KR20130143591A

KR20130143591A - 개선된 약제학적 스타터 펠렛

Info

Publication number: KR20130143591A
Application number: KR1020137013023A
Authority: KR
Inventors: 외르크 버나드; 올리버 룬; 임레 클레보비쉬; 이슈트반 안탈; 니콜레트 칼라이
Original assignee: 쥐드주커 아게 만하임/옥센푸르트
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2011-10-20
Publication date: 2013-12-31
Also published as: KR101812520B1; EP2629759A2; DE102010050457A1; WO2012052178A2; EP2629759B1; ES2668569T3; WO2012052178A3

Abstract

본 발명은 1,6-GPS과 1,1-GPM으로 이루어진 혼합물, 특히 이소말트 및, 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하는 조성물로 이루어진 개선된 약제학적 스타터 펠렛 및, 펠렛으로부터 약제학적 작용 물질의 방출을 개선하고 가공성을 개선하기 위한 약제학적 스타터 펠렛 내의 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

개선된 약제학적 스타터 펠렛{IMPROVED PHARMACEUTICAL STARTER PELLETS}

본 발명은 1,6-GPS 및 1,1-GPM으로 이루어진 혼합물, 특히 이소말트 및, 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하는 조성물로 이루어진 개선된 약제학적 스타터 펠렛 및, 펠렛으로부터 약제학적 작용 물질의 방출을 개선하고 가공성을 개선하기 위한 약제학적 스타터 펠렛 내의 조성물의 용도에 관한 것이다.

약품의 경구 투여시 약제학적 작용 물질은 위장관에서 조절되어 방출되고 흡수된다. 제약학적 담체로부터 작용 물질의 방출 및 작용 물질의 흡수를 약역학적으로 제어하기 위해 갈레닉(galenic) 제제가 공지되어 있다. 이러한 파라미터를 제어하기 위한 방법은, 투약 제형에 코팅을 제공하는 것이고, 상기 코팅은 코팅의 용해성 또는 투과성에 의존하여 작용 물질의 방출을 가능하게 한다. 이로써 조절된 작용 물질 방출이 가능하다. 이러한 코팅은 예를 들어 정제에 도포된다. 다립형 제형, 예컨대 캡슐은 작용 물질의 전체 량이 다수의 작은 유닛으로, 소위 "펠렛"으로 분배된다. 펠렛은 각각 작용 물질로 채워지고, 작용 물질의 조절된 방출을 위해 상기 코팅이 제공될 수 있다. 다립형 투약 제형의 장점은, 장용성 코팅으로 코팅시 작용 물질의 방출이 더 긴 시간 범위에 걸쳐 이루어지도록 제어될 수 있다는 것이다. 이는 펠렛이 섭취 후에 위에서 퍼지고, 간격을 두고 위에서 장관 내로 옮겨감으로써 이루어진다. 작용 물질의 흡수는 일반적으로 소장에서 이루어진다.

작용 물질로 아직 채워지지 않거나 또는 코팅되지 않은 펠렛, 소위 스타터 펠렛이 제조되는 공지된 물질들은 수크로스(Sucrose) 및 마니톨, 특히 미세결정성 셀룰로오스(MCC)이다. 수크로스에 기초한 스타터 펠렛은 신체 내에서 양호한 작용 물질 방출을 특징으로 하는데, 그 이유는 담체 물질이 양호하게 수용성이고 또는 신속하게 분해되기 때문이다. 그러나 수크로스 펠렛은 양호하지 않은 가공성, 예를 들어 높은 파쇄성 및 이와 관련된 높은 마모성을 갖는다. 수크로스 펠렛의 경우에 코팅은 수성 분무 용액 또는 분무 현탁액으로 이루어진 작용 물질로 코팅 프로세스의 시작시 비교적 낮은 분무율로만 실시될 수 있는데, 그 이유는 표면의 분리에 의해 붕해 현상 또는 응집 현상이 발생하기 때문이다. 이는 유동층에서 펠렛의 바람직하게 긴 체류 시간을 야기한다. MCC로 이루어진 스타터 펠렛은 양호한 가공성을 특징으로 한다. 상기 스타터 펠렛은 낮은 파쇄성, 즉 낮은 마모성을 갖고, 따라서 코팅 프로세스의 시작시 비교적 더 높은 분무율을 가능하게 하고, 이로써 프로세스 체류 시간이 감소된다. 그러나 MCC-매트릭스 펠렛은 약제학적 작용 물질을 훨씬 양호하지 않게 방출할 수 있는데, 그 이유는 상기 펠렛은 수용성이 아니고, 신체 내에서 효소에 의해 분해되지 않기 때문이다. 물 또는 소화액과 접촉시 MCC로 이루어진 펠렛은 팽창하고 작용 물질은 부분적으로 MCC-섬유에 흡수되어 유지된다.

위장관 내 삼투압 상태의 측정치로서 오스몰 농도는 충전 및 섭취한 음식에 따라 100 내지 1000 mOsm/kg, 특히 100 내지 400 mOsm/kg이다. 삽투압 활성 물질이 멤브레인 내부에 제공될 경우에, 위장관 내에 위치한, 수불용성 및 투수성 멤브레인으로 코팅된 펠렛에 섭취하는 물에 의해 내부 삼투압이 형성된다. 작용 물질의 방출은 삼투압 구배에 의해 지원된다. 주변 매체의 높은 오스몰 농도는 공지된 MCC 펠렛의 경우에 더 낮은 오스몰 구배 및 작용 물질의 방출 지연을 야기한다. 약의 복용 시점은 따라서 위장관 내 삼투압 상태, 특히 음식 섭취에 의해 조정될 수 있다. 지금까지 공지된 모든 스타터 펠렛은 특히 약제학적 처리시 가공성 및 사용 가능성과 관련해서 개선의 여지가 있다.

본 발명의 과제는 작용 물질 방출이 거의 주변 매체의 오스몰 농도와 무관한 약제학적 스타터 펠렛을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 과제는 효과적인 코팅 및 개선된 가공을 가능하게 하는 약제학적 스타터 펠렛을 제공하는 것이다.

상기 과제는 청구범위의 대상에 의해, 특히 제 1 성분으로서 a) 6-O-α-D-글루코피라노실-D-소르비톨(1,6-GPS)과 1-O-α-D-글루코피라노실-D-마니톨(1,1-GPM)로 이루어진 혼합물, 특히 이소말트 및, 제 2 성분으로서 b) 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하는 조성물로 이루어진 약제학적 스타터 펠렛에 의해 해결된다. 스타터 펠렛은 이러한 조성물을 상당량 포함하거나 또는 이것으로 이루어진다.

상기 조성물로 이루어진 펠렛은 코팅된 약제학적 작용 물질을 미세결정성 셀룰로오스로 이루어진 공지된 펠렛보다 완전하고 신속하게 방출한다. 본 발명에 따른 조성물에 기초한 본 발명에 따른 펠렛은 코팅된 약제학적 작용 물질을 주변 매체의 오스몰 농도와 거의 또는 완전히 무관하게 방출할 수 있다. 이는 특히 디클로페낙 나트륨과 같은 난용성 작용 물질에서도 관찰된다.

본 발명에 따른 약제학적 스타터 펠렛에 성분 a)의 10%의 첨가시 약제학적 작용 물질의 현저히 개선된 방출이 이루어지고, MCC-스타터 펠렛에 기초한 제제의 경우보다 주변 매체의 오스몰 농도의 작용이 훨씬 더 경미해진다. MCC의 주요 함량, 특히 전체 펠렛의 50% 이상의 함량에도 불구하고 놀랍게도 약제학적 작용 물질의 방출에 대한 MCC-펠렛의 공지된 바람직하지 않은 효과는 나타나지 않는다.

이론과 상관없이, 스타터 펠렛의 기본 물질에 수용성 삼투압 활성 제 1 성분 a)을 첨가함으로써 증가된 용해도가 조정되고, 이는 작용 물질의 방출을 현저히 개선시킨다. 본 발명에 따라 스타터 펠렛의 조성물에서 성분 a)의 양은 1 중량% 또는 이상, 특히 5 중량% 또는 이상, 또는 10 중량% 이상이다(건조 물질에 대해서). 본 발명의 특수한 변형예에서 조성물 내의 성분 a)의 양은 최대 60 중량%, 특히 최대 50 중량% 또는 최대 40 중량%, 또는 최대 30 중량%이다.

본 발명의 실시예에서 스타터 펠렛의 조성물 내에 성분 a)와 b)는 1:99 내지 60:40의 비율로 제공된다(건조 물질에 대해서). 본 발명의 특수한 실시예에서 조성물 내 성분 a)와 b)는 5:95 내지 60:40 중량%의 비율로 제공된다(건조 물질에 대해서). 본 발명의 특수한 실시예에서 조성물 내에 성분 a)와 b)는 10:90 내지 50:50 중량%의 비율로 제공된다(건조 물질에 대해서).

특수한 변형예에서 조성물 내에 성분 a)와 b)는 50:50 중량%의 비율로 제공된다(건조 물질에 대해서). 다른 특수한 변형예에서 조성물 내에 성분 a)와 b)는 30:70 중량%의 비율로 제공된다(건조 물질에 대해서). 다른 특수한 변형예에서 조성물 내에 성분 a)와 b)는 10:90 중량%의 비율로 제공된다(건조 물질에 대해서).

본 발명의 실시예에서 약제학적 스타터 펠렛의 성분 a)는 1 내지 99 중량%의 1,6-GPS 및 99 내지 1중량%의 1,1-GPM을 포함하는 혼합물이다(건조 물질에 대해서).

본 발명의 특히 바람직한 실시예에서 약제학적 스타터 펠렛의 성분 a)는 47 내지 53 중량%의 1,6-GPS 및 53 내지 47 중량%의 1,1-GPM을 포함하는 혼합물이다(건조 물질에 대해서). 이러한 이당류 조성물은 일반적으로 이소말트, Palatinit® 및 galenlQ™라고도 한다.

특히 바람직한 실시예에서 약제학적 스타터 펠렛의 조성물의 성분 a)는 20 내지 48 중량% 의 1,6-GPS 및 80 내지 52 중량%의 1,1-GPM, 특히 20 내지 38 중량% 의 1,6-GPS 및 80 내지 62 중량%의 1,1-GPM을 포함하는 혼합물이고(건조 물질에 대해서), 즉 1,6-GPS 과 1,1-GPM의 순수 라세미 혼합물과 달리 이소말트의 농축된 변형물이다.

바람직하게 성분 a)는 분쇄된 성분으로 이루어진다. 성분 a)는 바람직하게 9-22-41 ㎛(d10-d50-d90, 변위치, 레이저 회절에 의해 측정됨)의 입도 분포를 갖는다. 바람직하게 사용된 혼합물은 분쇄된 이소말트 변형물 galenlQ®800(Beneo-Palatinit사, 독일;이소말트 Ph.Eur., BP, USP29-NF24) 또는 유사한 제품이다.

바람직하게 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 무설탕이고, 따라서 수크로스(Sucrose)에 기초한 펠렛보다 당뇨병 환자에 더 적합하다.

또한, 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 비충치유발성이므로, 경구 투약, 특히 구강 및 인두에서 작용 물질 방출에 더욱 적합하다.

본 발명에 따른 스타터 펠렛은 일반적인 방법에 의해 본 발명에 따른 조성물로 제조될 수 있다. 실시예에서 제조는 공지된 방식으로 압출 및 압출물의 후속 구형과립화에 의해 이루어진다. 본 발명에 따른 조성물로 이루어진 건조 혼합물은 이를 위해 쟁기형 혼합기에서 혼합된 후에 액체, 바람직하게 물을 첨가함으로써 과립화된다. 과립화된 덩어리의 압출은 특히 500 내지 1500 ㎛의 노즐 플레이트 직경을 갖는 압출기에서 이루어진다. 물과 성분들의 혼합도 압출기에서 이루어질 수 있고, 이 경우 특히 물의 균일한 분배 및 소정의 압축도를 보장하기 위해 스크루 구조의 가공 편집, 특히 이송, 혼합 및 반죽 부재의 비율은 제제에 따라 설정된다. 압출된 단편의 구형화는 구형 과립기에서 공지된 방식으로 이루어진다. 경우에 따라서 얻어진 라운드된 펠렛은 유동층에서 건조되고, 이 경우 직경은 공지된 바와 같이 줄어든다. 100 내지 1500 ㎛, 또는 200 내지 1000 ㎛ 직경, 특히 300 내지 800 ㎛ 직경의 다수의 스크린 인서트를 가진 텀블러 스크린 장치에 의해 스타터 펠렛들이 분류된다. 원형도에 따른 분류는 관성 원리에 따라 작동하는 소팅(sorting) 테이블에 의해 이루어질 수 있다.

스타터 펠렛이 가능한 구 형태로 제공되는 경우에, 약제학적 스타터 펠렛의 코팅에 바람직하다. 원둘레(원주)의 제곱과 4^* Pi^*투사면의 비율이 1.24보다 작은 경우에, 펠렛은 구형이라고 한다. 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 바람직하게 최대 1.06, 특히 최대 1.05, 특히 최대 1.04의 평균 구형도를 갖는다. 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 특히 0.2 내지 2.0 mm, 또는 0.6 내지 1.2 mm, 특히 0.3 내지 0.6 mm의 직경을 갖는다.

본 발명에 따른 스타터 펠렛은 매끄러운 표면을 갖는다. 이는 바람직하게 스타터 펠렛의 효과적이고 조절된 코팅 또는 충전을 가능하게 하고, 이 경우 코팅 물질 및 프로세스 체류 시간이 절약될 수 있다. 동시에 균일한 층 두께가 달성될 수 있고, 이는 작용 물질 방출의 조절 가능성에 바람직하다.

바람직하게 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 유동층에서 코팅 또는 충전 중에 공지된 수크로스에 기초한 또는 순수 MCC-스타터 펠렛보다 덜 응집되거나 또는 소위 덜 트위닝(twinning)되는 경향이 있다.

본 발명에 따른 스타터 펠렛의 파단 강도(N/㎟)는 약 6 내지 8로서, 순수 이소말트로 이루어진 스타터 펠렛의 파단 강도에 대략 상응한다(도 1 참조). 펠렛의 변형 거동을 반영하는 힘-거리 곡선의 분석을 통해, 수크로스로 이루어진 스타터 펠렛은 (유사하게) 순수 이소말트로 이루어진 펠렛과 마찬가지로 (유사하게) 매우 취성이고 따라서 높은 파쇄성, 즉 가공시 바람직하지 않게 높은 마모성을 갖는 것을 알 수 있다(도 2A, 도 2B 참조). 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 그와 달리 바람직하게 연성 또는 소성 거동을 나타내고, 이는 낮은 파쇄성 및 현저히 개선된 가공성을 제공하므로(도 2C, 도 2D, 도 2E 참조), 특히 가공 중에 유동층에서 마모가 일어나지 않거나 또는 적어도 거의 일어나지 않는다. 30:70 중량% 비율의 성분 a)와 b)의 조성물을 포함하는 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 50:50 중량% 또는 10:90 중량%의 조성물의 본 발명에 따른 스타터 펠렛에 비해 최상의 소성 거동을 갖는다.

실시예에서 스타터 펠렛은 적어도 하나의 약제학적 작용 물질로 코팅되고, 즉 상기 펠렛의 표면에 층 형태로 코팅된다. 대안으로서 또는 추가로, 적어도 하나의 또는 다른 약제학적 작용 물질이 스타터 펠렛의 조성물 내에 제공되고, 이로써 기본 물질에 작용 물질을 포함하는 펠렛이 직접 얻어진다.

이 경우 "약제학적 작용 물질"이란, 인간 또는 동물의 몸에서 생리 및/또는 심리적 효과를 일으키고, 특히 인간 또는 동물의 질병 치료, 예방 또는 진단에 이용되는 물질 또는 시약이다. 신체에 침투된 질병 인자, 예컨대 박테리아, 진균, 기생충 및 바이러스에 작용할 수 있는 성분도 여기에 포함된다. 또한, 불활성 물질, 예컨대 화학적 또는 방사성 오염의 예방 또는 치료를 위한 조영제, 흡착제 및 약제도 포함된다.

또한, 이 경우 "약제학적 작용 물질"이란 영양 보충제, 생균제, 비타민 보충제, 오메가 3- 및 오메가 6-지방산(DHA, EPA, GLA) 또는 인간 또는 동물의 신체에 공급되는 미용 활성 물질이다.

특수한 실시예에서 펠렛은 난용성 약제로, 물(25℃)에서 특히 50 mg/ml 이하, 특히 10 mg/ml 이하, 또는 5 mg/ml 이하의 용해도를 갖는 작용 물질로 코팅되거나 또는 코팅되어 있다. 이러한 약제학적 작용 물질은 예를 들어 디클로페낙 나트륨염이고, 이것은 2.4 mg/ml(25℃)의 용해도를 갖는다. 바람직하게 스타터 펠렛의 건조 중량에 대해서 3 내지 50 중량%의 작용 물질 코팅이 이루어진다.

본 발명에 따른 실시예에서 예컨대 결합제와 같은 첨가물을 포함하는 약제학적 작용 물질은 약제학적 스타터 펠렛에 제공된다. 결합제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)가 바람직하다. 다른 결합제도 가능하다.

약제학적 작용 물질의 조절된 방출을 위해 본 발명에 따른 약제학적 스타터 펠렛은 바람직하게 추가로 층, 특히 필름 또는 코팅으로 코팅된다. 이렇게 처리된 펠렛은 1차적으로 코어, 즉 스타터 펠렛, 즉 적어도 하나의 작용 물질 층과 작용 물질(들)의 조절된 방출을 위한 적어도 하나의 코팅으로 이루어진다. 약제의 조절된 방출을 위한 코팅으로서 바람직하게 20 내지 100 ㎛ 두께의 중합체 기반 필름 또는 코팅이 제공된다. 이를 위해 중합체 물질은 물 또는 유기 용매에 용해되거나 또는 현탁되고, 바람직하게 유동층에서 유체화된 펠렛에 분무된다. 바람직하게 코팅은 펠렛의 체류 시간을 균일화하기 위해 바닥과 파이프에 분무 인서트를 갖는 유동층에서 이루어진다(예컨대 Wurster-insert). 조절된 방출을 위한 작용 물질 코팅 및 층의 제공은 다른 방법으로 이루어질 수도 있다.

조절된 방출을 위해 사용된 코팅들은 예를 들어 파쇄성에서 차이가 있고, 상기 파쇄성은 또한 팽창 가능한 중합체와 같은 다양한 첨가물에 의해 특정하게 조정될 수 있다. 사용된 중합체의 작용기의 선택에 의해 예를 들어 pH-값 의존성도 조절될 수 있으므로, 약제학적 작용 물질의 방출은 위장관의 다양한 부분에서 제어될 수 있다. 장용성 코팅은 위에서 방출을 저지하고 즉, 산성의 pH-값에 대해 내성을 가지므로, 장관 내에서 작용 물질의 추후 방출을 가능하게 한다. 다른 코팅 성분들은 그 밖에 난용성 코팅 내에 다공을 형성하므로, 작용 물질의 지연된, 더 오래 지속되는 방출을 가능하게 한다.

본 발명에 따른 스타터 펠렛의 코팅을 위해, 경우에 따라서 예컨대 트리에틸 시트레이트와 같은 가소제를 첨가하여 모든 공지된, 약제학적으로 승인될 수 있는 중합체 필름 형성제가 사용될 수 있다. 특히 바람직하게 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 폴리메타아크릴레이트 공중합체로, 바람직하게 Eudragit®RS 또는 RL로 코팅된다. 바람직하게 Eudragit®RS 또는 RL층은 펠렛 중량에 대해서 5 내지 10 중량%이다. 또한, 조절된 방출을 위한 층 내로 예를 들어 탈크, 향미료, 맛 차폐를 위한 물질들 또는 이와 같은 다른 보조 성분, 예컨대 착색제, 용제, 유백제, 윤활제가 제공될 수 있다. 조절된 방출을 위한 층은 충분한 두께와 조성으로 본 발명에 따른 스타터 펠렛에 제공되고, 상기 스타터 펠렛은 소정의 방출 프로파일을 제공한다. 이 경우, 층 두께가 필름의 기계적 안정성을 보장하므로, 층의 파손 및 그에 따라 작용 물질의 조절되지 않은 방출이 방지되는 것이 고려되어야 한다.

바람직하게 약제로 충전되고 경우에 따라서 조절된 방출을 위한 필름으로 코팅된 투약을 위한 약제학적 스타터 펠렛들은 경질 젤라틴 캡슐을 채운다. 또한, 약제로 충전되고 경우에 따라서 조절된 방출을 위한 필름으로 코팅된 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 다른 보조 성분과 혼합하여 정제로 압축될 수 있다. 두 경우에 각각 상이한 약제학적 작용 물질로 코팅된, 예를 들어 제제 내에서 양립 불가능한 각각의 스타터 펠렛들이 캡슐 또는 정제 내에 혼합될 수 있으므로, 2개 이상의 작용 물질을 함께 투약할 수 있다. 또한, 상이한 작용 물질로 충전된 본 발명에 따른 스타터 펠렛들은 각각 상이한 필름 또는 코팅으로 코팅되므로, 상이한 작용 물질이 예를 들어 위장관의 상이한 위치에 또는 상이한 시점에 방출될 수 있다.

또한, 본 발명의 대상은 펠렛으로부터 약제학적 작용 물질의 방출을 개선하기 위한 약제학적 스타터 펠렛의 성분으로서 성분 a)와 b)의 본 발명에 따른 조성물의 용도이다. 특히 약제학적 작용 물질의 개선된 방출은, 상기 방출이 거의 또는 완전히 주변 매체의 오스몰 농도와 무관한 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 5% Eudragit®-코팅을 포함하는 MCC-스타터 펠렛으로부터 작용 물질 디클로페낙 나트륨이 정상 삼투압 조건에서 16시간 후에 약 48% 방출되었고, 0.483 Osm/kg의 오스몰 농도에서 약 16%만, 그리고 0.706 Osm/kg의 오스몰 농도에서는 약 12%만 방출된 것을 알 수 있다(도 4B 참조). 즉, 주변 매체의 오스몰 농도가 증가함에 따라 작용 물질의 방출은 약 48%에서 약 16% 또는 약 12%로 감소하였다. 50:50 중량% 비율의 성분 a)와 b) 및 5% Eudragit®-코팅의 조성물을 포함하는 본 발명에 따른 스타터 펠렛으로부터 작용 물질 디클로페낙 나트륨은 정상적인 삼투압 조건에서 16시간 후에 약 97%가 방출되었다(도 4C 참조). 증가한 오스몰 농도(0.483 Osm/kg)는 방출을 거의 저하시키지 않았는데, 그 이유는 16시간 후에 작용 물질의 적어도 약 94%가 방출되었기 때문이다. 오스몰 농도가 더 증가한 경우에도(0.706 Osm/kg) 방출은 약 86%로만 감소하였다. 30:70 중량% 또는 10:90 중량% 비율의 성분 a)와 b) 및 5% Eudragit®-코팅의 조성물을 포함하는 본 발명에 따른 스타터 펠렛의 경우에도 마찬가지이다: 이 경우 정상적인 오스몰 농도 조건에서 방출은 16시간 후에 작용 물질의 약 97% 또는 약 96%가 확인되었다(도 4D 및 E 참조). 오스몰 농도가 0.483 Osm/kg로 증가한 후에야 16시간 후에 작용 물질의 약 89% 또는 약 87%의 방출이 이루어졌다. 그와 달리 오스몰 농도가 706 Osm/kg일 때에도 여전히 약 86% 또는 약 82%의 방출이 관찰되었다. 본 발명에 따른 스타터 펠렛으로부터 작용 물질의 방출은 따라서 한편으로는 MCC-스타터 펠렛으로부터 방출보다 더 빠르게 이루어지고, 다른 한편으로는 주변 매체의 오스몰 농도와 거의 무관하게 이루어진다.

본 발명의 대상은 펠렛의 가공시 마모를 줄이기 위한 약제학적 스타터 펠렛의 성분들로서 본 발명에 따른 조성물의 용도이다.

본 발명의 다른 대상은 약제학적 작용 물질 및/또는 작용 물질의 조절된 방출을 위한 코팅을 포함하는 스타터 펠렛의 조절 코팅을 개선하기 위한 즉, 더 높은 분무율이 이용될 수 있으므로 특히 작용 물질 및/또는 코팅으로 코팅 중에 유동층에서의 체류 시간을 줄이기 위한 약제학적 스타터 펠렛의 성분으로서 본 발명에 따른 조성물의 용도이다. 또한 코팅 물질의 절약과 동시에 균일한 층 두께가 달성될 수 있다. 놀랍게도 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 약 50 중량% MCC를 첨가시 유동층에서 코팅 중에 붕해 또는 응집 현상이 나타나지 않는다. 즉 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 MCC 펠렛과 유사한 거동을 나타낸다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예들은 종속 청구항의 특징에 제시된다.

본 발명은 하기에서 도면 및 실시예를 참고로 설명된다.

도 1은 순수 이소말트(2)와 본 발명에 따른 조성(이소말트:MCC 50:50(3), 30:70(4) 및 10:90(5) 중량%)으로 이루어진, 수크로스(1)에 기초한 약제학적 펠렛의 파단 강도를 N/㎟로 도시한 도면.
도 2A 내지 도 2F는 수크로스(1), 순수 이소말트(B), 이소말트:MCC 50:50 중량%(C), 30:70 중량%(D), 10:90 중량%(E) 및 MCC(F)에 기초한 약제학적 펠렛의 변형 거동을 힘-거리 곡선으로 도시한 도면.
도 3은 각각 5% Eudragit® 코팅(비어 있는 심벌 라인) 또는 10% Eudragit®-코팅(채워진 심벌 라인)을 포함하는 이소말트:MCC 50:50(삼각형 라인), 30:70(사각형 라인) 및 10:90(마름모 라인)으로 이루어진 본 발명에 따른 약제학적 펠렛으로부터 작용 물질 디클로페낙 나트륨의 방출을 도시한 도면.
도 4A 내지 도 4E는 정상적인 오스몰 농도(0.106 Osm/kg, 원 라인) 또는 증가된 오스몰 농도(0.483 Osm/kg, 삼각형 라인;0.706 Osm/kg, 사각형 라인)에서 각각 5% Eudragit®-코팅을 포함하는 순수 이소말트(A), MCC(B), 이소말트:MCC 50:50(C), 30:70(D) 및 10:90(E) 중량% 로 이루어진 약제학적 펠렛으로부터 작용 물질 디클로페낙 나트륨의 방출을 도시하고, 이 경우 오스몰 농도의 증가는 0.25 mol/l 무수글루코오스 또는 0.5 mol/l 무수클루코오스를 매체에 첨가하여 이루어졌다.
도 5A 내지 도 5E는 정상적인 오스몰 농도(0.106 Osm/kg, 원 라인) 또는 증가된 오스몰 농도(0.483 Osm/kg, 삼각형 라인;0.706 Osm/kg, 사각형 라인)에서 각각 10% Eudragit®-코팅을 포함하는 순수 이소말트(A), MCC(B), 이소말트:MCC 50:50(C), 30:70(D) 및 10:90(E) 중량% 로 이루어진 약제학적 펠렛으로부터 작용 물질 디클로페낙 나트륨의 방출을 도시하고, 이 경우 오스몰 농도의 증가는 0.25 mol/l 무수글루코오스 또는 0.5 mol/l 무수글루코오스를 매체에 첨가하여 이루어졌다.

실시예 1 약제학적 스타터 펠렛의 제조

포 1은 약제학적 스타터 펠렛의 제제를 나타낸다.

표 1:

건조 물질에 대한 물 함량.

제조 방법

건조 혼합: 표 1에 제시된 약제학적 성분들에 따라 먼저 물 함량 없이 MCC 및 이소말트로 이루어진 조성물 5 kg을 각각 쟁기형 혼합기(M20, Loedge 사)에서 106 min^-1의 속도로 3분 동안 혼합하였다.

과립화: 후속해서 해당하는 양의 물(증류)을 첨가하고, 혼합물을 마찬가지로 106 min^-1의 속도로 3분 동안 과립화하였다.

압출: 과립화된 조성물을 압출기(DE-40-T-10D, Gabler사)에 제공하고, 60 min^-1의 속도로 500 내지 1000 ㎛ 직경을 가진 노즐 플레이트에 의해 압출하였다.

구형화: 압출된 단편을 구형 과립기(R-600, Gabler사)에서 분당 550의 회전으로 구형화하였다.

건조: 구형화된 스타터 펠렛은 2.5 내지 3시간 동안 유동층 건조 장치(Aeromatic Strea 7, Aeromatic사)에서 100 내지 50℃의 공급 공긴 온도로 건조하였다.

분류: 건조된 스타터 펠렛은 700 내지 1000 ㎛ 스크린 인서트를 포함하는 텀블러 스크린에 의해 분류하였다.

표 2는 칼 피셔(Karl Fischer)에 따라 측정된 건조된 스타터 펠렛의 전체 물 함량을 나타낸다.

표 2:

실시예 2: 약제학적 스타터 펠렛의 작용 물질 코팅

용액 제조

HPMC를 물 함량(80℃)의 1/3에 교반하고(자기 교반기), 나머지 물 함량(20℃)을 추가 첨가하고, HPMC가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 약제학적 작용 물질을 첨가한 후에 용액을 일정하게 저어 주면서 50 내지 60 ℃로 가열하였다.

표 3은 작용 물질 코팅 용액의 조성을 나타낸다.

표 3:

작용 물질 코팅 용액의 온도는 50 내지 60 ℃였다. 작용 물질 코팅 용액 215 g이 사용되었고, 이는 작용 물질 농도가 5%일 때 충전된 펠렛 500 mg 당 25 mg의 작용 물질을 제공한다. 코팅은 바닥 분무 시스템(Aeromatic Strea, Aeromatic, 1.2 mm직경을 가진 2성분 노즐)을 포함하는 유동층 건조기에서 실시되었다. 표 4는 코팅 온도를 나타낸다.

표 4:

실시예 3: 작용 물질의 조절된 방출을 위한 필름을 포함하는 작용 물질로 충전된 펠렛의 코팅

코팅은 마찬가지로 바닥 분무 시스템(Aeromatic Strea, Aeromatic사)을 포함하는 유동층 건조 장치에 의해 실시하였다.

펠렛들은 각각 5 또는 10 중량%의 중량 증가(원래의 펠렛 질량에 대해서)가 이루어질 때까지 코팅 분산제로 코팅하였다.

표 5는 코팅 분산제의 조성을 나타낸다.

표 5:

코팅 분산제의 고체 함량 : 19.56 %

분산제 제조

물, 탈크, 트리에틸 시트레이트를 혼합기에서 혼합하였다. 얻어진 분산액을 자석 교반기에 의해 주의하여 교반하면서 Eudragit®(Degussa, DE) 분산액에 제공한 후에 0.5 mm 스크린으로 필터링하였다.

표 6은 펠렛의 코팅을 위한 프로세스 온도를 나타낸다.

표 6:

코팅 분산제의 이론적 함량: 186 g, 10% 건조 중합체 함량에 대해 계산됨.

실시예 4: 본 발명에 따른 펠렛으로부터 작용 물질 방출

MCC, 순수 이소말트 및 본 발명에 따른 조성물로 이루어진 스타터 펠렛은 실시예 2 및 3에 설명된 바와 같이 작용 물질(디클로페낙 나트륨)으로 충전하였고, 5 또는 10 %의 중량 증가(처음의 펠렛 질량에 대해서)가 달성될 때까지 Eudragit®RS로 코팅하였다. 작용 물질의 방출은 USP 30에 용해 장치 I(바스켓 방식; Hanson SR8-Plus™ E-존데를 포함하는 용해 테스트 스테이션;AutoPlus Maximizer 및 Multifill Collector, Hasnon Research사, USA)로 설명된 방출 테스터에서 실시되었다. 방출 매체(인산염 완충 용액 pH-값 = 6.8 +/- 0.05)의 체적(900 ml)을 수조에서 37℃ +/-0.5℃의 온도로 유지하였다. 100 rpm으로 교반하고, 10 ㎛ 필터로 필터링된 샘플의 작용 물질 농도는 276 nm 파장 길이의 UV-분광분석법에 의해 측정하였다(Agilent 8453 UV/VIS 분광광도계, Agilent Technoligy사).

도 3은 각각 5 및 10% Eudragit®RS로 코팅된 본 발명에 따른 조성물(이소말트 대 MCC 비: 50:50, 30:70 및 10:90 중량 % TS)으로 이루어진 펠렛으로부터 작용 물질의 방출을 도시한다. 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 높은 MCC 함량에도 불구하고 작용 물질을 신속하고 완전하게 방출하는 분명히 것을 알 수 있다.

실시예 5: 다양한 오스몰 농도에서 상이한 펠렛으로부터 작용 물질의 방출

작용 물질 디클로페낙 나트륨의 방출은 실시예 4에서 설명한 바와 같이 순수 이소말트(도 4 및 도 5A), MCC(도 4 및 도 5B) 및 5% 또는 10% Eudragit®RS 코팅을 포함하는 본 발명에 따른 혼합물(50:50 도 4 및 도 5C;30:70 도 4 및 도 5D;10:90 도 4 및 도 5E)로 이루어진 펠렛에서 조사되었다(도 4, 5% 코팅; 도 5, 10% 코팅). 이 경우 먼저 정상적인 조건에서(정상적인 오스몰 농도, 0.106 Osm/kg) 방출이 조사되었다(도 4 및 도 5의 각각의 원 라인 참조). 오스몰 농도는 방출 매체에 0.25 mol/l 무수글루코오스(도 4 및 도 5 삼각형 라인 참조) 또는 0.5 mol/l 무수글루코오스(도 4 및 도 5 사각형 라인 참조)를 첨가함으로써 증가하였다. 오스몰 농도는 오스모메터(Knauer-OSMO, Modell 2320)으로 동결점을 낮춤으로써 결정되었다. 0.25 mol/l 또는 0.5 mol/l의 무수글루코오스의 첨가 후에 0.483 Osm/kg 또는 0.706 Osm/kg의 오스몰 농도가 측정되었다.

도 4에서, 코팅 레벨이 5%일 때 본 발명에 따른 또는 순수 이소말트 펠렛과 달리 MCC 펠렛으로부터 작용 물질의 방출 속도가 훨씬 느려지고(도 4A 내지 도 4E, 원 라인 참조), 매체의 오스몰 농도가 증가함에 따라 많은 영향을 받는 한편, 본 발명에 따른 조성 및 순수 이소말트로 이루어진 펠렛은 증가된 오스몰 농도에 의해 아주 경미하게 영향을 받는 것을 분명히 알 수 있다(도 4A 내지 도 4E, 삼각형 라인). 또한, 0.5 ml/l 무수클루코오스에 의해 오스몰 농도가 더 증가하는 경우에 본 발명에 따른 펠렛은 MCC 펠렛의 경우보다 심하게 영향을 받지 않고, 즉 작용 물질은 신속하게 방출된다(도 4A 내지 도 4E, 사각형 라인).

도 5에서, 10%의 코팅 레벨에서도 본 발명에 따른 펠렛과 달리 MCC 펠렛으로부터 작용 물질의 방출 속도는 훨씬 더 느리고(도 5A 내지 도 5E, 원형 라인), 매체의 오스몰 농도가 증가함에 따라 거의 정지되는 한편, 본 발명에 따른 조성물 및 순수 이소말트로 이루어진 펠렛은 증가된 오스몰 농도에 의해 아주 경미하게 영향을 받는 것을 알 수 있다(도 5A 내지 도 5E, 삼각형 라인). 또한, 0.5 ml/l 무수클루코오스에 의해 오스몰 농도가 더 증가하는 경우에도 본 발명에 따른 펠렛은 MCC 펠렛의 경우보다 심하게 영향을 받지 않고, 즉 작용 물질은 신속하게 방출된다(도 5A 내지 도 5E, 사각형 라인).

실시예 6: 다양한 펠렛의 용해도 조사

스타터 펠렛의 용해도 조사를 위해 공지된 수크로스에 기초한 스타터 펠렛 및 순수 이소말트로 이루어진 펠렛을 본 발명에 따른 스타터 펠렛과 비교하였다. 이를 위해 각각의 개별 펠렛을 탈이온수(20℃)에 제공하고, 완전히 용해 또는 완전히 분해될 때까지의 시간을 측정하였다. 표 1은 조사된 스타터 펠렛들의 결과를 나타낸다.

표 1

표 1에서 수크로스 또는 이소말트로 이루어진 펠렛은 매우 신속하게 용해되고 또는 분해되는 것을 분명하게 알 수 있다. 이는 유동층에서 가공시, 특히 작용 물질 또는 코팅으로 코팅시 바람직하지 않은데, 그 이유는 붕해 현상으로 인해 더 낮은 분무율만 이용될 수 있기 때문이다. 이는 체류 시간을 연장시키고 코팅 물질의 소비를 증가시킨다. 이러한 붕해 거동의 다른 단점은 작용 물질 및 중합체 코팅으로 코팅된, 수크로스 또는 순수 이소말트로 이루어진 펠렛의 복용 후에 나타난다. 경미한 용해도에 의해 중합체 코팅과 실제 코어 사이에 작용 물질의 포화 용액 또는 현탁액이 형성되고, 이는 중합체 코팅의 기계적 저항을 감소시킨다. 위장관의 운동으로 인해, 중합체 코팅이 기계적으로 손상될 위험이 있다. 중합체 쉘은 붕해 또는 다공 형성에 의한 작용 물질 방출의 조절에 이용되기 때문에, 기계적 손상의 결과로서 작용 물질의 바람직하지 않은 방출 프로파일이 나타날 수 있다. 본 발명에 따른 스타터 펠렛은 이 경우 바람직하게 MCC-펠렛과 유사한 거동을 나타내고, 상기 거동은 가공성을 개선시킨다.

Claims

a) 6-O-α-D-글루코피라노실-D-소르비톨(1,6-GPS)과 1-O-α-D-글루코피라노실-D-마니톨(1,1-GPM)로 이루어진 혼합물 및,
b) 미세결정성 셀룰로오스(MCC)를 포함하는 조성물로 이루어진 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항에 있어서, 성분 a)는 47 내지 53 중량%의 1,6-GPS 및 53 내지 47 중량%의 1,1-GPM(건조 물질에 대해서)의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항에 있어서, 상기 성분 a)는 20 내지 48 중량%의 1,6-GPS 및 80 내지 52 중량%의 1,1-GPM(건조 물질에 대해서)의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 상기 성분들 a)와 b)는 1:99 내지 99:1 중량 %의 비율로(건조 물질에 대해서) 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 상기 성분들 a)와 b)는 5:95 내지 60:40 중량 %의 비율로(건조 물질에 대해서) 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 상기 성분들 a)와 b)는 10:90 내지 50:50 중량 %의 비율로(건조 물질에 대해서) 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 스타터 펠렛은 0.1 내지 1.5 mm의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 스타터 펠렛은 적어도 하나의 약제학적 작용 물질로 코팅되는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 스타터 펠렛은 적어도 하나의 약제학적 작용 물질을 상기 조성물에 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 약제학적 스타터 펠렛은 외부 층을 포함하고, 상기 층은 상기 약제학적 작용 물질의 조절된 방출을 위해 특수하게 형성되는 것을 특징으로 하는 약제학적 스타터 펠렛.
펠렛으로부터 약제학적 작용 물질의 방출을 개선하기 위한 약제학적 스타터 펠렛의 성분으로서 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
제 11 항에 있어서, 상기 약제학적 작용 물질의 개선된 방출은 주변 매체의 오스몰 농도의 거의 무관한 것을 특징으로 하는 조성물의 용도.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 가공 중에 마모를 감소키기 위한 약제학적 스타터 펠렛의 성분으로서 조성물의 용도.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 작용 물질로 스타터 펠렛의 조절된 코팅을 개선하기 위한 약제학적 스타터 펠렛의 성분으로서 조성의 용도