KR20140002493A - 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 피브린 형성에 관여하는 트롬빈(thrombin) 활성을 억제하며, 프로트롬빈 시간을 연장하는 혈액응고 억제 효과를 나타내고, 우수한 혈소판 활성 억제능을 나타내며, 혈전 생성을 억제한다. 그리고 지질 대사 관여 유전인자 및 효소의 발현을 억제하고, 체중, 체내지방을 감소시키며, 중성지질(TG) 및 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시켜 혈행개선에 의한 혈전 질환 및 대사 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 함유하는 혈행 개선 활성을 갖는 약학적 조성물 및 건강식품용 조성물에 관한 것이다.
최근 선진국뿐 아니라 우리나라에서도 동맥경화증, 뇌출혈, 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 뇌경색 등의 순환기 질환이 사망원인 1, 2위를 차지하고 있다. 이러한 성인병은 현대사회로 발전하면서 식생활 양식의 변화 및 내, 외부적인 환경 스트레스로 인해 중, 장년층에서 빈번하게 발생하고 있다. 다양한 원인에 의해 혈관이 막혀 상기 질병들이 발생할 수 있는데, 심장 혈관이 막힐 경우 심근 경색증이 일어날 수 있고, 뇌의 혈관이 막혔을 경우 뇌경색이 발병될 수 있다. 뇌경색의 경우 질병이 계속 진행되어 뇌졸중 증세가 나타나 목숨을 잃게 될 수 있다. 미국의 경우 뇌졸중이 성인의 사망 원인 중 3번째로 높은 순위를 차지하고 있으며 운동성이 무력하게 되는 가장 큰 요인으로 알려져 있다. 이들 질환의 주요 발병원인으로는 혈전(thrombus)으로 알려져 있는데, 혈전이란 과잉된 혈소판 응집에 의해 매개 되는 병리현상으로 인식되고 있다. 또한, 이로 인해 혈액순환의 장애도 발생하게 된다.
혈액은 혈장 및 혈구세포로 구성되어 신체 각 조직으로 산소와 영양분을 공급하고 노폐물을 제거함으로써 각 조직의 평형상태를 유지하는 주요한 역할을 담당한다. 또한, 혈장은 혈액응고와 관련된 응고인자도 있고 혈소판, 적혈구들과 상호 작용을 하고 있다.
지혈은 원래의 형태가 파괴된 혈관으로부터 출혈을 막기 위한 기전으로 혈소판의 활성화 과정, 혈소판과 혈관성분과의 부착, 그에 수반된 혈액응고인자들의 복잡한 상호작용을 거쳐 이루어지며 손상된 혈관을 복원한다[Harlan and Harker,Med. Clin. North. Am., 65:855, 1981]. 한편, 혈소판은 혈관 손상시 콜라겐(collagen), 아라키도닉산(arachidonic acid) 및 ADP(adenosine diphosphate) 등과 같은 각종 응집유도체(agonist)의 자극에 의해 활성화되어 접착 반응(adhesion), 방출 반응(secretion) 및 응집 반응(aggregation)을 일으킨다. 이러한 반응들은 지혈(haemostasis)에 관련되어 있으며, 혈전증(thrombosis) 등을 포함하는 순환계 질환의 발병에도 관여된다고 알려져 있다.
혈소판은 휴지기(resting) 상태에서 특징적인 원형(discoid) 형태를 가지지만 활성화되면 고유의 모양을 상실하고 허족을 가진 불규칙한 모양을 띄는 모양 변형을 거치게 되며, 세포골격(cytoskeleton)류의 중합(polymerization), 포스포릴레이션(phosphorylation) 및 이에 따른 상호작용의 결과를 나타낸다[Nachmias et. al., Nature, 313:70, 1985]. 혈행 개선의 평가에는 여러 방법이 있으나 주로 사용법이 혈액 응고 억제 평가법과 혈소판 응집 억제 평가법을 사용한다.
혈액응고에서는 혈액 내의 응집인자(coagulation factor)들이 연속적으로 활성화되어 마지막으로 피브리노겐(fibrinogen)을 피브린(fibrin)으로 변화시킴으로써 혈전(blood clot) 현상을 이루게 되는데 이러한 혈액응고는 접촉시스템(contactsystem)이라 불리는 내인성 경로(intrinsic pathway)와 조직인자(tissue factor)에 의해 활성화를 시작하는 외인성 경로(extrinsic factor)가 존재하며 혈액응고를 유발하게 된다.
어떠한 물질 또는 천연물이 응고 캐스케이드(cascade)의 내인성 경로에 영향을 주는지는 각각 프로트롬빈 타임(Prothrombin Time, PT), 트롬빈 타임(Thrombin Time, TT) 및 에이피티 타임(activated Partial Thrombin Time, aPTT)을 이용하여 평가할 수 있다.
혈소판은 응집유도체(트롬빈(thrombin), ADP, 콜라겐(collagen) 및 리스토세틴(Restocetin)에 의해 자극되면 응집이 일어난다. 실험관내(in vitro)에서 이러한 반응을 측정하고자 할 때에는 응집검출계(aggregometer)를 이용하여 광투과(Light transmission)를 측정한다.
구체적으로, 혈소판을 분리하여 혈소판풍부혈장(platelet-rich plasma PRP)또는 WP(washed platelet)를 조제한 후 사용한다. PRP 및 WP의 광투과를 0%,PPP(platelet poor plasma), 서스펜션 버퍼(suspension buffer)의 광투과를 100%로 해서 혈소판 응집 정도에 따른 광투과를 측정하여 판별하게 되며, 최근에는 여러 최신 기계 시스템이 나옴으로써 쉽게 혈소판 응고 억제에 관한 실험을 할 수 있게 되었다. 또한, 고지혈증이나, 고콜레스테롤인 경우 혈액 내의 총 콜레스테롤, 중성지방(TG), LDL-콜레스테롤 및 HDL-콜레스테롤 이상에 의한 혈액순환 저해를 가져 오므로 고지혈증 및 고콜레스테롤 유발동물에서 각 지질양의 변화를 측정함으로써 복분자 미숙과 추출물의 혈액순환 촉진을 측정할 수 있다.
지금까지 개발된 항혈소판제로는 데오필린(theopylline), 몰시도민(molsidomin), 베라파밀(verapamil) 및 니페디핀(nifedipine) 등이 있다. 이들은 cAMP와 cGMP의 생성을 촉진하여 Ca2+의 동원을 억제하는 것으로 알려져 있다. 또한, 아스피린, 이미다졸 및 인도메타신 등의 비스테로이드계 화합물들은 트롬본산 A2의 생성을 저해함으로써 항혈소판 작용을 가지는 약물들로 알려져 있다. 그러나 상기 화학물질로 이루어진 약물들은 인체에 지혈 과다 억제, 불임, 소화기 장애 등의 여러 부작용을 야기하는 문제점이 있다. 이에 따라, 상기 화학물질로 이루어진 약물의 부작용을 줄이면서도, 동일한 효과를 보이는 물질을 찾기 위하여, 천연물 또는 한방처방으로부터 혈액순환 개선 작용을 하는 물질에 대한 탐색연구가 많이 진행되고 있다.
이러한 천연물질로서 카테킨을 들 수 있다. 녹차에 포함되어 있는 카테킨은 항산화 물질의 일종으로 나쁜 콜레스테롤 수치를 낮춰주고 혈전을 예방하는 데 효과가 있다고 알려져 있으며, 녹차를 마시고 30분쯤 지나면 혈관기능이 개선된다는 연구 결과도 보고되었다[유럽 심혈관 예방 및 사회복귀 저널 2008년 7월]. 그러나 여전히 식품과 한약재 추출물을 이용한 개선된 혈행개선제에 대한 요구가 끊임없이 이루어지고 있는 실정이다.
한편, 복분자(Rubus coreanus Miquel)는 장미과 루버스(Rubus) 속의 코리아누스(coreanus) 종으로 주로 우리나라 전북지역(고창, 정읍, 순창, 김제) 해발 50-1,100 m 지역 산기슭 양지에서 자란다. 복분자는 4월 말이나 5월에 흰 꽃이 피고 검붉은 빛깔로 익는데 익은 것은 새콤달콤하여 맛이 좋다. 복분자는 예로부터 기운을 돋우고 몸을 가볍게 하며 눈을 밝게 하고 특히 신장을 강하게 한다고 민간에 알려져 결막염, 유행성 눈병 및 어린이의 야뇨증을 치료하는데 쓰여 왔다(안택균, 한국본초도감, 교학사, P748,2000).
이에, 본 발명자들은 천연 식물추출물을 이용한 혈행개선제를 연구하던 중, 복분자 미숙과 추출물이 내인계 응고인자를 저해하여 항응고 작용을 나타내고, 피브린 형성에 관여하는 트롬빈(thrombin) 활성을 억제하며, 프로트롬빈 시간을 연장하는 혈액응고 억제효과를 나타내고, 우수한 혈소판 활성 억제능을 나타내며, 혈액 내의 총콜레스테롤(TC), 중성지방(TG) 및 LDL-콜레스테롤 저하를 나타내고, HDL-콜레스테롤 상승효과를 나타내므로, 상기 복분자 미숙과 추출물을 혈행 개선용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 혈전 질환 및 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물, 또는 혈행개선에 의한 혈전 질환 및 대사질환 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 제조된 유기용매의 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 대사질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 제조된 유기용매의 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
본 발명의 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물은 피브린 형성에 관여하는 트롬빈(thrombin) 활성을 억제하고, 프로트롬빈 시간을 연장하는 혈액응고 억제효과를 나타내며, 혈소판 활성 억제능을 나타내고, 항혈전 작용에도 효과를 보인다. 또한, 복분자 미숙과 추출물의 유효성분이 지질 대사 관여 유전인자 및 효소의 발현을 억제하고, 체중, 체내지방을 감소시키며, 중성지질(TG) 및 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시켜 대사증후군 질환의 예방 및 치료효과를 보인다. 이로써 복분자 미숙과 추출물이 혈행개선에 의한 혈전 질환 및 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 혈소판 응집 촉진 물질인 ADP을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 2는 혈소판 응집 촉진 물질인 콜라겐(collagen)을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 3은 혈소판 응집 촉진 물질인 트롬빈(thrombin)을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 4는 혈소판 응집 촉진 물질인 리스토세틴(Ristocetin)을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 5는 복분자 미숙과 추출물의 항혈전 효과를 확인한 그림이다.
도 6은 복분자 미숙과 추출물의 출혈시간(Bleeding time)에 대한 효과를 측정한 그림이다.
도 7은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex)을 처리했을 때의 체중증가(A)와 지방무게(B)의 비교에 대한 결과를 나타낸 그림이다.
도 8은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 간무게(A)와 간의 ALT, AST 활성(B)변화에 관한 결과를 나타낸 그림이다.
도 9는 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD)와 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 간의 중성지방(TG), 총 콜레스테롤(TC)에 대한 비교 도면(A)과, 각각의 간 조직에 대한 조직학적인 분석(B)을 한 결과를 나타낸 그림이다.
도 10은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD)와 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 혈장의 렙틴 레벨(leptin level)을 표시한 그림이다.
도 11은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 지방간 형성관여 유전자 발현 측정을 위한 실시간 PCR(real time PCR) 프라이머(primer) 염기 서열(A) 및 지방간 형성 관여 유전자의 발현을 나타낸 PCR 결과이며(B), 상기 결과를 정량화(C)한 실험 결과를 나타낸 그림이다.
도 12는 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 지방형성 조절 효소의 활성도를 나타낸 결과를 나타낸 그림이다.
도 13은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이(HFD)+복분자 미숙과(RFex) 추출물 처리시 혈장의 지질수준(lipid profile)에 대한 실험 결과를 나타낸 그림이다.
도 14는 고도비만 동물실험에서 고지방식으로 고도비만이 유도된 C57BL/6Nmice(HFD)에 복분자 미숙과 추출물(RFex) 처리시 체중 변화(A) 및 체중증가(B)를 나타낸 결과를 나타낸 그림이다.
도 15는 고도비만 동물실험에서 고지방식으로 고도비만이 유도된 C57BL/6Nmice(HFD)에 복분자 미숙과 추출물(RFex) 처리시 간의 무게(A) 및 ALT 및 AST 레벨(B)로 결과를 나타낸 그림이다.
도 16은 고도비만 동물실험에서 고지방식으로 고도비만이 유도된 C57BL/6Nmice(HFD)에 복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 혈장(A) 및 간(B)의 중성 지질과 총콜레스테롤 양의 변화를 나타낸 결과이며, 각각의 간조직에 대한 조직학적 분석을 확인한 결과(C)를 나타낸 그림이다.
도 17은 고콜레스테롤 유도동물(C57BL/6Nmice)을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고 콜레스테롤+ 복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 간무게(A) 및 ALT(B)의 변화 및 간조직에 대한 조직학적 분석을 한 결과(C)를 나타낸 그림이다.
도 18은 고콜레스테롤 유도동물을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고콜레스테롤+복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 혈장에서 총 콜레스테롤(A), LDL-콜레스테롤(B)의 변화에 관한 실험결과를 나타낸 그림이다.
도 19는 고콜레스테롤 유도동물을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고콜레스테롤+복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 간의 총 지질(A), 총 콜레스테롤(B) 및 중성지방(C)의 변화를 나타낸 그림이다.
도 20은 고콜레스테롤 유도동물을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고콜레스테롤+복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 동맥경화지수;AI(A) 및 심혈관위험지수;CRF(B)의 변화를 나타낸 그림이다.
도 2는 혈소판 응집 촉진 물질인 콜라겐(collagen)을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 3은 혈소판 응집 촉진 물질인 트롬빈(thrombin)을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 4는 혈소판 응집 촉진 물질인 리스토세틴(Ristocetin)을 처리하여 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제능을 확인한 그림이다.
도 5는 복분자 미숙과 추출물의 항혈전 효과를 확인한 그림이다.
도 6은 복분자 미숙과 추출물의 출혈시간(Bleeding time)에 대한 효과를 측정한 그림이다.
도 7은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex)을 처리했을 때의 체중증가(A)와 지방무게(B)의 비교에 대한 결과를 나타낸 그림이다.
도 8은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 간무게(A)와 간의 ALT, AST 활성(B)변화에 관한 결과를 나타낸 그림이다.
도 9는 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD)와 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 간의 중성지방(TG), 총 콜레스테롤(TC)에 대한 비교 도면(A)과, 각각의 간 조직에 대한 조직학적인 분석(B)을 한 결과를 나타낸 그림이다.
도 10은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD)와 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 혈장의 렙틴 레벨(leptin level)을 표시한 그림이다.
도 11은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 지방간 형성관여 유전자 발현 측정을 위한 실시간 PCR(real time PCR) 프라이머(primer) 염기 서열(A) 및 지방간 형성 관여 유전자의 발현을 나타낸 PCR 결과이며(B), 상기 결과를 정량화(C)한 실험 결과를 나타낸 그림이다.
도 12는 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이+복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 지방형성 조절 효소의 활성도를 나타낸 결과를 나타낸 그림이다.
도 13은 고도비만을 유도하는 동물실험에서 정상식이(ND), 고지방식이(HFD) 및 고지방식이(HFD)+복분자 미숙과(RFex) 추출물 처리시 혈장의 지질수준(lipid profile)에 대한 실험 결과를 나타낸 그림이다.
도 14는 고도비만 동물실험에서 고지방식으로 고도비만이 유도된 C57BL/6Nmice(HFD)에 복분자 미숙과 추출물(RFex) 처리시 체중 변화(A) 및 체중증가(B)를 나타낸 결과를 나타낸 그림이다.
도 15는 고도비만 동물실험에서 고지방식으로 고도비만이 유도된 C57BL/6Nmice(HFD)에 복분자 미숙과 추출물(RFex) 처리시 간의 무게(A) 및 ALT 및 AST 레벨(B)로 결과를 나타낸 그림이다.
도 16은 고도비만 동물실험에서 고지방식으로 고도비만이 유도된 C57BL/6Nmice(HFD)에 복분자 미숙과 추출물(HFD+RFex) 처리시 혈장(A) 및 간(B)의 중성 지질과 총콜레스테롤 양의 변화를 나타낸 결과이며, 각각의 간조직에 대한 조직학적 분석을 확인한 결과(C)를 나타낸 그림이다.
도 17은 고콜레스테롤 유도동물(C57BL/6Nmice)을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고 콜레스테롤+ 복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 간무게(A) 및 ALT(B)의 변화 및 간조직에 대한 조직학적 분석을 한 결과(C)를 나타낸 그림이다.
도 18은 고콜레스테롤 유도동물을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고콜레스테롤+복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 혈장에서 총 콜레스테롤(A), LDL-콜레스테롤(B)의 변화에 관한 실험결과를 나타낸 그림이다.
도 19는 고콜레스테롤 유도동물을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고콜레스테롤+복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 간의 총 지질(A), 총 콜레스테롤(B) 및 중성지방(C)의 변화를 나타낸 그림이다.
도 20은 고콜레스테롤 유도동물을 이용한 항 콜레스테롤 효과 실험에서 정상식이(NC), 고 콜레스테롤 유도(HC) 및 고콜레스테롤+복분자 미숙과 추출물(HC+RFex) 처리시 동맥경화지수;AI(A) 및 심혈관위험지수;CRF(B)의 변화를 나타낸 그림이다.
이하, 본 발명에서 사용한 용어를 설명한다.
본 발명에서 용어 '복분자 미숙과(Rubi Fructus)'는 복분자 꽃이 지면서 맺는 초록색의 열매를 말하는 것으로 이는 4월 내지 9월에 수득하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5월 내지 8월, 가장 바람직하게는 5월 내지 7월에 수득한다. 상기 ‘초록색의 열매’라 함은 460 nm - 580 nm파장을 나타내는 색의 열매를 말하며, 보다 바람직하게는 490 nm - 570 nm파장을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 복분자 미숙과는 복분자 꽃이 지면서 맺는 초록색의 열매를 말하는 것으로 이는 4월 내지 9월에 수득하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5월 내지 8월, 가장 바람직하게는 5월 내지 7월에 수득한다.
상기 복분자 미숙과는 복분자를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 복분자 미숙과 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 복분자 미숙과에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축한 후 건조하는 단계.
상기 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1내지 C2 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhlet 추출 또는 환류추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 복분자 미숙과 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 30 내지 100℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 48시간인 것이 바람직하며, 15 내지 30시간인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출 회수는 3 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조 하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 혈행 개선은 혈장지질인 총콜레스테롤, 중성지질 및 LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 상승시키는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
상기 혈전질환은 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸증 및 뇌경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대사질환은 지질대사 이상, 고지혈증, 고콜레스테롤 및 혈액 순환 저해로 인한 것이 바람직하나. 이에 한정하지 않는다.
또한, 복분자 미숙과 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 제조된 유기용매의 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 유기 용매는 n-헥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로메탄 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 본 발명의 복분자 미숙과 추출물의 항응고 활성을 조사하기 위하여, aPTT, PT 및 TT를 측정하였다. 항응고 활성은 이미 보고된 Amelung coagulometer KC-1A(일본)를 이용하여 혈액 응고 시간을 측정하여 평가하였으며, 트롬빈 타임(Thrombin Time, TT: 혈액 응고의 중심 효소 저해시간), 에이피티티타임(activated Partial Thromboplastin Time, aPTT: 내인성 혈액 응고 시간), 및 프로트롬빈 타임(Prothrombin Time, PT: 외인성 혈액 응고 시간)을 측정한 결과, 본 발명의 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물은 피브린 형성에 관여하는 트롬빈(thrombin) 활성을 억제하며, 혈장이 응고될 때까지의 시간을 증가시키고, 프로트롬빈 시간을 연장하는 혈액응고 억제효과를 나타냄을 확인하였다(표 1, 표 2 및 표 3 참조).
또한, 본 발명자들은 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제 저해 활성 측정하기 위하여 혈소판 응집촉진물질은 ADP, 콜라겐(Collagen), 트롬빈(Thrombin) 및 리스토세틴(Ristocetin)을 첨가하여 혈소판 응집을 유도한 결과 ADP, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 콜라겐(Collagen), 트롬빈(Thrombin) 및 리스토세틴(Ristocetin)에 의해 유도되어지는 혈소판 응집을 억제하는 것을 확인하였다(도 1, 도 2, 도 3 및 도 4 참조).
또한, ICR 마우스를 이용하여 복분자 미숙과 추출물의 항혈전 효과와 Bleeding time을 측정해본 결과, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 혈전 생성을 억제하며, Bleeding time 또한 연장시키는 것을 확인하였다(도 5 및 도 6 참조).
또한, 본 발명자들은 복분자 미숙과 추출물의 대사증후군 예방효과를 확인한 결과, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 투여한 마우스는 체중 및 체지방 무게를 감소시키고(도 7 참조), AST 및 ALT 수치를 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 8 참조).
또한, 본 발명자들은 복분자 미숙과 추출물의 대사증후군 치료효과를 확인한 결과, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 고지방식이를 이용한 비만 유도 동물에 대하여, 체중 및 체지방 증가율을 감소시키고(도 14 참조), AST 및 ALT 수치를 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 15 참조).
또한, 본 발명자들은 복분자 미숙과 추출물의 고콜레스테롤 유도 동물에서의 항 콜레스테롤 효과를 확인한 결과, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 포함하는 실험군(HFD+RFex)은 대조군(HFD)과 비교하여 간무게와 간의 효소인 ALT의 수치를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, 간의 조직학적 관찰 결과에서 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)의 조직의 손상이 적어지고 지방구의 크기 및 수가 감소되는 것을 확인하였다(도 17 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 복분자 미숙과 추출물의 고지혈증 유도 마우스에서의 혈행 억제 개선 효과를 확인한 결과, 혈장의 지질(TC, TG 및 LDL-C) 수준이 고지방식이를 한 대조군(HFD)에 비해 고지방식이에 복분자 미숙과 추출물을 첨가한 실험군(HFD+RFex)에서 유의적인 감소를 나타내었으며(도 13 및 도 16 참조), 복분자 미숙과 추출물의 고콜레스테롤혈증 유도 마우스에서의 혈행 억제 개선 효과를 확인한 결과 고지방식이를 한 대조군(HFD)에 비해 고지방식이에 복분자 미숙과 추출물을 첨가한 실험군(HFD+RFex)에서 혈장지질 및 간 지질수준이 감소되었고, 또한 동맥경화지수(AI)와 심혈관위험지수(CRF)가 감소된 것을 확인하였다(도 18 내지 도 20 참조).
따라서, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 피브린 형성에 관여하는 트롬빈 활성을 억제하고, 프로트롬빈 시간을 연장하는 혈액응고 억제효과를 나타내며, 혈소판 활성 억제능을 나타내고, 항혈전 작용에도 효과를 보인다. 또한, 복분자 미숙과 추출물의 유효성분이 지질 대사 관여 유전인자 및 효소의 발현을 억제하고, 체중, 체내지방을 감소시키며, 중성지질(TG) 및 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시켜 대사증후군 질환의 예방 및 치료효과를 보인다. 이로써 복분자 미숙과 추출물이 혈행개선에 의한 혈전 질환 및 대사질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 복분자 미숙과 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 복분자 미숙과 추출물의 양을 기준으로 0.0001 내지 1,000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 혈행 개선에 의한 혈전 질환 및 대사질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
상기 복분자 미숙과는 복분자 꽃이 지면서 맺는 초록색의 열매를 말하는 것으로 이는 4월 내지 9월에 수득하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5월 내지 8월, 가장 바람직하게는 5월 내지 7월에 수득한다.
또한, 복분자 미숙과 또는 복분자를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
상기 복분자 미숙과 추출물은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
상기 혈행개선은 항응고활성인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
상기 혈행 개선은 혈장지질인 총콜레스테롤, 중성지질 및 LDL-콜레스테롤이 감소되며, HDL-콜레스테롤이 증가되는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
상기 혈전질환은 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸증 및 뇌경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 대사질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
상기 대사질환은 지질대사 이상, 고지혈증, 고콜레스테롤 및 혈액 순환 저해로 인한 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 복분자 미숙과 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 제조된 유기용매의 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
상기 유기 용매는 n-헥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로메탄 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 피브린 형성에 관여하는 트롬빈 활성을 억제하고, 프로트롬빈 시간을 연장하는 혈액응고 억제효과를 나타내며, 혈소판 활성 억제능을 나타내고, 항혈전 작용에도 효과를 보인다. 또한, 복분자 미숙과 추출물의 유효성분이 지질 대사 관여 유전인자 및 효소의 발현을 억제하고, 체중, 체내지방을 감소시키며, 중성지질(TG) 및 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시켜 대사증후군 질환의 예방 및 치료효과를 보인다. 이로써 복분자 미숙과 추출물이 혈행개선에 의한 혈전 질환 및 대사질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 복분자 미숙과 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 복분자(
Rubus
coreanus
Miquel
) 미숙과(
Rubi
Fructus
) 추출물의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 복분자 미숙과를 건조한 후, 분쇄된 분말시료 113 g에 용매를 1:1을 가한 후 초음파추출기(SDN-900H, SD-ULTRASONIC CO.,LTD)를 이용하여 상온에서 30회(40 KHz, 15분 추출-120분 정지) 반복 추출하였다. 그런 다음 여과하여 감압농축한 후, 복분자 미숙과 용매 추출물(이하 복분자 미숙과 추출물이라 명함) 10.33 g을 수득하였다.
<
실시예
2> 복분자 미숙과 추출물의
항응고
활성 측정
본 발명의 복분자 미숙과 추출물의 항응고 활성을 조사하기 위하여, aPTT, PT 및 TT를 측정하였다. 항응고 활성은 이미 보고된 Amelung coagulometer KC-1A(일본)를 이용하여 혈액 응고 시간을 측정하여 평가하였으며, 트롬빈 타임(Thrombin Time: TT; 혈액 응고의 중심 효소 저해시간), 에이피티티 타임(activated PartialThromboplastin Time: aPTT; 내인성 혈액 응고 시간) 및 프로트롬빈 타임(Prothrombin Time: PT; 외인성 혈액 응고 시간)을 측정하였다.
<2-1> 인간 혈액 채취
항응고 활성과 혈소판응집 억제능을 조사하기 위하여, 혈장은 최근 1개월 동안 약물 투여를 받지 않은 지원자의 전혈로부터 조제하였으며, 채혈 후 즉시 4℃에서 5,000 g로 5분 동안 원심분리 하여 혈장을 분리하고 냉동한 상태로 보관하였으며(신선동결혈장), 필요시 상온에서 해동하여 사용하였다.
<2-2>
트롬빈
타임(
Thrombin
Time
,
TT
) 측정
트롬빈 타임(TT)은 37℃에서 0.5U 트롬빈(Sigma Co., 미국) 50 μl를 Amelung coagulometer KC-1A(일본)의 튜브에 혼합하여 2분간 반응시킨 후, 혈장 100 μl를 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 양성대조군으로는 아스피린(Sigma Co., 미국)을 사용하였으며, 용매 대조군으로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다.
그 결과, 하기 [표 1]에 나타낸 바와 같이 복분자 미숙과 추출물의 여러 가지 농도에서 트롬빈 타임(TT)을 측정해본 결과, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 혈액 응고를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다(표 1).
| 시료 | 농도(mg/ml) | TT(sec) |
| DMSO | - | 19.85 |
| 아스피린(Aspirin) |
1.5 | 40.6 |
| 3 | ＞400 | |
| 복분자 미숙과 추출 분말 |
1.25 | 21.1 |
| 2.5 | 187.35 | |
| 5 | ＞400 |
<2-3>
에이피티
타임(
activated
Partial
Thromboplastin
Time
,
aPTT
)
에이피티 타임(activated Partial Thromboplastin Time, aPTT)은 혈장 100 μl와 다양한 농도의 시료 추출액 10 μl를 Amelung coagulometer KC-1A(일본)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온한 후, 50 μl의 aPTT 시약(Sigma, ALEXINTM)을 첨가하고 다시 37℃에서 3분간 배양하였다. 이후 50 μ 염화칼슘(CaCl2)(35 mM)을 첨가한 후 혈장이 응고될 때까지의 시간을 측정하였다. 양성대조군으로는 아스피린(Sigma Co., 미국)을 사용하였으며, 용매 대조군으로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다.
그 결과, 하기 [표 2]에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 혈액 응고 억제효과를 나타냄을 확인하였다(표 2).
| 시료 | 농도(mg/ml) | aPTT(sec) |
| DMSO | - | 43.75 |
| 아스피린(Aspirin) |
1.5 | 71.75 |
| 3 | ＞400 | |
| 복분자 미숙과 추출 분말 |
1.25 | 65 |
| 2.5 | 165.25 | |
| 5 | ＞400 |
<2-4>
프로트롬빈
타임(
Prothrombin
Time
,
PT
)
프로트롬빈 타임(Prothrombin Time, PT)은 표준 혈장(MD pacific Co.,중국) 70μl와 다양한 농도의 시료액 10 μl를 Amelung coagulometer KC-1A(일본)의 튜브에 첨가하여 37℃에서 3분간 가온 후, 130 μl의 PT 리젠트(reagent)를 첨가하고 혈장이 응고될 때까지의 시간을 나타내었다. 양성대조군으로는 아스피린(Sigma Co.,미국)을 사용하였으며, 용매 대조군으로는 시료 대신 DMSO를 사용하였다.
그 결과, 하기 [표 3]에 나타낸 바와 같이, 여러 가지 농도에서 프로트롬빈 타임(PT)을 측정해본 결과, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물은 항응고 활성을 나타내는 것을 확인하였다(표 3).
| 시료 | 농도(mg/ml) | PT(sec) |
| DMSO | - | 17.5 |
| 아스피린(Aspirin) |
1.5 | 35 |
| 3 | 105.5 | |
| 복분자 미숙과 추출 분말 |
1.25 | 19.9 |
| 2.5 | 27.2 | |
| 5 | ＞300 |
<
실시예
3> 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제 저해 활성 측정
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)을 확인하기 위하여, 건강한 인간의 전혈로부터 3.2% 시트르산 나트륨(sodium citrate) 용액과 1:9의 비율로 혼합하였다. 채취한 혈액을 원심 분리기를 이용하여 PPP(3,000 X 15 분) & PRP(1,000 X 10 분) 혈장을 얻었다.
Chrono-Log 응집검출계(aggregometer)를 이용하여 PRP 450 μl은 스틸 바를 넣은 후, 이를 플라스틱 큐벳(plastic cuvettes)에 넣어 37℃에서 5분간 반응시켰다. 그런 다음 혈소판응집 촉진 물질들과 복분자 미숙과 추출물의 여러 가지 농도별로 넣고 교반하면서 37℃에서 5분간 측정하였다. 반응 종료 후 응집제를 삽입한 시점과 종료시간을 설정하여 앰플리튜드(amplitude)(%)를 구하였다. 혈소판이 모두 다 응집했을 때의 빛 투과율은 100%이고, 혈소판이 응집하지 않았을 때의 빛 투과율은 0%였다. 혈소판 응집촉진물질은 ADP, 콜라겐(Collagen), 트롬빈(Thrombin) 및 리스토세틴(Ristocetin)을 첨가하여 혈소판 응집을 유도하였다.
<3-1>
ADP
에 의해
유도되어지는
혈소판 응집을 억제하는 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제 저해 활성 측정
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)을 확인하기 위하여 건강한 인간의 전혈로부터 3.2% 시트르산 나트륨 용액과 1:9의 비율로 혼합하였다. 채취한 혈액을 원심 분리기를 이용하여 PPP(3,000 X 15 분) & PRP(1,000 X 10 분) 혈장을 얻었다.
Chrono-Log 응집검출계를 이용하여 PRP 450 μl은 스틸 바를 넣은 후, 이를 플라스틱 큐벳에 넣어 37℃에서 5분간 반응시켰다. 그런 다음 혈소판응집 촉진 물질인 ADP(10 μM)와 복분자 미숙과 추출물의 여러 가지 농도별로 넣고 교반하면서 37℃에서 5분간 측정하였다. 반응 종료 후 응집제를 삽입한 시점과 종료시간을 설정하여 앰플리튜드(%)를 구하였다. 혈소판이 모두 다 응집했을 때의 빛 투과율은 100%이고, 혈소판이 응집하지 않았을 때의 빛 투과율은 0%였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 복분자 미숙과 추출물이 혈소판 응집 촉진 물질인 ADP에 의해 유도되어지는 혈소판 응집을 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 1).
<3-2> 콜라겐에 의해
유도되어지는
혈소판 응집을 억제하는 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제 저해 활성 측정
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)을 확인하기 위하여 건강한 인간의 전혈로부터 3.2% 시트르산 나트륨 용액과 1:9의 비율로 혼합하였다. 채취한 혈액을 원심 분리기를 이용하여 PPP(3,000 X 15 분) & PRP(1,000 X 10 분) 혈장을 얻었다.
Chrono-Log 응집검출계을 이용하여 PRP 450 μl은 스틸 바를 넣은 후, 이를 플라스틱 큐벳에 넣어 37℃에서 5분간 반응시켰다. 그런 다음 혈소판응집 촉진 물질인 콜라겐(2 μg/ml)와 복분자 미숙과 추출물의 여러 가지 농도별로 넣고 교반하면서 37℃에서 5분간 측정하였다. 반응 종료 후 응집제를 삽입한 시점과 종료시간을 설정하여 앰플리튜드(%)를 구하였다. 혈소판이 모두 다 응집했을 때의 빛 투과율은 100%이고, 혈소판이 응집하지 않았을 때의 빛 투과율은 0%였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물이 혈소판 응집 촉진 물질인 콜라겐에 의해 유도되어지는 혈소판 응집을 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 2).
<3-3>
트롬빈에
의해
유도되어지는
혈소판 응집을 억제하는 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제 저해 활성 측정
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)을 확인하기 위하여 건강한 인간의 전혈로부터 3.2% 시트르산 나트륨 용액과 1:9의 비율로 혼합하였다. 채취한 혈액을 원심 분리기를 이용하여 PPP(3,000 X 15 분) & PRP(1,000 X 10 분) 혈장을 얻었다.
Chrono-Log 응집검출계을 이용하여 PRP 450 μl은 스틸 바를 넣은 후, 이를 플라스틱 큐벳에 넣어 37℃에서 5분간 반응시켰다. 그런 다음 혈소판응집 촉진 물질인 트롬빈(0.4U/ml)와 복분자 미숙과 추출물의 여러 가지 농도별로 넣고 교반하면서 37℃에서 5분간 측정하였다. 반응 종료 후 응집제를 삽입한 시점과 종료시간을 설정하여 앰플리튜드(%)를 구하였다. 혈소판이 모두 다 응집했을 때의 빛 투과율은 100%이고, 혈소판이 응집하지 않았을 때의 빛 투과율은 0%였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 복분자 미숙과 추출물이 혈소판 응집 촉진 물질인 트롬빈에 의해 유도되어지는 혈소판 응집을 억제하는 혈소판 응집 억제능을 가짐을 확인하였다(도 3).
<3-4>
리스토세틴에
의해
유도되어지는
혈소판 응집을 억제하는 복분자 미숙과 추출물의 혈소판 응집 억제 저해 활성 측정
혈소판 응집저해 활성(Platelet aggregation inhibition activity)을 확인하기 위하여 건강한 인간의 전혈로부터 3.2% 시트르산 나트륨 용액과 1:9의 비율로 혼합하였다. 채취한 혈액을 원심 분리기를 이용하여 PPP(3,000 X 15 분) & PRP(1,000 X 10 분) 혈장을 얻었다.
Chrono-Log 응집검출계을 이용하여 PRP 450 μl은 스틸 바를 넣은 후, 이를 플라스틱 큐벳에 넣어 37℃에서 5분간 반응시켰다. 그런 다음 혈소판응집 촉진 물질인 리스토세틴(1.25mg/ml)와 복분자 미숙과 추출물의 여러 가지 농도별로 넣고 교반하면서 37℃에서 5분간 측정하였다. 반응 종료 후 응집제를 삽입한 시점과 종료시간을 설정하여 앰플리튜드(%)를 구하였다. 혈소판이 모두 다 응집했을 때의 빛 투과율은 100%이고, 혈소판이 응집하지 않았을 때의 빛 투과율은 0%였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 복분자 미숙과 추출물이 혈소판 응집 촉진 물질인 리스토세틴에 의해 유도되어지는 혈소판 응집을 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 4).
<
실시예
4>
ICR
마우스에서 복분자 미숙과 추출물의 항 혈전 효과 확인
복분자 미숙과 추출물의 항 혈전 효과를 확인하기 위하여, 10 주령된 ICR 수컷 마우스를 실험대상으로 선정하였으며, 7일간 실험조건에 적응시킨 후에 실험에 사용하였다.
구체적으로, 18시간 이상 절식시킨 마우스에 양성 대조군으로 아스피린을 사용하였으며, 현재 시판되고 있는 혈행 개선제와 건강기능식품을 각각 G-product, F-product으로 표시하고 이를 사용 하여 실험을 수행하였다. 그리고 복분자 미숙과 추출물의 농도에 따른 항 혈전 효과를 측정하였다. 이런 각각의 물질들을 단회 경구 투여하여 1시간이 경과한 후, 마우스를 움직이지 못하는 틀에 고정시켜 혈전유발물질 혼합액(콜라겐+에피네프린)을 꼬리 정맥 투여하였다. 정맥주사 후, 10분까지 관찰하여 사망~마비상태(전혀 움직이지 못하고, 심박동만 유지하는 상태)를 치사로 간주하며 그 결과를 도 5에서 생존율(생존 개체수/투여 개체수)로 나타내었다. 실험에 사용된 복분자 미숙과 추출물, G-product, F-product, Aspirin의 농도는 아래와 같다. 그리고 아래와 같이 농도를 처리한 것은 복분자 미숙과 추출물을 포함한 각각 물질의 하루 섭취량을 고려하여 실험을 수행하였다:
복분자 미숙과 추출물의 농도: RI=1g/60kg, RII=1.5g/60kg, RIII=2g/60kg;
Aspirin 농도: 100mg/60kg;
G-product 농도: 150mg/60kg; 및
F-product 농도: 2g/60kg.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 콜라겐과 에피네프린 혼합액을 정맥 주사하면 혈전이 유발되어 10분 내에 마우스가 사망하거나 마비증상에 이르게 된다. 양성 대조군으로 사용한 아스피린과 현재 시판되고 있는 G-product, F-product은 이를 회복시키기는 하나, 복분자 미숙과 추출물과 비교하였을 때 그 효능의 정도는 크지 않음을 확인하였다(도 5).
<
실시예
5>
ICR
마우스에서 복분자 미숙과 추출물의
Bleeding
time
측정
복분자 미숙과의 출혈시간(bleeding time; BT)에 미치는 영향을 평가하기 위해, 10주령 된 ICR 수컷 마우스를 실험대상으로 선정하였으며, 7일간 실험조건에 적응시킨 후에 실험에 사용하였다. 마우스에 약물을 단회 경구 투여하고, 경구 투여 2시간 후 꼬리 말단부위를 동일한 조건으로 절개한 후, Bleeding time을 측정하였다. 양성 대조군으로는 아스피린과 현재 시판되고 있는 혈행 개선제와 건강기능식품을 각각 G-product, F-product으로 표시하고 이를 사용하여 실험을 수행하였다. 실험에 사용된 복분자 미숙과 추출물, G-product, F-product, Aspirin의 농도는 아래와 같다. 그리고 아래와 같이 농도를 처리한 것은 복분자 미숙과 추출물을 포함한 각각 물질의 하루 섭취량을 고려하여 실험을 수행하였다.
복분자 미숙과 추출물의 농도: RI=1g/60kg, RII=1.5g/60kg, RIII=2g/60kg;
Aspirin 농도: 100mg/60kg;
G-product 농도: 150mg/60kg; 및
F-product 농도: 2g/60kg.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 현재 시판되고 있는 F-product을 투여 하였을때의 BT는 큰 변화를 보이지 않으며, 양성 대조군으로 사용한 아스피린과 현재 시판되고 있는 G-product을 투여하였을 때의 BT는 유의적인 증가를 보인다는 것을 확인하였다. 그러나 이를 복분자 미숙과 추출물과 비교하였을 때 BT의 증가 정도는 크지 않음을 알 수 있다. 따라서, 복분자 미숙과 추출물은 대조군과 비교하여 유의적으로 BT의 시간을 증가시키는 것을 확인하였다(도 6).
<
실시예
6> 고지방식에 의한 비만 유도 생쥐 모델 제작
<6-1> 복분자 미숙과 추출물의
항지질대사
예방효과 확인
실험동물은 C57BL/6N 수컷마우스를 중앙실험동물(서울, 대한민국)로부터 제공받았다. 이 동물은 7일 동안 사육환경에 적응하기 위해 자유롭게 고형사료와 물을 섭취할 수 있게 하였고, 22℃의 온도와 50±0%의 상대습도를 유지시켜주며, 12시간 주기로 밤과 낮이 구분 되도록 하였다. 마우스는 난괴법에 따라 정상군(ND, 정상식이), 대조군(HFD, 고지방식이), 실험군(HFD+RFex, 고지방식이+복분자 미숙과 추출물)으로 총 3그룹으로 나누었다. 식이 공급은 중앙실험동물(서울, 대한민국)에서 구입한 고지방식이(HFD, 60 Kcal% 지방 함유)와 정상식이(ND, 10 Kcal% 지방 함유)를 사용하여 8주간 공급하였다. 또한, 실험군은 고지방식이 공급과 함께 복분자 미숙과 추출물을 8주간 경구투여 하였다. 모든 실험동물은 승인된 동물관리제도와 사용위원회에 의해 행해졌으며, 한국생명공학연구원의 기관지침에 따라 수행되었다:
정상군(ND) : 식이(Normal diet, 10% fat)를 8주간 주었다.
대조군(HFD) : 식이(High fat diet, 60% fat)를 8주간 주었다.
실험군(HFD+RFex) : 식이(High fat diet, 60% fat) 및 복분자 미숙과 추출물을 8주간 경구투여 하였다.
그 결과, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 포함하는 실험군(HFD+RFex)은 대조군(HFD)과 비교하여 체중과 체지방무게(Epididymal, Retroperitoneal, Perirenal)가 감소시키며(도 7), 간무게와 간의 효소인 AST, ALT의 수치도 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 8).
<6-2> 복분자 미숙과 추출물의 항지질대사 치료효과 확인
실험동물은 C57BL/6N 수컷마우스를 중앙실험동물(서울, 대한민국)로부터 제공받았다. 상기 동물은 7일 동안 사육환경에 적응하기 위해 자유롭게 고형사료와 물을 섭취할 수 있게 하였고, 22℃의 온도와 50±0%의 상대습도를 유지시켜주며, 12시간 주기로 밤과 낮이 구분 되도록 하였다. 중앙실험동물(서울, 대한민국)로부터 공급된 고지방식이(HFD, 60 Kcal% 지방 함유)를 이용하여 8주간 비만을 유도한 뒤 난괴법에 따라 대조군(HFD, 고지방식이), 실험군(HFD+RFex, 고지방식이+복분자 미숙과 추출물)으로 나누었다. 그런 다음 대조군은 고지방식이를 5주간 공급하였고, 실험군은 고지방식이 공급과 함께 복분자 미숙과 추출물을 5주간 경구투여 하였다. 모든 실험동물은 승인된 동물관리제도와 사용위원회에 의해 행해졌으며, 한국생명공학연구원의 기관지침에 따라 수행되었다.
대조군(HFD): 비만이 유도된 마우스에 식이(High fat diet, 60% fat)를 5주간 주었다.
실험군(HFD+RFex): 비만이 유도된 마우스에 식이(High fat diet, 60% fat)와 복분자 미숙과 추출물을 5주간 경구투여 하였다.
그 결과, 도 14 및 도 15에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 포함하는 실험군(HFD+RFex)은 대조군(HFD)과 비교하여 체중과 체중증가율을 감소시키며(도 14), 간무게와 간의 효소인 AST 및 ALT의 수치도 유의적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 15).
<6-3> 복분자 미숙과 추출물의
고콜레스테롤
유도 동물에서의 항 콜레스테롤 효과 확인
실험동물은 C57BL/6N 수컷마우스를 중앙실험동물(서울, 대한민국)로부터 제공받았다. 상기 동물은 7일 동안 사육환경에 적응하기 위해 자유롭게 고형사료와 물을 섭취할 수 있게 하였고, 22℃의 온도와 50±0%의 상대습도를 유지시켜주며, 12시간 주기로 밤과 낮이 구분 되도록 하였다. 마우스는 난괴법에 따라 정상군(NC, 정상식이),대조군(HC, 고콜레스테롤식이),실험군(HC+RFex, 고콜레스테롤식이+복분자 미숙과 추출물)으로 총 3그룹으로 나누었다. 식이 공급은 중앙실험동물(서울, 대한민국)에서 구입한 고콜레스테롤식이(HC)와 정상식이(NC)를 사용하여 7주간 공급하였다. 또한, 실험군은 고콜레스테롤식이 공급과 함께 복분자 미숙과 추출물을 7주간 경구투여 하였다. 모든 실험동물은 승인된 동물관리제도와 사용위원회에 의해 행해졌으며, 한국생명공학연구원의 기관지침에 따라 수행되었다.
정상군(NC): 식이(Normal cholesterol)를 7주간 주었다.
대조군(HC): 식이(High cholesterol)를 7주간 주었다.
실험군(HC+RFex): 식이(High cholesterol)와 복분자 미숙과 추출물을 7주간 경구 투여하였다.
그 결과, 도 17에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 포함하는 실험군(HFD+RFex)은 대조군(HFD)과 비교하여 간무게와 간의 효소인 ALT의 수치를 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, 간의 조직학적 관찰 결과에서 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)의 조직의 손상이 적어지고 지방구의 크기 및 수가 감소되는 것을 확인하였다(도 17).
<
실험예
7> 혈장 지질 농도 및
간조직
검사
복분자 미숙과 추출물 투여 기간 종료 후 심장천자법을 이용하여 혈액을 채취하고 혈장 효소(AST, ALT)와 지질 수준(Triglyceride, total cholesterol, LDL-cholesterol)을 분석하였다. 혈장은 혈액을 원심분리(10,000 x g, 5 min, 4℃) 하여 -70℃에 보관하였으며, 혈장의 ALT, AST, TG, TC, LDL-C수준은 KIRBB의 동물실험연구실에서 자동생화학분석기를 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 간지질 추출은 Folch의 방법(1957)을 수정하여 사용하였다. 냉동된 간조직을 0.9 % NaCl 용액을 이용해 균질화하여 CM 솔루션(chloroform - methanol, 1:2, v/v)을 첨가한 다음 혼합물을 잘 섞고 원심분리(2000xg, 20분)하여 상층액을 분리하여 필터링하였으며, 분리된 클로로폼 층은 분석에 사용되었다. 간의 중성지방과 총콜레스테롤 농도는 효소분석 kit(Asan Pharmaceutical Co. Ltd, Seoul, Korea)를 사용하여 분석하였다. 간세포의 형태학적 분석은 H&E 염색법을 이용하였다. 간조직을 희석된 10% 포름알데히드(formaldehyde) 용액에 고정시킨 후 에탄올로 탈수하고 파라핀(paraffin)에 포매하여 절편화한 뒤 헤마톡실린-에오진(hematoxylin-eosin, H&E)으로 염색하였으며, 광학현미경을 이용하여 관찰하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 대조군(HFD)에 비해 본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 포함하는 실험군(HFD+RFex)에서 간지질(TG, TC)이 감소하였으며, 조직학적 관찰 결과에서도 지방구의 크기 및 수가 감소되는 것을 확인하였다(도 9).
또한, 도 10 및 도 13에 나타낸 바와 같이, 지방세포의 대사를 조절하는 렙틴(Leptin)도 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)에서 감소되었으며(도 10), 그 외 혈장의 지질(TC, TG, LDL-C)수준도 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)에서 감소되는 것을 확인하였다(도 13).
또한, 도 16에 나타낸 바와 같이, 혈장과 간조직의 지질(TC, TG)수준이 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)에서 감소되었으며 조직학적 관찰 결과에서도 지방구의 크기 및 수가 감소되는 것을 확인하였다(도 16).
또한, 도 18 및 도 19에 나타낸 바와 같이, 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)에서 혈장지질(TC, LDL-C)과 간지질(Total lipid, TC, TG) 수준이 감소되는 것을 확인하였다(도 18 및 도 19).
아울러, 도 20에 나타낸 바와 같이, 동맥경화지수(AI)와 심혈관위험지수(CRF)도 대조군(HFD)에 비해 실험군(HFD+RFex)에서 감소되는 것을 확인하였다(도 20).
<
실험예
8> 간지질 형성 유전인자 조사를 위한
PCR
간 조직으로부터 RNA를 추출한 뒤 게놈의 DNA로 역전사 시키기 위하여 역전사(reverse transcription, RT)를 수행하였다. RNA와 프라이머 혼합물(올리고 dT, DW)를 혼합하여 변성시킨(72℃ 및 5분) 후 프라이머가 RNA에 결합하도록 4℃에서 5분간 반응시켰다. 그 후 마스터 혼합액을 넣어 42℃에서 1시간 동안 cDNA를 합성하고 72℃에서 10분간 반응시켜 RTase 활성을 제거한 다음 중합 효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction)을 실시하였다. PCR 혼합물(cDNA, Primer, 2.5mM dNTPs, 10xbuffer, Taq polymerase, DW)를 제작하여 변성(94 ~ 95℃, 1분), 어닐링(annealing)(55 ~ 58℃, 1분), 신장(elongation)(72℃, 1분), 과정을 25~35 사이클 반응시킨 후, 72에서 10분 동안 포스트 익스텐션(post extension) 시켰다. 그런 다음 유전자가 발현하는 정도를 시각화하기 위하여 전기영동을 시행하여 화상분석기(image analyzer, Gel doc)로 관찰하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 대조군(HFD)에 비해 본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 포함하는 실험군(HFD+RFex)에서 지질대사 관여 유전자(SREBP1c, ACC1, LPL, LXR, CD36, FAS)의 발현 정도가 감소하는 것을 확인하였다(도 11).
<
실험예
9> 간지질 형성 효소 조사를 위한 활성 측정
간 효소 분석은 Hulcher and Oleson(1973)의 방법을 수정하여서 사용하였다.
0.1 mol/L트리에탄올아민(triethanolamine),0.02 mol/L에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid), 2 mmol/L 디티오트레이톨(dithiothreitol), pH 7.0를 이용하여 균질하여 원심분리(600 x g, 10 min)를 하여 세포 잔해를 제거하고 상층액을 다시 원심분리(10,000 x g, followed by 12,000 xg, 20 min, 4℃)한 뒤 제거하여 미토콘드리아를 얻었다. 그 다음 두 번의 초원심분리(100,000xg, 60 min, 4℃)를 통해 사이토졸 상층액을 분리하였다. 미토콘드리아와 마이크로좀 펠렛은 800 ㎕의 균질화 용액에 다시 녹여서 브레드포드(Bradford) 방법을 이용하여 소혈청알부민(bovine serum albumin)을 표준으로 잡고 단백질을 정량하였다. FAS 활성은 마이크로좀 일부를 측정하였으며, Nepokroeff Lakshmanan의 방법(1975)에 따라 340 nm에서 마로닐(malonyl)-CoA에 의존적인 NADPH의 산화를 모니터링하여 활성을 산화된 NADPH를 nmol/min/mg의 단백질로 표현하였다. CPT 활성은 Markwell의 방법(Markwell et al, 1973)에 따라 미토콘드리아 분획에 의해 산출되었으며, 결과는 nmol/min/mg의 단백질로 표현하였다. 마이크로좀의 3-하이드록시-3-메틸글루타릴(methylglutaryl)-코엔자임(coenzyme)(HMG-CoA) 환원효소의 활성은 수정된 Hulcher and Oleson의 방법(1973)을 사용하였으며, CoA-SH nmol/min/mg의 단백질로 표현하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 대조군(HFD)에 비해 본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 포함하는 실험군(HFD+RFex)에서 간 지질대사 관여 효소인 FAS, HMG-CoA의 활성이 감소하였고, 베타-산화(beta-oxidation) 관여효소인 CPT의 활성이 증가하는 것을 확인하였다(도 12).
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<
제조예
2> 건강식품의 제조
복분자 미숙과 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<
제조예
3> 식품의 제조
<3-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<3-2>
스프
및 육즙(
gravies
)의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 0.1~5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<3-3> 그라운드
비프(ground beef)의
제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<3-4> 유제품(
dairy
products
)의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<3-5>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 복분자 미숙과 추출물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 복분자 미숙과을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부), 종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부), 본 발명의 복분자 미숙과 추출물(3 중량부), 영지(0.5 중량부), 지황(0.5 중량부).
<3-6>
츄잉껌의
제조
껌베이스 20%
설탕 76.36-76.76%
복분자 미숙과 추출물 0.24-0.64%
후르츠향 1%
물 2%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
<3-7> 캔디의 제조
설탕 50-60%
물엿 39.26-49.66%
복분자 미숙과 추출물 0.24-0.64%
오렌지향 0.1%
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 캔디를 제조하였다.
<
제조예
4> 음료의 제조
<4-1>
건강음료의
제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 복분자 미숙과 추출물 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<4-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<4-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 복분자 미숙과 추출물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
<110> lee'sbiotech
<120> Composition for enhancing blood circulation containing the
extract of unripened Rubus coreanus Miquel as an active
ingredient
<130> 13p-06-07
<150> KR 10-2012-119602
<151> 2012-10-26
<160> 14
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sterol regulatory element binding factor1 forward primer
<400> 1
gcctgcttgg ctcttctctt 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sterol regulatory element binding factor1 reverse primer
<400> 2
aggtcagctt gtttgcgatg 20
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> acc1 forward primer
<400> 3
tgatgcagag gtacc 15
<210> 4
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> acc1 reverse primer
<400> 4
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<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> lpl forward primer
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<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> lpl reverse primer
<400> 6
tcacagtttc tgctcccagc 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LXR forward primer
<400> 7
acagccagac gctacaacca 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LXR reverse primer
<400> 8
tggcgataag caaggcatac 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cd36 forward primer
<400> 9
atgacgtggc aaagaacagc 20
<210> 10
<211> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> cd36 reverse primer
<400> 10
gaaggctcaa agatggctcc 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 11
ctggcattcg tgatggagtc 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FAS reverse primer
<400> 12
tgtttcccct gagccatgta 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 13
ggagccaaaa gggtcatcat 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH reverse primer
<400> 14
gtgatggcat ggactgtggt 20
Claims (19)
- 복분자(Rubus coreanus Miquel) 미숙과(Rubi Fructus) 추출물을 유효성분으
로 함유하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 복분자 미숙과 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로
하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혈행개선은 항응고활성인 것을 특징으로 하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혈행 개선은 혈장지질인 총콜레스테롤, 중성지질 및 LDL-콜레스테롤의 감소시키며, HDL-콜레스테롤은 증가시키는 것을 특징으로 하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 혈전질환은 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸증 및 뇌경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 조성물은 지질대사 이상, 고지혈증, 고콜레스테롤 또는 혈액 순환 저해에 치료 또는 예방 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 혈행개선용 약학적 조성물.
- 복분자 미숙과 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 제조된 유기용매의 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 유기 용매는 n-헥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로메탄 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 복분자 미숙과 추출물은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 추출하는 것을 특징으로 하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 혈행개선은 항응고활성인 것을 특징으로 하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 혈행 개선은 혈장지질인 총콜레스테롤, 중성지질 및 LDL-콜레스테롤의 감소 및 HDL-콜레스테롤을 증가시키는 것을 특징으로 하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 혈전질환은 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸증 및 뇌경색으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈행개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 복분자 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈행개선용 건강식품용 조성물.
- 제 16항에 있어서, 상기 조성물은 지질대사 이상, 고지혈증, 고콜레스테롤 또는 혈액 순환 저해에 예방 및 개선 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 혈행개선용 건강식품용 조성물.
- 복분자 미숙과 추출물을 추가적으로 유기용매로 추출하여 제조된 유기용매의 분획물을 유효성분으로 함유하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
- 제 18항에 있어서, 상기 유기 용매는 n-헥산, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로메탄 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 혈행 개선에 의한 혈전 질환의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물.
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