JP4387797B2 - 共通リンパ管内皮および血管内皮受容体−1(clever−1)およびその用途 - Google Patents
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Description
本発明の基礎は、全身性脈管構造ならびに輸出および輸入リンパ管における、新規分子、すなわち新規なタンパク質(本明細書中「共通リンパ管内皮および血管内皮受容体−1」と呼ぶ)の発見である。リンパ球、単球および顆粒球などの白血球、ならびに悪性細胞がこのタンパク質に特異的に結合することを見出した。このタンパク質は、結合した白血球および悪性細胞が全身性脈管壁を通ってリンパ節の中へ入るのを、そしてリンパ節から出るのを円滑にする受容体としても作用することも見出した。
本発明によれば、リンパ球、単球および顆粒球などの白血球の、全身性脈管構造、特にHEVの内皮への(すなわち内皮細胞への)接着、ならびに輸入および輸出リンパ管の内皮への接着は、これらの内皮細胞のCLEVER−1と白血球とのあいだの結合を阻止することにより阻止され得る。
癌細胞はしばしば悪性腫瘍から離れ、リンパ管へ入るので、癌細胞は移動しリンパ節に定着する。本発明によれば、悪性腫瘍細胞がリンパ節に定着する能力は、そのような悪性腫瘍細胞へのCLEVER−1の結合を阻害または防止することにより阻害または防止することができる。
可溶性CLEVER−1およびCLEVER−1に対する抗体は、CLEVER−1介在性細胞結合を阻止または阻害するために宿主細胞に提供され得る。可溶性CLEVER−1は、リンパ球、単球もしくは顆粒球などの白血球または腫瘍細胞上のCLEVER−1結合部位を「被覆(coat)」するために使用され、したがって被覆された細胞がHEVまたは輸入もしくは輸出リンパ管上の生来のCLEVER−1と結合するのを防ぐ。
さらなる態様において、本発明は、CLEVER−1結合がHEVおよびリンパ管内皮に結合する白血球または悪性細胞の存在に対するアッセイに使用される接着アッセイに関する。静的アッセイと非静的アッセイとの両方が可能である。接着アッセイは実施例4に例示される。静的アッセイと非静的アッセイとの両方が、全身性脈管構造への白血球の結合を調べるのに使用され得る。
もう1つの実施態様では、本発明は悪性カルシノーマの治療方法に関する。カルシノーマは最初に局部リンパ節へ転移するのが一般的である(Sleeman, J.P., Recent Results Cancer Res. 157:55-81 (2000))。本明細書に記載するように、CLEVER−1は、悪性腫瘍細胞のリンパ節への流入およびリンパ節からの流出に関与する。したがって、CLEVER−1への悪性腫瘍細胞の結合を阻害するアンタゴニスト(モノクローナルおよびポリクローナル抗体、ペプチド、低分子阻害剤、薬物などを含むがそれらに限定されない)、ならびに他の薬剤は、転移を減少させ、効果的な化学療法薬として役立つ。
CLEVER−1のアンタゴニストは、治療組成物として使用できる。CLEVER−1のアンタゴニストは、単回投与または複数回投与として投与できる。本発明のアンタゴニストは、単独の治療体制または他の治療薬との組み合わせのいずれかで投与できる。アンタゴニストは従来の治療法と組み合わせることができ、同時投与または連続投与が可能である。
Balb/cマウスを、1週間間隔で4回、実体顕微鏡下でヒトリンパ節から切り取られたリンパ管から作られた懸濁液を含む不完全フロイントアジュバントを用いて支脚皿に免疫した。懸濁液は、管をはさみで小片に切ることにより作成され、ついでリン酸緩衝生理食塩水中のその破片を、21q針を接続したシリンジ中に前後に引き込んだ。免疫マウス由来の膝窩リンパ節リンパ球を、ガラスホモジナイザーにより単離した。免疫したマウスの膝窩リンパ節リンパ球を、Sp2/0ミエローマ細胞と融合した。始めにハイブリドーマの上清をヒトリンパ節の凍結切片で酵素免疫染色を用いて試験した。試験条件は、2つのハイブリドーマにより産生された抗体3−266および3−372について同じであった。
分子量の測定は免疫ブロット法により行なった。ヒトリンパ節を含有する1パーセントのNP−40溶解物を、5〜12.5%ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)を用いて分析した。SDS−PAGEは非還元条件で実施した。ゲル中の分子を、ニトロセルロース膜に一晩ブロットし、3−266、3−372または陰性対照抗体(3G6)で標識化した(Salmi, M. et al., J. Exp. Med. 183: 569-579 (1996))。ペルオキシダーゼ結合ウサギ抗マウスIgを二次試薬として使用した。検出は、製品(アマシャム(Amersham))の使用説明書にしたがって増強化学発光システムを用いて行なった。
3−372抗体により認識された分子を、スミス ディー ジェイ(Smith, D.J.)ら、J. Exp. Med. 188: 17-27 (1998)に記載されているようにヒトリンパ節溶解物から一晩で精製した(溶解緩衝液:150mM NaCl、10mM トリス−塩基、pH7.2、1.5mM MgCl2、1% NP−40、1% アプロチニン、および1mM PMSF)。遠心分離ののち、溶解物上清を、無関係なmAbsおよび3−372(3mg/mlビーズ)を携えたCnBr活性化セファロースビーズを含む免疫アフィニティーカラムに連続して適用した。溶解緩衝液で洗浄後、3−372によって認識された抗原を50mMトリエチルアミンで溶出し、凍結し、続いて凍結乾燥した。そののち、溶出された物質を、SDS PAGE分析と銀染色に付した(O’Connell, K.L. and Stults, J.T., Electrophoresis 18:349-359 (1997))。記載されているように、特異的バンドを切り出し、還元し、アルキル化し、そしてトリプシン(プロメガ(Promega))で一晩+37℃で消化した(Shevchenko, A. et al., Anal. Chem. 68:850-855 (1996); O’Connell, K.L. and Stults, J.T., Electrophoresis 18:349-359 (1997))。そのペプチドを、リフレクトロン遅延引き出しモードで作動させたパーセプティブ バイオシステムズ ボイジャー(PerSeptive BioSystem Voyager)DE−PRO質量分析計で分析した。スペクトルの較正は、トリプシンの自己分解産物を使用することにより、または付加較正混合物2(パーセプティブ バイオシステムズ)により内部的に行なった。データベース検索は、カリフォルニア大学、サンフランシスコ質量分析施設のMS−フィットアルゴリズム(http://prospector.ucsf.edu/ ucsfhtml3.2/msfit.htm)により行なった。
最初に、リンパ節切片を3−266、3−372またはヒトHLA ABCに対する対照抗体(HB−95、ATCCおよび3G6(ニワトリT細胞に対する))とインキュベートし、次にフィコールグラジエント(ファルマシア)精製末梢血単核細胞または種々のヒト腫瘍細胞株(リンパ芽球細胞株、KCAおよびIBW4;バーキットリンパ腫CRL−1648;扁平上皮細胞の癌株NAおよびNU)をかぶせた。そののち、その切片を2つの異なるタイプのアッセイに付した。1.非静的アッセイ(HEVへの細胞の結合を好適に測定し、回転条件下で行なわれる(+7℃で30分間オービタルシェーカー上で60rpm))。2.静的アッセイ(細胞で覆ったその切片を15分間静止条件で静置、次いで60rpmで5分回転、そしてそののち再び7℃で回転なしで15分(静止条件は、リンパ管内皮への好適な結合に必要とされる。))。接着細胞を1%グルタルアルデヒドで固定した。HEVに結合したリンパ球および洞様(リンパ管)内皮に結合したリンパ球の数を、洞様管が容易に認識される暗視野証明法の下で単純盲検で計測した。阻害アッセイの結果は、対照結合の割合(対照mAbの存在下での、接着細胞の数/管を100%接着と定義する。)として表わした。
Claims (23)
- 非還元条件下のSDS−PAGEで分子量270〜300kDを有し、(a)モノクローナル抗体、DSM ACC 2519;および(b)モノクローナル抗体、DSM ACC 2520からなる群より選択されるモノクローナル抗体により認識できる、精製リンパ管内皮糖タンパク質、CLEVER−1であって、該糖タンパク質が、(a)配列番号1の配列;(b)2377〜2562のヌクレオチドを欠く配列番号1の配列;および(c)2914〜3009のヌクレオチドを欠く配列番号1の配列からなる群より選択される核酸によりコードされる糖タンパク質。
- 請求項1記載のCLEVER−1に対する抗体。
- モノクローナル抗体3−266(DSM ACC 2519)である請求項2記載の抗体。
- モノクローナル抗体3−372(DSM ACC 2520)である請求項2記載の抗体。
- 請求項1記載のCLEVER−1を含有する無細胞製剤。
- 炎症性疾患の検出方法であって:
(a)患者由来の血液または組織試料を、インビトロで一定時間、該試料中に存在する場合に白血球の結合に充分な条件下で請求項1記載のCLEVER−1に曝すこと;
(b)該血液または組織試料において該CLEVER−1に結合した白血球を検出すること;および
(c)該血液または組織試料中で該CLEVER−1に結合する白血球の数を、健康な個体由来の血液または組織試料中で該CLEVER−1に結合する白血球の数と比較すること
からなる検出方法。 - 悪性細胞の検出方法であって、
(a)患者由来の血液または組織試料を、インビトロで一定時間、該試料中に存在する場合に悪性細胞の結合に充分な条件下で請求項1記載のCLEVER−1に曝すこと;
(b)該血液または組織試料において該CLEVER−1に結合した悪性細胞があるかどうかを検出すること;および
(c)該血液または組織試料中で該CLEVER−1に結合する白血球および悪性腫瘍細胞の数を、健康な個体由来の血液または組織試料中で該CLEVER−1に結合する白血球の数と比較すること
からなる方法。 - 前記CLEVER−1が固体支持体上にある請求項7記載の方法。
- 前記CLEVER−1がリンパ組織上に供される請求項7記載の方法。
- 前記CLEVER−1が内皮細胞の膜に存在する請求項7記載の方法。
- 前記検出工程がイメージングにより行なわれる請求項7記載の方法。
- 請求項1記載のCLEVER−1の細胞への結合を阻害する薬剤の同定方法であって:
(a)該CLEVER−1の存在下で薬剤を細胞に供すること;および
(b)(a)における細胞への該CLEVER−1の結合を該薬剤の非存在下でのCLEVER−1の結合と比較すること
からなる方法。 - 請求項1記載のCLEVER−1の細胞への結合を刺激する薬剤の同定方法であって:
(a)該CLEVER−1の存在下で薬剤を細胞に供すること;および
(b)(a)における細胞への該CLEVER−1の結合を該薬剤の非存在下でのCLEVER−1の結合と比較すること
からなる方法。 - 試料から悪性細胞を分離する方法であって:
(a)該悪性細胞を、インビトロで一定時間、該試料中に存在する場合に該悪性細胞の結合に充分な条件下で請求項1記載のCLEVER−1に曝すこと;および
(b)該CLEVER−1とそこに結合した悪性細胞を該試料から分離すること
からなる方法。 - 炎症を治療するための薬剤であって、請求項2記載の抗体、または内皮細胞CLEVER−1への白血球の結合を阻害または防止する活性を示す、その断片もしくは単一鎖抗体を含む薬剤。
- 請求項1記載のCLEVER−1介在性悪性細胞結合を阻害する薬剤であって、請求項2記載の抗体、またはCLEVER−1結合悪性細胞が内皮細胞CLEVER−1に結合することを阻害または防止する活性を示す、その断片もしくは単一鎖抗体を含む薬剤。
- 転移を防止するための薬剤であって、請求項1記載のCLEVER−1介在性悪性細胞結合を阻害する、請求項2記載の抗体、またはCLEVER−1結合悪性細胞が内皮細胞CLEVER−1に結合することを阻害または防止する活性を示す、その断片もしくは単一鎖抗体を含む薬剤。
- 前記CLEVER−1介在性悪性細胞結合が白血球の結合である請求項17記載の薬剤。
- 前記CLEVER−1介在性悪性細胞結合がリンパ球の結合である請求項17記載の薬剤。
- 前記CLEVER−1介在性悪性細胞結合が単球の結合である請求項17記載の薬剤。
- 前記CLEVER−1介在性悪性細胞結合が顆粒球の結合である請求項17記載の薬剤。
- 前記患者が悪性腫瘍または予想悪性腫瘍の治療を必要とする請求項17記載の薬剤。
- 炎症性疾患のインビトロにおける検出方法であって、該方法が患者由来の血液または組織試料を請求項2記載の抗体に曝すこと、および該抗体を検出することからなる検出方法。
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