KR20200135994A - 심장 근육 손상의 진단 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 환자로부터 수득된 샘플에서 환자에서 MYBPH, MYBPHL 및 이의 동종형으로부터 선택되는 바이오마커의 수준을 결정함으로써, 상기 환자에서 심장 근육 조직 손상을 진단하고, 심장 근육 조직 손상 정도를 결정하고, 심방 심장 근육 손상과 심실 심장 근육 손상을 구별하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 방법에 사용하기 위한 키트 및 마커 패널에 관한 것이다.
Description
본 발명은 환자에서 심장 근육 조직 손상을 진단하고, 심장 근육 조직 손상 정도를 결정하고, 심방 심장 근육 손상과 심실 심장 근육 손상을 구별하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 방법에 사용하기 위한 키트 및 마커 패널에 관한 것이다.
심장 질환, 특히 관상 동맥 질환 (CAD) 은 선진국에서 이환율과 사망률의 주요 원인이다. 인구 통계에 따르면, 선진국에서 매년 18 세 이상 10 만 명당 약 310 명의 심장 마비가 발생하고 성인 10 만 명당 약 150 명이 사망하는 것으로 계산될 수 있다. 심혈관 의학에서는 죽어가는 심장에서 방출되는 효소 및 기타 단백질이 바이오마커로 확인되었다. 특히, 이들은 예를 들어, 심장 마비 후 혈액에서 고농도로 측정가능하다. 심장 근육 손상에 대한 최초의 바이오마커는 1950 년대에 설명되었다. 그 중에서도 아스파테이트-아미노트랜스페라제 (AST) 와 락테이트-데히드로게나아제 (LDH) 가 설명되었다. 1970 년대와 1980 년대에, 예를 들어, 크레아틴 키나아제 (CK), 이의 동종효소 (isoenzyme) 크레아틴 키나아제-심근 밴드 (CK-MB), 미오글로빈 및 트로포닌 (트로포닌 T 및 트로포닌 I) 등의 추가 바이오마커가 발견되었다. 트로포닌 및 CKMB 는 심장 근육 조직 손상의 확인을 위해 여전히 임상적으로 사용되고 있다. 혈액 내 이들 바이오마커의 농도의 측정은 일반적으로 주기적으로 반복되는데, 혈액 내 이들 바이오마커의 농도의 증가 및/또는 감소가 심장 마비의 발생 또는 시작, 심장 마비의 범위 및 심장 마비에 대한 치료의 성공에 대한 결론을 이끌어내기 때문이다.
이전에 인용된 모든 바이오마커는 공통적으로 심방 심장 근육 손상 (심방 내) 과 심실 심장 근육 손상 (심실 내) 를 구별할 수 없다는 것을 공통으로 한다. 심방 심장 근육 손상 또는 심실 심장 근육 손상에 대한 특이적 바이오마커는 지금까지 발견되지 않았다. 이러한 특이적 바이오마커는, 특히 수술후 관리의 맥락에서 심장 수술 분야에서 매우 관련성이 있다.
심장 부정맥인 심방 세동 환자의 경우, 심방 세동을 치료하기 위해 심방 절제가 종종 심장 수술 중에 시행된다. 절제 선은 심방이 규칙적인 패턴으로 수축하기보다는 세동을 일으키는 전기 자극의 전달을 방지하기 위해 특정 계획에 따라 심장 심방에 설정된다. 이 절제는 우심방 및 좌심방 개방 후 심내막 냉동절제로서 또는 수반되는 절차로서 폐정맥의 심외막 고주파 절제로서 수행될 수 있다. 심내막 냉동절제와 심외막 고주파 절제 모두, 심장 근육 세포에 손상을 일으킨다. 따라서, 심장 근육 조직 일부의 절제에 의한 심방 세동 치료는 심방의 심장 근육 세포의 파괴를 포함하고 따라서 수술 후 혈액 내 비특이적 바이오마커 (CK-MB 및 트로포닌) 의 증가를 유발한다. 지금까지 사용된 바이오마커는 심방 심장 근육 손상과 심실 심장 근육 손상을 구별하지 않기 때문에, 바이오마커의 증가가 심방의 절제 선에 의한 손상 때문인지 또는 심실의 부가적인 심장 근육 손상 때문인지를 결정하는 수술 후 평가가 불가능하다. 이러한 이유로, 환자는 예를 들어 수술 전후 심장 마비를 배제하기 위해 심장 카테터를 사용한 관상동맥 조영술과 같은 추가의 침습적 진단을 종종 받아야 한다. 이 적응증 외에도, 심방 손상을 반영하는 바이오마커는 예를 들어 중재적, 카테터-기반 절제 요법 후, 절제 요법의 성공을 모니터링하는 매개변수로서 높은 관심을 끌 수 있었다.
따라서, 심방 손상의 특이적 검출을 위한 심방 바이오마커의 구현이 요구되고 있다. 이러한 심방 특이적 바이오마커는 환자, 특히 절제에 의한 치료를 받은 환자에서 불필요한 침습적 의료 조사를 피할 수 있을 것이다.
본 발명은 환자에서의 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상의 진단 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기: MYBPH (Uniprot 데이터베이스 항목: Q13203, 단백질 서열 SEQ ID NO:7), MYBPHL (Uniprot 데이터베이스 항목: A2RUH7, 단백질 서열 SEQ ID NO:3 또는 SEQ ID NO:6), MYOT (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9UBF9, 단백질 서열 SEQ ID NO:9), ASNSD1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NWL6, 단백질 서열 SEQ ID NO:10), CHFR (Uniprot 데이터베이스 항목: Q96EP1, 단백질 서열 SEQ ID NO:11), NTN1 (Uniprot 데이터베이스 항목: O95631, 단백질 서열 SEQ ID NO:12), RFC5 (Uniprot 데이터베이스 항목: P38251, 단백질 서열 SEQ ID NO:13), POLI (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9UNA4, 단백질 서열 SEQ ID NO:14), COMP (Uniprot 데이터베이스 항목: P49747, 단백질 서열 SEQ ID NO:15), POF1B (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8WVV4, 단백질 서열 SEQ ID NO:16), PLA2G2A (Uniprot 데이터베이스 항목: P14555, 단백질 서열 SEQ ID NO:17), HDAC10 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q969S8, 단백질 서열 SEQ ID NO:18), ASPG (Uniprot 데이터베이스 항목: Q86U10, 단백질 서열 SEQ ID NO:19), FMOD (Uniprot 데이터베이스 항목: Q06828, 단백질 서열 SEQ ID NO:20), CA13 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8N1Q1, 단백질 서열 SEQ ID NO:21), CACNA2D2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NY47, 단백질 서열 SEQ ID NO:22), GNL3L (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NY47, 단백질 서열 SEQ ID NO:23), COL2A1 (Uniprot 데이터베이스 항목: P02458, 단백질 서열 SEQ ID NO:24), PDLIM4 (Uniprot 데이터베이스 항목: P50479, 단백질 서열 SEQ ID NO:25), LEPREL1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8IVL5, 단백질 서열 SEQ ID NO:26), OMD (Uniprot 데이터베이스 항목: Q99983, 단백질 서열 SEQ ID NO:27), DGKZ (Uniprot 데이터베이스 항목: Q99983, 단백질 서열 SEQ ID NO:28), NT5DC2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9H857, 단백질 서열 SEQ ID NO:29), ITLN1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8WWA0, 단백질 서열 SEQ ID NO:30), NTM (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9P121, 단백질 서열 SEQ ID NO:31), PRKG2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q13237, 단백질 서열 SEQ ID NO:32), CHGB (Uniprot 데이터베이스 항목: P05060, 단백질 서열 SEQ ID NO:33), FAM179A (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6ZUX3, 단백질 서열 SEQ ID NO:34), CKMT1A (Uniprot 데이터베이스 항목: P12532, 단백질 서열 SEQ ID NO:35), CKMT1B (Uniprot 데이터베이스 항목: F8WCN3, 단백질 서열 SEQ ID NO:36), LTBP3 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NS15, 단백질 서열 SEQ ID NO:37), METTL7B (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6UX53, 단백질 서열 SEQ ID NO:38), LTBP2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q14767, 단백질 서열 SEQ ID NO:39), OGDHL (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9ULD0, 단백질 서열 SEQ ID NO:40), PAM (Uniprot 데이터베이스 항목: P19021, 단백질 서열 SEQ ID NO:41), SBK3 (Uniprot 데이터베이스 항목: P0C264, 단백질 서열 SEQ ID NO:42), SFRP1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8N474, 단백질 서열 SEQ ID NO:43), SGSm1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NS15, 단백질 서열 SEQ ID NO:70) 및/또는 이의 (상이한) 동종형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 상기 환자로부터 수득된 샘플에서 측정하는 단계 및 상기 환자에서 결정된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 대조군 개체에서 관찰된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 동일한 바이오마커의 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 환자에서 결정된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준이 대조군 개체의 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준에 비해 증가된 경우, 상기 환자는 심장 근육 조직 손상으로 진단된다.
본원에 기재된 방법의 다양한 실시양태에서, MYBPHL 의 동종형 또는 상동체는 MYBPHL 의 단백질 서열과, 바람직하게는 SEQ ID Nos. 3 및 6 에 언급된 아미노산 서열과, 적어도 70 % 서열 동일성, 즉 적어도 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 99.5 % 서열 동일성, 바람직하게는 전체 길이에 걸친 서열 동일성을 갖는, 단백질 서열을 갖는다. 예를 들어, MYBPHL 의 동종형은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: MYBPHL 동종형 1 (DNA 서열: SEQ ID NO:1, 코딩 DNA 서열: SEQ ID NO:2, 단백질 서열: SEQ ID NO:3) 및 MYBPHL 동종형 2 (DNA 서열: SEQ ID NO:4, 코딩 DNA 서열: SEQ ID NO:5, 단백질 서열: SEQ ID NO:6). 일반적으로, 본원에 사용된 "동종형" 은 각각의 참조 단백질과 적어도 70 % 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 99.5 % 서열 동일성, 바람직하게는 전체 길이에 걸친 서열 동일성을 공유하는, 기능적으로 유사한 단백질을 의미한다. 또한 포함되는 것은 참조 동종형의 단백질 서열과, 바람직하게는 SEQ ID Nos. 3 및 6 에 언급된 아미노산 서열과, 적어도 70 % 서열 동일성, 즉 적어도 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99% 또는 99.5 % 서열 동일성, 바람직하게는 전체 길이에 걸친 서열 동일성을 공유하는, 본원에 정확하게 기재된 모든 동종형, 특히 MYBPHL 동종형 1 및 2 의 상동형이다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 상기 환자로부터 수득된 샘플에서 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준과 대조군 개체의 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준 사이의 비율을 결정함으로써 상기 환자에서 심방 심장 근육 조직 손상의 정도를 평가하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 다양한 실시양태에서, 방법은 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 방법은 심방 근육 조직 손상과 심실 근육 조직 손상을 구별하는데 적합하다. 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커는 상기 언급한 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커와 상이한 바이오마커이며, CK-MB 또는 트로포닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커는 예를 들어 하기: 심실 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커, 예를 들어 FHL-2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q14192, 단백질 서열 SEQ ID NO:44), SMYD2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NRG4, 단백질 서열 SEQ ID NO:45), FASTKD1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q53R41, 단백질 서열 SEQ ID NO:46), PRR33 (Uniprot 데이터베이스 항목: A8MZF0, 단백질 서열 SEQ ID NO:47), SORBS2 (Uniprot 데이터베이스 항목: O94875, 단백질 서열 SEQ ID NO:48), CRISPLD1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9H336, 단백질 서열 SEQ ID NO:49), NPHP4 (Uniprot 데이터베이스 항목: O75161, 단백질 서열 SEQ ID NO:50), ANKRD2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9GZV1, 단백질 서열 SEQ ID NO:51), TMEM159 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q96B96, 단백질 서열 SEQ ID NO:52), ATP7A (Uniprot 데이터베이스 항목: Q04656, 단백질 서열 SEQ ID NO:53), C12ORF73 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q69YU5, 단백질 서열 SEQ ID NO:54), NAV1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8NEY1, 단백질 서열 SEQ ID NO:8), ATP5B (Uniprot 데이터베이스 항목: P06576, 단백질 서열 SEQ ID NO:55), HSPB7 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9UBY9, 단백질 서열 SEQ ID NO:56), TMEM88 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6PEY1, 단백질 서열 SEQ ID NO:57), WDR62 (Uniprot 데이터베이스 항목: O43379, 단백질 서열 SEQ ID NO:58), ACTN3 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q08043, 단백질 서열 SEQ ID NO:59), TRIM72 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6ZMU5, 단백질 서열 SEQ ID NO:60), EGFLAM (Uniprot 데이터베이스 항목: Q63HQ2, 단백질 서열 SEQ ID NO:61), LRRC39 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q96DD0, 단백질 서열 SEQ ID NO:62), DPYSL4 (Uniprot 데이터베이스 항목: O14531, 단백질 서열 SEQ ID NO:63), PFKFB2 (Uniprot 데이터베이스 항목: O60825, 단백질 서열 SEQ ID NO:64), ABCB6 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NP58, 단백질 서열 SEQ ID NO:65), METTL2B (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6P1Q9, 단백질 서열 SEQ ID NO:66), METTL2A (Uniprot 데이터베이스 항목: Q96IZ6, 단백질 서열 SEQ ID NO:67), CARNS1 (Uniprot 데이터베이스 항목: A5YM72, 단백질 서열 SEQ ID NO:68), SPTBN1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q01082, 단백질 서열 SEQ ID NO:69), 또는 이의 동종형이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 상기 바이오마커의 수준을 결정하는 단계는 상기 환자로부터 수득된 샘플에 대해, 즉 바람직하게는 시험관 내에서 수행된다. 샘플은 체액, 바람직하게는 전혈, 혈청 또는 혈장일 수 있다.
본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본원에 기재된 방법의 다양한 실시양태에서, 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하는 것 및/또는 추가 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 단백질 농도를 결정하는 것 및/또는 예를 들어 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플과 같은 환자로부터 수득된 샘플에서 추가 바이오마커의 단백질 농도를 결정하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 다양한 실시양태에서, 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 바이오마커의 단백질 농도를 결정하는 것을 포함하며, 여기서 단백질 농도는 면역분석, ELISA, 질량 분석, 크로마토그래피, 웨스턴 블롯 또는 겔 전기영동, 예컨대 SDS-PAGE 에 의해 결정된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 순환 핵산, 특히 mRNA 와 같은 RNA 가 결정될 수 있다. 핵산 검출을 위해, 다양한 핵산 포획 및 증폭 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어 검출가능하게 표지된 특이적 검출 프로브를 사용하여 검출이 달성될 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 일반적인 지식을 바탕으로 당업자에 의해 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것으로, 여기서 키트는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약 및 샘플 내 심장 근육에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 ELISA 분석을 위한 시약, 예컨대 선택한 바이오마커에 특이적인 포획 및 검출 항체를 포함한다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 적어도 하나의 바이오마커 및 심장 근육 손상에 대한 적어도 하나의 추가 바이오마커를 포함하는 마커 패널에 관한 것이다. 또한 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 적어도 하나의 바이오마커에 특이적인 적어도 하나의 검출 시약 및 심장 근육 손상에 대한 적어도 하나의 추가 바이오마커에 대한 적어도 하나의 검출 시약을 포함하는 이러한 마커 패널의 검출을 위한 키트가 포함된다.
용어 "항체" 는 가장 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로는 예를 들어 모노클론 항체, 폴리클론 항체, 폴리에피토프 특이성을 갖는 항체, 단일 사슬 항체, 다중-특이적 항체 및 항체 단편을 포함한다. 이러한 항체는 키메라, 인간화, 인간 및 합성 항체일 수 있다. 본원에 사용된 항체 또는 다른 검출 시약은 바람직하게는 의도된 표적에 대해 특이적이며, 즉 표적과 다른 비-표적 성분 간의 결합 친화성을 구별한다. 예를 들어 결합 친화성과 같은 결합의 차이는 적어도 10 배, 바람직하게는 100 배 이상일 수 있다. 검출 시약이 특정 동종형에 특이적인 것으로 설명되면, 이는 비-표적화된 동종형에 비해 10 배 이상 등 높은 친화성으로 표적화된 동종형에 결합한다는 점에서 다른 동종형에 대한 차별을 허용한다는 것을 의미한다.
본원에서 확인된 폴리펩티드 및 항체 서열에 대한 "백분율 (%) 서열 동일성" 또는 "백분율 (%)"아미노산 서열 동일성" 또는 "상동성" 은 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하여 서열을 정렬한 후, 비교되는 폴리펩티드 내 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열 내 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 당해 기술분야의 기술 내에서 다양한 방식으로 획득될 수 있다. 당업자는 비교하려는 서열의 전체 길이 상에서 최대 정렬을 획득하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위해 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 서열 동일성에 관한 각각의 개시는 질의 및/또는 참조 서열, 특히 참조 서열의 전체 길이에 기초한 백분율에 관한 것이다. 이는 후보 서열에 대해 95 % 의 서열 동일성이 제공되는 경우, 상기 서열은 참조의 전체 길이에 걸쳐 참조에 대해 95 % 서열을 갖는다는 것을 의미한다.
도 1 은 환자에서 생검에 의해 좌심방 (LA), 우심방 (RA) 및 좌심실 (LV) 에서 채취한 조직에서 바이오마커 MYBPHL (도 1A) 및 바이오마커 FHL2 (도 1B) 의 유전자 발현 분석 결과를 보여준다.
도 2 는 환자에서 생검에 의해 수득된 9 개의 좌심실 근육 조직과 9 개의 좌심방 근육 조직에서 채취한 조직에서 바이오마커 MYBPHL, FHL2, MYBPC3 및 MYBPH 뿐 아니라 MYBPHL 동종형 MYBPHL 동종형1 및 MYBPHL 동종형 2 의 유전자 발현 분석 결과를 보여주며, 유전자 발현 분석은 qPCR 에 의해 수행되었다.
도 3 은 좌심방 및 좌심실에서 채취한 조직에서 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 증폭 산물의 분리를 보여주며, 분리는 겔 전기영동에 의해 수행되었다.
도 4 는 비-심장 조직에서 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 증폭 산물의 분리를 보여주며, 분리는 겔 전기영동에 의해 수행되었다.
도 5 는 정의된 기간 동안 주기적인 측정 시점에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여주며, 혈장 샘플은 심방 세동을 앓고 있고 절제를 받은 환자로부터 채취되었다.
도 6 은 정의된 기간 동안 주기적인 측정 시점에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여주며, 혈장 샘플은 심방 세동을 앓고 있고 심내막 절제 (A) 또는 심외막 절제 (B) 를 받은 환자로부터 채취되었다.
도 7 은 도 6a 에 따른 혈장 내 MYBPHL 단백질 농도의 배수 변화를 보여준다.
도 8 은 ST-상승 심근 경색증을 앓고 있는 환자 그룹, 예를 들어, 심실에 최종 손상이 있는 환자에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 혈액 샘플은 2 회의 측정 시점, 즉 외과적 개입 전에 1 회 및 외과적 개입 72 시간 후에 1 회 채취되었으며, 외과적 개입은 심장 카테터에 의해 수행되었다.
도 9A 는 실시예 2 에서와 동일한 환자 그룹으로부터 수득된 혈액 샘플 내 CK-MB 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 도 9B 는 도 9A 에 따른 혈액 샘플 내 CK-MB 단백질 농도의 배수 변화를 보여준다.
도 10 은 절제를 받은 12 명의 환자의 혈장 샘플 내 MYBPHL 농도 값과 동일한 환자의 혈장 샘플 내 CK-MB 농도 값 간의 상관관계를 보여준다.
도 11 은 MYBPHL 의 배수 변화와 FHL-2 의 배수 변화 사이의 비율의 대표도를 보여준다. 대표도의 왼쪽 두 열에는 ST-상승 심근 경색을 앓고 있는 환자에 대한 결과가 제시되고, 대표도의 왼쪽 여섯 열에는 심방 세동을 앓고 있고 절제를 받은 환자에 대한 결과가 표시된다.
도 2 는 환자에서 생검에 의해 수득된 9 개의 좌심실 근육 조직과 9 개의 좌심방 근육 조직에서 채취한 조직에서 바이오마커 MYBPHL, FHL2, MYBPC3 및 MYBPH 뿐 아니라 MYBPHL 동종형 MYBPHL 동종형1 및 MYBPHL 동종형 2 의 유전자 발현 분석 결과를 보여주며, 유전자 발현 분석은 qPCR 에 의해 수행되었다.
도 3 은 좌심방 및 좌심실에서 채취한 조직에서 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 증폭 산물의 분리를 보여주며, 분리는 겔 전기영동에 의해 수행되었다.
도 4 는 비-심장 조직에서 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 증폭 산물의 분리를 보여주며, 분리는 겔 전기영동에 의해 수행되었다.
도 5 는 정의된 기간 동안 주기적인 측정 시점에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여주며, 혈장 샘플은 심방 세동을 앓고 있고 절제를 받은 환자로부터 채취되었다.
도 6 은 정의된 기간 동안 주기적인 측정 시점에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여주며, 혈장 샘플은 심방 세동을 앓고 있고 심내막 절제 (A) 또는 심외막 절제 (B) 를 받은 환자로부터 채취되었다.
도 7 은 도 6a 에 따른 혈장 내 MYBPHL 단백질 농도의 배수 변화를 보여준다.
도 8 은 ST-상승 심근 경색증을 앓고 있는 환자 그룹, 예를 들어, 심실에 최종 손상이 있는 환자에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 혈액 샘플은 2 회의 측정 시점, 즉 외과적 개입 전에 1 회 및 외과적 개입 72 시간 후에 1 회 채취되었으며, 외과적 개입은 심장 카테터에 의해 수행되었다.
도 9A 는 실시예 2 에서와 동일한 환자 그룹으로부터 수득된 혈액 샘플 내 CK-MB 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 도 9B 는 도 9A 에 따른 혈액 샘플 내 CK-MB 단백질 농도의 배수 변화를 보여준다.
도 10 은 절제를 받은 12 명의 환자의 혈장 샘플 내 MYBPHL 농도 값과 동일한 환자의 혈장 샘플 내 CK-MB 농도 값 간의 상관관계를 보여준다.
도 11 은 MYBPHL 의 배수 변화와 FHL-2 의 배수 변화 사이의 비율의 대표도를 보여준다. 대표도의 왼쪽 두 열에는 ST-상승 심근 경색을 앓고 있는 환자에 대한 결과가 제시되고, 대표도의 왼쪽 여섯 열에는 심방 세동을 앓고 있고 절제를 받은 환자에 대한 결과가 표시된다.
상세한 설명
본 발명은 MYBPH, MYBPHL, MYOT, ASNSD1, CHFR, NTN1, RFC5, POLI, COMP, POF1B, PLA2G2A, HDAC10, ASPG, FMOD, CA13, CACNA2D2, GNL3L, COL2A1, PDLIM4, LEPREL1, OMD, DGKZ, NT5DC2, ITLN1, NTM, PRKG2, CHGB, FAM179A, CKMT1A, CKMT1B, LTBP3, SGSM1, METTL7B, LTBP2, OGDHL, PAM, SBK3, SFRP1 및/또는 이의 동종형으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커가 심장 근육 조직 손상이 있는 환자의 혈액 샘플에서 검출가능한 반면, 이들 특이적 바이오마커는 건강하고 양성인 (benign) 대조군 조직에서 검출되지 않으므로 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 마커로서 역할할 수 있다는 본 발명자들의 놀라운 발견을 기반으로 한다. 다양한 실시양태에서, 마커는 MYBPHL 및 이의 동종형으로부터 선택된다. 바이오마커의 동종형은 바이오마커의 단백질 서열과 적어도 70 % 서열 동일성, 즉 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % 또는 99 % 서열 동일성을 가질 수 있고 전형적으로 기능성의 특정 측면을 공유하거나 심지어 동일한 기능성을 가지고 있는 단백질 서열을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 이러한 동종형은 길이가 참조 서열에 상응하며, 즉 길이가 총 길이의 10 % 이상, 바람직하게는 5 % 이하, 더 더욱 바람직하게는 2 % 이하만큼 차이가 나지 않는다. MYBPHL 동종형 1 및 MYBPHL 동종형 2 의 아미노산 서열은 각각, SEQ ID Nos: 3 및 6 에 제시되어 있다. 서열 동일성의 백분율을 표시함으로써 동종형을 참조하는 경우, 명시적으로 달리 표시되지 않는 한, SEQ ID Nos: 3 및 6 의 이들 서열을 참조로 사용해야 한다. 본원에서 단백질 데이터베이스 항목을 참조할 때, 상기 참조는 상기 항목 아래에 나열된 모든 동종형을 포함하도록 의도된 것으로 추가로 이해된다. 유사하게, 본 명세서에서 특정 아미노산 서열에 대한 언급이 있을 때, 상기 언급은 단지 예일 뿐이며, 아미노산 서열이 상이할 수 있는 상기 단백질의 상이한 동종형이 예를 들어, 본원에 참조된 데이터베이스 항목 아래에 나열될 수 있으며, 또한 본 발명의 범위에 포함된다고 이해된다.
본 발명은 따라서 환자에서 (a) 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상을 진단하기 위한, (b) 심장 근육 조직 손상 정도를 결정하기 위한 및/또는 (c) 심방 심장 근육 손상과 심실 심장 근육 손상을 구별하기 위한 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 각각의 방법은 또한 진단 단계 이후의 의학적 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자가 심장 근육 조직 손상으로 진단된 경우, 상기 환자는 약물 투여, 추가 의료 또는 심지어 외과적 개입에 의해 치료될 수 있다.
본원에 개시된 마커는 체액 샘플, 예를 들어 혈액 샘플에서 검출될 수 있으며, 따라서 심장 근육 조직 손상의 진단을 위한 대안 또는 개선된 방법을 제공한다. 이러한 방법은 값비싼 장비를 필요로 하지 않기 때문에 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상의 진단 비용을 줄일 수 있다. 또한, 이 새로운 방법은 훈련된 의료진이 수행할 수 있으므로 환자가 특정 스크리닝 센터를 방문할 필요가 없다. 이것은 좀더 빈번한 건강 검진을 허용한다. 도입부에서 언급했듯이, 이 방법의 또 다른 장점은 예를 들어, 절제에 의한 심방 세동 치료를 받은 환자가 수술전후 심장 마비를 배제하기 위해 현재 사용되는 침습적 진단을 받을 필요가 없다는 것으로, 이것은 본 발명의 방법의 중요한 이점이다.
본 발명의 방법은 다양한 실시양태에서 환자로부터 수득된 샘플에 대해 시험관 내에서 수행된다. 전술한 바와 같이 상기 샘플은 체액, 예컨대 혈액 또는 혈액 성분, 예컨대 혈장 또는 혈청일 수 있다.
제 1 측면에서, 본 발명은 환자 또는 환자로부터 수득된 샘플에서의 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상의 진단 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기: MYBPH (Uniprot 데이터베이스 항목: Q13203), MYBPHL (Myosin-binding protein H-like; Uniprot 데이터베이스 항목: A2RUH7), MYOT (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9UBF9), ASNSD1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NWL6), CHFR (Uniprot 데이터베이스 항목: Q96EP1), NTN1 (Uniprot 데이터베이스 항목: O95631), RFC5 (Uniprot 데이터베이스 항목: P40937), POLI (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9UNA4), COMP (Uniprot 데이터베이스 항목: P49747), POF1B (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8WVV4), PLA2G2A (Uniprot 데이터베이스 항목: P14555), HDAC10 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q969S8), ASPG (Uniprot 데이터베이스 항목: Q86U10), FMOD (Uniprot 데이터베이스 항목: Q06828), CA13 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8N1Q1), CACNA2D2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NY47), GNL3L (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NVN8), COL2A1 (Uniprot 데이터베이스 항목: P02458), PDLIM4 (Uniprot 데이터베이스 항목: P50479), LEPREL1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8IVL5), OMD (Uniprot 데이터베이스 항목: Q99983), DGKZ (Uniprot 데이터베이스 항목: Q13574), NT5DC2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9H857), ITLN1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8WWA0), NTM (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9P121), PRKG2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q13237), CHGB (Uniprot 데이터베이스 항목: P05060), FAM179A (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6ZUX3), CKMT1A / CKMT1B (Uniprot 데이터베이스 항목: P12532), LTBP3 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9NS15), SGSM1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q2NKQ1), METTL7B (Uniprot 데이터베이스 항목: Q6UX53), LTBP2 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q14767), OGDHL (Uniprot 데이터베이스 항목: Q9ULD0), PAM (Uniprot 데이터베이스 항목: P19021), SBK3 (Uniprot 데이터베이스 항목: P0C264), SFRP1 (Uniprot 데이터베이스 항목: Q8N474) 및/또는 이의 동종형, 특히 특정 실시양태인 아미노산 서열을 참고로 하여 본원에 나열된 것과 함께 제시된 데이터베이스 항목 하에 나열된 동종형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 환자로부터 수득된 샘플에서 측정하는 단계 및 환자에서 결정된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 대조군 개체에서 관찰된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 환자에서 결정된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준이 대조군 개체의 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준에 비해 증가된 경우, 상기 환자는 심장 근육 조직 손상, 예를 들어 심방 심장 근육 조직 손상으로 진단된다.
본 발명자들은 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커로서, 예를 들어 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 특이적 바이오마커로서 미오신-결합 단백질 H-유사 (MBPHL= MYBPHL) 를 확인하였다 (실시예 1 및 도 1 참조). 도 1 및 도 2 에서 볼 수 있듯이, MYBPHL 유전자는 심방과 심실 모두에서 발현된다. 그러나, 심방에서 MYBPHL 의 유전자 발현은 심실에서보다 분명히 더 높다, 즉 좌심실에 비해 좌심방에서 150 배 더 높고 우심방에서 350 배 더 높다. 이는 예를 들어 환자의 혈장에서 MYBPHL 의 단백질 수준의 증가가 검출되지만, 심장 근육 조직 손상이 발생시, MYBPHL 의 단백질 수준은 환자가 심방 심장 근육 조직 손상을 앓게되는 경우와 같이 환자가 심실 심장 근육 조직 손상을 앓는 경우에 훨씬 더 많이 증가한다는 것을 의미한다. 따라서, MYBPHL 은 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 특이적 바이오마커로 사용될 수 있다.
다양한 실시양태에서, MYBPHL 또는 이의 동종형은 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 제 1 바이오마커로서 사용된다. 상기 마커는 상기 개시된 바와 같이, 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 임의의 하나 이상의 다른 바이오마커와 조합될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 이는 MYBPH 또는 이의 동종형과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다양한 실시양태에서, 하나 이상, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 이상, 예컨대 20, 30 또는 모든 37 개의 상기 나열된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커를 사용할 수 있다. 이들은 상기 개시된, 일반 심장 근육 손상에 대한 임의의 하나 이상의 추가 바이오마커와 조합될 수 있다.
도 8 은 ST-상승 심근 경색증을 치료하기 위한 외과적 개입 전후에, ST-상승 심근 경색증을 앓고 있는 환자 그룹, 예를 들어, 심실에 최종 손상이 있는 환자에서 채취한 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 큰 ST 상승 심근 경색증은 심실과 심방의 복합 손상을 초래한다. 도 8 은 외과적 개입 전에, MYBPHL 단백질 농도가 심실 손상과 심방 손상으로 인해 증가했음을 보여준다. ST 상승 심근 경색증을 치료하기 위한 개입 72 시간 후, MYBPHL 단백질 농도가 감소한다. 따라서, 도 8 에 제시된 실험 결과는 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커로서 바이오마커 MYBPHL 의 적합성을 확인한다.
또한, 본 발명자들은 심방 심장 근육 조직 손상의 진단을 위한 부가적인 적합한 바이오마커로서 미오신-결합 단백질 H (MBPH =MYBPH), 및 MYBPHL 의 동종형, 예를 들어 MYBPHL 동종형 1 및 MYBPHL 동종형 2 를 확인하였다. 도 2 는 MYBPHL 동종형 1 유전자가 9 개의 연구된 좌심방과 9 개의 연구된 좌심실에서 발현되지만, MYBPHL 동종형 1 유전자 발현은 심실에서와 마찬가지로 심방에서 약 210 배 더 높다는 것을 보여준다. MYBPH 유전자 및 MYBPHL 동종형 2 유전자는 대부분 좌심방에서 발현된다 (MYBPH 의 경우 5 개의 좌심방 대 2 개의 좌심실, 및 MYBPHL 동종형 2 의 경우에는 7 개의 좌심방 대 1 개의 좌심실). 좌심방과 좌심실에서 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 증폭 산물의 분리를 보여주는 도 3 은 이 관찰을 확인한다. 따라서 바이오마커 MYBPH 및 MYBPHL 동종형 2 는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 매우 특이적인 바이오마커이다. 도 4 는 비-심장 조직에서 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 증폭 산물의 분리를 보여준다. 도 4 에서, MYBPHL 동종형 2 는 평활근 세포 및 골격근 샘플을 포함하는 동맥 혈관과 같은 비-심장 조직에서 관찰되지 않았음을 보여주어, 심장 근육, 특히 좌심방에 대한 MYBPLH 동종형 2 의 특이성을 확인한다. 대조적으로 MYBPH 는 골격근에서 풍부한 발현을 보였다.
대조군 개체에서 관찰된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준은 정상적인 건강한 개체 또는 대조군 환자에서 결정된 바이오마커의 수준이다. 정상적인 건강한 개체는 심장 문제가 전혀 관찰되지 않았거나 중요하지 않은 사람이다. 대조군 환자는 심장 질환을 앓고 있는 환자, 예를 들어 관상 동맥 우회술 또는 판막 수술과 같은 수술을 받기 직전이고, 심방의 절제, 즉 심방 심장 근육 조직 손상으로 이루어진 MAZE 절차가 수술 중에 수행될 환자일 수 있다. 대조군 환자는 또한 심장 결손을 앓고 있고 심장-폐 기계를 사용하여 단리된 대동맥 판막 교체를 받은 환자일 수 있는데, 이러한 환자는 일반적으로 심방에서 변화를 보이지 않기 때문이다. 또한, 대조군 환자는 심장-폐 기계를 사용하지 않고 심장 판막의 카테터-기반 이식을 받은 환자일 수 있다.
환자 내 바이오마커 수준 증가는 대조군 개체에 비해 농도가 증가한다는 것을 의미한다. 이 용어는 정상의 건강한 개체에서, 바이오마커가 시간이 지남에 따라 안정하거나 거의 안정한 농도에서 검출될 수 있는 반면, 심장 근육 조직 손상이 있는 환자 내 바이오마커 농도는 다양하고 정상의 건강한 개체에서 측정된 바이오마커 농도보다 높다는 것을 포함한다. 또한 환자 내 바이오마커 수준과 대조군 개체 내 바이오마커 수준 사이의 비율 (배수 변화라고도 함) 을 정의할 수 있으며, 여기서 비율이 1.5 내지 40 범위, 예를 들어 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 15, 20, 30 인 경우, 환자 내 바이오마커 수준은 대조군 개체 내 수준에 비해 증가된 것으로 정의된다. 다양한 실시양태에서, "증가된 수준" 은 건강한 개체에서 관찰된 수준에 비해 적어도 1.5 배 증가, 바람직하게는 적어도 2 배 증가를 지칭한다.
대조군/건강한 개체에서 관찰된 수준은 또한 복수의 대조군/건강한 개체에서 결정된 수준에 기초하여 계산된 평균값일 수 있다. 건강한/대조군 개체 수준은 또한 상기 환자가 치료 또는 수술을 받거나 심장 근육 손상을 유발한 사건을 경험하기 전의 환자의 수준일 수 있다. 용어 "건강한 개체" 및 "대조군 개체" 는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
본 명세서에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 환자로부터 수득된 샘플에서 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준과 건강한/대조군 개체의 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준 사이의 비율 (배수 변화라고도 함) 을 결정함으로써 환자에서 심장 근육 조직 손상의 정도를 평가하는 것을 포함한다.
도 5 는 MAZE 절차, 심방 절제, 즉 심방 심장 근육 조직 손상을 겪고 있는 환자의 혈액 샘플 내 MYBPHL 단백질 농도의 진전을 보여준다. 도 5 에서 볼 수 있듯이, MYBPHL 단백질 농도는 심방 절제 후 가장 높은 MYBPHL 단백질 농도, 즉 환자가 중환자 실에 도착한 시점이다. MYBPHL 단백질 농도는 더 이상 심방 심장 근육 조직 손상이 발생하지 않기 때문에 절제 후 24 시간 이내에 시간이 지남에 따라 감소한다. 또한 도 6 은 심내막 절제 또는 심외막 절제를 받은 환자의 혈액 샘플 내 MYBPHL 단백질 농도의 진전을 보여준다. 심내막 절제는 심외막 절제에 비해 더 공격적인 형태의 절제이다. 도 6 에서 볼 수 있듯이, MYBPHL 단백질 농도는 심외막 절제 환자에서처럼 심내막 절제 환자에서 더 높다. 따라서, 도 5 및 도 6 에 설명된 실험에서 볼 수 있듯이, MYBPHL 단백질 농도와 그에 따른 배수 변화는 심방 심장 근육 조직 손상 정도에 비례한다. 즉, 심장 근육 조직 손상이 클수록, MYBPHL 수준이 높아진다. 또한, 바이오마커 MYBPHL 은 민감한 바이오마커라는 장점이 있는데, MYBPHL 수준이 심방 절제 후 24 시간 동안 여전히 검출가능한 반면, 알려진 바이오마커 미오글로빈은 24 시간 후에 환자의 샘플에서 더 이상 검출되지 않기 때문이다.
본원에 기재된 방법의 다양한 실시양태에서, 방법은 환자의 샘플에서, 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 방법은 심방 근육 조직 손상과 심실 근육 조직 손상을 구분하는데 적합하다.
심방 근육 조직 손상과 심실 근육 조직 손상 사이의 구별은 환자 샘플에서 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정함으로써 달성할 수 있다. 방법은 추가 바이오마커의 수준을 심방 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커의 수준과 비교하는 것 및/또는 환자의 샘플 내 추가 바이오마커의 수준을 대조군 개체로부터 수득된 샘플 내 추가 바이오마커의 수준과 비교하여 배수 변화를 수득하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커는 CK-MB 또는 트로포닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커일 수 있다. 또한, 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커는 심실 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커일 수 있다. 도 2 에서 볼 수 있듯이, FHL-2 유전자의 발현 수준은 좌심방에 비해 좌심실에서 거의 50 배 더 높기 때문에, FHL-2 는 심실 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커이다.
심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커가, 바람직하게는 CK-MB 또는 트로포닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커인 경우, 환자 샘플 내 일반 바이오마커의 단백질 농도와 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 단백질 농도 사이의 비율을 계산할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준 및 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커의 수준은 정의된 시간 기간에 걸쳐, 예를 들어, 2 시간 마다, 예를 들어, 24 시간 또는 72 시간에 걸쳐 주기적 측정 시점에서 결정될 수 있다. 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준과 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커의 수준이 모두 정의된 시간 기간에 걸쳐, 예를 들어 서로 비례하여 감소하는 경우, 환자는 심방 심장 근육 조직 손상으로 진단된다 (실시예 5, 도 9 및 도 10 참조). 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커의 수준이 안정된 상태를 유지하거나 증가할 때 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준이 감소하면, 환자는 심실 근육 조직 손상으로 진단된다.
심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커가 심실 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커, 바람직하게는 FHL-2 인 경우, MYBPHL 의 배수-변화와 FHL-2 의 배수-변화 사이의 비율은 정의된 시간 기간에 걸쳐, 예를 들어, 2 시간 마다, 예를 들어, 24 시간 또는 72 시간에 걸쳐 주기적 측정 시점에서 계산된다. MYBPHL 의 배수-변화와 FHL-2 의 배수-변화 사이의 비율이 1.5 를 초과하는 경우, 예를 들어 1.5 내지 4 의 범위인 경우, 환자는 심방 심장 근육 조직 손상으로 진단된다 (실시예 6, 도 10 참조).
또한, 환자의 샘플 내 MYBPH 또는 MYBPHLt2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 심방 심장 근육 조직 손상에 매우 특이적인 바이오마커의 수준을 측정하고 이들 수준을 대조군 개체 내 이들 매우 특이적인 바이오마커의 수준과 비교함으로써 심방 근육 조직 손상과 심실 근육 조직 손상의 구별을 달성할 수 있다. 환자 샘플 내 매우 특이적인 바이오마커 수준과 대조군 개체의 샘플 내 매우 특이적인 바이오마커 수준 사이의 비율이 1.5 내지 40 의 범위, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 15, 20, 30 인 경우, 환자는 심방 심장 근육 조직 손상으로 진단된다.
본 발명의 다양한 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플, 예를 들어 체액, 세포 또는 조직 샘플이다. 체액은 혈액, 혈장, 혈청, 모유, 뇌척수액, 귀지 (cerumen, earwax), 내림프 및 외림프, 위액, 점액 (비강 배액 및 가래 포함), 복막액, 흉막액, 타액, 피지 (피부 기름), 정액, 땀, 눈물, 질 분비물, 유두 흡인액, 구토물 및 소변을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상술한 방법의 특정 실시양태에서, 체액은 혈액, 혈청, 혈장, 소변 및 타액으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조직 샘플은 심장 조직일 수 있고 세포 샘플은 심장 조직 유래의 세포를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 사용된 샘플은 혈액 샘플이며, 이는 바이오마커 수준의 매우 간단하고 빠른 분석을 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "포유동물" 은 인간, 원숭이, 돼지, 소, 고양이, 개, 기니피그, 토끼, 마우스, 양, 염소 및 말을 포함한다.
본 발명의 마커의 검출을 위해 특이적 결합 파트너가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 특이적 결합 파트너는 샘플 내 마커의 존재를 검출하는데 유용하며, 여기서 마커는 단백질 또는 RNA 이다. 마커와 그 결합 파트너는 예를 들어, 이온, 공유, 소수성, 반 데르 발스 및 수소 결합을 포함한 임의의 다양한 분자 힘을 통해 서로 상호작용하는 분자의 결합 쌍을 나타낸다. 바람직하게는, 이 결합은 특이적이다. "특이적 결합" 은 결합 쌍의 구성원이 서로 우선적으로 결합하는 것, 즉 일반적으로 비-특이적 결합 파트너보다 훨씬 더 높은 친화성으로 결합하는 것을 의미한다. 따라서 특이적 결합 파트너에 대한 결합 친화성은 비-특이적 결합 파트너에 대한 것보다 일반적으로 적어도 10 배, 바람직하게는 적어도 100 배 높다.
본 발명의 마커에 대한 예시적인 결합 파트너는 항체, 항체 단편 및 변이체, 항체-유사 특성을 갖는 분자, 예컨대 리포칼린 뮤테인 또는 스피에겔머 (Spiegelmer) 또는 압타머로 구성된 군으로부터 선택된다. 항체 단편 및 변이체는 Fv 단편, 선형 단일 사슬 항체 등을 포함하며, 이들 모두는 당업자에게 공지되어 있다. 특히 바람직한 것은 항체이다.
상술한 방법의 다양한 실시양태에서, 심방 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 샘플에 존재하는 바이오마커의 단백질의 양을 결정하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 마커의 수준을 결정하는 것은 예를 들어 RNA 수준에서 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일반적으로, 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 바이오마커의 mRNA 수준 및/또는 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다.
따라서, 일부 실시양태에서 적어도 하나 이상의 바이오마커의 수준은 mRNA 수준에서 결정된다. 추가의 실시양태에서 적어도 하나 이상의 바이오마커의 수준은 단백질 수준에서 결정된다. 다양한 실시양태에서, 적어도 하나 이상의 마커는 mRNA 수준에서 결정되고 적어도 하나 이상의 마커는 단백질 수준에서 결정된다.
마커가 mRNA 수준에서 결정되면, mRNA 는 mRNA 전사체, 5'- 및/또는 3'-절단된 mRNA 또는 스플라이싱된 mRNA 형태일 수 있다.
마커가 단백질 수준에서 결정되면, 단백질은 전장 단백질 또는 이의 단편일 수 있다. 단백질 단편은 절단된 단백질일 수 있으며, 즉, 예를 들어 N-말단 또는 C-말단 또는 둘 모두에서 하나 이상의 아미노산이 결여될 수 있다. 이것은 번역-후 프로세싱 또는 세포 또는 샘플에 존재하는 프로테아제의 작용으로 인한 것일 수 있다. 따라서 본 발명의 방법에서 결정된 마커는 또한 자연 발생 단편, 바람직하게는 면역원성 단편을 포함한다. 또한, 단백질은 번역후 변형, 예를 들어 인산화, 히드록실화, 글리코실화, N-글리코실화, O-글리코실화, 유비퀴티닐화, 아세틸화, 메틸화, 프레닐화 또는 황화될 수 있다. 그러한 단편이 결정되어야 하는 경우, 주어진 서열 동일성은 참조 서열의 상응하는 부분의 전체 길이에 대해 단편의 전체 서열과 관련되는 것으로 이해된다.
다양한 실시양태에서, 방법은 단백질 수준, 즉 특히 MYBPHL 및 그의 각각의 동종형에 대한 마커의 결정을 특징으로 한다. 이러한 방법은 바람직하게는 환자로부터 수득된 혈액 또는 혈청 샘플에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50 또는 100 개 이상의 바이오마커 수준이 결정된다.
본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서, 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 샘플 내 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 단백질 수준을 결정하는 것을 포함한다.
이들 실시양태 중 일부에서, 하나 이상의 바이오마커의 수준은 단백질 및/또는 mRNA 수준에서 결정된다. 따라서, 일부 실시양태에서 방법은 단백질 수준에서만 바이오마커 수준의 결정을 포함한다.
적어도 하나 이상의 마커의 수준이 단백질 수준에서 결정되는 상기 상술된 방법은 일부 실시양태에서 면역분석, 질량 분석, 크로마토그래피, 웨스턴 블롯 또는 겔 전기영동에 의한 단백질 수준의 결정을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역분석은 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA), 웨스턴 블롯, 응집 테스트, 비오틴/아비딘 유형 분석, 방사면역분석, 면역전기영동 및 면역침강일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은 일반적으로 형광, 화학발광, 방사성, 효소 라벨 또는 염료 분자와 같은 노출 라벨, 또는 항원과 그와 반응하는 항체 또는 항체들 사이의 복합체 형성을 검출하는 다른 방법을 포함한다. 이들 및 추가 면역분석은 당업계에 잘 알려져 있다 (David Wild (Ed.): The Immunoassay Handbook. 3rd ed. Elsevier Science Publishing Company, Amsterdam 2005).
전술한 분석은 항원-항체 복합체가 결합된 고체상 지지체로부터 액체상에서 미결합된 단백질의 분리를 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 고체 지지체는 기질, 예컨대 니트로셀룰로스 (예를 들어, 멤브레인 또는 마이크로타이터 웰 형태); 폴리염화비닐 (예를 들어, 시트 또는 마이크로타이터 웰); 폴리스티렌 라텍스 (예를 들어, 비드 또는 마이크로타이터 플레이트); 폴리비닐리딘 플루오라이드; 디아조화 페이퍼; 나일론 멤브레인; 활성화된 비드, 자기 반응 비드 등을 포함한다.
더욱 특히, 마이크로타이터 플레이트의 웰이 시험될 단백질에 대한 항체로 코팅되는 ELISA 방법이 사용될 수 있다. 그런 다음 마커를 포함하거나 포함하는 것으로 의심되는 생물학적 샘플을 코팅된 웰에 추가한다. 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 인큐베이션 기간 후, 플레이트(들) 를 세척하여 미결합된 모이어티 및 추가된 검출가능하게 표지된 2 차 결합 분자를 제거할 수 있다. 2 차 결합 분자는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 임의의 포획된 샘플 마커 단백질과 반응하도록 허용되고, 플레이트가 세척되고 2 차 결합 분자의 존재가 검출된다.
상기 상세한 방법의 특정 실시양태에서, 질량 분석을 통한 결정인 경우, 질량 분석은 EI, CI, ESI, APLI, APPI 및 APCI 를 사용한 MS 측정을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
크로마토그래피를 사용하는 단백질 수준에 대한 바이오마커 결정은 액체 크로마토그래피, HPLC, FPLC, 스마트 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피 및 이온-교환 크로마토그래피를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다 (Introduction to Modern Liquid Chromatography, Lloyd R. Snyder, 5 Wiley, 2009).
다양한 실시양태에서, 바이오마커가 겔 전기영동을 통해 검출되는 경우, 겔 전기영동은 제한 없이, 아가로스 겔 전기영동, 소듐 도데실 설페이트 폴리 아크릴 아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), 2D-겔 전기영동, 고유 겔 전기영동 및 정량적 분취 고유 연속 폴리아크릴아미드 겔 10 전기 영동 (QPNC-PAGE) 그룹으로부터 선택될 수 있다.
물론, 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 적어도 2 개의 결정 방법이 후속 방식으로 서로 결합될 수 있다. 변형에서, 겔 전기영동 후에 질량 분광 분석이 이어질 수 있다. 대안적으로, 겔 전기영동 이후에 웨스턴 블롯이 이어질 수 있고, 크로마토그래피 이후에 15 질량 분광 분석이 이어질 수 있으며, 크로마토그래피 이후에 면역 분석, 예를 들어, ELISA 가 이어질 수 있다.
본 발명의 방법의 추가의 실시양태에서, 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 샘플 내 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 mRNA 수준을 결정하는 것을 포함한다. 이들 실시양태의 대안적인 변형에서, 하나 이상의 추가 바이오마커의 수준이 결정된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 하나 이상의 바이오마커의 수준은 단백질 및/또는 mRNA 수준에서 결정된다. 따라서, 일부 실시양태에서 방법은 RNA 수준에서만 바이오마커 수준의 결정을 포함한다.
상기 설명한 방법에서 바이오마커가 mRNA 수준에서 결정되는 경우, RNA 수준은 PCR, 겔 전기영동 및/또는 노던 블롯에 의해 결정될 수 있다.
RNA 수준에서 바이오마커 수준이 결정되는 경우, 검출 시약은 올리고뉴클레오티드와 같은 핵산 분자일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 검출을 허용하도록 라벨링될 수 있는 핵산 프로브이거나 표적 분자의 증폭을 허용하는 올리고뉴클레오티드 프라이머일 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상술된 방법에 사용하기 위한 키트에 관한 것으로, 여기서 키트는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약 및 샘플 내 심장 근육 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 특정 실시양태에서, 샘플 내 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커 및 심장 근육 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약은 항체 및/또는 올리고뉴클레오티드이다. 상기 실시양태의 일부에서, 키트는 샘플 내 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약 및 심장 근육 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약을 포함한다. 일 실시양태에서, 키트는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 100 개의 추가 바이오마커의 검출을 위한 추가의 시약을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된, 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 하나 이상의 바이오마커, 및 본원에 기재된, 심장 근육 손상에 대한 하나 이상의 추가 바이오마커를 포함하는 바이오마커 패널을 제공한다. 특정 실시양태에서, 패널은 적어도 하나 이상의 추가 바이오마커를 포함한다. 일 실시양태에서, 바이오마커 패널은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50 또는 100 개의 추가의 마커를 포함한다. 이들은 본 명세서에 개시된 것들로부터 선택될 수 있다. 또한 바이오마커 패널에 포함된 마커에 대한 검출 시약을 포함하는 키트가 포함된다. 상기 검출 시약은 예를 들어 각각의 마커에 특이적인 항체일 수 있다.
상기 기재된 키트는 다양한 실시양태에서, MYBPHL 및 이의 동종형을 결정하기 위한 시약, 바람직하게는 항체와 같은 혈액 샘플에서 단백질로서 상기 마커를 결정하도록 허용하는 시약을 포함한다. 유사하게, 바이오마커 패널은 다양한 실시양태에서 MYBPHL 및 이의 동종형을 포함한다.
실시예
실시예 1: 심방 심장 근육 조직 내 MYBPHL, MYBPH, MYBPHL 동종형 1 및 MYBPHL 동종형 2 유전자 발현 증가
인간 심장 프로테옴에 대한 연구는 예를 들어 하기 문헌에 따라 수행되었다: “Region and cell-type resolved quantitative proteomic map of the human heart” Doll S, Dreßen M, Geyer PE, Itzhak DN, Braun C, Doppler SA, Meier F, Deutsch MA, Lahm H, Lange R, Krane M, Mann M. Nat Commun. 2017 Nov 13;8(1):1469. doi: 10.1038/s41467-017-01747-2. PMID: 29133944. 생검에 의해 심장 수술을 받은 환자로부터 수득된 심장 조직 샘플 내 다양한 바이오마커의 발현이 qPCR 에 의해 검증되었다. 연구에서 조직 샘플은 하기 영역 (조직 샘플의 수는 n = 3 이었음): 좌심방 (LA), 우심방 (RA), 좌심실 (LV) 및 우심실 (RV) 에서 채취되었다.
도 1 은 바이오마커 MYBPHL 과 바이오마커 FHL2 의 유전자 발현 분석 결과를 나타낸 것으로, 유전자 발현 분석은 qPCR 로 수행되었다. 도 1A 는 좌심실과 비교하여 좌심방과 우심방에서 MYBPHL 의 발현에서 매우 중요한 차이를 보여준다. 따라서 우심방에서 MYBPHL 의 유전자 발현은 좌심실에서보다 300 배 더 높다. 도 1B 는 좌심방 및 우심방과 비교하여 좌심실에서 FHL2 의 발현에 유의한 차이를 나타내며, 좌심실에서 FHL 2 의 유전자 발현은 좌심방에서보다 28 배 더 높다.
도 2 는 환자에서 생검에 의해 수득된 9 개의 좌심실 근육 조직과 9 개의 좌심방 근육 조직에서 채취한 조직에서 바이오마커 MYBPHL, FHL-2, MYBPC3 및 MYBPH 뿐 아니라 MYBPHL 동종형 MYBPHL 동종형 1 (MYBPHL t1) 및 MYBPHL 동종형 2 (MYBPHL t2) 의 유전자 발현 분석 결과를 보여주며, 유전자 발현 분석은 qPCR 에 의해 수행되었다. 따라서 MYBPHL, MYBPH 및 두 개의 MYBPHL 동종형 MYBPHL 동종형 1 및 MYBPHL 동종형 2 의 유전자 발현은 좌심방에서 더 높으며, 여기서 MYBPH 의 차별적 발현은 MYBPHL 보다 분명히 낮다 (거의 42 배 낮음). FHL-2 는 좌심실에서 더 높은 수준으로 발현되는 유전자이다. 또한 MYBPHL 동종형 2 는 9 개의 좌심실 샘플 중 1 개의 좌심실 샘플에서만 발현되는 반면, MYBPHL 동종형 2 는 9 개의 좌심방 샘플 중 7 개의 좌심방 샘플에서 발현되기 때문에 좌심방에 대한 높은 특이성을 보여준다.
도 3 은 바이오마커 MYBPHL 동종형 2 의 유전자 발현 분석 결과를 보여주며, 유전자 발현 분석은 겔 전기영동에 의해 제시된다. 이에 의해 좌심방에 대한 MYBPHL 동종형 2 의 높은 특이성이 확인되며, 여기서 MYBPHL 동종형 2 는 좌심실 샘플에서 검출되지 않은 반면, MYBPHL 동종형 2 는 9 개의 좌심방 샘플 중 7 개의 좌심방 샘플에서 검출되었다.
도 4 는 좌심방 및 비-심장 조직에서 MYBPHL 동종형 2 의 발현 수준을 보여준다. 도 4 는 평활근 세포와 골격근 샘플을 포함하는 동맥 혈관 중 어느 것에서도 MYBPHL 동종형 2 가 검출되지 않았던 반면, MYBPHL 동종형 2 는 좌심방에서 검출되어, MYBPHL 동종형 2 의 높은 심장 특이성을 확인시켜주었다.
실시예 2: 혈장 내 바이오마커 MYBPHL 의 검출
바이오마커 MYBPHL 이 혈장에서 검출될 수 있는지를 결정하기 위한 연구가 수행되었다. 관상 동맥 우회술이나 판막 수술과 같은 심장 수술 외에 심방 세동 치료를 위해 절제 (수정된 MAZE 절차) 를 받은 환자 그룹이 연구되었다. MAZE 절차에서, 집중되고 의도된 특이적 심장 근육 손상이 환자의 심내막 심장 근육 조직 또는 심외막 심장 근육 조직에서 수행되었다. 하기 측정 시점에서 24 시간 동안, 환자에게서 혈액 샘플을 채취하였다:
1. Pre-OP
심장 수술 시작 전
2. 0h
중환자실에 환자 도착
3. 2h
중환자실에 환자 도착 2 시간 후
4. 4h
중환자실에 환자 도착 4 시간 후
5. 6h
중환자실에 환자 도착 6 시간 후
6. 24h
중환자실에 환자 도착 24 시간 후
도 5 는 심내막 및 심외막 절제를 받은 12 명 환자의 환자 그룹 (n = 12) 에서 수득된 혈장 샘플에서 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 혈장 샘플 내 MYBPHL 의 농도는 측정 시점 2 에서 이미 명확하고 상당히 증가하였다. 측정 시점 2 에서 최대 MYBPHL 혈장 농도에 도달한다. 시간이 지남에 따라, MYBPHL 혈장 농도는 점차 감소했으며, 측정 시점 6, 즉 환자가 중환자실에 도착한 후 24 시간 후 MYBPHL 혈장 농도는 여전히 수술전 농도 수준에 도달하지 않았다. 데이터는 MYBPHL 이 당업계에 알려진 비특이적 바이오마커인 미오글로빈과 비교하여, 심장 근육 손상 발생 후 심지어 24 시간 이상이 지난 후에도 혈장에서 심장 근육 손상 발생을 감지할 수 있음을 보여준다.
실시예 3: 혈장 내 바이오마커 MYBPHL 의 농도에 따른 손상 정도 의존성
도 6 은 심내막 절제 (A) 또는 심외막 절제 (B) 를 받은 환자에서 정의된 기간에 걸쳐 그리고 실시예 2 에 기재된 측정 시점에서 혈장 샘플 내 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 이 연구에서 9 명의 환자 그룹 (n = 9) 은 심내막 절제 (A) 를, 3 명의 환자 그룹 (n = 3) 은 심외막 절제 (B) 를 받았다. 심내막 절제는 심외막 절제보다 좀더 공격적인 형태의 절제이며 더 강한 심장 근육 손상을 초래한다. 수술후 값은 심내막 절제 및 심외막 절제 환자의 두 그룹 모두에서 혈장 내 MYBPHL 단백질 농도의 유의한 증가를 보여주며, 이는 시간이 지남에 따라 감소한다. 그러나, 심외막 절제를 받은 환자의 경우, 혈장 내 MYBPHL 단백질 농도는 심내막 절제를 받은 환자의 혈장에서 모든 수술후 측정 시간에 MYBPHL 단백질 농도보다 높은 수준에 도달하지 못했다. 이는 좀더 공격적인 심내막 절제를 받은 환자에 의해 MYBPHL 단백질 농도가 높기 때문에, MYBPHL 단백질 농도와 현재 심방 심장 근육 손상 사이의 민감도와 상관관계를 보여준다.
도 7 은 도 6 에 따른 혈장 샘플 내 MYBPHL 단백질 농도의 배수 변화를 보여준다. 심내막 절제의 경우, 수술전 MYBPHL 혈장 농도는 임의적으로 1 로 설정되었다. 심내막 절제의 경우, 최대 3 배의 MYBPHL 농도 증가가 측정되었다. 최대 값은 환자가 중환자실에 도착한 측정 시점에 해당한다. 반면, 심외막 절제의 경우, 최대 20 배의 MYBPHL 농도 증가가 측정되었으며, 여기서 심방 심장 근육 손상의 강도는 도 5 에서 설명한 것처럼 더 낮다.
실시예 4: 급성 ST-상승 심근 경색증 환자의 MYBPHL 혈장 농도
MYBPHL 단백질 농도는 급성 ST-상승 심근 경색을 보이는 환자군에서 측정되었다. 도 8 은 혈장 샘플 내 MYBPHL 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 혈액 샘플은 2 회의 측정 시점, 즉 개입 전에 1 회 및 개입 후 72 시간에 1 회 채취되었다. 개입은 심장 카테터에 의해 수행되었다. 급성 ST-상승 심근 경색의 병리로 인해, 이 그룹의 환자는 측정 시점 1, 예를 들어 개입 전에 가장 높은 MYBPHL 혈장 농도가 발견되는 도 8 에서 제시되는 바와 같이 심방 심장 손상과 함께 최종 심실 손상을 겪었다. 이 MYBPHL 혈장 농도는 심외막 MAZE 로 치료받은 환자에서 발견되는 MYBPHL 혈장 농도와 유사하다. 개입 72 시간 후, MYBPHL 혈장 농도는 환자가 MAZE 로 치료되기 전 실시예 3 에서 (도 5 및 도 6a) 또는 건강한 피험자에서 수득된 것과 유사한 값으로 감소하였다. 이 연구의 데이터는 MYBPHL 혈장 농도가 급성 심장 근육 손상의 경우 크게 증가하고 병리가 더 이상 존재하지 않을 때 정상 값에 도달하기 위해 시간이 지남에 따라 감소한다는 것을 보여준다.
실시예 5: 심방 심장 근육 조직 손상의 경우 특이적 바이오마커 MYBPHL 의 단백질 농도와 알려진 비특이적 바이오마커 CK-MB 의 단백질 농도 사이의 비율
도 9A 는 실시예 2 에서와 동일한 환자 그룹으로부터 수득된 혈청 샘플 내 CK-MB 단백질 농도의 측정 결과를 보여준다. 도 9B 는 도 9A 에 따른 혈청 샘플 내 CK-MB 단백질 농도의 배수 변화를 보여준다. MYBPHL 과 비교하여, CK-MB 단백질 농도는 측정 시점 2 에서도 최대 값에 도달했다. 이 측정 시점 2 에서, CK-MB 단백질 농도는 절제 전의 CK-MB 단백질 농도보다 15 배 높다.
도 10 은 절제를 받은 12 명의 환자의 혈장 샘플 내 MYBPHL 농도 값과 동일한 측정 시간에 동일한 환자의 혈청 샘플 내 CK-MB 농도 값 간의 상관관계를 보여준다. CK-MB 는 심방 근육 손상 또는 심실 근육 손상에 대해 비특이적이지만, 심장 근육 손상의 검출을 위한 확립된 바이오마커이며, 여기서 그 농도는 심장 근육 손상 정도와 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. 도 10 에서 볼 수 있듯이, MYBPHL 농도 값과 CK-MB 농도 값 사이에 일대일 상관관계가 증명될 수 있다.
실시예 6: 바이오마커 MYBPHL 의 배수-변화와 바이오마커 FHL-2 의 배수-변화를 이용한 심방 심장 근육 조직 손상과 심실 심장 근육 조직 손상의 구별
도 11 은 MYBPHL 의 배수 변화와 FHL-2 의 배수 변화 사이의 비율의 대표도를 보여준다. 대표도의 왼쪽 두 열에는 ST-상승 심근 경색을 앓고 있는 환자에 대한 결과가 제시되고, 대표도의 오른쪽 여섯 열에는 심방 세동을 앓고 있고 절제를 받은 환자에 대한 결과가 제시된다. 심방 절제를 받은 환자의 경우 MYBPHL 의 배수 변화와 FHL-2 의 배수 변화 사이의 비율이 2 까지 증가한다. 반대로 MYBPHL 의 배수 변화와 FHL-2 의 배수 변화 사이의 비율은 ST-상승 심근 경색증, 예를 들어 심실 심장 근육 조직 손상을 앓고 있는 환자에 대한 개입 전후 약 1 에서 안정하게 남아있다.
본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
본원에 예시적으로 설명된 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, "포함하는", "포함되는", "함유하는" 등의 용어는 제한 없이 광범위하게 해석되어야 할 것이다. 부가적으로, 여기에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었으며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 제시되고 설명된 특징의 균등물 또는 그 일부를 배제하려는 의도는 없지만 청구된 본 발명의 범주 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식하였다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 본 명세서에 구현된 발명의 수정 및 변형은 당업자에 의해 의지될 수 있으며, 그러한 수정 및 변형은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다는 것으로 이해되어야만 한다. 본 발명은 본원에 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반적인 개시에 속하는 각각의 더 좁은 종 및 하위 그룹도 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은 제외된 물질이 본 명세서에서 구체적으로 언급되는지 여부에 관계없이 속으로부터 임의의 주제를 제거하는 단서적 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
<110> Lange, Ruediger; Krane, Markus; Dressen, Martina; Lahm, Harald; Doppler, Stefanie
<120> Method of diagnosing heart muscle damage
<130> P73950
<160> 70
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1372
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
accagcagtg aaaatctaga gctggagctc agcctctggg aaggcccagc atggaggcag 60
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tccgcgcctc tccccggccc aagatcatct ggctgaagaa caagatggat atccaaggca 960
accctaagta cagagccctg actcacctgg gaatctgctc cctagagatc cgcaagccgg 1020
gtccctttga tggaggcatc tatacctgca aggcggtgaa ccccctaggg gaggcatctg 1080
tggactgtcg ggtggatgtg aaagttccta attgaggaca cctaagaagg catggtactc 1140
tgacaaagcc agtgcccagc aatgaagtga attcatggca caggagccag ggaccgtgac 1200
aacggtgccc tcagcagcct ggtgtcctct ggccatttgc tgtcatggct acaaagtgct 1260
ccctcttttc agtgcctcca ggaagcccgc cagtggtgag actgtgtcct caaggagctt 1320
cggcaccatg tctggtttgg attcatctaa ataaatatgt ggttccccag tg 1372
<210> 2
<211> 1065
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atggaggcag ccacagctcc ggaggtggcc gcaggatcca agctgaaggt gaaagaagcc 60
agcccagcgg atgctgaacc accccaggct tcacctggac agggggctgg cagccccact 120
ccccagctcc tgccccctat agaagagcac cccaagatct ggctacctcg ggccctgagg 180
cagacctaca tccggaaggt tggggacaca gtgaacctac taatcccatt ccagggcaag 240
cccaaacctc aagccatctg gacacatgat ggctgtgcct tggacaccag gcgtgtgagt 300
gtgcggaatg gggagcaaga ctccatcctc ttcatccgag aagcccaacg tgctgactca 360
ggtcgctacc aactccgcgt gcagctgggt gggctggagg ccaccgccac cattgacatc 420
ctggtgattg agaggccagg ccctcctcag agtattaagc tggtggacgt ttggggcttc 480
agcgctacac tggaatggac accgccccaa gatacgggga atacagcact tctgggatac 540
acggtgcaga aggctgacac aaaatccggg ctgtggttca cggtgctgga gcactatcac 600
cgcaccagct gcatcgtctc tgacctcatc atcggcaact cctatgcctt ccgtgtcttt 660
gctgaaaacc agtgcggact cagtgaaaca gcccccatca ctacggacct cgcccacatc 720
cagaaagcag ctactgttta caagaccaag gggtttgccc aacgagactt ctctgaagcc 780
ccaaagttta cccagcctct ggccgactgc actacagtca ccggctataa tacccagctc 840
ttctgctgtg tccgcgcctc tccccggccc aagatcatct ggctgaagaa caagatggat 900
atccaaggca accctaagta cagagccctg actcacctgg gaatctgctc cctagagatc 960
cgcaagccgg gtccctttga tggaggcatc tatacctgca aggcggtgaa ccccctaggg 1020
gaggcatctg tggactgtcg ggtggatgtg aaagttccta attga 1065
<210> 3
<211> 354
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Glu Ala Ala Thr Ala Pro Glu Val Ala Ala Gly Ser Lys Leu Lys
1 5 10 15
Val Lys Glu Ala Ser Pro Ala Asp Ala Glu Pro Pro Gln Ala Ser Pro
20 25 30
Gly Gln Gly Ala Gly Ser Pro Thr Pro Gln Leu Leu Pro Pro Ile Glu
35 40 45
Glu His Pro Lys Ile Trp Leu Pro Arg Ala Leu Arg Gln Thr Tyr Ile
50 55 60
Arg Lys Val Gly Asp Thr Val Asn Leu Leu Ile Pro Phe Gln Gly Lys
65 70 75 80
Pro Lys Pro Gln Ala Ile Trp Thr His Asp Gly Cys Ala Leu Asp Thr
85 90 95
Arg Arg Val Ser Val Arg Asn Gly Glu Gln Asp Ser Ile Leu Phe Ile
100 105 110
Arg Glu Ala Gln Arg Ala Asp Ser Gly Arg Tyr Gln Leu Arg Val Gln
115 120 125
Leu Gly Gly Leu Glu Ala Thr Ala Thr Ile Asp Ile Leu Val Ile Glu
130 135 140
Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ser Ile Lys Leu Val Asp Val Trp Gly Phe
145 150 155 160
Ser Ala Thr Leu Glu Trp Thr Pro Pro Gln Asp Thr Gly Asn Thr Ala
165 170 175
Leu Leu Gly Tyr Thr Val Gln Lys Ala Asp Thr Lys Ser Gly Leu Trp
180 185 190
Phe Thr Val Leu Glu His Tyr His Arg Thr Ser Cys Ile Val Ser Asp
195 200 205
Leu Ile Ile Gly Asn Ser Tyr Ala Phe Arg Val Phe Ala Glu Asn Gln
210 215 220
Cys Gly Leu Ser Glu Thr Ala Pro Ile Thr Thr Asp Leu Ala His Ile
225 230 235 240
Gln Lys Ala Ala Thr Val Tyr Lys Thr Lys Gly Phe Ala Gln Arg Asp
245 250 255
Phe Ser Glu Ala Pro Lys Phe Thr Gln Pro Leu Ala Asp Cys Thr Thr
260 265 270
Val Thr Gly Tyr Asn Thr Gln Leu Phe Cys Cys Val Arg Ala Ser Pro
275 280 285
Arg Pro Lys Ile Ile Trp Leu Lys Asn Lys Met Asp Ile Gln Gly Asn
290 295 300
Pro Lys Tyr Arg Ala Leu Thr His Leu Gly Ile Cys Ser Leu Glu Ile
305 310 315 320
Arg Lys Pro Gly Pro Phe Asp Gly Gly Ile Tyr Thr Cys Lys Ala Val
325 330 335
Asn Pro Leu Gly Glu Ala Ser Val Asp Cys Arg Val Asp Val Lys Val
340 345 350
Pro Asn
<210> 4
<211> 1303
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
accagcagtg aaaatctaga gctggagctc agcctctggg aaggcccagc atggaggcag 60
ccacagctcc ggaggtggcc gcaggatcca agctgaaggt gaaagaagcc agcccagcgg 120
atgctgaacc accccaggct tcacctggac agggggctgg cagccccact ccccagctcc 180
tgccccctat agaagagcac cccaagatct ggctacctcg ggccctgagg cagacctaca 240
tccggaaggt tggggacaca gtgaacctac taatcccatt ccagggcaag cccaaacctc 300
aagccatctg gacacatgat ggctgtgcct tggacaccag gcgtgtgagt gtgcggaatg 360
gggagcaaga ctccatcctc ttcatccgag aagcccaacg tgctgactca gagaggccag 420
gccctcctca gagtattaag ctggtggacg tttggggctt cagcgctaca ctggaatgga 480
caccgcccca agatacgggg aatacagcac ttctgggata cacggtgcag aaggctgaca 540
caaaatccgg gctgtggttc acggtgctgg agcactatca ccgcaccagc tgcatcgtct 600
ctgacctcat catcggcaac tcctatgcct tccgtgtctt tgctgaaaac cagtgcggac 660
tcagtgaaac agcccccatc actacggacc tcgcccacat ccagaaagca gctactgttt 720
acaagaccaa ggggtttgcc caacgagact tctctgaagc cccaaagttt acccagcctc 780
tggccgactg cactacagtc accggctata atacccagct cttctgctgt gtccgcgcct 840
ctccccggcc caagatcatc tggctgaaga acaagatgga tatccaaggc aaccctaagt 900
acagagccct gactcacctg ggaatctgct ccctagagat ccgcaagccg ggtccctttg 960
atggaggcat ctatacctgc aaggcggtga accccctagg ggaggcatct gtggactgtc 1020
gggtggatgt gaaagttcct aattgaggac acctaagaag gcatggtact ctgacaaagc 1080
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ctcagcagcc tggtgtcctc tggccatttg ctgtcatggc tacaaagtgc tccctctttt 1200
cagtgcctcc aggaagcccg ccagtggtga gactgtgtcc tcaaggagct tcggcaccat 1260
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<211> 996
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
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ccccagctcc tgccccctat agaagagcac cccaagatct ggctacctcg ggccctgagg 180
cagacctaca tccggaaggt tggggacaca gtgaacctac taatcccatt ccagggcaag 240
cccaaacctc aagccatctg gacacatgat ggctgtgcct tggacaccag gcgtgtgagt 300
gtgcggaatg gggagcaaga ctccatcctc ttcatccgag aagcccaacg tgctgactca 360
gagaggccag gccctcctca gagtattaag ctggtggacg tttggggctt cagcgctaca 420
ctggaatgga caccgcccca agatacgggg aatacagcac ttctgggata cacggtgcag 480
aaggctgaca caaaatccgg gctgtggttc acggtgctgg agcactatca ccgcaccagc 540
tgcatcgtct ctgacctcat catcggcaac tcctatgcct tccgtgtctt tgctgaaaac 600
cagtgcggac tcagtgaaac agcccccatc actacggacc tcgcccacat ccagaaagca 660
gctactgttt acaagaccaa ggggtttgcc caacgagact tctctgaagc cccaaagttt 720
acccagcctc tggccgactg cactacagtc accggctata atacccagct cttctgctgt 780
gtccgcgcct ctccccggcc caagatcatc tggctgaaga acaagatgga tatccaaggc 840
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gtggactgtc gggtggatgt gaaagttcct aattga 996
<210> 6
<211> 331
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Glu Ala Ala Thr Ala Pro Glu Val Ala Ala Gly Ser Lys Leu Lys
1 5 10 15
Val Lys Glu Ala Ser Pro Ala Asp Ala Glu Pro Pro Gln Ala Ser Pro
20 25 30
Gly Gln Gly Ala Gly Ser Pro Thr Pro Gln Leu Leu Pro Pro Ile Glu
35 40 45
Glu His Pro Lys Ile Trp Leu Pro Arg Ala Leu Arg Gln Thr Tyr Ile
50 55 60
Arg Lys Val Gly Asp Thr Val Asn Leu Leu Ile Pro Phe Gln Gly Lys
65 70 75 80
Pro Lys Pro Gln Ala Ile Trp Thr His Asp Gly Cys Ala Leu Asp Thr
85 90 95
Arg Arg Val Ser Val Arg Asn Gly Glu Gln Asp Ser Ile Leu Phe Ile
100 105 110
Arg Glu Ala Gln Arg Ala Asp Ser Glu Arg Pro Gly Pro Pro Gln Ser
115 120 125
Ile Lys Leu Val Asp Val Trp Gly Phe Ser Ala Thr Leu Glu Trp Thr
130 135 140
Pro Pro Gln Asp Thr Gly Asn Thr Ala Leu Leu Gly Tyr Thr Val Gln
145 150 155 160
Lys Ala Asp Thr Lys Ser Gly Leu Trp Phe Thr Val Leu Glu His Tyr
165 170 175
His Arg Thr Ser Cys Ile Val Ser Asp Leu Ile Ile Gly Asn Ser Tyr
180 185 190
Ala Phe Arg Val Phe Ala Glu Asn Gln Cys Gly Leu Ser Glu Thr Ala
195 200 205
Pro Ile Thr Thr Asp Leu Ala His Ile Gln Lys Ala Ala Thr Val Tyr
210 215 220
Lys Thr Lys Gly Phe Ala Gln Arg Asp Phe Ser Glu Ala Pro Lys Phe
225 230 235 240
Thr Gln Pro Leu Ala Asp Cys Thr Thr Val Thr Gly Tyr Asn Thr Gln
245 250 255
Leu Phe Cys Cys Val Arg Ala Ser Pro Arg Pro Lys Ile Ile Trp Leu
260 265 270
Lys Asn Lys Met Asp Ile Gln Gly Asn Pro Lys Tyr Arg Ala Leu Thr
275 280 285
His Leu Gly Ile Cys Ser Leu Glu Ile Arg Lys Pro Gly Pro Phe Asp
290 295 300
Gly Gly Ile Tyr Thr Cys Lys Ala Val Asn Pro Leu Gly Glu Ala Ser
305 310 315 320
Val Asp Cys Arg Val Asp Val Lys Val Pro Asn
325 330
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<211> 477
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Met Glu Lys Asn Thr Ser Glu Gly Pro Ala Cys Ser Pro Glu Glu
1 5 10 15
Thr Ala Ser Glu Ser Ala Lys Val Pro Thr Ala Glu Pro Pro Gly Glu
20 25 30
Val Ala Val Ser Glu Ser Thr Arg Glu Glu Gln Val Pro Lys Pro Gln
35 40 45
Ala Pro Ala Pro Gln Ala Pro Thr Ala Ser Thr Ala Thr Lys Pro Ala
50 55 60
Pro Pro Ser Glu Asp Val Pro Ser Ala Pro Leu Leu Leu Thr Leu Asp
65 70 75 80
Asp Val Ser Ser Ser Ser Val Thr Val Ser Trp Glu Pro Pro Glu Arg
85 90 95
Leu Gly Arg Leu Gly Leu Gln Gly Tyr Val Leu Glu Leu Cys Arg Glu
100 105 110
Gly Ala Ser Glu Trp Val Pro Val Ser Ala Arg Pro Met Met Val Thr
115 120 125
Gln Gln Thr Val Arg Asn Leu Ala Leu Gly Asp Lys Phe Leu Leu Arg
130 135 140
Val Ser Ala Val Ser Ser Ala Gly Ala Gly Pro Pro Ala Met Leu Asp
145 150 155 160
Gln Pro Ile His Ile Arg Glu Asn Ile Glu Ala Pro Lys Ile Arg Val
165 170 175
Pro Arg His Leu Arg Gln Thr Tyr Ile Arg Gln Val Gly Glu Thr Val
180 185 190
Asn Leu Gln Ile Pro Phe Gln Gly Lys Pro Lys Pro Gln Ala Thr Trp
195 200 205
Thr His Asn Gly His Ala Leu Asp Ser Gln Arg Val Ser Met Arg Thr
210 215 220
Gly Asp Gln Asp Ser Ile Leu Phe Ile Arg Ser Ala Gln Arg Ser Asp
225 230 235 240
Ser Gly Arg Tyr Glu Leu Thr Val Arg Val Glu Asp Leu Glu Ala Lys
245 250 255
Ala Val Ile Asp Ile Leu Val Ile Glu Lys Pro Gly Pro Pro Ser Ser
260 265 270
Ile Arg Leu Leu Asp Val Trp Gly Cys Asn Ala Ala Leu Gln Trp Thr
275 280 285
Pro Pro Gln Asp Thr Gly Asn Thr Glu Leu Leu Gly Tyr Met Val Gln
290 295 300
Lys Ala Asp Lys Lys Thr Gly Gln Trp Phe Thr Val Leu Glu Arg Tyr
305 310 315 320
His Pro Thr Thr Cys Thr Ile Ser Asp Leu Ile Ile Gly Asn Ser Tyr
325 330 335
Ser Phe Arg Val Phe Ser Glu Asn Leu Cys Gly Leu Ser Thr Ser Ala
340 345 350
Thr Val Thr Lys Glu Leu Ala His Ile Gln Lys Ala Asp Ile Ala Ala
355 360 365
Lys Pro Lys Gly Phe Ile Glu Arg Asp Phe Ser Glu Ala Pro Ser Phe
370 375 380
Thr Gln Pro Leu Ala Asp His Thr Ser Thr Pro Gly Tyr Ser Thr Gln
385 390 395 400
Leu Phe Cys Ser Val Arg Ala Ser Pro Lys Pro Lys Ile Ile Trp Met
405 410 415
Lys Asn Lys Met Glu Ile Gln Gly Asn Pro Lys Tyr Arg Ala Leu Ser
420 425 430
Glu Gln Gly Val Cys Thr Leu Glu Ile Arg Lys Pro Ser Pro Phe Asp
435 440 445
Ser Gly Val Tyr Thr Cys Lys Ala Ile Asn Val Leu Gly Glu Ala Ser
450 455 460
Val Asp Cys Arg Leu Glu Val Lys Ala Ser Ala Ala His
465 470 475
<210> 8
<211> 1877
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Leu Gly Ser Ser Val Lys Ser Val Gln Pro Glu Val Glu Leu Ser
1 5 10 15
Ser Gly Gly Gly Asp Glu Gly Ala Asp Glu Pro Arg Gly Ala Gly Arg
20 25 30
Lys Ala Ala Ala Ala Asp Gly Arg Gly Met Leu Pro Lys Arg Ala Lys
35 40 45
Ala Pro Gly Gly Gly Gly Gly Met Ala Lys Ala Ser Ala Ala Glu Leu
50 55 60
Lys Val Phe Lys Ser Gly Ser Val Asp Ser Arg Val Pro Gly Gly Pro
65 70 75 80
Pro Ala Ser Asn Leu Arg Lys Gln Lys Ser Leu Thr Asn Leu Ser Phe
85 90 95
Leu Thr Asp Ser Glu Lys Lys Leu Gln Leu Tyr Glu Pro Glu Trp Ser
100 105 110
Asp Asp Met Ala Lys Ala Pro Lys Gly Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys
115 120 125
Gly Arg Glu Ala Pro Leu Met Ser Lys Thr Leu Ser Lys Ser Glu His
130 135 140
Ser Leu Phe Gln Ala Lys Gly Ser Pro Ala Gly Gly Ala Lys Thr Pro
145 150 155 160
Leu Ala Pro Leu Ala Pro Asn Leu Gly Lys Pro Ser Arg Ile Pro Arg
165 170 175
Gly Pro Tyr Ala Glu Val Lys Pro Leu Ser Lys Ala Pro Glu Ala Ala
180 185 190
Val Ser Glu Asp Gly Lys Ser Asp Asp Glu Leu Leu Ser Ser Lys Ala
195 200 205
Lys Ala Gln Lys Ser Ser Gly Pro Val Pro Ser Ala Lys Gly Gln Glu
210 215 220
Glu Arg Ala Phe Leu Lys Val Asp Pro Glu Leu Val Val Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly Asp Leu Glu Gln Leu Leu Phe Ser Gln Met Leu Asp Pro Glu Ser
245 250 255
Gln Arg Lys Arg Thr Val Gln Asn Val Leu Asp Leu Arg Gln Asn Leu
260 265 270
Glu Glu Thr Met Ser Ser Leu Arg Gly Ser Gln Val Thr His Ser Ser
275 280 285
Leu Glu Met Thr Cys Tyr Asp Ser Asp Asp Ala Asn Pro Arg Ser Val
290 295 300
Ser Ser Leu Ser Asn Arg Ser Ser Pro Leu Ser Trp Arg Tyr Gly Gln
305 310 315 320
Ser Ser Pro Arg Leu Gln Ala Gly Asp Ala Pro Ser Val Gly Gly Ser
325 330 335
Cys Arg Ser Glu Gly Thr Pro Ala Trp Tyr Met His Gly Glu Arg Ala
340 345 350
His Tyr Ser His Thr Met Pro Met Arg Ser Pro Ser Lys Leu Ser His
355 360 365
Ile Ser Arg Leu Glu Leu Val Glu Ser Leu Asp Ser Asp Glu Val Asp
370 375 380
Leu Lys Ser Gly Tyr Met Ser Asp Ser Asp Leu Met Gly Lys Thr Met
385 390 395 400
Thr Glu Asp Asp Asp Ile Thr Thr Gly Trp Asp Glu Ser Ser Ser Ile
405 410 415
Ser Ser Gly Leu Ser Asp Ala Ser Asp Asn Leu Ser Ser Glu Glu Phe
420 425 430
Asn Ala Ser Ser Ser Leu Asn Ser Leu Pro Ser Thr Pro Thr Ala Ser
435 440 445
Arg Arg Asn Ser Thr Ile Val Leu Arg Thr Asp Ser Glu Lys Arg Ser
450 455 460
Leu Ala Glu Ser Gly Leu Ser Trp Phe Ser Glu Ser Glu Glu Lys Ala
465 470 475 480
Pro Lys Lys Leu Glu Tyr Asp Ser Gly Ser Leu Lys Met Glu Pro Gly
485 490 495
Thr Ser Lys Trp Arg Arg Glu Arg Pro Glu Ser Cys Asp Asp Ser Ser
500 505 510
Lys Gly Gly Glu Leu Lys Lys Pro Ile Ser Leu Gly His Pro Gly Ser
515 520 525
Leu Lys Lys Gly Lys Thr Pro Pro Val Ala Val Thr Ser Pro Ile Thr
530 535 540
His Thr Ala Gln Ser Ala Leu Lys Val Ala Gly Lys Pro Glu Gly Lys
545 550 555 560
Ala Thr Asp Lys Gly Lys Leu Ala Val Lys Asn Thr Gly Leu Gln Arg
565 570 575
Ser Ser Ser Asp Ala Gly Arg Asp Arg Leu Ser Asp Ala Lys Lys Pro
580 585 590
Pro Ser Gly Ile Ala Arg Pro Ser Thr Ser Gly Ser Phe Gly Tyr Lys
595 600 605
Lys Pro Pro Pro Ala Thr Gly Thr Ala Thr Val Met Gln Thr Gly Gly
610 615 620
Ser Ala Thr Leu Ser Lys Ile Gln Lys Ser Ser Gly Ile Pro Val Lys
625 630 635 640
Pro Val Asn Gly Arg Lys Thr Ser Leu Asp Val Ser Asn Ser Ala Glu
645 650 655
Pro Gly Phe Leu Ala Pro Gly Ala Arg Ser Asn Ile Gln Tyr Arg Ser
660 665 670
Leu Pro Arg Pro Ala Lys Ser Ser Ser Met Ser Val Thr Gly Gly Arg
675 680 685
Gly Gly Pro Arg Pro Val Ser Ser Ser Ile Asp Pro Ser Leu Leu Ser
690 695 700
Thr Lys Gln Gly Gly Leu Thr Pro Ser Arg Leu Lys Glu Pro Thr Lys
705 710 715 720
Val Ala Ser Gly Arg Thr Thr Pro Ala Pro Val Asn Gln Thr Asp Arg
725 730 735
Glu Lys Glu Lys Ala Lys Ala Lys Ala Val Ala Leu Asp Ser Asp Asn
740 745 750
Ile Ser Leu Lys Ser Ile Gly Ser Pro Glu Ser Thr Pro Lys Asn Gln
755 760 765
Ala Ser His Pro Thr Ala Thr Lys Leu Ala Glu Leu Pro Pro Thr Pro
770 775 780
Leu Arg Ala Thr Ala Lys Ser Phe Val Lys Pro Pro Ser Leu Ala Asn
785 790 795 800
Leu Asp Lys Val Asn Ser Asn Ser Leu Asp Leu Pro Ser Ser Ser Asp
805 810 815
Thr Thr His Ala Ser Lys Val Pro Asp Leu His Ala Thr Ser Ser Ala
820 825 830
Ser Gly Gly Pro Leu Pro Ser Cys Phe Thr Pro Ser Pro Ala Pro Ile
835 840 845
Leu Asn Ile Asn Ser Ala Ser Phe Ser Gln Gly Leu Glu Leu Met Ser
850 855 860
Gly Phe Ser Val Pro Lys Glu Thr Arg Met Tyr Pro Lys Leu Ser Gly
865 870 875 880
Leu His Arg Ser Met Glu Ser Leu Gln Met Pro Met Ser Leu Pro Ser
885 890 895
Ala Phe Pro Ser Ser Thr Pro Val Pro Thr Pro Pro Ala Pro Pro Ala
900 905 910
Ala Pro Thr Glu Glu Glu Thr Glu Glu Leu Thr Trp Ser Gly Ser Pro
915 920 925
Arg Ala Gly Gln Leu Asp Ser Asn Gln Arg Asp Arg Asn Thr Leu Pro
930 935 940
Lys Lys Gly Leu Arg Tyr Gln Leu Gln Ser Gln Glu Glu Thr Lys Glu
945 950 955 960
Arg Arg His Ser His Thr Ile Gly Gly Leu Pro Glu Ser Asp Asp Gln
965 970 975
Ser Glu Leu Pro Ser Pro Pro Ala Leu Pro Met Ser Leu Ser Ala Lys
980 985 990
Gly Gln Leu Thr Asn Ile Val Ser Pro Thr Ala Ala Thr Thr Pro Arg
995 1000 1005
Ile Thr Arg Ser Asn Ser Ile Pro Thr His Glu Ala Ala Phe Glu Leu
1010 1015 1020
Tyr Ser Gly Ser Gln Met Gly Ser Thr Leu Ser Leu Ala Glu Arg Pro
1025 1030 1035 1040
Lys Gly Met Ile Arg Ser Gly Ser Phe Arg Asp Pro Thr Asp Asp Val
1045 1050 1055
His Gly Ser Val Leu Ser Leu Ala Ser Ser Ala Ser Ser Thr Tyr Ser
1060 1065 1070
Ser Ala Glu Glu Arg Met Gln Ser Glu Gln Ile Arg Lys Leu Arg Arg
1075 1080 1085
Glu Leu Glu Ser Ser Gln Glu Lys Val Ala Thr Leu Thr Ser Gln Leu
1090 1095 1100
Ser Ala Asn Ala Asn Leu Val Ala Ala Phe Glu Gln Ser Leu Val Asn
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Met Thr Ser Arg Leu Arg His Leu Ala Glu Thr Ala Glu Glu Lys Asp
1125 1130 1135
Thr Glu Leu Leu Asp Leu Arg Glu Thr Ile Asp Phe Leu Lys Lys Lys
1140 1145 1150
Asn Ser Glu Ala Gln Ala Val Ile Gln Gly Ala Leu Asn Ala Ser Glu
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Thr Thr Pro Lys Glu Leu Arg Ile Lys Arg Gln Asn Ser Ser Asp Ser
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Ile Ser Ser Leu Asn Ser Ile Thr Ser His Ser Ser Ile Gly Ser Ser
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Lys Asp Ala Asp Ala Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ser Trp Val Tyr Glu
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Leu Arg Ser Ser Phe Asn Lys Ala Phe Ser Ile Lys Lys Gly Pro Lys
1220 1225 1230
Ser Ala Ser Ser Tyr Ser Asp Ile Glu Glu Ile Ala Thr Pro Asp Ser
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Ser Ala Pro Ser Ser Pro Lys Leu Gln His Gly Ser Thr Glu Thr Ala
1250 1255 1260
Ser Pro Ser Ile Lys Ser Ser Thr Ser Ser Ser Val Gly Thr Asp Val
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Thr Glu Gly Pro Ala His Pro Ala Pro His Thr Arg Leu Phe His Ala
1285 1290 1295
Asn Glu Glu Glu Glu Pro Glu Lys Lys Glu Val Ser Glu Leu Arg Ser
1300 1305 1310
Glu Leu Trp Glu Lys Glu Met Lys Leu Thr Asp Ile Arg Leu Glu Ala
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Met Gln Leu Glu Val Asp Leu Leu Lys Ala Glu Asn Asp Arg Leu Lys
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Val Ala Pro Gly Pro Ser Ser Gly Ser Thr Pro Gly Gln Val Pro Gly
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Ser Ser Ala Leu Ser Ser Pro Arg Arg Ser Leu Gly Leu Ala Leu Thr
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His Ser Phe Gly Pro Ser Leu Ala Asp Thr Asp Leu Ser Pro Met Asp
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Gly Ile Ser Thr Cys Gly Pro Lys Glu Glu Val Thr Leu Arg Val Val
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Val Arg Met Pro Pro Gln His Ile Ile Lys Gly Asp Leu Lys Gln Gln
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Glu Phe Phe Leu Gly Cys Ser Lys Val Ser Gly Lys Val Asp Trp Lys
1445 1450 1455
Met Leu Asp Glu Ala Val Phe Gln Val Phe Lys Asp Tyr Ile Ser Lys
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Met Asp Pro Ala Ser Thr Leu Gly Leu Ser Thr Glu Ser Ile His Gly
1475 1480 1485
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Met Pro Pro Cys Arg Arg Gly Val Asn Asn Ile Ser Val Ser Leu Lys
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Gly Leu Lys Glu Lys Cys Val Asp Ser Leu Val Phe Glu Thr Leu Ile
1525 1530 1535
Pro Lys Pro Met Met Gln His Tyr Ile Ser Leu Leu Leu Lys His Arg
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Leu Gln Leu Tyr Leu Ser Asn Leu Ala Asn Gln Ile Asp Arg Glu Thr
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His Lys Cys Pro Tyr Ile Ile Gly Thr Thr Asn Gln Pro Val Lys Met
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Thr Pro Asn His Gly Leu His Leu Ser Phe Arg Met Leu Thr Phe Ser
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Asn Asn Val Glu Pro Ala Asn Gly Phe Leu Val Arg Tyr Leu Arg Arg
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Phe Leu Ser Cys Pro Ile Gly Ile Glu Asp Phe Arg Thr Trp Phe Ile
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
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Asn Glu Cys Asn Ala His Pro Cys Phe Pro Arg Val Arg Cys Ile Asn
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Asp Ala Cys Asp Asp Asp Ile Asp Gly Asp Arg Ile Arg Asn Gln Ala
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385 390 395 400
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Asp Gln Asp Gln Asp Gly Asp Gly His Gln Asp Ser Arg Asp Asn Cys
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485 490 495
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485 490 495
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<213> Homo sapiens
<400> 20
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Arg Leu Ala Ser Leu Ile Glu Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ser Asn Ile Thr Arg Ala Asn Cys Asn Lys Met Ile Met Met Phe Thr
385 390 395 400
Asp Gly Gly Glu Asp Arg Val Gln Asp Val Phe Glu Lys Tyr Asn Trp
405 410 415
Pro Asn Arg Thr Val Arg Val Phe Thr Phe Ser Val Gly Gln His Asn
420 425 430
Tyr Asp Val Thr Pro Leu Gln Trp Met Ala Cys Ala Asn Lys Gly Tyr
435 440 445
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450 455 460
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Leu Val Val Thr Gly Thr Leu Pro Val Phe Asn Leu Thr Gln Asp Gly
500 505 510
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Leu Asp Phe Leu Asp Ala Glu Leu Glu Asp Glu Asn Lys Glu Glu Ile
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Arg Arg Ser Met Ile Asp Gly Asn Lys Gly His Lys Gln Ile Arg Thr
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Tyr Thr Trp Val Pro Ile Arg Ser Thr Asn Tyr Ser Leu Gly Leu Val
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Leu Pro Pro Tyr Ser Thr Phe Tyr Leu Gln Ala Asn Leu Ser Asp Gln
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Ile Leu Gln Val Lys Leu Pro Ile Ser Lys Leu Lys Asp Phe Glu Phe
660 665 670
Leu Leu Pro Ser Ser Phe Glu Ser Glu Gly His Val Phe Ile Ala Pro
675 680 685
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Leu Lys Asn Phe Ile Glu Leu Met Glu Lys Val Thr Pro Asp Ser Lys
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<400> 23
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
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<212> PRT
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435 440 445
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485 490 495
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515 520 525
Arg Leu Phe Tyr Asp Ile Ser Glu Lys Ala Arg Arg Ile Val Glu Ser
530 535 540
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545 550 555 560
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<210> 27
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Pro Lys Ser Leu Glu Arg Leu Leu Leu Gly Tyr Asn Glu Ile Ser Lys
165 170 175
Leu Gln Thr Asn Ala Met Asp Gly Leu Val Asn Leu Thr Met Leu Asp
180 185 190
Leu Cys Tyr Asn Tyr Leu His Asp Ser Leu Leu Lys Asp Lys Ile Phe
195 200 205
Ala Lys Met Glu Lys Leu Met Gln Leu Asn Leu Cys Ser Asn Arg Leu
210 215 220
Glu Ser Met Pro Pro Gly Leu Pro Ser Ser Leu Met Tyr Leu Ser Leu
225 230 235 240
Glu Asn Asn Ser Ile Ser Ser Ile Pro Glu Lys Tyr Phe Asp Lys Leu
245 250 255
Pro Lys Leu His Thr Leu Arg Met Ser His Asn Lys Leu Gln Asp Ile
260 265 270
Pro Tyr Asn Ile Phe Asn Leu Pro Asn Ile Val Glu Leu Ser Val Gly
275 280 285
His Asn Lys Leu Lys Gln Ala Phe Tyr Ile Pro Arg Asn Leu Glu His
290 295 300
Leu Tyr Leu Gln Asn Asn Glu Ile Glu Lys Met Asn Leu Thr Val Met
305 310 315 320
Cys Pro Ser Ile Asp Pro Leu His Tyr His His Leu Thr Tyr Ile Arg
325 330 335
Val Asp Gln Asn Lys Leu Lys Glu Pro Ile Ser Ser Tyr Ile Phe Phe
340 345 350
Cys Phe Pro His Ile His Thr Ile Tyr Tyr Gly Glu Gln Arg Ser Thr
355 360 365
Asn Gly Gln Thr Ile Gln Leu Lys Thr Gln Val Phe Arg Arg Phe Pro
370 375 380
Asp Asp Asp Asp Glu Ser Glu Asp His Asp Asp Pro Asp Asn Ala His
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Glu Ser Pro Glu Gln Glu Gly Ala Glu Gly His Phe Asp Leu His Tyr
405 410 415
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420
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
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1 5 10 15
Gly Glu Gly Gln Gln Arg Pro Ser Ser Val Gly Leu Pro Thr Gly Lys
20 25 30
Ala Arg Arg Arg Ser Pro Ala Gly Gln Ala Ser Ser Ser Leu Ala Gln
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Arg Arg Arg Ser Ser Ala Gln Leu Gln Gly Cys Leu Leu Ser Cys Gly
50 55 60
Val Arg Ala Gln Gly Ser Ser Arg Arg Arg Ser Ser Thr Val Pro Pro
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100 105 110
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115 120 125
Glu Ala Ser Ser Ala Ile Gln Pro Gly Thr Lys Thr Pro Gly Pro Pro
130 135 140
Pro Pro Arg Gly Ala Gln Pro Leu Leu Pro Leu Pro Arg Tyr Leu Arg
145 150 155 160
Arg Ala Ser Ser His Leu Leu Pro Ala Asp Ala Val Tyr Asp His Ala
165 170 175
Leu Trp Gly Leu His Gly Tyr Tyr Arg Arg Leu Ser Gln Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Gln His Pro Gly Pro Gly Gly Arg Arg Ala Ser Gly Thr Thr
195 200 205
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210 215 220
Gln Val Ala Leu Arg Arg Lys Ala Ala Gly Pro Gln Ala Trp Ser Ala
225 230 235 240
Leu Leu Ala Lys Ala Ile Thr Lys Ser Gly Leu Gln His Leu Ala Pro
245 250 255
Pro Pro Pro Thr Pro Gly Ala Pro Cys Ser Glu Ser Glu Arg Gln Ile
260 265 270
Arg Ser Thr Val Asp Trp Ser Glu Ser Ala Thr Tyr Gly Glu His Ile
275 280 285
Trp Phe Glu Thr Asn Val Ser Gly Asp Phe Cys Tyr Val Gly Glu Gln
290 295 300
Tyr Cys Val Ala Arg Met Leu Lys Ser Val Ser Arg Arg Lys Cys Ala
305 310 315 320
Ala Cys Lys Ile Val Val His Thr Pro Cys Ile Glu Gln Leu Glu Lys
325 330 335
Ile Asn Phe Arg Cys Lys Pro Ser Phe Arg Glu Ser Gly Ser Arg Asn
340 345 350
Val Arg Glu Pro Thr Phe Val Arg His His Trp Val His Arg Arg Arg
355 360 365
Gln Asp Gly Lys Cys Arg His Cys Gly Lys Gly Phe Gln Gln Lys Phe
370 375 380
Thr Phe His Ser Lys Glu Ile Val Ala Ile Ser Cys Ser Trp Cys Lys
385 390 395 400
Gln Ala Tyr His Ser Lys Val Ser Cys Phe Met Leu Gln Gln Ile Glu
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Tyr Arg Lys Val His Asn Leu Arg Ile Leu Ala Cys Gly Gly Asp Gly
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195 200 205
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210 215 220
Ile Ser Glu Ala Lys Gly Thr Gly Val Pro Val Gly Gln Lys Gly Thr
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275 280 285
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Asn Ala Ser Ile Met Leu Phe Gly Pro Gly Ala Val Ser Glu Val Ser
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Asn Gly Thr Ser Arg Arg Ala Gly Cys Val Trp Leu Leu Pro Leu Leu
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Glu Tyr Tyr Asp Lys Gly Asp Tyr Ile Ile Arg Glu Gly Glu Glu Gly
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Ser Thr Phe Phe Ile Leu Ala Lys Gly Lys Val Lys Val Thr Gln Ser
325 330 335
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755 760
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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435 440 445
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545 550 555 560
Asn Phe Phe Pro Glu Tyr Asn Tyr Asp Trp Trp Glu Lys Lys Pro Phe
565 570 575
Ser Glu Asp Val Asn Trp Gly Tyr Glu Lys Arg Asn Leu Ala Arg Val
580 585 590
Pro Lys Leu Asp Leu Lys Arg Gln Tyr Asp Arg Val Ala Gln Leu Asp
595 600 605
Gln Leu Leu His Tyr Arg Lys Lys Ser Ala Glu Phe Pro Asp Phe Tyr
610 615 620
Asp Ser Glu Glu Pro Val Ser Thr His Gln Glu Ala Glu Asn Glu Lys
625 630 635 640
Asp Arg Ala Asp Gln Thr Val Leu Thr Glu Asp Glu Lys Lys Glu Leu
645 650 655
Glu Asn Leu Ala Ala Met Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Ala Glu Lys
660 665 670
Phe Ser Gln Arg Gly
675
<210> 34
<211> 1019
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Gly Thr Arg Asp Asp Val Pro Glu Ala Lys Val Leu Val Pro Val
1 5 10 15
Ala Val Tyr Cys Gly Ser Ile Pro Arg Thr Ser Ala Gly Pro Arg Val
20 25 30
Leu Pro Pro Gly Ser Ile Asn Ser Ser Leu Pro His Gly Glu Gly Ser
35 40 45
Leu Gln Pro Glu Pro Arg Ala Leu Leu Asn Asn Glu Glu Pro Ser Gln
50 55 60
Leu Leu Arg Gly Leu Gly Gln Leu Gly Gly Leu Lys Leu Asp Thr Pro
65 70 75 80
Ser Lys Gly Trp Gln Ala Arg Asn Gly His Pro Arg Asn Leu Arg Ala
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Leu Ser Leu Gly Asp Gln Pro Leu Val Leu Leu Pro Ser Pro Glu Ser
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Glu Ala Asn Ser Val Ala Arg Asp Thr Ile Gln Ile Lys Asp Lys Leu
115 120 125
Lys Lys Arg Arg Leu Ser Glu Gly Leu Ala Ala Ser Ser Arg Ala Ser
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Leu Asp Pro Gly Gly Gly Pro Gln Gly Val Pro Leu His Ser Thr Ile
145 150 155 160
Pro Arg Ala Thr Ser Gln Arg Leu Leu Arg Val Pro Arg Pro Met Pro
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Leu Ile Gln Ser Ile Pro Thr Thr Pro Glu Ala Ser Gly Val Lys Glu
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Lys Gly Leu Asp Leu Pro Gly Ser Ile Pro Gly Pro His Glu Leu Arg
195 200 205
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Pro Lys Ala Arg Thr Val Ala Ala Thr Pro Ser Arg Val Pro Gly Ser
245 250 255
Leu Pro Ser Pro Leu Pro Pro Gly Gln Gly Val Leu Thr Gly Leu Arg
260 265 270
Ala Pro Arg Thr Arg Leu Ala Arg Gly Ser Gly Pro Arg Glu Lys Thr
275 280 285
Pro Ala Ser Leu Glu Pro Lys Pro Leu Ala Ser Pro Ile Arg Asp Arg
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Pro Ala Ala Ala Lys Lys Pro Ala Leu Pro Phe Ser Gln Ser Ala Pro
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Thr Leu Thr Ala Phe Ser Phe Asp Cys Ala Arg Glu Ala Cys Pro Pro
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450 455 460
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Ser Lys Val Ser His Leu Ala Ile Ser Thr Leu Gly Asp Leu Phe Gln
545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
Leu Val Val Leu Thr Ser Ala Gly Val Tyr His Arg Asn Pro Leu Ile
610 615 620
Arg Lys Tyr Ala Ala Glu His Leu Ser Ala Val Leu Glu Gln Ile Gly
625 630 635 640
Ala Glu Lys Leu Leu Ser Gly Thr Arg Asp Ser Thr Asp Met Leu Val
645 650 655
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660 665 670
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
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Ala Arg Asp Trp Pro Asp Ala Arg Gly Ile Trp His Asn Asn Glu Lys
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305 310 315 320
Gly Thr Gly Leu Arg Ala Gly Val His Ile Lys Leu Pro Leu Leu Ser
325 330 335
Lys Asp Ser Arg Phe Pro Lys Ile Leu Glu Asn Leu Arg Leu Gln Lys
340 345 350
Arg Gly Thr Gly Gly Val Asp Thr Ala Ala Thr Gly Gly Val Phe Asp
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Ile Ser Asn Leu Asp Arg Leu Gly Lys Ser Glu Val Glu Leu Val Gln
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Leu Val Ile Asp Gly Val Asn Tyr Leu Ile Asp Cys Glu Arg Arg Leu
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405 410 415
His
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<400> 36
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1 5 10 15
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180 185 190
Asp Ala Leu Ser Gly Leu Lys Gly Asp Leu Ala Gly Arg Tyr Tyr Arg
195 200 205
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210 215 220
Phe Leu Phe Asp Lys Pro Val Ser Pro Leu Leu Thr Ala Ala Gly Met
225 230 235 240
Ala Arg Asp Trp Pro Asp Ala Arg Gly Ile Trp His Asn Asn Glu Lys
245 250 255
Ser Phe Leu Ile Trp Val Asn Glu Glu Asp His Thr Arg Val Ile Ser
260 265 270
Met Glu Lys Gly Gly Asn Met Lys Arg Val Phe Glu Arg Phe Cys Arg
275 280 285
Gly Leu Lys Glu Val Val Val Gly Ile Lys
290 295
<210> 37
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Met Pro Gly Pro Arg Gly Ala Ala Gly Gly Leu Ala Pro Glu Met Arg
1 5 10 15
Gly Ala Gly Ala Ala Gly Leu Leu Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
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Leu Leu Leu Gly Leu Gly Gly Arg Val Glu Gly Gly Pro Ala Gly Glu
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Arg Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Leu Ala Arg Glu Arg Phe Lys Val
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Arg Asp Ser Cys Gln Gln Gly Ser Asn Met Thr Leu Ile Gly Glu Asn
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Cys Leu Cys Pro Pro Asp Phe Thr Gly Arg Phe Cys Gln Val Pro Ala
130 135 140
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Thr Gly Gly Ser Gly Pro Gly Leu Ser Arg
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Gln Val His Arg Ile Glu Ser Ser Asn Ala Glu Ser Ala Ala Pro Ser
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275 280 285
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Gly Ser Ile Gly Thr Ala Trp Gly Gln Ser Lys Cys His Lys Cys Pro
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435 440 445
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450 455 460
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Phe Leu His Pro Asp Gly Pro Pro Lys Pro Gln Gln Leu Pro Glu Ser
485 490 495
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500 505 510
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530 535 540
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545 550 555 560
Ser Arg Ser Ala Val Glu Ile Ala Pro Thr Gln Val Thr Glu Thr Asp
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
Cys His Cys Asn Arg Gly Tyr Arg Leu His Val Gly Ala Gly Gly Arg
645 650 655
Ser Cys Val Asp Leu Asn Glu Cys Ala Lys Pro His Leu Cys Gly Asp
660 665 670
Gly Gly Phe Cys Ile Asn Phe Pro Gly His Tyr Lys Cys Asn Cys Tyr
675 680 685
Pro Gly Tyr Arg Leu Lys Ala Ser Arg Pro Pro Val Cys Glu Asp Ile
690 695 700
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705 710 715 720
Lys Pro Gly Ser Phe Lys Cys Ile Ala Cys Gln Pro Gly Tyr Arg Ser
725 730 735
Gln Gly Gly Gly Ala Cys Arg Asp Val Asn Glu Cys Ala Glu Gly Ser
740 745 750
Pro Cys Ser Pro Gly Trp Cys Glu Asn Leu Pro Gly Ser Phe Arg Cys
755 760 765
Thr Cys Ala Gln Gly Tyr Ala Pro Ala Pro Asp Gly Arg Ser Cys Leu
770 775 780
Asp Val Asp Glu Cys Glu Ala Gly Asp Val Cys Asp Asn Gly Ile Cys
785 790 795 800
Ser Asn Thr Pro Gly Ser Phe Gln Cys Gln Cys Leu Ser Gly Tyr His
805 810 815
Leu Ser Arg Asp Arg Ser His Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys Asp Phe
820 825 830
Pro Ala Ala Cys Ile Gly Gly Asp Cys Ile Asn Thr Asn Gly Ser Tyr
835 840 845
Arg Cys Leu Cys Pro Gln Gly His Arg Leu Val Gly Gly Arg Lys Cys
850 855 860
Gln Asp Ile Asp Glu Cys Ser Gln Asp Pro Ser Leu Cys Leu Pro His
865 870 875 880
Gly Ala Cys Lys Asn Leu Gln Gly Ser Tyr Val Cys Val Cys Asp Glu
885 890 895
Gly Phe Thr Pro Thr Gln Asp Gln His Gly Cys Glu Glu Val Glu Gln
900 905 910
Pro His His Lys Lys Glu Cys Tyr Leu Asn Phe Asp Asp Thr Val Phe
915 920 925
Cys Asp Ser Val Leu Ala Thr Asn Val Thr Gln Gln Glu Cys Cys Cys
930 935 940
Ser Leu Gly Ala Gly Trp Gly Asp His Cys Glu Ile Tyr Pro Cys Pro
945 950 955 960
Val Tyr Ser Ser Ala Glu Phe His Ser Leu Cys Pro Asp Gly Lys Gly
965 970 975
Tyr Thr Gln Asp Asn Asn Ile Val Asn Tyr Gly Ile Pro Ala His Arg
980 985 990
Asp Ile Asp Glu Cys Met Leu Phe Gly Ser Glu Ile Cys Lys Glu Gly
995 1000 1005
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Phe Tyr Tyr Asp Gly Asn Leu Leu Glu Cys Val Asp Val Asp Glu Cys
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Pro Leu Leu Leu Gly Lys Pro Pro Arg Asp Glu Asp Ser Ser Glu Glu
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Gly Gly Ala Val Cys Glu Cys Pro Gly Gly Phe Gln Leu Asp Ala Ser
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Gly Leu Leu Cys Lys Ser Glu Arg Cys Val Asn Thr Ser Gly Ser Phe
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Arg Cys Val Cys Lys Ala Gly Phe Ala Arg Ser Arg Pro His Gly Ala
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1300
<210> 38
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Met Asp Ile Leu Val Pro Leu Leu Gln Leu Leu Val Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Leu Pro Leu His Leu Met Ala Leu Leu Gly Cys Trp Gln Pro Leu Cys
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Arg Lys Met Glu Ser Lys Lys Arg Glu Leu Phe Ser Gln Ile Lys Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Asp Pro Asn Pro His Phe Glu Lys Phe Leu Thr Lys Ser Met Ala
100 105 110
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Asp Met Arg Gln Leu Ala Asp Gly Ser Met Asp Val Val Val Cys Thr
130 135 140
Leu Val Leu Cys Ser Val Gln Ser Pro Arg Lys Val Leu Gln Glu Val
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Arg Arg Val Leu Arg Pro Gly Gly Val Leu Phe Phe Trp Glu His Val
165 170 175
Ala Glu Pro Tyr Gly Ser Trp Ala Phe Met Trp Gln Gln Val Phe Glu
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Trp Lys Asp Leu Glu Asn Ala Gln Phe Ser Glu Ile Gln Met Glu Arg
210 215 220
Gln Pro Pro Pro Leu Lys Trp Leu Pro Val Gly Pro His Ile Met Gly
225 230 235 240
Lys Ala Val Lys
<210> 39
<211> 1821
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Met Arg Pro Arg Thr Lys Ala Arg Ser Pro Gly Arg Ala Leu Arg Asn
1 5 10 15
Pro Trp Arg Gly Phe Leu Pro Leu Thr Leu Ala Leu Phe Val Gly Ala
20 25 30
Gly His Ala Gln Arg Asp Pro Val Gly Arg Tyr Glu Pro Ala Gly Gly
35 40 45
Asp Ala Asn Arg Leu Arg Arg Pro Gly Gly Ser Tyr Pro Ala Ala Ala
50 55 60
Ala Ala Lys Val Tyr Ser Leu Phe Arg Glu Gln Asp Ala Pro Val Ala
65 70 75 80
Gly Leu Gln Pro Val Glu Arg Ala Gln Pro Gly Trp Gly Ser Pro Arg
85 90 95
Arg Pro Thr Glu Ala Glu Ala Arg Arg Pro Ser Arg Ala Gln Gln Ser
100 105 110
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115 120 125
Gln Gln Gln Pro Ala Pro Arg Thr Arg Ala Ala Pro Ala Leu Pro Arg
130 135 140
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145 150 155 160
Gly Arg Leu Thr Gly Arg Asn Val Cys Gly Gly Gln Cys Cys Pro Gly
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Cys Arg Ser Gly Phe Arg Gly Ala Arg Cys Glu Glu Val Ile Pro Asp
210 215 220
Glu Glu Phe Asp Pro Gln Asn Ser Arg Leu Ala Pro Arg Arg Trp Ala
225 230 235 240
Glu Arg Ser Pro Asn Leu Arg Arg Ser Ser Ala Ala Gly Glu Gly Thr
245 250 255
Leu Ala Arg Ala Gln Pro Pro Ala Pro Gln Ser Pro Pro Ala Pro Gln
260 265 270
Ser Pro Pro Ala Gly Thr Leu Ser Gly Leu Ser Gln Thr His Pro Ser
275 280 285
Gln Gln His Val Gly Leu Ser Arg Thr Val Arg Leu His Pro Thr Ala
290 295 300
Thr Ala Ser Ser Gln Leu Ser Ser Asn Ala Leu Pro Pro Gly Pro Gly
305 310 315 320
Leu Glu Gln Arg Asp Gly Thr Gln Gln Ala Val Pro Leu Glu His Pro
325 330 335
Ser Ser Pro Trp Gly Leu Asn Leu Thr Glu Lys Ile Lys Lys Ile Lys
340 345 350
Ile Val Phe Thr Pro Thr Ile Cys Lys Gln Thr Cys Ala Arg Gly His
355 360 365
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435 440 445
Leu Glu Ala Pro Leu Lys Gln Ser Thr Phe Thr Leu Pro Leu Ser Asn
450 455 460
Gln Leu Ala Ser Val Asn Pro Ser Leu Val Lys Val His Ile His His
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Pro Pro Glu Ala Ser Val Gln Ile His Gln Val Ala Gln Val Arg Gly
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Gly Val Glu Glu Ala Leu Val Glu Asn Ser Val Glu Thr Arg Pro Pro
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Pro Trp Leu Pro Ala Ser Pro Gly His Ser Leu Trp Asp Ser Asn Asn
515 520 525
Ile Pro Ala Arg Ser Gly Glu Pro Pro Arg Pro Leu Pro Pro Ala Ala
530 535 540
Pro Arg Pro Arg Gly Leu Leu Gly Arg Cys Tyr Leu Asn Thr Val Asn
545 550 555 560
Gly Gln Cys Ala Asn Pro Leu Leu Glu Leu Thr Thr Gln Glu Asp Cys
565 570 575
Cys Gly Ser Val Gly Ala Phe Trp Gly Val Thr Leu Cys Ala Pro Cys
580 585 590
Pro Pro Arg Pro Ala Ser Pro Val Ile Glu Asn Gly Gln Leu Glu Cys
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Arg Gly Ser Tyr Leu Cys Thr Cys Arg Pro Gly Leu Met Leu Asp Pro
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Ser Arg Ser Arg Cys Val Ser Asp Lys Ala Ile Ser Met Leu Gln Gly
660 665 670
Leu Cys Tyr Arg Ser Leu Gly Pro Gly Thr Cys Thr Leu Pro Leu Ala
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Gln Arg Ile Thr Lys Gln Ile Cys Cys Cys Ser Arg Val Gly Lys Ala
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Trp Gly Ser Glu Cys Glu Lys Cys Pro Leu Pro Gly Thr Glu Ala Phe
705 710 715 720
Arg Glu Ile Cys Pro Ala Gly His Gly Tyr Thr Tyr Ala Ser Ser Asp
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Ile Arg Leu Ser Met Arg Lys Ala Glu Glu Glu Glu Leu Ala Arg Pro
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850 855 860
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<213> Homo sapiens
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Lys Asp Leu Gly Arg Ser Asp Ala Arg Glu Gly Ala Glu His Glu Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 43
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115 120 125
Cys Arg Trp Leu Cys Glu Ala Val Arg Asp Ser Cys Glu Pro Val Met
130 135 140
Gln Phe Phe Gly Phe Tyr Trp Pro Glu Met Leu Lys Cys Asp Lys Phe
145 150 155 160
Pro Glu Gly Asp Val Cys Ile Ala Met Thr Pro Pro Asn Ala Thr Glu
165 170 175
Ala Ser Lys Pro Gln Gly Thr Thr Val Cys Pro Pro Cys Asp Asn Glu
180 185 190
Leu Lys Ser Glu Ala Ile Ile Glu His Leu Cys Ala Ser Glu Phe Ala
195 200 205
Leu Arg Met Lys Ile Lys Glu Val Lys Lys Glu Asn Gly Asp Lys Lys
210 215 220
Ile Val Pro Lys Lys Lys Lys Pro Leu Lys Leu Gly Pro Ile Lys Lys
225 230 235 240
Lys Asp Leu Lys Lys Leu Val Leu Tyr Leu Lys Asn Gly Ala Asp Cys
245 250 255
Pro Cys His Gln Leu Asp Asn Leu Ser His His Phe Leu Ile Met Gly
260 265 270
Arg Lys Val Lys Ser Gln Tyr Leu Leu Thr Ala Ile His Lys Trp Asp
275 280 285
Lys Lys Asn Lys Glu Phe Lys Asn Phe Met Lys Lys Met Lys Asn His
290 295 300
Glu Cys Pro Thr Phe Gln Ser Val Phe Lys
305 310
<210> 44
<211> 279
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Thr Glu Arg Phe Asp Cys His His Cys Asn Glu Ser Leu Phe Gly
1 5 10 15
Lys Lys Tyr Ile Leu Arg Glu Glu Ser Pro Tyr Cys Val Val Cys Phe
20 25 30
Glu Thr Leu Phe Ala Asn Thr Cys Glu Glu Cys Gly Lys Pro Ile Gly
35 40 45
Cys Asp Cys Lys Asp Leu Ser Tyr Lys Asp Arg His Trp His Glu Ala
50 55 60
Cys Phe His Cys Ser Gln Cys Arg Asn Ser Leu Val Asp Lys Pro Phe
65 70 75 80
Ala Ala Lys Glu Asp Gln Leu Leu Cys Thr Asp Cys Tyr Ser Asn Glu
85 90 95
Tyr Ser Ser Lys Cys Gln Glu Cys Lys Lys Thr Ile Met Pro Gly Thr
100 105 110
Arg Lys Met Glu Tyr Lys Gly Ser Ser Trp His Glu Thr Cys Phe Ile
115 120 125
Cys His Arg Cys Gln Gln Pro Ile Gly Thr Lys Ser Phe Ile Pro Lys
130 135 140
Asp Asn Gln Asn Phe Cys Val Pro Cys Tyr Glu Lys Gln His Ala Met
145 150 155 160
Gln Cys Val Gln Cys Lys Lys Pro Ile Thr Thr Gly Gly Val Thr Tyr
165 170 175
Arg Glu Gln Pro Trp His Lys Glu Cys Phe Val Cys Thr Ala Cys Arg
180 185 190
Lys Gln Leu Ser Gly Gln Arg Phe Thr Ala Arg Asp Asp Phe Ala Tyr
195 200 205
Cys Leu Asn Cys Phe Cys Asp Leu Tyr Ala Lys Lys Cys Ala Gly Cys
210 215 220
Thr Asn Pro Ile Ser Gly Leu Gly Gly Thr Lys Tyr Ile Ser Phe Glu
225 230 235 240
Glu Arg Gln Trp His Asn Asp Cys Phe Asn Cys Lys Lys Cys Ser Leu
245 250 255
Ser Leu Val Gly Arg Gly Phe Leu Thr Glu Arg Asp Asp Ile Leu Cys
260 265 270
Pro Asp Cys Gly Lys Asp Ile
275
<210> 45
<211> 433
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Met Arg Ala Glu Gly Leu Gly Gly Leu Glu Arg Phe Cys Ser Pro Gly
1 5 10 15
Lys Gly Arg Gly Leu Arg Ala Leu Gln Pro Phe Gln Val Gly Asp Leu
20 25 30
Leu Phe Ser Cys Pro Ala Tyr Ala Tyr Val Leu Thr Val Asn Glu Arg
35 40 45
Gly Asn His Cys Glu Tyr Cys Phe Thr Arg Lys Glu Gly Leu Ser Lys
50 55 60
Cys Gly Arg Cys Lys Gln Ala Phe Tyr Cys Asn Val Glu Cys Gln Lys
65 70 75 80
Glu Asp Trp Pro Met His Lys Leu Glu Cys Ser Pro Met Val Val Phe
85 90 95
Gly Glu Asn Trp Asn Pro Ser Glu Thr Val Arg Leu Thr Ala Arg Ile
100 105 110
Leu Ala Lys Gln Lys Ile His Pro Glu Arg Thr Pro Ser Glu Lys Leu
115 120 125
Leu Ala Val Lys Glu Phe Glu Ser His Leu Asp Lys Leu Asp Asn Glu
130 135 140
Lys Lys Asp Leu Ile Gln Ser Asp Ile Ala Ala Leu His His Phe Tyr
145 150 155 160
Ser Lys His Leu Gly Phe Pro Asp Asn Asp Ser Leu Val Val Leu Phe
165 170 175
Ala Gln Val Asn Cys Asn Gly Phe Thr Ile Glu Asp Glu Glu Leu Ser
180 185 190
His Leu Gly Ser Ala Ile Phe Pro Asp Val Ala Leu Met Asn His Ser
195 200 205
Cys Cys Pro Asn Val Ile Val Thr Tyr Lys Gly Thr Leu Ala Glu Val
210 215 220
Arg Ala Val Gln Glu Ile Lys Pro Gly Glu Glu Val Phe Thr Ser Tyr
225 230 235 240
Ile Asp Leu Leu Tyr Pro Thr Glu Asp Arg Asn Asp Arg Leu Arg Asp
245 250 255
Ser Tyr Phe Phe Thr Cys Glu Cys Gln Glu Cys Thr Thr Lys Asp Lys
260 265 270
Asp Lys Ala Lys Val Glu Ile Arg Lys Leu Ser Asp Pro Pro Lys Ala
275 280 285
Glu Ala Ile Arg Asp Met Val Arg Tyr Ala Arg Asn Val Ile Glu Glu
290 295 300
Phe Arg Arg Ala Lys His Tyr Lys Ser Pro Ser Glu Leu Leu Glu Ile
305 310 315 320
Cys Glu Leu Ser Gln Glu Lys Met Ser Ser Val Phe Glu Asp Ser Asn
325 330 335
Val Tyr Met Leu His Met Met Tyr Gln Ala Met Gly Val Cys Leu Tyr
340 345 350
Met Gln Asp Trp Glu Gly Ala Leu Gln Tyr Gly Gln Lys Ile Ile Lys
355 360 365
Pro Tyr Ser Lys His Tyr Pro Leu Tyr Ser Leu Asn Val Ala Ser Met
370 375 380
Trp Leu Lys Leu Gly Arg Leu Tyr Met Gly Leu Glu His Lys Ala Ala
385 390 395 400
Gly Glu Lys Ala Leu Lys Lys Ala Ile Ala Ile Met Glu Val Ala His
405 410 415
Gly Lys Asp His Pro Tyr Ile Ser Glu Ile Lys Gln Glu Ile Glu Ser
420 425 430
His
<210> 46
<211> 847
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Met Lys Lys Thr Pro Val Phe Leu Glu Ser Leu Val Thr Asn Met Leu
1 5 10 15
Arg Leu Arg Ala Ile Cys Pro Phe Ser Trp Arg Val Phe Gln Phe Arg
20 25 30
Pro Ile Ser Cys Glu Pro Leu Ile Ile Gln Met Asn Lys Cys Thr Asp
35 40 45
Glu Glu Gln Met Phe Gly Phe Ile Glu Arg Asn Lys Ala Ile Leu Ser
50 55 60
Glu Lys Gln Val Gly Cys Ala Phe Asp Met Leu Trp Lys Leu Gln Lys
65 70 75 80
Gln Lys Thr Ser Leu Leu Lys Asn Ala Glu Tyr Val Arg Asp His Pro
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Gln Phe Leu Thr Leu His Asn Leu Ala Thr Asn Lys Phe Lys Leu Met
100 105 110
Asn Asp Asp Thr Leu Val Asn Val Leu Tyr Val Thr Gln Gln Phe Ala
115 120 125
Gly Glu Ala His Asp Pro Leu Val Glu Ala Leu Val Thr Glu Ala Trp
130 135 140
Arg Arg Leu Glu Arg Phe Asp Ile Lys Leu Leu Ser Glu Phe Ser Ser
145 150 155 160
Cys Leu Ala Asp Gln His Leu Tyr Phe Ser Pro Leu Met Gly Lys Ile
165 170 175
Ala Asp Ile Val His Arg Asn Leu Glu Thr Thr Gln Asp Leu Ser Ser
180 185 190
Leu Ser Val Leu Met Val Asn Ile Ser Ser Leu Ile Ser Arg His Phe
195 200 205
Gln Gln Gln Leu Val Asn Lys Thr Glu Leu Leu Phe Asp Thr Ile Asp
210 215 220
Ser Ser Glu Val Asn Val Ala Lys Ser Ile Ala Lys Phe Leu Arg Asn
225 230 235 240
Val Arg Tyr Arg Tyr Gln Pro Leu Leu Glu Arg Cys Asn Asn Val Phe
245 250 255
Leu Ser Asn Val Asp His Leu Asp Leu Asp Ser Ile Ser Lys Ile Leu
260 265 270
Ser Val Tyr Lys Phe Leu Gln Phe Asn Ser Phe Glu Phe Ile Ile Met
275 280 285
Ala Lys Lys Lys Leu Thr Glu Met Ile Pro Leu Cys Asn His Pro Ala
290 295 300
Ser Phe Val Lys Leu Phe Val Ala Leu Gly Pro Ile Ala Gly Pro Glu
305 310 315 320
Glu Lys Lys Gln Leu Lys Ser Thr Met Leu Leu Met Ser Glu Asp Leu
325 330 335
Thr Gly Glu Gln Ala Leu Ala Val Leu Gly Ala Met Gly Asp Met Glu
340 345 350
Ser Arg Asn Ser Cys Leu Ile Lys Arg Val Thr Ser Val Leu His Lys
355 360 365
His Leu Asp Gly Tyr Lys Pro Leu Glu Leu Leu Lys Ile Thr Gln Glu
370 375 380
Leu Thr Phe Leu His Phe Gln Arg Lys Glu Phe Phe Ala Lys Leu Arg
385 390 395 400
Glu Leu Leu Leu Ser Tyr Leu Lys Asn Ser Phe Ile Pro Thr Glu Val
405 410 415
Ser Val Leu Val Arg Ala Ile Ser Leu Leu Pro Ser Pro His Leu Asp
420 425 430
Glu Val Gly Ile Ser Arg Ile Glu Ala Val Leu Pro Gln Cys Asp Leu
435 440 445
Asn Asn Leu Ser Ser Phe Ala Thr Ser Val Leu Arg Trp Ile Gln His
450 455 460
Asp His Met Tyr Leu Asp Asn Met Thr Ala Lys Gln Leu Lys Leu Leu
465 470 475 480
Gln Lys Leu Asp His Tyr Gly Arg Gln Arg Leu Gln His Ser Asn Ser
485 490 495
Leu Asp Leu Leu Arg Lys Glu Leu Lys Ser Leu Lys Gly Asn Thr Phe
500 505 510
Pro Glu Ser Leu Leu Glu Glu Met Ile Ala Thr Leu Gln His Phe Met
515 520 525
Asp Asp Ile Asn Tyr Ile Asn Val Gly Glu Ile Ala Ser Phe Ile Ser
530 535 540
Ser Thr Asp Tyr Leu Ser Thr Leu Leu Leu Asp Arg Ile Ala Ser Val
545 550 555 560
Ala Val Gln Gln Ile Glu Lys Ile His Pro Phe Thr Ile Pro Ala Ile
565 570 575
Ile Arg Pro Phe Ser Val Leu Asn Tyr Asp Pro Pro Gln Arg Asp Glu
580 585 590
Phe Leu Gly Thr Cys Val Gln His Leu Asn Ser Tyr Leu Gly Ile Leu
595 600 605
Asp Pro Phe Ile Leu Val Phe Leu Gly Phe Ser Leu Ala Thr Leu Glu
610 615 620
Tyr Phe Pro Glu Asp Leu Leu Lys Ala Ile Phe Asn Ile Lys Phe Leu
625 630 635 640
Ala Arg Leu Asp Ser Gln Leu Glu Ile Leu Ser Pro Ser Arg Ser Ala
645 650 655
Arg Val Gln Phe His Leu Met Glu Leu Asn Arg Ser Val Cys Leu Glu
660 665 670
Cys Pro Glu Phe Gln Ile Pro Trp Phe His Asp Arg Phe Cys Gln Gln
675 680 685
Tyr Asn Lys Gly Ile Gly Gly Met Asp Gly Thr Gln Gln Gln Ile Phe
690 695 700
Lys Met Leu Ala Glu Val Leu Gly Gly Ile Asn Cys Val Lys Ala Ser
705 710 715 720
Val Leu Thr Pro Tyr Tyr His Lys Val Asp Phe Glu Cys Ile Leu Asp
725 730 735
Lys Arg Lys Lys Pro Leu Pro Tyr Gly Ser His Asn Ile Ala Leu Gly
740 745 750
Gln Leu Pro Glu Met Pro Trp Glu Ser Asn Ile Glu Ile Val Gly Ser
755 760 765
Arg Leu Pro Pro Gly Ala Glu Arg Ile Ala Leu Glu Phe Leu Asp Ser
770 775 780
Lys Ala Leu Cys Arg Asn Ile Pro His Met Lys Gly Lys Ser Ala Met
785 790 795 800
Lys Lys Arg His Leu Glu Ile Leu Gly Tyr Arg Val Ile Gln Ile Ser
805 810 815
Gln Phe Glu Trp Asn Ser Met Ala Leu Ser Thr Lys Asp Ala Arg Met
820 825 830
Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Ile Phe Gly Glu Val Lys Ser Cys Leu
835 840 845
<210> 47
<211> 331
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Met Gly Pro Gln Val Val Ala Ser Ala Pro Glu Pro Thr Arg Pro Pro
1 5 10 15
Ser Gly Phe Val Pro Val Ser Gly Gly Gly Gly Thr His Val Thr Gln
20 25 30
Val His Ile Gln Leu Ala Pro Ser Pro His Asn Gly Thr Pro Glu Pro
35 40 45
Pro Arg Thr Ala Pro Glu Val Gly Ser Asn Ser Gln Asp Gly Asp Ala
50 55 60
Thr Pro Ser Pro Pro Arg Ala Gln Pro Leu Val Pro Val Ala His Ile
65 70 75 80
Arg Pro Leu Pro Thr Thr Val Gln Ala Ala Ser Pro Leu Pro Glu Glu
85 90 95
Pro Pro Val Pro Arg Pro Pro Pro Gly Phe Gln Ala Ser Val Pro Arg
100 105 110
Glu Ala Ser Ala Arg Val Val Val Pro Ile Ala Pro Thr Cys Arg Ser
115 120 125
Leu Glu Ser Ser Pro His Ser Leu Val Pro Met Gly Pro Gly Arg Glu
130 135 140
His Leu Glu Glu Pro Pro Met Ala Gly Pro Ala Ala Glu Ala Glu Arg
145 150 155 160
Val Ser Ser Pro Ala Trp Ala Ser Ser Pro Thr Pro Pro Ser Gly Pro
165 170 175
His Pro Cys Pro Val Pro Lys Val Ala Pro Lys Pro Arg Leu Ser Gly
180 185 190
Trp Thr Trp Leu Lys Lys Gln Leu Leu Glu Glu Ala Pro Glu Pro Pro
195 200 205
Cys Pro Glu Pro Arg Gln Ser Leu Glu Pro Glu Val Pro Thr Pro Thr
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Glu Gln Glu Val Pro Ala Pro Thr Glu Gln Glu Val Pro Ala Leu Thr
225 230 235 240
Ala Pro Arg Ala Pro Ala Ser Arg Thr Ser Arg Met Trp Asp Ala Val
245 250 255
Leu Tyr Arg Met Ser Val Ala Glu Ala Gln Gly Arg Leu Ala Gly Pro
260 265 270
Ser Gly Gly Glu His Thr Pro Ala Ser Leu Thr Arg Leu Pro Phe Leu
275 280 285
Tyr Arg Pro Arg Phe Asn Ala Arg Lys Leu Gln Glu Ala Thr Arg Pro
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Pro Pro Thr Val Arg Ser Ile Leu Glu Leu Ser Pro Gln Pro Lys Asn
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Phe Asn Arg Thr Ala Thr Gly Trp Arg Leu Gln
325 330
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Met Ser Tyr Tyr Gln Arg Pro Phe Ser Pro Ser Ala Tyr Ser Leu Pro
1 5 10 15
Ala Ser Leu Asn Ser Ser Ile Val Met Gln His Gly Thr Ser Leu Asp
20 25 30
Ser Thr Asp Thr Tyr Pro Gln His Ala Gln Ser Leu Asp Gly Thr Thr
35 40 45
Ser Ser Ser Ile Pro Leu Tyr Arg Ser Ser Glu Glu Glu Lys Arg Val
50 55 60
Thr Val Ile Lys Ala Pro His Tyr Pro Gly Ile Gly Pro Val Asp Glu
65 70 75 80
Ser Gly Ile Pro Thr Ala Ile Arg Thr Thr Val Asp Arg Pro Lys Asp
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Asp Asp Thr Asp Met Tyr Asn Thr Pro Tyr Thr Tyr Asn Ala Gly Leu
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Tyr Asn Pro Pro Tyr Ser Ala Gln Ser His Pro Ala Ala Lys Thr Gln
130 135 140
Thr Tyr Arg Pro Leu Ser Lys Ser His Ser Asp Asn Ser Pro Asn Ala
145 150 155 160
Phe Lys Asp Ala Ser Ser Pro Val Pro Pro Pro His Val Pro Pro Pro
165 170 175
Val Pro Pro Leu Arg Pro Arg Asp Arg Ser Ser Thr Glu Lys His Asp
180 185 190
Trp Asp Pro Pro Asp Arg Lys Val Asp Thr Arg Lys Phe Arg Ser Glu
195 200 205
Pro Arg Ser Ile Phe Glu Tyr Glu Pro Gly Lys Ser Ser Ile Leu Gln
210 215 220
His Glu Arg Pro Ala Ser Leu Tyr Gln Ser Ser Ile Asp Arg Ser Leu
225 230 235 240
Glu Arg Pro Met Ser Ser Ala Ser Met Ala Ser Asp Phe Arg Lys Arg
245 250 255
Arg Lys Ser Glu Pro Ala Val Gly Pro Pro Arg Gly Leu Gly Asp Gln
260 265 270
Ser Ala Ser Arg Thr Ser Pro Gly Arg Val Asp Leu Pro Gly Ser Ser
275 280 285
Thr Thr Leu Thr Lys Ser Phe Thr Ser Ser Ser Pro Ser Ser Pro Ser
290 295 300
Arg Ala Lys Gly Gly Asp Asp Ser Lys Ile Cys Pro Ser Leu Cys Ser
305 310 315 320
Tyr Ser Gly Leu Asn Gly Asn Pro Ser Ser Glu Leu Asp Tyr Cys Ser
325 330 335
Thr Tyr Arg Gln His Leu Asp Val Pro Arg Asp Ser Pro Arg Ala Ile
340 345 350
Ser Phe Lys Asn Gly Trp Gln Met Ala Arg Gln Asn Ala Glu Ile Trp
355 360 365
Ser Ser Thr Glu Glu Thr Val Ser Pro Lys Ile Lys Ser Arg Ser Cys
370 375 380
Asp Asp Leu Leu Asn Asp Asp Cys Asp Ser Phe Pro Asp Pro Lys Val
385 390 395 400
Lys Ser Glu Ser Met Gly Ser Leu Leu Cys Glu Glu Asp Ser Lys Glu
405 410 415
Ser Cys Pro Met Ala Trp Gly Ser Pro Tyr Val Pro Glu Val Arg Ser
420 425 430
Asn Gly Arg Ser Arg Ile Arg His Arg Ser Ala Arg Asn Ala Pro Gly
435 440 445
Phe Leu Lys Met Tyr Lys Lys Met His Arg Ile Asn Arg Lys Asp Leu
450 455 460
Met Asn Ser Glu Val Ile Cys Ser Val Lys Ser Arg Ile Leu Gln Tyr
465 470 475 480
Glu Ser Glu Gln Gln His Lys Asp Leu Leu Arg Ala Trp Ser Gln Cys
485 490 495
Ser Thr Glu Glu Val Pro Arg Asp Met Val Pro Thr Arg Ile Ser Glu
500 505 510
Phe Glu Lys Leu Ile Gln Lys Ser Lys Ser Met Pro Asn Leu Gly Asp
515 520 525
Asp Met Leu Ser Pro Val Thr Leu Glu Pro Pro Gln Asn Gly Leu Cys
530 535 540
Pro Lys Arg Arg Phe Ser Ile Glu Tyr Leu Leu Glu Glu Glu Asn Gln
545 550 555 560
Ser Gly Pro Pro Ala Arg Gly Arg Arg Gly Cys Gln Ser Asn Ala Leu
565 570 575
Val Pro Ile His Ile Glu Val Thr Ser Asp Glu Gln Pro Arg Ala His
580 585 590
Val Glu Phe Ser Asp Ser Asp Gln Asp Gly Val Val Ser Asp His Ser
595 600 605
Asp Tyr Ile His Leu Glu Gly Ser Ser Phe Cys Ser Glu Ser Asp Phe
610 615 620
Asp His Phe Ser Phe Thr Ser Ser Glu Ser Phe Tyr Gly Ser Ser His
625 630 635 640
His His His His His His His His His His Arg His Leu Ile Ser Ser
645 650 655
Cys Lys Gly Arg Cys Pro Ala Ser Tyr Thr Arg Phe Thr Thr Met Leu
660 665 670
Lys His Glu Arg Ala Arg His Glu Asn Thr Glu Glu Pro Arg Arg Gln
675 680 685
Glu Met Asp Pro Gly Leu Ser Lys Leu Ala Phe Leu Val Ser Pro Val
690 695 700
Pro Phe Arg Arg Lys Lys Asn Ser Ala Pro Lys Lys Gln Thr Glu Lys
705 710 715 720
Ala Lys Cys Lys Ala Ser Val Phe Glu Ala Leu Asp Ser Ala Leu Lys
725 730 735
Asp Ile Cys Asp Gln Ile Lys Ala Glu Lys Lys Arg Gly Ser Leu Pro
740 745 750
Asp Asn Ser Ile Leu His Arg Leu Ile Ser Glu Leu Leu Pro Asp Val
755 760 765
Pro Glu Arg Asn Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Arg Ser Pro Leu His
770 775 780
Gln Pro Leu His Pro Leu Pro Pro Asp Gly Ala Ile His Cys Pro Pro
785 790 795 800
Tyr Gln Asn Asp Cys Gly Arg Met Pro Arg Ser Ala Ser Phe Gln Asp
805 810 815
Val Asp Thr Ala Asn Ser Ser Cys His His Gln Asp Arg Gly Gly Ala
820 825 830
Leu Gln Asp Arg Glu Ser Pro Arg Ser Tyr Ser Ser Thr Leu Thr Asp
835 840 845
Met Gly Arg Ser Ala Pro Arg Glu Arg Arg Gly Thr Pro Glu Lys Glu
850 855 860
Lys Leu Pro Ala Lys Ala Val Tyr Asp Phe Lys Ala Gln Thr Ser Lys
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<210> 49
<211> 500
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Met Lys Cys Thr Ala Arg Glu Trp Leu Arg Val Thr Thr Val Leu Phe
1 5 10 15
Met Ala Arg Ala Ile Pro Ala Met Val Val Pro Asn Ala Thr Leu Leu
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Glu Lys Leu Leu Glu Lys Tyr Met Asp Glu Asp Gly Glu Trp Trp Ile
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Ile Leu Asp Leu His Asn Lys Leu Arg Ser Gln Val Tyr Pro Thr Ala
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Leu Pro Ser Ile Gly Gln Asn Leu Gly Ala His Trp Gly Arg Tyr Arg
115 120 125
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Ser Tyr Pro Tyr Glu His Glu Cys Asn Pro Tyr Cys Pro Phe Arg Cys
145 150 155 160
Ser Gly Pro Val Cys Thr His Tyr Thr Gln Val Val Trp Ala Thr Ser
165 170 175
Asn Arg Ile Gly Cys Ala Ile Asn Leu Cys His Asn Met Asn Ile Trp
180 185 190
Gly Gln Ile Trp Pro Lys Ala Val Tyr Leu Val Cys Asn Tyr Ser Pro
195 200 205
Lys Gly Asn Trp Trp Gly His Ala Pro Tyr Lys His Gly Arg Pro Cys
210 215 220
Ser Ala Cys Pro Pro Ser Phe Gly Gly Gly Cys Arg Glu Asn Leu Cys
225 230 235 240
Tyr Lys Glu Gly Ser Asp Arg Tyr Tyr Pro Pro Arg Glu Glu Glu Thr
245 250 255
Asn Glu Ile Glu Arg Gln Gln Ser Gln Val His Asp Thr His Val Arg
260 265 270
Thr Arg Ser Asp Asp Ser Ser Arg Asn Glu Val Ile Ser Ala Gln Gln
275 280 285
Met Ser Gln Ile Val Ser Cys Glu Val Arg Leu Arg Asp Gln Cys Lys
290 295 300
Gly Thr Thr Cys Asn Arg Tyr Glu Cys Pro Ala Gly Cys Leu Asp Ser
305 310 315 320
Lys Ala Lys Val Ile Gly Ser Val His Tyr Glu Met Gln Ser Ser Ile
325 330 335
Cys Arg Ala Ala Ile His Tyr Gly Ile Ile Asp Asn Asp Gly Gly Trp
340 345 350
Val Asp Ile Thr Arg Gln Gly Arg Lys His Tyr Phe Ile Lys Ser Asn
355 360 365
Arg Asn Gly Ile Gln Thr Ile Gly Lys Tyr Gln Ser Ala Asn Ser Phe
370 375 380
Thr Val Ser Lys Val Thr Val Gln Ala Val Thr Cys Glu Thr Thr Val
385 390 395 400
Glu Gln Leu Cys Pro Phe His Lys Pro Ala Ser His Cys Pro Arg Val
405 410 415
Tyr Cys Pro Arg Asn Cys Met Gln Ala Asn Pro His Tyr Ala Arg Val
420 425 430
Ile Gly Thr Arg Val Tyr Ser Asp Leu Ser Ser Ile Cys Arg Ala Ala
435 440 445
Val His Ala Gly Val Val Arg Asn His Gly Gly Tyr Val Asp Val Met
450 455 460
Pro Val Asp Lys Arg Lys Thr Tyr Ile Ala Ser Phe Gln Asn Gly Ile
465 470 475 480
Phe Ser Glu Ser Leu Gln Asn Pro Pro Gly Gly Lys Ala Phe Arg Val
485 490 495
Phe Ala Val Val
500
<210> 50
<211> 1426
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Met Asn Asp Trp His Arg Ile Phe Thr Gln Asn Val Leu Val Pro Pro
1 5 10 15
His Pro Gln Arg Ala Arg Gln Pro Trp Lys Glu Ser Thr Ala Phe Gln
20 25 30
Cys Val Leu Lys Trp Leu Asp Gly Pro Val Ile Arg Gln Gly Val Leu
35 40 45
Glu Val Leu Ser Glu Val Glu Cys His Leu Arg Val Ser Phe Phe Asp
50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
Gly Phe Gly Ile Leu Arg Ile Phe Ser Asn Gln Pro Asp Ser Pro Ile
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Ser Ala Ser Gln Asp Lys Arg Leu Arg Leu Tyr His Gly Thr Pro Arg
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Met Thr Leu Ile Glu Asn Cys Ser Leu Gln Tyr Thr Leu Lys Pro His
180 185 190
Pro Ala Leu Glu Pro Ala Phe His Leu Leu Pro Glu Asn Leu Leu Val
195 200 205
Ser Gly Leu Gln Gln Ile Pro Gly Leu Leu Pro Ala His Gly Glu Ser
210 215 220
Gly Asp Ala Leu Arg Lys Pro Arg Leu Gln Lys Pro Ile Thr Gly His
225 230 235 240
Leu Asp Asp Leu Phe Phe Thr Leu Tyr Pro Ser Leu Glu Lys Phe Glu
245 250 255
Glu Glu Leu Leu Glu Leu His Val Gln Asp His Phe Gln Glu Gly Cys
260 265 270
Gly Pro Leu Asp Gly Gly Ala Leu Glu Ile Leu Glu Arg Arg Leu Arg
275 280 285
Val Gly Val His Asn Gly Leu Gly Phe Val Gln Arg Pro Gln Val Val
290 295 300
Val Leu Val Pro Glu Met Asp Val Ala Leu Thr Arg Ser Ala Ser Phe
305 310 315 320
Ser Arg Lys Val Val Ser Ser Ser Lys Thr Ser Ser Gly Ser Gln Ala
325 330 335
Leu Val Leu Arg Ser Arg Leu Arg Leu Pro Glu Met Val Gly His Pro
340 345 350
Ala Phe Ala Val Ile Phe Gln Leu Glu Tyr Val Phe Ser Ser Pro Ala
355 360 365
Gly Val Asp Gly Asn Ala Ala Ser Val Thr Ser Leu Ser Asn Leu Ala
370 375 380
Cys Met His Met Val Arg Trp Ala Val Trp Asn Pro Leu Leu Glu Ala
385 390 395 400
Asp Ser Gly Arg Val Thr Leu Pro Leu Gln Gly Gly Ile Gln Pro Asn
405 410 415
Pro Ser His Cys Leu Val Tyr Lys Val Pro Ser Ala Ser Met Ser Ser
420 425 430
Glu Glu Val Lys Gln Val Glu Ser Gly Thr Leu Arg Phe Gln Phe Ser
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Leu Gly Ser Glu Glu His Leu Asp Ala Pro Thr Glu Pro Val Ser Gly
450 455 460
Pro Lys Val Glu Arg Arg Pro Ser Arg Lys Pro Pro Thr Ser Pro Ser
465 470 475 480
Ser Pro Pro Ala Pro Val Pro Arg Val Leu Ala Ala Pro Gln Asn Ser
485 490 495
Pro Val Gly Pro Gly Leu Ser Ile Ser Gln Leu Ala Ala Ser Pro Arg
500 505 510
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610 615 620
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645 650 655
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660 665 670
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805 810 815
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835 840 845
Val Ile Ser Asn Asp Gly Ala Ser Arg Phe Ser Gly Gly Ser Leu Leu
850 855 860
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Tyr Gln
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<213> Homo sapiens
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Met Lys Val Ile Glu Lys Phe Leu Ala Asp Gly Gly Ser Ala Asp Thr
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Thr Pro Gln Pro Val Pro Ala Gln
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<213> Homo sapiens
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100 105 110
Met Ser Gly Met Met Ile Ala Ser Tyr Val Val Val Ser Ser Leu Ile
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Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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485 490 495
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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Leu Asp His Lys Arg Glu Ile Arg Gln Trp Arg Arg Ser Phe Leu Val
645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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Ile Leu Pro Gly Leu Ser Val Met Asn Leu Leu Ser Phe Leu Leu Cys
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755 760 765
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770 775 780
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785 790 795 800
Ala Lys Gly Lys Thr Ser Glu Ala Leu Ala Lys Leu Ile Ser Leu Gln
805 810 815
Ala Thr Glu Ala Thr Ile Val Thr Leu Asp Ser Asp Asn Ile Leu Leu
820 825 830
Ser Glu Glu Gln Val Asp Val Glu Leu Val Gln Arg Gly Asp Ile Ile
835 840 845
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850 855 860
Gly His Ser Met Val Asp Glu Ser Leu Ile Thr Gly Glu Ala Met Pro
865 870 875 880
Val Ala Lys Lys Pro Gly Ser Thr Val Ile Ala Gly Ser Ile Asn Gln
885 890 895
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900 905 910
Leu Ser Gln Ile Val Lys Leu Val Glu Glu Ala Gln Thr Ser Lys Ala
915 920 925
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930 935 940
Ile Val Phe Val Ser Ile Ala Thr Leu Leu Val Trp Ile Val Ile Gly
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Phe Leu Asn Phe Glu Ile Val Glu Thr Tyr Phe Pro Gly Tyr Asn Arg
965 970 975
Ser Ile Ser Arg Thr Glu Thr Ile Ile Arg Phe Ala Phe Gln Ala Ser
980 985 990
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Met Ala Ala Ser Ser Val Ser Val Val Leu Ser Ser Leu Phe Leu Lys
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1490 1495 1500
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<211> 71
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
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Ser Leu Leu Ala Met Cys Ala Gly Ala Glu Val Val His Arg Tyr Tyr
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Ser Gln Gln Glu Glu Leu Lys
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<210> 55
<211> 529
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Met Leu Gly Phe Val Gly Arg Val Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gly Ala
1 5 10 15
Leu Arg Arg Leu Thr Pro Ser Ala Ser Leu Pro Pro Ala Gln Leu Leu
20 25 30
Leu Arg Ala Ala Pro Thr Ala Val His Pro Val Arg Asp Tyr Ala Ala
35 40 45
Gln Thr Ser Pro Ser Pro Lys Ala Gly Ala Ala Thr Gly Arg Ile Val
50 55 60
Ala Val Ile Gly Ala Val Val Asp Val Gln Phe Asp Glu Gly Leu Pro
65 70 75 80
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100 105 110
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165 170 175
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225 230 235 240
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245 250 255
Asn Leu Lys Asp Ala Thr Ser Lys Val Ala Leu Val Tyr Gly Gln Met
260 265 270
Asn Glu Pro Pro Gly Ala Arg Ala Arg Val Ala Leu Thr Gly Leu Thr
275 280 285
Val Ala Glu Tyr Phe Arg Asp Gln Glu Gly Gln Asp Val Leu Leu Phe
290 295 300
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325 330 335
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405 410 415
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Ser Leu Gln Asp Ile Ile Ala Ile Leu Gly Met Asp Glu Leu Ser Glu
435 440 445
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450 455 460
Ser Gln Pro Phe Gln Val Ala Glu Val Phe Thr Gly His Met Gly Lys
465 470 475 480
Leu Val Pro Leu Lys Glu Thr Ile Lys Gly Phe Gln Gln Ile Leu Ala
485 490 495
Gly Glu Tyr Asp His Leu Pro Glu Gln Ala Phe Tyr Met Val Gly Pro
500 505 510
Ile Glu Glu Ala Val Ala Lys Ala Asp Lys Leu Ala Glu Glu His Ser
515 520 525
Ser
<210> 56
<211> 170
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Met Ser His Arg Thr Ser Ser Thr Phe Arg Ala Glu Arg Ser Phe His
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ser Ser Ser Ala Ser Arg
20 25 30
Ala Leu Pro Ala Gln Asp Pro Pro Met Glu Lys Ala Leu Ser Met Phe
35 40 45
Ser Asp Asp Phe Gly Ser Phe Met Arg Pro His Ser Glu Pro Leu Ala
50 55 60
Phe Pro Ala Arg Pro Gly Gly Ala Gly Asn Ile Lys Thr Leu Gly Asp
65 70 75 80
Ala Tyr Glu Phe Ala Val Asp Val Arg Asp Phe Ser Pro Glu Asp Ile
85 90 95
Ile Val Thr Thr Ser Asn Asn His Ile Glu Val Arg Ala Glu Lys Leu
100 105 110
Ala Ala Asp Gly Thr Val Met Asn Thr Phe Ala His Lys Cys Gln Leu
115 120 125
Pro Glu Asp Val Asp Pro Thr Ser Val Thr Ser Ala Leu Arg Glu Asp
130 135 140
Gly Ser Leu Thr Ile Arg Ala Arg Arg His Pro His Thr Glu His Val
145 150 155 160
Gln Gln Thr Phe Arg Thr Glu Ile Lys Ile
165 170
<210> 57
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Met Ala Asp Val Pro Gly Ala Gln Arg Ala Val Pro Gly Asp Gly Pro
1 5 10 15
Glu Pro Arg Asp Pro Leu Asp Cys Trp Ala Cys Ala Val Leu Val Thr
20 25 30
Ala Gln Asn Leu Leu Val Ala Ala Phe Asn Leu Leu Leu Leu Val Leu
35 40 45
Val Leu Gly Thr Ile Leu Leu Pro Ala Val Thr Met Leu Gly Phe Gly
50 55 60
Phe Leu Cys His Ser Gln Phe Leu Arg Ser Gln Ala Pro Pro Cys Thr
65 70 75 80
Ala His Leu Arg Asp Pro Gly Phe Thr Ala Leu Leu Val Thr Gly Phe
85 90 95
Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Val Leu Ala Leu Ala Ser Tyr Arg Arg
100 105 110
Leu Cys Leu Arg Leu Arg Leu Ala Asp Cys Leu Val Pro Tyr Ser Arg
115 120 125
Ala Leu Tyr Arg Arg Arg Arg Ala Pro Gln Pro Arg Gln Ile Arg Ala
130 135 140
Ser Pro Gly Ser Gln Ala Val Pro Thr Ser Gly Lys Val Trp Val
145 150 155
<210> 58
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Met Ala Ala Val Gly Ser Gly Gly Tyr Ala Arg Asn Asp Ala Gly Glu
1 5 10 15
Lys Leu Pro Ser Val Met Ala Gly Val Pro Ala Arg Arg Gly Gln Ser
20 25 30
Ser Pro Pro Pro Ala Pro Pro Ile Cys Leu Arg Arg Arg Thr Arg Leu
35 40 45
Ser Thr Ala Ser Glu Glu Thr Val Gln Asn Arg Val Ser Leu Glu Lys
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65 70 75 80
Gly Thr Gly His Val Ala Tyr Leu Ala Gly Cys Val Val Val Ile Leu
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100 105 110
Ser Leu Ser Ala Leu Ala Phe Ser Pro Asp Gly Lys Tyr Ile Val Thr
115 120 125
Gly Glu Asn Gly His Arg Pro Ala Val Arg Ile Trp Asp Val Glu Glu
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ala Glu Met Leu Gly His Lys Tyr Gly Val Ala Cys
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Val Ala Phe Ser Pro Asn Met Lys His Ile Val Ser Met Gly Tyr Gln
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His Asp Met Val Leu Asn Val Trp Asp Trp Lys Lys Asp Ile Val Val
180 185 190
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195 200 205
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Val Gly Arg Ser Gly Ile Leu Gly Glu Leu His Asn Asn Ile Phe Cys
245 250 255
Gly Val Ala Cys Gly Arg Gly Arg Met Ala Gly Ser Thr Phe Cys Val
260 265 270
Ser Tyr Ser Gly Leu Leu Cys Gln Phe Asn Glu Lys Arg Val Leu Glu
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Lys Trp Ile Asn Leu Lys Val Ser Leu Ser Ser Cys Leu Cys Val Ser
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Gln Ala His Ser Leu His Tyr Leu Ala Asn Leu Pro Lys Pro His Tyr
325 330 335
Leu Gly Val Asp Val Ala Gln Gly Leu Glu Pro Ser Phe Leu Phe His
340 345 350
Arg Lys Ala Glu Ala Val Tyr Pro Asp Thr Val Ala Leu Thr Phe Asp
355 360 365
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370 375 380
Ile Trp Asp Val Lys Asp Ile Asn Arg Val Gly Lys Val Trp Ser Glu
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Leu Phe His Ser Ser Tyr Val Trp Asn Val Glu Val Tyr Pro Glu Phe
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Glu Asp Gln Arg Ala Cys Leu Pro Ser Gly Ser Phe Leu Thr Cys Ser
420 425 430
Ser Asp Asn Thr Ile Arg Phe Trp Asn Leu Asp Ser Ser Pro Asp Ser
435 440 445
His Trp Gln Lys Asn Ile Phe Ser Asn Thr Leu Leu Lys Val Val Tyr
450 455 460
Val Glu Asn Asp Ile Gln His Leu Gln Asp Met Ser His Phe Pro Asp
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Ser Gly Asn Leu Arg Ile His Glu Leu His Phe Met Asp Glu Leu Val
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Ser Val Gly Glu Leu Ala Ser Leu Gly Gln Glu Leu Gln Ala Ile Thr
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Thr Ala Thr Thr Pro Ser Leu Asp Ser Glu Gly Gln Glu Pro Ala Leu
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Ser Ser Ala Cys Asp Gly Leu Leu Gln Pro Pro Val Asp Thr Gln Pro
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Glu Ser Ala Leu Arg Leu His Gly Ser Ala Phe Arg Pro Ser Leu Pro
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Leu Ser Arg Val Gly Asn Ile Leu His Arg Leu Gln Thr Thr Phe Gln
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Glu Ala Leu Asp Leu Tyr Arg Val Leu Val Ser Ser Gly Gln Val Asp
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Thr Gly Gln Gln Gln Ala Arg Thr Glu Leu Val Ser Thr Phe Leu Trp
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Ile His Ser Gln Leu Glu Ala Glu Cys Leu Val Gly Thr Ser Val Ala
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<210> 59
<211> 901
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
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1 5 10 15
Phe Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Tyr Met Glu Gln Glu Glu Asp
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Leu Leu Leu Glu Val Ile Ser Gly Glu Arg Leu Pro Arg Pro Asp Lys
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Phe Ile Ala Ser Lys Gly Val Lys Leu Val Ser Ile Gly Ala Glu Glu
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Ile Leu Arg Phe Ala Ile Gln Asp Ile Ser Val Glu Glu Thr Ser Ala
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Asn Val Asn Val Gln Asn Phe His Thr Ser Trp Lys Asp Gly Leu Ala
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Ile Val Asn Thr Pro Lys Pro Asp Glu Lys Ala Ile Met Thr Tyr Val
245 250 255
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260 265 270
Ala Asn Arg Ile Cys Lys Val Leu Ala Val Asn Gln Glu Asn Glu Lys
275 280 285
Leu Met Glu Glu Tyr Glu Lys Leu Ala Ser Glu Leu Leu Glu Trp Ile
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305 310 315 320
Ser Ala Met Gln Arg Lys Leu Glu Asp Phe Arg Asp Tyr Arg Arg Leu
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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Arg Arg Leu Gln Arg Leu Gln His Leu Ala Glu Lys Phe Arg Gln Lys
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420 425 430
Gln Arg Asp Tyr Asp Ser Ala Leu Leu Gln Glu Val Arg Ala Leu Leu
435 440 445
Arg Arg His Glu Ala Phe Glu Ser Asp Leu Ala Ala His Gln Asp Arg
450 455 460
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His Glu Ala Ala Ser Val Asn Ser Arg Cys Gln Ala Ile Cys Asp Gln
485 490 495
Trp Asp Asn Leu Gly Thr Leu Thr Gln Lys Arg Arg Asp Ala Leu Glu
500 505 510
Arg Met Glu Lys Leu Leu Glu Thr Ile Asp Arg Leu Gln Leu Glu Phe
515 520 525
Ala Arg Arg Ala Ala Pro Phe Asn Asn Trp Leu Asp Gly Ala Val Glu
530 535 540
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545 550 555 560
Leu Leu Thr Ala His Asp Gln Phe Lys Ala Thr Leu Pro Glu Ala Asp
565 570 575
Arg Glu Arg Gly Ala Ile Met Gly Ile Gln Gly Glu Ile Gln Lys Ile
580 585 590
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595 600 605
Leu Ser Pro Gln Asp Ile Asn Thr Lys Trp Asp Met Val Arg Lys Leu
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740 745 750
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755 760 765
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820 825 830
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Gln Ala Glu Tyr Cys Ile Arg Arg Met Val Pro Tyr Lys Gly Ser Gly
865 870 875 880
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885 890 895
Gly Glu Ser Asp Leu
900
<210> 60
<211> 477
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
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Gly Lys Met Arg Val Phe Leu Ala Ala Leu Glu Gly Ser Leu Asp Arg
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195 200 205
Leu Gly Ser Leu Asn Ser Tyr Leu Glu Gln Leu Arg Gln Met Glu Lys
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Ser Ser Ser Gly Arg Arg Val Glu Cys Ser Glu Gln Lys Ala Pro Pro
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Arg Ala Leu Arg Ser Pro Glu Arg Arg Pro Thr Arg Ile Gly Leu Tyr
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<210> 61
<211> 1017
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Met Asp Leu Ile Arg Gly Val Leu Leu Arg Leu Leu Leu Leu Ala Ser
1 5 10 15
Ser Leu Gly Pro Gly Ala Val Ser Leu Arg Ala Ala Ile Arg Lys Pro
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Thr Glu Glu Val Ile Gly Asp Leu Lys Pro Gly Thr Glu Tyr Arg Val
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Ser Ile Ala Ala Tyr Ser Gln Ala Gly Lys Gly Arg Leu Ser Ser Pro
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Pro Gln Gln Pro His Val Ile Val Val Ser Asp Ser Glu Val Ala Leu
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Ser Trp Lys Pro Gly Ala Ser Glu Gly Ser Ala Pro Ile Gln Tyr Tyr
165 170 175
Ser Val Glu Phe Ile Arg Pro Asp Phe Asp Lys Lys Trp Thr Ser Ile
180 185 190
His Glu Arg Ile Gln Met Asp Ser Met Val Ile Lys Gly Leu Asp Pro
195 200 205
Asp Thr Asn Tyr Gln Phe Ala Val Arg Ala Met Asn Ser His Gly Pro
210 215 220
Ser Pro Arg Ser Trp Pro Ser Asp Ile Ile Arg Thr Leu Cys Pro Glu
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Glu Ala Gly Ser Gly Arg Tyr Gly Pro Arg Tyr Ile Thr Asp Met Gly
245 250 255
Ala Gly Glu Asp Asp Glu Gly Phe Glu Asp Asp Leu Asp Leu Asp Ile
260 265 270
Ser Phe Glu Glu Val Lys Pro Leu Pro Ala Thr Lys Gly Gly Asn Lys
275 280 285
Lys Phe Leu Val Glu Ser Lys Lys Met Ser Ile Ser Asn Pro Lys Thr
290 295 300
Ile Ser Arg Leu Ile Pro Pro Thr Ser Ala Ser Leu Pro Val Thr Thr
305 310 315 320
Val Ala Pro Gln Pro Ile Pro Ile Gln Arg Lys Gly Lys Asn Gly Val
325 330 335
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Ser Gln Gly Gln Tyr Ser Lys Ile Thr Phe Arg Thr Pro Leu Tyr Leu
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515 520 525
Arg Gly Phe Gln Gly Cys Val Gln Ser Leu Ala Val Asn Gly Arg Arg
530 535 540
Ile Asp Met Arg Pro Trp Pro Leu Gly Lys Ala Leu Ser Gly Ala Asp
545 550 555 560
Val Gly Glu Cys Ser Ser Gly Ile Cys Asp Glu Ala Ser Cys Ile His
565 570 575
Gly Gly Thr Cys Thr Ala Ile Lys Ala Asp Ser Tyr Ile Cys Leu Cys
580 585 590
Pro Leu Gly Phe Lys Gly Arg His Cys Glu Asp Ala Phe Thr Leu Thr
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Ile Pro Gln Phe Arg Glu Ser Leu Arg Ser Tyr Ala Ala Thr Pro Trp
610 615 620
Pro Leu Glu Pro Gln His Tyr Leu Ser Phe Met Glu Phe Glu Ile Thr
625 630 635 640
Phe Arg Pro Asp Ser Gly Asp Gly Val Leu Leu Tyr Ser Tyr Asp Thr
645 650 655
Gly Ser Lys Asp Phe Leu Ser Ile Asn Leu Ala Gly Gly His Val Glu
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Phe Arg Phe Asp Cys Gly Ser Gly Thr Gly Val Leu Arg Ser Glu Asp
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Lys Pro Phe Ser Gly Ser Ile Gln Lys Ile Ile Leu Asn Asp Arg Thr
755 760 765
Ile His Val Lys His Asp Phe Thr Ser Gly Val Asn Val Glu Asn Ala
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850 855 860
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<400> 62
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<400> 63
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245 250 255
Gly Ser Pro Ala Leu Gln Leu Val Val Leu Ile Cys Leu Gly Leu Met
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660 665 670
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<213> Homo sapiens
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275 280 285
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Ala Gly Gly Val Ser Lys Lys Phe Val Trp Glu Ala Ala Arg Asp Tyr
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Gly Leu Gln Leu His Leu Val Glu Ser Asp Pro Asn His Phe Ala Ser
420 425 430
Gln Leu Val Gln Thr Phe Ile His Phe Asp Met Thr Glu His Arg Arg
435 440 445
Asp Glu Glu Asn Ala Arg Leu Leu Ala Glu Leu Val Arg Ala Arg Gly
450 455 460
Leu Lys Leu Asp Gly Cys Phe Ser Tyr Trp Asp Asp Cys Leu Val Leu
465 470 475 480
Thr Ala Leu Leu Cys Gln Glu Leu Gly Leu Pro Cys Ser Ser Pro Ala
485 490 495
Ala Met Arg Leu Ala Lys Gln Lys Ser Leu Thr Gln Leu His Leu Leu
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His His His Gly Pro Pro Trp Pro Ala Pro Ser Leu His Ala Val Pro
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Cys Cys Pro Leu Glu Ser Glu Ala Asp Val Glu Arg Ala Val His Gln
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Val Pro Leu Pro Gly Val Met Lys Leu Glu Phe Gly Ala Gly Ala Val
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Gly Val Arg Leu Val Glu Asp Ala Pro Gln Cys His Glu His Phe Ser
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Arg Ile Thr Arg Asp Leu Gln Gly Glu Ala Asp His Pro Gly Ile Gly
580 585 590
Leu Gly Trp Gly Asn Ala Met Leu Leu Met Glu Phe Val Glu Gly Thr
595 600 605
Glu His Asp Val Asp Leu Val Leu Phe Gly Gly Arg Leu Leu Ala Ala
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Phe Val Ser Asp Asn Gly Pro Thr Arg Leu Pro Gly Phe Thr Glu Thr
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Val Gln Ala Ala Phe Arg Cys Cys Leu Gly Cys Gly Leu Leu Asp Gly
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995 1000 1005
Met Asn Gln Asn Phe Pro His Gly Gly Ala Met Asp Thr His Phe Ala
1010 1015 1020
Asn Met Arg Ser Leu Ile Gln Ile Leu Asp Ser Glu Leu Phe Glu Leu
1025 1030 1035 1040
Met His Gln Asn Gly Asp Tyr Thr His Phe Tyr Phe Cys Tyr Arg Trp
1045 1050 1055
Phe Leu Leu Asp Phe Lys Arg Glu Leu Val Tyr Asp Asp Val Phe Leu
1060 1065 1070
Val Trp Glu Thr Ile Trp Ala Ala Lys His Val Ser Ser Ala His Tyr
1075 1080 1085
Val Leu Phe Ile Ala Leu Ala Leu Val Glu Val Tyr Arg Asp Ile Ile
1090 1095 1100
Leu Glu Asn Asn Met Asp Phe Thr Asp Ile Ile Lys Phe Phe Asn Glu
1105 1110 1115 1120
Met Ala Glu Arg His Asn Thr Lys Gln Val Leu Lys Leu Ala Arg Asp
1125 1130 1135
Leu Val Tyr Lys Val Gln Thr Leu Ile Glu Asn Lys
1140 1145
Claims (14)
- 환자에서, 심장 근육 조직 손상, 바람직하게는 심방 심장 근육 조직 손상을 진단하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 진단 방법:
(a) 환자로부터 수득된 샘플 내 MYBPHL 및 이의 동종형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하는 단계; 및
(b) 단계 (a) 에서 결정된 수준을 대조군 개체에서 관찰된 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준과 비교하는 단계, 여기서 단계 (a) 에서 결정된 수준이 대조군 개체 내 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준에 비해 증가되는 경우, 상기 환자는 심장 근육 조직 손상으로 진단됨. - 제 1 항에 있어서, MYBPHL 의 동종형이 MYBPHL 동종형 1 및 MYBPHL 동종형 2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 진단 방법.
- 제 2 항에 있어서, MYBPHL 동종형 1 및 MYBPHL 동종형 2 가 SEQ ID NO: 3 또는 6 에 제시된 아미노산 서열, 또는 전체 길이에 걸쳐 이와 적어도 70 % 서열 동일성을 갖는 그의 상동체를 갖는 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 에서 심방 심장 근육 손상에 대한 하나 이상의 추가 바이오마커의 수준이 결정되고, 상기 바이오마커는 MYBPH, MYOT, ASNSD1, CHFR, NTN1, RFC5, POLI, COMP, POF1B, PLA2G2A, HDAC10, ASPG, FMOD, CA13, CACNA2D2, GNL3L, COL2A1, PDLIM4, LEPREL1, OMD, DGKZ, NT5DC2, ITLN1, NTM, PRKG2, CHGB, FAM179A, CKMT1A, CKMT1B, LTBP3, SGSM1, METTL7B, LTBP2, OGDHL, PAM, SBK3, SFRP1 및 이의 동종형으로부터 선택되며, 단계 (b) 에서 단계 (a) 에서 결정된 상기 바이오마커의 수준을 대조군 개체의 각 마커(들) 의 수준과 비교하는 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에서 심장 근육 조직 손상의 정도를 결정하는 것을 추가로 포함하며, 심장 근육 손상의 정도는 상기 환자로부터 수득된 샘플에서 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준과 대조군 개체의 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준 사이의 비율을 결정함으로써 평가되는 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자의 샘플에서, 심장 근육 조직 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하는 단계
를 추가로 포함하며, 심방 근육 조직 손상과 심실 근육 조직 손상을 구별하는데 적합한 진단 방법. - 제 6 항에 있어서, 추가 바이오마커가 심실 심장 근육 조직 손상에 특이적인 바이오마커, 바람직하게는 FHL-2, SMYD2, FASTKD1, PRR33, SORBS2, CRISPLD1, NPHP4, ANKRD2, TMEM159, ATP7A, C12ORF73, NAV1, ATP5B, HSPB7, TMEM88, WDR62, ACTN3, TRIM72, EGFLAM, LRRC39, DPYSL4, PFKFB2, ABCB6, METTL2B, METTL2A, CARNS1, SPTBN1 또는 이의 동종형인 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 바이오마커가 바람직하게는 CK-MB 또는 트로포닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 심장 근육 조직 손상에 대한 일반 바이오마커인 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 혈청 또는 혈장인 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 진단 방법.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 수준을 결정하는 것이 바이오마커의 단백질 농도를 결정하는 것을 포함하는 진단 방법.
- 제 11 항에 있어서, 단백질 농도가 면역분석, ELISA, 질량 분석, 크로마토그래피, 웨스턴 블롯 또는 겔 전기영동에 의해 결정되는 진단 방법.
- 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 키트로서, 샘플 내 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약 및 심장 근육 손상에 대한 추가 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 시약을 포함하는 키트.
- 제 6 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 심방 심장 근육 조직 손상에 대한 바이오마커 및 심장 근육 손상에 대한 추가 바이오마커를 포함하는 마커 패널.
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Non-Patent Citations (3)
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---|
DAVID Y. BAREFIELD et al., ‘Experimental Modeling Supports a Role for MyBP-HL as a Novel Myofilament Component in Arrhythmia and Dilated Cardiomyopathy’, CIRCULATION, 2017, Vol. 136, pp 1477-1491. 1부.* * |
Felix W. Friedrich et al., 'FHL2 expression and variants in hypertrophic cardiomyopathy', Basic Res Cardiol., 2014, Vol. 109, pp 1-15. 1부.* * |
JULIA ASP et al., ‘Comparison of human cardiac gene expression profiles in paired samples of right atrium and left ventricle collected in vivo’,PHYSIOLOGICAL GENOMICS, 2012, Vol. 44, pp 89-98. 1부.* * |
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