.44 (m, 2H); 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.05-6.95 (m, 1H); 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.18-3.03 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 422.3 [M+H+]; tR = 0.72 min.
실시예 77: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 이소프로필 에스테르:
제법 C의 화합물 및 2-프로판올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 18 h 후 활성화된 알코올(2.0 eq.)의 추가적인 일부를 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(27% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.65 min.
실시예 78: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 2-디메틸아미노에탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(50% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 437.4 [M+H+]; tR = 0.39 min.
실시예 79: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 메탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(43% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 380.3 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 80: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 피롤리딘 -1-일-에틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(71% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 463.4 [M+H+]; tR = 0.41 min.
실시예 81: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -에틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 N-Boc-2-아미노에탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(44% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 509.4 [M+H+]; tR = 0.67 min.
실시예 82: tert -부틸 (2-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 옥시 )에틸)( 메틸 ) 카르바메이트 :
제법 C의 화합물 및 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸카르바메이트로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(49% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 523.5 [M+H+]; tR = 0.74 min.
실시예 83: tert -부틸 4-(2-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 옥시 )에틸)피페라진-1- 카르복실레이트 :
제법 C의 화합물 및 1-Boc-4-(2-하이드록시에틸)피페라진으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(56% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 578.4 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 84: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 사이클로프로필메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (하이드록시메틸)사이클로프로판으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(37% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 420.3 [M+H+]; tR = 0.67 min.
실시예 85: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 1-(3-하이드록시프로필)-2-피롤리돈으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(55% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 86: (1- 메틸 -1 H - 이미다졸 -2-일) 메틸 [(3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 ] 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(64% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H+]; tR = 0.40 min.
실시예 87: ( S )-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 5-옥소- 피롤리딘 -2- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (S)-(+)-5-(하이드록시메틸)-2-피롤리디논으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(48% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 463.4 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 88: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3- 메틸 -3 H - 이미다졸 -4- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(61% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 460.3 [M+H+]; tR = 0.40 min.
실시예 89: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 3-디메틸아미노-1-프로판올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(73% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 451.2 [M+H+]; tR = 0.40 min.
실시예 90: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-4- 하이드록시 - 부티르아미드 :
90.1. 리튬 4-하이드록시부타노에이트 :
MeOH(0.5 mL) 중의 γ-부티로락톤(170 mg)의 용액에 물(0.2 mL) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(83 mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하고 감압하에 농축한다. 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 백색 고체(243 mg; 정량적 수율)로 수득했다.
90.2. N-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-4- 하이드록시 - 부티르아미드 :
제법 C의 화합물 및 미정제 중간체 90.1(1.5 eq.)로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO): 9.26 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 8.48-8.38 (m, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.59-7.52 (m, 1H); 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.11-6.98 (m, 1H); 4.79 (d, J = 4.6 Hz, 2H); 4.47-4.36 (m, 1H); 3.43-3.30 (m, 2H); 3.17-3.02 (m, 2H); 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 1.57-1.75 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z):408.3 [M+H+]; tR = 0.41 min.
실시예 91: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(75% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 479.4 [M+H+]; tR = 0.40 min.
실시예 92: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3-피페리딘-1-일-프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 1-피페리딘프로판올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(51% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H+]; tR = 0.44 min.
실시예 93: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-(2-옥소- 이미다졸리딘 -1-일)-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 1-(2-하이드록시에틸)-2-이미다졸리디논으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(51% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 478.4 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 94: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3- 메톡시 -프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 3-메톡시-1-프로판올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(41% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 438.3 [M+H+]; tR = 0.58 min.
실시예 95: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-4- 메톡시 - 부티르아미드 :
제법 C의 화합물 및 4-메톡시부탄산 (1.5 eq.)으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(67% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO): 9.26 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.74-8.67 (m, 2H); 8.49-8.40 (m, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50-7.44 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.07-6.96 (m, 1H); 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 3.31-3.24 (m, 2H); 3.17 (s, 3H); 3.14-3.04 (m, 2H); 2.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.81-1.66 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 422.3 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 96: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 카르바모일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 2-하이드록시아세트아미드로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(57% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 423.3 [M+H+]; tR = 0.43 min.
실시예 97: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-(2,5- 디옥소 - 피롤리딘 -1-일)-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 N-(2-하이드록시에틸)석신이미드로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(58% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 98: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(77% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 477.4 [M+H+]; tR = 0.42 min.
실시예 99: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 이소부틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 2-메틸-1-프로판올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(24% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 422.3 [M+H+]; tR = 0.72 min.
실시예 100: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 ( R )-2-피페리딘-3-일-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
100.1. (R)- tert -부틸 3-(2-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 옥시 )에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (R)-1-N-Boc-피페리딘-3-에탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(18% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 577.4 [M+H+].
100.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 (R)-2-피페리딘-3-일-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 100.1로부터 출발하고 절차 X와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(97% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 477.4 [M+H+]; tR = 0.44 min.
실시예 101: 트랜스 -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 4-( 아미노메틸 )-( 사이클로헥실메틸 ) 에스테르 하이드로클로라이드 :
101.1. 트랜스-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 4-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )- 사이클로헥실메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 tert-부틸 (트랜스-4-하이드록시메틸사이클로헥실메틸)카르바메이트로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(34% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 591.4 [M+H+].
101.2. 트랜스-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 4-( 아미노메틸 )-( 사이클로헥실메틸 ) 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 101.1로부터 출발하고 절차 X와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(98% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 491.4 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 102: ( R )-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 3,4- 디하이드록시 -부틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
102.1. (R)-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-(2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4-일)-에틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (4R)-4-(2-하이드록시에틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(56% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 494.4 [M+H+].
102.2. (R)-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3,4- 디하이드록시 -부틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 102.1에 2M aq. HCl(2.2 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 10 min 동안 교반하고 감압하에 농축한다. 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(66% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 454.4 [M+H+]; tR = 0.45 min.
실시예 103: (±)-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 2,3- 디하이드록시 -프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
103.1. (±)-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2,2-디메틸-[1,3] 디옥솔란 -4- 일메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
제법 C의 화합물 및 (+/-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(32% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 480.4 [M+H+].
103.2. (±)-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2,3- 디하이드록시 -프로필 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 103.1에 2M aq. HCl(2.7 eq.)을 첨가한다. 혼합물을 rt에서 10 min 동안 교반하고 감압하에 농축한다. 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(25% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 440.3 [M+H+]; tR = 0.43 min.
실시예 104: 3-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 )카르바모일) 옥시 )프로판산:
104.1. tert -부틸 3-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 옥시 ) 프로파노에이트 :
제법 C의 화합물 및 tert-부틸 3-하이드록시프로피오네이트로부터 출발하고 절차 Z와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제하고 디에틸에테르에서 트리터레이션한 후, 백색 고체(71% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.75-8.66 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.95-7.83 (m, 1H); 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.50-7.43 (m, 2H); 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.10-6.98 (m, 1H); 4.26-4.65 (m, 2H); 4.20-4.08 (m, 2H); 3.31-3.22 (m, 2H); 3.18-3.01 (m, 2H); 1.35 (s, 9H); 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 494.4 [M+H+].
104.2. 3-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바모일 ) 옥시 )프로판산:
중간체 104.1로부터 출발하고 절차 V와 유사하게 진행하여, 그러나 먼저 트리에틸실란(1.1 eq.)을 첨가한 다음 TFA(30 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체(64% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.07 (s, 1H); 8.74-8.66 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.91-7.82 (m, 1H); 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.44 (m, 2H); 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.13-7.02 (m, 1H); 4.77-4.65 (m, 2H); 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.16-3.03 (m, 2H); 2.48-2.41 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 438.3 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 105: 메틸 3-((((3-(3- 에틸우레이도 )-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸) 카르바모일 ) 옥시 ) 프로파노에이트 하이드로클로라이드 :
중간체 104.1로부터 출발하고 절차 V와 유사하게 진행하여, 그러나 반응 혼합물 농축 후 디옥산(2.0 eq.) 중의 4M HCl를 첨가하고, MeOH(과량)로 희석하고 2 h 동안 rt에서 교반하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건 및 HCl 처리)로 정제한 후, 비정질 고체(95% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 452.3 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 106: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 4- 하이드록시 - 부트 -2-인일 에스테르:
제법 C의 화합물 및 2-부틴-1,4-디올로부터 출발하고 절차 Z와 유사하게 진행하여, 그러나 알코올 활성화를 위하여 6.0 eq.의 CDI, 6.0 eq.의 DIPEA 및 3.0 eq.의 2-부틴-1,4-디올을 사용하고, DMF 대신NMP를 사용하고 디메틸아민 대신 1M NaOH(5.0 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후 황색 고체(61% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.74-8.67 (m, 2H); 8.14-7.99 (m, 2H); 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.44 (m, 2H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.08-6.99 (m, 1H); 5.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 4.75 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 4.69 (t, J = 1.8 Hz, 2H); 4.12-4.03 (m, 2H); 3.17-3.03 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 107: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 하이드록시 -에틸 에스테르:
107.1. 2-( tert -부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에탄올:
교반되는 건조 THF(35 mL) 중의 에틸렌 글리콜(2.44 mL; 6.0 eq.)의 용액에, 비활성 대기(N2)하에, 이미다졸(497 mg; 1.0 eq.) 및 건조 THF(35 mL) 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.10 g; 1.0 eq.)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 주말에 걸쳐 교반했다. 물을 첨가하고 THF를 진공하에 제거했다. 잔류 aq. 층을 EA(3 x)로 추출하고 조합된 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 표제 화합물을, CC(Hept/EA 100:0 내지 60:40)로 정제한 후, 무색 액체(258 mg; 20% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 3.59-3.52 (m, 2H); 3.43-3.35 (m, 2H); 0.85 (s, 9H); 0.02 (s, 6H).
107.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-(tert-부틸-디메틸- 실라닐옥시 )-에틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 중간체 107.1로부터 출발하고 절차 Z와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 98:2)로 정제한 후, 황색 고체(87% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.32 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.74-8.68 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 7.93-7.82 (m, 1H); 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50-7.43 (m, 2H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.12-7.01 (m, 1H); 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.05-3.97 (m, 2H); 3.77-3.67 (m, 2H); 3.18-3.03 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.81 (s, 9H); 0.00 (s, 6H).
MS (ESI, m/z): 524.3 [M+H+].
107.3. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-하이드록시-에틸 에스테르:
중간체 107.2로부터 출발하고 절차 AB와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)에 이어 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체(58% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.32 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.74-8.67 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.91-7.79 (m, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.45 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.07-6.99 (m, 1H); 4.77-4.66 (m, 3H); 3.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H); 3.53 (q, J = 5.3 Hz, 2H); 3.17-3.04 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 410.3 [M+H+]; tR = 0.45 min.
실시예 108: (±)-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 1- 메틸 - 프로프 -2-인일 에스테르:
제법 C의 화합물 및 3-부틴-2-올로부터 출발하고 절차 Z와 유사하게 진행하여, 그러나 3-부틴-2-올(3.0 eq.) 활성화를 위하여 3.0 eq.의 CDI 및 4.0 eq.의 DIPEA를 사용하고, DMF 대신 NMP를 사용하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(10% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 418.3 [M+H+]; tR = 0.64 min.
실시예 109: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 4-아미노- 부트 -2-인일 에스테르:
실시예 106의 화합물로부터 출발하고 절차 F와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(35% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.76-8.66 (m, 2H); 8.08 (s, 1H); 8.07-7.98 (m, 1H); 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.52-7.44 (m, 2H); 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.10-6.99 (m, 1H); 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.66 (t, J = 1.9 Hz, 2H); 3.34-3.24 (m, 2H); 3.17-3.03 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 433.2 [M+H+]; tR = 0.40 min.
실시예 110: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르:
제법 C의 화합물 및 4-(3-하이드록시프로필)모르폴린으로부터 출발하고 절차 Z와 유사하게 진행하여, 그러나 4 일 후 활성화된 알코올(2.0 eq.)의 추가적인 일부를 첨가하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체(67% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.74-8.67 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 7.89-7.75 (m, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.44 (m, 2H); 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.09-6.98 (m, 1H); 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 3.59-3.46 (m, 4H); 3.17-3.03 (m, 2H); 2.38-2.21 (m, 6H); 1.79-1.59 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 493.4 [M+H+]; tR = 0.41 min.
실시예 111: [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-메 톡 시-에틸 에스테르:
제법 B의 화합물 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 NMP 대신 DMF를 사용하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 베이지색 고체(81% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.38 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 7.95-7.84 (m, 1H); 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.04-6.95 (m, 1H); 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.11-4.03 (m, 2H); 3.51-3.43 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.20-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 381.2 [M+H+]; tR = 0.77 min.
실시예 112: [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프-2-인일 에스테르:
제법 B의 화합물 및 프로파질 클로로포르메이트로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 형성된 침전물을 여과하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 밝은 황색 고체(47% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.39 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.09-7.98 (m, 1H); 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 6.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.64 (d, J = 2.5 Hz, 2H); 3.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 3.24-3.11 (m, 2H); 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 361.2 [M+H+]; tR = 0.82 min.
실시예 113: [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
교반되는 무수 디옥산(6.0 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.1 eq.)의 용액에 제법 B의 화합물(1 mmol; 1.0 eq.)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하고 감압하에 농축했다. 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 98:2)로 정제한 후, 베이지색 고체(84% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.37 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.57-7.45 (m, 1H); 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 6.96 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.24-3.10 (m, 2H); 1.37 (s, 9H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H+]; tR = 0.97 min.
실시예 114: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물 및 피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(83% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.75-8.67 (m, 2H); 8.07 (d, J = 0.4 Hz, 1H); 8.00-7.87 (m, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.45 (m, 2H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.08-6.98 (m, 1H); 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.14-4.04 (m, 2H); 3.54-3.42 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.17-3.03 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 424.3 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 115: [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물 및 2-아미노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(85% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 9.02 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.99 (dd, J = 0.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 7.95-7.86 (m, 1H); 7.49-7.42 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.13-7.03 (m, 1H); 6.53 (dd, J = 1.4 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 6.48-6.45 (m, 1H); 6.08-6.00 (m, 2H); 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 4.13-4.05 (m, 2H); 3.53-3.43 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.18-3.04 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 439.3 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 116: [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물 및 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)에 이어 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체(37% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.97-7.86 (m, 1H); 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.37-7.28 (m, 1H); 7.27-7.14 (m, 1H); 7.11 (s, 2H); 4.78-4.65 (m, 2H); 4.16-4.01 (m, 2H); 3.54-3.41 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.19-3.04 (m, 2H); 2.49 (s, 6H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 452.4 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 117: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물 및 2-메톡시피리딘-4-일보론산으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 백색 고체(76% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.28 (dd, J = 0.5 Hz, J = 5.3 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.98-7.87 (m, 1H); 7.58-7.50 (m, 1H); 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.11-7.01 (m, 2H); 6.86 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 4.12-4.04 (m, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.53-3.42 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.18-3.03 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 454.0 [M+H+]; tR = 0.80 min.
실시예 118: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 플루오로 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물 및 2-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 Q와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)에 이어 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 황색 고체(42% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.32 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.00-7.88 (m, 1H); 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50-7.42 (m, 1H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.14-7.02 (m, 1H); 4.80-4.67 (m, 2H); 4.14-4.04 (m, 2H); 3.53-3.43 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.18-3.04 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 442.3 [M+H+]; tR = 0.78 min.
실시예 119: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 Q와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 베이지 황색 고체(74% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.99-7.86 (m, 1H); 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.38-7.31 (m, 2H); 7.29-7.21 (m, 1H); 7.16-7.04 (m, 1H); 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.12-4.04 (m, 2H); 3.52-3.43 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.18-3.04 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 438.3 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 120: [5-(2- 시아노 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
120.1. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
실시예 111의 화합물(1 g)로부터 출발하고, 절차 AC와 유사하게 진행하여, 그러나 21 h 후 건조 디옥산(4.0 mL) 중의 PCy3(0.1 eq.), Pd2(dba)3(0.05 eq.) 및 비스(피나콜라토)디보론(0.5 eq.)의 용액을 다시 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 백색 고체(673 mg; 49% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.14 (s, 1H); 8.56 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.90-7.82 (m, 1H); 7.59-7.49 (m, 1H); 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.11-4.02 (m, 2H); 3.51-3.43 (m, 2H); 3.27-3.12 (m, 5H); 1.35 (s, 12H); 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 473.4 [M+H+].
120.2. [5-(2- 시아노 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 120.1 및 4-클로로-2-피리딘카르보니트릴로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 1.4 eq.의 클로라이드 및 1.0 eq.의 보로닉 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(64% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.34 (d, J = 0.3 Hz, 1H); 9.09 (s, 1H); 8.89 (dd, J = 0.4 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 8.01-7.91 (m, 2H); 7.86 (dd, J = 1.7 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.22-7.09 (m, 1H); 4.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H); 4.14-4.03 (m, 2H); 3.53-3.42 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.19-3.05 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 449.3 [M+H+]; tR = 0.76 min.
실시예 121: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 120.1 및 4-브로모-3-메틸피리딘으로부터 출발하고 절차 AD와 유사하게 진행하여, 그러나 1.2 eq.의 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 백색 고체(42% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.00-7.85 (m, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.59-7.40 (m, 1H); 7.39-7.30 (m, 1H); 7.24-7.15 (m, 1H); 7.05-6.93 (m, 1H); 4.80-4.68 (m, 2H); 4.17-4.04 (m, 2H); 3.56-3.41 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.16-2.99 (m, 2H); 1.98 (s, 3H); 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 438.4 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 122: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 하이드록시메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 120.1 및 (4-브로모피리딘-2-일)메탄올로부터 출발하고 절차 AD와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(54% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.65-8.55 (m, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.98-7.87 (m, 1H); 7.58-7.53 (m, 1H); 7.50 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 7.41-7.28 (m, 2H); 7.16-7.04 (m, 1H); 5.41 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.65 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 4.13-4.04 (m, 2H); 3.54-3.43 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.17-3.03 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 454.4 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 123: {3-(3-에틸- 우레이도 )-5-[(2-모르폴린-4- 일메틸 )-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
123.1. (4- 브로모 -피리딘-2-일)-메탄올:
건조 톨루엔(7.0 mL) 중의 4-브로모피리딘-2-카르복실산(1.00 g; 5 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액에, 비활성 대기(N2)하에, TEA(1.5 eq.) 및 메틸 클로로포르메이트(1.5 eq.)를 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하고 여과액을 감압하에 농축했다. 수득된 혼합 안하이드라이드를 THF(7.5 mL)에 용해하고 THF(0.5 eq.) 중의 LiAlH4의 1M 현탁액을 -78℃에서 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하고, 물(0.2 mL)을 조심스럽게 첨가하고 이어서 4M NaOH(0.2 mL) 및 물(0.6 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 rt에서 교반하고 감압하에 농축했다. 이후 표제 화합물을, CC(Hept/EA 100:0 내지 50:50)로 정제한 후, 황색 오일(44% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.66-7.60 (m, 1H); 7.53-7.47 (m, 1H); 5.51 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
MS (ESI, m/z): 188.1 [M+H+].
123.2. 4- 브로모 -2-( 클로로메틸 )피리딘:
중간체 123.1로부터 출발하고 절차 AE와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 황색 오일(83% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.68-7.59 (m, 1H); 4.75 (s, 2H).
MS (ESI, m/z): 208.1 [M+H+].
123.3. 4-(4- 브로모 -피리딘-2- 일메틸 )-모르폴린:
중간체 123.2 및 모르폴린(4.0 eq)으로부터 출발하고 절차 S와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(Hept/EA 100:0 내지 50:50)로 정제한 후, 황색 오일(70% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.53 (dd, J = 2.0 Hz, J = 5.3 Hz, 1H); 3.61-3.51 (m, 6H); 2.4-2.34 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 259.0 [M+H+].
123.4. {3-(3-에틸- 우레이도 )-5-[(2-모르폴린-4- 일메틸 )-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 120.1 및 중간체 123.3으로부터 출발하고 절차 AD와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)에 이어 CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 백색 고체(58% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.01-7.85 (m, 1H); 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.41-7.29 (m, 2H); 6.98-6.83 (m, 1H); 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.14-4.03 (m, 2H); 3.66 (s, 2H); 3.59-3.50 (m, 4H); 3.52-3.43 (m, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.14-3.00 (m, 2H); 2.52-2.44 (m, 4H); 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 523.4 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 124: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 피리다진 -4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
124.1. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
실시예 113의 화합물로부터 출발하고 절차 AC와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 98:2)로 정제한 후, 베이지색 고체(93% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.22 (s, 1H); 9.14 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.58-7.42 (m, 2H); 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.68-4.54 (m, 2H); 3.25-3.12 (m, 2H); 1.37 (s, 9H); 1.34 (s, 12H); 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 471.5 [M+H+].
124.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 피리다진 -4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 124.1 및 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드로부터 출발하고 절차 AD와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(53% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.41-9.36 (m, 2H); 9.34 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.84 (dd, J = 2.6 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.63-7.53 (m, 1H); 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.06-6.96 (m, 1H); 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.18-3.04 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 423.3 [M+H+]; tR = 0.80 min.
실시예 125: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
125.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 3-피리디닐보론산으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(정량적 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 322.3 [M+H+].
125.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 125.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(53% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 404.3 [M+H+]; tR = 0.63 min.
실시예 126: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
126.1. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
중간체 124.1 및 4-브로모-3-메틸피리딘으로부터 출발하고 절차 AD와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체(43% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.48-7.40 (m, 1H); 7.36-7.28 (m, 1H); 7.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.01-6.91 (m, 1H); 4.73-4.63 (m, 2H); 3.14-3.01 (m, 2H); 1.98 (s, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 436.2 [M+H+].
126.2. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(3- 메틸피리딘 -4-일)이소퀴놀린-3-일)-3-에틸우레아:
중간체 126.1로부터 출발하고 절차 AF와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(정량적 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.34 (s, 1H); 8.96 (s, 1H); 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.54-7.50 (m, 1H); 7.46-7.39 (m, 1H); 7.33-7.25 (m, 1H); 7.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 4.30 (s, 1H); 3.89-3.74 (m, 2H); 3.14-3.00 (m, 2H); 1.98 (s, 3H); 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 336.2 [M+H+].
126.3. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
중간체 126.2 및 프로파질 클로로포르메이트로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 백색 고체(17% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 8.99 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.54-8.46 (m, 1H); 8.14-8.00 (m, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.49-7.40 (m, 1H); 7.39-7.30 (m, 1H); 7.19 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 7.05-6.94 (m, 1H); 4.82-4.71 (m, 2H); 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 2H); 3.56-3.40 (m, 1H); 3.16-2.99 (m, 2H); 1.98 (s, 3H); 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 418.3 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 127: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 피리다진 -4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
127.1. 1-[8-( 아미노메틸 )-5- 피리다진 -4-일-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
실시예 124의 화합물로부터 출발하고 절차 AF와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 80:20)로 정제한 후, 황색 고체(88% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.41-9.35 (m, 2H); 9.32 (s, 1H); 9.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 8.05-8.00 (m, 1H); 7.87-7.81 (m, 1H); 7.72-7.63 (m, 1H); 7.57-7.49 (m, 1H); 7.17-6.99 (m, 1H); 4.91 (s, 1H); 4.36 (s, 1H); 3.18-3.04 (m, 2H); 2.00 (s, 2H); 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 323.3 [M+H+].
127.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 피리다진 -4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프-2-인일 에스테르:
중간체 127.1 및 프로파질 클로로포르메이트로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 그러나 5 h 후 추가의 프로파질 클로로포르메이트(1.2 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체(23% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.41-9.35 (m, 2H); 9.33 (s, 1H); 9.09 (s, 1H); 8.14-8.05 (m, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.84 (dd, J = 2.5 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.09-6.99 (m, 1H); 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 3.17-3.04 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 405.3 [M+H+]; tR = 0.66 min.
실시예 128: [5-(2- 시아노 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
128.1. Tert -부틸 ((5-(2- 시아노피리딘 -4-일)-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 :
중간체 124.1 및 4-클로로-2-피리딘카르보니트릴로부터 출발하고 절차 Q와 유사하게 진행하여, 그러나 1.0 eq.의 보로닉 에스테르 및 1.2 eq.의 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(88% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.33 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.89 (dd, J = 0.7 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 8.20 (dd, J = 0.7 Hz, J = 1.6 Hz, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.86 (dd, J = 1.7 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.62-7.54 (m, 1H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.18-7.08 (m, 1H); 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.18-3.05 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 447.2 [M+H+].
128.2. 1-[8-( 아미노메틸 )-5-(2- 시아노피리딘 -4-일)이소퀴놀린-3-일]-3- 에틸우레아 :
중간체 128.1로부터 출발하고 절차 AF와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(정량적 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 347.2 [M+H+].
128.3. [5-(2- 시아노 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
중간체 128.2 및 프로파질 클로로포르메이트(2.0 eq.)로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)에 이어 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 베이지색 고체(12% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.33 (s, 1H); 9.10 (s, 1H); 8.89 (dd, J = 0.7 Hz, J = 5.0 Hz, 1H); 8.24-8.17 (m, 1H); 8.15-8.05 (m, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.86 (dd, J = 1.7 Hz, J = 5.1 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.22-7.07 (m, 1H); 4.76 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.51-3.44 (m, 1H); 3.19-3.05 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 429.3 [M+H+]; tR = 0.81 min.
실시예 129: 프로피노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 피리다진 -4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드:
중간체 127.1 및 프로피올산으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(46% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.47-9.35 (m, 3H); 9.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.09 (s, 1H); 8.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 7.84 (dd, J = 2.5 Hz, J = 5.2 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.09-6.98 (m, 1H); 4.86 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 4.19 (s, 1H); 3.18-3.04 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 375.2 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 130: 3- 사이클로프로필 - N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 프로피온아미드 :
제법 C의 화합물 및 3-사이클로프로필프로판산 (1.5 eq.)으로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(76% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO): 9.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.74-8.67 (m, 2H), 8.48-8.38 (m, 1H), 8.07 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50-7.44 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.08-6.97 (m, 1H); 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.16-3.04 (m, 2H); 2.27-2.17 (m, 2H); 1.48-1.37 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.71-0.59 (m, 1H); 0.37-0.28 (m, 2H); 0.04 to -0.03 (m, 2H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 418.3 [M+H+]; tR = 0.60 min.
실시예 131: [5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
131.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(6- 아미노피리딘 -3-일)이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르(1.1 eq.)로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 337.3 [M+H+].
131.2. [5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 131.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(44% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 419.3 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 132: {5-[3-( 아세틸아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
132.1. N-(3-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일)벤질) 아세트아미드 :
제법 B의 화합물 및 3-아세트아미도메틸페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 392.3 [M+H+].
132.2. {5-[3-( 아세틸아미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 132.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(56% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 474.4 [M+H+]; tR = 0.79 min.
실시예 133: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 하이드록시 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
133.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(3- 하이드록시페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 3-하이드록시페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 337.3 [M+H+].
133.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 하이드록시 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 133.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(41% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 419.3 [M+H+]; tR = 0.81 min.
실시예 134: 프로프 -2-인-1-일 ((5-(3-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
134.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(3-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 3-[(N,N-디메틸아미노)메틸]벤젠보론산 피나콜 에스테르 하이드로클로라이드(1.1 eq.)로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 378.3 [M+H+].
134.2. 프로프 -2-인-1-일 ((5-(3-((디메틸아미노) 메틸 ) 페닐 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
중간체 134.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(54% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 460.4 [M+H+]; tR = 0.63 min.
실시예 135: {3-[3-(3-에틸- 우레이도 )-8-( 프로프 -2- 인일옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소퀴놀린-5-일]- 페닐 }-아세트산 하이드로클로라이드 :
135.1. 2-(3-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일) 페닐 )아세트산:
제법 B의 화합물 및 페닐아세트산-3-보론산 피나콜 에스테르(1.1 eq.)로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 379.3 [M+H+].
135.2. {3-[3-(3-에틸- 우레이도 )-8-( 프로프 -2- 인일옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소퀴놀린-5-일]- 페닐 }-아세트산 하이드로클로라이드 :
중간체 135.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(28% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 461.3 [M+H+]; tR = 0.81 min.
실시예 136: [5-(3- 카르바모일 - 페닐 )-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
136.1. 3-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일) 벤즈아미드 :
제법 B의 화합물 및 3-아미노카르보닐페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 364.3 [M+H+].
136.2. [5-(3- 카르바모일 - 페닐 )-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 136.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(32% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 446.3 [M+H+]; tR = 0.74 min.
실시예 137: 4-[3-(3-에틸- 우레이도 )-8-( 프로프 -2- 인일옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소퀴놀린-5-일]-벤조산 하이드로클로라이드 :
137.1. 4-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일)벤조산:
제법 B의 화합물 및 4-카르복시페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 365.2 [M+H+].
137.2. 4-[3-(3-에틸- 우레이도 )-8-( 프로프 -2- 인일옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소퀴놀린-5-일]-벤조산 하이드로클로라이드 :
중간체 137.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(11% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 447.3 [M+H+]; tR = 0.79 min.
실시예 138: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4- 하이드록시 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
138.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(4- 하이드록시페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 4-하이드록시페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 337.3 [M+H+].
138.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4- 하이드록시 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 138.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(41% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 419.3 [M+H+]; tR = 0.79 min.
실시예 139: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 하이드록시 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
139.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(2- 하이드록시페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 2-하이드록시페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 337.2 [M+H+].
139.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 하이드록시 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 139.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(29% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 419.3 [M+H+]; tR = 0.83 min.
실시예 140: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
140.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(피리미딘-5-일)이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 피리미딘-4-일보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 323.3 [M+H+].
140.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프-2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 140.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(47% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 405.3 [M+H+]; tR = 0.69 min.
실시예 141: [5-(4- 카르바모일 - 페닐 )-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
141.1. 4-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일) 벤즈아미드 :
제법 B의 화합물 및 4-아미노카르보닐페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 364.3 [M+H+].
141.2. [5-(4- 카르바모일 - 페닐 )-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 141.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(10% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 446.3 [M+H+]; tR = 0.72 min.
실시예 142: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(6- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
142.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(6-( 하이드록시메틸 )피리딘-3-일)이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 352.3 [M+H+].
142.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(6- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 142.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(21% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H+]; tR = 0.61 min.
실시예 143: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4- 하이드록시메틸 - 페닐 )-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
143.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 4-하이드록시메틸페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 351.3 [M+H+].
143.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4- 하이드록시메틸 - 페닐 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 143.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(31% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 433.3 [M+H+]; tR = 0.78 min.
실시예 144: [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
144.1. 1-(8-( 아미노메틸 )-5-(2- 아미노피리딘 -4-일)이소퀴놀린-3-일)-3- 에틸우레아 :
제법 B의 화합물 및 2-아미노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(1.1 eq.)로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 337.3 [M+H+].
144.2. [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 144.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(39% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 419.3 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 145: 프로프 -2-인-1-일 ((5-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
145.1. Tert -부틸 4-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일) 벤질카르바메이트 :
제법 B의 화합물 및 4-(N-Boc-아미노메틸)페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 450.4 [M+H+].
145.2. {4-[3-(3-에틸- 우레이도 )-8-( 프로프 -2- 인일옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소퀴놀린-5-일]-벤질}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 145.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(42% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 532.4 [M+H+].
145.3. 프로프 -2-인-1-일 ((5-(4-( 아미노메틸 ) 페닐 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
중간체 145.2로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(91% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 432.3 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 146: 프로프 -2-인-1-일 ((5-(3-( 아미노메틸 ) 페닐 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
146.1. Tert -부틸 3-(8-( 아미노메틸 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-5-일) 벤질카르바메이트 :
제법 B의 화합물 및 3-(N-Boc-아미노메틸)페닐보론산(1.1 eq.)으로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 SCX 처리 전에 아세트산(1.5 eq.)을 첨가하여, 표제 화합물을 추가의 정제 없이 비정질 고체로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 450.4 [M+H+].
146.2. {3-[3-(3-에틸- 우레이도 )-8-( 프로프 -2- 인일옥시카르보닐아미노 - 메틸 )-이소퀴놀린-5-일]-벤질}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 146.1 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 그러나 반응의 말미에 THF 중의 2M 디메틸아민을 첨가하지 않고, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 532.4 [M+H+].
146.3. 프로프 -2-인-1-일 ((5-(3-( 아미노메틸 ) 페닐 )-3-(3- 에틸우레이도 )이소퀴놀린-8-일) 메틸 ) 카르바메이트 하이드로클로라이드 :
중간체 146.2로부터 출발하고 절차 N과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 비정질 고체(91% 수율)로 수득했다.
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 432.1 [M+H+]; tR = 0.61 min.
실시예 147: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-4-모르폴린-4-일- 부티르아미드 :
147.1. 4-모르폴린-4-일-부티르산 에틸 에스테르:
MeCN(5.0 mL) 중의 에틸 4-브로모부티레이트(681 mg)의 용액을 모르폴린(0.61 mL)으로 rt에서 처리했다. 반응 혼합물을 80℃로 3 h 동안 가열하고 rt로 냉각했다. 이를 감압하에 농축하고, EA로 희석하고 org. 층을 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 표제 화합물을, 추가의 정제 없이, 황색 오일(643 mg; 96% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO): 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.56-3.45 (m, 4H); 2.35-2.16 (m, 8H); 1.65 (quint, J = 7.1 Hz, 2H); 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).
147.2. 4-모르폴린-4-일-부티르산:
1M NaOH(1.0 mL) 중의 중간체 147.1(202 mg)의 현탁액을 100℃로 16 h 동안 가열하고, rt로 냉각하고, 2M HCl(1.0 mL)로써 pH 4로 산성화하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 EtOH(2.0 mL)에 현탁하고, 여과하고 표제 화합물을, 감압하에 모액을 농축한 후, 백색 고체(67% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO): 4.04-3.62 (m, 4H); 3.55-3.09 (m, 4H); 3.14-2.91 (m, 2H); 2.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.01-1.80 (m, 2H).
147.3. N-[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-4-모르폴린-4-일- 부티르아미드 :
제법 C의 화합물 및 중간체 147.2(3.0 eq.)로부터 출발하고 절차 W와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(59% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO): 9.26 (s, 1H); 9.02 (s, 1H); 8.76-8.65 (m, 2H); 8.47-8.35 (m, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.51-7.43 (m, 2H); 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.11-6.98 (m, 1H); 4.79 (d, J= 5.6 Hz, 2H); 3.55-3.44 (m, 4H); 3.17-3.03 (m, 2H); 2.30-2.22 (m, 4H); 2.22-2.12 (m, 4H); 1.73-1.59 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 477.4 [M+H+]; tR = 0.38 min.
실시예 148: [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르:
제법 B의 화합물 및 4-(3-하이드록시프로필)모르폴린으로부터 출발하고 절차 AA와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(80% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.28 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.37 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 7.82-7.72 (m, 1H); 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.04-6.93 (m, 1H); 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.05-3.92 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 4H); 3.24-3.09 (m, 2H); 2.37-2.19 (m, 6H); 1.77-1.60 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 450.3 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 149: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 플루오로 -이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르:
제법 D의 화합물 및 4-(3-하이드록시프로필)모르폴린으로부터 출발하고 절차 AA와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(85% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.16 (s, 1H); 7.80-7.69 (m, 1H); 7.45-7.35 (m, 1H); 7.25-7.17 (m, 1H); 6.98 (t, J = 5.5 Hz, 1H); 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.57-3.46 (m, 4H); 3.22-3.10 (m, 2H); 2.34-2.21 (m, 6H); 1.75-1.60 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(01): MS (ESI, m/z): 434.3 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 150: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 플루오로 -이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
제법 D의 화합물 및 프로파질 알코올로부터 출발하고 절차 AA와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(41% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.26 (s, 1H); 9.19 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.05-7.95 (m, 1H); 7.45-7.35 (m, 1H); 7.23 (dd, J = 5.1 Hz, J = 7.8 Hz, 1H); 7.03-6.92 (m, 1H); 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 4.63 (d, J = 2.5 Hz, 2H); 3.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 3.22-3.10 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 345.2 [M+H+]; tR = 0.76 min.
실시예 151: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5- 플루오로 -이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
제법 D의 화합물 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하고 절차 AA와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(59% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.26 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.91-7.81 (m, 1H); 7.46-7.34 (m, 1H); 7.27-7.17 (m, 1H); 7.02-6.93 (m, 1H); 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.11-4.02 (m, 2H); 3.51-3.41 (m, 2H); 3.22 (s, 3H); 3.21-3.10 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 365.2 [M+H+]; tR = 0.71 min.
실시예 152: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2-(3 H -[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-에틸 에스테르:
제법 C의 화합물 및 2-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에탄올로부터 출발하고 절차 AA와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 엷은 황색 고체(70% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.73-8.69 (m, 2H); 8.07 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H); 7.65-7.58 (m, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.50-7.46 (m, 2H); 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 3.16-3.04 (m, 2H); 2.95 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 461.3 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 153: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 아세트아미드 :
제법 E의 화합물 및 아세트산으로부터 출발하고 절차 AK와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 엷은 황색 고체(69% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.26 (d, J = 0.6 Hz, 1H); 9.02 (s, 1H); 8.56 (dd, J = 5.0, 0.6 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.55-7.52 (m, 1H); 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.33 (br s, 1H); 7.26 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H); 7.12 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 1.88 (s, 3H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 378.3 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 154: 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 E의 화합물 및 사이클로프로판카르복실산으로부터 출발하고 절차 AK와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 무색 고체(59% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.25 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.58-7.52 (m, 1H); 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.33 (br. s, 1H); 7.26 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H); 4.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 1.67-1.56 (m, 1H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 0.76-0.62 (m, 4H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 404.3 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 155: 프로피노산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 E의 화합물 및 프로피올산으로부터 출발하고 절차 AK와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 엷은 주황색 고체(64% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 9.26 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.56 (dd, J = 5.1, 0.4 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.36-7.32 (m, 2H); 7.26 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H); 7.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.83 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.18 (s, 1H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 388.3 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 156: 1 H - 이미다졸 -2- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 E의 화합물 및 1H-이미다졸-2-카르복실산으로부터 출발하고 절차 AK와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(62% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 430.3 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 157: N -[3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-3- 메톡시 - 프로피온아미드 :
제법 E의 화합물 및 3-메톡시프로피온산으로부터 출발하고 절차 AK와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(67% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.25 (d, J = 0.4 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.56-7.52 (m, 1H); 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.33 (br. s, 1H); 7.26 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H); 7.13 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.80 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.56 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.21 (s, 3H); 3.17-3.06 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 422.3 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 158: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 프로프 -2-인일 에스테르:
제법 E의 화합물 및 프로파질 클로로포르메이트로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5) 및 prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 베이지색 고체(31% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.38-7.32 (m, 2H); 7.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.10 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.78-4.71 (m, 2H); 4.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.48 (t, J = 2.4 Hz, 1H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 418.3 [M+H+]; tR = 0.59 min.
실시예 159: [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
제법 B의 화합물 및 메틸 클로로포르메이트(1.5 eq.)로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 그러나 TEA(1.1 eq.)를 사용하여 반응의 말미에 형성된 침전물을 여과하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 96:4)로 정제한 후, 무색 고체(60% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 7.81 (t, J = 6.2 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 6.99 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.23-3.11 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 337.2 [M+H+]; tR = 0.78 min.
실시예 160: [5-(2- 사이클로프로필 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-사이클로프로필피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(60% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.37-7.32 (m, 2H); 7.19 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H); 7.11 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.05 (m, 2H); 2.21-2.11 (m, 1H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.03-0.94 (m, 4H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 420.3 [M+H+]; tR = 0.63 min.
실시예 161: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 플루오로 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-플루오로피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(46% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.32 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 0.4 Hz, 1H); 7.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.47-7.44 (m, 1H); 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.31 (br s, 1H); 7.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.06 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 398.3 [M+H+]; tR = 0.79 min.
실시예 162: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-메톡시피리딘-4-일보론산으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(60% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.84 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.06 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 0.4 Hz, 1H); 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.06 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 410.3 [M+H+]; tR = 0.81 min.
실시예 163: [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-아미노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 무색 고체(43% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.27 (s, 1H); 9.01 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 7.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H); 7.50-7.43 (m, 1H); 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.01 (br. s, 2H); 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.06 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 395.3 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 164: [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2,6-디메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 무색 고체(86% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.11 (s, 2H); 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.18-3.06 (m, 2H); 2.48 (s, 6H, below DMSO signal); 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 165: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 트리플루오로메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(40% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 448.3 [M+H+]; tR = 0.89 min.
실시예 166: [5-(2- 에톡시 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-에톡시피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(64% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 424.3 [M+H+]; tR = 0.88 min.
실시예 167: [5-(2- tert - 부톡시 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-(tert-부톡시)피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(25% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 452.3 [M+H+]; tR = 1.01 min.
실시예 168: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 하이드록시 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-(하이드록시)피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(22% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 396.2 [M+H+]; tR = 0.58 min.
실시예 169: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-모르폴리노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(25% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 465.4 [M+H+]; tR = 0.60 min.
실시예 170: [5-(2-에틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-에틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(67% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.58 min.
실시예 171: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 피롤리딘 -1-일-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-(피롤리디노)피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(23% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 449.3 [M+H+]; tR = 0.64 min.
실시예 172: [5-(2,6- 디플루오로 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2,6-디플루오로피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(51% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+]; tR = 0.88 min.
실시예 173: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 이소프로폭시 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-(이소-프로폭시)피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(49% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 438.3 [M+H+]; tR = 0.94 min.
실시예 174: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3,4,5,6- 테트라하이드로 -2 H -[1,2'] 바이피리디닐 -4'-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-피페리디노피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AL과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(염기성 조건)로 정제한 후, 비정질 고체(42% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 463.4 [M+H+]; tR = 0.68 min.
실시예 175: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(79% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.04 (s, 1H); 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.38-7.32 (m, 2H); 7.26 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H); 7.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.05 (m, 2H); 2.55 (s, 3H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 394.3 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 176: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르:
실시예 113의 화합물 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 97:3)로 정제한 후, 황색 고체(88% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.29 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.59-7.50 (m, 2H); 7.36-7.29 (m, 2H); 7.28-7.23 (m, 1H); 7.08 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.54 (s, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 436.4 [M+H+]; tR = 0.71 min.
실시예 177: [5-[2-(2- 카르바모일 -에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
177.1. 2-(4- 브로모 -피리딘-2- 일메틸 )-말론산 디메틸 에스테르:
건조 THF(10 mL) 중의 디메틸 말로네이트(3.83 g)의 용액에 0℃에서 NaH(463 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반했다. 건조 THF(10 mL) 중의 4-브로모-2-클로로메틸-피리딘(1.99 g)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 15 h 동안 교반했다. 이를 이후 DCM으로 희석하고, sat. aq. NH4Cl 용액으로 처리하고 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 표제 화합물을, CC(Hept/EA 100:0 내지 50:50)로 정제한 후, 황색 오일(1.65 g; 57% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 5.4, 2.0 Hz, 1H); 4.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 3.62 (s, 6H); 3.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
MS (ESI, m/z): 302.0 and 304.0 [M+H+ of the 두 가지 주요 동위원소의].
177.2. 3-(4- 브로모 -피리딘-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르:
DMSO(12 mL) 중의 중간체 177.1(1.14 g)의 용액에 무수 LiCl(322 mg)에 이어 물(0.068 mL; 1.0 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물 감압하에 농축하고 표제 화합물을, 두 번의 CC(Hept/EA 100:0 내지 80:20)로 정제한 후, 황색 오일(386 mg; 42% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H); 3.55 (s, 3H); 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
MS (ESI, m/z): 244.0 and 246.0 [M+H+ of the 두 가지 주요 동위원소의].
177.3. 3-(4- 브로모 -피리딘-2-일)- 프로피온아미드 :
중간체 177.2(100 mg)에 30% 암모늄 하이드록사이드 aq. 용액(0.5 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 표제 화합물을, CC(EA)에 의한 정제 후, 무색 고체(53 mg; 57% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H); 7.27 (br s, 1H); 6.73 (br s, 1H); 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
177.4. [5-[2-(2- 카르바모일 -에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 120.1 및 중간체 177.3으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(47% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.39-7.26 (m, 4H); 7.12 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 6.74 (br s, 1H); 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.13-4.06 (m, 2H); 3.52-3.45 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.17-3.06 (m, 2H); 3.06-2.98 (m, 2H); 2.60-2.52 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 495.3 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 178: (4-{3-(3-에틸- 우레이도 )-8-[(2- 메톡시 - 에톡시카르보닐아미노 )- 메틸 ]-이소퀴놀린-5-일}-피리딘-2-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르:
178.1. (2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 ) 징크 ( II ) 브로마이드:
건조 THF(10 mL) 중의 아연 가루(809 mg)의 용액에 rt에서 1,2-디브로모에탄(0.10 mL; 0.2 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 min 동안 교반하고 rt로 냉각했다. 이 절차를 3 회 반복했다. 클로로트리메틸실란(0.06 mL; 0.08 eq.)을 첨가하고 결과로 얻은 현탁액을 rt에서 15 min 동안 교반했다. 이를 이후 65℃로 가열하고 몇 방울의 tert-부틸 브로모아세테이트를 첨가했다. 이후 건조 THF(2.0 mL) 중의tert-부틸 브로모아세테이트(1.99 g)의 용액을 환류가 유지되는 속도로 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 추가 20 min 동안 환류시키고 rt로 냉각되도록 했다. 아연이 가라앉도록 하고 더 나아가 상청액을 사용했다.
178.2. (4- 클로로 -피리딘-2-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르:
건조 THF(2 mL) 중의 2-브로모-4-클로로-피리딘(203 mg)의 용액에 rt에서 단계 178.1에서 수득한 용액(2.0 mL; 1.0 eq.) 및 Pd(PPh3)4(120 mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고 sat. aq. NH4Cl 용액으로 처리했다. 이를 EA(3x)로 추출하고 유기층을 물 및 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 표제 화합물을, CC(Hept/EA 100:0 내지 50:50)로 정제한 후, 황색 오일(59 mg; 26% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H); 3.75 (s, 2H); 1.38 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 227.6 [M+H+].
178.3. (4-{3-(3-에틸- 우레이도 )-8-[(2- 메톡시 - 에톡시카르보닐아미노 )- 메틸 ]-이소퀴놀린-5-일}-피리딘-2-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르:
중간체 120.1 및 중간체 178.2로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(32% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.31 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.57-7.51 (m, 1H); 7.42-7.33 (m, 3H); 7.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 4.12-4.06 (m, 2H); 3.81 (s, 2H); 3.51-3.42 (m, 2H); 3.24 (s, 3H); 3.16-3.05 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 538.4 [M+H+]; tR = 0.85 min.
실시예 179: [5-(2- 카르바모일 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 120.1 및 4-브로모-2-피리딘카르복스아미드로부터 출발하고 절차 AD와 유사하게 진행하여, 그러나 워크-업(work-up)을 생략하고 반응 혼합물을 농축하여, 반응이 완료되면, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 무색 고체(87% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.32 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.76 (dd, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.05 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 7.75-7.71 (m, 1H); 7.68 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 4.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.12-4.05 (m, 2H); 3.48 (t, J = 4.6 Hz, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.15-3.04 (m, 2H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 467.3 [M+H+]; tR = 0.69 min.
실시예 180: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 메틸 에스테르:
180.1. 1-[5- 클로로 -8-( 클로로메틸 )-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
중간체 B.9로부터 출발하고 절차 R과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(99% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.33 (s, 1H); 9.29 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 5.30 (s, 2H); 3.24-3.12 (m, 2H); 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 297.9 [M+H+].
180.2. 1-[5- 클로로 -8-( 메틸아미노메틸 )-이소퀴놀린-3-일]-3-에틸- 우레아 :
중간체 180.1 및 THF 중의 2.0M 메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 S와 유사하게 진행하여, 그러나 15 h 후 아민의 또 다른 일부를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체(47% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.35 (s, 1H); 9.18 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.03 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 4.09 (s, 2H); 3.21-3.11 (m, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.21 (br. s, 1H); 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 293.0 [M+H+].
180.3. [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 180.2 및 메틸 클로로포르메이트(1.5 eq.)로부터 출발하고 절차 P와 유사하게 진행하여, 그러나 20 h 후 추가의 TEA(1.2 eq.) 및 메틸 클로로포르메이트(1.5 eq.)를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 베이지색 고체(62% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 351.0 [M+H+].
180.4. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 180.3 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(51% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.26 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.30-7.25 (m, 2H); 7.11-7.02 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.87 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.61 min.
실시예 181: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
181.1. [5- 클로로 -3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르:
중간체 180.2 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하고 절차 AA와 유사하게 진행하여, 그러나 3 일 및 4 일 후 활성화된 알코올의 또 다른 일부를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(99% 수율; 70% 순도)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 395.1 [M+H+].
181.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 메틸 - 카르밤산 2- 메톡시 -에틸 에스테르:
중간체 181.1 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 출발하고 절차 AJ와 유사하게 진행하여, 그러나 2 h 후 보론산(1.5 eq.), Pd2dba3(0.05 eq.) 및 PCy3(0.12 eq.)를 다시 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(35% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.28 (s, 1H); 9.06 (s, 1H); 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.32-7.22 (m, 2H); 7.13-7.05 (m, 1H); 5.09-4.96 (m, 2H); 4.23-4.15 (m, 2H); 3.58-3.46 (m, 2H); 3.30 (s, 3H); 3.16-3.04 (m, 2H); 2.86 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 452.3 [M+H+]; tR = 0.62 min.
실시예 182: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 2- 카르바모일 -에틸 에스테르:
실시예 104의 화합물 및 디옥산 중의 0.5M 암모니아 용액으로부터 출발하고 절차 U와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(71% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 437.3 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 183: 3 H -[1,2,3] 트리아졸 -4- 카르복실산 [3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]-아미드:
제법 A의 화합물 및 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산으로부터 출발하고 절차 AK와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH +1% NH4OH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 무색 고체(74% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 340.3 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 184: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
184.1. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
실시예 159의 화합물로부터 출발하고 절차 AC와 유사하게 진행하여, 그러나 2 h 후 모든 시약의 또 다른 일부를 첨가하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(56% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.22 (s, 1H); 9.14 (s, 1H); 8.57 (d, J = 0.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.69 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.25-3.13 (m, 2H); 1.35 (s, 12H); 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 429.2 [M+H+].
184.2. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 플루오로 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 4-브로모-3-플루오로피리딘으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(50% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 398.3 [M+H+]; tR = 0.69 min.
실시예 185: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(3- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 4-브로모-3-메틸피리딘으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(38% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 394.3 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 186: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 플루오로 -5- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 2-플루오로-4-아이오도-5-피콜린으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(42% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 412.3 [M+H+]; tR = 0.78 min.
실시예 187: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2- 플루오로 -3- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 2-플루오로-4-아이오도-3-피콜린으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(72% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 412.3 [M+H+]; tR = 0.79 min.
실시예 188: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(5- 플루오로 -2- 메틸 -피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 4-클로로-5-플루오로-2-피콜린으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(32% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 412.3 [M+H+]; tR = 0.71 min.
실시예 189: [5-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 4-브로모-2,3-디메틸피리딘으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(69% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 190: [5-(2,5-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8-일메틸]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 4-브로모-2,5-디메틸피리딘으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(67% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 408.3 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 191: [5-(2,5- 디플루오로 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 :
중간체 184.1 및 2,5-디플루오로-4-아이오도피리딘으로부터 출발하고 절차 AM과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC(산성 조건)로 정제하고 HCl 처리한 후, 비정질 고체(63% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 416.3 [M+H+]; tR = 0.78 min.
실시예 192: {3-(3-에틸- 우레이도 )-5-[2-(3- 하이드록시 -프로필)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 메틸 에스테르:
192.1. 3-(4- 브로모 -피리딘-2-일)프로판-1-올:
THF 중의 LiAlH4(2.0 eq.)의 1M 용액에 -78℃에서 건조 THF(1.5 mL) 중의 중간체 177.2(100 mg)의 용액을 한 방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하고 물(30 ?L)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 4N aq. NaOH 용액(30 ?L) 및 물(90 ?L)을 첨가했다. rt에서 1 h 동안 교반한 후, 9:1 DCM/MeOH를 첨가하고 현탁액을 Celite에서 여과했다. 표제 화합물을, 여과액을 농축한 후, 황색 고체(108 mg; 미정제 생성물)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 216.1 및 218.1 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
192.2. {3-(3-에틸- 우레이도 )-5-[2-(3- 하이드록시 -프로필)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 184.1 및 중간체 192.1(2.1 eq.)로부터 출발하고 절차 AN과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체(44% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 438.4 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 193: [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2-( 메틸카르바모일 - 메틸 )-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
193.1. 2-(4- 클로로 -피리딘-2-일)아세트산:
중간체 178.2(500 mg)에 TFA(15.0 eq.)를 rt에서 첨가했다. 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하고 감압하에 농축했다. 표제 화합물을, 미정제 생성물을 톨루엔으로 한 번 공-증발시킨 후, 황색 오일(634 mg; 미정제 생성물)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 172.1 [M+H+].
193.2. 2-(4- 클로로 -피리딘-2-일)-N- 메틸 - 아세트아미드 :
중간체 193.1 및 THF 중의 2.0M 메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 AO와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 오일(44% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 185.2 [M+H+].
193.3. [3-(3-에틸- 우레이도 )-5-(2-( 메틸카르바모일 - 메틸 )-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 184.1 및 중간체 193.2(1.6 eq.)로부터 출발하고 절차 AN과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 무색 고체(47% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 451.3 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 194: [5-[2-( 디메틸카르바모일 - 메틸 )-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
194.1. 2-(4- 클로로 -피리딘-2-일)-N,N-디메틸- 아세트아미드 :
중간체 193.1 및 THF 중의 2.0M 디메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 AO와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 오일(62% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 199.2 [M+H+].
194.2. [5-[2-( 디메틸카르바모일 - 메틸 )-피리딘-4-일]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 184.1 및 중간체 194.1(2.2 eq.)로부터 출발하고 절차 AN과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(61% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.30 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 8.62-8.57 (m, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.39-7.31 (m, 3H); 7.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H); 4.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.93 (s, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.05 (m, 2H); 3.07 (s, 3H); 2.83 (s, 3H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 465.3 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 195: {3-(3-에틸- 우레이도 )-5-[2-(2- 메틸카르바모일 -에틸)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 메틸 에스테르:
195.1. 3-(4- 브로모 -피리딘-2-일)-프로피온산:
디옥산(1.0 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 중간체 177.2(100 mg)의 현탁액에 8N aq. NaOH 용액(1.8 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 65℃에서 2 h 동안 교반하고 rt로 냉각했다. 1N aq. HCl 용액을 pH = 4까지 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 표제 화합물을, 실리카겔의 플러그에서 여과한 후, 무색 고체(85 mg; 미정제 생성물)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 230.1 및 232.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
195.2. 3-(4- 브로모 -피리딘-2-일)-N- 메틸 - 프로피온아미드 :
중간체 195.1 및 THF 중의 2.0M 메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 AO와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 오일(81% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 243.1 및 245.2 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
195.3. {3-(3-에틸- 우레이도 )-5-[2-(2- 메틸카르바모일 -에틸)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8- 일메틸 }- 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 184.1 및 중간체 195.2(1.3 eq.)로부터 출발하고 절차 AN과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 베이지색 고체(85% 수율)를 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 465.4 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 196: [5-[2-(2- 디메틸카르바모일 -에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
196.1. 3-(4- 브로모 -피리딘-2-일)-N,N-디메틸- 프로피온아미드 :
중간체 195.1 및 THF 중의 2.0M 디메틸아민 용액으로부터 출발하고 절차 AO와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 두 번의 CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 오일(63% 수율)로 수득했다.
MS (ESI, m/z): 257.1 및 259.1 [두 가지 주요 동위원소의 M+H+].
196.2. [5-[2-(2- 디메틸카르바모일 -에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 184.1 및 중간체 196.1로부터 출발하고 절차 AN과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 90:10)로 정제한 후, 황색 고체(75% 수율)로 수득했다.
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 479.4 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 197: [5-(2- 시아노 -피리딘-4-일)-3-(3-에틸- 우레이도 )-이소퀴놀린-8- 일메틸 ]- 카르밤산 메틸 에스테르:
중간체 184.1 및 4-클로로피콜리노니트릴(2.0 eq.)로부터 출발하고 절차 AN과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 정제한 후, 황색 고체(56% 수율)로 수득했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ: 9.33 (s, 1H); 9.09 (s, 1H); 8.89 (dd, J = 5.0, 0.8 Hz, 1H); 8.20 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.86 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H); 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H); 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 3.56 (s, 3H); 3.17-3.07 (m, 2H); 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS(02): MS (ESI, m/z): 405.3 [M+H+]; tR = 0.73 min.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
생체 내 검사
실험 방법:
최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC; mg/l)를 양이온-조정된 Mueller-Hinton Broth(스트렙토코커스 뉴모니아 테스트를 위하여 3% (v/v) 용해된 말 혈액으로 보충됨)에서 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006에 주어진 설명에 따라 미량희석(microdilution) 방법에 의하여 결정했다.
결과:
모든 실시예 화합물이 몇 가지 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 대하여 테스트되었다.
전형적인 항박테리아 테스트 결과가 아래의 표에 주어진다 (mg/l으로 표현된 MIC).
Figure pct00044
Figure pct00045

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물
    Figure pct00046

    I
    여기서
    R1는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
    Figure pct00047

    여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이고, 또는 Rx 및 Rz 각각은 H이고 Ry는 할로겐, 시아노, (C2-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 카르바모일, 카르바모일-(C1-C2)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, (디메틸카르바모일)-(C1-C2)알킬, tert-부톡시카르보닐메틸, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸이고, Ry는 메틸 또는 할로겐이고 Rz는 H이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고, Ry는 H이고 Rz는 메틸 또는 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸 또는 할로겐이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
    Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
    Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고, 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
    R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -CH2CH2Rb, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Ra는 시아노, 아세틸아미노, N,N-디메틸아미노이고; 및
    Rb는 시아노이고;
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 (C1-C4)알킬이고;
    Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고;
    R4는 H 또는 메틸임;
    또는 그러한 화합물의 염.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IP2의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물
    Figure pct00048

    I P2
    여기서
    R1는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 사이클로프로필이고;
    R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
    Figure pct00049

    여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H이고 Ry는 할로겐, 시아노, 메톡시, 아미노, 하이드록시메틸 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 메틸이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
    Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
    Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
    R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알콕시, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C2-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -CH2CH2Rb, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Ra는 시아노, 아세틸아미노, N,N-디메틸아미노이고; 및
    Rb는 시아노이고;
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 (C1-C4)알킬이고;
    Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실 또는 (C5-C6)헤테로아릴이고;
    R4는 H 또는 메틸임;
    또는 화학식 IP2의 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 IP1의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물
    Figure pct00050

    I P1
    여기서
    R1는 (C1-C3)알킬, (C2-C3)할로알킬 또는 사이클로프로필을 나타내고;
    R2는 H 또는 화학식 (A1')의 기를 나타내고
    Figure pct00051

    (A1')
    여기서 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고, 또는 Rz는 수소를 나타내고 Ry는 할로겐, 메톡시 또는 아미노를 나타내고;
    R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시, 벤질, 벤질옥시, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시, 2-시아노에톡시, -CH2Ra 또는 -CH2CH2Rb를 나타내고;
    Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노이고; 및
    Rb는 시아노 또는 카르바모일임;
    또는 화학식 IP1의 화합물의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 ICE의 화합물이기도 한 화학식 I의 화합물
    Figure pct00052

    I CE
    여기서
    R1는 (C1-C3)알킬이고;
    R2는 H, 할로겐, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 아래에 나타나는 화학식 (A1), (A2) 또는 (A3)를 가지는 기이고
    Figure pct00053

    여기서 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 H 또는 메틸이거나, Rz는 H를 나타내고 Ry는 할로겐, 시아노, 에틸, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 아미노, 하이드록시메틸, 트리플루오로메틸, 카르바모일, 카르바모일-(C1-C2)알킬, tert-부톡시카르보닐메틸, 사이클로프로필, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일 또는 1-모르폴리노메틸이고, 또는 Rx는 H이고 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 할로겐이고, 또는 Rx는 메틸이고 Ry 및 Rz 각각은 H이고;
    Rx2는 H, 아미노 또는 하이드록시메틸이고;
    Rx3는 하이드록시, 카르복시, 카르바모일, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸이고, Ry3는 H이고 Rz3는 H이고 또는 Rx3 및 Rz3 각각은 H이고 Ry3는 하이드록시, 아세트아미도메틸, (디메틸아미노)메틸, 카르복시메틸, 카르바모일 또는 아미노메틸이고, 또는 Rx3 및 Ry3 각각은 H이고 Rz3는 하이드록시이고;
    R3는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알키닐, 아미노-(C1-C3)알킬, 카르바모일-(C1-C3)알킬, (메틸카르바모일)-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C4)알키닐옥시, (4-하이드록시부트-2-인-1-일)옥시, (4-아미노부트-2-인-1-일)옥시, 디메틸아미노-(C2-C3)알콕시, 카르바모일-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬메틸, 하이드록시-(C1-C3)알킬, 하이드록시-(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시-(C1-C3)알콕시, 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시카르보닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 2-시아노에톡시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 3,4-디하이드록시부톡시, -CH2Ra, -(CH2)n-C(O)O-Rd, -(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -O-(CH2)n-N(Rc)C(O)O-Rd, -(CH2)n-Re 또는 -O-(CH2)n-Re이고, 또는 R3는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고, 또는 또한 R3는 (헤테로아릴)메톡시 기이고 여기서 헤테로아릴은 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Ra는 시아노, 아세틸아미노 또는 N,N-디메틸아미노이고; 및
    Rc는 H 또는 메틸이고;
    Rd는 (C1-C4)알킬이고;
    Re는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(아미노메틸)사이클로헥실이고, 또는 Re는 각각 질소인 한 개 내지 세 개의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 이에 의해 상기 헤테로아릴 기는 메틸로 한 번 치환될 수 있고;
    R4는 H 또는 메틸임;
    또는 화학식 ICE의 화합물의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 (C1-C3)알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1은 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H를 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  8. 제7항에 있어서, R1은 (C1-C3)알킬을 나타내고, R3는 (C2-C4)알키닐, 선형 (C3-C4)알키닐옥시, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 아릴, (C5-C6)헤테로아릴, ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시 또는 벤질을 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 다음 기를 나타내고
    Figure pct00054

    여기서 Ry 및 Rz 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, Rz는 수소를 나타내고 Ry는 할로겐, 메톡시 또는 아미노를 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  10. 제9항에 있어서, R2는 피리딘-4-일을 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R3는 알키닐옥시, (C5-C6)헤테로아릴 또는 ((C5-C6)헤테로아릴)메톡시를 나타내는 화학식 I의 화합물;
    또는 이 화합물의 염.
  12. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 화학식 I의 화합물:
    - 부트-3-이노산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-이소니코틴아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-벤즈아미드;
    - 2-시아노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 사이클로헥산카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 2-사이클로프로필-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 2-아세틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-니코틴아미드;
    - 피리딘-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-페닐-아세트아미드;
    - 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-2,2-디메틸-프로피온아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-메톡시-아세트아미드;
    - 1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 펜트-4-이노산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-이소부티르아미드;
    - 2-디메틸아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 2H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-석신아미드;
    - 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-니코틴아미드;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-4-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-플루오로-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 사이클로프로필메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리미딘-4-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-시아노-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-2-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 1H-피라졸-4-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 부트-3-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르;
    - 1-에틸-3-{8-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-이소퀴놀린-3-일}-우레아;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-메틸-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-말로남산;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-석시남산 tert-부틸 에스테르;
    - ({[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - ({[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-메틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - (2-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - 2-아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 3-아미노-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-프로피온아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-말론아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-N'-메틸-말론아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-석신아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-N'-메틸-석신아미드;
    - (3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - 2-사이클로프로필-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - (2-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-프로피온아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-(1H-이미다졸-4-일)-아세트아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-하이드록시-아세트아미드;
    - (3-{[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르바모일}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-메톡시-프로피온아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-메틸-부티르아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-이소부티르아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-하이드록시-프로피온아미드;
    - 펜트-4-이노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-2-피라졸-1-일-아세트아미드;
    - 3H-이미다졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 1H-피라졸-3-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 1H-피라졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-피롤리딘-1-일-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸 에스테르;
    - tert-부틸 (2-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트;
    - tert-부틸 4-(2-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)에틸)피페라진-1-카르복실레이트;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 사이클로프로필메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필 에스테르;
    - (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸 [(3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸]카르바메이트;
    - (S)-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-4-하이드록시-부티르아미드;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-피페리딘-1-일-프로필 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-메톡시-프로필 에스테르;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-4-메톡시-부티르아미드;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 카르바모일메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-피페리딘-1-일-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 (R)-2-피페리딘-3-일-에틸 에스테르;
    - 트랜스-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 4-(아미노메틸)-(사이클로헥실메틸) 에스테르;
    - (R)-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3,4-디하이드록시-부틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르;
    - 3-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)프로판산;
    - 메틸 3-((((3-(3-에틸우레이도)-5-(피리딘-4-일)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바모일)옥시)프로파노에이트;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 4-하이드록시-부트-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-하이드록시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 1-메틸-프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 4-아미노-부트-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르;
    - [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [5-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - {3-(3-에틸-우레이도)-5-[(2-모르폴린-4-일메틸)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [5-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리다진-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 3-사이클로프로필-N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-프로피온아미드;
    - [5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - {5-[3-(아세틸아미노-메틸)-페닐]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-하이드록시-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - 프로프-2-인-1-일 ((5-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-3-(3-에틸우레이도)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바메이트;
    - {3-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(프로프-2-인일옥시카르보닐아미노-메틸)-이소퀴놀린-5-일]-페닐}-아세트산;
    - [5-(3-카르바모일-페닐)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - 4-[3-(3-에틸-우레이도)-8-(프로프-2-인일옥시카르보닐아미노-메틸)-이소퀴놀린-5-일]-벤조산;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-하이드록시-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-하이드록시-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리미딘-5-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [5-(4-카르바모일-페닐)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(6-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(4-하이드록시메틸-페닐)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - 프로프-2-인-1-일 ((5-(4-(아미노메틸)페닐)-3-(3-에틸우레이도)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바메이트;
    - 프로프-2-인-1-일 ((5-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(3-에틸우레이도)이소퀴놀린-8-일)메틸)카르바메이트;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-4-모르폴린-4-일-부티르아미드;
    - [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 3-모르폴린-4-일-프로필 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-플루오로-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-에틸 에스테르;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아세트아미드;
    - 사이클로프로판카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 프로피노산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - 1H-이미다졸-2-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - N-[3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-3-메톡시-프로피온아미드;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 프로프-2-인일 에스테르;
    - [5-클로로-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2-사이클로프로필-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2-아미노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2-에톡시-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2-tert-부톡시-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2-에틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2,6-디플루오로-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-이소프로폭시-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4'-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    - [5-[2-(2-카르바모일-에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - (4-{3-(3-에틸-우레이도)-8-[(2-메톡시-에톡시카르보닐아미노)-메틸]-이소퀴놀린-5-일}-피리딘-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    - [5-(2-카르바모일-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-메틸-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-메틸-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-4-일-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 2-카르바모일-에틸 에스테르;
    - 3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-아미드;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-플루오로-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-플루오로-3-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(5-플루오로-2-메틸-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2,3-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2,5-디메틸-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2,5-디플루오로-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - {3-(3-에틸-우레이도)-5-[2-(3-하이드록시-프로필)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [3-(3-에틸-우레이도)-5-(2-(메틸카르바모일-메틸)-피리딘-4-일)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-[2-(디메틸카르바모일-메틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - {3-(3-에틸-우레이도)-5-[2-(2-메틸카르바모일-에틸)-피리딘-4-일]-이소퀴놀린-8-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-[2-(2-디메틸카르바모일-에틸)-피리딘-4-일]-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    - [5-(2-시아노-피리딘-4-일)-3-(3-에틸-우레이도)-이소퀴놀린-8-일메틸]-카르밤산 메틸 에스테르;
    또는 이의 염.
  13. 약물로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 활성 성분(active principle)으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 치료적으로 비활성인 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 박테리아 감염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2020-01-23 大正製薬株式会社 ２（１ｈ）−キノリノン誘導体
WO2021129737A1 (zh) 2019-12-24 2021-07-01 南京明德新药研发有限公司 具有khk抑制作用的化合物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1199306B1 (en) 1999-07-26 2005-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylurea derivatives
EP1226138B1 (en) * 1999-10-08 2004-12-29 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
ES2331250T3 (es) 2000-12-15 2009-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos.
US6831068B2 (en) 2002-02-13 2004-12-14 Abbott Laboratories Macrolide antibacterial compounds
GB0206876D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE345132T1 (de) 2002-06-13 2006-12-15 Vertex Pharma 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4- carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen
US8193352B2 (en) 2003-01-31 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7615563B2 (en) 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
ATE438400T1 (de) 2004-03-19 2009-08-15 Warner Lambert Co Imidazopyridin- und imidazopyrimidin-derivate als antibakterielle mittel
MX2007004179A (es) 2004-10-07 2007-06-07 Warner Lambert Co Derivados de triazolpiridina como agentes antibacterianos.
CA2575764A1 (en) 2004-10-27 2006-05-11 Neurogen Corporation Diaryl ureas as cb1 antagonists
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
CN1958568B (zh) * 2005-11-03 2011-04-13 中国科学院上海药物研究所 一类预防或治疗幽门螺杆菌感染化合物、其制法和用途
US8394803B2 (en) 2005-11-07 2013-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2007146230A2 (en) 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
GB0724349D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
EP2102199B1 (en) 2006-12-04 2011-04-27 AstraZeneca AB Antibacterial polycyclic urea compounds
US8278337B2 (en) 2006-12-20 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Substituted pyridines that are JNK inhibitors
EP2155775A2 (en) 2007-05-11 2010-02-24 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Polybasic bacterial efflux pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
WO2009027732A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab 5-6-bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
EP2240450A1 (en) 2008-01-04 2010-10-20 Abbott Laboratories Trpa1 antagonists
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009155121A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
BRPI0913300A2 (pt) 2008-06-04 2018-05-22 Astrazeneca Ab composto, processo para o preparo e uso do mesmo, método de tratamento de infecção bacteriana em um animal, e, composição farmacêutica.
CN102105469A (zh) 2008-06-04 2011-06-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗细菌感染的杂环脲衍生物
US20090325902A1 (en) 2008-06-04 2009-12-31 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
US20110166088A1 (en) 2008-06-25 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents
TW201102065A (en) 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
UY32694A (es) 2009-06-08 2011-01-31 Astrazeneca Ab Derivados heterocíclicos de urea y métodos de uso de los mismos
TW201111380A (en) 2009-08-26 2011-04-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
CA2793975A1 (en) 2010-03-31 2011-10-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives

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