CN112119309A - 诊断心肌损伤的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通过测定获得自所述患者的样品中的选自MYBPH、MYBPHL及其同种型的生物标志物的水平来诊断心肌组织损伤、测定心肌组织损伤的程度以及区分患者中的心房心肌损伤和心室心肌损伤的方法。此外，本发明涉及用于这些方法中的试剂盒和标志物组。
Description
发明领域
本发明涉及在患者中诊断心肌组织损伤、确定心肌组织损伤的程度和区分心房心肌损伤和心室心肌损伤的方法。此外，本发明涉及用于这些方法中的试剂盒和标志物组。
背景
心脏病，尤其是冠状动脉疾病(CAD)，是发达国家中的发病率和死亡率的主要原因。基于人口统计学，可以计算，发达国家中每年可以预计每十万个18岁以上的人近似310例心脏病发作，和每十万个成人近似150例死亡。在心血管医学中，从垂死的心脏释放的酶和其他蛋白已被鉴定为生物标志物。具体地，它们例如在心脏病发作后在血液中以高浓度可测量到。在1950年代已经描述了第一种心肌损伤的生物标志物。在那些中，描述了天冬氨酸-氨基转移酶(AST)和乳酸-脱氢酶(LDH)。在1970年代和1980年代，发现另外的生物标志物，例如肌酸激酶(CK)，其同工酶肌酸激酶-心肌带(CK-MB)，肌红蛋白和肌钙蛋白(肌钙蛋白T和肌钙蛋白I)。肌钙蛋白和CKMB仍在临床中用于鉴定心肌组织损伤。通常定期重复测量血液中的这些生物标志物的浓度，因为血液中的这些生物标志物的浓度的增加和/或减少允许得出关于心脏病发作的发生或开始、心脏病发作的程度和针对心脏病的疗法的成功的结论。
先前引用的所有生物标志物的共同之处在于，它们不允许区分心房心肌损伤(在心房中)和心室心肌损伤(在心室中)。迄今为止，尚未发现心房心肌损伤或心室心肌损伤的特异性生物标志物。这种特异性生物标志物将是高度相关的，尤其是在手术后护理的情况下在心脏手术的领域中。
在具有心房纤颤、心脏心律不齐的患者中，经常在心脏手术期间进行心脏心房的消融以治疗心房纤颤。遵循特定方案在心脏心房中设置消融线，以防止引起心房纤颤而不是以规则模式收缩的电脉冲的传输。这种消融可以作为开放右和左心房后的心内膜冷冻消融或作为肺静脉的心外膜射频消融(作为伴随程序)进行。心内膜冷冻消融和心外膜射频消融两者均引起对心肌细胞的损伤。因此，通过消融一部分心肌组织来治疗心房纤颤包括破坏心房的心肌细胞，且由此引起血液中的非特异性生物标志物(CK-MB和肌钙蛋白)的手术后增加。由于迄今为止使用的生物标志物无法区分心房心肌损伤和心室心肌损伤，确定生物标志物的增加是否是由于心房中的消融线引起的损伤或者其是否是由于心室的额外心肌损伤的手术后评估是不可能的。由于这些原因，患者经常需要经历另外的侵入性诊断，例如通过心脏导管的方式进行冠状动脉造影，以例如排除围手术期心脏病发作。除了该适应症外，反映心房损伤的生物标志物作为监测消融疗法(例如在介入性的基于导管的消融疗法后)的成功的参数可能引起很大兴趣。
因此，需要实施用于特异性检测心房损伤的心房生物标志物。这种心房特异性生物标志物将避免患者、特别是在已经经历通过消融治疗的患者中的不必要的侵入性医学研究。
发明概述
本发明涉及诊断患者中的心肌组织损伤、优选心房心肌组织损伤的方法，其中所述方法包括测定获得自所述患者的样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平，所述生物标志物选自：MYBPH (Uniprot数据库条目：Q13203，蛋白序列SEQ ID NO:7)，MYBPHL(Uniprot数据库条目：A2RUH7，蛋白序列SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:6)，MYOT (Uniprot数据库条目：Q9UBF9，蛋白序列SEQ ID NO:9)，ASNSD1 (Uniprot数据库条目：Q9NWL6，蛋白序列SEQ ID NO:10)，CHFR (Uniprot数据库条目：Q96EP1，蛋白序列SEQ ID NO:11)，NTN1(Uniprot数据库条目：O95631，蛋白序列SEQ ID NO:12)，RFC5 (Uniprot数据库条目：P38251，蛋白序列SEQ ID NO:13)，POLI (Uniprot数据库条目：Q9UNA4，蛋白序列SEQ IDNO:14)，COMP (Uniprot数据库条目：P49747，蛋白序列SEQ ID NO:15)，POF1B (Uniprot数据库条目：Q8WVV4，蛋白序列SEQ ID NO:16)，PLA2G2A (Uniprot数据库条目：P14555，蛋白序列SEQ ID NO:17)，HDAC10 (Uniprot数据库条目：Q969S8，蛋白序列SEQ ID NO:18)，ASPG(Uniprot数据库条目：Q86U10，蛋白序列SEQ ID NO:19)，FMOD (Uniprot数据库条目：Q06828，蛋白序列SEQ ID NO:20)，CA13 (Uniprot数据库条目：Q8N1Q1，蛋白序列SEQ IDNO:21)，CACNA2D2 (Uniprot数据库条目：Q9NY47，蛋白序列SEQ ID NO:22)，GNL3L(Uniprot数据库条目：Q9NY47，蛋白序列SEQ ID NO:23)，COL2A1 (Uniprot数据库条目：P02458，蛋白序列SEQ ID NO:24)，PDLIM4 (Uniprot数据库条目：P50479，蛋白序列SEQ IDNO:25)，LEPREL1 (Uniprot数据库条目：Q8IVL5，蛋白序列SEQ ID NO:26)，OMD (Uniprot数据库条目：Q99983，蛋白序列SEQ ID NO:27)，DGKZ (Uniprot数据库条目：Q99983，蛋白序列SEQ ID NO:28)，NT5DC2 (Uniprot数据库条目：Q9H857，蛋白序列SEQ ID NO:29)，ITLN1(Uniprot数据库条目：Q8WWA0，蛋白序列SEQ ID NO:30)，NTM (Uniprot数据库条目：Q9P121，蛋白序列SEQ ID NO:31)，PRKG2 (Uniprot数据库条目：Q13237，蛋白序列SEQ IDNO:32)，CHGB (Uniprot数据库条目：P05060，蛋白序列SEQ ID NO:33)，FAM179A (Uniprot数据库条目：Q6ZUX3，蛋白序列SEQ ID NO:34)，CKMT1A (Uniprot数据库条目：P12532，蛋白序列SEQ ID NO:35)，CKMT1B (Uniprot数据库条目：F8WCN3，蛋白序列SEQ ID NO:36)，LTBP3 (Uniprot数据库条目：Q9NS15，蛋白序列SEQ ID NO:37)，METTL7B (Uniprot数据库条目：Q6UX53，蛋白序列SEQ ID NO:38)，LTBP2 (Uniprot数据库条目：Q14767，蛋白序列SEQID NO:39)，OGDHL (Uniprot数据库条目：Q9ULD0，蛋白序列SEQ ID NO:40)，PAM (Uniprot数据库条目：P19021，蛋白序列SEQ ID NO:41)，SBK3 (Uniprot数据库条目：P0C264，蛋白序列SEQ ID NO:42)，SFRP1 (Uniprot数据库条目：Q8N474，蛋白序列SEQ ID NO:43)，SGSm1(Uniprot数据库条目：Q9NS15，蛋白序列SEQ ID NO:70)和/或其(不同的)同种型，和将在所述患者中测定的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平与在对照个体中观察到的心房心肌组织损伤的相同生物标志物的水平进行比较，其中如果在所述患者中测定的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平与在所述对照个体中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平相比增加，则所述患者被诊断为具有心肌组织损伤。
在本文所述的方法的各个实施方案中，MYBPHL的同种型或同源物具有这样的蛋白序列，其与MYBPHL的蛋白序列具有至少70%序列同一性，即，优选地在整个长度上且优选地与SEQ ID No.3和6中所示的氨基酸序列具有至少70 %、75 %、80 %、85 %、90 %、92 %、93 %、94 %、95 %、96 %、97 %、98 %、99%或99.5 %序列同一性。例如，MYBPHL的同种型选自MYBPHL同种型1 (DNA序列：SEQ ID NO:1，编码DNA序列：SEQ ID NO:2，蛋白序列：SEQ ID NO:3)和MYBPHL同种型2 (DNA序列：SEQ ID NO:4，编码DNA序列：SEQ ID NO:5，蛋白序列：SEQ IDNO:6)。通常，如本文所用的“同种型”是指功能相似的蛋白，其与相应参考蛋白、优选地在整个长度上共享至少70 %序列同一性，优选地至少75 %、80 %、85 %、90 %、92 %、93 %、94 %、95 %、96 %、97 %、98 %、99 %或99.5 %序列同一性。还涵盖本文明确公开的所有同种型(特别是MYBPHL同种型1和2)的同源物，其与参考同种型的蛋白序列共享至少70%序列同一性，即，优选地在整个长度上且优选地与SEQ ID No.3和6中所示的氨基酸序列共享至少70 %、75 %、80 %、85 %、90 %、92 %、93 %、94 %、95 %、96 %、97 %、98 %、99%或99.5 %序列同一性。
在本文所述的方法的某些实施方案中，所述方法包括通过确定获得自所述患者的样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和对照个体中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平之间的比率，来评估所述患者中的心房心肌组织损伤的程度。
在本文所述的方法的各个实施方案中，所述方法进一步包括测定心肌组织损伤的另外的生物标志物的水平，其中所述方法适合于区分心房肌组织损伤和心室肌组织损伤。心肌组织损伤的另外的生物标志物是与上面提及的心房心肌组织损伤的生物标志物不同的生物标志物，并且可以是选自CK-MB或肌钙蛋白的心肌组织损伤的一般生物标志物。可替代地或另外地，心肌组织损伤的另外的生物标志物是例如对心室心肌组织损伤特异性的生物标志物，例如FHL-2 (Uniprot数据库条目：Q14192，蛋白序列SEQ ID NO:44)，SMYD2(Uniprot数据库条目：Q9NRG4，蛋白序列SEQ ID NO:45)，FASTKD1 (Uniprot数据库条目：Q53R41，蛋白序列SEQ ID NO:46)，PRR33 (Uniprot数据库条目：A8MZF0，蛋白序列SEQ IDNO:47)，SORBS2 (Uniprot数据库条目：O94875，蛋白序列SEQ ID NO:48)，CRISPLD1(Uniprot数据库条目：Q9H336，蛋白序列SEQ ID NO:49)，NPHP4 (Uniprot数据库条目：O75161，蛋白序列SEQ ID NO:50)，ANKRD2 (Uniprot数据库条目：Q9GZV1，蛋白序列SEQ IDNO:51)，TMEM159 (Uniprot数据库条目：Q96B96，蛋白序列SEQ ID NO:52)，ATP7A (Uniprot数据库条目：Q04656，蛋白序列SEQ ID NO:53)，C12ORF73 (Uniprot数据库条目：Q69YU5，蛋白序列SEQ ID NO:54)，NAV1 (Uniprot数据库条目：Q8NEY1，蛋白序列SEQ ID NO:8)，ATP5B(Uniprot数据库条目：P06576，蛋白序列SEQ ID NO:55)，HSPB7 (Uniprot数据库条目：Q9UBY9，蛋白序列SEQ ID NO:56)，TMEM88 (Uniprot数据库条目：Q6PEY1，蛋白序列SEQ IDNO:57)，WDR62 (Uniprot数据库条目：O43379，蛋白序列SEQ ID NO:58)，ACTN3 (Uniprot数据库条目：Q08043，蛋白序列SEQ ID NO:59)，TRIM72 (Uniprot数据库条目：Q6ZMU5，蛋白序列SEQ ID NO:60)，EGFLAM (Uniprot数据库条目：Q63HQ2，蛋白序列SEQ ID NO:61)，LRRC39(Uniprot数据库条目：Q96DD0，蛋白序列SEQ ID NO:62)，DPYSL4 (Uniprot数据库条目：O14531，蛋白序列SEQ ID NO:63)，PFKFB2 (Uniprot数据库条目：O60825，蛋白序列SEQ IDNO:64)，ABCB6 (Uniprot数据库条目：Q9NP58，蛋白序列SEQ ID NO:65)，METTL2B (Uniprot数据库条目：Q6P1Q9，蛋白序列SEQ ID NO:66)，METTL2A (Uniprot数据库条目：Q96IZ6，蛋白序列SEQ ID NO:67)，CARNS1 (Uniprot数据库条目：A5YM72，蛋白序列SEQ ID NO:68)，SPTBN1 (Uniprot数据库条目：Q01082，蛋白序列SEQ ID NO:69)或其同种型。
在本文所述的方法的一些实施方案中，测定所述生物标志物的水平的步骤是对获得自所述患者的样品进行的，即优选地在体外进行。所述样品可以是体液，优选地全血、血清或血浆。
在本文所述的方法的某些实施方案中，所述患者是人。
在本文所述的方法的各个实施方案中，测定心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和/或测定另外的生物标志物的水平包括测定心房心肌组织损伤的生物标志物的蛋白浓度和/或测定另外的生物标志物的蛋白浓度，例如在获得自患者的样品、诸如血液、血清或血浆样品中。
在本文所述的方法的各个实施方案中，测定生物标志物的水平包括测定生物标志物的蛋白浓度，其中所述蛋白浓度通过免疫测定、ELISA、质谱法、色谱法、Western印迹或凝胶电泳、诸如SDS-PAGE测定。可替代地或另外地，可以测定循环核酸，特别是RNA，诸如mRNA。对于核酸检测，可以使用各种核酸捕获和扩增方法。例如，可以通过使用可检测地标记的特异性检测探针来实现检测。此类技术是本领域中众所周知的，并且可以由本领域技术人员基于他们的常识来选择。
在另一个方面，本发明涉及用于本发明的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于测定样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平的试剂和用于测定样品中的心肌损伤的另外的生物标志物的水平的试剂。在某些实施方案中，所述试剂盒包含用于ELISA测定的试剂，诸如对所选择的生物标志物特异性的捕获和检测抗体。
此外，本发明涉及用于本发明的方法中的标志物组，其包含至少一种心房心肌组织损伤的生物标志物和至少一种心肌损伤的另外的生物标志物。还涵盖用于检测这种标志物组的试剂盒，其包含对至少一种心房心肌组织损伤的生物标志物特异性的至少一种检测试剂和至少一种心肌损伤的另外的生物标志物的至少一种检测试剂。
术语“抗体”以最广义使用，并且特别地涵盖例如，单克隆抗体、多克隆抗体、具有多表位特异性的抗体、单链抗体、多特异性抗体和抗体的片段。此类抗体可以是嵌合的，人源化的，人的和合成的。本文所用的抗体或其他检测试剂优选对它们预期的靶标是特异性的，即区别在于它们在靶标和其他非靶标组分之间的结合亲和力。结合、诸如例如结合亲和力的差异可以为至少10倍，优选100倍或更多。如果将检测试剂描述为对特定同种型特异性，则这意味着其允许相对于其他同种型的区分，其中相对于非靶向同种型，其以更高的亲和力(诸如高10倍或更多)结合靶向的同种型。
关于本文鉴定的多肽和抗体序列的“百分比(%)序列同一性”或“百分比(%)“氨基酸序列同一性”或“同源性”被定义为在考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分来比对序列之后，候选序列中的与所比较多肽中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。为了确定百分比氨基酸序列同一性的目的的比对可以以本领域技术范围内的各种方式来实现，例如，使用公开可得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。在各个实施方案中，关于序列同一性的相应公开内容涉及基于查询和/或参考序列、特别是参考序列的整个长度的百分比。这意味着，如果对于候选序列给出95%的序列同一性，则所述序列在参考的整个长度上具有参考的95%的序列。
附图简述
图1显示在患者中通过活检的方式取自左心房(LA)、右心房(RA)和左心室(LV)的组织中的生物标志物MYBPHL (图1A)和生物标志物FHL2(图1B)的基因表达分析的结果。
图2显示取自在患者中通过活检的方式获得的9个左心室肌组织和9个左心房肌组织的组织中的生物标志物MYBPHL、FHL2、MYBPC3和MYBPH以及MYBPHL同种型MYBPHL同种型1和MYBPHL同种型2的基因表达分析的结果，其中所述基因表达分析已通过qPCR进行。
图3显示取自左心房和左心室的组织中的生物标志物MYBPHL同种型2的扩增产物的分离，其中所述分离已通过凝胶电泳进行。
图4显示非心脏组织中的生物标志物MYBPHL同种型2的扩增产物的分离，其中所述分离已通过凝胶电泳进行。
图5显示经限定的时间段在定期测量时间点采集的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果，其中所述血浆样品取自患有心房纤颤且经历消融的患者。
图6显示经限定的时间段在定期测量时间点采集的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果，其中所述血浆样品取自患有心房纤颤且经历心内膜消融(A)或心外膜消融(B)的患者。
图7显示根据图6a的血浆中的MYBPHL蛋白浓度的倍数变化。
图8显示取自一组患有ST-抬高型心肌梗塞的患者、例如在心室中具有确定性损伤的患者的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果。在两个测量时间点采集血液样品，一个测量时间点在手术干预之前，且一个测量时间点在手术干预之后72小时，其中手术干预通过心脏导管的方式进行。
图9A显示从与实施例2相同的患者组获得的血液样品中的CK-MB蛋白浓度的测量结果。图9B显示根据图9A的血液样品中的CK-MB蛋白浓度的倍数变化。
图10显示在经历消融的12个患者的血浆样品中的MYBPHL浓度值和相同患者的血浆样品中的CK-MB浓度值之间的相关性。
图11显示MYBPHL的倍数变化和FHL-2的倍数变化之间的比率的示意图。在示意图的左边两个柱上，显示患有ST-抬高型心肌梗塞的患者的结果，而在示意图的左边六个柱上，显示患有心房纤颤和经历消融的患者的结果。
详述
本发明基于发明人的以下令人惊讶的发现：对心肌组织损伤、优选心房心肌组织损伤特异性的生物标志物在具有心肌组织损伤的患者的血液样品中可检测到，所述生物标志物选自：MYBPH、MYBPHL、MYOT、ASNSD1、CHFR、NTN1、RFC5、POLI、COMP、POF1B、PLA2G2A、HDAC10、ASPG、FMOD、CA13、CACNA2D2、GNL3L、COL2A1、PDLIM4、LEPREL1、OMD、DGKZ、NT5DC2、ITLN1、NTM、PRKG2、CHGB、FAM179A、CKMT1A、CKMT1B、LTBP3、SGSM1、METTL7B、LTBP2、OGDHL、PAM、SBK3、SFRP1和/或其同种型，而那些特异性生物标志物在健康和良性的对照组织中未检测到，且因此可以充当心肌组织损伤、优选心房心肌组织损伤的标志物。在各个实施方案中，所述标志物选自MYBPHL及其同种型。生物标志物的同种型具有这样的蛋白序列，其与生物标志物的蛋白序列具有至少70%序列同一性，即70%、75%、80%、85%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列同一性，且其通常共享某些方面的功能性，或甚至具有相同的功能性。在各个实施方案中，此类同种型在长度上对应于参考序列，即在长度上差异不超过总长度的10%，优选不超过5%，甚至更优选不超过2%。MYBPHL同种型1和MYBPHL同种型2的氨基酸序列分别示于SEQ ID No:3和6中。如果通过指示序列同一性的百分比来提及同种型，如果没有另外明确指出，则SEQ ID No:3和6中的这些序列待用作参考。应进一步理解的是，当在本文中提及蛋白数据库条目时，所述提及意欲涵盖在所述条目下列出的所有同种型。类似地，当在本文中提及特定的氨基酸序列时，应理解的是，所述提及仅通过实例的方式，并且在本发明的范围内还意欲涵盖所述蛋白的不同同种型，其在其氨基酸序列上可以不同，并且可以例如在本文提及的数据库条目下列出。
因此，本发明涉及一种方法，其(a)用于诊断患者中的心肌组织损伤，优选地心房心肌组织损伤，(b)用于确定患者中的心肌组织损伤的程度和/或(c)用于区分患者中的心房心肌损伤和心室心肌损伤。在一些实施方案中，相应的方法还可以覆盖诊断步骤之后的医学治疗。例如，如果患者被诊断为具有心肌组织损伤，则所述患者可以通过施用药物、另外的医学干预或者甚至手术干预来治疗。
本文公开的标志物可以在体液样品中、例如在血液样品中检测到，且因此提供了用于诊断心肌组织损伤的替代或改进的方法。由于这种方法不需要昂贵的设备，因此可以减少用于诊断心肌组织损伤、优选心房心肌组织损伤的成本。此外，新方法可以由任何经训练的医务人员实施，且因此不需要患者前往特定的筛查中心。这允许更频繁的医学检查。如引言部分中所提及，该方法的进一步优点是，例如已通过消融治疗心房纤颤的患者无需经历当前使用的侵入性诊断，例如以排除围手术期心脏病发作，这是本发明的方法的显著优势。
在各个实施方案中，本发明的方法在体外对获得自患者的样品实施。如上所述，所述样品可以是体液，诸如血液或血液组分，诸如血浆或血清。
在第一个方面，本发明涉及诊断患者或获得自患者的样品中的心肌组织损伤、优选心房心肌组织损伤的方法，其中所述方法包括测定获得自所述患者的样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平，所述生物标志物选自：MYBPH (Uniprot数据库条目：Q13203)，MYBPHL (肌球蛋白-结合蛋白H-样；Uniprot数据库条目：A2RUH7)，MYOT (Uniprot数据库条目：Q9UBF9)，ASNSD1 (Uniprot数据库条目：Q9NWL6)，CHFR (Uniprot数据库条目：Q96EP1)，NTN1 (Uniprot数据库条目：O95631)，RFC5 (Uniprot数据库条目：P40937)，POLI(Uniprot数据库条目：Q9UNA4)，COMP (Uniprot数据库条目：P49747)，POF1B (Uniprot数据库条目：Q8WVV4)，PLA2G2A (Uniprot数据库条目：P14555)，HDAC10 (Uniprot数据库条目：Q969S8)，ASPG (Uniprot数据库条目：Q86U10)，FMOD (Uniprot数据库条目：Q06828)，CA13(Uniprot数据库条目：Q8N1Q1)，CACNA2D2 (Uniprot数据库条目：Q9NY47)，GNL3L (Uniprot数据库条目：Q9NVN8)，COL2A1 (Uniprot数据库条目：P02458)，PDLIM4 (Uniprot数据库条目：P50479)，LEPREL1 (Uniprot数据库条目：Q8IVL5)，OMD (Uniprot数据库条目：Q99983)，DGKZ (Uniprot数据库条目：Q13574)，NT5DC2 (Uniprot数据库条目：Q9H857)，ITLN1(Uniprot数据库条目：Q8WWA0)，NTM (Uniprot数据库条目：Q9P121)，PRKG2 (Uniprot数据库条目：Q13237)，CHGB (Uniprot数据库条目：P05060)，FAM179A (Uniprot数据库条目：Q6ZUX3)，CKMT1A/CKMT1B (Uniprot数据库条目：P12532)，LTBP3 (Uniprot数据库条目：Q9NS15)，SGSM1 (Uniprot数据库条目：Q2NKQ1)，METTL7B (Uniprot数据库条目：Q6UX53)，LTBP2 (Uniprot数据库条目：Q14767)，OGDHL (Uniprot数据库条目：Q9ULD0)，PAM(Uniprot数据库条目：P19021)，SBK3 (Uniprot数据库条目：P0C264)，SFRP1 (Uniprot数据库条目：Q8N474)和/或其同种型，特别是在给定的数据库条目下列出的同种型，其中本文中参考其氨基酸序列列出的同种型是具体实施方案，和将在所述患者中测定的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平与在对照个体中观察到的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平进行比较，其中如果在所述患者中测定的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平与在所述对照个体中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平相比增加，则所述患者被诊断为具有心肌组织损伤，例如心房心肌组织损伤。
发明人已经将肌球蛋白-结合蛋白H-样(MBPHL= MYBPHL)鉴定为心肌组织损伤的生物标志物，例如作为心房心肌组织损伤的特异性生物标志物(参见实施例1和图1)。如图1和图2所示，MYBPHL基因在心房和心室两者中均表达。然而，MYBPHL在心房中的基因表达明显高于心室中，即与左心室相比，在左心房中高150倍，且在右心房中高350倍。这意味着，尽管例如在患者的血浆中检测到MYBPHL的蛋白水平增加，但在发生心肌组织损伤的情况下，在患者患有心房心肌组织损伤的情况下，与患者患有心室心肌组织损伤时相比，MYBPHL的蛋白水平显著增加更多。因此，MYBPHL可用作心房心肌组织损伤的特异性生物标志物。
在各个实施方案中，MYBPHL或其同种型被用作心房心肌组织损伤的第一生物标志物。如上所公开，所述标志物可以与心房心肌组织损伤的其他生物标志物中的任何一种或多种组合。在各个实施方案中，其可以与MYBPH或其同种型组合。因此，在本发明的各个实施方案中，可以使用以上所列的心房心肌组织损伤的生物标志物中的一种或多种，诸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种，诸如20、30或所有37种。可以将其与以上公开的一般心肌损伤的另外的生物标志物中的任何一种或多种组合。
图8显示取自一组患有ST-抬高型心肌梗塞的患者、例如在治疗ST-抬高型心肌梗塞的手术干预之前和之后具有心室中的确定性损伤的患者的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果。大ST抬高型心肌梗塞导致心室和心房中的组合损伤。图8显示，由于心室损伤和心房损伤，在手术干预之前的MYBPHL蛋白浓度增加。治疗ST-抬高型心肌梗塞的干预后72小时，MYBPHL蛋白浓度降低。因此，图8中显示的实验结果证实生物标志物MYBPHL作为心肌组织损伤的生物标志物的适用性。
另外，发明人已经将肌球蛋白-结合蛋白H (MBPH =MYBPH)以及MYBPHL的同种型(例如MYBPHL同种型1和MYBPHL同种型2)鉴定为诊断心房心肌组织损伤的额外的合适生物标志物。图2显示，尽管MYBPHL同种型1基因在9个研究的左心房中以及在9个研究的左心室中表达，但MYBPHL同种型1基因表达在心房中比在心室中高约210倍。MYBPH基因和MYBPHL同种型2基因主要在左心房中表达(对于MYBPH，5个左心房相比于2个左心室，且对于MYBPHL同种型2，7个左心室相比于1个左心室)。显示来自左心房和来自左心室的生物标志物MYBPHL同种型2的扩增产物的分离的图3，证实了该观察。因此，生物标志物MYBPH和MYBPHL同种型2是心房心肌组织损伤的高度特异性的生物标志物。图4显示在非心脏组织中的生物标志物MYBPHL同种型2的扩增产物的分离。在图4中，在非心脏组织如含有平滑肌细胞和骨骼肌样品的动脉血管中未观察到MYBPHL同种型2，证实显示了MYBPLH同种型2对于心肌、特别是对于左心房的特异性。相反，MYBPH显示骨骼肌中的富集的表达。
在对照个体中观察到的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平是在正常健康个体或对照患者中测定的生物标志物的水平。正常健康个体是未观察到心脏问题或已观察到无关紧要的心脏问题的人。对照患者可以是这样的患者，其患有心脏病况，例如即将经历手术如冠状动脉旁路移植或瓣膜手术，并且将在手术期间对其进行由心房消融(即心房心肌组织损伤)组成的MAZE程序。对照患者也可以是这样的患者，其患有心脏缺陷，并且已经通过心肺机的方式经历分离的主动脉瓣置换，因为这种患者通常不显示心房中的改变。此外，对照患者可以是在不使用心肺机的情况下已经经历基于导管的心脏瓣膜的植入的患者。
患者中的生物标志物水平的增加意味着其浓度相对于对照个体增加。该术语包括，在正常健康个体中，生物标志物以随时间保持稳定或接近稳定的浓度可检测，而具有心肌组织损伤的患者中的生物标志物浓度变化并且高于正常健康个体中测量的生物标志物浓度。还可能定义患者中的生物标志物水平和对照个体中的生物标志物水平之间的比率，也称为倍数变化，其中，当该比率在1.5至40的范围内、例如至少2、3、4、5、6、10、12、15、20、30时，患者中的生物标志物的水平被定义为与对照个体中的水平相比增加。在各个实施方案中，“增加的水平”是指相对于健康个体中观察到的水平增加至少1.5倍，优选增加至少2倍。
在对照/健康个体中观察到的水平也可以是基于在多个对照/健康个体中测定的水平计算的平均值。健康/对照个体水平也可以是在所述患者经历疗法或手术或经历引起心肌损伤的事件之前的患者的水平。术语“健康个体”和“对照个体”在本文中可互换使用。
在本文描述的方法的某些实施方案中，所述方法包括通过测定获得自患者的样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和健康/对照个体中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平之间的比率(也称为倍数变化)，来评估患者中的心肌组织损伤的程度。
图5显示经历MAZE程序、心房消融、即心房心肌组织损伤的患者的血液样品中的MYBPHL蛋白浓度的演化。如图5中所示，MYBPHL蛋白浓度是心房消融后、即在患者到达重症监护室的时间点时的最高MYBPHL蛋白浓度。MYBPHL蛋白浓度随时间降低，例如在消融后24小时内，因为没有发生进一步的心房心肌组织损伤。此外，图6显示经历心内膜消融或心外膜消融的患者的血液样品中的MYBPHL蛋白浓度的演化。与心外膜消融相比，心内膜消融是一种更侵略性的消融形式。如图6中所示，与具有心外膜消融的患者中相比，具有心内膜消融的患者中的MYBPHL蛋白浓度更高。因此，如图5和图6中举例说明的实验中所示，MYBPHL蛋白浓度及因此其倍数变化与心房心肌组织损伤的程度成正比。换句话说，心肌组织损伤越大，MYBPHL水平越高。此外，生物标志物MYBPHL具有作为灵敏的生物标志物的优势，因为MYBPHL水平在心房消融后24小时仍可检测到，而在24小时后，在患者的样品中不再检测到已知的生物标志物肌红蛋白。
在本文描述的方法的各个实施方案中，所述方法进一步包括在患者的样品中测定心肌组织损伤的另外的生物标志物的水平，其中所述方法适合于区分心房肌组织损伤和心室肌组织损伤。
心房肌组织损伤和心室肌组织损伤之间的区分可以通过测定患者的样品中的心肌组织损伤的另外的生物标志物的水平来实现。所述方法可以进一步包括比较另外的生物标志物的水平与对心房心肌组织损伤特异性的生物标志物的水平，和/或比较患者的样品中的另外的生物标志物的水平与获得自对照个体的样品中的另外的生物标志物的水平以获得倍数变化。心肌组织损伤的另外的生物标志物可以是选自CK-MB或肌钙蛋白的心肌组织损伤的一般生物标志物。同样，心肌组织损伤的另外的生物标志物可以是对心室心肌组织损伤特异性的生物标志物。如图2中所示，FHL-2是对心室心肌组织损伤特异性的生物标志物，因为与左心房相比，左心室中的FHL-2基因的表达水平高几乎50倍。
当心肌组织损伤的另外的生物标志物是心肌组织损伤的一般生物标志物(优选选自CK-MB或肌钙蛋白)时，可以计算患者的样品中的一般生物标志物的蛋白浓度和心房心肌组织损伤的生物标志物的蛋白浓度之间的比率。可替代地或另外地，可以经限定的时间段在定期的测量时间点，例如每两个小时，例如经24小时或72小时，测定心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和心肌组织损伤的一般生物标志物的水平。如果心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和心肌组织损伤的一般生物标志物的水平均经限定的时间段、例如彼此成比例地降低，则患者被诊断为具有心房心肌组织损伤(参见实施例5，图9和图10)。如果当心肌组织损伤的一般生物标志物的水平保持稳定或增加时，心房心肌组织损伤的生物标志物的水平降低，则所述患者被诊断为具有心室肌组织损伤。
当心肌组织损伤的另外的生物标志物是对心室心肌组织损伤特异性的生物标志物，优选FHL-2时，例如经限定的时间段在定期的测量时间点，例如每两个小时，例如经24小时或72小时，计算MYBPHL的倍数变化和FHL-2的倍数变化之间的比率。当MYBPHL的倍数变化和FHL-2的倍数变化之间的比率大于1.5、例如在1.5至4的范围内时，所述患者被诊断为具有心房心肌组织损伤(参见实施例6，图10)。
同样，心房肌组织损伤和心室肌组织损伤之间的区分可以通过如下实现：测量患者的样品中的选自MYBPH或MYBPHLt2的对心房心肌组织损伤非常特异性的生物标志物的水平，和比较这些水平与对照个体中的这些非常特异性的生物标志物的水平。当患者的样品中的非常特异性的生物标志物的水平和对照个体的样品中的非常特异性的生物标志物的水平之间的比率在1.5至40的范围内、例如2、3、4、5、6、10、12、15、20、30时，所述患者被诊断为具有心房心肌组织损伤。
在本发明的各个实施方案中，所述样品是生物样品，例如体液、细胞或组织样品。体液包括但不限于血液、血浆、血清、母乳、脑脊液、耳垢(耳屎)、内淋巴液和外淋巴液、胃液、粘液(包括鼻引流液和痰液)、腹膜液、胸膜液、唾液、皮脂(皮肤油)、精液、汗液、泪液、阴道分泌物、乳头抽吸液、呕吐物和尿液。在以上详述的方法的某些实施方案中，所述体液选自血液、血清、血浆、尿液和唾液。所述组织样品可以是心脏组织，并且所述细胞样品可以包含来自心脏组织的细胞。在各个实施方案中，所使用的样品是血液样品，因为这些允许非常简单和快速测定生物标志物水平。
在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，优选人。
通常，如本文所用的术语“哺乳动物”包括人、猴、猪、牛、猫、狗、豚鼠、兔、小鼠、绵羊、山羊和马。
为了检测本发明的标志物，可以采用特异性结合配偶体。在一些实施方案中，所述特异性结合配偶体可用于检测样品中的标志物的存在，其中所述标志物是蛋白或RNA。所述标志物及其结合配偶体代表分子的结合对，其通过各种分子力中的任一种与彼此相互作用，所述分子力包括例如离子、共价、疏水、范德华力和氢键键合。优选地，该结合是特异性的。“特异性结合”意味着结合对的成员优先结合彼此，即通常具有显著高于对非特异性结合配偶体的亲和力。因此，对特异性结合配偶体的结合亲和力通常比对非特异性结合配偶体高至少10倍，优选至少100倍。
本发明的标志物的示例性结合配偶体选自抗体，抗体片段和变体，具有抗体样特性的分子，诸如脂质运载蛋白突变蛋白或Spiegelmers或适体。抗体片段和变体包括Fv片段、线性单链抗体等，其全部是本领域技术人员已知的。特别优选的是抗体。
在以上详述的方法的各个实施方案中，测定对心房心肌组织损伤特异性的生物标志物的水平包括测定样品中存在的生物标志物的蛋白的量。在其他实施方案中，测定标志物的水平包括测定心房心肌组织损伤的生物标志物的表达水平，例如在RNA水平上。通常，测定生物标志物的水平包括测定生物标志物的mRNA水平和/或蛋白水平。
因此，在一些实施方案中，至少一种或多种生物标志物的水平在mRNA水平上测定。在进一步实施方案中，至少一种或多种生物标志物的水平在蛋白水平上测定。在各个实施方案中，至少一种或多种生物标志物在mRNA水平上测定，并且至少一种或多种生物标志物在蛋白水平上测定。
如果在mRNA水平上测定标志物，则mRNA可以是mRNA转录物、5'-和/或3'-截短的mRNA或剪接的mRNA形式。
如果在蛋白水平上测定标志物，则所述蛋白可以是全长蛋白或其片段。所述蛋白片段可以是截短的蛋白，即，例如在N-末端或C-末端或两者处缺少一个或多个氨基酸。这可能是由于翻译后加工或由于细胞或样品中存在的蛋白酶的作用。因此，在本发明的方法中测定的标志物还包括天然存在的片段，优选免疫原性片段。同样，所述蛋白可以是翻译后修饰的，例如磷酸化、羟基化、糖基化、N-糖基化、O-糖基化、泛素化、乙酰化、甲基化、异戊二烯化或硫酸化的。应理解的是，如果待测定此类片段，则给出的序列同一性涉及片段的整个序列相对于参考序列的相应部分的整个长度。
在各个实施方案中，所述方法的特征在于在蛋白水平上测定标志物，即特别是MYBPHL及其相应的同种型。此类方法可以优选地对获得自患者的血液或血清样品进行。
在本发明的方法的某些实施方案中，测定至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、50或100或更多种生物标志物的水平。
在本发明的方法的各个实施方案中，测定心房心肌组织损伤的生物标志物的水平包括测定样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的蛋白水平。
在这些实施方案的一些中，在蛋白和/或mRNA水平上测定一种或多种生物标志物的水平。因此，在一些实施方案中，所述方法仅涉及在蛋白水平上测定生物标志物的水平。
在一些实施方案中，以上详述的方法(其中在蛋白水平上测定至少一种或多种标志物的水平)包括通过免疫测定、质谱法、色谱法、Western印迹或凝胶电泳来测定蛋白水平。
在一些实施方案中，免疫测定可以是但不限于酶联免疫吸附测定(ELISA)、Western印迹、凝集测试、生物素/抗生物素蛋白类型测定、放射免疫测定、免疫电泳和免疫沉淀。反应通常包括揭示标记物，诸如荧光、化学发光、放射性、酶促标记物或染料分子，或用于检测抗原和与之反应的一种或多种抗体之间的复合物形成的其他方法。这些和另外的免疫测定是本领域中众所周知的(David Wild(编辑): The Immunoassay Handbook. 第3版 Elsevier Science Publishing Company, Amsterdam 2005)。
前面提及的测定可以涉及将液相中的未结合的蛋白与抗原-抗体复合物与之结合的固相支持物分离。可用于实施本发明的固体支持物包括基底，诸如硝酸纤维素(例如，呈膜或微量滴定孔形式)；聚氯乙烯(例如，薄片或微量滴定孔)；聚苯乙烯乳胶(例如珠粒或微量滴定板)；聚偏二氟乙烯(polyvinylidine fluoride)；重氮化纸；尼龙膜；活化的珠粒，磁性响应的珠粒等。
更具体地，可以使用ELISA方法，其中用针对待测试的蛋白的抗体包被微量滴定板的孔。然后将含有或怀疑含有标志物的生物样品添加至包被的孔中。在足以允许形成抗体-抗原复合物的孵育时段后，可以洗涤一个或多个板以除去未结合的部分，并添加可检测标记的次级结合分子。使次级结合分子与任何捕获的样品标志物蛋白反应，洗涤板，并使用本领域中众所周知的方法检测次级结合分子的存在。
在以上详述的方法的某些实施方案中，如果经由质谱法测定，则所述质谱法可以选自使用EI、CI、ESI、APLI、APPI和APCI的MS测量。
采用色谱法在蛋白水平上测定生物标志物可选自液相色谱法、HPLC、FPLC、Smart色谱法、凝胶色谱法、大小排阻色谱法、反相色谱法和离子交换色谱法(Introduction toModern Liquid Chromatography, Lloyd R. Snyder, 5 Wiley, 2009)。
在各个实施方案中，如果经由凝胶电泳检测生物标志物，则凝胶电泳可以选自但不限于琼脂糖凝胶电泳、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、2D-凝胶电泳、天然凝胶电泳和定量制备型天然连续聚丙烯酰胺凝胶10电泳(QPNC-PAGE)。
当然，在本发明的方法的某些实施方案中，至少两种测定方法可以以后续方式与彼此偶联。在一种变体中，可以在凝胶电泳之后进行质谱分析。或者，可以在凝胶电泳之后进行Western印迹，可以在色谱法之后进行15质谱分析，可以在色谱法之后进行免疫测定，例如ELISA。
在本发明的方法的进一步实施方案中，测定心房心肌组织损伤的生物标志物的水平包括测定样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的mRNA水平。在这些实施方案的替代变体中，测定一种或多种另外的生物标志物的水平。在这些实施方案的一些中，在蛋白和/或mRNA水平上测定一种或多种生物标志物的水平。因此，在一些实施方案中，所述方法仅涉及在RNA水平上测定生物标志物的水平。
在以上详述的方法中在mRNA水平上测定生物标志物的情况下，可以通过PCR、凝胶电泳和/或Northern印迹测定RNA水平。
在RNA水平上测定生物标志物水平的情况下，检测试剂可以是核酸分子，诸如寡核苷酸。所述寡核苷酸可以是可以被标记以允许检测的核酸探针，或者可以是允许扩增靶标分子的寡核苷酸引物。
在一个进一步方面，本发明涉及用于如以上所详述的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于测定样品中的心房心肌组织损伤的一种或多种生物标志物的水平的试剂和用于测定样品中的心肌损伤的另外的生物标志物的水平的试剂。在某些实施方案中，用于测定样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和心肌损伤的另外的生物标志物的水平的试剂是抗体和/或寡核苷酸。在上述实施方案的一些中，所述试剂盒包含用于测定样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平的试剂和用于测定样品中的心肌损伤的另外的生物标志物的水平的试剂。在一个实施方案中，所述试剂盒包含用于检测至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50或100种另外的生物标志物的另外的试剂。
另外，本发明提供了用于本发明的方法中的生物标志物组，其包含如本文公开的一种或多种心房心肌组织损伤的生物标志物，以及如本文公开的一种或多种心肌损伤的另外的生物标志物。在某些实施方案中，该组包含至少一种或多种另外的生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物组包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50或100种另外的标志物。这些可以选自本文公开的那些。还涵盖试剂盒，其包含生物标志物组中包括的标志物的检测试剂。所述检测试剂可以是例如对相应标志物特异性的抗体。
在各个实施方案中，上述试剂盒包含用于测定MYBPHL及其同种型的试剂，优选允许将所述标志物测定为血液样品中的蛋白的试剂，诸如抗体。类似地，在各个实施方案中，所述生物标志物组包含MYBPHL及其同种型。
实施例
实施例1：心房心肌组织中的增加的MYBPHL、MYBPH、MYBPHL同种型1和MYBPHL同种
型2基因表达
例如根据“Region and cell-type resolved quantitative proteomic map of thehuman heart” Doll S, Dreßen M, Geyer PE, Itzhak DN, Braun C, Doppler SA,Meier F, Deutsch MA, Lahm H, Lange R, Krane M, Mann M. Nat Commun. 2017 Nov13;8(1):1469. doi: 10.1038/s41467-017-01747-2. PMID: 29133944，进行人心脏蛋白质组的研究。已经通过qPCR验证通过活检的方式获得自经历心脏手术的患者的心脏组织样品中的各种生物标志物的表达。在研究中，组织样品取自以下区域(其中组织样品的数量为n=3)：左心房(LA)，右心房(RA)，左心室(LV)和右心室(RV)。
图1显示生物标志物MYBPHL和生物标志物FHL2的基因表达分析的结果，其中所述基因表达分析已通过qPCR进行。图1A显示在左心房和右心房中的MYBPHL表达与左心室相比的高度显著差异。由此，右心房中的MYBPHL的基因表达比左心室中高300倍。图1B显示左心室中的FHL2表达与左心房和右心房相比的显著差异，其中左心室中的FHL 2的基因表达比左心房中高28倍。
图2显示取自在患者中通过活检的方式获得的9个左心室肌组织和9个左心房肌组织的组织中的生物标志物MYBPHL、FHL-2、MYBPC3和MYBPH以及MYBPHL同种型MYBPHL同种型1(MYBPHL t1)和MYBPHL同种型2 (MYBPHL t2)的基因表达分析的结果，其中基因表达分析已通过qPCR进行。由此，MYBPHL、MYBPH和两种MYBPHL同种型MYBPHL同种型1和MYBPHL同种型2的基因表达在左心房中更高，其中MYBPH的差异表达明显低于MYBPHL之一(低几乎42倍)。FHL-2是在左心室中以较高水平表达的基因。此外，MYBPHL同种型2显示对左心房的高特异性，因为MYBPHL同种型2仅在9个左心室样品中的1个左心室样品中表达，而MYBPHL同种型2在9个左心房样品中的7个左心房样品中表达。
图3显示生物标志物MYBPHL同种型2的基因表达分析的结果，其中基因表达分析已通过凝胶电泳显示。由此，证实了MYBPHL同种型2对左心房的高特异性，其中在左心室样品中无一检测到MYBPHL同种型2，而在9个左心房样品中的7个左心房样品中已检测到MYBPHL同种型2。
图4显示MYBPHL同种型2在左心房以及非心脏组织中的表达水平。图4显示，在含有平滑肌细胞和骨骼肌样品的动脉血管中无一检测到MYBPHL同种型2，而在左心房中已检测到MYBPHL同种型2，由此证实MYBPHL同种型2的高心脏特异性。
实施例2：血浆中的生物标志物MYBPHL的检测
进行研究以确定是否可以在血浆中检测到生物标志物MYBPHL。已经研究除了心脏手术(如冠状动脉旁路移植或瓣膜手术)以外还已经经历消融(改良的MAZE程序)用于处理心房纤颤的患者组。在MAZE程序中，已经在患者的心内膜心肌组织或心外膜心肌组织中进行聚焦和意欲的特定心肌损伤。经24小时的时间段，在以下测量时间点，已经从患者取出血液样品：
1.Pre-OP 心脏手术开始前
2.0h 患者到达重症监护室
3.2h 患者到达重症监护室后2小时
4.4h 患者到达重症监护室后4小时
5.6h 患者到达重症监护室后6小时
6.24h 患者到达重症监护室后24小时。
图5显示获得自已经经历心内膜和心外膜消融的12个患者(n = 12)的患者组的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果。在测量时间点2，血浆样品中的MYBPHL的浓度已经明显且显著增加。在测量时间点2，达到MYBPHL血浆浓度的最大值。随着时间，MYBPHL血浆浓度逐渐降低，其中在测量时间点6(即患者到达重症监护室后24小时)的MYBPHL血浆浓度仍未达到手术前浓度水平。数据显示，与本领域中已知的非特异性生物标志物肌红蛋白相比，MYBPHL允许在血浆中检测到心肌损伤的发生，甚至在其发生后超过24小时后。
实施例3：损伤程度与血浆中的生物标志物MYBPHL的浓度的相关性
图6显示在已经经历心内膜消融(A)或心外膜消融(B)的患者中，经限定的时间段和在测量时间点(如实施例2中所述)的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果。在该研究中，一组9个患者(n = 9)经历心内膜消融(A)，且一组3个患者(n = 3)经历心外膜消融(B)。心内膜消融是一种比心外膜消融更侵袭性的消融形式，且导致更强的心肌损伤。手术后值对于两组具有心内膜消融和心外膜消融的患者显示，血浆中的MYBPHL蛋白浓度的显著增加，其随着时间减少。然而，对于接受心外膜消融的患者，血浆中的MYBPHL蛋白浓度从未达到比接受心内膜消融的患者的血浆中在所有手术后测量时间的MYBPHL蛋白浓度更高的水平。这显示MYBPHL蛋白浓度和当前心房心肌损伤之间的灵敏度和相关性，因为已经接受更侵袭性的心内膜消融的患者的MYBPHL蛋白浓度更高。
图7显示根据图6的血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的倍数变化。对于心内膜消融的情况，手术前MYBPHL血浆浓度已经被任意设置为1。在心内膜消融的情况下，已经测量到3-倍MYBPHL浓度增加的最大值。最大值对应于患者到达重症监护室的测量时间点。另一方面，在心外膜消融的情况下，已经测量到20倍MYBPHL浓度增加的最大值，其中心房心肌损伤的强度较低，如图5中所示。
实施例4：患有急性ST-抬高型心肌梗塞的患者中的MYBPHL血浆浓度
在呈现急性ST-抬高型心肌梗塞的患者组中测量MYBPHL蛋白浓度。图8显示血浆样品中的MYBPHL蛋白浓度的测量结果。在两个测量时间点采集血液样品，一个测量时间点在干预之前，且一个测量时间点在干预之后72小时。通过心脏导管的方式进行干预。由于急性ST-抬高型心肌梗塞的病理，该组的患者患有确定性心室损伤连同心房心脏损伤，如图8中所示，其中在测量时间点1、例如在干预之前发现最高的MYBPHL血浆浓度。该MYBPHL血浆浓度类似于在用心外膜MAZE治疗的患者中发现的MYBPHL血浆浓度。干预后72小时，MYBPHL血浆浓度降低至与实施例3中用MAZE治疗患者前(图5和图6a)或健康受试者中获得的值类似的值。该研究的数据显示，MYBPHL血浆浓度在急性心肌损伤的情况下高度增加，并且随着时间降低，当病理不再存在时，达到正常值。
实施例5：在心房心肌组织损伤的情况下，特异性生物标志物MYBPHL的蛋白浓度和
已知非特异性生物标志物CK-MB的蛋白浓度之间的比例性
图9A显示从与实施例2中相同的患者组获得的血清样品中的CK-MB蛋白浓度的测量结果。图9B显示根据图9A的血清样品中的CK-MB蛋白浓度的倍数变化。与MYBPHL相比，CK-MB蛋白浓度也在测量时间点2达到其最大值。在该测量时间点2，CK-MB蛋白浓度比消融前的CK-MB蛋白浓度高15倍。
图10显示在经历消融的12个患者的血浆样品中的MYBPHL浓度值和在相同测量时间时相同患者的血清样品中的CK-MB浓度值之间的相关性。尽管对于心房肌损伤或对于心室肌损伤没有特异性，但CK-MB是用于检测心肌损伤的确立的生物标志物，其中已知其浓度与心肌损伤的程度相关。如图10中所示，可以证明MYBPHL浓度值和CK-MB浓度值之间的1-比-1相关性。
实施例6：使用生物标志物MYBPHL的倍数变化和生物标志物FHL-2的倍数变化来区
分心房心肌组织损伤和心室心肌组织损伤
图11显示MYBPHL的倍数变化和FHL-2的倍数变化之间的比率的示意图。在示意图的左边两个柱上，显示患有ST-抬高型心肌梗塞的患者的结果，而在示意图的右边六个柱上，显示患有心房纤颤和经历消融的患者的结果。对于已经经历心房消融的患者，MYBPHL的倍数变化和FHL-2的倍数变化之间的比率增加直至2。相反，对于患有ST-抬高型心肌梗塞、例如心室心肌组织损伤的患者，MYBPHL的倍数变化和FHL-2的倍数变化之间的比率在干预之前和之后保持稳定在约1。
本文引用的所有文件都在此以其整体通过引用并入。
本文说明性描述的发明可以在本文未具体公开的任何一种或多种要素、一种或多种限制不存在的情况下合适地实施。因此，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被广泛地且不受限制地阅读。此外，本文采用的术语和表述已经用作描述、而非限制的术语，并且此类术语和表述的使用并不意欲排除显示和描述的特征或其部分的任何等效方案，但应认识到，在请求保护的本发明的范围内可能存在各种修改。因此，应当理解，尽管已经通过优选实施方案和任选特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以使用本文公开的其中体现的发明的修改和变化，并且此类修改和变化被认为在本发明的范围内。本文已经广泛和概括地描述了本发明。落入概括性公开内容内的每个较窄的种类和亚类分组也形成本发明的一部分。这包括本发明的概括性描述，其附带条件或否定的限制从类中除去任何主题，而无论本文中是否具体记载切除的材料。
Claims (14)
1.诊断患者中的心肌组织损伤、优选心房心肌组织损伤的方法，其中所述方法包括：
(a) 测定获得自所述患者的样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平，所述生物标志物选自MYBPHL及其同种型；和
(b) 将步骤a)中测定的水平与对照个体中观察到的所述心房心肌组织损伤的生物标志物的水平进行比较，其中如果步骤a)中测定的水平与所述对照个体中的所述心房心肌组织损伤的生物标志物的水平相比增加，所述患者被诊断为具有心肌组织损伤。
2.权利要求1的方法，其中MYBPHL的同种型选自MYBPHL同种型1和MYBPHL同种型2。
3.权利要求2的方法，其中MYBPHL同种型1和MYBPHL同种型2具有如SEQ ID NO:3或6中所示的氨基酸序列，或其在整个长度上与其具有至少70%序列同一性的同源物。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中在步骤(a)中，测定一种或多种心房心肌损伤的另外的生物标志物的水平，所述生物标志物选自MYBPH、MYOT、ASNSD1、CHFR、NTN1、RFC5、POLI、COMP、POF1B、PLA2G2A、HDAC10、ASPG、FMOD、CA13、CACNA2D2、GNL3L、COL2A1、PDLIM4、LEPREL1、OMD、DGKZ、NT5DC2、ITLN1、NTM、PRKG2、CHGB、FAM179A、CKMT1A、CKMT1B、LTBP3、SGSM1、METTL7B、LTBP2、OGDHL、PAM、SBK3、SFRP1及其同种型，且在步骤(b)中，将步骤a)中测定的所述生物标志物的水平与对照个体中的相应的一种或多种标志物的水平进行比较。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述方法进一步包括测定所述患者中的心肌组织损伤的程度，心肌损伤的程度通过测定获得自所述患者的样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平和对照个体中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平之间的比率来评估。
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中所述方法进一步包括：
(a) 在所述患者的样品中，测定心肌组织损伤的另外的生物标志物的水平，
其中所述方法适合于区分心房肌组织损伤和心室肌组织损伤。
7.权利要求6的方法，其中所述另外的生物标志物是对心室心肌组织损伤特异性的生物标志物，优选地FHL-2、SMYD2、FASTKD1、PRR33、SORBS2、CRISPLD1、NPHP4、ANKRD2、TMEM159、ATP7A、C12ORF73、NAV1、ATP5B、HSPB7、TMEM88、WDR62、ACTN3、TRIM72、EGFLAM、LRRC39、DPYSL4、PFKFB2、ABCB6、METTL2B、METTL2A、CARNS1、SPTBN1或其同种型。
8.权利要求1至6中任一项的方法，其中所述另外的生物标志物是心肌组织损伤的一般生物标志物，优选地选自CK-MB或肌钙蛋白。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中所述样品是血清或血浆。
10.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述患者是人。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中测定所述生物标志物的水平包括测定所述生物标志物的蛋白浓度。
12.权利要求11的方法，其中所述蛋白浓度通过免疫测定、ELISA、质谱法、色谱法、Western印迹或凝胶电泳测定。
13.用于根据权利要求6-12中任一项所述的方法中的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于测定样品中的心房心肌组织损伤的生物标志物的水平的试剂和用于测定样品中的心肌损伤的另外的生物标志物的水平的试剂。
14.标志物组，其包含心房心肌组织损伤的生物标志物和心肌损伤的另外的生物标志物，所述标志物组用于根据权利要求6-12中任一项所述的方法中。
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