JP2019190976A - スティル病と敗血症との鑑別用バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 以下の(a)〜(d)のいずれかからなる、スティル病と敗血症とを鑑別するためのバイオマーカー。
(a)FGF-2タンパク質又はFGF-2転写産物、
(b)IL-18タンパク質又はIL-18転写産物、
(c)G-CSFタンパク質又はG-CSF転写産物、及び
(d)GM-CSFタンパク質又はGM-CSF転写産物
[2] 被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を検出又は定量する工程を含む、該被検動物がスティル病又は敗血症を発症しているかの判定を補助する方法。
[3] 被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を検出又は定量する工程を含む、スティル病又は敗血症の可能性を分析する方法。
[4] 以下の(i)〜(iii)の工程を含む、[2]に記載の方法。
(i)被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、及び
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、前記被検動物がスティル病を発症していると判定し、基準値未満である場合に、前記被検動物が敗血症を発症していると判定する工程
[5] 以下の(i)〜(iii)の工程を含む、[3]に記載の方法。
(i)被検動物由来の試料において、[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、及び
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、前記被検動物がスティル病を発症している可能性があると判定し、基準値未満である場合に、前記被検動物が敗血症を発症している可能性があると判定する工程
[6] [1]に記載のバイオマーカーを2種以上用いることを特徴とする、[2]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7] 前記バイオマーカーが、
(1)FGF-2タンパク質若しくはFGF-2転写産物、並びに
(2)GM-CSFタンパク質若しくはGM-CSF転写産物、及び/又はIL-18タンパク質若しくはIL-18転写産物
を含む、[2]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8] 以下の(a)〜(f)のいずれかを用いて前記バイオマーカーを検出又は定量することを特徴とする、[2]〜[7]のいずれかに記載の方法。
(a)FGF-2タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はFGF-2転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(b)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はIL-18転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(c)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はG-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(d)GM-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はGM-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(e)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(b)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、並びに
(f)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(d)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー
[9] 前記基準値が、決定木分析あるいはROC解析に基づいて設定される値である、[4]〜[8]のいずれかに記載の方法。
[10] 前記被検動物がヒトである、[2]〜[9]のいずれかに記載の方法。
[11] 前記試料が血清である、[2]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 以下の(a)〜(f)のいずれかを1種以上含む、スティル病と敗血症とを鑑別するための検査キット。
(a)FGF-2タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はFGF-2転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(b)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はIL-18転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(c)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はG-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(d)GM-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はGM-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(e)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(b)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、並びに
(f)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(d)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー
[13] さらに[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を含む、[12]に記載のキット。
[14] 以下の(i)〜(iv)の工程を含む、スティル病の治療方法。
(i)被検動物由来の試料における、[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、前記被検動物がスティル病を発症していると判定する工程、及び
(iv)(iii)の結果に基づき、スティル病を発症していると判定された被検動物に、スティル病の治療薬を投与する工程
[15] 前記スティル病の治療薬が、ステロイド薬、トシリズマブ及び免疫抑制剤からなる群より選択される、[14]に記載の方法。
[16] 以下の(i)〜(iv)の工程を含む、敗血症の治療方法。
(i)被検動物由来の試料における、[1]に記載のバイオマーカーの1種以上を定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値未満である場合に、前記被検動物が敗血症を発症していると判定する工程、及び
(iv)(iii)の結果に基づき、敗血症を発症していると判定された被検動物に、敗血症の治療薬を投与する工程
[17] 前記敗血症の治療薬が、抗菌薬及び循環作動薬からなる群より選択される、[16]に記載の方法。
[18] [1]に記載のバイオマーカーを2種以上用いることを特徴とする、[14]〜[17]のいずれかに記載の方法。
[19] 前記バイオマーカーが、
(1)FGF-2タンパク質若しくはFGF-2転写産物、並びに
(2)GM-CSFタンパク質若しくはGM-CSF転写産物、及び/又はIL-18タンパク質若しくはIL-18転写産物
を含む、[14]〜[18]のいずれかに記載の方法。
本発明は、スティル病(好ましくは成人スティル病)と敗血症とを鑑別するためのバイオマーカー(以下「本発明のバイオマーカー」と称することがある。)を提供する。本発明のバイオマーカーとして、具体的には、(a)FGF-2タンパク質又はFGF-2転写産物、(b)IL-18タンパク質又はIL-18転写産物、(c)G-CSFタンパク質又はG-CSF転写産物、及び(d)GM-CSFタンパク質又はGM-CSF転写産物が挙げられる。以下では、FGF-2タンパク質、IL-18タンパク質、G-CSFタンパク質及びGM-CSFタンパク質から選択される1種以上のタンパク質を「本発明のバイオマーカータンパク質」と称する場合がある。また、FGF-2転写産物、IL-18転写産物、G-CSF転写産物及びGM-CSF転写産物から選択される1種以上の転写産物を「本発明のバイオマーカー転写産物」と称する場合がある。
上記のようにアミノ酸配列が置換、挿入及び/又は欠失されている場合、その置換、挿入及び/又は欠失の位置は、タンパク質の活性(例:炎症活性)が保持される位置であることが好ましい。前記活性の測定は、自体公知の方法に準じて行なうことができる。
後述する実施例の通り、発明者らは、スティル病であると臨床的に診断された患者の血清中における本発明のバイオマーカーのレベルが、敗血症であると臨床的に診断された患者に比べて有意に高いことを見出した。従って、本発明は、被検動物由来の試料(即ち、被検動物から採取した試料)について、本発明のバイオマーカーを検出又は定量することを含む、該被検動物がスティル病(好ましくは成人スティル病)を発症しているか、あるいは敗血症を発症しているかを判定等(例:判定、診断、判断、鑑別)するための検査を行う方法、又は該判定等や検査を補助する方法(以下では、これらをまとめて「本発明の検査方法」と称する場合がある)を提供する。あるいは、被検動物由来の試料について、本発明のバイオマーカーを検出又は定量することを含む、スティル病又は敗血症の可能性を分析等(例:分析、評価)する方法(以下「本発明の分析方法」と称する場合がある)を提供する。以下では、本発明の検査方法と本発明の分析方法をまとめて「本発明の方法」と称する場合がある。
本発明に用いる「基準値」としては、対照試料における本発明のバイオマーカーの量を用いてもよい。あるいは、対照試料におけるバイオマーカーの定量値からあらかじめ設定した値を用いてもよい。この場合、基準値として、例えば、複数個体を対照群として、複数個体の測定値の平均値や最頻値などを採用することもできる。
上記2.で記載した本発明の方法の結果、被検動物がスティル病若しくは敗血症を発症しているとの判定等がされた場合、又は発症している可能性があるとの判定等がされた場合、該判定等の結果に基づき、該被検動物に投与すべきスティル病若しくは敗血症の治療薬又は予防薬(以下では纏めて「治療薬」と称する)を選択(又は決定)し、該被検動物に治療上又は予防上有効量の該治療薬を投与することにより、スティル病又は敗血症を治療又は予防することができる。本明細書において、「治療薬」には、スティル病又は敗血症の根治治療を目的とする医薬だけでなく、例えば、これらの疾患の進行抑制を目的とする医薬又は症状の軽減を目的する医薬も含まれるものとする。
さらに本発明は、スティル病と敗血症とを鑑別するための検査キット(以下、本発明の検査キット)を提供する。本発明の検査キットには、好ましくは、
(a)FGF-2タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はFGF-2転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(b)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はIL-18転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(c)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はG-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(d)GM-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はGM-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(e)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(b)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び
(f)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(d)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー
のいずれかが含まれる。これらは1種類のみ含まれていてもよいし、複数種類含まれていてもよい。
本実施例の研究対象集団は、当院および関連施設(金沢大学病院、長崎医療センター、佐世保総合医療センター)においてYamaguchiらの分類基準(1992年)を満たし他の疾患が除外され、AOSDとリウマチ専門医によって診断された患者の治療前の血清66例(女性 41例、平均年齢 48.1歳、標準偏差21.2)と、当院にて敗血症と診断され、循環作動薬またはDICに対してトロンボモジュリン製剤を要した敗血症性ショックの患者の治療前の血清17例(女性 9例、平均年齢 61.4歳、標準偏差18.3)である。
得られた血液試料を2,000gで5分間遠心し、上清を回収し、アッセイ前まで-80℃で保存した。全ての患者は長崎大学および関連センターの施設内倫理委員会によって承認されたプロトコル(承認番号14092946)に基づき研究内容を説明され、同意・納得の上でインフォームド・コンセントにサインした。
発明者らは、得られた上記血液試料を、説明書に従いBio-Plex Pro Human Cytokine (Bio-Rad, Hercules, CA)およびMilliplex MAP Human Cytokine/Chemokine Panel 1 (Millipore, Billerica, MA)を用いて、複合型サイトカインビーズアッセイを実施した。インターロイキン-1β (IL-1β), IL-1RA, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-17, IL-18, 腫瘍壊死因子-α (TNF-α), インターフェロン-α (IFN-α), IFN-γ,顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF), 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF), 血管内皮成長因子(VEGF), ICAM-1, VCAM-1, 線維芽細胞増殖因子2 (FGF2), CCL2 [単球遊走因子-1 (MCP-1)/MCAF], CCL3 [マクロファージ炎症性タンパク質-1a (MIP-1a)], CCL4 [マクロファージ炎症性タンパク質-1b (MIP-1b)], CCL22 [ヒトマクロファージ由来ケモカイン(MDC)], CXCL1[増殖制御タンパク質α前駆体(GRO)], CXCL10[インターフェロンγ誘導性タンパク質10 (IP-10)]およびCX3CL1 (Fractalkine)を含む45のサイトカインのうち、数値の変動が大きかった30のサイトカインを選択し、さらなる解析に供試した。
まず、ロジスティック回帰分析を用いて、AOSDと敗血症を判別するのに有効なサイトカインまたはその組み合わせを導出した。表1は、ROC解析による結果である。これにより、FGF-2、IL-18、G-CSF、GM-CSF、FGF-2とIL-18の組み合わせ、及びFGF-2とGM-CSFの組み合わせを用いた場合に、感度、特異度及びAUCが高い値を示し、これらの1種以上のサイトカインがスティル病と敗血症を鑑別するためのバイオマーカーとして適していることが示された。
Claims (13)
- 以下の(a)〜(d)のいずれかからなる、スティル病と敗血症とを鑑別するためのバイオマーカー。
(a)FGF-2タンパク質又はFGF-2転写産物、
(b)IL-18タンパク質又はIL-18転写産物、
(c)G-CSFタンパク質又はG-CSF転写産物、及び
(d)GM-CSFタンパク質又はGM-CSF転写産物 - 被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーの1種以上を検出又は定量する工程を含む、該被検動物がスティル病又は敗血症を発症しているかの判定を補助する方法。
- 被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーの1種以上を検出又は定量する工程を含む、スティル病又は敗血症の可能性を分析する方法。
- 以下の(i)〜(iii)の工程を含む、請求項2に記載の方法。
(i)被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーの1種以上を定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、及び
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、前記被検動物がスティル病を発症していると判定し、基準値未満である場合に、前記被検動物が敗血症を発症していると判定する工程 - 以下の(i)〜(iii)の工程を含む、請求項3に記載の方法。
(i)被検動物由来の試料において、請求項1に記載のバイオマーカーの1種以上を定量する工程、
(ii)(i)で定量したバイオマーカーの量を基準値と比較する工程、及び
(iii)(ii)の結果に基づき、(i)で定量したバイオマーカーの量が基準値以上である場合に、前記被検動物がスティル病を発症している可能性があると判定し、基準値未満である場合に、前記被検動物が敗血症を発症している可能性があると判定する工程 - 請求項1に記載のバイオマーカーを2種以上用いることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、
(1)FGF-2タンパク質若しくはFGF-2転写産物、並びに
(2)GM-CSFタンパク質若しくはGM-CSF転写産物、及び/又はIL-18タンパク質若しくはIL-18転写産物
を含む、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 以下の(a)〜(f)のいずれかを用いて前記バイオマーカーを検出又は定量することを特徴とする、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
(a)FGF-2タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はFGF-2転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(b)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はIL-18転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(c)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はG-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(d)GM-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はGM-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(e)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(b)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、並びに
(f)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(d)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー - 前記基準値が、決定木分析あるいはROC解析に基づいて設定される値である、請求項4〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検動物がヒトである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料が血清である、請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の(a)〜(f)のいずれかを1種以上含む、スティル病と敗血症とを鑑別するための検査キット。
(a)FGF-2タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はFGF-2転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(b)IL-18タンパク質を特異的に認識し得る抗体又はIL-18転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(c)G-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はG-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(d)GM-CSFタンパク質を特異的に認識し得る抗体又はGM-CSF転写産物を特異的に認識し得る核酸プローブ若しくは核酸プライマー、
(e)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(b)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、並びに
(f)(a)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー、及び(d)の抗体、核酸プローブ若しくは核酸プライマー - さらに請求項1に記載のバイオマーカーの1種以上を含む、請求項12に記載のキット。
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