MX2012014653A - Sistemas transdermicos que comprenden memantina utiles en la prevencion o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. - Google Patents

Sistemas transdermicos que comprenden memantina utiles en la prevencion o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

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Rene Eifler
Eric Galia
Wolfgang Prange
Stefan Buller
Klaus Pusecker
Jan Stampfuss
Susanne Stoelben
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Abstract

La invención se relaciona con sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS, por sus siglas en inglés), que contienen como sustancia activa el antagonista del receptor NMDA memantina o una de sus sales fisiológicamente aceptables; el TTS pueden ser preparado y empleado para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.

Description

SISTEMAS TRANSDÉRMICOS QUE COMPRENDEN MEMANTINA ÚTILES EN LA PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se relaciona con Sistemas Terapéuticos Transdérmicos (TTS, por sus siglas en inglés), los cuales comprenden, como ingrediente activo, el antagonista del receptor NMDA memantina o una de sus sales fisiológicamente compatibles. Los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos pueden ser producidos y usados para tratar enfermedades del sistema nervioso central.
De acuerdo con la técnica anterior, las enfermedades del sistema nervioso central, más particularmente las demencias que comprenden formas de leves a moderadas de la enfermedad de Alzheimer, son tratadas por medio de inhibidores de la acetilcolinesterasa (por ejemplo, donepezil). Para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer de moderada a severa, se hace uso de los antagonistas del receptor NMDA.
El desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es causado por procesos neurodegenerativos con pérdida celular en la corteza o regiones del cerebro. Los nervios colinérgicos, incluyendo las áreas inervadas de este modo, son especialmente afectadas. En esta etapa temprana de la enfermedad, el sistema glutamatérgico es interrumpido. Como resultado de un excesivo influjo de calcio en las neuronas, puede darse neurodegeneración a largo plazo. Como la sinapsis glutamatérgica más importante, el complejo NMDA tiene un papel central aquí. La inhibición del complejo por medio de un antagonista selectivo puede proteger las áreas neuronales de daño excitatorio.
Los signos de la enfermedad de Alzheimer son ventrículos fuertemente ampliados, placas detectables microscópicamente, y ovillos neurofibrilares. La imagen clínica está usualmente caracterizada por pérdida de memoria y por decadencia gradual en la personalidad y el intelecto. A este respecto, la meta de un tratamiento para el Alzheimer es la de aliviar el sufrimiento personal y por tanto contrarrestar el aislamiento social. No está disponible una terapia curativa actualmente. A este respecto, se desea retrasar apropiadamente el desarrollo de la demencia, lo cual usualmente se lleva a cabo progresivamente. Una terapia paleatíva tiene las siguientes metas: el mejoramiento de la función cognitiva, la minimización de patrones de comportamiento neurológico perceptibles, el retraso de la progresión de la enfermedad, y la prevención de síntomas de ataque.
De acuerdo con la técnica anterior, se sabe que los antagonistas del receptor NMDA son adecuados como neuroprotectores, al prevenir el efecto dañino del glutamato en los receptores NMDA. El grupo de antagonistas del receptor NMDA incluye, por ejemplo, sustancias como la MK 801 , dextrometorfano, ketamina, memantina, amantadina, dextrofano, felbamato, acamprosato, MRZ 2/579, fenciclidina, aptiganel, y estas son una posibilidad tanto como sustancias individuales como en mezclas o como sales fisiológicamente compatibles de las mismas, por ejemplo, clorhidratos, citratos, maleatos, etc.
Se sabe que el uso de antagonistas del receptor de NMDA está limitado especialmente como resultado de efectos secundarios psicomiméticos; a este respecto, el uso extenso de los mismos no se ha visto a la fecha. El antagonista del receptor NMDA memantina (3,5-dimetil-9-aminoadamantano) o el clorhidrato del mismo es especialmente importante en el tratamiento de pacientes con Alzheimer. La memantina está aprobada para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer de moderada a severa. El medicamento está disponible en Alemania bajo el nombre de Axura®. El fármaco está disponible en la forma de gotas orales para ingestión o como tabletas recubiertas con película. La administración del medicamento debe llevarse a cabo solo bajo la supervisión de un cuidador, y la dosis del ingrediente activo tiene que ser incrementada paso a paso durante un periodo de varias semanas para minimizar en particular los efectos secundarios descritos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer de moderada a severa, como, entre otros, alucinaciones, desorientación, mareo, dolores de cabeza y fatiga. Después de la fase inicial, el medicamento debe ser estrictamente administrado una vez en la mañana y una vez en la tarde (gotas) o, cuando se usen las tabletas recubiertas con película, a la misma hora cada día.
Este horario de terapia estricto y la necesidad asociada de supervisión resultan en la desventajosa situación de un alto grado de esfuerzo o costos de terapia altos para el cuidado de estos pacientes.
Debido a las desventajas antes mencionadas, hay una necesidad de sistemas terapéuticos nuevos que superen estas desventajas, más particularmente aquellos sistemas en los que el grado de esfuerzo para el cuidado del paciente puedan ser reducidos.
De acuerdo con la técnica anterior, se sabe que los antagonistas de receptores NMDA puede opcionalmente ser usados en combinación con analgésicos en formas de dosificación tópicas para el tratamiento de dolor local (WO 00/03716; WO 03/015 699; US 2002/0016319, US 6, 194,000). US 2004/0102525, US 2003/0139698, y WO 04/009062 también describen la administración de antagonistas del receptor NMDA. WO 04/106275 describe sales específicas de antagonistas del receptor NMDA.
Sin embargo, las formas de dosificación de la técnica anterior no son adecuadas, o solo son adecuadas hasta cierto punto, para establecer, después de administración tópica, concentraciones de plasma sistémico de antagonistas del receptor NMDA que logren un efecto farmacológico suficiente por una duración suficiente. Con respecto a la permeabilidad transcutánea, no se describen datos experimentales en la técnica anterior.
Sin embargo, en la prevención o tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, sería especialmente deseable tener formas de dosificación específicas que puedan mantener concentraciones de plasma farmacológicamente efectivas durante un periodo comparativamente largo (por ejemplo, 12 horas, 24 horas, o más largo), entre otras cosas porque, en dichos casos, el grado de esfuerzo para el personal de cuidado de los pacientes puede ser reducido.
Por lo tanto, el objetivo de la invención es el de proporcionar una forma de dosificación para el tratamiento o prevención de enfermedades del sistema nervioso central, más particularmente demencias, preferiblemente enfermedad de Alzheimer, la cual tenga ventajas sobre las formas de dosificación de la técnica anterior.
Las ventajas pueden ser expresadas en términos de usabilidad, dosis, y /o compatibilidad. En la medida de lo posible, la forma de dosificación debe asegurar en una única administración concentraciones de plasma farmacológicamente efectivas del ingrediente activo por un periodo prolongado, por ejemplo por al menos 12 horas, preferiblemente por al menos 24 horas, o incluso por varios días, de modo que la administración renovada y por tanto también el monitoreo renovado por el personal de cuidado sean requeridos con menos frecuencia (por ejemplo, solo una vez al día).
Este objetivo se logra mediante la materia en cuestión de las reivindicaciones.
Se encontró que, sorprendentemente, se puede producir un Sistema Terapéutico Transdérmico que sea adecuado para administrar memantina transdérmicamente, siendo posible lograr la administración por al menos 12 horas por ejemplo, por ejemplo, durante un periodo prolongado, por al menos 24 horas por ejemplo, y durante este periodo se pueden mantener concentraciones de plasma efectivas farmacológicamente de memantina.
La invención proporciona un Sistema Terapéutico Transdérmico (TTS) para administrar el ingrediente activo memantina en la forma de la base libre o una sal fisiológicamente compatible o profármaco, en donde el TTS tiene: - una capa de respaldo impermeable al ingrediente activo; - al menos una capa que contiene el ingrediente activo que comprende un material de almacenamiento en el que el ingrediente activo es introducido; - opcionalmente un protector antiadherente; - una tmax de al menos 24 horas; y en donde la administración consecutiva o escalonada, preferiblemente repetida de uno o más de los Sistemas Terapéuticos Transdérmicos a la vez para intervalos de administración que duren cada uno al menos 12 horas independientmente uno del otro, preferiblemente durante un periodo total de al menos 300 horas, logra, en el plasma sanguíneo del individuo que requiere tratamiento, las siguientes concentraciones de ingrediente activo desde el principio en cada caso de la primera administración: después de 24 horas, al menos 14 ng/ml, preferiblemente al menos 16.2 ng/ml; después de 48 horas, al menos 27 ng/ml, preferiblemente al menos 29.2 ng/ml; después de 60 horas, al menos 32 ng/ml, preferiblemente al menos 34.5 ng/ml; después de 72 horas, al menos 37 ng/ml, preferiblemente al menos 39.1 ng/ml; después de 96 horas, al menos 44 ng/ml, preferiblemente al menos 46.6 ng/ml; después de 144 horas, al menos 54 ng/ml, preferiblemente al menos 56.5 ng/ml; después de 192 horas, al menos 60 ng/ml, preferiblemente al menos 62.3 ng/ml; después de 240 horas, al menos 63 ng/ml, preferiblemente al menos 65.5 ng/ml, y después de 300 horas, al menos 65 ng/ml, preferiblemente al menos 67.8 ng/ml.
Preferiblemente, la velocidad de liberación máxima del ingrediente activo no es de más de 100 pg/cm3.
El TTS de conformidad con la invención comprende el ingrediente activo memantina (3,5-dimetiladamantan-1-amina) en la forma de la base libre o una sal fisiológicamente compatible o profármaco. Para los propósitos de la descripción, el término "ingrediente activo" comprende memantina y solvatos fisiológicamente compatibles del mismo. La memantina puede estar presente en la forma de una base libre, en ta forma de sales fisiológicamente compatibles y/o en la forma de los solvatos, más particularmente los hidratos, u opcionalmente en la forma de cualquier mezcla de los compuestos antes mencionados.
En una modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención comprende memantina en la forma de la base libre. La preparación fundamental de la base libre de un clorhidrato es conocida para una persona con habilidad en la técnica. Por ejemplo, esto se puede lograr usando intercambiadores iónicos. Un método adicional es la extracción de un ambiente acuoso alcalino usando solventes orgánicos que son usualmente inmiscibles en agua o solo ligeramente miscibles. La base libre (3,5-dimetiladamantan-1 -amina) es obtenida al remover el solvente orgánico.
En otra modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención comprende memantina en la forma de una sal fisiológicamente compatible. Las sales fisiológicamente compatibles preferidas de memantina son, por ejemplo, el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sulfato de hidrógeno, fosfato, fosfato de hidrógeno, fosfato de dihidrógeno, acetato, propionato, lactato, citrato, ascorbato, formato, fumarato, maleato, sebacato, mesilato, y besilato de las mismas. Se le da preferencia particular al clorhidrato de memantina.
Los TTS de conformidad con la invención pueden comprender profármacos o memantina. El profármaco en este contexto quiere decir una sustancia farmacológica inactiva o menos activa que es convertida en un ingrediente activo (metabolito) solo como resultado del metabolismo del organismo. Ejemplos de profármacos de memantina de las sales fisiológicamente compatibles de los mismos están derivados en la función amino, por ejemplo, amidados con ácidos carboxílicós fisiológicamente compatibles. Estas amidas son entonces escindidas bajo condiciones fisiológicas, por catálisis enzimática si aplica. Otro ejemplo de un profármaco de memantina en el N-óxido de la misma.
El TTS de conformidad con la invención puede comprender sustancias farmacológicamente activas adicionales como ingrediente activo además de la memantina o sales fisiológicamente compatibles de la misma o profármacos. Sin embargo, preferiblemente ningún ingrediente activo adicional está presente además de la memantina o sales fisiológicamente compatibles de la misma.
Preferiblemente, el TTS de conformidad con la invención es un yeso que contiene el ingrediente activo.
Usualmente, dicho TTS comprende al menos: a) una capa de respaldo impermeable al ingrediente activo; se le da preferencia a una capa de respaldo que es impermeable al agua en forma líquida y/o vapor de agua; b) al menos una capa que contiene el ingrediente activo que al menos en parte cubre el respaldo impermeable y está preferiblemente equipada en si misma para ser adhesiva y sensible a la presión. Opcionalmente, una capa adicional adherente sensible a la presión puede ser aplicada para asegurar adhesión suficiente sobre la piel; c) opcionalmente un protector antiadherente que cubre la capa que contiene el ingrediente activo y puede ser desprendido de la misma. Se le da preferencia a un protector antiadherente que es impermeable al agua en forma líquida y/o vapor de agua.
El protector antiadherente opcional es usualmente removido antes de la administración del TTS para exponer la capa adhesiva. El protector antiadherente puede, por ejemplo, consistir en polietileno, poliester, tereftalato de polietileno, polipropileno, polisiloxano, cloruro de polivinilo o poliuretano y, opcionalmente, en fibras de papel tratadas, como celofán por ejemplo, y pueden opcionalmente tener una silicona, flurorosilicona y un recubrimiento de fluorocarbono.
El TTS de conformidad con la invención tiene una capa de respaldo impermeable al ingrediente activo y una o más capas que contienen el ingrediente activo, pero no todas las capas, además de la capa de respaldo, tienen que contener el ingrediente activo.
En una modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención tiene en total no más de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 capas diferentes. En otra modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención tiene en total al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 capas diferentes.
La capa de respaldo impermeable al ingrediente activo (capa de superficie) del TTS de conformidad con la invención es preferiblemente impermeable a las sustancias presentes en la capa que contiene el ingrediente activo y en la capa adhesiva, más particularmente al ingrediente activo posiblemente presente, y es preferiblemente inerte y puede estar formada de polímeros como poliésteres, por ejemplo ftalato de polietileno, poliolefinas, como polietilenos, polipropilenos o polibutilenos, policarbonatos, óxidos de polietileno, politereftalatos como tereftalatos de polietileno, poliuretanos, poliestirenos, poliamidas, poliimidas, acetatos de polivinilo, cloruros de polivinilo y/o cloruros de polivinilideno, copolímeros como copolimeros de acrilonitrilo/butadieno/estireno que contienen fibras de papel, fibras textiles y/o mezclas de las mismas, las cuales pueden ser metalizadas o pigmentadas si se requiere. La capa de respaldo puede también estar formada de una combinación de lámina de metal y capa polimérica. Los polímeros especificados pueden ser usados como película, tela, fieltro o espuma.
La capa impermeable al ingrediente activo preferiblemente tiene un grosor de capa en la escala de 15 a 2000 µ?t».
El TTS de conformidad con la invención tiene una capa que contiene el ingrediente activo que comprende un material de almacenamiento en el que se introduce el ingrediente activo. Esta capa que contiene el ingrediente activo puede además ser adhesiva y sensible a la presión, por el ingrediente activo estando presente disuelto y/o disperso en una matriz junto con el adhesivo (fármaco en adhesivo). Sin embargo, la capa que contiene el ingrediente activo y la capa adhesiva pueden también estar separadas en el TTS de conformidad con la invención.
La capa que contiene el ingrediente activo preferiblemente tiene un grosor de capa en la escala de 10 a 9000 pm.
El TTS de conformidad con la invención puede, por ejemplo, estar en la forma de un sistema controlado por membrana (TTS de reservorio) o un sistema controlado por difusión (TTS de matriz) (cf. K. H. Bauer, et al., Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology]; R. H. Müller, et al., Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen [Pharmaceutical Technology: Modern Dosage Forms]).
Un TTS de reservorio usualmente comprende una bolsa plana que es autoadhesiva sobre la piel y comprende los ingredientes activos en forma disuelta. Frente al lado de la piel, la bolsa está equipada con una membrana que es permeable al ingrediente activo y controla la liberación del ingrediente activo. La capa adhesiva y la capa que contiene el ingrediente activo (reservorio) son usualmente subunidades separadas espacialmente.
En el caso de un TTS de matriz, el ingrediente activo está embebido en una matriz y puede estar presente en forma disuelta o dispersa en un estado líquido, semi-sólido o sólido. Si la matriz tiene además propiedades adhesivas, la capa adhesiva es también la capa que contiene el ingrediente activo (fármaco en adhesivo). Sin embargo, también es posible que la capa adhesiva y la capa que contiene el ingrediente activo - en cuanto al TTS de reservorio - estén separadas. En este caso, la capa adhesiva puede ser aplicada completamente, parcialmente o anularmente sobre la capa que contiene el ingrediente activo o sobre la membrana del reservorio.
La composición y estructuración de la matriz y/o de la membrana hacen posible regular la liberación del ingrediente activo. En relación con detalles adicionales, se puede hacer referencia a, por ejemplo, T.K. Gosh, Transdérmico and Topical Drug Delivery Systems Es Into Practice, CRC Press, 1997; R.O. Potts et al., Mechanisms of Transdérmico Drug Delivery (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Marcel Dekker, 1997; and R. Gurny et al., Dermal and Transdérmico Drug Delivery. New Insights and Perspectives, Wissenschaftliche VG., Stuttgart, 1998.
Los adhesivos que pueden ser usados para producir la capa adhesiva del TTS de conformidad con la invención son adhesivos sensibles a la presión (PSAs, por sus siglas en inglés). La capa adhesiva puede, por ejemplo, estar formada como una región adhesiva o superficie adhesiva que bordea lateralmente la capa que contiene el ingrediente activo. Por ejemplo, los polímeros como poliacrilatos, éteres de polivinilo, poliisobutilenos (PIBs, por sus siglas en inglés), copolimeros de estireno/isopreno o butadieno/estireno o gomas de poliisopreno son adecuados para producir la capa adhesiva. También son adecuadas las siliconas adhesivas, como los polidimetilsiloxanos opcionalmente reticulados, por ejemplo. Además, resinas como, por ejemplo, ésteres o glicinas, glicerol o pentaeritritol, o resinas de hidrocarburo como politerpenos, son adecuadas. Los adhesivos basados en acrilatos son producidos por polimerización de acrilatos, metacrilatos, alquil acrilatos y/o alquil metacrilatos, opcionalmente con monómeros insaturados adicionales, como acrilamida, dimetilacrilamida, acrilato de dimetilaminoetil, acrilato de hidroxietil, acrilato de hidroxipropil, acrilato de metoxietil, metacrilato de metoxietil, acrilonitrilo y/o acetato de vinilo. Los ejemplos de polímeros adecuados están disponibles comercialmente bajo el nombre Durotak®, por ejemplo los productos 2516, 2287, 900A o 9301. Otros polímeros adecuados comercialmente disponibles son poliisobutilenos, poliacrilatos como, por ejemplo, GMS 3083, Plastoid B y Eudragit® E 100.
La capa adhesiva puede adicionalmente comprender excipientes, como plastificantes, por ejemplo ftalatos como dibutil ftalatos, aceites minerales, ésteres de ácido cítrico, o ésteres de glicerol, mejoradores de penetración de la piel, por ejemplo sulfóxido de dimetil, agentes de pegajosidad, sustancias de relleno (como óxido de cinc o sílice), entrelazadores, conservadores y/o solventes. Dichos excipientes son conocidos para una persona con habilidad en la técnica. A este respecto, se puede hacer referencia a, por ejemplo, R. Niedner et al., Dermatika: therapeutischer Einsatz, Pharmakologie und Pharmazie [Dermatics: Therapeutic Use, Pharmacology and Pharmacy], Wiss. Verl.-Ges. 1992; H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzénde Gebiete [Encyclopedia of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Related Fields], Editio Cantor Aulendorff, 2002.
El ingrediente activo está presente en la capa que contiene el ingrediente activo en forma disuelta o sólida. Preferiblemente, el ingrediente activo está presente en forma completamente disuelta, es decir, preferiblemente prácticamente no se pueden detectar porciones cristalinas del ingrediente activo. En una modalidad preferida, la concentración del ingrediente activo en la capa que contiene el ingrediente activo de conformidad con la invención es de al menos 25%, más preferiblemente de al menos 50%, incluso más preferiblemente de al menos 66%, de lo más preferiblemente de al menos 75% y en particular, sin embargo, de al menos 80% de su concentración de saturación. Una persona con habilidad en la técnica sabe cómo determinar la concentración de saturación. Por ejemplo, la concentración de saturación aún debe ser alcanzada cuando un cristal del ingrediente activo puro es contactado con la capa que contiene el ingrediente activo y es absorbido, es decir, disuelto, de este modo al cabo de 5 minutos. Si el ingrediente activo está presente al menos parcialmente en forma sólida, el sistema es preferiblemente una microdispersión.
La capa que contiene el ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención comprende un material de almacenamiento en el que el ingrediente activo es introducido.
En una modalidad preferida, el material de almacenamiento está dispuesto entre la capa de respaldo impermeable al ingrediente activo y un material de membrana permeable al ingrediente activo, y entonces el TTS de conformidad con la invención es preferiblemente un TTS de reservorio.
En otra modalidad preferida, el material de almacenamiento sirve como una matriz, y entonces el TTS de conformidad con la invención es preferiblemente un TTS de matriz.
Los materiales de almacenamiento adecuados son polímeros formadores de matrices naturales o (semi)sintéticos. Los polímeros formadores de matrices que pueden ser mencionados son, por ejemplo, polietilenos, polietilenos clorados, polipropilenos, poliuretanos, policarbonatos, ésteres de poliacrílico, poliacrilatos, polimetacrilatos, alcoholes polivinílicos, cloruros de polivinilo, cloruros de polivinilideno, polivinilpirrolidonas, tereftalatos de polietileno, politetrafluoroetilenos, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de acrilato de etileno/etilo, copolímeros de acetato de etileno/vinilo, copolímeros de alcohol de etileno/vinilo, copolímeros de etileno/vinil-oxietanol, copolímeros de acetato de cloruro de vinilo/vinilo, copolímeros de acetato de vinilpirrolidona/etileno/vinilo, gomas, homopolímeros sintéticos similares a la goma, copolímeros o polímeros de bloque, siliconas, derivados de la silicona como copolímeros de polisiloxano/polímetacrilato, derivados de la celulosa, como éteres de celulosa, más particularmente metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y/o mezclas de las mismas. Se le da particular preferencia a poliacrilatos o polisiliconas.
El material de almacenamiento puede comprender los polímeros antes mencionados que son adecuados para producir la capa adhesiva (fármaco en adhesivo).
La cantidad de material de almacenamiento es preferiblemente de 10 a 99.9% en peso basada en el peso total de la capa que contiene el ingrediente activo, más preferiblemente de 50 a 95% en peso.
Con respecto a las proporciones del material de almacenamiento al contenido de ingrediente activo, se le da preferencia a relaciones selectivas de 99:1 a 50:50 (masa del material de almacenamiento : masa del ingrediente activo), preferiblemente de 95:5 a 60:40. En modalidades preferidas, la selección es de 99.5:0.5 a 80:20 (masa de matriz : masa de ingrediente activo), preferiblemente de 99:1 a 85:15. La razón para la proporción relativamente alta del ingrediente activo es el relativamente alto nivel de sustancia necesario para tratar la enfermedad de Alzheimer de moderada a severa.
Preferiblemente, el material de almacenamiento comprende: - una preparación que está en forma liquida o en gel y en la que el ingrediente activo está parcial o completamente disuelto; y/o - una matriz que está basada en un material polimérico y en la que el ingrediente activo está disuelto o distribuido como una microdispersión; y/o - un poliacrilato- o material polimérico basado en polisilicona; y/o - un lipogel que preferiblemente contiene de 10 a 50% en peso del ingrediente activo.
En una modalidad preferida, la capa que contiene el ingrediente activo comprende un hidrogel o un lipogel. Para los propósitos de la descripción, los hidrogeles son geles que comprenden agua y/u otras sustancias que son hidrofílicas o completa o parcialmente miscibles en agua, dichas sustancias dando al gel su propiedades hidrofílicas. Para los propósitos de la descripción, los lipogeles son geles que principalmente comprenden sustancias que no son miscibles en agua y que dan al gel sus propiedades lipofílicas.
En una modalidad preferida, el ingrediente activo está presente en la capa que contiene el ingrediente activo como una sal fisiológicamente compatible, más particularmente como clorhidrato de memantina. Preferiblemente, la capa que contiene el ingrediente activo adicionalmente comprende al menos un material básico, la basicidad del cual es suficiente para reaccionar con la sal fisiológicamente compatible del ingrediente activo para liberar la base libre del ingrediente activo. Los materiales básicos adecuados son conocidos para una persona con habilidad en la técnica y su aptitud puede ser evaluada basándose en el valor pKa de la base de memantina. Preferiblemente, el material básico es seleccionado del grupo que consiste en polímeros que tienen grupos secundarios básicos, bases orgánicas y bases inorgánicas. En una modalidad preferida, el material básico es seleccionado del grupo que consiste en polímeros basados en acrilato, que tienen grupos secundarios de aminoalquilo; hidróxidos u óxidos inorgánicos, más particularmente óxidos de metal alcalino u óxidos de metal alcalinotérreo; aminas orgánicas o sales de las mismas; alcoholatos de metal alcalino o carboxilatos o alcoholatos de metal alcalinotérreo o carboxilatos.
Los ejemplos preferidos de materiales básicos adecuados son óxido de calcio (CaO), etanolato de sodio, y copolímeros de metacrilato básicos como, por ejemplo, Eudragit® E 100.
En una modalidad preferida, la capa que contiene el ingrediente activo comprende de 20 a 90% en peso de material de almacenamiento, de 10 a 50% en peso del ingrediente activo, y opcionalmente de 5 a 40% en peso de material básico, basándose en el peso total de la capa que contiene el ingrediente activo.
La capa que contiene el ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención puede comprender no solo el ingrediente activo y el adhesivo posiblemente presente sino también agentes de pegajosidad, plastificantes, promotores de la permeación, sustancias mejoradoras de la viscosidad, solubilizantes, entrelazadores, conservadores, emulsificantes, espesantes y/u otros excipientes tradicionales. Dichos aditivos son conocidos para una persona con habilidad en la técnica.
Los ejemplos de agentes mejoradores de la solubilidad y/o promotores de la permeación son acetilacetona, citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, alcohol bencílico, estearato de butilo, lactato de cetilo, palmitato de cetilo, estearato de cetilo, alcohol cetilestearilo/alcohol cetilo, clorobutanol, cineol, sulfóxido de decil metilo, oleato de decilo, ftalato de dibutilo, éter monoetílico de dietilen glicol, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, adipato de diisopropilo, ftalato de dimetilo, adipato de dioctilo, glicol dipropileno, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, alcohol estearilo, aceite de cacahuate, lactato de etilo, linoleato de etilo, etil (9, 12, 15)-linolenato, eugenol, farnesol, glicerol, éster acetil glicerilo, estearato de glicerilo, distearato de glicol, glioxal, hexadecanol, hexilen glicol, estearato de isobutilo, estearato de isocetilo, oleato de isodecilo, lanolato de isopropilo, miristato de isopropilo/palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, neopentanoato de isostearilo, dietanolamida de ácido láurico, limoneno, ácido linoleico, dietanolamida de ácido linolenico, menta alcanfor, lactato de miristilo, miristato de miristilo, estearato de miristilo, acetato de m-tolilo, octildodecanol, palmitato de octilo, estearato de octilo, dietanolamida de ácido oleico, alcohol oleil, oleato oleil, alcohol feniletílico, propilen glicol, propilen carbonato, ácido isosteárico, ácido octanoico, aceite de ricino hidrogenado, 1 ,3-butilen glicol, aceite de cártamo, escualano, escualeno, triacetina, triacetato de gliceril, citrato de trietilo, ácido undecilénico, (+)-fenchona, sulfato de éter lauril amonio, colesterol, lecitina, hidroxiestearato de glicerol, mono- y diglicéridos de ácidos grasos, caprilato de sodio, sulfato de éter lauril de sodio, sales de ácidos grasos de Na/K, sulfato de lauril Na, estearato de PEG-2, sulfoccinato de sodio, ésteres de poliglicerilo de ácidos grasos, éteres de alquil polioxietileno, cetomacrogol, ésteres de sorbitán de ácidos grasos de polioxietileno, propilen glicol estearato, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, dietanolamida de ácido esteárico, triglicéridos de cadena media (preferiblemente Ci2-C14 de conformidad con Ph. Eur.).
Los solubilizantes que se pueden usar con N-metil-2-pirrolidona, laurilpirrolidona, trietanolamina, triacetina, éter monoetil glicol dietileno, derivados de ácidos grasos de alcoholes grasos y/o alcoholes polihidricos de bajo peso molecular como, por ejemplo, propilen glicol o glicerol.
Para los propósitos de la descripción, una sustancia mejoradora de la viscosidad es preferiblemente un formador de gel, es decir, una sustancia que, primeramente, mejore la viscosidad de la composición y, en segundo lugar, soporte la formación de gel de la misma. Ejemplos de dichas sustancias mejoradoras de la viscosidad son gelatinas (por ejemplo, gelatina), harina de algarroba (por ejemplo, Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN-1), pectinas como la pectina de cítricos (por ejemplo, Cesapectin® HM Médium Rapid Set), pectina de manzana, pectina de cáscara de lima, almidón de maíz de cera (C*Gel® 04201), alginato de sodio (por ejemplo, Frimulsion® ALG (E401)), goma guar (por ejemplo, Frimulsion® BM, Polygum® 26/1-75), iota-carragenina (por ejemplo, Frimulsion® D021), goma karaya, goma gellan (por ejemplo, Kelcogel® F, Kelcogel® LT100), galactomanano (por ejemplo, Meyprogat® 150), goma tara (por ejemplo, Polygum® 43/1 ), alginato de glicol propileno (por ejemplo, Protanal® Ester SD-LB), hialuronato de sodio, tragacanto, goma tara (por ejemplo, Vidogum® SP 200), polisacárido fermentado Welan Gum (por ejemplo, K1A96), goma de xantano (por ejemplo, Xantural® 180).
Cuando el ITS de conformidad con la invención está formado de conformidad con el sistema de reservorio, la membrana del reservorio puede consistir en polímeros inertes, como, por ejemplo, polietilenos, polipropilenos, acetatos de polivinil, poliamidas, copolímeros de acetato de etileno/vinilo y/o siliconas. La membrana del reservorio hace posible lograr una liberación controlada del ingrediente activo desde el reservorio.
La matriz que contiene el ingrediente activo o el reservorio que contiene el ingrediente activo puede también comprender un solvente, como, por ejemplo, agua, etanol, 1 propanol, isopropanol, un alcohol polihídrico de bajo peso molecular, por ejemplo propileo glicol o glicerol, o un éster, como miristato de isopropilo, o mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, la matriz que contiene el ingrediente activo o el reservorio que contiene el ingrediente activo no contiene sustancialmente, sin embargo, etanol y/o isopropanol.
Los conservadores para la capa que contiene el ingrediente activo que pueden ser usados son antioxidantes, como la vitamina E, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, parabenos, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, y/o agentes quelantes, como ácido etilendiaminotetraacético disódico, citrato de potasio o de sodio. Además, los conservadores adecuados con ésteres PHB, como éster de metilo PHB y éster de propilo PHB, cloruro de benzalconio, clorhexidina, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido propiónico, ácido salicílico y sales de los mismos, formaldehido y paraformaldehído, hexaclorofeno, o-fenilfenol, piritiona de cinc, sulfitos inorgánicos, iodato de sodio, clorbutol, ácido dehidroacético, ácido fórmico, dibromohexamida, merthiolate, sales fenilmercúricas (compuestos fenil-Hg), ácido undecilénico, hexetidina, bronidox, bronopol, alcohol 2,4-diclorobencilico, triclocarbán, paraclorometacresol, triclosan, paraclorometaxilenol, derivados de imidazolidinilurea, clorhidrato de biguanida de polihexametileno, fenoxietanol, metenamina, Dowicil 200, 1-imidazolil-(4-clorofenoxi)-3,3'-dimetilbutan-2-ona, dimetilhidantoína, alcohol bencílico, 1 -hidrox¡-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2-piridona, 1 ,2-dibromo-2,4-dicianobutano, 3,3'-dibromo-5,5'-dicloro-2,2-dihidroxidifenilmetano, isopropil- metacresol, y Kathon.
El TTS de conformidad con la invención puede también comprender, en una o más capas, al menos un plastificante seleccionado del grupo que abarca alcoholes de cadena larga como dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos carboxílicos con alcoholes polietoxilados, diésteres de ácidos dicarboxílicos alifáticos como ácido adipico, y triglicéridos de cadena media de ácido caprílico y/o ácido cáprico, aceite de coco, alcoholes polihídricos como 1 ,2-propanediol, ésteres de alcoholes polihídricos como glicerol con ácido levulínico o ácido caprílico, y alcoholes polihídricos eterificados.
El TTS de conformidad con la invención puede ser producido de conformidad con los procedimientos de producción conocidos, más particularmente para parches que contienen el ingrediente activo con pasos del procedimiento como laminación, taladrado, delaminación, desenmallado, cortado, rebobinado, montado o medido (cf. Verpackungs-Rundschau 4/2002, 83-84).
El ingrediente activo es liberado del TTS de conformidad con la invención preferiblemente de manera controlada. El TTS de conformidad con la invención preferiblemente tiene una velocidad de liberación del ingrediente activo máxima de no más de 100 pg/cm2 por hora, preferiblemente no más de 95 pg/cm2 por hora, no más de 90 pg/cm2 por hora o no más de 85 pg/cm2 por hora; más preferiblemente no más de 80 pg/cm2 por hora, no más de 75 pg/cm2 por hora o no más de 70 pg/cm2 por hora; incluso más preferiblemente no más de 65 pg/cm2 por hora, no más de 60 pg/cm2 por hora o no más de 55 pg/cm2 por hora; más preferiblemente no más de 50 pg/cm2 por hora, no más de 45 pg/cm2 por hora o no más de 40 pg/cm2 por hora; y en particular no más de 35 pg/cm2 por hora o no más de 32 pg/cm2 por hora.
En una modalidad preferida, la velocidad de liberación del ingrediente activo máxima está en la escala de 20±15 pg/cm2 por hora, más preferiblemente 20±12.5 pg/cm2 por hora, incluso más preferiblemente 20±10 pg/cm2 por hora, de lo más preferiblemente 20±7.5 pg/cm2 por hora, y en particular 20±5 pg/cm2 por hora. En otra modalidad preferida, la velocidad de liberación del ingrediente activo máxima está en la escala de 25±10 pg/cm2 por hora, incluso más preferiblemente 25±7.5 pg/cm2 por hora, de lo más preferiblemente 25±5 pg/cm2 por hora, y en particular 25±2.5 pg/cm2 por hora. En otra modalidad preferida, la velocidad de liberación del ingrediente activo máxima está en la escala de 30±5 pg/cm2 por hora, incluso más preferiblemente 30±2.5 pg/cm2 por hora.
Usualmente, la velocidad de liberación cambia durante el intervalo de administración del TTS. Por ejemplo, la cantidad de ingrediente activo en el TTS disminuye continuamente como resultado de la liberación, y también la piel puede desarrollar un cierto efecto de almacenamiento. Ambos efectos pueden influenciar la velocidad de liberación.
La velocidad de liberación máxima de un TTS y la determinación de la misma son conocidas para una persona con experiencia en la técnica. La velocidad de liberación máxima puede ser especificada como la permeación máxima de la piel humana y determinada in vitro usando, por ejemplo, una célula de Franz. Preferiblemente, es determinada bajo las condiciones expuestas en la parte experimental.
El TTS de conformidad con la invención tiene una tmax de al menos 24 horas, más preferiblemente de al menos 26 horas, incluso más preferiblemente de al menos 28 horas, de lo más preferiblemente de al menos 30 horas, y en particular de al menos 32 horas. En una modalidad preferida del TTS de conformidad con la invención, la tmax está en la escala de 36±12 horas, más preferiblemente 36±10 horas, incluso más preferiblemente 36±8 horas, de lo más preferiblemente 36±6 horas, y en particular 36±4 horas. En otra modalidad preferida del TTS de conformidad con la invención, la tmax está en la escala de 32±8 h, más preferiblemente 32±7 horas, incluso más preferiblemente 32±6 horas, de lo más preferiblemente 32±5 horas, y en particular 32±4 horas. En una modalidad adicional preferida del TTS de conformidad con la invención, la tmax está en la escala de 28±4 horas, más preferiblemente 28±3 horas, de lo más preferiblemente 28±2 horas.
Preferiblemente, la ax está definida como el tiempo que ha transcurrido antes de que la concentración máxima del ingrediente activo en el plasma sanguíneo (Cmax) es alcanzada durante la única y primera administración del TTS de conformidad con la invención, medida empezando desde la aplicación del TTS sobre la piel. Los métodos adecuados para determinar la tmax y Cmax son conocidos para una persona con habilidad en la técnica.
El TTS de conformidad con la invención preferiblemente tiene una Cmax de al menos 4 ng/ml, al menos 4.5 ng/ml, al menos 5 ng/ml, o al menos 5.5 ng/ml, más preferiblemente al menos 6 ng/ml, incluso más preferiblemente al menos 8 ng/ml, de lo más preferiblemente al menos 10 ng/ml, y en particular al menos 12 ng/ml.
El TTS de conformidad con la invención preferiblemente tiene un retraso farmacocinético tiag de no más de 6 horas, más preferiblemente 1.33±1.00 horas, incluso más preferiblemente 1.33±0.66 horas, y en particular 1.33±0.33 horas. El retraso farmacocinético tiag del TTS de conformidad con la invención es por tanto sorprendentemente corto, y esto es ventajoso. Por ejemplo, las concentraciones de plasma efectivas del ingrediente activo son alcanzadas en un tiempo comparativamente corto después de la aplicación del TTS sobre la piel.
El TTS de conformidad con la invención preferiblemente tiene una duración de detectabilidad bioanalítica tias( de al menos 200 horas, más preferiblemente al menos 220 horas, y en particular al menos 240 horas.
El TTS de conformidad con la invención preferiblemente tiene una vida media del ingrediente activo farmacocinético .z en la escala de 60-100 horas, más preferiblemente en la escala de 52±25 horas, más preferiblemente 52±15 horas, de lo más preferiblemente 52±10 horas, y en particular 52±5 horas.
Los métodos adecuados para determinar estos parámetros farmacocinéticos son conocidos para una persona con habilidad en la técnica.
El determinar la concentración del ingrediente activo en el plasma sanguíneo es igualmente conocido para una persona con habilidad en la técnica. Es preferiblemente llevada a cabo por LC, por ejemplo HPLC, preferiblemente pareada con MS (LC-MS o HPLC- S).
El TTS de conformidad con la invención preferiblemente tiene una variedad interindividual baja, preferiblemente no más de 25%, más preferiblemente no más de 20%. La ventaja de dicha variabilidad interindividual baja es que los niveles sanguíneos alcanzados ¡n vivo pueden ser predichos con precisión, y esto está también asociado con, entre otros, seguridad terapéutica incrementada.
Con una variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos de no más de 25%, el TTS de conformidad con la invención difiere de los otros TTSs que están hechos para administrar otros ingredientes activos. Por ejemplo, un TTS para administrar el ingrediente activo rivastigmina ha sido reportado, para el cual la variabilidad de los parámetros es >32% (cf. G. Lefévre et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics, 83(1 ), 2008, 106- 14).
En una modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención tiene, después de su uso pretendido, un contenido residual comparativamente bajo de ingrediente activo. Preferiblemente, el contenido residual después de la administración por 24 horas es de no más de 75% en peso, más preferiblemente de no más de 70% en peso, incluso más preferiblemente de no más de 65% en peso, y en particular de no más de 60% en peso, de la cantidad originalmente presente en el TTS. Por razones de economía y también de seguridad, esto es ventajoso.
El TTS de conformidad con la invención está formado de modo que la administración consecutiva, o escalonada, o preferiblemente repetida de uno o más de los TTSs de conformidad con la invención a la vez para intervalos de administración, cada uno durando al menos 12 horas independientemente uno del otro durante un periodo total de al menos 300 horas, alcance, en el plasma sanguíneo del individuo que requiere tratamiento, las siguientes concentraciones de ingrediente activo desde el principio en cada caso de la primera administración: después de 24 horas, al menos 14 ng/ml, preferiblemente al menos 16.2 ng/ml; después de 48 horas, al menos 27 ng/ml, preferiblemente al menos 29.2 ng/ml; después de 60 horas, al menos 32 ng/ml, preferiblemente al menos 34.5 ng/ml; después de 72 horas, al menos 37 ng/ml, preferiblemente al menos 39.1 ng/ml; después de 96 horas, al menos 44 ng/ml, preferiblemente al menos 46.6 ng/ml; después de 144 horas, al menos 54 ng/ml, preferiblemente al menos 56.5 ng/ml; después de 192 horas, al menos 60 ng/ml, preferiblemente al menos 62.3 ng/ml; después de 240 horas, al menos 63 ng/ml, preferiblemente al menos 65.5 ng/ml, y después de 300 horas, al menos 65 ng/ml, preferiblemente al menos 67.8 ng/ml.
La administración repetida es preferiblemente llevada a cabo consecutivamente sin retrasos, es decir, cuando el uno o más TTSs de conformidad con la invención son removidos al final de un intervalo de aplicación, el uno o más TTSs de conformidad con la invención para el siguiente intervalo de aplicación es aplicado inmediatamente. Preferiblemente, el intervalo de tiempo en el que puede no haber TTSs de conformidad con la invención aplicados al cuerpo es de no más de 10 minutos, más preferiblemente de no más de 5 minutos.
En una modalidad preferida, todos los TTSs de conformidad con la invención son administrados sobre la misma área de piel del individuo durante el periodo total, es decir, un área de piel dada del individuo es sobrepuesta o enyesada repetidamente con TTSs de conformidad con la invención.
En otra modalidad preferida, todos los TTSs de conformidad con la invención son administrados cada vez sobre diferentes áreas de piel del individuo durante el periodo total, es decir, un área de piel dada del individuo no es sobrepuesta o enyesada repetidamente con TTSs de conformidad con la invención.
Los TTSs de conformidad con la invención son aplicados para intervalos de administración consecutivos, cada uno durando al menos 12 horas independientemente uno del otro, preferiblemente durante un periodo total de al menos 300 horas. Cuando cada intervalo de administración dura, por ejemplo, 12 horas, entonces al menos 25 intervalos de administración consecutivos se requieren para cubrir el periodo total de al menos 300 horas. Cuando cada intervalo de administración dura, por ejemplo, 18 horas, entonces, de conformidad, al menos 17 intervalos de administración consecutivos se requieren para cubrir el periodo total de al menos 300 horas.
Los intervalos de administración individuales pueden tener la misma duración o diferir en duración. Preferiblemente, todos los intervalos de administración son igualmente largos, preferiblemente 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, 22 horas, 24 horas, 26 horas, 28 horas, 30 horas, 32 horas, 34 horas, 36 horas, 38 horas, 40 horas, 42 horas, 44 horas, 46 horas, 48 horas, 50 horas, 52 horas, 54 horas, 56 horas, 58 horas, 60 horas, 62 horas, 64 horas, 66 horas, 68 horas, 70 horas o 72 horas cada uno. En una modalidad preferida, cada intervalo de administración es, independientemente de los otros, de no más de 168 horas o de no más de 144 horas, más preferiblemente de no más de 120 horas o de no más de 96 horas, incluso más preferiblemente de no más de 72 horas o de no más de 48 horas, más preferiblemente de no más de 36 horas o de no más de 24 horas, y en particular de no más de 12 horas.
Los intervalos de administración son explicados en más detalle en las Figuras 1 y 2. Ambas Figuras muestran esquemáticamente el curso de la concentración mínima de plasma sanguíneo del ingrediente activo con el paso del tiempo. En la Figura 1 , cada barra en la tabla representa un intervalo de administración de 12 horas; en la Figura 2, cada barra representa un intervalo de administración de 24 horas. La altura de las barras representa en cada caso la concentración mínima de plasma sanguíneo conseguida.
Durante cada intervalo de administración, es posible aplicar un solo TTS de conformidad con la invención o aplicar, simultáneamente en cada caso, múltiples TTSs de conformidad con la invención. El número de TTSs aplicados puede diferir de un intervalo de administración a otro intervalo de administración. Preferiblemente, el número de TTSs aplicados es idéntico en cada intervalo de administración.
En una modalidad preferida, las concentraciones de ingrediente activo mencionadas son alcanzadas después de administrar un TTS de conformidad con la invención por intervalo de administración o después de administrar, simultáneamente, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince o dieciséis TTSs de conformidad con la invención por intervalo de administración.
En una modalidad preferida, para cada intervalo de administración, la duración en horas dividida entre el número de, si aplica, TTSs aplicados simultáneamente está independientemente en la escala de 4 a 24, más preferiblemente de 5 a 20, incluso más preferiblemente de 6 a 18. En una modalidad preferida, para cada intervalo de administración, la duración en horas dividida entre el número de, si aplica, TTSs aplicados simultáneamente está independientemente en la escala de 3 a 8, más preferiblemente de 4 a 7, y en particular aproximadamente 6.
Las modalidades preferidas del TTS de conformidad con la invención que alcanzan las concentraciones de ingrediente activo arriba descritas son enlistadas de la siguiente manera: 122, 123, 124, 182, 183, 184, 185, 243, 244, 245, 246, 247, 365, 366, 367, 368, 369, 3610, 3611, 487, 488, 489, 4810, 4811, 4812, 4813, 4814, 4815, 4816, 609, 6010, 6011, 6012, 6013, 6014, 6015, 6016, 6017, 6018, 6019, 7212, 7213, 7214, 7215, 7216, 7217, 7218, 7219, 7220, 7221, 7222, 8414, 8415, 8416, 8417, 8418, 8419, 8420, 8421, 8422, 8423, 8424, 9619, 9620, 9621, 9622, 9623, 9624. Aquí, la duración de cada intervalo de administración en horas está especificada primero (por ejemplo, "12") seguida de, como superíndice, el número de TTSs de conformidad con la invención aplicados simultáneamente, si aplica, en cada caso (por ejemplo, 3 ). Por tanto, "242" por ejemplo significa la administración simultánea en cada caso de dos TTSs de conformidad con la invención para intervalos de administración consecutivos de 24 horas cada uno.
Preferiblemente, el TTS de conformidad con la invención es preparado para su uso de conformidad con los intervalos de administración arriba definidos. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades del sistema nervioso central que comprende la administración consecutiva de múltiples TTSs de conformidad con la invención mientras se adhieren a los intervalos de administración arriba definidos.
Una persona con habilidad en la técnica está consciente de que una relación particular de la duración de la administración con el número de, si aplica, TTSs a ser aplicados simultáneamente sobre la reducción del número de TTSs a ser aplicados simultáneamente puede ser similarmente alcanzada por una ampliación apropiada del TTS, y viceversa. Por ejemplo, el efecto farmacológico de un TTS que tiene un área de liberación del ingrediente activo de, por ejemplo, 5cm es aproximadamente el doble del efecto farmacológico de un TTS de otro modo idéntico que tiene un área de liberación del ingrediente activo de 2.5 cm2.
El área de liberación del ingrediente activo (área de contacto que contiene el ingrediente activo) del TTS de conformidad con la invención está preferiblemente en la escala de 0.1 a 400 cm2. En una modalidad preferida, el área de liberación del ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención está en la escala de 10±9 cm2, más preferiblemente 10±7.5 cm2, incluso más preferiblemente 10±5 cm2, de lo más preferiblemente 10±2.5 cm2, y en particular 10±1 cm2. En una modalidad preferida, el área de liberación del ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención está en la escala de 20±9 cm2, más preferiblemente 20±7.5 cm2, incluso más preferiblemente 20±5 cm2, de lo más preferiblemente 20±2.5 cm2, y en particular 20±1 cm2. En una modalidad preferida, el área de liberación del ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención está en la escala de 25±20 cm2, más preferiblemente 25±15 cm2, incluso más preferiblemente 25±10 cm2, de lo más preferiblemente 25±5 cm2, y en particular 25±2.5 cm2. En una modalidad preferida adicional, el área de liberación del ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención está en la escala de 30±9 cm2, más preferiblemente 30±7.5 cm2, incluso más preferiblemente 30±5 cm2, de lo más preferiblemente 30±2.5 cm2, y en particular 30±1 cm2. En una modalidad preferida, el área de liberación del ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención está en la escala de 100±90 cm2, más preferiblemente 100±75 cm2, incluso más preferiblemente 100±50 cm2, de lo más preferiblemente 100±25 cm2, y en particular 100±10 cm2. En una modalidad preferida adicional, el área de liberación del ingrediente activo del TTS de conformidad con la invención está en la escala de 200±90 cm2, más preferiblemente 200±75 cm2, incluso más preferiblemente 200±50 cm2, de lo más preferiblemente 200±25 cm2, y en particular 200±10 cm2.
Cuando el área de liberación del ingrediente activo es lo suficientemente grande, por ejemplo más grande que, por ejemplo, 10 cm2, es posible, cubriendo parte del área que contiene el ingrediente activo usando una capa protectora impermeable al ingrediente activo, reducir el área real de liberación del ingrediente activo. Por ejemplo, cuando el TTS de conformidad con la invención tiene un área cuadrada que contiene el ingrediente activo de 6 x 6 cm, entonces 26 cm2 de esta área deben ser cubiertos con una capa impermeable al ingrediente activo para asegurar un área de liberación de ingrediente activo de 10 cm2. Una persona con habilidad en la técnica está consciente de que cualquier difusión transversal que ocurra debe ser tomada en cuenta, más particularmente en el caso de sustancias que permean fácilmente en la capa que contiene adhesivo, y entonces el tamaño de la capa protectora puede necesitar ser ajustado.
En una modalidad preferida del TTS de conformidad con la invención, las siguientes concentraciones de ingredientes activos se alcanzan desde el principio en cada caso de la primera administración: después de 24 horas, no más de 50 ng/ml, después de 48 horas, no más de 90 ng/ml, después de 60 horas, no más de 110 ng/ml, después de 72 horas, no más de 130 ng/ml, después de 96 horas, no más de 150 ng/ml, después de 144 horas, no más de 180 ng/ml, después de 192 horas, no más de 195 ng/ml, después de 240 horas, no más de 200 ng/ml, y después de 300 horas, no más de 210 ng/ml.
Las escalas preferidas B1 a B4 de la concentración del ingrediente activo están indicadas en el siguiente Cuadro: Después de B1 B2 B3 B4 24 horas 24.3 ng/ml ± 22.7 ng/ml ± 21.1 ng/ml ± 20.3 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 48 horas 43.8 ng/ml ± 40.9 ng/ml ± 38.0 ng/ml ± 36.5 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 60 horas 51.8 ng/ml ± 48.3 ng/ml ± 44.9 ng/ml ± 43.1 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 72 horas 58.7 ng/ml ± 54.7 ng/ml ± 50.8 ng/ml ± 48.9 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 96 horas 69.9 ng/ml 65.2 ng/ml ± 60.6 ng/ml ± 58.3 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 144 horas 84.9 ng/ml ± 79.2 ng/ml ± 73.6 ng/ml ± 70.8 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 192 horas 93.5 ng/ml ± 87.2 ng/ml ± 81.0 ng/ml , ± 77.9 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 240 horas 98.3 ng/ml ± 91.7 ng/ml ± 85.2 ng/ml ± 81.9 ng/ml ± 30% 25% 20% 15% 300 horas 101.7 ng/ml + 94.9 ng/ml ± 88.1 ng/ml ± 84.8 ng/ml + 30% 25% 20% 15% En una modalidad preferida, el uso pretendido continuo de los TTSs de conformidad con la invención alcanza concentraciones de plasma en estado estable del ingrediente activo en la escala de 70 a 150 ng/ml.
En una modalidad preferida del TTS de conformidad con la invención, la velocidad de liberación del ingrediente activo del mismo promediada sobre el intervalo de administración está en la escala de 0.2 a 2.0 mg/h. En una modalidad preferida, esta velocidad de liberación promediada está en la escala de 0.7±0.5 mg/h, más preferiblemente 0.7±0.4 mg/h, incluso más preferiblemente 0.7±0.3 mg/h. En otra modalidad preferida, esta velocidad de liberación promediada está en la escala de 1.0±0.5 mg/h, más preferiblemente 1.0±0.4 mg/h, incluso más preferiblemente 1.0±0.3 mg/h. En una modalidad preferida adicional, esta velocidad de liberación promediada está en la escala de 1.3±0.5 mg/h, más preferiblemente 1.3±0.4 mg/h, incluso más preferiblemente 1.3±0.3 mg/h. En otra modalidad preferida, esta velocidad de liberación promediada está en la escala de 1.5±0.5 mg/h, más preferiblemente 1.5±0.4 mg/h, incluso más preferiblemente 1.5±0.3 mg/h.
Preferiblemente, la cantidad transdérmicamente liberable del ingrediente activo presente en un TTS de conformidad con la invención corresponde a al menos la mitad de una dosis diaria, preferiblemente a al menos una dosis diaria completa, la cual se requiere para tratar o prevenir la enfermedad en cuestión del sistema nervioso central. El nivel de la dosis diaria requerida es conocido para una persona con habilidad en la técnica.
En una modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención contiene la dosis correspondiente de al menos: - 1 día (dosis liberable transdérmicamente = una sola dosis diaria), - 2 días (dosis liberable transdérmicamente = dos veces la dosis diaria), - 3 días (dosis liberable transdérmicamente = tres veces la dosis diaria), - 4 días (dosis liberable transdérmicamente = cuatro veces la dosis diaria), - 5 días (dosis liberable transdérmicamente = cinco veces la dosis diaria), - 6 días (dosis liberable transdérmicamente = seis veces la dosis diaria), - 7 días (dosis liberable transdérmicamente = siete veces la dosis diaria), Cuando la enfermedad del sistema nervioso central es Alzheimer de moderado a severo, la dosis administrada transdérmica diaria preferida es de aproximadamente 20 mg (cantidad equivalente basada en clorhidrato de memantina). En las primeras semanas del tratamiento, puede ser aconsejable, sin embargo, empezar con una dosis administrada transdérmicamente diaria baja, e incrementar esta dosis con el tiempo hasta que se alcance el valor de aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, se prefiere que la dosis administrada transdérmicamente diaria sea de aproximadamente 5.0 mg en la primera semana, de aproximadamente 10 mg en la segunda semana, de aproximadamente 15 mg en la tercera semana, y de aproximadamente 20 mg continuamente después de eso (cantidad equivalente basada en cada caso en clorhidrato de memantina).
Preferiblemente, el área de concentración de memantina o una de sus sales fisiológicamente compatibles es de al menos 1.0 mg/cm2, más preferiblemente de al menos 5.0, 10 ó 15 mg/cm2, incluso más preferiblemente de al menos 20, 25 ó 30 mg/cm2, de lo más preferiblemente de al menos 35, 40 ó 50 mg/cm2, y en particular de al menos 60 ó 70 mg/cm2.
En una modalidad preferida, el TTS de conformidad con la invención tiene un grosor de capa total en la escala de 50 a 4000 pm, más preferiblemente de 100 a 2500 pm, incluso más preferiblemente de 200 a 2000 pm, de lo más preferiblemente de 250 a 1500 pm, y en particular de 300 a 1200 pm.
Los TTSs de conformidad con la invención son adecuados para combatir no solo demencia sino también otras enfermedades del sistema nervioso central. Estas incluyen procesos neurodegenerativos agudos - por ejemplo en el caso de trauma y ataque fulminante - procesos crónicos (además de la enfermedad de Alzheimer arriba descrita, estos son, por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington [corea de Huntington]) y también varias enfermedades sintomáticas conectadas con epilepsia, adicciones a fármacos, depresiones y ansiedades.
Un aspecto adicional de la invención proporciona una unidad de envase que comprende al menos dos tipos diferentes del TTS arriba descrito de conformidad con la invención que preferiblemente difiere en la dosis liberable diaria (memantina o una de sus sales fisiológicamente compatibles) contenida en el mismo. Se le da preferencia a que estén presentes al menos 2, más preferiblemente al menos 3, y en particular al menos 4 tipos diferentes de TTS que tienen dosis liberables diarias diferentes, y tipos de TTS que tienen la misma dosis liberable diaria pueden preferiblemente estar representados más de una vez (múltiples tipos de la misma clase).
En una modalidad preferida, la unidad de envase de conformidad con la invención comprende tantos TTSs como se requiera de modo que una dosis máxima liberable diaria puede ser alcanzada empezando desde una dosis inicial liberable diaria por medio de incrementos paso a paso (valoración). Preferiblemente, esta dosis máxima es alcanzada durante 2, 3 ó 4 pasos, y cada paso puede comprender periodos similares o diferentes, intervalos de aplicación solos o múltiples. Un intervalo de aplicación en este contexto es el periodo durante el cual la dosis diaria aconsejada a ser administrada transdérmicamente es de hecho liberable cuando el TTS en cuestión es usado como se pretende. Cuando el intervalo de aplicación es, por ejemplo, 48 horas, entonces el TTS debe asegurar que la dosis diaria en cuestión a ser administrada transdérmicamente sea de hecho liberable desde el TTS durante este periodo.
En una modalidad preferida, los intervalos de aplicación corresponden a los intervalos de administración descritos arriba en conexión con la concentración del ingrediente activo.
La invención además proporciona un kit para tratar o prevenir enfermedades del sistema nervioso central, que comprende: - al menos una forma de dosificación para la administración inicial no transdérmica, preferiblemente oral o parenteral de memantina o una de sus sales fisiológicamente compatibles y - al menos un TTS de conformidad con la invención.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de memantina o de una sal fisiológicamente compatible o profármaco para producir un TTS arriba descrito para tratar o prevenir enfermedades del sistema nervioso central. Preferiblemente, la enfermedad del sistema nervioso central es seleccionada del grupo que consiste en demencia, más particularmente enfermedad de Alzheimer, trauma, ataque fulminante, síndrome de Parkinson, síndrome de Huntington, epilepsia, adicción a fármacos, depresión y estados de ansiedad.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención, pero no deben ser entendidos como restrictivos.
EJEMPLO 1 Se produjo un TTS en la forma de un parche que contiene el ingrediente activo que tiene la siguiente composición Adicionalmente, se preparó una solución de medición de memantina (base libre) y Miglylol 812 que tiene la siguiente relación de mezcla.
El acrilato apropiado, por ejemplo Durotak 2516 está recubierto sobre un protector antiadherente adecuado (por ejemplo, una hoja de tereftalato de polietileno, PET), seco, y laminado con una capa de respaldo oclusiva adecuada (lera capa). Subsecuentemente, es producida una 2da capa hecha de, por ejemplo, Durotak® 2516 como se describió arriba, pero no laminada con una capa de respaldo adecuada. En lugar de eso, una tela adecuada, por ejemplo papel de fibra larga LF26, de un tamaño definido (por ejemplo, 10 cm2) es aplicada a la capa de acrilato seco, y una cantidad apropiada de la solución de medición es medida sobre la tela adecuada. La l era capa es laminada sobre la 2da capa que contiene la tela después de la remoción del protector antiadherente, Después de que los TTSs han sido perforados (de modo que la tela esté centrada), son empacados en un material adecuado, preferiblemente PET.
EJEMPLO 2 Basándose en el Ejemplo 1 , se produjeron ocho diferentes TTSs en la forma de parches que contienen el ingrediente activo (fármaco en adhesivo) de las siguientes composiciones La cantidad apropiada de clorhidrato de memantina o base de memantina es inicialmente cargada, y suspendida con o, para la base, disuelta en aproximadamente 1/3 de la cantidad - basándose en la cantidad de ingrediente activo - con un solvente orgánico (por ejemplo, acetato de etilo). Después de la adición de la cantidad apropiada de un acrilato adecuado, se lleva a cabo agitación para asegurar una distribución homogénea del ingrediente activo en el polímero.
Subsecuentemente, las materias primas adicionales apropiadas (Plastoid® B para 2-1 y 2-2 y caprilato de Na y Eudragit® E 100 para 2-3 y etanolato de Na para 2-4 y CaO para 2-5 a 2-8) son agregadas a la masa con agitación, y se agita adicionalmente hasta que se obtiene una masa homogénea. Después del recubrimiento sobre un protector antiadherente (por ejemplo, una hoja de tereftalato de polietileno, PET), el laminado es secado y laminado sobre una capa de respaldo oclusiva adecuada. Aquí, para alcanzar el grosor necesario o la carga de ingrediente activo, se laminaron tres capas juntas (cada una con una tela adecuada (por ejemplo, tela no tejida PET) para estabilización entre las capas de acrilato) por ejemplo 2-1 , y esto fue tres capas sin tela para 2-2 y 2-3, y dos capas para 2-4, y una capa para 2-5 a 2-8. Después de que los TTSs han sido perforados, son empacados en un material adecuado, preferiblemente PET.
Los TTSs de conformidad con la invención como por ejemplo 2-1 , 2-2, 2-3 y 2-4 fueron probados in vivo (conejos). Las concentraciones de plasma de memantina después de tres días de administración (remoción de los TTSs después de 72 horas) se muestran en la Figura 3.
EJEMPLO 3 Los TTSs como por ejemplo 2-7 fueron probados en un estudio clínico humano. Un grupo de sujetos (grupo 1 ) recibió 3 parches que contienen el ingrediente activo que tienen un contenido de ingrediente activo de, en cada caso, 24.0 mg de memantina calculada como base. Después de 24 horas, uno de los parches fue removido. Después de 24 horas más, un parche más fue removido. Después de 24 horas más, el último parche fue removido. Otro grupo de sujetos (grupo 2) recibió 2 parches que contienen el ingrediente activo que tienen un contenido de ingrediente activo de, en cada caso, 24.0 mg de memantina calculada como base, por 48 horas.
Los parámetros farmacocinéticos fueron determinados a partir de las concentraciones de plasma medidas como se indica en el siguiente Cuadro: Los contenidos residuales de ingrediente activo en el TTS después de la administración fueron igualmente determinados y son indicados en el siguiente Cuadro para los 6 sujetos: 10

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 - Un sistema transdérmico útil para administrar el ingrediente activo memantina en la forma de la base libre o de una sal fisiológicamente compatible o profármaco, el cual tiene: - una capa de respaldo impermeable al ingrediente activo; - al menos una capa que contiene el ingrediente activo que comprende un material de almacenamiento en el que se introduce el ingrediente activo; - opcionalmente un protector antiadherente; - una tmax de al menos 24 horas; y en donde el sistema terapéutico transdérmico está adaptado para ser administrable consecutiva o alternativamente a la vez por intervalos, cada uno durando al menos 12 horas independientemente uno del otro alcanza, en el plasma sanguíneo del individuo que requiere tratamiento, las siguientes concentraciones de ingrediente activo desde el principio en cada caso de la primera dosis; después de 24 horas, al menos 14 ng/ml, después de 48 horas, al menos 27 ng/ml, después de 60 horas, al menos 32 ng/ml, después de 72 horas, al menos 37 ng/ml, después de 96 horas, al menos 44 ng/ml, después de 144 horas, al menos 54 ng/ml, después de 192 horas, al menos 60 ng/ml, después de 240 horas, al menos 63 ng/ml, y después de 300 horas, al menos 65 ng/ml.
2.- El sistema transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque para cada intervalo, la duración en horas dividida entre el número de los, si aplica, sistemas transdérmicos proporcionados simultáneamente está independientemente en la escala de 3 a 8.
3 - El sistema transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque las concentraciones de ingrediente activo están adaptadas para ser alcanzadas después de proporcionar un sistema transdérmico por intervalo o después de proporcionar, simultáneamente, múltiples sistemas transdérmicos por intervalo.
4. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque las siguientes concentraciones de ingrediente activo son alcanzadas desde el principio en cada caso de la primera dosis: después de 24 horas, no más de 50 ng/ml, después de 48 horas, no más de 90 ng/ml, después de 60 horas, no más de 1 10 ng/ml, después de 72 horas, no más de 130 horas, después de 96 horas, no más de 150 ng/ml, después de 144 horas, no más de 180 ng/ml, después de 192 horas, no más de 195 ng/ml, después de 240 horas, no más de 200 ng/ml, y después de 300 horas, no más de 210 ng/ml.
5. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque las concentraciones de ingrediente activo son alcanzadas cuando cada intervalo es, independientemente de los otros, de no más de 72 horas.
6. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque - la velocidad de liberación del ingrediente activo del mismo promediada durante el intervalo está en la escala de 0.2 a 2.0 mg/h; y/o - el retraso farmacocinético tiag del mismo no es de más de 6 horas.
7. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el material de almacenamiento está dispuesto entre la capa de respaldo impermeable al ingrediente activo y un material de membrana permeable al ingrediente activo.
8. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el material de almacenamiento: - comprende una preparación que está en forma líquida o en gel y en la que el ingrediente activo está parcial o completamente disuelto; y/o - comprende una matriz que está basada en un material polimérico y en la que el ingrediente activo está disuelto o distribuido como una microdispersión; y lo - comprende un poliacrilato- o un material polimérico basado en polisilicona; y/o - es un p ligel que contiene de 10 a 50% en peso de ingrediente activo.
9. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el ingrediente activo está presente como una sal fisiológicamente compatible.
10 - El sistema transdérmico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la capa que contiene el ingrediente activo comprende al menos un material básico, la basicidad del cual es suficiente para reaccionar con la sal fisiológicamente compatible del ingrediente activo para liberar la base libre del ingrediente activo. 1 1.- El sistema transdérmico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el material básico es seleccionado del grupo que consiste en polímeros que tienen grupos secundarios básicos, bases orgánicas y bases inorgánicas. 12.- El sistema transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el material básico es seleccionado del grupo que consiste en polímeros basados en acrilato que tienen grupos secundarios aminoalquilo; hidróxidos u óxidos inorgánicos; aminas orgánicas o sales de las mismas; alcoholatos o carboxilatos de metales alcalinos o alcoholatos o carboxilatos de metales alcalinotérreos. 13. - El sistema transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además porque la capa que contiene el ingrediente activo comprende de 20 a 90% en peso de material de almacenamiento, de 10 a 50% en peso del ingrediente activo, y opcionalmente de 5 a 40% en peso de material básico, basándose en el peso total de la capa que contiene el ingrediente activo. 14. - El uso de memantina o de una sal fisiológicamente compatible o profármaco para producir un Sistema Transdérmico como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o prevención de enfermedades del sistema nervioso central. 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la enfermedad del sistema nervioso central es seleccionada del grupo que consiste en demencia, trauma, ataque fulminante, síndrome de Parkínson, síndrome de Huntington, epilepsia, adicción a fármacos, depresión y estados de ansiedad.
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