KR102233640B1 - 구강암 예후 진단용 조성물 및 키트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 구강암 예후 진단용 조성물 및 키트에 관한 것으로, 본 발명의 스태빌린-1(Stabilin-1) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 구강암 예후 진단용 조성물, 진단용 키트 및 진단을 위한 정보 제공 방법은 구강암의 예후를 효과적으로 예측하여 재발 가능성 진단에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

구강암 예후 진단용 조성물 및 키트

본 발명은 구강암 예후 진단용 조성물 및 키트에 관한 것이다.

세계보건기구 (WHO)에 따르면, 두경부 편평상피세포암 (Head and Neck squamous cell carcinoma, HNSCC)은 전세계적으로 가장 널리 퍼져있는 암 중 12위 안에 포함되는 것으로 나타났다. 화학요법, 방사선요법 및 외과적 접근과 같은 암 치료법의 발전에도 불구하고, HNSCC 환자의 생존율은 수십년 동안 개선되지 않았으며, 대부분 후기 암에서 확인되고 있다. 일반적으로 암환자를 사망에 이르게 하는 것은 대부분 원발성 일차암이 아니라 전이암 때문인 것으로 알려져 있다.

이에 암의 진단 및 치료뿐만 아니라 그 예후를 진단하여 적절한 처치 및 관리를 수행하는 것도 중요시 되고 있다.

따라서 구강암의 치료 후 재발 가능성을 예측하는데 이용할 수 있는 새로운 표적에 대한 개발이 필요한 실정이고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나 아직 미미한 수준이다.

본 발명은 구강암 예후 진단용 조성물 및 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 구강암 예후 진단을 위한 정보제공방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

1. 스태빌린-1(Stabilin-1) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 구강암 예후 진단용 조성물.

2. 위 1에 있어서, 상기 물질은 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 조성물.

3. 위 1 또는 2 의 조성물을 포함하는 구강암 예후 진단용 키트.

4. 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 구강암 예후 진단을 위한 정보제공방법.

5. 위 4에 있어서, 상기 발현 수준이 대조군의 발현 수준보다 높으면 상기 진단 대상은 대조군 대비 구강암 재발 가능성이 더 높다고 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.

6. 위 4에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.

본 발명은 구강암 예후 진단용 조성물 및 키트에 관한 것으로, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 구강암의 예후를 효과적으로 예측하여 재발 가능성 진단에 유용하게 이용될 수 있다.

도 1은 구강암에서 CD68 및 스태빌린-1의 발현을 면역조직화학법으로 확인한 결과이다.
도 2는 CD68과 스태빌린-1과의 발현 정도의 상관관계를 확인한 것이다.
도 3 및 도 4는 스태빌린-1과 CD68의 발현에 따른 무재발 생존율(recurrence-free survival)과 구강암 특이적 생존율(OCC-specific survival)을 확인한 도이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 스태빌린-1(Stabilin-1) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 구강암 예후 진단용 조성물을 제공한다.

스태빌린-1은 진단 대상 유래 시료에 존재하는 것으로서, 그 mRNA 또는 단백질 서열은 NCBI genbank 등에 공지된 서열을 활용할 수 있다. 예를 들어, 인간의 경우, 스태빌린-1 mRNA는 서열번호 1의 서열, 단백질은 서열번호 2의 서열일 수 있다. 서열은 이에 한정되지 않고, 진단 대상이 되는 개체 종의 서열을 사용할 수 있다.

상기 진단 대상은 현재 구강암을 보유하고 있거나, 구강암을 보유한 경험이 있는 동물, 그 외 구강암 예후 진단을 위한 정보를 제공받고자 하는 동물 등으로서, 상기 동물은 인간을 포함한 포유류일 수 있다.

시료는 진단 대상으로부터 분리된 것으로서, 그 예로는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨일수 있고, 구체적으로는 진단 대상으로부터 분리된 암 조직일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 물질은 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질을 검출할 수 있다면 제한되지 않으나, 예를 들면 항체, 압타머, DNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 하나일 수 있다.

본원에서, "항체"란 항원성 부위에 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본원의 목적상, 항체는 상기 마커 단백질인 스태빌린-1에 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 및 재조합 항체를 모두 포함할 수 있다.

상기 모노클로날 항체는 당해 분야에 널리 공지된 하이브리도마 방법, 또는 파지 항체 라이브러리기술을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

상기 폴리클로날 항체는 상기한 단백질 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 것을 포함하는, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 폴리클로날 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조 가능하나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

또한, 본원의 항체에는 키메라 항체, 인간화 항체 등의 특수항체도 포함될 수 있다.

상기 "펩티드"는 표적 물질에 대한 결합력 높은 장점이 있으며, 열/화학 처리시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물전달 물질로 이용될 수 있다.

상기 "앱타머(aptamer)"란, 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 앱타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있으므로, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.

상기 mRNA에 특이적으로 결합하는 물질은 센스 및 안티센스 프라이머, 또는 프로브일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 "프라이머"란 DNA 합성의 기시점이 되는 짧은 유전자 서열로써, 진단, DNA 시퀀싱 등에 이용할 목적으로 합성된 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 상기 프라이머들은 통상적으로 15 내지 30 염기쌍의 길이로 합성하여 사용할 수 있으나, 사용 목적에 따라 달라질 수 있으며, 공지된 방법으로 메틸화, 캡화 등으로 변형시킬 수 있다.

본 발명에서 "프로브"란 효소 화학적인 분리정제 또는 합성과정을 거쳐 제작된 수 염기 내지 수백 염기길이의 mRNA와 특이적으로 결합할 수 있는 핵산을 의미한다. 방사성 동위원소나 효소 등을 표지하여 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있으며, 공지된 방법으로 디자인하고 변형시켜 사용할 수 있다.

상기 스태빌린-1을 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열 또는 상기 뉴클레오티드의 단편에 특이적으로 결합하는　프로브 또는　프라이머는 스태빌린-1을 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열이 알려져 있으므로, 통상의 기술자는 상기 서열을 바탕으로 상기 프라이머　또는　프로브를 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 디자인할 수 있다.

본 발명의 조성물은 구강암 환자를 대상으로 구강암의 예후를 예측하는 데 사용하기 위한 물질로서, 진단 대상으로부터 분리된 시료에 처리하여 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 단백질의 발현 수준을 측정하여 구강암 예후를 진단하는데 사용될 수 있다.

예를 들어, 구강암 환자의 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단밸질의 발현 수준과 구강암 완치 환자의 발현 수준을 비교하여 구강암 환자의 스태빌린-1 발현 수준이 완치 환자의 스태빌린-1 발현 수준에 비해 높은 경우, 구강암 완치 환자에 비해 구강암 재발 가능성이 높다고 판단할 수 있다.

본 발명은 상기 조성물을 포함하는 구강암 예후 진단용 키트를 제공한다.

상기 키트는 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함할 뿐만 아니라, 그 키트가 이용하는 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질 발현량을 측정하는 분석방법에 적합한 하나 이상의 다른 구성 성분　조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다.

상기 키트는 스태빌린-1 mRNA 또는 단백질의 발현량을 측정하기 위한 키트일 경우, RT-PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 마커 유전자의 mRNA에 대한 특이적인 각각의　프라이머　쌍 이외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시리보뉴클레오티드(dNTPs), Taq-폴리머라제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-수(dEPC water), 멸균수 등을 포함할 수 있다. 또한, 정량 대조군으로 사용되는 유전자에 특이적인　프라이머　쌍을 포함할 수 있다.

상기 키트는 스태빌린-1을 코딩하는 유전자의 뉴클레오티드 서열, 상기 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열, 상기 뉴클레오티드의 단편 또는 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 단백질에 특이적으로 결합하는 물질의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적합한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차　항체, 발색 기질을 포함할 수 있다. 상기 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스티렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리 슬라이드 글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase)가 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색 기질은 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 또는 o-페닐렌디아민(OPD), 테트라메틸 벤지딘(TMB) 등이 사용될 수 있다.

상기 키트는 스태빌린-1 mRNA의 발현량을 측정할 수 있는 구강암 예후 진단용 마이크로어레이(microarray)일 수 있다. 상기 마이크로어레이는 상기 지표인자를 이용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 당업자가 용이하게 제조할 수 있으며, 일 구체예에 따르면 상기 스태빌린-1 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 또는 그의 단편에 해당하는 서열의 cDNA가　프로브로서 기판에 부착되어 있는 마이크로어레이일 수 있다.

또한, 본원의 키트는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 키트는 환자 시료 내 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제뿐만 아니라, 발현 수준 분석에 적합한 한 종류 이상의 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 검출 라벨로 표지된 2차 항체, 및 발색 기질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

구체적인 일례로, 상기 키트는 ELISA 키트, 샌드위치 ELISA등 다양한 ELISA 방법을 구현하기 위하여, ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트일 수 있다. 이러한 ELISA 키트는 상기 단백질들에 대한 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 스태빌린-1에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromopores), 효소 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

이 외에도, 상기 키트는 웨스턴 블롯, 면역침전분석법, 보체 고정 분석법, 유세포분석, 또는 단백질 칩 등을 구현하기 위한 키트일 수 있으며, 각 분석 방법에 적합한 부가적인 구성을 추가로 포함할 수 있다. 이 분석 방법들을 통하여, 항원-항체 복합체 형성량을 비교함으로써 항암제 내성을 진단할 수 있다.

본 발명은 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 구강암 예후 진단을 위한 정보제공방법을 제공한다.

상기 측정은 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질을 상기 시료에 처리하여 수행되는 것일 수 있다.

상기 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질을 검출하는 물질은 앞서 예시한 범위 내의 것일 수 있다.

상기 시료 및 진단 대상은 전술한 바와 같다.

상기 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질이 발현 수준을 측정하는 방법으로서 스태빌린-1을 코딩하는 유전자의 전사물질인 mRNA의 시료 내 농도 또는 상기 스태빌린-1 단백질의 시료 내 농도를 측정하는 방법을 택할 수 있으나, 이에 제한되지 아니하고, 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법을 택하여 수행할 수 있다.

상기 mRNA의 시료 내 농도를 측정하는 방법으로서 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블롯팅 (Northern blotting) 및 DNA 칩 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 단백질의 시료 내 농도를 측정하는 방법으로서 상기 단백질에 대하여 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 단백질의 양을 확인할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 면역탁본검사, 샌드위치 측정법(sandwich assay), ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색(immunohistochemistry), 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS(fluorescence-activated cell sorting), 웨스턴 블롯팅, 유체 세포 측정법(flow cytometry), 효소기질발색법, 항원-항체 응집법 및 단백질 칩(protein chip) 등이 있고, 바람직하게는 ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)를 이용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 정보제공방법은 상기 발현 수준을 대조군의 발현 수준과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.

구강암 환자의 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준과 구강암 완치 환자의 발현 수준을 비교하여 구강암 환자의 스태빌린-1 발현 수준이 구강암 완치 환자의 스태빌린-1 발현 수준에 비해 높은 경우, 구강암 재발 가능성이 구강암 완치 환자에 비해 높다고 판단할 수 있다. 또한, 상기 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준이 완치 환자의 발현 수준과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 없거나(ex. p<0.05) 낮게 측정되는 경우 구강암 재발 가능성이 낮다고 판단할 수 있는 정보를 제공할 수 있다.

또한, 2명의 구강암 환자의 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 비교하여 발현 수준이 더 높은 환자의 경우, 발현 수준이 더 낮은 환자보다 구강암 재발 가능성이 더 높다고 판단할 수 있다.

또한, 구강암 환자의 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준과 구강암 재발 환자의 발현 수준을 비교하여 구강암 환자의 발현 수준이 구강암 재발 환자의 발현 수준과 통계적으로 유의한 차이가 없는 경우(P<0.05) 구강암 재발 가능성이 높다고 판단할 수 있다.

이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.

환자 및 방법

1. 환자

대상 환자는 2010년에서 2015년 사이에 단일 3차 진료 의뢰 병원에서 구강암을 진단 받고 치료받은 환자를 대상으로 하였다. 또한, 연구의 일관성을 위해 주로 구강에서 유래된 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma)을 가지고, 치료적 수술을 완료한 환자만을 포함시켰다. 진단 당시 나이가 18세 미만이거나 추적 관찰이 1년 이내에 완료된 환자는 분석에서 제외되었다. 이 연구는 환자의 의료 기록 검토를 통해 수행되었으며, 기관 검토 위원회의 승인을 받은 후 의료 기록을 읽고 검체를 조사하였다.

2. 치료 및 후속 조치

모든 환자는 치료 목적으로 수술을 받았다. 일부 환자는 질병의 단계에 따라 수술 후 보조 방사선 요법 또는 화학 방사선 요법을 받았다. 세심한 신체 검사와 방사선 평가로 치료 후 환자를 정기적으로 추적 관찰하였다. 생존한 환자는 최소 1년 동안 추적 관찰하였고, 관찰 기간 동안 구강암(OCC)의 재발 및 2차 원발암(second primary cancers)의 발생을 평가하였다. 또한, 그러한 문제가 발생했을 때 적절한 치료와 감시가 수행되었다.

3. 면역조직화학법

각 환자로부터 분석을 위해 포르말린 고정된, 파라핀 포매 조직 블록을 선택하였다. 1차 항체는 TAMs(tumor-associated macrophages)의 대리 마커인 토끼의 다클론성의(polyclonal) 면역 글로불린 G 항-CD68 항체(농도 1:100; ab125212, Abcam, UK) 및 스태빌린-1(4G9) 마우스 단일클론 항체 (농도 1:400; sc-293254, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Dallas, Texas)가 사용되었다. CD68- 및 스태빌린-1-양성 대식세포의 수는 x40 배율 하에서 종양 내 및 종양 근처로 3개의 핫스팟(눈에 의해 검출된 대식세포가 가장 큰 영역)으로부터 점수화하였다. 3개의 핫스팟에서 평균 대식세포 수는 하나의 고출력 필드 내에서 계산되었다(x400 확대). 머리와 목 종양의 전문가인 두 명의 병리학자가 독립적으로 점수를 매기고 환자의 임상 정보에 대해 알려주지 않은 채 진행하였다. 대표적인 면역조직화학 결과는 도 1에 나타내었다. A는 CD68 저발현, B는 CD68 고발현, C는 스태빌린-1 저발현, D는 스태빌린-1 고발현을 나타낸다.

4. 변수

연령, 성별, 체질량 지수, 동반 질환, 흡연 이력 및 알코올 이력을 포함한 환자의 인구통계(demographics)를 분석하였다. 각 환자의 질병 단계는 American Joint Committee on Cancer(AJCC)의 구강암에 대한 8단계 병기 매뉴얼에 따라 새롭게 정의되었다; 즉, 침습 깊이(DOI)를 포함하는 T 분류 및 림프절 외 확장 상태(ENE)를 포함하는 N 분류가 재평가되었다. TAM과 스태빌린-1의 발현 사이의 상관 관계를 조사하고, 환자의 생존 (즉, 무재발 또는 전체 생존)에 영향을 미치는 상기 임상 파라미터와의 연관성을 분석 하였다.

5. 통계 분석

Pearson의 상관 분석을 사용하여 TAMs와 스태빌린-1 간의 발현 연관성을 평가하였다. 이 두 마커의 발현과 다른 임상병리학적 파라미터 사이의 관계는 Fisher's exact test로 비교하였다. TAMs 및 스태빌린-1의 발현에 따른 환자의 생존은 log rank test를 사용한 비교와 함께 Kaplan-Meier survival plot을 사용하여 설명되었다. 생존에 영향을 미치는 다른 변수들도 Cox proportional hazard model을 사용하여 분석되었다. 모든 통계 분석은 IBM SPSS Software (ver. 22.0; IBM Corp, Armonk, New York)를 사용하여 수행되었으며, 0.05 미만의 양측 P값(two-sided P value)은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.

결과

1. 환자 특성

이 연구에 포함된 54명의 환자 중 31명(57.4 %)이 남자이고 23명 (42.6 %)이 여자였으며; 진단 시 평균 연령은 59세(범위, 37-88세)였다. 구강 혀(The oral tongue)가 가장 흔한 1차 부위(n = 50, 92.6 %)였고, 구강 바닥(mouth floor, n = 3, 5.6 %)과 구후 삼각(retromolar trigone, n = 1, 1.9 %)이 뒤따랐다. 모든 환자는 치료 수술을 받았으며 37명(68.5 %)의 환자는 예방(prophylactic)적/치료(therapeutic)적 목 절개술을 병행하였다. 수술 표본을 기반으로 하는 조직병리학적 단계는 AJCC 8차 버전의 병기 매뉴얼에 따라 분류되었다. DOI 중앙값은 6.5mm (범위, 1-27 mm) 였고, 목 절개술을 받은 37 명 중 21명 (56.8 %)에서 양성 노드가 발견되었으며, 그 21명 중 5명 (13.5 %)에서 ENE가 발견되었다. 평균 추적 관찰 기간의 42.5 개월(범위, 10.6-160.5 개월) 동안 재발과 사망은 각각 17명 (31.5%)과 13 명(24.1%)에서 관찰되었다. 다른 자세한 환자 정보는 표 1에 나타내었다.

2. CD68 및 스태빌린-1 사이의 발현 수준의 상관 관계 및 다른 임상적 파라미터에서의 영향

면역 조직 화학에 기초하여 검출 된 CD68과 스태빌린-1의 발현 수준 사이의 상관 관계는 Pearson의 상관 관계 분석에 의해 확인되었고, 상관 계수는 0.358 (P = .008)로, 약간 유의한 양의 상관 관계를 나타내었다 (도 2). 다음으로, CD68 및 스태빌린-1의 발현 수준이 환자 및 종양 특성 (예를 들어, 흡연 이력, 알코올 소비, T 분류, 결절 전이)과 관련이 있는지를 조사하였다; 즉, 각각 5와 11의 평균값에 기초한 컷 오프 값을 사용하여 CD68과 stabilin-1의 발현 정도를 낮음과 높음을 이분법화하였다. 결과적으로 CD68의 더 높은 발현은 한계 통계적 유의성과 ENE 양성과의 연관성을 보여주었지만 (P = .051), 이 두 마커는 다른 매개 변수와의 유의 한 상관 관계를 보이지 않았다(모두 P>0.05).

3. 구강환 환자에서 CD68 및 스태빌린-1 발현의 임상 과정의 영향

도 3 및 도 4를 참조하면, Kaplan-Meier survival plots를 사용하여 무재발 생존율 및 OCC-특이적 생존율에 대한 CD68 및 스태빌린-1 발현의 효과를 입증하였다. 스태빌린-1의 더 높은 발현은 더 큰 재발 위험과 관련이 있었지만(P = .015, 도 3B), CD68의 발현은 재발과 유의한 연관성을 나타내지 않았다(P = .601, 도 3A). 그러나 두 마커 중 어느 것도 OCC-특이적 생존과 통계적으로 유의한 연관성을 보이지 않았다(도 4). CD68과 stabilin-1의 발현이 높은 환자와 그에 대응하는 환자를 비교했지만 불행히도 재발과 생존과의 유의한 연관성을 확인할 수 없었다. 또한 Cox proportional hazards model을 사용하여 재발과 생존에 영향을 미치는 요인을 조사하였다. 다변량 분석에서 더 높은 스태빌린-1의 발현 (HR [위험 비율] = 4.544, 신뢰 구간 [CI] 1.335-15.465, P = .015) 및 양성 결절 상태 (HR = 1.983, CI 1.694-5.664, P = .021)은 재발 위험이 상당히 높았다(표 2). 단일변수 분석(univariate analysis)에서 OCC-특이적 생존율은 advanced T 분류 (HR = 4.164, CI 1.191-14.56, P = .026) 및 LN 전이 (HR = 4.073, CI 1.077-15.412, P = .039)를 가진 환자에서 더 낮았다. 그러나, CD68 및 스태빌린-1의 발현은 유의한 영향을 나타내지 않았다(표 3).

<110> GYEONGSANG NATIONAL UNIVERSITY HOSPITAL <120> Composition for diagnosing prognosis in oral cancer and kit comprising the same <130> 19OP10009PCT <160> 2 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 7928 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 1 ctgcctgtgc tgtgcctgcc tcctagagct cattccctac gccccgactc tgtcctggac 60 agcgtgccca ccagccatgg cggggccccg gggcctcctc ccactctgcc tcctggcctt 120 ctgcctggca ggcttcagct tcgtcagggg gcaggtgctg ttcaaaggct gtgatgtgaa 180 aaccacgttt gtcactcatg taccctgcac ctcgtgcgcg gccatcaaga agcagacgtg 240 tccctcaggc tggctgcggg agctcccgga tcagataacc caggactgcc gctacgaagt 300 acagctgggg ggctctatgg tgtccatgag cggctgcaga cggaagtgcc ggaagcaagt 360 ggtgcagaag gcctgctgcc ctggctactg gggttcccgg tgccatgaat gccctggggg 420 cgctgagacc ccatgcaatg gccacgggac ctgcttggat ggcatggaca ggaatgggac 480 ctgtgtgtgc caggaaaact tccgcggctc agcctgccag gagtgccaag accccaaccg 540 gttcgggcct gactgccaat cggtgtgcag ctgtgtgcac ggagtgtgca accatgggcc 600 acgtggggat ggaagctgcc tgtgctttgc tggatacact ggcccccact gtgatcaaga 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60 Asp Gln Ile Thr Gln Asp Cys Arg Tyr Glu Val Gln Leu Gly Gly Ser 65 70 75 80 Met Val Ser Met Ser Gly Cys Arg Arg Lys Cys Arg Lys Gln Val Val 85 90 95 Gln Lys Ala Cys Cys Pro Gly Tyr Trp Gly Ser Arg Cys His Glu Cys 100 105 110 Pro Gly Gly Ala Glu Thr Pro Cys Asn Gly His Gly Thr Cys Leu Asp 115 120 125 Gly Met Asp Arg Asn Gly Thr Cys Val Cys Gln Glu Asn Phe Arg Gly 130 135 140 Ser Ala Cys Gln Glu Cys Gln Asp Pro Asn Arg Phe Gly Pro Asp Cys 145 150 155 160 Gln Ser Val Cys Ser Cys Val His Gly Val Cys Asn His Gly Pro Arg 165 170 175 Gly Asp Gly Ser Cys Leu Cys Phe Ala Gly Tyr Thr Gly Pro His Cys 180 185 190 Asp Gln Glu Leu Pro Val Cys Gln Glu Leu Arg Cys Pro Gln Asn Thr 195 200 205 Gln Cys Ser Ala Glu Ala Pro Ser Cys Arg Cys Leu Pro Gly Tyr Thr 210 215 220 Gln Gln Gly Ser Glu Cys Arg Ala Pro Asn Pro Cys Trp Pro Ser Pro 225 230 235 240 Cys Ser Leu Leu Ala Gln Cys Ser Val Ser Pro Lys Gly Gln Ala Gln 245 250 255 Cys His Cys Pro Glu Asn Tyr His Gly Asp Gly Met Val Cys Leu Pro 260 265 270 Lys 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Ser Arg Gly Cys Ser Tyr Thr Cys Ala 1300 1305 1310 Lys Lys Ile Gln Val Pro Asp Cys Cys Pro Gly Phe Phe Gly Thr Leu 1315 1320 1325 Cys Glu Pro Cys Pro Gly Gly Leu Gly Gly Val Cys Ser Gly His Gly 1330 1335 1340 Gln Cys Gln Asp Arg Phe Leu Gly Ser Gly Glu Cys His Cys His Glu 1345 1350 1355 1360 Gly Phe His Gly Thr Ala Cys Glu Val Cys Glu Leu Gly Arg Tyr Gly 1365 1370 1375 Pro Asn Cys Thr Gly Val Cys Asp Cys Ala His Gly Leu Cys Gln Glu 1380 1385 1390 Gly Leu Gln Gly Asp Gly Ser Cys Val Cys Asn Val Gly Trp Gln Gly 1395 1400 1405 Leu Arg Cys Asp Gln Lys Ile Thr Ser Pro Gln Cys Pro Arg Lys Cys 1410 1415 1420 Asp Pro Asn Ala Asn Cys Val Gln Asp Ser Ala Gly Ala Ser Thr Cys 1425 1430 1435 1440 Ala Cys Ala Ala Gly Tyr Ser Gly Asn Gly Ile Phe Cys Ser Glu Val 1445 1450 1455 Asp Pro Cys Ala His Gly His Gly Gly Cys Ser Pro His Ala Asn Cys 1460 1465 1470 Thr Lys Val Ala Pro Gly Gln Arg Thr Cys Thr Cys Gln Asp Gly Tyr 1475 1480 1485 Met Gly Asp Gly Glu Leu Cys Gln Glu Ile Asn Ser Cys Leu Ile His 1490 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Ile Asp Arg Val Leu Leu Pro Pro Glu 1700 1705 1710 Ala Leu His Trp Glu Pro Asp Asp Ala Pro Ile Pro Arg Arg Asn Val 1715 1720 1725 Thr Ala Ala Ala Gln Gly Phe Gly Tyr Lys Ile Phe Ser Gly Leu Leu 1730 1735 1740 Lys Val Ala Gly Leu Leu Pro Leu Leu Arg Glu Ala Ser His Arg Pro 1745 1750 1755 1760 Phe Thr Met Leu Trp Pro Thr Asp Ala Ala Phe Arg Ala Leu Pro Pro 1765 1770 1775 Asp Arg Gln Ala Trp Leu Tyr His Glu Asp His Arg Asp Lys Leu Ala 1780 1785 1790 Ala Ile Leu Arg Gly His Met Ile Arg Asn Val Glu Ala Leu Ala Ser 1795 1800 1805 Asp Leu Pro Asn Leu Gly Pro Leu Arg Thr Met His Gly Thr Pro Ile 1810 1815 1820 Ser Phe Ser Cys Ser Arg Thr Arg Pro Gly Glu Leu Met Val Gly Glu 1825 1830 1835 1840 Asp Asp Ala Arg Ile Val Gln Arg His Leu Pro Phe Glu Gly Gly Leu 1845 1850 1855 Ala Tyr Gly Ile Asp Gln Leu Leu Glu Pro Pro Gly Leu Gly Ala Arg 1860 1865 1870 Cys Asp His Phe Glu Thr Arg Pro Leu Arg Leu Asn Thr Cys Ser Ile 1875 1880 1885 Cys Gly Leu Glu Pro Pro Cys Pro Glu Gly Ser Gln Glu Gln Gly Ser 1890 1895 1900 Pro Glu Ala Cys Trp Arg Phe Tyr Pro Lys Phe Trp Thr Ser Pro Pro 1905 1910 1915 1920 Leu His Ser Leu Gly Leu Arg Ser Val Trp Val His Pro Ser Leu Trp 1925 1930 1935 Gly Arg Pro Gln Gly Leu Gly Arg Gly Cys His Arg Asn Cys Val Thr 1940 1945 1950 Thr Thr Trp Lys Pro Ser Cys Cys Pro Gly His Tyr Gly Ser Glu Cys 1955 1960 1965 Gln Ala Cys Pro Gly Gly Pro Ser Ser Pro Cys Ser Asp Arg Gly Val 1970 1975 1980 Cys Met Asp Gly Met Ser Gly Ser Gly Gln Cys Leu Cys Arg Ser Gly 1985 1990 1995 2000 Phe Ala Gly Thr Ala Cys Glu Leu Cys Ala Pro Gly Ala Phe Gly Pro 2005 2010 2015 His Cys Gln Ala Cys Arg Cys Thr Val His Gly Arg Cys Asp Glu Gly 2020 2025 2030 Leu Gly Gly Ser Gly Ser Cys Phe Cys Asp Glu Gly Trp Thr Gly Pro 2035 2040 2045 Arg Cys Glu Val Gln Leu Glu Leu Gln Pro Val Cys Thr Pro Pro Cys 2050 2055 2060 Ala Pro Glu Ala Val Cys Arg Ala Gly Asn Ser Cys Glu Cys Ser Leu 2065 2070 2075 2080 Gly Tyr Glu Gly Asp Gly Arg Val Cys Thr Val Ala Asp Leu Cys Gln 2085 2090 2095 Asp Gly His Gly Gly Cys Ser Glu His Ala Asn Cys Ser Gln Val Gly 2100 2105 2110 Thr Met Val Thr Cys Thr Cys Leu Pro Asp Tyr Glu Gly Asp Gly Trp 2115 2120 2125 Ser Cys Arg Ala Arg Asn Pro Cys Thr Asp Gly His Arg Gly Gly Cys 2130 2135 2140 Ser Glu His Ala Asn Cys Leu Ser Thr Gly Leu Asn Thr Arg Arg Cys 2145 2150 2155 2160 Glu Cys His Ala Gly Tyr Val Gly Asp Gly Leu Gln Cys Leu Glu Glu 2165 2170 2175 Ser Glu Pro Pro Val Asp Arg Cys Leu Gly Gln Pro Pro Pro Cys His 2180 2185 2190 Ser Asp Ala Met Cys Thr Asp Gln His Phe Gln Glu Lys Arg Ala Gly 2195 2200 2205 Val Phe His Leu Gln Ala Thr Ser Gly Pro Tyr Gly Leu Asn Phe Ser 2210 2215 2220 Glu Ala Glu Ala Ala Cys Glu Ala Gln Gly Ala Val Leu Ala Ser Phe 2225 2230 2235 2240 Pro Gln Leu Ser Ala Ala Gln Gln Leu Gly Phe His Leu Cys Leu Met 2245 2250 2255 Gly Trp Leu Ala Asn Gly Ser Thr Ala His Pro Val Val Phe Pro Val 2260 2265 2270 Ala Asp Cys Gly Asn Gly Arg Val Gly Val Val Ser Leu Gly Ala Arg 2275 2280 2285 Lys Asn Leu Ser Glu Arg Trp Asp Ala Tyr Cys Phe Arg Val Gln Asp 2290 2295 2300 Val Ala Cys Arg Cys Arg Asn Gly Phe Val Gly Asp Gly Ile Ser Thr 2305 2310 2315 2320 Cys Asn Gly Lys Leu Leu Asp Val Leu Ala Ala Thr Ala Asn Phe Ser 2325 2330 2335 Thr Phe Tyr Gly Met Leu Leu Gly Tyr Ala Asn Ala Thr Gln Arg Gly 2340 2345 2350 Leu Asp Phe Leu Asp Phe Leu Asp Asp Glu Leu Thr Tyr Lys Thr Leu 2355 2360 2365 Phe Val Pro Val Asn Glu Gly Phe Val Asp Asn Met Thr Leu Ser Gly 2370 2375 2380 Pro Asp Leu Glu Leu His Ala Ser Asn Ala Thr Leu Leu Ser Ala Asn 2385 2390 2395 2400 Ala Ser Gln Gly Lys Leu Leu Pro Ala His Ser Gly Leu Ser Leu Ile 2405 2410 2415 Ile Ser Asp Ala Gly Pro Asp Asn Ser Ser Trp Ala Pro Val Ala Pro 2420 2425 2430 Gly Thr Val Val Val Ser Arg Ile Ile Val Trp Asp Ile Met Ala Phe 2435 2440 2445 Asn Gly Ile Ile His Ala Leu Ala Ser Pro Leu Leu Ala Pro Pro Gln 2450 2455 2460 Pro Gln Ala Val Leu Ala Pro Glu Ala Pro Pro Val Ala Ala Gly Val 2465 2470 2475 2480 Gly Ala Val Leu Ala Ala Gly Ala Leu Leu Gly Leu Val Ala Gly Ala 2485 2490 2495 Leu Tyr Leu Arg Ala Arg Gly Lys Pro Thr Gly Phe Gly Phe Ser Ala 2500 2505 2510 Phe Gln Ala Glu Asp Asp Ala Asp Asp Asp Phe Ser Pro Trp Gln Glu 2515 2520 2525 Gly Thr Asn Pro Thr Leu Val Ser Val Pro Asn Pro Val Phe Gly Ser 2530 2535 2540 Asp Thr Phe Cys Glu Pro Phe Asp Asp Ser Leu Leu Glu Glu Asp Phe 2545 2550 2555 2560 Pro Asp Thr Gln Arg Ile Leu Thr Val Lys 2565 2570

Claims (6)

1. 스태빌린-1(Stabilin-1) mRNA 또는 그 단백질에 특이적으로 결합하는 물질을 포함하는 구강암 예후 진단용 조성물.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 물질은 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 조성물.
3. 청구항 1 또는 2 의 조성물을 포함하는 구강암 예후 진단용 키트.
4. 진단 대상으로부터 분리된 시료 내의 스태빌린-1 mRNA 또는 그 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 구강암 예후 진단을 위한 정보제공방법.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 발현 수준이 대조군의 발현 수준보다 높으면 상기 진단 대상은 대조군 대비 구강암 재발 가능성이 더 높다고 판단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
6. 청구항 4에 있어서, 상기 시료는 조직, 세포, 혈액, 혈청, 혈장, 타액 또는 뇨로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.

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