KR20140018212A - 관절 류머티즘의 검사 방법 및 관절 류머티즘 검사용 키트 - Google Patents

Abstract

신규 관절 류머티즘의 검사 방법 및 그러한 검사 방법에 사용되는 관절 류머티즘 검사용 키트를 제공한다. 본 발명에 관련된 관절 류머티즘의 검사 방법은 피검 동물의 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량을 측정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 이 측정은, 예를 들어, 탈린에 결합하는 항체를 사용한 면역학적 수법에 의해 실시된다. 본 발명에 관련된 관절 류머티즘 검사용 키트는 이와 같은 검사 방법에 사용하기 위한 것으로, 예를 들어 탈린에 결합하는 항체를 고착시킨 고상 담체를 포함한다.

Description

관절 류머티즘의 검사 방법 및 관절 류머티즘 검사용 키트 {NOVEL TEST METHOD FOR RHEUMATOID ARTHRITIS AND KIT FOR RHEUMATOID ARTHRITIS TEST}

본 발명은 관절 류머티즘의 검사 방법 및 그러한 검사 방법에 사용되는 관절 류머티즘 검사용 키트에 관한 것이다.

관절 류머티즘 (Rheumatoid Arthritis : RA) 은 관절의 활막 조직을 병변의 주좌로 하는 만성 염증성 질환으로, 유병률이 인구의 약 1 ％ 를 차지하는 질환이다. 관절 류머티즘은 그 초기에는 활막염을 초래하고, 점차 연골이나 뼈로 침범되어, 진행되면 관절이 파괴되고 변형된다. 또, 증상의 경과는 관절염의 관해·재연을 반복하며, 완치되는 예나 급속히 진행되는 예 등 다채롭다.

관절 류머티즘의 진단은 주로 증상에 따라 이루어지는데, 최근 환자의 혈청 중에 포함되는 자기 항체를 마커로 한 진단 방법이 주목을 받고 있다. 그러한 자기 항체로는 류머토이드 인자 (변성 IgG 에 대한 자기 항체), 항환상 시트룰린화 펩티드 항체 (항 CCP 항체) 등이 알려져 있다 (비특허문헌 1 참조).

그러나, 지금까지의 보고에서는, 류머토이드 인자의 감도는 75 ∼ 80 ％, 특이도는 50 ∼ 70 ％, 항 CCP 항체의 감도는 50 ∼ 75 ％, 특이도는 85 ∼ 95 ％ 로 반드시 만족되는 것은 아니었다 (비특허문헌 2, 3 참조).

Martinus A. M. et al., Arthritis Res. Ther., 4 : 87-93, 2002 Avouac J. et al., Ann. Rheum. Dis. 65 : 845-851, 2006 van Venrooij WJ. et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1143 : 268-285, 2008

그래서 본 발명은 지금까지 알려지지 않은 신규 마커의 탐색을 실시하여, 알아낸 신규 마커를 기초로 관절 류머티즘의 검사 방법 및 관절 류머티즘 검사용 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.

관절 류머티즘 환자에서는, 혈중의 림프구가 활성화되어 혈관 내피 세포와의 세포 접착이 항진하는 것과 동시에 림프구 유주도 항진하는 결과, 혈관 밖으로 림프구가 침윤되어, 이 침윤 림프구가 다양한 염증을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그래서 본건 발명자는, 신규 마커의 탐색을 실시함에 있어서, 세포와 기질이 접착하는 영역, 특히 림프구 내에서는 세포 접착 영역에 주로 집중하여 발현되는 고분자 세포 골격 단백질인 탈린 (Talin) 에 주목하였다.

탈린은 FERM 영역을 포함하는 분자량 47 kDa 의 N 말단 영역과, 한 묶음의 α 헤릭스로 이루어지는 분자량 190 kDa 의 C 말단 영역으로 구성되는 단백질이다. FERM 영역은 또한, N 말단측으로부터 F1 도메인, F2 도메인, F3 도메인의 3 개의 서브 영역으로 나뉘어져 있다. 생체 내에서는, 칼페인 (Calpain) 에 의해 절단된 N 말단 영역의 폴리펩티드, 그 중에서도 F3 도메인이 인테그린 β 서브 유닛에 결합하여, 인테그린의 세포 내로부터 세포 밖으로의 시그널 전달을 증강시켜 세포 접착이나 세포 유주를 항진시키는 것으로 알려져 있다.

본건 발명자는 관절 류머티즘 환자의 혈장 또는 혈청 중에 있어서의 탈린의 존재에 대하여 검토하였다. 그 결과, 뜻밖에도 관절 류머티즘 환자에게 있어서는 탈린이 혈장 또는 혈청 중에 우위로 존재하는 것을 알아냈다. 또, 관절 류머티즘 치료약에 의해 관절 류머티즘이 저질환 활동성 또는 관해에 이른 경우에는, 탈린량이 유의하게 저하되는 것을 알아냈다.

본 발명은 이와 같은 지견에 기초하여 완성된 것으로, 구체적으로는 이하와 같다.

(1) 피검 동물의 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량을 측정하는 공정을 포함하는 관절 류머티즘의 검사 방법.

(2) 상기 피검 동물에서 채취된 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 얻는 공정을 추가로 포함하는 상기 (1) 에 기재된 관절 류머티즘의 검사 방법.

(3) 탈린에 결합하는 항체를 이용하여, 상기 혈장 중 또는 혈청 중의 탈린량을 측정하는 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 관절 류머티즘의 검사 방법.

(4) 상기 피검 동물이 인간인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 1 항에 기재된 관절 류머티즘의 검사 방법.

(5) 관절 류머티즘의 진단 또는 관절 류머티즘 치료약의 치료 효과의 판정을 위해서 실시되는 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 1 항에 기재된 관절 류머티즘의 검사 방법.

(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 1 항에 기재된 관절 류머티즘의 검사 방법에 사용하기 위한 관절 류머티즘 검사용 키트.

(7) 탈린에 결합하는 항체를 고착시킨 고상 담체를 포함하는 상기 (6) 에 기재된 관절 류머티즘 검사용 키트.

본 발명에 의하면, 신규 관절 류머티즘의 검사 방법 및 그러한 검사 방법에 사용되는 관절 류머티즘 검사용 키트를 제공할 수 있다.

도 1 은 H-18 항체 및 H-300 항체를 사용한 샌드위치 ELISA 법에 의한 관절 류머티즘 진단 (실시예 1) 의 ROC 곡선을 나타내는 도면이다.
도 2 는 H-18 항체 및 M54246M 항체를 사용한 샌드위치 ELISA 법에 의한 관절 류머티즘 진단 (실시예 2) 의 ROC 곡선을 나타내는 도면이다.
도 3 은 항 CCP 항체를 사용한 관절 류머티즘 진단 (비교예 1) 의 ROC 곡선을 나타내는 도면이다.

＜관절 류머티즘의 검사 방법＞

본 발명에 관련된 관절 류머티즘의 검사 방법은 피검 동물의 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량을 측정하는 공정을 포함하는 것이다. 이 검사 방법은 피검 동물에서 채취된 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 얻는 공정을 추가로 포함하고 있어도 된다.

피검 동물로는, 관절 류머티즘에 이환될 수 있는 동물이면 특별히 제한은 없으며, 목적에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 인간, 래트, 마우스, 개, 소, 고양이, 토끼, 모르모트 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 인간이 바람직하다.

또, 혈장 및 혈청의 취득 방법은 특별히 한정되지 않으며, 종래 공지된 방법, 예를 들어 혈액으로부터 임상 검사용 검체로서 취득하는 혈장, 혈청의 분리 방법에 준할 수 있다. 예를 들어, 혈액을 EDTA 관이나 헤파린관 등에 채취하여, 원심 분리함으로써 혈장을 얻을 수 있다. 또, 혈액을 시험관 등에 채취하여, 원심 분리함으로써 혈청을 얻을 수 있다.

본 발명에 관련된 관절 류머티즘의 검사 방법에서는, 이와 같이 하여 얻어진 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량을 측정한다. 여기서, 「탈린량」이란, 탈린의 단백질량을 의미한다. 탈린이 복수의 아이소폼을 갖는 경우, 그 어느 것을 측정해도 된다. 예를 들어 인간인 경우, 탈린 1, 탈린 2 의 2 종류의 아이소폼이 존재한다. 탈린 1 의 mRNA 배열, 아미노산 배열을 각각 배열 번호 1, 2 에 나타낸다. 또, 탈린 2 의 mRNA 배열, 아미노산 배열을 각각 배열 번호 3, 4 에 나타낸다.

피검 동물의 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량은, 탈린에 결합하는 항체를 이용하여, 면역 화학적 방법에 의해 측정할 수 있다.

탈린에 결합하는 항체는 폴리클로날 항체이어도 되고 모노클로날 항체이어도 되며, 경우에 따라서는, 항체의 프래그먼트, 예를 들어 Fab＇, Fab, F(ab＇)₂ 를 사용할 수 있다. 이들 항체는 종래 공지된 방법에 의해 제작할 수 있다.

시판품으로는, H-18 항체 (산타크루즈·바이오테크놀로지사), H-300 항체 (산타크루즈·바이오테크놀로지사), TA205 항체 (애브캠사), M54246M 항체 (바이오 디자인사) 등을 들 수 있다.

탈린량의 측정은 공지된 엔자임이뮤노어세이 (EIA), 케밀루미네선스이뮤노어세이, 래디오이뮤노어세이 (RIA), 플루오로이뮤노어세이, 라텍스 응집법 등의 방법을 채용하여 실시할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 항체 및 표지 항원을 사용하는 경합법, 항원에 대한 인식 부위가 상이한 2 종류의 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체 (혹은 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체) 를 조합하여 사용하는 샌드위치 EIA 법, 항체를 고착시킨 라텍스 입자를 사용하는 라텍스 응집법 등을 들 수 있다.

이들 측정법에 있어서는, 필요에 따라 항원 또는 항체를 적당한 고상 담체에 고착시킬 수 있다. 고상 담체로는, 예를 들어 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 폴리아크릴산에스테르, 나일론, 폴리아세탈, 불소 수지 등의 합성 수지, 셀룰로오스, 아가로오스 등의 다당류, 유리, 금속 등을 들 수 있다. 이 고상 담체는 마이크로 플레이트상, 구상, 섬유상, 봉상, 반상 (盤狀), 용기상, 셀, 시험관 등의 다양한 형상으로 할 수 있다.

상기 서술한 바와 같은 면역 화학적 방법에 있어서, 항체나 항원은 필요에 따라 표지한 것이 사용된다. 이와 같은 표지로는, 효소 (퍼옥시다아제, 알칼리포스파타아제 등), 발광 물질 (아크리디늄에스테르, 이소루미놀, 루세페린 등) 외, 방사성 동위 원소 (¹²⁴I, ¹⁴C, ³H), 형광 물질 (플루오레세인이소티오시아네이트 등) 등을 들 수 있다. 이 외에, 비오틴 표지와 스트렙토아비딘을 조합하여 사용하는 방법도 채용할 수 있다.

이상과 같이 하여 피검 동물의 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량을 측정·정량함으로써, 관절 류머티즘에 대한 이환을 간편하게 진단할 수 있다. 즉, 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량이 소정의 임계값보다 많은 경우에는, 관절 류머티즘에 이환되고 있는 것으로 판단할 수 있다. 이 소정의 임계값은, 예를 들어, 관절 류머티즘에 이환되지 않은 대조 동물의 혈장 또는 혈청에 있어서의 평균값 등에 기초하여 설정할 수 있다.

또, 관절 류머티즘 치료약의 투여 전후에 있어서의 탈린량을 측정·정량함으로써, 그 치료약에 의한 치료 효과를 간편하게 판정할 수 있다. 즉, 관절 류머티즘 치료약의 투여 후에 있어서의 탈린량이 투여 전에 있어서의 탈린량보다 유의하게 저하되고 있으면, 그 치료약이 유효하다고 판정할 수 있다.

여기서, 관절 류머티즘 치료약으로는, 종래 공지된 치료약 및 향후 개발되는 모든 치료약을 포함할 수 있다. 종래 공지된 관절 류머티즘 치료약으로는, 예를 들어 생물학적 제제, 비스테로이드성 항염증약 (소염 진통약), 스테로이드약, 면역 억제제 등을 들 수 있다.

생물학적 제제로는, 키메라형 항 TNF-α 항체 제제, 가용성 TNF 리셉터나, 완전 인간형 항 TNF-α 항체 제제, 항 IL-6 리셉터 항체 제제 등을 들 수 있다. 비스테로이드성 항염증약으로는 프로스타글란딘 산생 억제제를 들 수 있으며, 관절의 통증이나 붓기를 경감화시킬 수는 있지만, 질환 자체의 진행이나 뼈·관절의 파괴를 억제하기는 곤란하다고 일컬어지고 있다. 스테로이드약은 우수한 항염증 효과에 의해 관절 류머티즘의 특효약으로서 이용되고 있지만, 그 부작용도 문제이다. 면역 억제제는 관절 류머티즘 환자의 면역 이상을 개선시킴으로써 관절 류머티즘의 염증을 억제하여 관해 도입을 목적으로 하는 것으로, 관절 류머티즘의 진행을 저지할 가능성이 있는 점에서, 질환 수식성 항류머티즘약이라고도 일컬어지고 있다. 효과 발현까지 시간을 필요로 하는 점에서 지효성 항류머티즘약이라고도 불리고 있다.

상기와 같이 관절 류머티즘 치료약은 여러 종류 존재하는데, 치료약의 효과 정도를 판정하고, 가장 효과적인 치료약을 선택하기 위해서라도, 본 발명에 관련된 검사 방법은 유용하다.

＜관절 류머티즘 검사용 키트＞

본 발명에 관련된 관절 류머티즘 검사용 키트는 본 발명에 관련된 관절 류머티즘의 검사 방법에 사용하기 위한 것이다. 이 진단용 키트에는, 예를 들어 탈린에 결합하는 항체를 고착시킨 고상 담체가 포함된다. 또, 표지된 2 차 항체나 발색 기질 등이 포함되어 있어도 된다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이하의 기재에 의해 전혀 한정하여 해석되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 1, 2, 비교예 1 에서는, 관절 류머티즘 환자 (RA 환자) 17 예, 컨트롤 14 예 (변형성 관절증 환자 8 예, 전신성 에리테마토데스 환자 1 예, 당뇨병 환자 1 예, 건강한 일반인 4 예) 를 피검자로 하였다. 또, 이하의 실시예 3 에서는, RA 환자 5 예를 피검자로 하였다.

＜실시예 1＞

각 피검자의 혈액을 EDTA 관에 채취하여, 실온에서 10 분간, 2500 rpm 으로 원심 분리함으로써 혈장을 얻었다.

이 혈장 중에 있어서의 탈린량을 샌드위치 ELISA 법에 의해 측정하였다.

우선, 탈린의 N 말단을 인식하는 H-18 항체 (산타크루즈·바이오테크놀로지사) 를 1 ㎍/mL 가 되도록 인산 완충액 (PBS) 으로 희석하고, 100 μL/well 이 되도록 96 웰 마이크로 플레이트에 넣어, 4 ℃ 에서 하룻밤 인큐베이트한 후, 200 μL/well 의 세정액으로 3 회 세정하였다. 이어서, 각 피검자의 혈장을 100 μL/well 이 되도록 96 웰 마이크로 플레이트에 넣어, 25 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한 후, 200 μL/well 의 세정액으로 3 회 세정하였다. 이어서, 1 차 항체로서 탈린의 N 말단을 인식하는 H-300 항체 (산타크루즈·바이오테크놀로지사) 를 2 ㎍/mL 가 되도록 PBS 로 희석하고, 100 μL/well 이 되도록 96 웰 마이크로 플레이트에 넣어, 25 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한 후, 200 μL/well 의 세정액으로 3 회 세정하였다. 이어서, 2 차 항체로서 HRP 표지 항염소 IgG 항체 (KPL 사) 를 2 ㎍/mL 가 되도록 PBS 로 희석하고, 100 μL/well 이 되도록 96 웰 마이크로 플레이트에 넣어, 25 ℃ 에서 1 시간 인큐베이트한 후, 200 μL/well 의 세정액으로 3 회 세정하였다.

이어서, 기질을 100 μL/well 가 되도록 96 웰 마이크로 플레이트에 넣어, 25 ℃ 에서 15 분간 인큐베이트한 후, 마이크로 플레이트 리더를 이용하여 파장 630 ㎚ 의 OD 값을 측정하였다.

실시예 1 에 있어서의 ROC 곡선을 도 1 에 나타낸다. ROC 해석의 결과, 도 1 에 대한 ROC 곡선하 면적 (AUC) 은 0.954 였다. 또, OD = 0.20 을 컷오프값으로 한 경우의 양성, 음성의 구별을 하기 표 1 에 나타낸다.

이 결과로부터, H-18 항체 및 H-300 항체를 사용한 샌드위치 ELISA 법에 의한 관절 류머티즘 진단은 감도가 14/17×100 = 82.4 ％, 특이도가 14/14×100 = 100 ％ 였다.

＜실시예 2＞

1 차 항체로서 탈린의 C 말단을 인식하는 M54246M 항체 (바이오 디자인사) 를 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 혈장 중에 있어서의 탈린량을 샌드위치 ELISA 법에 의해 측정하였다.

실시예 2 에 있어서의 ROC 곡선을 도 2 에 나타낸다. ROC 해석의 결과, 도 2 에 대한 ROC 곡선하 면적 (AUC) 은 0.819 였다. 또, OD = 0.05 를 컷오프값으로 한 경우의 양성, 음성의 구별을 하기 표 2 에 나타낸다.

이 결과로부터, H-18 항체 및 M54246M 항체를 사용한 샌드위치 ELISA 법에 의한 관절 류머티즘 진단은 감도가 15/17×100 = 88.2 ％, 특이도가 11/14×100 = 78.6 ％ 였다.

＜비교예 1＞

각 피검자의 혈액을 혈청용 채혈관에 채취하여, 실온에서 10 분간, 2,500 rpm 으로 원심 분리함으로써 혈청을 얻었다. 이 혈청 중에 있어서의 항 CCP 항체값을, 시판 키트 (메사캅 CCP, MBL 사) 를 이용하여 측정하였다.

비교예 1 에 있어서의 ROC 곡선을 도 3 에 나타낸다. ROC 해석의 결과, 도 3 에 대한 ROC 곡선하 면적 (AUC) 은 0.838 이었다. 또, 항체값 = 6.60 을 컷오프값으로 한 경우의 양성, 음성의 구별을 하기 표 3 에 나타낸다.

이 결과로부터, 항 CCP 항체를 사용한 관절 류머티즘 진단은 감도가 11/17×100 = 64.7 ％, 특이도가 13/14×100 = 92.9 ％ 였다.

이상의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, RA 환자의 혈중에는 탈린이 우위로 존재하고, 따라서, 혈중의 탈린량을 측정함으로써 관절 류머티즘에 대한 이환을 간편하게 검사하는 것이 가능하다. 또한, 그 검사 방법은 항 CCP 항체를 사용한 기존의 방법보다 감도가 우수한 것이다.

＜실시예 3＞

5 명의 RA 환자에 대한 관절 류머티즘 치료약의 치료 효과를 탈린량의 측정에 의해 확인하였다. 탈린량의 측정은, 실시예 1 과 동일하게, H-18 항체 및 H-300 항체를 사용한 샌드위치 ELISA 법에 의해 OD 값을 측정함으로써 실시하였다. 또, 통상적인 임상 검사와 동 수법에 의해 CRP 량, MMP-3 량의 측정도 실시하였다. 또한, 유럽 류머티즘 연맹 (EULAR) 이 추장하는 DAS (Disease Activity Score) 28 의 스코어도 산출하였다. DAS28 의 스코어는 5.1 이상이 고질환 활동성, 3.2 이상 5.1 미만이 중질환 활동성, 3.2 미만이 저질환 활동성으로 판단된다. 결과를 하기 표 4 에 나타낸다.

증례 1 은, MTX (메토트렉세이트) 를 사용한 치료에 ADA (아달리무맙) 를 병용함으로써, EULAR 의 반응성 기준에 적용시켰을 때에 good responder (DAS28 : 5.43 → 2.62) 인 일례이다. 탈린량은 MTX 만인 경우에는 고값 (OD 값 : 0.568) 이었지만, ADA 를 병용함으로써 정상값 (OD 값 : 0.139) 이 되었다. 한편, MMP-3 량은 ADA 의 병용에 의해서도 유의한 저하를 나타내지 않아, 관절 류머티즘의 병태를 반영하고 있지 않았다.

증례 2 는 SASP (살라조술파피리딘) 를 사용한 치료에 의해서도 EULAR 의 반응성 기준에 적용시켰을 때에 none responder (DAS28 : 5.12 → 4.21) 인 일례이다. 탈린량은 SASP 치료에 의해서도 고값 그대로 (OD 값 : 0.258 → 0.294) 였다. 한편, CRP 량은 SASP 치료 후에 정상값 (0.19 ㎎/dL) 이 되어, 관절 류머티즘의 병태를 반영하고 있지 않았다.

증례 3 은, MTX (메토트렉세이트) 를 사용한 치료에 IFX (인플릭시맙) 를 병용했음에도 불구하고, none responder (DAS28 : 4.87 → 3.95) 인 일례이다. 탈린량은 IFX 의 병용에 의해서도 고값 그대로 (OD 값 : 0.205 → 0.223) 였다.

증례 4 는, BUC (부시라민) 를 사용한 치료에 ADA (아달리무맙) 를 병용함으로써, good responder (DAS28 : 4.55 → 2.45) 인 일례이다. 탈린량은 BUC 만인 경우에는 고값 (OD 값 : 0.258) 이었지만, ADA 를 병용함으로써 정상값 (OD 값 : 0.164) 이 되었다.

증례 5 는 TCZ (토실리주맙) 를 사용한 치료에 의해서도 none responder (DAS28 : 5.09 → 4.50) 인 일례이다. 탈린량은 TCZ 치료에 의해서도 고값 그대로 (OD 값 : 2.093 → 1.787) 였다.

이상의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 혈중의 탈린량은 관절 류머티즘의 병태와 상관되며, 또한 CRP 나 MMP-3 과 같은 다른 인자보다 관절 류머티즘의 병태를 정확하게 반영하고 있었다. 따라서, 혈중의 탈린량을 측정함으로써, 관절 류머티즘 치료약에 의한 치료 효과를 간편하고 또한 정확하게 판정할 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> KayteeBio, Co.&Ltd. <120> NOVEL TEST METHOD FOR RHEUMATOID ARTHRITIS AND KIT FOR RHEUMATOID ARTHRITIS TEST <130> ATF-057PCT <140> PCT/JP2011/063563 <141> 2011-06-14 <150> JP 2010-279005 <151> 2010-12-15 <160> 4 <210> 1 <211> 8187 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 cccgagaagc ggcggggcgg cgggccggcg ggcggggcgc agagccaggc agcgcaggta 60 tagccaggct ggagaaaaga agctgccacc atggttgcac tttcactgaa gatcagcatt 120 gggaatgtgg tgaagacgat gcagtttgag ccgtctacca tggtgtacga cgcctgccgc 180 atcattcgtg agcggatccc agaggcccca gctggtcctc ccagcgactt tgggctcttt 240 ctgtcagatg atgaccccaa aaagggtata tggctggagg ctgggaaagc tttggactac 300 tacatgctcc gaaatgggga cactatggag tacaggaaga aacagagacc cctgaagatc 360 cgtatgctgg atggaactgt gaagacgatc atggtggatg actctaagac tgtcactgac 420 atgctcatga ccatctgtgc ccgcattggc atcaccaatc atgatgaata ttcattggtt 480 cgagagctga tggaagagaa aaaggaggaa ataacaggga ccttaagaaa ggacaagaca 540 ttgctgcgag atgaaaagaa gatggagaaa ctaaagcaga aattgcacac agatgatgag 600 ttgaactggc 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ctctggtcct gagaatttcc aggtgggcag catgccccct 1500 gcccagcagc agattaccag cggccagatg caccgaggac acatgcctcc tctgacttca 1560 gcccagcagg cactcactgg aaccattaac tccagcatgc aggccgtgca ggctgcccag 1620 gccaccctgg atgactttga cactctgccg cctcttggcc aggatgctgc ctctaaggcc 1680 tggcgtaaaa acaagatgga tgaatcaaag catgagatcc actctcaggt agatgccatc 1740 acagctggta ctgcgtctgt ggtgaacctg acagcagggg accctgctga gacagactat 1800 accgcagtgg gctgtgcagt caccacaatc tcctccaacc tgacggagat gtcccgtggg 1860 gtgaagctgc tggctgcctt gctggaggac gaaggcggca gtggtcggcc cctgttgcag 1920 gcagcaaagg gccttgcggg agcagtgtca gaactgctgc gcagtgccca accagccagt 1980 gctgagcccc gtcagaacct gctgcaagca gctgggaacg tgggccaggc cagtggggag 2040 ctgttgcaac aaattgggga aagtgatact gacccccact tccaggatgc gctaatgcag 2100 ctcgccaaag ctgtggcaag tgctgcagct gccctggtcc tcaaggccaa gagtgtggcc 2160 cagcggacag aggactcggg acttcagacc caagttattg ctgcagcaac acagtgtgcc 2220 ctatccactt cccaactagt ggcctgtact aaggtggtgg cacctacaat cagctcacct 2280 gtctgccaag agcaactggt 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tggccaaagc tgttgccaat 2040 gcagctgcca tgttggtact aaaggcaaag aatgttgccc aagtggccga agacactgtc 2100 ctacagaaca gggtaattgc tgctgccacc cagtgtgccc tctccacctc ccagcttgtg 2160 gcatgtgcca aggttgtgag ccccactatt agctcccctg tgtgccagga gcagctgatt 2220 gaagcaggga agctggtgga ccgctcggtg gagaactgtg tccgtgcctg ccaggcggcc 2280 actaccgata gtgagctcct gaagcaggtc agcgcagcgg ccagcgtggt cagccaggcc 2340 ctccatgatc tcctgcagca tgtgcggcag tttgccagcc gaggcgagcc catcggccgc 2400 tacgaccagg ctactgacac catcatgtgt gtcaccgaga gcatcttcag ctccatgggt 2460 gacgctggtg aaatggtgcg ccaggcgcgg gttctggccc aagccacatc agacctcgtc 2520 aatgccatga ggtcagatgc agaagccgaa atcgacatgg agaattcaaa gaagctcctg 2580 gcagcagcaa aactcttagc tgactccact gctcgcatgg tggaagctgc aaagggggct 2640 gcagccaacc cagagaatga ggaccagcag caaaggctga gagaagctgc agaaggcctc 2700 cgggtagcaa ccaacgcagc tgcccagaat gctattaaga aaaaaattgt caaccgactg 2760 gaggttgcag ccaagcaggc cgcagcggca gccacacaga ccatcgccgc ctcccagaat 2820 gcagctgttt ccaacaagaa ccctgcggcc cagcagcagc 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accccgagac ccaggtggtt 6240 ttgatcaatg ccatcaaaga tgtggccaag gccctttctg atctcatcag tgctaccaag 6300 ggagctgcca gcaagccagt ggacgaccct tccatgtacc agctcaaggg ggctgccaag 6360 gtgatggtga ccaatgtcac ctcgctcctc aagactgtaa aggcagtgga ggatgaggcc 6420 acccggggca ccagggcgct tgaggccaca attgaatgca taaagcagga gcttacggtg 6480 ttccagtcaa aagacgtacc tgaaaagaca tcatcacctg aagaatccat aaggatgacg 6540 aaaggcatca ccatggcaac agccaaagcc gtggcagctg ggaactcatg tagacaggag 6600 gacgtgattg ctactgccaa cctgagccgg aaagccgtgt cagatatgtt gacggcttgc 6660 aagcaagcat ccttccaccc cgatgtcagt gacgaggtga gaaccagagc cttgcgtttc 6720 gggacggagt gcacccttgg ctacttggac ctcctggagc acgtcttggt gattcttcag 6780 aaaccaaccc cagaattcaa gcagcagctg gccgctttct ccaagcgagt cgccggcgct 6840 gtgacagagc tcatccaggc ggcggaagcc atgaaaggaa cagagtgggt ggatccagaa 6900 gacccaactg tcattgcaga aacagagtta ctgggggctg cagcatccat cgaagctgct 6960 gctaagaagt tagagcaact gaagccaaga gcaaaaccaa aacaagcgga tgagaccctg 7020 gactttgagg aacagatctt ggaagctgct aaatccattg 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gctgtgccca gggcagctgc 9600 cctcttctgc ctgtgcccca tcccatcctg aaaacccagg accaaggcag gggcaggcag 9660 ccagttcttc caccttgcct cagagtcatt taaaaccttt actgcatttg ataccagaaa 9720 agcctccaga gacaaaccaa atgcaaaggc ctttccttta taactctaaa gaacaggcat 9780 cgaaagttta tttttgtagg agctatataa atactcacct ttctggagtc gtccagtgct 9840 gggagctttg gggagtttgg ttctcagtta tcacctggta tggtcccagt ttctcatctg 9900 tcctttcctc atccaccctg cacatgtgta tgtgaacggc ttcgtggccg gtgtggtggt 9960 ttctcatttc ataagatagt tgaagggcca tgccttgtct ggatgttatt taataggcac 10020 tactgcggtg tcctcagatg gtactgaggg ggccttctgg tccttcaaag gaaaataaca 10080 caggcatgag ttcatttggg agtgtgaact ttcagaacac ctaataagag agtggtgtca 10140 gagtaaaaac ggccccaggt ctggagcata gaagtgtatc tctgtgaaga gagagccggt 10200 gtgttgacat gtggttcttc tcacacccct ctactcctcg agggctttga atccttgggc 10260 tgatttttgt gccagaaatt gctgttcccg atggccaaaa ggggaacctg aactggattt 10320 cagaactgcc cagtgatttg aaaatttaga ttttacttgg gcctttcagg agtctttaga 10380 tagggatgct gaggtcatat ttagttcaat gaacagccct tgtttaagtt ttgccagtgt 10440 ccagccagct gtggccctgg ccatctgtgc aggcaggttc ctcaattcct ggttggccct 10500 gcagtcggtc aacacagtcc ctccaggtcg gctgcagagg cagctgccca gcctgcagtc 10560 tatgcacggg ccttaagaaa tgagctgcct gtagcctcac ggcatatgct tttatcaggg 10620 aaaacccttc gagcttcttc tgattctcac ctgcttgctt tctggctgtc ttagtcagtg 10680 tgtttacagg caactaaagc ctgttcctaa tttatcaaaa aattataacc aaaattcacc 10740 atagcctaag agagtaaacc ccacctccaa agtgatgcca aggccaaaac ctcatcaagg 10800 aaccagacac aggtcaaaag tggtgagcaa gccatggtct ctgctcctgg ggaactcaca 10860 cgctgacccc cgaggagcct tggtttcctc cctggcagat agtccccaga atcttctctc 10920 ccagctttga ggttctgggc tctggaaagg cctctgggat gctggcctta agatctcagc 10980 acagactatc agcatgttcc attctcagat tcctggagga aaggtaccct ctgttgacca 11040 aggggctggc tgcttctgag acttaccaac ccaagaaatt tggagacatt cccctcaggc 11100 taaaaggcag cggtccccag agttcagaaa gcaaaagatc ttgacaactg tgccagtagt 11160 ggctctggtc ctatctctcc acagtgctgg cctctgctgg ggaaggcatc tttcccaaag 11220 gtatccccaa gtaccatgtt gaaaatgtcc tcagtctgtt gctccatctt tctgagcctc 11280 tgcttggtat gtcatgttta tggtcactac ggatgagtgt gtgcagagtt tgggttgatt 11340 cttttaaatg ctacaaacaa gagctatttc ttttcaataa aaaaggtttg gattcggcct 11400 cttcctctga gcccacctcc cagccctcca gggagcatca gtgtacctga gtcactttgt 11460 ctgcatctct tcatcccaca aaacacgagg ctgggtctca ttcagcggcc tctcaccaac 11520 cttcaagatc cagaagaaaa caggaacgtt cagctctgcc ctgtgtcgta tctaatcaca 11580 tacattaatt tatctaacca cataagttat ttttttttat ttgccagaaa taaaccttta 11640 aaggaacaaa 11650 <210> 4 <211> 2542 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Val Ala Leu Ser Leu Lys Ile Cys Val Arg His Cys Asn Val Val 1 5 10 15 Lys Thr Met Gln Phe Glu Pro Ser Thr Ala Val Tyr Asp Ala Cys Arg 20 25 30 Val Ile Arg Glu Arg Val Pro Glu Ala Gln Thr Gly Gln Ala Ser Asp 35 40 45 Tyr Gly Leu Phe Leu Ser Asp Glu Asp Pro Arg Lys Gly Ile Trp Leu 50 55 60 Glu Ala Gly Arg Thr Leu Asp Tyr Tyr Met Leu Arg Asn Gly Asp Ile 65 70 75 80 Leu Glu Tyr Lys Lys Lys Gln Arg Pro Gln Lys Ile Arg Met Leu Asp 85 90 95 Gly Ser Val 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Arg Thr Tyr Gly Val Ser Phe Phe Leu Val Lys Glu 305 310 315 320 Lys Met Lys Gly Lys Asn Lys Leu Val Pro Arg Leu Leu Gly Ile Thr 325 330 335 Lys Asp Ser Val Met Arg Val Asp Glu Lys Thr Lys Glu Val Leu Gln 340 345 350 Glu Trp Pro Leu Thr Thr Val Lys Arg Trp Ala Ala Ser Pro Lys Ser 355 360 365 Phe Thr Leu Asp Phe Gly Glu Tyr Gln Glu Ser Tyr Tyr Ser Val Gln 370 375 380 Thr Thr Glu Gly Glu Gln Ile Ser Gln Leu Ile Ala Gly Tyr Ile Asp 385 390 395 400 Ile Ile Leu Lys Lys Lys Gln Ser Lys Asp Arg Phe Gly Leu Glu Gly 405 410 415 Asp Glu Glu Ser Thr Met Leu Glu Glu Ser Val Ser Pro Lys Lys Ser 420 425 430 Thr Ile Leu Gln Gln Gln Phe Asn Arg Thr Gly Lys Ala Glu His Gly 435 440 445 Ser Val Ala Leu Pro Ala Val Met Arg Ser Gly Ser Ser Gly Pro Glu 450 455 460 Thr Phe Asn Val Gly Ser Met Pro Ser Pro Gln Gln Gln Val Met Val 465 470 475 480 Gly Gln Met His Arg Gly His Met Pro Pro Leu Thr Ser Ala Gln Gln 485 490 495 Ala Leu Met Gly Thr Ile Asn Thr Ser Met His Ala Val Gln Gln Ala 500 505 510 Gln Asp Asp Leu Ser Glu Leu Asp Ser Leu Pro Pro Leu Gly Gln Asp 515 520 525 Met Ala Ser Arg Val Trp Val Gln Asn Lys Val Asp Glu Ser Lys His 530 535 540 Glu Ile His Ser Gln Val Asp Ala Ile Thr Ala Gly Thr Ala Ser Val 545 550 555 560 Val Asn Leu Thr Ala Gly Asp Pro Ala Asp Thr Asp Tyr Thr Ala Val 565 570 575 Gly Cys Ala Ile Thr Thr Ile Ser Ser Asn Leu Thr Glu Met Ser Lys 580 585 590 Gly Val Lys Leu Leu Ala Ala Leu Met Asp Asp Glu Val Gly Ser Gly 595 600 605 Glu Asp Leu Leu Arg Ala Ala Arg Thr Leu Ala Gly Ala Val Ser Asp 610 615 620 Leu Leu Lys Ala Val Gln Pro Thr Ser Gly Glu Pro Arg Gln Thr Val 625 630 635 640 Leu Thr Ala Ala Gly Ser Ile Gly Gln Ala Ser Gly Asp Leu Leu Arg 645 650 655 Gln Ile Gly Glu Asn Glu Thr Asp Glu Arg Phe Gln Asp Val Leu Met 660 665 670 Ser Leu Ala Lys Ala Val Ala Asn Ala Ala Ala Met Leu Val Leu Lys 675 680 685 Ala Lys Asn Val Ala Gln Val Ala Glu Asp Thr Val Leu Gln Asn Arg 690 695 700 Val Ile Ala Ala Ala Thr Gln Cys Ala Leu Ser Thr Ser Gln Leu Val 705 710 715 720 Ala Cys Ala Lys Val Val Ser Pro Thr Ile Ser Ser Pro Val Cys Gln 725 730 735 Glu Gln Leu Ile Glu Ala Gly Lys Leu Val Asp Arg Ser Val Glu Asn 740 745 750 Cys Val Arg Ala Cys Gln Ala Ala Thr Thr Asp Ser Glu Leu Leu Lys 755 760 765 Gln Val Ser Ala Ala Ala Ser Val Val Ser Gln Ala Leu His Asp Leu 770 775 780 Leu Gln His Val Arg Gln Phe Ala Ser Arg Gly Glu Pro Ile Gly Arg 785 790 795 800 Tyr Asp Gln Ala Thr Asp Thr Ile Met Cys Val Thr Glu Ser Ile Phe 805 810 815 Ser Ser Met Gly Asp Ala Gly Glu Met Val Arg Gln Ala Arg Val Leu 820 825 830 Ala Gln Ala Thr Ser Asp Leu Val Asn Ala Met Arg Ser Asp Ala Glu 835 840 845 Ala Glu Ile Asp Met Glu Asn Ser Lys Lys Leu Leu Ala Ala Ala Lys 850 855 860 Leu Leu Ala Asp Ser Thr Ala Arg Met Val Glu Ala Ala Lys Gly Ala 865 870 875 880 Ala Ala Asn Pro Glu Asn Glu Asp Gln Gln Gln Arg Leu Arg Glu Ala 885 890 895 Ala Glu Gly Leu Arg Val Ala Thr Asn Ala Ala Ala Gln Asn Ala Ile 900 905 910 Lys Lys Lys Ile Val Asn Arg Leu Glu Val Ala Ala Lys Gln Ala Ala 915 920 925 Ala Ala Ala Thr Gln Thr Ile Ala Ala Ser Gln Asn Ala Ala Val Ser 930 935 940 Asn Lys Asn Pro Ala Ala Gln Gln Gln Leu Val Gln Ser Cys Lys Ala 945 950 955 960 Val Ala Asp His Ile Pro Gln Leu Val Gln Gly Val Arg Gly Ser Gln 965 970 975 Ala Gln Ala Glu Asp Leu Ser Ala Gln Leu Ala Leu Ile Ile Ser Ser 980 985 990 Gln Asn Phe Leu Gln Pro Gly Ser Lys Met Val Ser Ser Ala Lys Ala 995 1000 1005 Ala Val Pro Thr Val Ser Asp Gln Ala Ala Ala Met Gln Leu Ser Gln 1010 1015 1020 Cys Ala Lys Asn Leu Ala Thr Ser Leu Ala Glu Leu Arg Thr Ala Ser 1025 1030 1035 1040 Gln Lys Ala His Glu Ala Cys Gly Pro Met Glu Ile Asp Ser Ala Leu 1045 1050 1055 Asn Thr Val Gln Thr Leu Lys Asn Glu Leu Gln Asp Ala Lys Met Ala 1060 1065 1070 Ala Val Glu Ser Gln Leu Lys Pro Leu Pro Gly Glu Thr Leu Glu Lys 1075 1080 1085 Cys Ala Gln Asp Leu Gly Ser Thr Ser Lys Ala Val Gly Ser Ser Met 1090 1095 1100 Ala Gln Leu Leu Thr Cys Ala Ala Gln Gly Asn Glu His Tyr Thr Gly 1105 1110 1115 1120 Val Ala Ala Arg Glu Thr Ala Gln Ala Leu Lys Thr Leu Ala Gln Ala 1125 1130 1135 Ala Arg Gly Val Ala Ala Ser Thr Thr Asp Pro Ala Ala Ala His Ala 1140 1145 1150 Met Leu Asp Ser Ala Arg Asp Val Met Glu Gly Ser Ala Met Leu Ile 1155 1160 1165 Gln Glu Ala Lys Gln Ala Leu Ile Ala Pro Gly Asp Ala Glu Arg Gln 1170 1175 1180 Gln Arg Leu Ala Gln Val Ala Lys Ala Val Ser His Ser Leu Asn Asn 1185 1190 1195 1200 Cys Val Asn Cys Leu Pro Gly Gln Lys Asp Val Asp Val Ala Leu Lys 1205 1210 1215 Ser Ile Gly Glu Ser Ser Lys Lys Leu Leu Val Asp Ser Leu Pro Pro 1220 1225 1230 Ser Thr Lys Pro Phe Gln Glu Ala Gln Ser Glu Leu Asn Gln Ala Ala 1235 1240 1245 Ala Asp Leu Asn Gln Ser Ala Gly Glu Val Val His Ala Thr Arg Gly 1250 1255 1260 Gln Ser Gly Glu Leu Ala Ala Ala Ser Gly Lys Phe Ser Asp Asp Phe 1265 1270 1275 1280 Asp Glu Phe Leu Asp Ala Gly Ile Glu Met Ala Gly Gln Ala Gln Thr 1285 1290 1295 Lys Glu Asp Gln Ile Gln Val Ile Gly Asn Leu Lys Asn Ile Ser Met 1300 1305 1310 Ala Ser Ser Lys Leu Leu Leu Ala Ala Lys Ser Leu Ser Val Asp Pro 1315 1320 1325 Gly Ala Pro Asn Ala Lys Asn Leu Leu Ala Ala Ala Ala Arg Ala Val 1330 1335 1340 Thr Glu Ser Ile Asn Gln Leu Ile Thr Leu Cys Thr Gln Gln Ala Pro 1345 1350 1355 1360 Gly Gln Lys Glu Cys Asp Asn Ala Leu Arg Glu Leu Glu Thr Val Lys 1365 1370 1375 Gly Met Leu Asp Asn Pro Asn Glu Pro Val Ser Asp Leu Ser Tyr Phe 1380 1385 1390 Asp Cys Ile Glu Ser Val Met Glu Asn Ser Lys Val Leu Gly Glu Ser 1395 1400 1405 Met Ala Gly Ile Ser Gln Asn Ala Lys Thr Gly Asp Leu Pro Ala Phe 1410 1415 1420 Gly Glu Cys Val Gly Ile Ala Ser Lys Ala Leu Cys Gly Leu Thr Glu 1425 1430 1435 1440 Ala Ala Ala Gln Ala Ala Tyr Leu Val Gly Ile Ser Asp Pro Asn Ser 1445 1450 1455 Gln Ala Gly His Gln Gly Leu Val Asp Pro Ile Gln Phe Ala Arg Ala 1460 1465 1470 Asn Gln Ala Ile Gln Met Ala Cys Gln Asn Leu Val Asp Pro Gly Ser 1475 1480 1485 Ser Pro Ser Gln Val Leu Ser Ala Ala Thr Ile Val Ala Lys His Thr 1490 1495 1500 Ser Ala Leu Cys Asn Ala Cys Arg Ile Ala Ser Ser Lys Thr Ala Asn 1505 1510 1515 1520 Pro Val Ala Lys Arg His Phe Val Gln Ser Ala Lys Glu Val Ala Asn 1525 1530 1535 Ser Thr Ala Asn Leu Val Lys Thr Ile Lys Ala Leu Asp Gly Asp Phe 1540 1545 1550 Ser Glu Asp Asn Arg Asn Lys Cys Arg Ile Ala Thr Ala Pro Leu Ile 1555 1560 1565 Glu Ala Val Glu Asn Leu Thr Ala Phe Ala Ser Asn Pro Glu Phe Val 1570 1575 1580 Ser Ile Pro Ala Gln Ile Ser Ser Glu Gly Ser Gln Ala Gln Glu Pro 1585 1590 1595 1600 Ile Leu Val Ser Ala Lys Thr Met Leu Glu Ser Ser Ser Tyr Leu Ile 1605 1610 1615 Arg Thr Ala Arg Ser Leu Ala Ile Asn Pro Lys Asp Pro Pro Thr Trp 1620 1625 1630 Ser Val Leu Ala Gly His Ser His Thr Val Ser Asp Ser Ile Lys Ser 1635 1640 1645 Leu Ile Thr Ser Ile Arg Asp Lys Ala Pro Gly Gln Arg Glu Cys Asp 1650 1655 1660 Tyr Ser Ile Asp Gly Ile Asn Arg Cys Ile Arg Asp Ile Glu Gln Ala 1665 1670 1675 1680 Ser Leu Ala Ala Val Ser Gln Ser Leu Ala Thr Arg Asp Asp Ile Ser 1685 1690 1695 Val Glu Ala Leu Gln Glu Gln Leu Thr Ser Val Val Gln Glu Ile Gly 1700 1705 1710 His Leu Ile Asp Pro Ile Ala Thr Ala Ala Arg Gly Glu Ala Ala Gln 1715 1720 1725 Leu Gly His Lys Val Thr Gln Leu Ala Ser Tyr Phe Glu Pro Leu Ile 1730 1735 1740 Leu Ala Ala Val Gly Val Ala Ser Lys Ile Leu Asp His Gln Gln Gln 1745 1750 1755 1760 Met Thr Val Leu Asp Gln Thr Lys Thr Leu Ala Glu Ser Ala Leu Gln 1765 1770 1775 Met Leu Tyr Ala Ala Lys Glu Gly Gly Gly Asn Pro Lys Ala Gln His 1780 1785 1790 Thr His Asp Ala Ile Thr Glu Ala Ala Gln Leu Met Lys Glu Ala Val 1795 1800 1805 Asp Asp Ile Met Val Thr Leu Asn Glu Ala Ala Ser Glu Val Gly Leu 1810 1815 1820 Val Gly Gly Met Val Asp Ala Ile Ala Glu Ala Met Ser Lys Leu Asp 1825 1830 1835 1840 Glu Gly Thr Pro Pro Glu Pro Lys Gly Thr Phe Val Asp Tyr Gln Thr 1845 1850 1855 Thr Val Val Lys Tyr Ser Lys Ala Ile Ala Val Thr Ala Gln Glu Met 1860 1865 1870 Met Thr Lys Ser Val Thr Asn Pro Glu Glu Leu Gly Gly Leu Ala Ser 1875 1880 1885 Gln Met Thr Ser Asp Tyr Gly His Leu Ala Phe Gln Gly Gln Met Ala 1890 1895 1900 Ala Ala Thr Ala Glu Pro Glu Glu Ile Gly Phe Gln Ile Arg Thr Arg 1905 1910 1915 1920 Val Gln Asp Leu Gly His Gly Cys Ile Phe Leu Val Gln Lys Ala Gly 1925 1930 1935 Ala Leu Gln Val Cys Pro Thr Asp Ser Tyr Thr Lys Arg Glu Leu Ile 1940 1945 1950 Glu Cys Ala Arg Ala Val Thr Glu Lys Val Ser Leu Val Leu Ser Ala 1955 1960 1965 Leu Gln Ala Gly Asn Lys Gly Thr Gln Ala Cys Ile Thr Ala Ala Thr 1970 1975 1980 Ala Val Ser Gly Ile Ile Ala Asp Leu Asp Thr Thr Ile Met Phe Ala 1985 1990 1995 2000 Thr Ala Gly Thr Leu Asn Ala Glu Asn Ser Glu Thr Phe Ala Asp His 2005 2010 2015 Arg Glu Asn Ile Leu Lys Thr Ala Lys Ala Leu Val Glu Asp Thr Lys 2020 2025 2030 Leu Leu Val Ser Gly Ala Ala Ser Thr Pro Asp Lys Leu Ala Gln Ala 2035 2040 2045 Ala Gln Ser Ser Ala Ala Thr Ile Thr Gln Leu Ala Glu Val Val Lys 2050 2055 2060 Leu Gly Ala Ala Ser Leu Gly Ser Asp Asp Pro Glu Thr Gln Val Val 2065 2070 2075 2080 Leu Ile Asn Ala Ile Lys Asp Val Ala Lys Ala Leu Ser Asp Leu Ile 2085 2090 2095 Ser Ala Thr Lys Gly Ala Ala Ser Lys Pro Val Asp Asp Pro Ser Met 2100 2105 2110 Tyr Gln Leu Lys Gly Ala Ala Lys Val Met Val Thr Asn Val Thr Ser 2115 2120 2125 Leu Leu Lys Thr Val Lys Ala Val Glu Asp Glu Ala Thr Arg Gly Thr 2130 2135 2140 Arg Ala Leu Glu Ala Thr Ile Glu Cys Ile Lys Gln Glu Leu Thr Val 2145 2150 2155 2160 Phe Gln Ser Lys Asp Val Pro Glu Lys Thr Ser Ser Pro Glu Glu Ser 2165 2170 2175 Ile Arg Met Thr Lys Gly Ile Thr Met Ala Thr Ala Lys Ala Val Ala 2180 2185 2190 Ala Gly Asn Ser Cys Arg Gln Glu Asp Val Ile Ala Thr Ala Asn Leu 2195 2200 2205 Ser Arg Lys Ala Val Ser Asp Met Leu Thr Ala Cys Lys Gln Ala Ser 2210 2215 2220 Phe His Pro Asp Val Ser Asp Glu Val Arg Thr Arg Ala Leu Arg Phe 2225 2230 2235 2240 Gly Thr Glu Cys Thr Leu Gly Tyr Leu Asp Leu Leu Glu His Val Leu 2245 2250 2255 Val Ile Leu Gln Lys Pro Thr Pro Glu Phe Lys Gln Gln Leu Ala Ala 2260 2265 2270 Phe Ser Lys Arg Val Ala Gly Ala Val Thr Glu Leu Ile Gln Ala Ala 2275 2280 2285 Glu Ala Met Lys Gly Thr Glu Trp Val Asp Pro Glu Asp Pro Thr Val 2290 2295 2300 Ile Ala Glu Thr Glu Leu Leu Gly Ala Ala Ala Ser Ile Glu Ala Ala 2305 2310 2315 2320 Ala Lys Lys Leu Glu Gln Leu Lys Pro Arg Ala Lys Pro Lys Gln Ala 2325 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Leu Arg Glu Asp Glu Gly 2530 2535 2540

Claims (7)

1. 피검 동물의 혈장 중 또는 혈청 중에 있어서의 탈린량을 측정하는 공정을 포함하는 관절 류머티즘의 검사 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 피검 동물에서 채취된 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 얻는 공정을 추가로 포함하는 관절 류머티즘의 검사 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   탈린에 결합하는 항체를 이용하여, 상기 혈장 중 또는 혈청 중의 탈린량을 측정하는 관절 류머티즘의 검사 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 피검 동물이 인간인 관절 류머티즘의 검사 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
   관절 류머티즘의 진단 또는 관절 류머티즘 치료약의 치료 효과의 판정을 위해서 실시되는 관절 류머티즘의 검사 방법.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 관절 류머티즘의 검사 방법에 사용하기 위한 관절 류머티즘 검사용 키트.
7. 제 6 항에 있어서,
   탈린에 결합하는 항체를 고착시킨 고상 담체를 포함하는 관절 류머티즘 검사용 키트.

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