JP2017058341A - 家族性地中海熱のバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記(a)〜(d)からなる、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するためのバイオマーカー:
(a)IL-6タンパク質またはIL-6転写産物、
(b)ICAM-1タンパク質またはICAM-1転写産物、
(c)IL-18タンパク質またはIL-18転写産物、
(d)IL-17タンパク質またはIL-17転写産物など。
【選択図】なし
Description
近年、家族性地中海熱のバイオマーカーの探索が進められている(非特許文献1、2)。しかし、これらのバイオマーカーは他の疾患においても上昇が確認されているため、公知のバイオマーカーのみによる検査では、家族性地中海熱に対する特異性に乏しいという課題があった。
[1]下記(a)〜(d)からなる、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するためのバイオマーカー:
(a)IL-6タンパク質またはIL-6転写産物、
(b)ICAM-1タンパク質またはICAM-1転写産物、
(c)IL-18タンパク質またはIL-18転写産物、
(d)IL-17タンパク質またはIL-17転写産物;
[2]生体から分離した検体について、前記[1]に記載のバイオマーカーを定量することを含む、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査方法;
[3]検体が血清である、前記[2]に記載の検査方法;
[4]下記(a)〜(d)を用いて定量することを含む、前記[2]又は[3]に記載の検査方法:
(a)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b)ICAM-1タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはICAM-1転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-18転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d)IL-17タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-17転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー;
[5]下記(a)〜(d)を含む、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査キット:
(a)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b)ICAM-1タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはICAM-1転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-18転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d)IL-17タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-17転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー;
[6]下記(a’)〜(d’)からなる、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するためのバイオマーカー:
(a’)IL-6タンパク質またはIL-6転写産物、
(b’)G-CSFタンパク質またはG-CSF転写産物、
(c’)IL-10タンパク質またはIL-10転写産物、
(d’)IL-12p40タンパク質またはIL-12p40転写産物;
[7]生体から分離した検体について、前記[6]に記載のバイオマーカーを定量することを含む、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査方法;
[8]検体が血清である、前記[7]に記載の検査方法;
[9]下記(a’)〜(d’)を用いて定量することを含む、前記[7]又は[8]に記載の検査方法:
(a’)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b’)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体またはG-CSF転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c’)IL-10タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-10転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d’)IL-12p40タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-12p40転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー;
[10]下記(a’)〜(d’)を含む、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査キット:
(a’)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b’)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体またはG-CSF転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c’)IL-10タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-10転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d’)IL-12p40タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-12p40転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー。
本明細書におけるアミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;マトリクス=BLOSUM62;フィルタリング=OFF)にて計算することができる。アミノ酸配列の相同性を決定するための他のアルゴリズムとしては、例えば、Karlinら,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5873-5877 (1993)に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはNBLASTおよびXBLASTプログラム(version 2.0)に組み込まれている(Altschulら,Nucleic Acids Res., 25: 3389-3402 (1997))]、Needlemanら, J .Mol. Biol., 48: 444-453 (1970)に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムに組み込まれている]、MyersおよびMiller, CABIOS, 4: 11-17 (1988)に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはCGC配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム(version 2.0)に組み込まれている]、Pearsonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 2444-2448 (1988)に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッケージ中のFASTAプログラムに組み込まれている]等が挙げられ、それらも同様に好ましく用いられ得る。
上記のようにアミノ酸配列が挿入、欠失または置換されている場合、その挿入、欠失または置換の位置は、タンパク質の活性が保持される限り特に限定されない。
配列番号:1(あるいは配列番号:3、配列番号:5、配列番号:7、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13)で表される塩基配列と実質的に同一な塩基配列を含む核酸としては、例えば、配列番号:1(あるいは配列番号:3、配列番号:5、配列番号:7、配列番号:9、配列番号:11または配列番号:13)で表される塩基配列と約60%以上、好ましくは約70%以上、さらに好ましくは約80%以上、特に好ましくは約90%以上の相同性を有する塩基配列を含有し、前記したIL-6(あるいはICAM-1、IL-18、IL-17、G-CSF、IL-10またはIL-12p40)と実質的に同質の活性を有するタンパク質をコードする核酸などが用いられる。
本明細書における塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool)を用い、以下の条件(期待値=10;ギャップを許す;フィルタリング=ON;マッチスコア=1;ミスマッチスコア=-3)にて計算することができる。塩基配列の相同性を決定するための他のアルゴリズムとしては、上記したアミノ酸配列の相同性計算アルゴリズムが同様に好ましく例示される。
従って、一実施態様において、本発明の検査方法Iは、IL-6転写産物、ICAM-1転写産物、IL-18転写産物およびIL-17転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブまたは核酸プライマーを用いて測定することを含む。また、一実施態様において、本発明の検査方法IIは、IL-6転写産物、G-CSF転写産物、IL-10転写産物およびIL-12p40転写産物をそれぞれ特異的に検出し得る核酸プローブまたは核酸プライマーを用いて測定することを含む。
PCRにおいてプライマーとして用いられるオリゴヌクレオチドのセットとしては、例えば、IL-6、ICAM-1、IL-18およびIL-17(または、IL-6、G-CSF、IL-10およびIL-12p40)の各転写産物を特異的に検出し得る核酸プライマーを挙げることができる。1つの好ましい態様においては、本発明の検査方法Iに用いられる核酸プライマーとしては、例えば、公知のIL-6、ICAM-1、IL-18およびIL-17(または、IL-6、G-CSF、IL-10およびIL-12p40)の各転写産物であるポリヌクレオチドのうち、約15塩基以上、好ましくは約15〜約50塩基、より好ましくは約15〜約30塩基、いっそう好ましくは約15〜約25塩基の連続したヌクレオチド配列の長さを有し、約100bp〜数kbpのDNA断片を増幅するようにデザインされたポリヌクレオチド(センス鎖)配列に相補的なポリヌクレオチド、及び前記のポリヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド(アンチセンス鎖)にハイブリダイズし得るポリヌクレオチドのオリゴヌクレオチドのセットが挙げられる。
従って、一実施態様において、本発明の検査方法Iは、IL-6タンパク質、ICAM-1タンパク質、IL-18タンパク質およびIL-17タンパク質をそれぞれ特異的に検出し得る抗体を用いて測定することを含む。また、一実施態様において、本発明の検査方法IIは、IL-6タンパク質、G-CSFタンパク質、IL-10タンパク質およびIL-12p40タンパク質をそれぞれ特異的に検出し得る抗体を用いて測定することを含む。
(1)健常者および被験者の生体から分離した検体について本発明のバイオマーカーIを定量する工程、
(2)健常者および被験者で定量された本発明のバイオマーカーIを互いに比較する工程。
本発明の検査方法IIにおいて、本発明のバイオマーカーIIの定量により、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査を行うことができる。具体的には、以下の工程を含む方法であってよい。
(1)非発作期の家族性地中海熱患者および被験者の生体から分離した検体について本発明のバイオマーカーIIを定量する工程、
(2)非発作期の家族性地中海熱患者および被験者で定量された本発明のバイオマーカーIIを互いに比較する工程。
そして、被験者において本発明のバイオマーカーIが、健常者に比べて高値で検出された場合には、上記のような発作期の家族性地中海熱を発症している可能性が高いと判断することができる。従って、本発明の検査方法Iは、上記(1)、(2)の工程に加えて、(3)被験者において本発明のバイオマーカーIが、健常者に比べて高値で検出された場合には、発作期の家族性地中海熱を発症していると判断する工程を含んでもよい。
そして、被験者において本発明のバイオマーカーIIが、非発作期の家族性地中海熱患者に比べて高値で検出された場合には、上記のような発作期の家族性地中海熱を発症している可能性が高いと判断することができる。従って、本発明の検査方法IIは、上記(1)、(2)の工程に加えて、(3)被験者において本発明のバイオマーカーIIが、非発作期の家族性地中海熱患者に比べて高値で検出された場合には、発作期の家族性地中海熱を発症していると判断する工程を含んでもよい。
(a)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b)ICAM-1タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはICAM-1転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-18転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、および
(d)IL-17タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-17転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー
を含む。
また、本発明は、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査キット(以下、本発明の検査キットII)を提供する。本発明の検査キットIIは、上述の本発明の検査方法IIを簡便に実施するためのキットであればよく、特に限定されないが、好ましくは、
(a’)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b’)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体またはG-CSF転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c’)IL-10タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-10転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、および
(d’)IL-12p40タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-12p40転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー
を含む。
あるいは、該核酸は、適当な固相に固定化された状態で提供することもできる。固相としては、例えば、ガラス、シリコン、プラスチック、ニトロセルロース、ナイロン、ポリビニリデンジフロリド等が挙げられるが、これらに限定されない。また、固定化手段としては、予め核酸にアミノ基、アルデヒド基、SH基、ビオチンなどの官能基を導入しておき、一方、固相上にも該核酸と反応し得る官能基(例:アルデヒド基、アミノ基、SH基、ストレプトアビジンなど)を導入し、両官能基間の共有結合で固相と核酸を架橋したり、ポリアニオン性の核酸に対して、固相をポリカチオンコーティングして静電結合を利用して核酸を固定化するなどの方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本実施例の研究は、大学病院医療情報ネットワーク臨床試験登録(UMIN-CTR)にUMIN000015881として登録されている。本実施例の研究対象集団は、長崎大学、信州大学、金沢大学および長崎医療センターからのTel Hashomerの診断基準(Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1997; 40(10):1879-85)を満たす、典型的な家族性地中海熱の日本人患者(44名の女性および31名の男性;平均年齢34.0歳、標準偏差19.3)および年齢および性別が一致した33名の健常者からなる。MEFV遺伝子型の分布は以下の通りだった:M694I/M694I, 5名; M694I/-, 3名; M694I/E148Q, 14名; M694I/P715L, 1名; E148Q/-, 6名; L110P/E148Q/E148Q, 1名; L110P/E148Q, 4名; L110P/E148Q/R202Q, 3名; L110P/E148Q/P369S, 1名; E148Q/P369S/R408Q, 1名; E84K/-, 2名, E84K/G304R, 1名; G304R/-, 1名; S503C/-, 1; 変異無し, 5名。血液試料を2,000gで5分間遠心し、上清を回収し、アッセイ前まで-80℃で保存した。全ての患者は長崎大学および関連センターの施設内倫理委員会によって承認されたプロトコル(承認番号14092946)を受けるインフォームド・コンセントにサインした。
発明者らは、説明書に従いBio-Plex Pro Human Cytokine (Bio-Rad, Hercules, CA)およびMilliplex MAP Human Cytokine/Chemokine Panel 1 (Millipore, Billerica, MA)を用いて、複合型サイトカインビーズアッセイを実施した。インターロイキン-1b (IL-1b), IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-17, IL-18, 腫瘍壊死因子-a (TNF-a), インターフェロン-a(IFN-a), IFN-g, 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF), 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF), 血管内皮成長因子(VEGF), ICAM-1, VCAM-1, 線維芽細胞増殖因子2 (FGF2), CCL2 [単球遊走因子-1 (MCP-1)/MCAF], CCL3 [マクロファージ炎症性タンパク質-1a (MIP-1a)], CCL4 [マクロファージ炎症性タンパク質-1b (MIP-1b)], CCL22 [ヒトマクロファージ由来ケモカイン(MDC)], CXCL1[増殖制御タンパク質α前駆体(GRO)], CXCL10[インターフェロンγ誘導性タンパク質10 (IP-10)]およびCX3CL1 (Fractalkine)を含む45のサイトカインのうち、33のサイトカインをさらなる解析に供試した。
両群間(健常者vs発作期の家族性地中海熱患者、健常者vs非発作期の家族性地中海熱患者)のサイトカインレベルを比較するためにDunn multiple comparisons testを用いた。結果を表1に示す。p-value <0.05で有意であるとみなした。
Claims (10)
- 下記(a)〜(d)からなる、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するためのバイオマーカー:
(a)IL-6タンパク質またはIL-6転写産物、
(b)ICAM-1タンパク質またはICAM-1転写産物、
(c)IL-18タンパク質またはIL-18転写産物、
(d)IL-17タンパク質またはIL-17転写産物。 - 生体から分離した検体について、請求項1に記載のバイオマーカーを定量することを含む、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査方法。
- 検体が血清である、請求項2に記載の検査方法。
- 下記(a)〜(d)を用いて定量することを含む、請求項2又は3に記載の検査方法:
(a)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b)ICAM-1タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはICAM-1転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-18転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d)IL-17タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-17転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー。 - 下記(a)〜(d)を含む、健常者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査キット:
(a)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b)ICAM-1タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはICAM-1転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-18転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d)IL-17タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-17転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー。 - 下記(a’)〜(d’)からなる、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するためのバイオマーカー:
(a’)IL-6タンパク質またはIL-6転写産物、
(b’)G-CSFタンパク質またはG-CSF転写産物、
(c’)IL-10タンパク質またはIL-10転写産物、
(d’)IL-12p40タンパク質またはIL-12p40転写産物。 - 生体から分離した検体について、請求項6に記載のバイオマーカーを定量することを含む、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査方法。
- 検体が血清である、請求項7に記載の検査方法。
- 下記(a’)〜(d’)を用いて定量することを含む、請求項7又は8に記載の検査方法:
(a’)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b’)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体またはG-CSF転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c’)IL-10タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-10転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d’)IL-12p40タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-12p40転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー。 - 下記(a’)〜(d’)を含む、非発作期の家族性地中海熱患者と発作期の家族性地中海熱患者を区別するための検査キット:
(a’)IL-6タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-6転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(b’)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体またはG-CSF転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(c’)IL-10タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-10転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー、
(d’)IL-12p40タンパク質を特異的に認識し得る抗体またはIL-12p40転写産物を特異的に検出し得る核酸プローブもしくは核酸プライマー。
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