KR20140002593A - 메만틴의 경피 투여 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 NMDA 수용체 길항물질인 메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염들 중 하나를 포함하는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다. 상기 TTS를 제조하여 중추 신경계 질병의 치료를 위해 사용할 수 있다.

Description

메만틴의 경피 투여{TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF MEMANTINE}
본 발명은 활성 성분으로서 NMDA 수용체 길항물질인 메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염들 중 하나를 포함하는 경피 치료 시스템(TTS)에 관한 것이다. 상기 경피 치료 시스템을 제조하여 중추 신경계 질병의 치료를 위해 사용할 수 있다.
종래 기술에 따르면, 중추 신경계의 질병, 보다 특히 순한 형태 내지 보통 형태의 알쯔하이머 병을 포함하는 치매는 아세틸콜린에스테라제 억제제(예를 들어 도네페질)에 의해 치료된다. 보통 내지 중증의 알쯔하이머 병을 치료하기 위해서는 NMDA 수용체 길항물질이 사용된다.
알쯔하이머 병의 발병은 뇌의 피질 또는 부위 중 세포 상실과 함께 신경퇴행 과정에 의해 유발된다. 신경지배된 영역을 포함하여 콜린성 신경이 특히 병에 걸린다. 상기 질병의 초기 단계에서, 글루타메이트성 계가 파괴된다. 뉴런으로의 과도한 칼슘 유입의 결과로서, 장기적인 신경퇴행이 일어날 수 있다. 가장 중요한 글루타메이트성 시냅스로서, NMDA 복합체가 여기에서 중심적인 역할을 한다. 선택적인 길항물질에 의한 상기 복합체의 억제는 상기 신경 영역을 흥분성 손상으로부터 보호할 수 있다.
알쯔하이머 병의 징후는 심하게 확대된 뇌실, 현미경에 의해 검출 가능한 플라크, 및 신경섬유매듭이다. 임상적인 그림은 대개 기억 상실 및 성격 및 지능의 점차적인 감퇴를 특징으로 한다. 이에 관하여, 알쯔하이머의 치료 목적은 개인의 고통을 경감시키고 따라서 사회적인 고립을 없애는 것이다. 치유 요법은 현재 입수할 수가 없다. 이에 관하여, 상기 치매의 발달(대개는 점진적으로 진행한다)을 적합하게 지연시키는 것이 바람직하다. 완화 요법은 하기의 목적을 갖는다: 인지 기능의 개선, 현저한 신경 행동 패턴의 최소화, 상기 질병 진행의 지연, 및 뇌졸중 증상의 예방.
종래 기술에 따르면, NMDA 수용체 길항물질은 NMDA 수용체에서 글루타메이트의 손상 효과를 방지함으로써 신경보호제로서 적합한 것으로 공지되어 있다. 상기 NMDA 수용체 길항물질의 군은 예를 들어 MK 801, 덱스트로메톨판, 케타민, 메만틴, 아만타딘, 덱스트로판, 펠바메이트, 아캄프로세이트, MRZ 2/579, 펜사이클리딘, 아프티가넬과 같은 물질을 포함하며, 이들은 개별적인 물질 및 혼합물 모두로서 또는 그의 생리학적으로 적합한 염, 예를 들어 염산 염, 시트레이트, 말리에이트 등으로서 가능성이 있다.
NMDA 수용체 길항물질의 사용은 특히 정신유사 부작용의 결과로서 제한되는 것으로 공지되어 있으며; 이에 관하여, 그의 광범위한 사용은 지금까지 보여지지 않고 있다. 알쯔하이머 환자의 치료에 특히 중요한 것은 NMDA 수용체 길항물질 메만틴(3,5-다이메틸-9-아미노아다만탄) 또는 그의 염산 염이다. 메만틴은 보통 내지 중증 알쯔하이머 병의 치료에 승인되었다. 상기 약물은 독일에서 악수라(Axura)(등록상표)라는 이름으로 입수할 수 있다. 상기 약물을 섭취용 경구 점적제의 형태로 또는 필름-코팅된 정제로서 입수할 수 있다. 상기 약물의 투여는 감시자의 관리 하에서만 수행되어야 하며, 활성 성분의 용량은 특히 보통 내지 중증 알쯔하이머 병의 치료에 대해 개시된 부작용, 예를 들어 특히 환각, 혼미, 현기증, 두통 및 피로를 최소화하기 위해서 수 주의 기간에 걸쳐 단계적으로 증가시켜야 한다. 출발 단계 후에, 상기 약물을 또한 아침에 한 번 및 오후에 한 번(점적제), 또는 필름-코팅된 정제를 사용하는 경우 매일 같은 시간에 엄격하게 투여해야 한다.
이러한 엄격한 치료 스케줄 및 관련된 관리 요구는 상기 환자의 간호를 위해 매우 고 강도의 노력 또는 높은 치료 비용의 불리한 상황을 생성시킨다.
상기 언급한 단점들로 인해, 상기 단점을 극복하는 신규의 치료 시스템, 보다 특히 환자 간호를 위한 노력의 정도를 줄일 수 있는 상기와 같은 시스템이 필요하다.
종래 기술에 따르면, NMDA 수용체 길항물질을 국소 통증의 치료를 위해 국소 투여형 진통제와 함께 임의로 사용할 수 있음이 공지되어 있다(국제특허출원공개 제WO 00/03716호; 제WO 03/015 699호; 미국특허 제2002/0016319호, 제6,194,000호). 미국특허 제2004/0102525호, 제2003/0139698호 및 국제특허출원공개 제WO 04/009062호에는 또한 NMDA 수용체 길항물질의 투여가 개시되어 있다. 국제특허출원공개 제WO 04/106275호는 NMDA 수용체 길항물질의 특정 염들을 개시한다.
그러나, 종래 기술의 투여형은 국소 투여 후 충분한 지속기간 동안 충분한 약물학적 효과를 달성하는 NMDA 수용체 길항물질의 전신 혈장 농도를 확립하기에 적합하지 않거나, 또는 단지 제한된 정도로만 적합하다. 경피 투과성에 관하여, 종래 기술에서는 실험 데이터가 개시되어 있지 않다.
그러나, 중추 신경계 질병의 예방 또는 치료에 있어서, 상당히 긴 기간(예를 들어 12 시간, 24 시간, 또는 더 오래) 동안 약물학적으로 유효한 혈장 농도를 유지할 수 있는 특유의 투여형을 갖는 것이 특히 바람직할 것이며, 특히 상기와 같은 경우에 환자를 간호하기 위한 간호 요원의 노력 정도가 줄어들 수도 있기 때문에 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 투여형보다 이점을 갖는, 중추 신경계 질병, 보다 특히 치매, 바람직하게는 알쯔하이머 병의 치료 또는 예방을 위한 투여형을 제공하는 것이다.
상기 이점을 유용성, 투여량, 및/또는 적합성에 의해 나타낼 수 있다. 가능한 한, 상기 투여형은 간호 요원에 의해 재개된 투여 및 따라서 또한 재개된 모니터링이 덜 빈번히(예를 들어 하루에 단지 한 번) 요구되도록, 1회 한(one-off) 투여 시, 연장된 기간 동안, 예를 들어 12 시간 이상 동안, 바람직하게는 24 시간 이상 동안 또는 심지어 수일 동안 상기 활성 성분의 약물학적으로 유효한 혈장 농도를 보장해야 한다.
상기 목적은 특허청구범위의 주제(subject matter)에 의해 달성된다.
놀랍게도, 메만틴을 경피 투여하기에 적합한 경피 치료 시스템을 제조할 수 있고, 상기 투여를 예를 들어 12 시간 이상 동안, 또는 예를 들어 연장된 기간 동안, 예를 들어 24 시간 이상 동안 달성하는 것이 가능하며, 상기 기간 동안 메만틴의 약물학적으로 유효한 혈장 농도를 유지시킬 수 있음이 밝혀졌다.
도 1 및 2는 시간에 따른 활성 성분의 최소 혈장 농도 추이를 도식적으로 나타낸다.
도 3은 본 발명에 따른 TTS 투여 후 생체 내(토끼) 메만틴의 혈장 농도를 나타낸다.
본 발명은 유리 염기 또는 생리학적으로 적합한 염 또는 전구 약물의 형태로 활성 성분 메만틴을 투여하기 위한 경피 치료 시스템(TTS)을 제공하며, 여기에서 상기 TTS는
활성 성분에 대해 불투과성인 배면층;
활성 성분이 도입되는 저장 물질을 포함하는 하나 이상의 활성-성분-함유층;
임의로 이형 라이너;
24 시간 이상의 tmax
를 가지며, 각각의 경피 치료 시스템이 서로 독립적으로 12 시간 이상, 바람직하게는 총 300 시간 이상의 기간 동안 지속되는 투여 시간 간격으로 상기 경피 치료 시스템 중 하나 이상의 연속적이거나 시차를 둔, 바람직하게는 반복된 투여는, 치료를 필요로 하는 개인의 혈장 중에서 각각의 제 1 투여 시에 시작으로부터 하기의 활성 성분 농도를 달성한다:
24 시간 후, 14 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 16.2 ng/㎖ 이상,
48 시간 후, 27 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 29.2 ng/㎖ 이상,
60 시간 후, 32 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 34.5 ng/㎖ 이상,
72 시간 후, 37 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 39.1 ng/㎖ 이상,
96 시간 후, 44 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 46.6 ng/㎖ 이상,
144 시간 후, 54 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 56.5 ng/㎖ 이상,
192 시간 후, 60 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 62.3 ng/㎖ 이상,
240 시간 후, 63 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 65.5 ng/㎖ 이상,
300 시간 후, 65 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 67.8 ng/㎖ 이상.
바람직하게는, 상기 활성 성분의 최대 방출률은 100 ㎍/㎤ 이하이다.
본 발명에 따른 TTS는 유리 염기 또는 생리학적으로 적합한 염 또는 전구 약물 형태의 활성 성분 메만틴(3,5-다이메틸아다만탄-1-아민)을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해서, "활성 성분"이란 용어는 메만틴 및 그의 생리학적으로 적합한 용매화물을 포함한다. 메만틴은 유리 염기의 형태로, 생리학적으로 적합한 염의 형태로, 및/또는 용매화물, 보다 특히 수화물의 형태로, 또는 임의로 상기 언급한 화합물들의 임의의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는 메만틴을 유리 염기의 형태로 포함한다. 염산 염으로부터의 유리 염기의 기본적인 제조는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들어, 상기 제조를 이온 교환기를 사용하여 달성할 수 있다. 추가적인 방법은 대개는 물과 비혼화성이거나 또는 단지 약간 혼화성인 유기 용매를 사용하여 알칼리성 수성 환경으로부터 추출하는 것이다. 유리 염기(3,5-다이메틸아다만탄-1-아민)는 상기 유기 용매를 제거함으로써 수득된다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는 생리학적으로 적합한 염의 형태로 메만틴을 포함한다. 메만틴의 바람직한 생리학적으로 적합한 염은 예를 들어 메만틴의 염산 염, 브롬화수소산 염, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 포메이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 세바케이트, 메실레이트, 및 베실레이트이다. 메만틴 염산 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 TTS는 메만틴의 전구 약물을 포함할 수 있다. 이와 관련하여 전구 약물은 유기체에서 단지 대사의 결과로서 활성 성분(대사 산물)으로 전환되는 불활성이거나 덜 활성인 약물학적 물질을 의미한다. 메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염의 전구 약물의 예는 아미노 작용기에서 유도체화된다, 예를 들어 생리학적으로 적합한 카복실산으로 아미드화된다. 이어서 상기 아미드는 생리학적 조건 하에서, 적용 가능한 경우 효소 촉매 작용에 의해서 절단된다. 메만틴의 전구 약물의 또 다른 예는 그의 N-옥사이드이다.
본 발명에 따른 TTS는 활성 성분으로서 메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염 또는 전구 약물 이외에 추가의 약물학적으로 활성인 물질을 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염 이외에 추가의 활성 성분들은 존재하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 TTS는 활성-성분-함유 회반죽이다.
대개, 상기와 같은 TTS는 최소한 하기를 포함한다:
a) 활성 성분에 대해 불투과성인 하나의 배면층; 바람직하게는 액체 형태의 물 및/또는 수증기에 불투과성인 배면층;
b) 상기 배면층을 적어도 부분적으로 덮고 있고 바람직하게는 그 자체가 감압성 접착제를 갖춘 하나 이상의 활성-성분-함유층. 임의로, 피부에 대한 충분한 접착을 보장하기 위해서 추가적인 감압성 접착층이 적용될 수 있다;
c) 임의로, 상기 활성-성분-함유층을 덮고 있고 상기 층으로부터 박리시킬 수 있는 이형 라이너. 액체 형태의 물 및/또는 수증기에 대해 불투과성인 이형 라이너가 바람직하다.
상기 임의의 이형 라이너는 대개 상기 접착층을 노출시키기 위해서 상기 TTS의 투여 전에 제거된다. 상기 이형 라이너는 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리실록산, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리유레탄, 및 임의로, 처리된 종이 섬유, 예를 들어 셀로판으로 이루어질 수 있으며, 실리콘, 플루오로실리콘 또는 플루오로카본 코팅제를 임의로 가질 수 있다.
본 발명에 따른 TTS는 활성 성분에 대해 불투과성인 배면층 및 하나 이상의 활성-성분-함유층을 가지나, 배면층을 제외한 모든 층이 활성 성분을 함유해야 하는 것은 아니다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는 총 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개 이하의 상이한 층들을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는 총 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 개 이상의 상이한 층들을 갖는다.
본 발명에 따른 TTS의 활성 성분에 대해 불투과성인 배면층(표면층)은 바람직하게는 상기 활성-성분-함유층 및 접착제 층 중에 존재하는 물질에 대해, 보다 특히 가능하게 존재하는 활성 성분에 대해 불투과성이며, 바람직하게는 불활성이고, 중합체, 예를 들어 폴리에스터, 예를 들어 폴리에틸렌 프탈레이트, 폴리올레핀, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 폴리부틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리테레프탈레이트, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리유레탄, 폴리스타이렌, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드 및/또는 폴리비닐리덴 클로라이드, 종이 섬유, 직물 섬유 및/또는 이들의 혼합물을 함유하는 공중합체, 예를 들어 아크릴로나이트릴/부타다이엔/스타이렌 공중합체로부터 형성될 수 있으며, 이들은 필요한 경우 금속화되거나 착색될 수 있다. 상기 배면층은 또한 금속 호일 및 중합체 층의 조합으로부터 형성될 수도 있다. 상술된 중합체들은 필름, 직물, 펠트 또는 폼으로서 사용될 수 있다.
상기 활성 성분에 대해 불투과성인 층은 바람직하게는 15 내지 2000 ㎛ 범위의 층 두께를 갖는다.
본 발명에 따른 TTS는 활성 성분이 도입되는 저장 물질을 포함하는 활성-성분-함유층을 갖는다. 상기 활성-성분-함유층은 또한 접착제와 함께 기질 중에 용해되고/되거나 분산되어 존재하는 활성 성분(접착제 중의 약물)에 의해 감압성 접착제일 수 있다. 그러나, 상기 활성-성분-함유층 및 접착제 층은 또한 본 발명에 따른 TTS 중에서 분리될 수 있다.
상기 활성-성분-함유층은 바람직하게는 10 내지 9000 ㎛ 범위의 층 두께를 갖는다.
본 발명에 따른 TTS는 예를 들어 막-조절된 시스템(저장소(reservoir) TTS) 또는 확산-조절된 시스템(기질 TTS)의 형태일 수 있다(문헌[K.H. Bauer, et al., Pharmazeutische Technologie(Pharmaceutical Technology)]; [R.H. Muller, et al., Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen(Pharmaceutical Technology: Modern Dosage Forms)] 참조).
저장소 TTS는 대개 피부에 대해 접착성이고 용해된 형태로 활성 성분을 포함하는 편평한 파우치를 포함한다. 상기 파우치는 피부 쪽을 향해, 활성 성분에 대해 투과성이고 활성 성분의 방출을 조절하는 막을 갖추고 있다. 상기 접착제 층과 활성-성분-함유층(저장소)은 대개 공간적으로 분리된 서브유닛들이다.
기질 TTS의 경우에, 활성 성분은 기질 중에 매몰되어 있고 용해된 형태로 존재하거나 액체, 반-고체 또는 고체 상태로 분산되어 존재할 수 있다. 상기 기질이 또한 접착성을 갖는 경우에, 상기 접착제 층은 또한 활성-성분-함유층(접착제 중 약물)이다. 그러나, 상기 접착제 층과 활성-성분-함유층(저장소 TTS에 관하여)을 분리시키는 것도 또한 가능하다. 이 경우에, 상기 접착제 층을 상기 활성-성분-함유층 상에 또는 상기 저장소의 막 상에 완전히, 부분적으로 또는 환상으로 적용할 수 있다.
상기 기질 및/또는 막의 조성 및 구조는 활성 성분의 방출을 조절할 수 있게 한다. 더욱 상세한 내용에 관하여, 예를 들어 문헌[T.K. Gosh, Transdermal and Topical Drug Delivery Systems Es Into Practice, CRC Press, 1997]; [R.O. Potts et al., Mechanisms of Transdermal Drug Delivery (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Marcel Dekker, 1997]; 및 [R. Gurny et al., Dermal and Transdermal Drug Delivery. New Insights and Perspectives, Wissenschaftliche VG., Stuttgart, 1998]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 TTS의 접착제 층을 생성시키는데 사용될 수 있는 접착제는 감압성 접착제(PSA)이다. 상기 접착제 층을 예를 들어 상기 활성-성분-함유층과 측면으로 접하고 있는 접착제 부위 또는 접착제 표면으로서 형성시킬 수 있다. 상기 접착제 층의 생성에 적합한 것은 예를 들어 중합체, 예를 들어 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 에테르, 폴리아이소부틸렌(PIB), 스타이렌/아이소프렌 또는 부타다이엔/스타이렌 공중합체 또는 폴리아이소프렌 고무이다. 또한 실리콘 접착제, 예를 들어 임의로 가교결합된 폴리다이메틸실록산이 적합하다. 더욱이, 수지, 예를 들어 글리신, 글리세롤 또는 펜타에리쓰리톨의 에스터, 또는 탄화수소 수지, 예를 들어 폴리터펜이 적합하다. 아크릴레이트계 접착제를 아크릴레이트, 메트아크릴레이트, 알킬 아크릴레이트 및/또는 알킬 메트아크릴레이트와 임의로 추가의 불포화된 단량체, 예를 들어 아크릴아미드, 다이메틸아크릴아미드, 다이메틸아미노에틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트, 하이드록시프로필 아크릴레이트, 메톡시에틸 아크릴레이트, 메톡시에틸 메트아크릴레이트, 아크릴로나이트릴 및/또는 비닐 아세테이트와의 중합에 의해 제조한다. 적합한 중합체의 예들을 듀로택(Durotak)(등록상표)이란 이름 하에서, 예를 들어 제품 2516, 2287, 900A 또는 9301로서 상업적으로 입수할 수 있다. 다른 적합한 상업적으로 입수할 수 있는 중합체는 폴리아이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 예를 들어 GMS 3083, 플라스토이드(Plastoid) B 및 유드라지트(Eudragit)(등록상표) E 100이다.
상기 접착제 층은 부형제, 예를 들어 가소제, 예를 들어 프탈레이트, 예를 들어 다이부틸 프탈레이트, 무기 오일, 시트르산의 에스터 또는 글리세롤의 에스터, 피부 침투 증진제, 예를 들어 다이메틸 설폭사이드, 점착제, 충전제(예를 들어 산화 아연 또는 실리카), 가교결합제, 보존제 및/또는 용매를 추가로 포함할 수 있다. 상기와 같은 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이에 관하여, 예를 들어 문헌[R. Niedner et al., Dermatika: therapeutischer Einsatz, Pharmakologie und Pharmazie [Dermatics: Therapeutic Use, Pharmacology and Pharmacy], Wiss. Verl.Ges. 1992]; [H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Related Fields], Editio Cantor Aulendorff, 2002]을 참조할 수 있다.
상기 활성 성분은 상기 활성-성분-함유층 중에 용해된 형태 또는 고체 형태로 존재한다. 바람직하게는, 상기 활성 성분은 완전히 용해된 형태로 존재한다, 즉 바람직하게는 실제로 상기 활성 성분의 결정성 부분을 검출할 수 없다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 활성-성분-함유층 중의 활성 성분의 농도는 그의 포화 농도의 25% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 66% 이상, 가장 바람직하게는 75% 이상, 및 특히 80% 이상이다. 당해 분야의 숙련가는 상기 포화 농도를 측정하는 방법을 안다. 예를 들어, 상기 포화 농도는, 순수한 활성 성분의 결정이 상기 활성-성분-함유층과 접촉하여 흡수되는 경우, 즉 용해되는 경우, 이로 인해 5 분 이내에 아직 도달되지 않는다. 상기 활성 성분이 적어도 부분적으로 고체 형태로 존재하는 경우, 상기 시스템은 바람직하게는 미세분산액이다.
본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-함유층은 활성 성분이 도입되는 저장 물질을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 상기 저장 물질을 상기 활성-성분-불투과성 배면층과 활성-성분-투과성 막 물질 사이에 배열시키며, 따라서 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 저장소 TTS이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 저장 물질은 기질로서 작용하며, 따라서 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 기질 TTS이다.
적합한 저장 물질은 천연 또는 (반)합성 기질-형성 중합체이다. 언급할 수 있는 기질-형성 중합체는 예를 들어 폴리에틸렌, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리유레탄, 폴리카보네이트, 폴리아크릴 에스터, 폴리아크릴레이트, 폴리메트아크릴레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐-옥시에탄올 공중합체, 비닐 클로라이드/비닐 아세테이트 공중합체, 비닐피롤리돈/에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 고무, 고무형 합성 단독중합체, 공중합체 또는 블록 중합체, 실리콘, 실리콘 유도체, 예를 들어 폴리실록산/폴리메트아크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 셀룰로스 에테르, 보다 특히 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 프로필-셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸-셀룰로스 및/또는 이들의 혼합물이다. 폴리아크릴레이트 또는 폴리실리콘이 특히 바람직하다.
상기 저장 물질은 상기 접착제 층을 생성시키기에 적합한 상기 언급한 중합체를 포함한다(접착제 중 약물).
상기 저장 물질의 양은 바람직하게는 상기 활성-성분-함유층의 전체 중량을 기준으로 10 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 95 중량%이다.
저장 물질 대 활성 성분 함량의 비에 관하여, 99:1 내지 50:50(저장 물질의 질량:활성 성분의 질량), 바람직하게는 95:5 내지 60:40의 비를 선택하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시태양에서, 상기 선택은 99.5:0.5 내지 80:20(기질의 질량:활성 성분의 질량), 바람직하게는 99:1 내지 85:15이다. 상기 활성 성분의 비교적 높은 비의 이유는 보통 내지 중증 알쯔하이머 병의 치료에 필요한 물질의 비교적 높은 수준이다.
바람직하게는, 상기 저장 물질은
액체이거나 또는 젤 형태이고 활성 성분이 부분적으로 또는 완전히 용해된 제제; 및/또는
중합체성 물질을 기초로 하고 활성 성분이 미세분산액으로서 용해되거나 분배된 기질; 및/또는
폴리아크릴레이트계 또는 폴리실리콘계 중합체성 물질; 및/또는
바람직하게는 10 내지 50 중량%의 활성 성분을 함유하는 리포젤
을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 상기 활성-성분-함유층은 하이드로젤 또는 리포젤을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해서, 하이드로젤은 물 및/또는 친수성이거나 또는 물과 완전히 또는 부분적으로 혼화성인 다른 물질을 포함하는 젤이며, 상기 물질은 상기 젤에 그의 친수성 성질을 제공한다. 본 명세서의 목적을 위해서, 리포젤은, 물과 혼화성이 아니며 상기 젤에 그의 친지성 성질을 제공하는 물질을 주로 포함하는 젤이다.
바람직한 실시태양에서, 상기 활성 성분은 생리학적으로 적합한 염으로서, 보다 특히 메만틴 염산 염으로서 상기 활성-성분-함유층 중에 존재한다. 바람직하게는, 상기 활성-성분-함유층은 하나 이상의 염기성 물질을 추가로 포함하며, 상기 물질의 염기성은 상기 활성 성분의 생리학적으로 적합한 염과 반응하여 활성 성분의 유리 염기를 방출시키기에 충분하다. 적합한 염기성 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 상기 물질의 적합성을 상기 메만틴 염기의 pKa 값을 근거로 평가할 수 있다. 바람직하게는, 상기 염기성 물질을 염기성 곁가지 기(side group)를 갖는 중합체, 유기 염기 및 무기 염기로 이루어진 군 중에서 선택한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 염기성 물질을 아미노알킬 곁가지 기를 갖는 아크릴레이트계 중합체; 무기 옥사이드 또는 하이드록사이드, 보다 특히 알칼리 금속 옥사이드 또는 알칼리 토금속 옥사이드; 유기 아민 또는 그의 염; 알칼리 금속 알콜레이트 또는 카복실레이트 및 알칼리 토금속 알콜레이트 또는 카복실레이트로 이루어진 군 중에서 선택한다.
적합한 염기성 물질의 바람직한 예는 산화 칼슘(CaO), 나트륨 에탄올레이트, 및 염기성 메트아크릴레이트 공중합체, 예를 들어 유드라지트(등록상표) E 100이다.
바람직한 실시태양에서, 상기 활성-성분-함유층은 상기 활성-성분-함유층의 전체 중량을 기준으로 20 내지 90 중량%의 저장 물질, 10 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 임의로 5 내지 40 중량%의 염기성 물질을 포함한다.
본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-함유층은 상기 활성 성분 및 가능하게 존재하는 접착제뿐만 아니라 점착제, 가소제, 침투 촉진제, 점도-증진 물질, 용해제, 가교결합제, 보존제, 유화제, 증점제 및/또는 다른 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 상기와 같은 첨가제들은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
용해도-증진제 및/또는 침투 촉진제의 예는 아세틸아세톤, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 아세틸 트라이에틸 시트레이트, 벤질 알콜, 부틸 스테아레이트, 세틸 락테이트, 세틸 팔미테이트, 세틸 스테아레이트, 세틸스테아릴 알콜/세틸 알콜, 클로로부탄올, 시네올, 데실 메틸 설폭사이드, 데실 올리에이트, 다이부틸 프탈레이트, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이에틸 프탈레이트, 다이에틸 세바케이트, 다이아이소프로필 아디페이트, 다이메틸 프탈레이트, 다이옥틸 아디페이트, 다이프로필렌 글리콜, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아릴 알콜, 땅콩 오일, 에틸 락테이트, 에틸 리놀리에이트, 에틸 (9,12,15)-리놀레네이트, 유제놀, 파르네솔, 글리세롤, 글리세릴 아세틸 에스터, 글리세릴 스테아레이트, 글리콜 다이스테아레이트, 글리옥살, 헥사데칸올, 헥실렌 글리콜, 아이소부틸 스테아레이트, 아이소세틸 스테아레이트, 아이소데실 올리에이트, 아이소프로필 라놀레이트, 아이소프로필 미리스테이트/아이소프로필 팔미테이트, 아이소프로필 스테아레이트, 아이소스테아릴 네오펜타노에이트, 라우르산 다이에탄올아미드, 리모넨, 리놀렌산, 리놀렌산 다이에탄올아미드, 민트 캄포르, 미리스틸 락테이트, 미리스틸 미리스테이트, 미리스틸 스테아레이트, m-톨릴 아세테이트, 옥틸도데칸올, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트, 올레산 다이에탄올아미드, 올레일 알콜, 올레일 올리에이트, 페닐에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 아이소스테아르산, 옥탄산, 수소화된 피마자 오일, 1,3-부틸렌 글리콜, 잇꽃 오일, 스쿠알란, 스쿠알렌, 트라이아세틴, 글리세릴 트라이아세테이트, 트라이에틸 시트레이트, 운데실렌산, (+)-펜콘, 암모늄 라우릴 에테르 설페이트, 콜레스테롤, 레시틴, 글리세롤 하이드록시스테아레이트, 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드, 나트륨 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 에테르 설페이트, 지방산의 Na/K 염, Na 라우릴 설페이트, PEG-2 스테아레이트, 나트륨 설포숙시네이트, 지방산의 폴리글리세릴 에스터, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 세토마크로골, 폴리옥시에틸렌 지방산 솔비탄 에스터, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 솔비탄 지방산 에스터, 스테아르산 다이에탄올아미드, 중간-쇄(바람직하게는 C12-C14) 트라이글리세라이드(유럽 약전에 따라)이다.
사용될 수 있는 용해제는 N-메틸-2-피롤리돈, 라우릴피롤리돈, 트라이에탄올아민, 트라이아세틴, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 지방산 또는 지방 알콜의 유도체 및/또는 저분자량 다가 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤이다.
본 명세서의 목적을 위해서, 점도-증진 물질은 바람직하게는 젤 형성제, 즉 먼저 조성물의 점도를 증대시키고 두 번째로 그의 젤 형성을 지지하는 물질이다. 상기와 같은 점도-증진 물질의 예는 젤라틴(예를 들어 젤라틴), 캐롭 가루(예를 들어 세사검(Cesagum)(등록상표) LA-2000, 세사검(등록상표) LID/150, 세사검(등록상표) LN-1), 펙틴, 예를 들어 시트러스 펙틴(예를 들어 세사펙틴(Cesapectin)(등록상표) HM 미디엄 래피드 세트(Medium Rapid Set)), 사과 펙틴, 레몬 껍질의 펙틴, 찰옥수수 전분(C*Gel(등록상표) 04201), 나트륨 알기네이트(예를 들어 프라이멀젼(Frimulsion)(등록상표) ALG(E401)), 구아 검(예를 들어 프라이멀젼(등록상표) BM, 폴리검(Polygum)(등록상표) 26/1-75), 아이오타-카라기난(예를 들어 프라이멀젼(등록상표) D021), 카라야 검, 젤란 검(예를 들어 켈코겔(Kelcogel)(등록상표) F, 켈코겔(등록상표) LT100), 갈락토만난(예를 들어 메이프로가트(Meyprogat)(등록상표) 150), 타라 검(예를 들어 폴리검(등록상표) 43/1), 프로필렌 글리콜 알기네이트(예를 들어 프로탄알(Protanal)(등록상표) 이스터(Ester) SD-LB), 나트륨 히아루로네이트, 트라가칸트, 타라 검(예를 들어 비도검(Vidogum)(등록상표) SP 200), 발효된 폴리사카라이드 웰란 검(Welan Gum)(예를 들어 K1A96), 잔탄 검(예를 들어 잔투랄(Xantural)(등록상표) 180)이다.
본 발명에 따른 TTS를 상기 저장소 시스템에 따라 제조하는 경우, 상기 저장소 막은 불활성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아미드, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체 및/또는 실리콘으로 이루어질 수 있다. 상기 저장소 막은 저장소로부터 활성 성분의 조절된 방출을 달성할 수 있게 한다.
상기 활성-성분-함유 기질 또는 활성-성분-함유 저장소는 또한 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 1-프로판올, 아이소프로판올, 저 분자량 다가 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤, 또는 에스터, 예를 들어 아이소프로필 미리스테이트, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 활성-성분-함유 기질 또는 활성-성분-함유 저장소는 그러나 실질적으로 에탄올이 없고/없거나 아이소프로판올이 없다.
사용될 수 있는 활성-성분-함유층에 대한 보존제는 산화방지제, 예를 들어 비타민 E, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 파라벤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 및/또는 킬레이트제, 예를 들어 이나트륨 에틸렌다이아민테트라아세트산, 칼륨 또는 나트륨 시트레이트이다. 더욱이, 적합한 보존제는 PHB 에스터, 예를 들어 PHB 메틸 에스터 및 PHB 프로필 에스터, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 소르브산, 벤조산, 프로피온산, 살리실산 및 그의 염, 폼알데하이드 및 파라폼알데하이드, 헥사-클로로펜, o-페닐페놀, 아연 피리티온, 무기 설파이트, 나트륨 요오데이트, 클로르부톨, 데하이드로아세트산, 폼산, 다이브로모헥사아미드, 머티올레이트, 페닐머큐릭 염(페닐-Hg 화합물), 운데실렌산, 헥세티딘, 브로니독스, 브로노폴, 2,4-다이클로로벤질 알콜, 트라이클로카반, 파라클로로메타크레솔, 트라이클로산, 파라클로로메탁실레놀, 이미다졸리디닐유레아 유도체, 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드 염산 염, 페녹시에탄올, 메텐아민, 다우이실(Dowicil) 200, 1-이미다졸릴-(4-클로로페녹시)-3,3'-다이메틸부탄-2-온, 다이메틸하이단토인, 벤질 알콜, 1-하이드록시-4-메틸-6-(2,4,4-트라이메틸펜틸)-2-피리돈, 1,2-다이브로모-2,4-다이시아노부탄, 3,3'-다이브로모-5,5'-다이클로로-2,2-다이하이드록시다이페닐메탄, 아이소프로필-메타-크레솔, 및 카톤(Kathon)이다.
본 발명에 따른 TTS는 또한 하나 이상의 층 중에, 장쇄 알콜, 예를 들어 도데칸올, 운데칸올, 옥탄올, 폴리에톡실화된 알콜과 카복실산의 에스터, 지방족 다이카복실산, 예를 들어 아디프산의 다이에스터, 및 카프릴산 및/또는 카프르산의 중간-쇄 트라이글리세라이드, 코코넛 오일, 다가 알콜, 예를 들어 1,2-프로판다이올, 레불린산 또는 카프릴산과 글리세롤과 같은 다가 알콜의 에스터, 및 에테르화된 다가 알콜을 포함하는 군 중에서 선택된 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 TTS를 공지된 제조 공정, 보다 특히 활성-성분-함유 패치에 대해 공지된 제조 공정에 따라, 예를 들어 적층, 펀칭, 탈층, 풀림, 절단, 되감기, 마운팅 또는 미터링과 같은 공정 단계들을 갖는 공정에 따라 제조할 수 있다(문헌[Verpackungs-Rundschau 4/2002, 83-84]을 참조하시오).
상기 활성 성분은 본 발명에 따른 TTS로부터 바람직하게는 조절된 방식으로 방출된다. 본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 100 ㎍/㎠/h 이하, 바람직하게는 95 ㎍/㎠/h 이하, 90 ㎍/㎠/h 이하, 또는 85 ㎍/㎠/h 이하; 보다 바람직하게는 80 ㎍/㎠/h 이하, 75 ㎍/㎠/h 이하, 또는 70 ㎍/㎠/h 이하; 훨씬 더 바람직하게는 65 ㎍/㎠/h 이하, 60 ㎍/㎠/h 이하, 또는 55 ㎍/㎠/h 이하; 가장 바람직하게는 50 ㎍/㎠/h 이하, 45 ㎍/㎠/h 이하, 또는 40 ㎍/㎠/h 이하; 및 특히 35 ㎍/㎠/h 이하, 또는 32 ㎍/㎠/h 이하의 최대 활성 성분 방출 속도를 갖는다.
바람직한 실시태양에서, 상기 최대 활성 성분 방출 속도는 20±15 ㎍/㎠/h, 보다 바람직하게는 20±12.5 ㎍/㎠/h, 훨씬 더 바람직하게는 20±10 ㎍/㎠/h, 가장 바람직하게는 20±7.5 ㎍/㎠/h, 및 특히 20±5 ㎍/㎠/h의 범위 내에 있다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 최대 활성 성분 방출 속도는 25±10 ㎍/㎠/h, 훨씬 더 바람직하게는 25±7.5 ㎍/㎠/h, 가장 바람직하게는 25±5 ㎍/㎠/h, 및 특히 25±2.5 ㎍/㎠/h의 범위 내에 있다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 최대 활성 성분 방출 속도는 30±5 ㎍/㎠/h, 훨씬 더 바람직하게는 30±2.5 ㎍/㎠/h의 범위 내에 있다.
대개, 상기 방출 속도는 상기 TTS의 투여 간격 동안 변화한다. 예를 들어, 상기 TTS 중의 활성 성분의 양은 상기 방출의 결과로서 연속적으로 감소하며, 또한 피부는 일부 저장 효과를 나타낼 수 있다. 상기 두 효과는 모두 상기 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
TTS의 최대 방출 속도 및 그의 측정은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 상기 최대 방출 속도를 인간 피부의 최대 침투로서 나타낼 수 있으며 예를 들어 프란츠(Franz) 세포를 사용하여 시험관 내에서 측정할 수 있다. 바람직하게는, 상기 속도를 실험 부분에 나타낸 조건 하에서 측정한다.
본 발명에 따른 TTS는 24 시간 이상, 보다 바람직하게는 26 시간 이상, 훨씬 더 바람직하게는 28 시간 이상, 가장 바람직하게는 30 시간 이상, 및 특히 32 시간 이상의 tmax를 갖는다. 본 발명에 따른 TTS의 바람직한 실시태양에서, tmax는 36±12 시간, 보다 바람직하게는 36±19 시간, 훨씬 더 바람직하게는 36±8 시간, 가장 바람직하게는 36±6 시간, 및 특히 36±4 시간의 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 TTS의 또 다른 바람직한 실시태양에서, tmax는 32±8 시간, 보다 바람직하게는 32±7 시간, 훨씬 더 바람직하게는 32±6 시간, 가장 바람직하게는 32±5 시간, 및 특히 32±4 시간의 범위 내에 있다. 본 발명에 따른 TTS의 추가의 바람직한 실시태양에서, tmax는 28±4 시간, 보다 바람직하게는 28±3 시간, 가장 바람직하게는 28±2 시간의 범위 내에 있다.
바람직하게는, tmax는, 피부 상에 본 발명에 따른 TTS를 적용하기 시작한 때로부터 측정하여, 상기 TTS의 1 회 한 최초 투여 동안 혈장 중 최대 활성 성분 농도(Cmax)가 도달되기 전까지 경과된 시간으로서 정의된다.
본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 4 ng/㎖ 이상, 4.5 ng/㎖ 이상, 5 ng/㎖ 이상, 또는 5.5 ng/㎖ 이상, 보다 바람직하게는 6 ng/㎖ 이상, 훨씬 더 바람직하게는 8 ng/㎖ 이상, 가장 바람직하게는 10 ng/㎖ 이상, 및 특히 12 ng/㎖ 이상의 Cmax를 갖는다.
본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 6 시간 이하, 보다 바람직하게는 1.33±1.00 시간, 훨씬 더 바람직하게는 1.33±0.66 시간, 및 특히 1.33±0.33 시간의 약동학적 지연 tlag를 갖는다. 따라서 본 발명에 따른 TTS의 약동학적 지연 tlag는 놀랍게도 짧으며, 이는 유리하다. 예를 들어, 상기 활성 성분의 유효 혈장 농도는 피부 상에 TTS의 적용 후 비교적 짧은 시간 후에 도달된다.
본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 200 시간 이상, 보다 바람직하게는 220 시간 이상, 및 특히 240 시간 이상의 생물분석학적 검출성의 지속 기간 tlast를 갖는다.
본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 60 내지 100 시간의 범위, 보다 바람직하게는 52±25 시간, 보다 바람직하게는 52±15 시간, 가장 바람직하게는 52±10 시간, 및 특히 52±5 시간의 범위의 약동학적 활성 성분 반감기 t1 /2,z를 갖는다.
이들 약동학적 매개변수의 적합한 측정 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 혈장 중 활성 성분 농도의 측정은 마찬가지로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 상기 측정을 바람직하게는 MS에 결합된 LC, 예를 들어 HPLC(LC-MS 또는 HPLC-MS)에 의해 수행한다.
본 발명에 따른 TTS는 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 20% 이하의 낮은 개인 간 변화성을 갖는다. 상기와 같은 낮은 개인간 변화성의 이점은 생체 내에서 도달되는 혈액 수준을 정확하게 예견할 수 있고, 이는 또한 특히 증가된 치료 안전성과 관련된다는 것이다.
25% 이하의 약동학적 매개변수의 개인 간 변화성에 의해, 본 발명에 따른 TTS는 다른 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 다른 TTS와 상이하다. 예를 들어, 상기 매개변수의 변화성이 >32%인 활성 성분 리바스티그민을 투여하기 위한 TTS가 보고되었다(문헌[G. Lefevre et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 83(1), 2008, 106-114] 참조).
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는 그의 목적하는 사용 후에, 비교적 낮은 활성 성분 잔류 함량을 갖는다. 바람직하게는, 24 시간 동안 투여 후 상기 잔류 함량은 상기 TTS 중에 원래 존재하는 양의 75 중량% 이하, 보다 바람직하게는 70 중량% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 65 중량% 이하, 및 특히 60 중량% 이하이다. 경제 및 또한 안전성을 이유로, 상기 함량이 유리하다.
본 발명에 따른 TTS는 각각의 TTS가 총 300 시간 이상의 기간 동안 서로 독립적으로 12 시간 이상 지속되는 투여 시간 간격으로 상기 본 발명에 따른 TTS 중 하나 이상의 연속적이거나 시차를 둔, 바람직하게는 반복된 투여가 치료를 필요로 하는 개인의 혈장 중에서 각각의 제 1 투여 시에 시작으로부터 하기의 활성 성분 농도를 달성하도록 형성된다:
24 시간 후, 14 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 16.2 ng/㎖ 이상,
48 시간 후, 27 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 29.2 ng/㎖ 이상,
60 시간 후, 32 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 34.5 ng/㎖ 이상,
72 시간 후, 37 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 39.1 ng/㎖ 이상,
96 시간 후, 44 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 46.6 ng/㎖ 이상,
144 시간 후, 54 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 56.5 ng/㎖ 이상,
192 시간 후, 60 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 62.3 ng/㎖ 이상,
240 시간 후, 63 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 65.5 ng/㎖ 이상, 및
300 시간 후, 65 ng/㎖ 이상, 바람직하게는 67.8 ng/㎖ 이상.
상기 반복된 투여를 바람직하게는 지연 없이 연속적으로 수행한다, 즉 본 발명에 따른 하나 이상의 TTS를 적용 간격의 끝에서 제거할 때, 다음의 적용 간격 동안 본 발명에 따른 하나 이상의 TTS를 즉시 적용한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 TTS가 신체에 전혀 적용되지 않을 수도 있는 시간 간격이 10 분 이하, 보다 바람직하게는 5 분 이하이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 모든 TTS를 전체 기간 동안 개인의 동일한 피부 영역 상에 투여한다, 즉 개인의 주어진 피부 영역이 본 발명에 따른 TTS로 반복적으로 덧씌워지거나 덧발라진다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 모든 TTS를 전체 기간 동안 매번 개인의 상이한 피부 영역 상에 투여한다, 즉 개인의 주어진 피부 영역이 본 발명에 따른 TTS로 반복적으로 덧씌워지거나 덧발라지지 않는다.
본 발명에 따른 TTS를 바람직하게는 총 300 시간 이상의 기간 동안 각각의 TTS가 서로 독립적으로 12 시간 이상 지속하는 연속적인 투여 간격으로 적용한다. 각각의 투여 간격이 예를 들어 12 시간 지속하는 경우, 총 300 시간 이상의 기간을 지키기 위해서 25 개 이상의 연속적인 투여 간격이 요구된다. 각각의 투여 간격이 예를 들어 18 시간 지속하는 경우, 총 300 시간 이상의 기간을 지키기 위해서 17 개 이상의 연속적인 투여 간격이 요구된다.
상기 개별적인 투여 간격들은 동일하거나 상이한 길이를 가질 수 있다. 바람직하게는, 모든 투여 간격들은 동일한 길이이며, 바람직하게는 각각 12　시간, 14　시간, 16　시간, 18　시간, 20　시간, 22　시간, 24　시간, 26　시간, 28　시간, 30　시간, 32　시간, 34　시간, 36　시간, 38　시간, 40　시간, 42　시간, 44　시간, 46　시간, 48　시간, 50　시간, 52　시간, 54　시간, 56　시간, 58　시간, 60　시간, 62　시간, 64　시간, 66　시간, 68　시간, 70 시간 또는 72 시간이다. 바람직한 실시태양에서, 각각의 투여 간격은 서로 독립적으로 168 시간 이하 또는 144 시간 이하, 보다 바람직하게는 120 시간 이하 또는 96 시간 이하, 훨씬 더 바람직하게는 72 시간 이하 또는 48 시간 이하, 보다 바람직하게는 36 시간 이하 또는 24 시간 이하, 및 특히 12 시간 이하이다.
상기 투여 간격들을 도 1 및 2에 보다 상세히 설명한다. 상기 두 도면은 모두 시간에 따른 활성 성분의 최소 혈장 농도 추이를 도식적으로 나타낸다. 도 1에서, 차트 중의 각각의 막대는 12 시간의 투여 간격을 나타내며; 도 2에서, 각각의 막대는 24 시간의 투여 간격을 나타낸다. 각각의 경우에 상기 막대들의 높이는 획득된 최소 혈장 농도를 나타낸다.
각각의 투여 간격 동안, 본 발명에 따른 단일 TTS를 적용하거나 또는 각각의 경우에 동시에 본 발명에 따른 다수의 TTS를 동시에 적용하는 것이 가능하다. 상기 적용된 TTS의 수는 투여 간격마다 상이할 수 있다. 바람직하게는, 상기 적용된 TTS의 수는 각각의 투여 간격에서 동일하다.
바람직한 실시태양에서, 상기 언급된 활성 성분 농도는 투여 간격당 하나의 본 발명에 따른 TTS 투여 시, 또는 투여 간격당 동시, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 개의 본 발명에 따른 TTS 투여 시 달성된다.
바람직한 실시태양에서, 각각의 투여 간격에 대해, 적용가능한 경우, 동시에 적용된 TTS의 수로 나눈 시간의 지속 기간(시간)은 독립적으로 4 내지 24, 보다 바람직하게는 5 내지 20, 훨씬 더 바람직하게는 6 내지 18의 범위이다. 바람직한 실시태양에서, 각각의 투여 간격에 대해, 적용가능한 경우, 동시에 적용된 TTS의 수로 나눈 시간의 지속 기간(시간)은 독립적으로 3 내지 8, 보다 바람직하게는 4 내지 7, 및 특히 약 6이다.
상술한 활성 성분 농도를 달성하는 본 발명에 따른 TTS의 바람직한 실시태양들을 하기와 같이 나타낸다: 122, 123, 124, 182, 183, 184, 185, 243, 244, 245, 246, 247, 365, 366, 367, 368, 369, 3610, 3611, 487, 488, 489, 4810, 4811, 4812, 4813, 4814, 4815, 4816, 609, 6010, 6011, 6012, 6013, 6014, 6015, 6016, 6017, 6018, 6019, 7212, 7213, 7214, 7215, 7216, 7217, 7218, 7219, 7220, 7221, 7222, 8414, 8415, 8416, 8417, 8418, 8419, 8420, 8421, 8422, 8423, 8424, 9619, 9620, 9621, 9622, 9623, 9624. 여기에서, 각각의 투여 간격의 지속기간(시간)을 먼저 기입하고(예를 들어 "12"), 이어서 윗 첨자로, 각각의 경우에, 적용 가능한 경우, 동시에 적용된 본 발명에 따른 TTS의 수(예를 들어 "3")를 기입한다. 따라서, 예를 들어 "242"는 각각 24 시간의 연속적인 투여 간격에 대해 각각의 경우에 2 개의 본 발명에 따른 TTS의 동시적인 투여를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 TTS를 상기 정의된 투여 간격에 따라 사용하기 위해 제조한다. 본 발명의 추가의 태양은 상기 정의된 투여 간격을 고수하면서 본 발명에 따른 다수의 TTS의 연속적인 투여를 포함하는 중추 신경계 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
당해 분야의 숙련가는 투여 지속 기간 대 적용가능한 경우, 동시에 적용되는 TTS의 수의 특정 비는 상기 동시에 적용되는 TTS의 수의 감소 시 상기 TTS의 적합한 확대 및 이와 역에 의해 유사하게 달성될 수 있음을 안다. 예를 들어, 5 ㎠의 활성-성분-방출 면적을 갖는 TTS의 약물학적 효과는 2.5 ㎠의 활성-성분-방출 면적을 갖는, 달리는 동일한 TTS의 약물 효과의 대략 2배이다.
본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적(활성-성분-함유 접촉 면적)은 바람직하게는 0.1 내지 400 ㎠의 범위이다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적은 10±9 ㎠, 보다 바람직하게는 10±7.5 ㎠, 훨씬 더 바람직하게는 10±5 ㎠, 가장 바람직하게는 10±2.5 ㎠, 및 특히 10±1 ㎠이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적은 20±9 ㎠, 보다 바람직하게는 20±7.5 ㎠, 훨씬 더 바람직하게는 20±5 ㎠, 가장 바람직하게는 20±2.5 ㎠, 및 특히 20±1 ㎠이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적은 25±20 ㎠, 보다 바람직하게는 25±15 ㎠, 훨씬 더 바람직하게는 25±10 ㎠, 가장 바람직하게는 25±5 ㎠, 및 특히 25±2.5 ㎠이다. 추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적은 30±9 ㎠, 보다 바람직하게는 30±7.5 ㎠, 훨씬 더 바람직하게는 30±5 ㎠, 가장 바람직하게는 30±2.5 ㎠, 및 특히 30±1 ㎠이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적은 100±90 ㎠, 보다 바람직하게는 100±75 ㎠, 훨씬 더 바람직하게는 100±50 ㎠, 가장 바람직하게는 100±25 ㎠, 및 특히 100±10 ㎠이다. 추가의 바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 활성-성분-방출 면적은 200±90 ㎠, 보다 바람직하게는 200±75 ㎠, 훨씬 더 바람직하게는 200±50 ㎠, 가장 바람직하게는 200±25 ㎠, 및 특히 200±10 ㎠이다.
상기 활성-성분-방출 면적이 충분히 큰 경우, 예를 들어 10 ㎠보다 큰 경우, 활성-성분-불투과성 보호층을 사용하여 상기 활성-성분-함유 면적의 부분을 덮음으로써 실제 활성-성분-방출 면적을 감소시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 본 발명에 따른 TTS가 6 x 6 ㎝의 정사각형 활성-성분-함유 면적을 갖는 경우, 10 ㎠의 활성-성분-방출 면적을 보장하기 위해서 상기 면적의 26 ㎠를 활성-성분-불투과성 층으로 덮어야 한다. 당해 분야의 숙련가는, 보다 특히 접착제-함유층 내로 쉽게 침투하는 물질의 경우에, 발생하는 임의의 횡 방향 확산을 고려해야 하며, 따라서 상기 보호층의 크기를 조절할 필요가 있을 수도 있음을 안다.
본 발명에 따른 TTS의 바람직한 실시태양에서, 각각의 제 1 투여 시에 시작으로부터 하기의 활성 성분 농도가 달성된다:
24 시간 후, 50 ng/㎖ 이하,
48 시간 후, 90 ng/㎖ 이하,
60 시간 후, 110 ng/㎖ 이하,
72 시간 후, 130 ng/㎖ 이하,
96 시간 후, 150 ng/㎖ 이하,
144 시간 후, 180 ng/㎖ 이하,
192 시간 후, 195 ng/㎖ 이하,
240 시간 후, 200 ng/㎖ 이하, 및
300 시간 후, 210 ng/㎖ 이하.
하기의 표에서 활성 성분 농도의 바람직한 범위 B1 내지 B4를 개략한다:
Figure pct00001
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS의 연속적인 의도된 사용은 70 내지 150 ng/㎖ 범위의 활성 성분의 정상 상태 혈장 농도를 달성한다.
본 발명에 따른 TTS의 바람직한 실시태양에서, 투여 간격에 대해 평균한 상기 시스템의 활성 성분 방출 속도는 0.2 내지 2.0 ㎎/시간의 범위이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 평균 방출 속도는 0.7±0.5 ㎎/시간, 보다 바람직하게는 0.7±0.4 ㎎/시간, 훨씬 더 바람직하게는 0.7±0.3 ㎎/시간의 범위이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 평균 방출 속도는 1.0±0.5 ㎎/시간, 보다 바람직하게는 1.0±0.4 ㎎/시간, 훨씬 더 바람직하게는 1.0±0.3 ㎎/시간의 범위이다. 추가의 바람직한 실시태양에서, 상기 평균 방출 속도는 1.3±0.5 ㎎/시간, 보다 바람직하게는 1.3±0.4 ㎎/시간, 훨씬 더 바람직하게는 1.3±0.3 ㎎/시간의 범위이다. 또 다른 바람직한 실시태양에서, 상기 평균 방출 속도는 1.5±0.5 ㎎/시간, 보다 바람직하게는 1.5±0.4 ㎎/시간, 훨씬 더 바람직하게는 1.5±0.3 ㎎/시간이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 TTS 중에 존재하는 활성 성분의 경피로 방출 가능한 양은 문제의 중추 신경계 질병을 치료하거나 예방하기 위해 필요한 1일 용량의 절반 이상, 바람직하게는 전체 1일 용량 이상에 상응한다. 상기 필요한 1일 용량의 수준은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는
- 1 일(경피로 방출 가능한 용량 = 단일의 1일 용량),
- 2 일(경피로 방출 가능한 용량 = 상기 1일 용량의 2 배),
- 3 일(경피로 방출 가능한 용량 = 상기 1일 용량의 3 배),
- 4 일(경피로 방출 가능한 용량 = 상기 1일 용량의 4 배),
- 5 일(경피로 방출 가능한 용량 = 상기 1일 용량의 5 배),
- 6 일(경피로 방출 가능한 용량 = 상기 1일 용량의 6 배), 또는
- 7 일(경피로 방출 가능한 용량 = 상기 1일 용량의 7 배)
이상 동안 상응하는 용량을 함유한다.
상기 중추 신경계의 질병이 보통 내지 중증 알쯔하이머 병인 경우, 바람직한 하루에 경피로 투여되는 용량은 약 20 ㎎(메만틴 염산 염을 기준으로 등가의 양)이다. 그러나, 상기 치료의 첫 번째 주에서, 보다 낮은 1일 경피 투여 용량으로 시작으로부터 약 20 ㎎의 값에 도달할 때까지 상기 용량을 시간에 따라 증가시키는 것이 권장된다. 예를 들어, 상기 1일 경피 투여 용량은 첫 번째 주에 약 5.0 ㎎, 두 번째 주에 약 10 ㎎, 세 번째 주에 약 15 ㎎, 및 그 후에 연속적으로 약 20 ㎎(각각의 경우에 메만틴 염산 염을 기준으로 등가의 양)이 바람직하다.
바람직하게는, 메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염들 중 하나의 면적 농도는 1.0 ㎎/㎠ 이상, 보다 바람직하게는 5.0, 10 또는 15 ㎎/㎠ 이상, 훨씬 더 바람직하게는 20, 25 또는 30 ㎎/㎠ 이상, 가장 바람직하게는 35, 40 또는 50 ㎎/㎠ 이상, 및 특히 60 또는 70 ㎎/㎠ 이상이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 TTS는 50 내지 4000 ㎛, 보다 바람직하게는 100 내지 2500 ㎛, 훨씬 더 바람직하게는 200 내지 2000 ㎛, 가장 바람직하게는 250 내지 1500 ㎛, 및 특히 300 내지 1200 ㎛ 범위의 전체 층 두께를 갖는다.
본 발명에 따른 TTS는 치매뿐만 아니라 추가의 중추 신경계 질병에 대항하기에 적합하다. 상기 질병은 급성 신경퇴행성 과정, 예를 들어 외상 및 뇌졸중의 경우, 만성 과정(상술한 알쯔하이머 병 외에, 예를 들어 파킨슨병 및 헌팅톤병[헌팅톤 무도병]), 및 또한 간질, 약물 중독, 우울증 및 불안증과 관련된 다양한 징후를 나타내는 질병을 포함한다.
본 발명의 추가의 태양은 바람직하게는 함유된 상기 1일 방출 가능한 용량(메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염들 중 하나)이 상이한, 2 가지 이상의 상이한 유형의 본 발명에 따른 상술한 TTS를 포함하는 포장 단위를 제공한다. 상이한 1일 방출 가능한 용량을 갖는 2 개 이상, 보다 바람직하게는 3 개 이상 및 특히 4 개 이상의 상이한 TTS 유형이 존재하는 것이 바람직하며, 동일한 1일 방출 가능한 용량을 갖는 TTS 유형은 바람직하게는 1 번보다 많이(동일한 종류의 다수의 유형) 나타날 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명에 따른 포장 단위는 1일 방출 가능한 초기 용량으로부터 출발하여 단계적인 증가(적정)에 의해 1일 방출 가능한 최대 용량이 달성될 수 있도록 필요한 만큼 많은 TTS를 포함한다. 바람직하게는 상기 최대 용량은 2, 3 또는 4 단계에 걸쳐 달성되며, 각각의 단계는 유사하거나 상이한 기간, 단일 또는 수회 적용 간격을 포함할 수 있다. 이와 관련하여 적용 간격은 경피로 투여되는 권장된 1일 용량이 문제의 TTS를 의도한 대로 사용할 때 실제로 방출될 수 있는 기간이다. 적용 간격이 예를 들어 48 시간인 경우, 상기 TTS는 경피로 투여되는 문제의 1일 용량이 상기 기간에 걸쳐 상기 TTS로부터 실제로 확실히 방출될 수 있도록 해야 한다.
바람직한 실시태양에서, 상기 적용 간격은 상기 활성 성분 농도와 관련하여 상술한 투여 간격에 상응한다.
본 발명은
메만틴 또는 그의 생리학적으로 적합한 염들 중 하나의 초기 비-경피, 바람직하게는 경구 또는 비경구 투여를 위한 하나 이상의 투여형, 및
본 발명에 따른 하나 이상의 TTS
를 포함하는, 중추 신경계의 질병을 치료하거나 예방하기 위한 키트를 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 태양은 중추 신경계의 질병을 치료하거나 예방하기 위한 상술한 TTS의 제조를 위한 메만틴 또는 생리학적으로 적합한 염 또는 전구 약물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 상기 중추 신경계의 질병은 치매, 보다 특히 알쯔하이머 병, 외상, 뇌졸중, 파킨슨 증후군, 헌팅톤 증후군, 간질, 약물 중독, 우울증 및 불안 상태로 이루어진 군 중에서 선택된다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제공되지만, 제한하는 것으로 이해해서는 안 된다.
실시예 1:
하기의 조성을 갖는 활성-성분-함유 패치 형태의 TTS를 제조하였다:
Figure pct00002
또한, 하기의 혼합비를 갖는 메만틴(유리 염기) 및 미글리올 812의 계량 용액을 제조하였다.
Figure pct00003
적합한 아크릴레이트, 예를 들어 듀로택(등록상표) 2516을 적합한 이형 라이너(예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트 시트, PET) 상에 코팅하고, 건조시키고, 적합한 폐쇄성 배면층(제1층)과 적층시켰다. 후속적으로, 예를 들어 상술한 바와 같은 듀로택(등록상표) 2516으로 제조된 제2층을 제조하지만, 적합한 배면층과 적층시키지 않는다. 대신에, 한정된 크기(예를 들어 10 ㎠)의 적합한 직물, 예를 들어 긴-섬유 페이퍼 LF26을 상기 건조된 아크릴레이트 층에 적용하고, 적합한 양의 상기 계량 용액을 상기 적합한 직물 상에 계량한다. 상기 제1층을 상기 이형 라이너 제거 후에 상기 직물을 함유하는 상기 제2층 상에 적층시킨다. 상기 TTS를 찍어낸 후에(상기 직물이 가운데 오도록), 적합한 물질, 바람직하게는 PET로 포장한다.
실시예 2:
실시예 1에 근거하여, 하기의 조성을 갖는 활성-성분-함유 패치(접착제 중의 약물) 형태의 8 개의 상이한 TTS를 제조하였다:
Figure pct00004
적합한 양의 메만틴 염산 염 또는 메만틴 염기를 처음에 충전하고, 유기 용매(예를 들어 에틸 아세테이트)로 현탁하거나 또는, 상기 염기의 경우, 상기 량(활성 성분의 양을 기준으로)의 약 1/3에 용해시킨다. 상기 적합한 양의 적합한 아크릴레이트의 첨가 후에, 상기 중합체 중에 상기 활성 성분의 균일한 분배가 보장되도록 교반을 수행하였다.
후속적으로, 적합한 추가의 원료 물질(2-1 및 2-2의 경우에 플라스토이드(등록상표) B 및 2-3의 경우에 Na 카프릴레이트 및 유드라지트(등록상표) E 및 2-4의 경우 Na 에탄올레이트 및 2-5 내지 2-8의 경우에 CaO)을 교반하면서 상기 덩어리에 가하고 균질한 덩어리가 수득될 때까지 추가로 교반하였다. 적합한 이형 라이너(예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트 시트, PET) 상에 코팅 후에, 상기 적층물을 건조시키고 적합한 폐쇄성 배면층 상에 적층시킨다. 여기에서, 필요한 두께 또는 활성 성분 부하를 달성하기 위해서, 실시예 2-1의 경우에 3 개 층을 함께 적층시켰으며(상기 아크릴레이트 층들 간의 안정화를 위해서 각각 적합한 직물(예를 들어 PET 부직포)과), 이는 2-2 및 2-3의 경우 직물 없이 3 개 층이었고, 2-4의 경우 2 개 층, 및 2-5 내지 2-8의 경우 1 개 층이었다. 상기 TTS를 찍어낸 후에, 적합한 물질, 바람직하게는 PET로 포장한다.
실시예 2-1, 2-2, 2-3 및 2-4에 따라 본 발명에 따른 TTS를 생체 내(토끼)에서 시험하였다. 투여 3일 후에(72 시간 후에 TTS 제거) 메만틴의 혈장 농도를 도 3에 나타낸다.
실시예 3:
실시예 2-7에 따라 TTS를 임상적인 인간 연구에서 시험하였다. 한 군의 피실험자들(군 1)에게, 각각의 경우에, 염기로서 계산된 메만틴 24.0 ㎎의 활성 성분 함량을 갖는 3 개의 활성-성분-함유 패치를 제공하였다. 24 시간 후에, 상기 패치들 중 하나를 제거하였다. 추가로 24 시간 후에, 추가의 패치를 제거하였다. 추가로 24 시간 후에, 마지막 패치를 제거하였다. 또 다른 군의 피실험자들(군 2)에게 48 시간 동안, 각각의 경우에, 염기로서 계산된 메만틴 24.0 ㎎의 활성 성분 함량을 갖는 2 개의 활성-성분-함유 패치를 제공하였다.
약동학적 매개변수들을 상기 측정된 혈장 농도로부터 측정하였으며 이를 하기 표에 개략한다:
Figure pct00005
상기 투여 후 TTS 중의 활성 성분의 잔류 함량을 마찬가지로 측정하였으며 모두 6 명의 피실험자들에게 대해서 하기 표에 개략한다:
Figure pct00006

Claims (15)

  1. 유리 염기 또는 생리학적으로 적합한 염 또는 전구 약물의 형태로 활성 성분 메만틴을 투여하기 위한 경피 치료 시스템으로서,
    활성 성분에 대해 불투과성인 배면층;
    활성 성분이 도입되는 저장 물질을 포함하는 하나 이상의 활성-성분-함유층;
    임의로 이형 라이너;
    24 시간 이상의 tmax
    를 가지며, 각각의 경피 치료 시스템이 서로 독립적으로 12 시간 이상 지속되는 투여 시간 간격으로, 상기 경피 치료 시스템 중 하나 이상의 연속적이거나 시차를 둔 투여가 치료를 필요로 하는 개인의 혈장 중에서 각각의 제 1 투여 시에 시작으로부터 하기의 활성 성분 농도를 달성하는 경피 치료 시스템:
    24 시간 후, 14 ng/㎖ 이상,
    48 시간 후, 27 ng/㎖ 이상,
    60 시간 후, 32 ng/㎖ 이상,
    72 시간 후, 37 ng/㎖ 이상,
    96 시간 후, 44 ng/㎖ 이상,
    144 시간 후, 54 ng/㎖ 이상,
    192 시간 후, 60 ng/㎖ 이상,
    240 시간 후, 63 ng/㎖ 이상, 및
    300 시간 후, 65 ng/㎖ 이상.
  2. 제 1 항에 있어서,
    각각의 투여 간격에 대해서, 적용 가능하다면, 동시에 투여된 경피 치료 시스템의 수로 나눈 지속 시간이 독립적으로 3 내지 8의 범위인 경피 치료 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    투여 간격당 하나의 경피 치료 시스템 투여 시 또는 투여 간격당 동시에 다수의 경피 치료 시스템 투여 시 활성 성분 농도를 달성하는 경피 치료 시스템.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 제 1 투여 시에 시작으로부터 하기의 활성 성분 농도를 달성하는 경피 치료 시스템:
    24 시간 후, 50 ng/㎖ 이하,
    48 시간 후, 90 ng/㎖ 이하,
    60 시간 후, 110 ng/㎖ 이하,
    72 시간 후, 130 ng/㎖ 이하,
    96 시간 후, 150 ng/㎖ 이하,
    144 시간 후, 180 ng/㎖ 이하,
    192 시간 후, 195 ng/㎖ 이하,
    240 시간 후, 200 ng/㎖ 이하, 및
    300 시간 후, 210 ng/㎖ 이하.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 투여 간격이 다른 투여 간격과 독립적으로 72 시간 이하일 때 활성 성분 농도를 달성하는 경피 치료 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여 간격에 걸쳐 평균된 경피 치료 시스템의 활성 성분 방출 속도가 0.2 내지 2.0 ㎎/시간의 범위이고/이거나;
    경피 치료 시스템의 약동학적 지연 tlag가 6 시간 이하인
    경피 치료 시스템.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    저장 물질이 활성-성분-불투과성 배면층과 활성-성분-투과성 막 물질 사이에 배열되는 경피 치료 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    저장 물질이
    액체이거나 또는 젤 형태이고 활성 성분이 부분적으로 또는 완전히 용해된 제제를 포함하고/하거나;
    중합체성 물질을 기초로 하고 활성 성분이 미세분산액으로서 용해되거나 분배된 기질을 포함하고/하거나;
    폴리아크릴레이트계 또는 폴리실리콘계 중합체성 물질을 포함하고/하거나;
    10 내지 50 중량%의 활성 성분을 함유하는 리포젤인
    경피 치료 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 생리학적으로 적합한 염으로서 존재하는 경피 치료 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서,
    활성-성분-함유층이 하나 이상의 염기성 물질을 추가로 포함하고, 상기 물질의 염기성이 활성 성분의 생리학적으로 적합한 염과 반응하여 활성 성분의 유리 염기를 방출하기에 충분한 경피 치료 시스템.
  11. 제 10 항에 있어서,
    염기성 물질이 염기성 곁가지 기를 갖는 중합체, 유기 염기 및 무기 염기로 이루어진 군 중에서 선택되는 경피 치료 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서,
    염기성 물질이 아미노알킬 곁가지 기를 갖는 아크릴레이트계 중합체; 무기 옥사이드 또는 하이드록사이드; 유기 아민 또는 그의 염; 알칼리 금속 알콜레이트 또는 카복실레이트 및 알칼리 토금속 알콜레이트 또는 카복실레이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 경피 치료 시스템.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성-성분-함유층이 활성-성분-함유층의 전체 중량을 기준으로 20 내지 90 중량%의 저장 물질, 10 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 임의로 5 내지 40 중량%의 염기성 물질을 포함하는 경피 치료 시스템.
  14. 중추 신경계의 질병을 치료하거나 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템의 제조를 위한 메만틴 또는 생리학적으로 적합한 염 또는 전구 약물의 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    중추 신경계의 질병이 치매, 외상, 뇌졸중, 파킨슨 증후군, 헌팅톤 증후군, 간질, 약물 중독, 우울증 및 불안 상태로 이루어진 군 중에서 선택되는 용도.
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