KR20130143041A - 3,4-이치환 피롤리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

3,4-이치환 피롤리딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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고이치 기요타
무네키 나가오
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교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
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Abstract

본 발명은 의약품 제조 중간체로서 유용한 고품질의 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체를 제조하기 위한 열쇠 중간체인 anti-(3S,4R)-3-알킬카르바모일-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체의 저렴하고, 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써, 광학 활성인 anti-(3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00051

[화학식 (I) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]

Description

3,4-이치환 피롤리딘 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 3,4-DISUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 내성균에 대해서도 유효한 항균제의 제조 중간체인 3,4-이치환 피롤리딘 유도체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 및 2에는 내성균에 우수한 항균 활성을 나타내고, 안전성이 높은 항균제로서, 10-(3-시클로프로필아미노메틸-4-치환-1-피롤리디닐)피리도벤즈옥사진카르복실산 유도체, 7-(3-시클로프로필아미노메틸-4-치환-1-피롤리디닐)퀴놀론카르복실산 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 특허문헌 1 및 2에 기재된 화합물은 7 자리에 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딜기를 갖지만, 그 합성 원료가 되는 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘을 합성하기 위해서는, 공정수가 많고(특허문헌 1 및 2), 정제가 용이하지 않은(특허문헌 3) 등의 문제가 있었다.
따라서, 특허문헌 4에는 α-치환-β-케토에스테르 유도체의 비대칭 수소화 반응을 이용한 개량 제조 방법에 대하여 개시되어 있다. 즉, 3-알콕시카르보닐-4-옥소피롤리딘 유도체의 라세미체에 대하여 광학 활성 촉매를 이용한 비대칭 수소화를 행함으로써, anti-(3S,4R)-3-알콕시카르보닐-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체를 고 입체선택적으로 얻을 수 있는 것이 개시되어 있다.
또한, 얻어진 anti-(3S,4R)-3-알콕시카르보닐-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체의 에스테르기 부분을 알킬아미드기에 변환함으로써, anti-(3S,4R)-3-알킬카르바모일-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체가 얻어지는 것이 개시되어 있다.
상기 화합물은 결정성이 매우 양호하고, 비대칭 수소화 공정에서 약간 생성되는 목적물의 거울상 이성체[(3R,4S)-체] 및 그 디아스테레오머(diastereomer)를 재결정 등에 의해 제거할 수 있다. 그 후, 히드록시기의 불소화 등의 공정을 거쳐 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체로 유도할 수 있다(특허문헌 4).
또한, anti-(3R,4S)-3-알콕시카르보닐-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체를 이용한 경우도 마찬가지로 (3S,4R)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체로 유도할 수 있다(특허문헌 4).
한편, α-치환-β-케토아미드 유도체를 이용한 촉매적 비대칭 수소화 반응의 예는 적다. 비특허문헌 1에는 α-알킬-β-케토아미드를 이용한 촉매적 비대칭 수소화의 예가 기재되어 있다.
국제 공개 제2003/078439호 국제 공개 제2005/026147호 일본 특허 공개 제2005-239617호 공보 국제 공개 제2007/102567호
Organic Letters, 2010, 12(3), 512-515.
국제 공개 제2007/102567호(특허문헌 4)에 기재된 제조 방법은, 공정수가 짧고, 정제가 용이하다는 점에서 매우 유용하지만, 비대칭 수소화 반응을 행할 때에 고압 조건이 필요하고, 사용하는 촉매량이 많다는 과제가 있었다. 또한, 문헌 [Organic Letters, 2010, 12(3), 512-515.](비특허문헌 1)에 있어서 목적물로서 얻어지는 주생성물은 syn-β-히드록시아미드체이고, anti-체를 주생성물로서 제공하는 것이 아니었다.
따라서, 본 발명은 의약품 제조 중간체로서 유용한 고품질의 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체를 제조하기 위한 열쇠 중간체인 anti-(3S,4R)-3-알킬카르바모일-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체의 저렴하고, 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 라세미체를 이용하여 촉매적 비대칭 수소화를 행함으로써, anti-(3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체가 높은 광학 순도로 얻어지는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다(A 공정).
또한, 비대칭 수소화의 반응 원료가 되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체는, 3-[(알콕시카르보닐메틸)아미노]프로피온산에스테르 유도체를 출발 원료로 하고, 한쪽의 에스테르기를 선택적으로 카르복실산에 변환하는 공정(D 공정), 얻어진 모노카르복실산 유도체에 아미드화를 행하는 공정(C 공정), 계속해서 디에크만(Dieckmann) 환화를 행하는 공정(B 공정)에 의해, 효율적으로 합성이 가능한 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하의 발명을 포함한다.
[1] (공정 A) 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써 화학식 (II)로 표시되는 광학 활성인 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체를 제조하는 방법.
Figure pct00001
[화학식 (I) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]
Figure pct00002
[화학식 (II) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
[2] 이하의 공정 B 및 공정 A를 포함하는 화학식 (II)로 표시되는 광학 활성인 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체의 제조 방법.
(공정 B) 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속의 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드로부터 선택되는 적어도 1종의 염기로 처리함으로써, 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 얻는 공정
(공정 A) 공정 B에서 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 거울상 이성체를 얻는 공정
Figure pct00003
[화학식 (III) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
Figure pct00004
[화학식 (I) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
Figure pct00005
[화학식 (II) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
[3] 이하의 공정 D 내지 A를 포함하는 화학식 (II)로 표시되는 광학 활성인 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체의 제조 방법.
(공정 D) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 산으로 처리함으로써 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 공정
(공정 C) 공정 D에서 얻어진 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 화학식 (VI)으로 표시되는 아민을 축합함으로써 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정
(공정 B) 공정 C에서 얻어진 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속의 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드로부터 선택되는 적어도 1종의 염기로 처리함으로써 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 얻는 공정
(공정 A) 공정 B에서 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 거울상 이성체를 얻는 공정
Figure pct00006
[화학식 (IV) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
Figure pct00007
[화학식 (V) 중, PG1 및 R2는 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
Figure pct00008
[화학식 (VI) 중, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]
Figure pct00009
[화학식 (III) 중, PG1, R1 및 R2는 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
Figure pct00010
[화학식 (I) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
Figure pct00011
[화학식 (II) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
[4] 공정 A에 있어서, 광학 활성 촉매가 비대칭 배위자를 갖는 광학 활성 루테늄 촉매인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[5] 공정 A에 있어서, 광학 활성 촉매에 있어서의 비대칭 배위자가 광학 활성인 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 그 유연체, 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔(SEGPHOS) 또는 그 유연체, 또는 (2,2'-비스디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐(MeO-BIPHEP) 또는 그 유연체인 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[6] 공정 A에 있어서, 광학 활성 촉매에 있어서의 비대칭 배위자가 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔(SEGPHOS)인 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[7] PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기인 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[8] PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기인 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[9] PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[10] R1이 시클로프로필기인 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[11] 공정 A에 있어서, 수소압이 상압 내지 1MPa 미만인 조건하에서 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[12] 공정 A에 있어서, 화학식 (I)에 대하여 광학 활성 촉매를 0.01 내지 2mol% 이용하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[13] 공정 A에 있어서, 화학식 (I)에 대하여 광학 활성 촉매를 0.01 내지 1mol% 이용하는 것을 특징으로 하는 [1] 내지 [12] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[14] 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화하기 위한 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법이며,
(공정 B) 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속의 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드로부터 선택되는 염기로 처리함으로써 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 제조하는 방법.
Figure pct00012
[화학식 (III) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
Figure pct00013
[화학식 (I) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
[15] 공정 B에 있어서, 염기가 알칼리 금속 알콕시드인 것을 특징으로 하는 [2] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[16] 정 B에 있어서, 염기가 칼륨tert-펜톡시드인 것을 특징으로 하는 [2] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[17] 공정 B에 있어서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물에 대하여 염기를 1 내지 1.5당량 이용하는 것을 특징으로 하는 [2] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[18] PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기이고, R1이 시클로프로필기인 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[19] (공정 D) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 산으로 처리함으로써 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 제조 방법.
Figure pct00014
[화학식 (IV) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
Figure pct00015
[화학식 (V) 중, PG1 및 R2는 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
[20] 공정 D에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산 또는 포름산인 것을 특징으로 하는 [3] 내지 [13] 및 [19] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[21] 공정 D에 있어서, 산이 포름산인 것을 특징으로 하는 [3] 내지 [13] 및 [19] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
[22] PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기이고, R2가 C1 내지 C4의 저급 알킬기인 [2] 내지 [21] 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 라세미체를 수율 좋게 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 라세미체를 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화를 행함으로써, anti-(3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체를 높은 광학 순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 얻어지는 anti-(3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체는, 공지된 방법(국제 공개 제2007/102567호)에 의해, 의약품 제조 중간체로서 유용한 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체에 변환할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의해, (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체의 공업적인 제조 방법이 제공되게 된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제조 방법을 반응식 1에 나타낸다.
Figure pct00016
화학식 (I) 내지 (IV) 중 PG1은 아미노기의 보호기를 나타낸다. 화학식 (I) 내지 (III) 중, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타낸다. 화학식 (I) 내지 (III) 중, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타내고, C1 내지 C4의 저급 알킬기인 것이 바람직하다.
본 명세서 중에 나타나는 「아미노기의 보호기」란 아미노기의 보호기로서 통상 알려져 있는 보호기이면 특별히 제한은 없고, 예를 들면 벤질기 또는 파라메톡시벤질기 등의 아랄킬기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, 부틸옥시카르보닐기, 이소부틸옥시카르보닐기 또는 tert-부틸옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아랄콕시카르보닐기, 또는 메톡시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 1-(에톡시)에틸기, 메톡시이소프로필기 등의 1-(알콕시)알킬기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 벤조일기 또는 메틸벤조일기 등의 아실기 등을 들 수 있다.
이들 중에서도 아랄콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기가 바람직하고, 아랄콕시카르보닐기가 보다 바람직하고, 벤질옥시카르보닐기가 더욱 바람직하다.
본 명세서 중에 나타나는 「치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기」란 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1 내지 C6의 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐기, C1 내지 C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환된 C1 내지 C6의 알킬아미노기, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 C4 내지 C9의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기를 의미한다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬기」란 직쇄 또는 분지한 알킬기를 의미한다. C1 내지 C6의 알킬기로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로판-1-일기, tert-부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기, 또는 헥실기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 에틸기 또는 tert-부틸기가 바람직하다.
본 명세서 중에 나타나는 「치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기」란, 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1 내지 C6의 알콕시기, 치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐기, C1 내지 C6의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디 치환된 C1 내지 C6의 알킬아미노기, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 C4 내지 C9의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알콕시카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 의미한다.
상기 「C3 내지 C8의 시클로알킬기」란 시클로알킬환을 갖는 알킬기를 의미한다. C3 내지 C8의 시클로알킬기로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 부톡시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 「치환되어 있을 수도 있는 아릴옥시기」란 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 알콕시기 및 C1 내지 C6의 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기를 의미한다.
상기 「아릴옥시기」로서는 예를 들면 페녹시기 또는 나프틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬카르보닐기」로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기 또는 헥사노일기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시카르보닐기」로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 tert-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬티오기」로서는, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 또는 이소프로필티오기 등을 들 수 있다.
상기 「모노 또는 디 치환된 C1 내지 C6의 알킬아미노기」란 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, C1 내지 C6의 알콕시기, C1 내지 C6의 알킬티오기, 아미노기, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 있을 수도 있는 C4 내지 C9의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기, C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬아미노기를 의미한다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬아미노기」로서는, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, n-부틸아미노기, sec-부틸아미노기, n-펜틸아미노기 또는 n-헥실아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C4 내지 C9의 환상 아미노기」란 환 내에 1 이상의 질소 원자를 함유하고, 또한 환 내에 산소 원자, 황 원자가 존재하고 있을 수도 있는 환상 아미노기를 의미한다. C4 내지 C9의 환상 아미노기로서는, 예를 들면 아지리딜기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 모르포릴기, 옥사졸릴기, 아자비시클로헵틸기 또는 아자비시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬카르보닐아미노기」로서는, 예를 들면 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기 또는 부티릴아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알콕시카르보닐아미노기」로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 또는 헥실옥시카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「C1 내지 C6의 알킬술포닐아미노기」로서는, 예를 들면 메틸술포닐아미노기 또는 에틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
상기 「치환되어 있을 수도 있는 아릴술포닐아미노기」란 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, C1 내지 C6의 알킬기, C1 내지 C6의 알콕시기 및 C1 내지 C6의 알킬티오기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수도 있는 아릴술포닐아미노기를 의미한다.
상기 「아릴술포닐아미노기」로서는, 예를 들면 페닐술포닐아미노기, 4-메틸페닐술포닐아미노기 또는 나프틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에 나타나는 「C1 내지 C4의 저급 알킬기」란 직쇄 또는 분지한 알킬기를 의미한다. 「C1 내지 C4의 저급 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로판-1-일기, tert-부틸기 또는 부틸기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 에틸기이다.
본 명세서 중에 나타나는 「알칼리 금속」으로서는 예를 들면 리튬, 나트륨 또는 칼륨 등을 들 수 있다.
(공정 D)
공정 D는 화학식 (IV)로 표시되는 디에스테르 화합물의 한쪽의 에스테르기(tert-부틸에스테르기)를 산을 첨가함으로써 에스테르 개열(cleavage)을 행하여 모노카르복실산 화합물 (V)를 얻는 공정이다.
공정 D의 반응에서 이용되는 「산」이란 유기산 또는 무기산을 의미하고, 유기산이 바람직하다.
공정 D의 반응에서 이용되는 「유기산」이란 카르복실산, 술폰산, 술핀산, 페놀 등의 산성관능기를 갖는 유기 화합물을 의미한다. 유기산으로서는, 예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산(TFA), p-톨루엔술폰산(p-TsOH), 메탄술폰산을 들 수 있다.
이들 중에서도 수율의 관점에서 트리플루오로아세트산 또는 포름산이 바람직하고, 보다 바람직하게는 포름산이다. 포름산을 사용한 경우, 발열량의 컨트롤 또는 단리가 용이하다는 이점이 있다.
공정 D의 반응에서 이용되는 「무기산」이란 무기 화합물의 화학 반응으로 얻어지는 산을 의미한다. 무기산으로서는, 예를 들면 염산, 질산, 인산, 황산, 불화수소산, 붕산 또는 염화수소 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 염산이 바람직하다.
유기산으로서 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 사용하는 경우, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 대한 트리플루오로아세트산 또는 포름산의 사용량은, 통상 10 내지 100당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10 내지 60당량이다. 또한, 유기산으로서 p-톨루엔술폰산을 사용하는 경우, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 대한 p-톨루엔술폰산의 사용량은, 바람직하게는 0.1 내지 2당량이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.5당량이다.
무기산으로서 염산을 사용하는 경우, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 대한 염산의 사용량은, 통상 1 내지 100당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50 내지 60당량이다. 또한, 무기산으로서 염화수소/아세트산에틸 용액을 사용하는 경우, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 대한 염화수소/아세트산에틸 용액의 사용량은, 통상 1 내지 5당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.5 내지 2.5당량이다.
공정 D의 반응 온도는 통상 0℃ 내지 용매의 비점의 범위인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 용매의 비점이고, 더욱 바람직하게는 40 내지 50℃이다.
공정 D의 반응 용매로서는 무용매 또는 해당 반응 조건하에서 안정하고 또한 불활성으로 반응을 방해하지 않는 용매이면 특별히 제한되지 않다. 이러한 용매로서는, 예를 들면 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 1, 2-디메톡시에탄(DME), 테트라히드로푸란(THF), 디이소프로필에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디글라임 또는 시클로펜틸메틸에테르 등의 에테르류, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 또는 아세트산부틸 등의 에스테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 2-메톡시에탄올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜 등의 알코올류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 또는 1,1,1,3,3-펜타플루오로부탄 등의 할로겐화탄화수소류, 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류를 들 수 있다.
이들 용매는 반응 발생의 용이함에 따라 적절하게 선택되고, 단일 또는 혼합하여 이용된다. 또한, 경우에 따라서는 적당한 탈수제나 건조제를 이용하여 비수 용매로서 이용된다.
공정 D에 있어서, 산으로서 포름산을 이용하는 경우에는 무용매로 반응을 행하는 것이 바람직하다. 한편, 그 밖의 유기산을 이용하는 경우에는 용매는 아세토니트릴 또는 톨루엔인 것이 바람직하고, 톨루엔인 것이 보다 바람직하다.
(공정 C)
공정 C는 화학식 (V)로 표시되는 모노카르복실산 화합물에 화학식 (VI)으로 표시되는 아민을 축합하여 화학식 (III)으로 표시되는 아미드 화합물을 얻는 공정이다. 축합 반응은 일반적으로 이용되는 축합 조건을 이용할 수 있다.
Figure pct00017
화학식 (VI) 중 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타낸다.
화학식 (VI)으로 표시되는 아민의 사용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1 내지 3당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량이다.
공정 C의 반응에 있어서는 축합제를 사용하는 것이 바람직하다. 축합제는 카르복실산과 아민으로부터 아미드 결합을 제조할 수 있다면 특별히 한정되지 않다.
축합제로서는 예를 들면 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 또는 그 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIPC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 시아노인산디에틸(DEPC), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리스디메틸아미노포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 2-(1-히드로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1-히드로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-클로로-N,N,2-트리메틸프로페닐아민, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT), 4-(5,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린염산염(DMTMM) 또는 2-클로로-1-메틸피리듐요오디드(CMPI) 등을 들 수 있다.
이들 중에서도 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 또는 그 염산염이 바람직하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDCI·HCl)이 보다 바람직하다.
축합제의 사용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1 내지 5당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.5당량이다.
공정 C의 반응에 있어서는 축합제와 함께 첨가제를 사용함으로써 반응 수율이 향상되기 때문에 첨가제를 사용하는 것이 바람직하다.
첨가제로서는 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 1-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-벤조트리아진(HOOBt)을 들 수 있다. 이들 중에서도 1-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)이다.
첨가제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 대하여 0.01당량까지 감소한 경우에도 반응 수율을 유지할 수 있다. 첨가제의 사용량은 0.01 내지 5당량인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 1.2당량이다.
공정 C에서는 염기를 사용하지 않더라도 반응은 진행하지만, 축합제와 함께 염기를 사용함으로써 반응 전환율이 향상되기 때문에 바람직하다.
염기로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되며, 예를 들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기를 들 수 있다.
이들 중에서도 N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘 또는 트리에틸아민이 바람직하고, 트리에틸아민이 보다 바람직하다.
공정 C의 반응은 통상 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 예를 들면 아세트산에틸, 아세트산부틸 또는 아세트산이소프로필 등의 에스테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 화합물류, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF), tert-부틸메틸에테르(TBME), 디메톡시에탄(DME) 또는 디글라임 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류, 물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이들 중에서도 테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매, 또는 2-메틸테트라히드로푸란과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합 용매가 바람직하고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
공정 C의 반응 온도는 통상 -20℃부터 사용하는 용매의 비점의 범위인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 비점의 범위이고, 더욱 바람직하게는 30 내지 50℃이다.
(공정 B)
공정 B는 화학식 (III)으로 표시되는 아미드 화합물을 염기로 처리함으로써 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 얻는 공정이다.
염기로서는 예를 들면 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드 또는 알칼리 금속의 수소화물을 들 수 있다. 이들 중에서도 알칼리 금속 알콕시드가 바람직하다.
「알칼리 금속의 탄산염」이란 알칼리 금속의 탄산염을 의미한다. 알칼리 금속의 탄산염으로서는 예를 들면 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 들 수 있고, 탄산칼륨이 바람직하다.
「알칼리 금속 아미드」란 아민류의 수소 원자를 금속 원자에 치환한 화합물이다. 알칼리 금속 아미드로서는 예를 들면 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬디에틸아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬시클로헥실이소프로필아미드, 리튬테트라메틸피페리디드, 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 나트륨헥사메틸디실라지드(NaHMDS) 또는 칼륨헥사메틸디실라지드(KHMDS)를 들 수 있다. 이들 중에서도 칼륨헥사메틸디실라지드가 바람직하다.
「알칼리 금속 알콕시드」란 알코올류의 수산기를 알칼리 금속으로 치환한 화합물이다. 알칼리 금속 알콕시드로서는 예를 들면 나트륨메톡시드(NaOMe), 나트륨에톡시드(NaOEt), 칼륨에톡시드(KOEt), 나트륨tert-부톡시드(tBuONa), 칼륨tert-부톡시드(tBuOK), 리튬tert-부톡시드(tBuOLi), 나트륨tert-펜톡시드(C2H5C(CH3)2 ONa) 또는 칼륨tert-펜톡시드(C2H5C(CH3)2OK) 등을 들 수 있다.
이들 중에서도 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-펜톡시드 또는 칼륨tert-펜톡시드가 바람직하고, 보다 바람직하게는 칼륨tert-펜톡시드이다.
「알칼리 금속의 수소화물」로서는 예를 들면 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등을 들 수 있다.
염기의 사용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물에 대하여 통상 1 내지 4당량인 것이 바람직하고, 화학식 (VII)로 표시되는 부생성물의 생성을 억제한다는 관점에서 보다 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
Figure pct00018
화학식 (VII) 중 PG1, R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타낸다.
공정 B의 반응 온도는 통상 -20 내지 100℃의 범위인 것이 바람직하고, 화학식 (VII)의 부생성물의 생성을 억제한다는 점에서, 보다 바람직하게는 35 내지 55℃이고, 더욱 바람직하게는 40 내지 50℃이다.
공정 B의 반응은 통상 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부틸알코올, 2-메톡시에탄올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜 등의 알코올류, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 화합물류, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디글라임 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 1, 2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이들 중에서도 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔이 바람직하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
(공정 A)
공정 A는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 라세미체 (Ⅰ)을 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써, anti-(3S,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체의 광학 활성체 (Ⅱ) 또는 그 거울상 이성체를 얻는 공정이다.
「광학 활성 촉매」란 전이 금속 화합물과 광학 활성인 비대칭 배위자를 유기 용매 중에서 혼합시켜 얻어지는 광학 활성 전이 금속 화합물이다.
전이 금속 화합물로서는 예를 들면 루테늄 화합물, 로듐 화합물, 이리듐 화합물, 니켈 화합물, 팔라듐 화합물 또는 백금 화합물 등을 들 수 있으며, 루테늄 화합물이 바람직하다.
루테늄 화합물로서는 예를 들면 디클로로(p-시멘)루테늄체(Ⅱ)이량체, 디브로모(p-시멘)루테늄(Ⅱ)이량체 또는 디요오드(p-시멘)루테늄(Ⅱ)이량체, 디클로로(1,5-시클로옥타디엔)루테늄(Ⅱ)중합체, 디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체, 디브로모벤젠루테늄(Ⅱ)이량체 또는 디요오드벤젠루테늄(Ⅱ)이량체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체가 바람직하다.
비대칭 배위자로서는 통상 사용되고 있는 비대칭 배위자를 이용할 수 있다. 예를 들면, 캐털리틱 애시메트릭 신세시스 제2판, 2000년, 제2 내지 6페이지(문헌 [CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS Second Edition, 2000, WILEY-VCH, p2 내지 6])에 기재되어 있는 배위자를 들 수 있다.
상기 비대칭 배위자로서는 예를 들면 (S)-BINAP, (S)-TolBINAP, (S)-XylBINAP, (S)-Cy-BINAP, (S)-H8-BINAP, (S)-MeO-BIPHEP, (S)-p-Tol-MeO-BIPHEP, 디-t-Bu-MeO-BIPHEP, (S)-SEGPHOS, (S)-DM-SEGPHOS, (S)-DTBM-SEGPHOS, (S)-QUINAP, (S,S)-BDPP, (S)-BIPHEMP, (S)-Me-BPE, (S,S)-DIOP, (S,S)-DIOP-OH, (S,S)-DIPAMP, (S)-SYNPHOS, (S,S)-CHIRAPHOS 또는 (S,S)-Me-DuPHOS 등의 C2-키랄디포스핀류 또는 이들의 거울상 이성체, 또는 (R)-(S)-BPPFA, (R)-(S)-BPPFOH, (2S,4S)-BPPM, (R)-(S)-JOSIPHOS, (R)-(S)-XYLIPHOS, (R)-PROPHOS 또는 (R)-MeO-MOP 등의 비C2-키랄디포스핀류 또는 이들의 거울상 이성체를 들 수 있다.
이들 중에서도 (S)-BINAP, (S)-TolBINAP, (S)-MeO-BIPHEP, (S)-SEGPHOS 또는 (S)-DM-SEGPHOS 또는 이들의 거울상 이성체가 바람직하고, (S)-BINAP 또는 그 거울상 이성체가 바람직하다.
BINAP란 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미한다.
SEGPHOS란 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔을 의미한다.
DM-SEGPHOS란 5,5'-비스(디(3,5-크실릴)포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔을 의미한다.
TolBINAP란 2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미한다.
MeO-BIPHEP란 (6,6'-디메톡시비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)을 의미한다.
BINAP 유연체란 BINAP의 인 원자 상에 있는 4개의 벤젠환에 각각 알킬기 등의 치환기를 1 내지 5개 갖는 화합물, BINAP의 나프틸환에 알킬기나 아릴기 등의 치환기를 갖는 화합물, 또는 나프틸환이 부분적으로 수소화된 화합물 등을 의미한다. BINAP 유연체로서는 예를 들면 (S)-TolBINAP, (S)-XylBINAP, (S)-Cy-BINAP 또는 (S)-H8-BINAP 등을 들 수 있다.
SEGHOPS 유연체란 SEGHOPS의 인 원자 상에 있는 4개의 벤젠환에 각각 알킬기나 알콕시기 등의 치환기를 1 내지 5개 갖는 화합물을 의미한다. SEGHOPS 유연체로서는 예를 들면 (S)-DM-SEGPHOS 또는 (S)-DTBM-SEGPHOS 등을 들 수 있다.
MeO-BIPHEP 유연체란 MeO-BIPHEP의 인 원자 상에 있는 4개의 벤젠환에 각각 알킬기 등의 치환기를 1 내지 5개 갖는 화합물을 의미한다. MeO-BIPHEP 유연체로서는 예를 들면 (S)-p-Tol-MeO-BIPHEP 또는 디-tert-Bu-MeO-BIPHEP 등을 들 수 있다.
광학 활성 촉매는 전이 금속 화합물과 광학 활성인 비대칭 배위자를 유기 용매 중에서 혼합시켜 얻어지는 광학 활성 전이 금속 화합물이면 된다. 광학 활성 촉매로서는 예를 들면 루테늄 화합물과 (S)-BINAP로부터 제조되는 루테늄-(S)-BINAP 촉매, 루테늄 화합물과 (S)-SEGPHOS로부터 제조되는 루테늄-(S)-SEGPHOS 촉매, 루테늄 화합물과 (S)-MeO-BIPHEP로부터 제조되는 루테늄-(S)-MeO-BIPHEP 촉매, 또는 루테늄 화합물과 (S)-DM-SEGPHOS로부터 제조되는 루테늄-(S)-DM-SEGPHOS 촉매를 들 수 있다. 이들 중에서도 루테늄-(S)-BINAP 촉매가 바람직하다.
광학 활성 촉매의 사용량으로서는 특별히 한정되지 않지만, 통상 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 대하여 0.01 내지 20mol%인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2mol%이고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1mol%이다. 공정 A의 반응에 있어서는, 사용하는 광학 활성 촉매량을 0.1mol%까지 감량한 경우에도, 수율이나 목적물의 입체 선택성에 영향을 미치지 않고 반응은 진행한다.
광학 활성 촉매의 사용량이 많은 경우, 목적물인 화학식 (II)로 표시되는 화합물에 전이 금속 화합물 등이 잔존하고, 정제가 용이하지 않은 점, 또한 광학 활성 촉매가 비싼 점에서 광학 활성 촉매의 사용량은 적은 쪽이 바람직하다.
수소원으로서는 예를 들면 수소 또는 포름산/트리에틸아민계, 포름산/α-페네틸아민계, 포름산/트리페닐아민계, 포름산암모늄, 시클로헥센류 또는 2-프로판올 등을 들 수 있으며, 수소가 바람직하다.
공정 A의 반응은 통상 용매를 이용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 예를 들면 물, 포름산 또는 아세트산 등의 유기산류, 아세트산에틸 또는 아세트산부틸 등의 에스테르류, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 화합물류, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올(CF3CH2OH), 2-프로판올(2-PrOH), tert-부틸알코올, 에틸렌글리콜 또는 디에틸렌글리콜 등의 알코올류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디글라임 등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이들 중에서도 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 톨루엔, 크실렌 또는 클로로벤젠이 바람직하고, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠이 보다 바람직하다.
반응 온도는 통상 -20℃ 내지 200℃의 범위가 바람직하고, 보다 바람직하게는 25℃ 내지 120℃의 범위이고, 더욱 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 범위이고, 특히 바람직하게는 60 내지 80℃의 범위이다.
반응 압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 상압 내지 10MPa의 조건하에서 행할 수 있다. 공정 A의 반응에 있어서는, 0.1 내지 1MPa라는 저압 조건하에서 행한 경우에도, 수율 또는 목적물의 입체 선택성에 영향을 미치지 않고 반응은 진행한다. 고압 조건의 반응은 공업적으로 부적합하고, 폭발의 위험성도 높아지는 점에서 반응 압력은 낮은 쪽이 바람직하다. 본 반응에 있어서 바람직한 반응 압력은 0.1 내지 1MPa이다.
공정 A의 반응 종료 후, 희망에 따라 통상의 분리 수단(예를 들면, 추출, 재결정 또는 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여 화학식 (II)의 화합물을 단리할 수 있다.
특히 재결정을 행함으로써, 공정 A의 반응 중, 약간 생성되는 목적물의 거울상 이성체 및 디아스테레오머(syn체)를 제거하는 것이 가능하여 광학적으로 순수한 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 광학 활성 촉매의 사용량이 0.1mol% 이하인 경우에는 잔류 금속의 제거에 재결정 조작 이외의 정제 조작은 불필요하다.
공정 A의 반응은, α-치환-β-케토에스테르 유도체의 비대칭 수소화 반응을 이용한 종래법(국제 공개 제2007/102567호)에 비하여, 저압 조건에서의 반응이 가능한 점, 비싼 광학 활성 촉매의 사용량을 저감할 수 있는 점, 광학 활성 촉매의 사용량을 억제함으로써 정제가 용이해지는 점에서 우수한 제법이다.
또한, 공정 A의 반응은, α-치환-β-케토아미드 유도체를 기질로 한 촉매적 비대칭 수소화의 예인데, 목적물로서 anti-β-히드록시아미드 유도체가 주생성물로서 얻어진다. 문헌 [Organic Letters, 2010, 12(3), 512-515.]에도 α-치환-β-케토아미드를 이용한 촉매적 비대칭 수소화의 예가 있지만, 주생성물로서 syn-β-히드록시아미드체를 제공하고 있어 anti-β-히드록시아미드체를 주생성물로서 제공하는 본 반응과는 전혀 다르다.
<실시예>
다음으로, 본 발명을 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예, 참고예 및 비교예에 있어서 「배량」이란 기질의 질량(g)에 대한 용매의 분량(mL)을 의미한다.
(참고예 1)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸
글리신에틸에스테르염산염(163g, 1.17mol)에 2-프로판올과 물의 3:1 혼합 용매(600mL)를 투입한 후 가온하고, 내온(內溫) 59℃에서 트리에틸아민(174mL, 1.25mol)을 첨가하였다. 혼합액에 아크릴산tert-부틸(50.0g, 0.390mol)을 내온 60℃ 내지 62℃에서 적하하고, 내온 60℃ 내지 62℃에서 2시간 교반하였다. 또한, 혼합액에 아크릴산tert-부틸(50.0g, 0.390mol)을 내온 62℃ 내지 63℃에서 적하하고, 내온 60℃ 내지 62℃에서 5시간 교반하였다.
반응액을 실온까지 냉각하여 밤새 정치하였다. 반응액에 아세트산에틸(1L)을 첨가하여 희석하고, 3% 탄산수소나트륨(1L)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 분취하고, 3-(에톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산tert-부틸의 아세트산에틸 용액을 얻었다. 일부 농축하여 1H NMR을 측정하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.45(9H, s), 2.44(2H, t, J=6.6Hz), 2.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.41(2H, s), 4.20(2H, q, J=7.1Hz).
3-(에톡시카르보닐메틸아미노)프로피온산tert-부틸의 아세트산에틸 용액 전량에 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 72.1g(0.860mol)을 물 1.3L에 용해한 것)을 실온 부근에서 첨가하고, 클로로포름산벤질(133g, 0.780mol)을 내온 26℃ 내지 33℃에서 적하하고, 내온 28℃ 내지 33℃에서 2시간 교반하였다.
반응액을 실온까지 냉각하여 밤새 정치한 후, 추출하였다. 유기층을 분취하고, 유기층을 0.5mol/L 염산(0.5L), 5% 식염수(0.5L)로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 황색 유상물(油狀物)의 표제 화합물을 265g 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.23(3H, dt, J=29.3, 7.3Hz), 1.43(9H, s), 2.56(2H, dt, J=22.5, 6.4Hz), 3.56-3.64(2H, m), 4.05-4.21(4H, m), 5.11-5.17(2H, m), 7.29-7.38(5H, m).
표 1의 실시예 1 내지 3에 있어서 반응 전환율은 이하의 측정 조건 A를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질 및 목적물의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
반응 전환율(%)=목적물/(기질+목적물)×100
기질이란 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸을, 목적물이란 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산을 각각 가리킨다.
측정 조건 A
칼럼; 화학 물질 평가 연구 기구 세리 L-컬럼2(CERI L-column2) ODS, 4.6φ×150mm, 3㎛), 프리 칼럼: 화학 물질 평가 연구 기구 세리 L-컬럼2 ODS, 4.0φ×10mm, 이동상: A액 메탄올, B액 인산염 완충액(pH 6.9), 0 내지 5분; A:B=53:47(아이소크래틱; isocratic), 5 내지 15분; A:B=53:47→75:25(선형 구배), 15 내지 40분; A:B=75:25(아이소크래틱), 측정 파장: 210nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 0.80mL/min.
유지 시간: 기질; 32분 부근, 목적물; 6분 부근
표 1의 실시예 4 내지 7에 있어서 반응 전환율은 이하의 측정 조건 B를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질 및 목적물의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
반응 전환율(%)=목적물/(기질+목적물)×100
기질이란 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸을, 목적물이란 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산을 각각 가리킨다.
측정 조건 B
칼럼; 지엘사이언스 이너트실(Inertsil) ODS-3(4.6φ×150mm), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 아세토니트릴, B액 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 25분; A:B=60:40(아이소크래틱), 측정 파장: 210nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 1.0mL/min.
유지 시간: 기질; 3분 부근, 목적물; 14분 부근
(실시예 1)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸(500mg, 1.37mmol)에 포름산(2.5mL, 66.3mmol)을 첨가하고, 외온 설정 40℃에서 3시간 교반하였다. 방냉후, 반응액에 아세트산에틸(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 물층에 아세트산에틸(10mL)을 첨가하고 유기층을 분취 후, 유기층을 합일하고, 포화식염수(10mL)로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 감압하, 실온에서 건조함으로써 무색 유상물의 표제 화합물을 421mg(수율 99%) 얻었다.
(실시예 2 내지 7)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸을 이용하여 표 1에 기재된 조건으로 반응을 실시하고, 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00019
표 1에 나타내는 반응 조건에 있어서 어느 경우에나 공정 D의 반응이 진행하여 목적물이 얻어졌다(실시예 1 내지 7). 특히, 산으로서 포름산 및 트리플루오로아세트산을 이용한 경우, 공정 D의 반응은 원활히 진행하고, 고수율로 목적물을 얻을 수 있었다(실시예 1, 2).
표 2 내지 4에 있어서, 반응 전환율은, 이하의 측정 조건 C를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질 및 목적물의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
반응 전환율(%)=목적물/(기질+목적물)×100
기질이란 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산을, 목적물이란 N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸을 각각 가리킨다.
측정 조건 C
칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.6φ×150mm), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 아세토니트릴, B액 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 25분; A:B=60:40(아이소크래틱), 측정 파장: 210nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 1.0mL/min.
유지 시간: 기질; 22분 부근, 목적물; 25분 부근
(실시예 8)
N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산(866mg, 2.83mmol 상당)에 THF(17mL)를 첨가하여 용해하였다. HOBt·H2O(521mg, 3.40mmol), 시클로프로필아민(0.49mL, 7.08mmol) 및 EDCI·HCl(652mg, 3.40mmol)을 순차 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다.
밤새 실온에서 정치 후, 반응액에 2mol/L 염산(10mL), 아세트산에틸(20mL)을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 물층에 아세트산에틸(20mL)을 첨가하고, 유기층을 분취 후, 유기층을 합일하고, 물(20mL), 포화탄산수소나트륨(20mL), 물(20mL) 및 포화식염수(20mL)로 순차 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다.
감압 농축 후, 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고(간토가가쿠 Si60(구상), 용리액: 아세트산에틸), 감압하, 실온에서 건조함으로써 백색 고체의 표제 화합물을 712mg(수율 72%) 얻었다.
(실시예 9 내지 실시예 16)
실시예 8과 마찬가지의 방법으로 표 2에 나타내는 양의 시클로프로필아민(1.1 내지 2.5당량), HOBt·H2O(0 내지 1.2당량), 반응 용매는 THF/DMF 또는 2-MeTHF/DMF의 2:1 혼합 용매(20배량)를 사용하여 반응을 실온에서 행하였다.
이어서, 반응액의 HPLC 측정을 행하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 목적물을 정제하고, 단리하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00020
표 2에 나타내는 어느 반응 조건에서나 공정 C의 반응은 원활히 진행하였다(실시예 8 내지 16). 첨가제인 HOBt·H2O는 무첨가이어도 공정 C의 반응은 진행하지만(실시예 14), 0.01 내지 0.1당량 첨가한 경우, 양호한 수율로 목적물이 얻어졌다(실시예 11 내지 13). 또한, 아민인 시클로프로필아민의 당량은 1.1당량까지 감량할 수 있는 것이 분명해졌다(실시예 16).
(실시예 17 내지 실시예 20)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산(100mg, 0.311mmol 상당)에 THF(0.5mL)를 첨가하여 용해하였다. HOBt·H2O(2.39mg, 0.0156mmol), 표 3에 나타내는 염기(1.1당량), 시클로프로필아민(23.7μL, 0.342mmol) 및 EDCI·HCl(71.5mg, 0.373mmol)을 순차 첨가하고, 외온 설정 40℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00021
표 3에 나타내는 어느 반응 조건에서나 공정 C의 반응은 진행하였다(실시예 17 내지 20). 염기가 무첨가이어도 공정 C의 반응은 진행하지만(실시예 20), 염기를 첨가한 경우, 반응 전환율이 향상되었다(실시예 17 내지 19). 특히, 염기로서 트리에틸아민을 이용한 경우, 가장 반응 전환율이 높았다(실시예 17).
(실시예 21 내지 실시예 29)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산(100mg, 0.311mmol 상당)에 표 4에 나타내는 용매(0.5mL)를 용해하였다. HOBt·H2O(2.39mg, 0.0156mmol), 트리에틸아민(47.4μL, 0.342mmol), 시클로프로필아민(23.7μL, 0.342mmol) 및 EDCI·HCl(71.5mg, 0.373mmol)을 순차 첨가하고, 외온 설정 40℃에서 1 내지 4.5시간 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00022
표 4에 나타내는 어느 반응 조건에서나 공정 C의 반응은 진행하였다(실시예 17, 21 내지 29). 특히, 용매로서 THF를 이용한 경우, 가장 반응 전환율이 높았다(실시예 17).
표 5 내지 6에 있어서, HPLC(%)란 이하의 측정 조건 D를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질, 목적물 및 가수분해체의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여, 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
각 성분의 면적 백분율(%)=(각 성분의 면적값)/(각 성분의 합계 면적값)×100
기질이란 N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸, 목적물이란 3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질, 가수분해체란 N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산을 각각 가리킨다.
측정 조건 D
칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.6φ×150mm), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 아세토니트릴, B액 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 25분; A:B=38:62(아이소크래틱), 측정 파장: 210nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 1.0mL/min.
유지 시간: 기질; 21분 부근, 목적물; 13분 부근, 가수분해체; 6분 부근
(실시예 30)
3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질
N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸(200mg, 0.574mmol)의 톨루엔(2.0mL) 용액에 외온 설정 40℃에서 염기로서 칼륨tert-부톡시드(136mg, 1.21mmol)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 이어서, 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
(실시예 31 내지 실시예 40)
실시예 30과 마찬가지의 방법으로 표 5에 기재된 염기(2.1당량), 용매(10배량)를 사용하여 외온 설정 40℃에서 0.5 내지 7시간 교반하였다. 이어서, 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure pct00023
표 5에 나타낸 어느 반응 조건에서나 공정 B의 반응에 의해 목적물을 얻을 수 있었다(실시예 30 내지 40). 특히, 염기로서 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드, 수소화나트륨 또는 나트륨tert-펜톡시드를 이용한 경우, 가수분해체가 부생하였지만, 반응을 완결할 수 있었다(실시예 30, 31, 33 내지 36, 40).
또한, 염기로서 칼륨tert-펜톡시드를 이용한 경우, 가수분해체의 부생을 10% 미만으로 억제할 수 있고, 역시 반응을 완결할 수 있었다.(실시예 39).
(실시예 41)
3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질
N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸(500mg, 1.44mmol)의 톨루엔(5.0mL) 용액에 외온 설정 40℃에서 칼륨tert-펜톡시드의 1.7mol/L 톨루엔 용액(2.6mL, 4.46mmol)을 첨가하여 2시간 교반하였다.
반응액을 빙냉하여 2mol/L 염산(10mL), 아세트산에틸(20mL)을 첨가하여 유기층을 분취하였다. 물층에 아세트산에틸(20mL)을 첨가하고 유기층을 분취한 후, 유기층을 합일하고, 포화식염수(20mL)로 세정하였다.
무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 농축 잔사를 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고(간토가가쿠 Si60(구상), 용리액: 헥산/아세트산에틸=1/5), 감압하 실온에서 건조함으로써 적갈색 고체의 표제 화합물을 337mg(수율 77%) 얻었다.
(실시예 42 내지 실시예 45)
실시예 41과 마찬가지의 방법으로 표 6에 기재된 칼륨tert-펜톡시드의 당량(1.1 내지 3.1당량), 반응 온도(30℃ 내지 60℃)에서 0.5 내지 1시간 반응을 행하고, HPLC를 이용하여 반응 평가를 행하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00024
표 6에 나타낸 어느 반응 조건에서나 공정 B의 반응에 의해 가수분해체의 부생을 10% 미만으로 억제할 수 있었다(실시예 39, 41 내지 45). 특히, 칼륨tert-펜톡시드의 당량을 검토한 결과, 반응 온도 40℃에서 2.1당량으로부터 1.1당량으로 감량하면 가수분해체의 부생을 3% 미만으로 억제할 수 있었고(실시예 39, 42), 또한, 반응 온도를 검토한 결과, 40℃ 내지 50℃가 바람직한 것이 판명되었다(실시예 42, 44).
표 7 내지 표 10에 있어서, 반응 전환율 및 디아스테레오머 과잉율(de; diastereomer excess)은 측정 조건 E를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질, syn체 및 anti체의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
반응 전환율(%)=syn체+anti체/(기질+syn체+anti체)×100
de(%)=(anti체-syn체)/(syn체+anti체)×100
기질이란 3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질, syn체란 (3R,4R)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질, 그 거울상 이성체 및 이들의 혼합물, anti체란 (3S,4R)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질, 그 거울상 이성체 및 이들의 혼합물을 각각 가리킨다.
측정 조건 E
칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.6φ×150mm, 3㎛), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 메탄올, B액 5mmol 1-옥탄술폰산나트륨 함유 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 30분; A:B=42:58(아이소크래틱), 측정 파장: 215nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 0.80mL/min.
유지 시간: 기질; 22분 부근, syn체; 15분 부근, anti체; 16분 부근.
표 7 내지 표 10에 있어서, 거울상체 과잉율(ee; enantiomer excess)은 측정 조건 F를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 (3R,4S)체, (3S,4S)체, (3R,4R)체 및 (3S,4R)체의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
ee(%)=[(3S,4R)체-(3R,4S)체]/[(3S,4R)체+(3R,4S)체]×100
(3R,4S)체란 (3R,4S)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질, (3R,4R)체란 (3R,4R)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질, (3S,4S)체란 (3S,4S)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질, (3S,4R)체란 (3S,4R)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질을 각각 가리킨다. (3R,4R)체 및 (3S,4R)체의 피크가 완전 분리가 아닌 피크 혼합물로서 관측된 경우에는 상기한 de로부터 각각의 존재비를 산출하여 이용한다.
측정 조건 F
칼럼; 다이셀가가쿠고교 카이랄팍(Chiralpak) AD-RH(4.6φ×150mm) 및 다이셀가가쿠고교 카이랄팍 AD-3R(4.6φ×150mm)을 연결, 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 아세토니트릴, B액 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 30분; A:B=25:75(아이소크래틱), 측정 파장: 215nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 1.0mL/min.
유지 시간: (3R,4S)체; 12분 부근, (3S,4S)체; 16분 부근, (3R,4R)체; 20분 부근, (3S,4R)체; 20분 부근.
(실시예 46)
3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질에 촉매(디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체, 0.5mol%), 비대칭 배위자[(S)-(-)-BINAP, 1.0mol%] 및 용매(디클로로메탄, 7.5배량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 치환하고, 수소압(0.5-0.6MPa)을 가하고, 외온 60℃ 부근에서 8시간 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
(실시예 47 내지 실시예 55, 비교예 1 내지 2)
실시예 46과 마찬가지의 방법으로 표 7에 기재된 용매(7.5배량)를 사용하여 반응을 6 내지 10시간 행하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure pct00025
용매로서 디클로로메탄을 이용한 경우(실시예 46)에는 양호한 선택성으로 공정 A의 반응은 진행하였다. 메탄올(실시예 47), 2-프로판올(실시예 48), 2,2,2-트리플루오로에탄올(실시예 49), N,N-디메틸포름아미드(실시예 50), 아세트산에틸(실시예 51) 또는 테트라히드로푸란(실시예 52)을 이용한 경우에는, 디클로로메탄에 비하여 선택성은 떨어지지만, 양호하게 공정 A의 반응은 진행하였다.
또한, 방향족계 용매인 톨루엔(실시예 53), 클로로벤젠(실시예 54) 및 크실렌(실시예 55)을 이용한 경우에는, 양호한 선택성으로 공정 A의 반응은 진행하였다. 한편, 아세토니트릴(비교예 1) 또는 솔칸(등록 상표) 365mfc(비교예 2)를 이용한 경우에는 거의 공정 A의 반응은 진행하지 않았다.
(실시예 56 내지 62)
실시예 46과 마찬가지의 방법으로 표 8에 기재된 수소압 및 촉매량으로 반응을 6 내지 10시간 행하였다. 그 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00026
표 8에 나타내는 범위에서 압력을 변경한 경우(실시예 56 내지 60)는 모두 양호한 선택성으로 공정 A의 반응은 진행하고, 0.1 내지 0.2MPa(실시예 60)까지 압력을 줄일 수 있었다. 또한, 촉매량을 변경한 경우(실시예 61, 62)도 마찬가지로, 모두 양호한 선택성으로 공정 A의 반응은 진행하고, 0.1mol%(실시예 62)까지 촉매량을 줄일 수 있었다.
(실시예 63 내지 66)
실시예 46과 마찬가지의 방법으로 표 9에 기재된 비대칭 배위자를 이용하여 반응을 6 내지 10시간 행하였다. 그 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure pct00027
표 9에 나타내는 비대칭 배위자(실시예 63 내지 66)를 이용하더라도, 양호한 선택성을 유지한 채로 공정 A의 반응은 진행하였다. 특히, (S)-SEGPHOS(실시예 64)나 (S)-DM-SEGPHOS(실시예 65), (S)-MeO-BIPHEP(실시예 66)를 이용한 경우에는, 모두 (S)-BINAP의 경우에 비하여 광학 순도(ee)의 향상이 인정되었다.
(실시예 67)
3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질에 촉매(디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체, 0.5mol%), 비대칭 배위자[(S)-(-)-BINAP, 1.0mol%] 및 용매(톨루엔, 7.5배량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 치환하고, 수소압(0.5 내지 0.6MPa)을 가하고, 외온 55℃ 부근에서 8시간 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 10에 나타낸다.
(실시예 68 내지 70)
실시예 68과 마찬가지의 방법으로 표 10에 기재된 온도에서 반응을 6 내지 10시간 행하였다. 그 결과를 표 10에 나타낸다.
Figure pct00028
용매로서 톨루엔을 이용하고, 표 10에 나타내는 범위에서 온도를 변경한 경우(실시예 67 내지 70), 모두 양호한 선택성으로 공정 A의 반응은 진행하였다. 온도를 변경한 경우에는, 60℃일 때와 비교하여 온도를 내리면 반응 전환율의 저하가 보이고(실시예 67), 반대로 온도를 올리면 약간 선택성의 저하가 보였다(실시예 68 내지 70).
(참고예 2)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸
Figure pct00029
글리신에틸에스테르염산염(817g, 5.85mol)에 물(750mL) 및 2-프로판올(2.3L)을 첨가한 후 가온하고, 내온 55℃ 내지 57℃에서 트리에틸아민(870mL, 6.24mol)을 첨가하였다. 혼합액에 아크릴산tert-부틸(250g, 1.95mol)을 내온 60℃ 내지 62℃에서 적하하고, 내온 60℃ 내지 62℃에서 2시간 교반하였다.
또한, 혼합액에 아크릴산tert-부틸(250g, 1.95mol)을 내온 63℃ 내지 64℃에서 적하하고, 내온 63℃ 내지 64℃에서 1시간 교반하였다. 혼합액을 내온 30℃까지 냉각하여 밤새 정치하였다. 혼합액을 재가온하고, 내온 55℃ 내지 64℃에서 2시간 교반하였다. 혼합액을 내온 30℃까지 냉각한 후, 3% 탄산수소나트륨(5L)을 첨가하고, 아세트산에틸(5L)로 추출하고, 유기층을 분취하였다.
이 아세트산에틸 용액에 탄산수소나트륨 용액(탄산수소나트륨 328g(3.90mol)을 물 6.5L에 용해한 것)을 내온 25℃ 내지 30℃에서 첨가하고, 클로로포름산벤질(557mL, 3.90mol)을 내온 29℃ 내지 36℃에서 적하하고, 내온 30℃ 내지 33℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 내온 24℃로 냉각하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 0.5mol/L 염산(2.5L), 5% 식염수(2.5L)로 순차 세정하고, 감압 농축하여 적갈색 유상물의 표제 화합물을 1329g 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.23(3H, dt, J=29.3, 7.3Hz), 1.43(9H, s), 2.56(2H, dt, J=22.0, 6.4Hz), 3.56-3.61(2H, m), 4.05-4.21(4H, m), 5.11-5.17(2H, m), 7.30-7.38(5H, m).
(실시예 71)
3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산
Figure pct00030
참고예 2의 방법에 의해 합성한 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산tert-부틸(1329g, 3.90mol 상당)에 포름산(4L, 106mol)을 내온 35℃ 내지 40℃에서 첨가하고, 그 후 내온 40℃ 내지 50℃에서 3.5시간 교반하였다.
반응액을 냉각하고, 5% 식염수(10L)를 투입한 후, 톨루엔/DME(4:1) 혼액(10L)을 첨가하여 추출하였다. 유기층에 20% 탄산수소칼륨(5L)을 첨가하고, 물층을 분취하였다. 물층에 내온 10℃ 내지 11℃에서 6mol/L 염산(2L)을 첨가하여 pH 1 부근으로 조정하고, 톨루엔/DME(4:1) 혼액(7L)으로 추출하였다. 유기층을 분취하고, 물(3.5L)로 세정하고, 감압 농축하였다. 농축 잔사에 톨루엔(1.5L)을 첨가하고, 감압 농축하여 갈색 유상물의 표제 화합물을 796g 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.22(3H, dt, J=31.4, 7.0Hz), 2.71(2H, dt, J=30.0, 6.4Hz), 3.60-3.64(2H, m), 4.05-4.21(4H, m), 5.12-5.17(2H, m), 7.28-7.36(5H, m).
(실시예 72)
N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸
Figure pct00031
실시예 71의 방법에 의해 합성한 3-{N-벤질옥시카르보닐-N-(에톡시카르보닐메틸)아미노}프로피온산(796g, 2.57mol 상당)에 THF(4.3L)를 첨가하였다. 혼합액에 HOBt·H2O(21.5g, 0.140mol), 트리에틸아민(435mL, 3.12mol), 시클로프로필아민(216mL, 3.12mol) 및 EDCI·HCl(627g, 4.10mol)을 순차 첨가하고, 내온 35℃ 내지 49℃에서 2시간 교반하였다.
반응액을 내온 17℃까지 냉각하고, 물(8L) 및 톨루엔(8L)을 첨가하여 교반하여 추출하고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 1mol/L 염산(4L), 물(2L)로 순차 세정하고, 감압 농축하였다. 농축 잔사에 톨루엔(1.5L)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 농축 잔사에 아세톤(0.5L) 및 디이소프로필에테르(14.5L)를 첨가하여 가온하고, 내온 35℃에서 정석(晶析) 후, 내온 30℃ 내지 33℃에서 0.5시간 교반하였다.
혼합액을 서서히 냉각한 후, 내온 5℃ 내지 9℃에서 0.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 디이소프로필에테르(2.5L)로 세정하였다. 습윤정을 40℃에서 밤새 감압 건조하고, 희미한 황백색 결정의 표제 화합물을 689g(수율 51%, 4 공정) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.42-0.48(2H, m), 0.69-0.75(2H, m), 1.23(3H, dt, J=26.2, 7.0Hz), 2.34-2.68(3H, m), 3.62-3.68(2H, m), 4.03-4.23(4H, m), 5.10-5.19(2H, m), 6.20(1H, br s), 7.26-7.38(5H, m).
(실시예 73)
3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질
Figure pct00032
실시예 72의 방법에 의해 합성한 N-벤질옥시카르보닐-N-{(2-시클로프로필아미노카르보닐)에틸}아미노아세트산에틸(600g, 1.72mol)에 톨루엔(6L)을 첨가한 후, 혼합액에 내온 46℃ 내지 48℃에서 칼륨tert-펜톡시드의 1.7mol/L 톨루엔 용액(1.11L, 1.89mol)을 적하하고, 내온 48℃ 내지 49℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 후, 1mol/L 염산(2.1L)을 내온 4℃ 내지 7℃에서 적하하고, pH 1.2(pH 미터)로 하였다.
혼합물을 아세트산에틸(6L)로 추출하고, 물(3L)로 세정한 후, 감압 농축하였다. 농축 잔사에 2-프로판올(2.1 L)을 첨가하여 가열 용해 후, 내온 64℃ 내지 68℃에서 물(3.9L)을 적하하고, 내온 55℃까지 냉각하였다. 내온 35℃까지 냉각하여 정석시킨 후, 혼합액을 내온 45℃까지 가온하였다.
내온 45℃ 내지 46℃에서 물(2.4L)을 더 첨가한 후, 내온 45℃ 내지 46℃에서 0.5시간 교반하였다. 내온 25℃까지 냉각하고, 내온 20℃ 내지 25℃에서 0.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 취출하고, 2-프로판올수(1:3) 혼액(3L)으로 세정하였다. 습윤정을 50℃에서 밤새 감압 건조하여 담갈색 결정의 표제 화합물을 448g(수율 86%) 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.50-0.58(2H, m), 0.75-0.85(2H, m), 2.69-2.77(1H, m), 3.41(1H, t, J=8.8Hz), 3.86-4.07(2H, m), 4.20-4.27(2H, m), 5.15-5.23(2H, m), 6.60-6.80(1H, m), 7.30-7.44(5H, m).
(실시예 74)
(3S,4R)-3-(시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실산벤질
Figure pct00033
실시예 73의 방법에 의해 합성한 3-(시클로프로필카르바모일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실산벤질(26.0g, 86.0mmol)에 디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체(21.5mg, 43.0㎛ol), (S)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸[(S)-(-)-BINAP](53.6mg, 86.0㎛ol) 및 디클로로메탄(196mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 치환하고, 초기 수소압을 1.0MPa로 한 후, 외온 60℃ 부근에서 10시간 교반하였다.
수소를 개방한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(364mL)을 첨가하고, 내온 74℃ 부근까지 가열하여 용해시킨 후, 서서히 내온 18℃까지 냉각하였다. 석출 고체를 여과 취출하고, 아세트산에틸(119mL)로 세정하였다. 50℃에서 2시간 감압 건조하고, 백색 면상 결정의 표제 화합물을 21.3g(수율 81%) 얻었다.
융점(열판법): 134.4 내지 135.0℃
1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.45-0.77(2H, m), 0.69-0.77(2H, m), 2.63-2.82(2H, m), 3.19-3.29(1H, m), 3.49-3.85(3H, m), 3.91-4.15(1H, m), 4.35-4.49(1H, m), 5.10(2H, s), 6.57(1H, d, J=15.9Hz), 7.26-7.37(5H, m).
화학 순도: 98.3%(99.6% de, 유지 시간: 17.0분), 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.6φ×150mm, 3㎛), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 메탄올, B액 5mmol 1-옥탄술폰산나트륨 함유 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 30분; A:B=42:58(아이소크래틱), 측정 파장: 215nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 0.80mL/min.
광학 순도: 100% ee(유지 시간: 16.4분), 칼럼; 다이셀가가쿠고교 카이랄팍 AD-RH(4.6φ×150mm)+다이셀가가쿠고교 카이랄팍 AD-3R(4.6φ×150mm), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 아세토니트릴, B액 묽게한 인산(1→1000) 용액, 0 내지 30분; A:B=25:75(아이소크래틱), 측정 파장: 215nm, 칼럼 온도: 40℃, 유량: 1.0mL/min
표 11 내지 12에 있어서, 반응 전환율은 이하의 측정 조건 G를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질, syn체 및 anti체의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여, 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
반응 전환율(%)=syn체+anti체/(기질+syn체+anti체)×100
기질이란 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르를, 목적물이란 anti-(3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르를 각각 가리킨다.
측정 조건 G
칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.6φ×150mm), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 묽게한 인산(1→1000) 용액, B액 아세토니트릴, 0 내지 30분; A:B=50:50(아이소크래틱), 측정 파장: 210nm, 칼럼 온도: 30℃, 유량: 1.0mL/min. 유지 시간: 목적물; 4분 부근, 원료; 7분 부근
표 11 내지 12에 있어서 de는 측정 조건 H를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 기질, syn체 및 anti체의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여, 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
de(%)=(anti체-syn체)/(syn체+anti체)×100
표 11 내지 12에 있어서 ee는 측정 조건 H를 이용하여 HPLC 측정을 행하고, 얻어진 (3R,4S)체, (3S,4S)체, (3R,4R)체 및 (3S,4R)체의 면적 백분율(%)을 합계 100%로 하여, 이하와 같이 하여 계산한 값이다.
ee(%)=[(3R,4S)체-(3S,4R)체]/[(3R,4S)체+(3S,4R)체]×100
(3R,4S)체란 (3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르, (3R,4R)체란 (3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르, (3S,4S)체란 (3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르, (3R,4S)체란 (3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르를 각각 가리킨다.
측정 조건 H
칼럼; 다이셀가가쿠고교 카이랄셀(Chiralcel) AD-RH(4.6φ×150mm), 프리 칼럼; 지엘사이언스 이너트실 ODS-3(4.0φ×10mm), 이동상; A액 묽게한 인산(1→1000) 용액, B액 아세토니트릴, 0 내지 30분; A:B=80:20(아이소크래틱), 측정 파장: 210nm, 칼럼 온도: 50℃, 유량: 1.0mL/min. 유지 시간: 목적물; 23분 부근, 거울상체; 18분 부근, 디아스테레오머; 23분 및 28분 부근.
(참고예 3 내지 7)
디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체(172mg, 0.34mmol), (S)-(-)-BINAP(428mg, 0.69mmol) 및 디클로로메탄(3.7mL)을 첨가하고, 외온 60℃ 내지 65℃에서 0.5시간교반하고, 그 후 실온 부근의 온도까지 냉각하였다.
혼합물에 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르(5.0g, 17.2mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 수소 가압하, 내온 60℃ 내지 65℃에서 8시간 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 11에 나타낸다.
Figure pct00034
참고예 3 내지 7은 국제 공개 제2007/102567호에 기재된 종래 기술로서, 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르의 비대칭 수소화 반응이다. 수소압을 0.5 내지 0.6MPa까지 내리면, 반응 전환율이 저하하는 것을 알 수 있다(참고예 3).
한편, 본건 발명에 관해서는 실시예 46 내지 55 및 58 내지 70에 나타낸 바와 같이, 0.5 내지 0.6MPa 또는 그보다 저압이어도 반응 전환율이 저하하는 일 없이 반응이 진행한다. 고압 조건의 반응은 공업적으로 부적합하고, 폭발의 위험성도 높아지는 점에서, 본건 발명은 종래의 기술보다도 유용하다고 할 수 있다.
(참고예 8 내지 10)
디클로로벤젠루테늄(Ⅱ)이량체, (S)-(-)-BINAP 및 디클로로메탄(3.7mL)을 첨가하고, 외온 60℃ 내지 65℃에서 0.5시간 교반하고, 그 후 실온 부근의 온도까지 냉각하였다. 혼합물에 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실산-1-벤질-3-에틸에스테르(5.0g, 17.2mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 2.0 내지 2.5MPa의 수소 가압하, 내온 60℃ 내지 65℃에서 8시간 교반하였다. 이 반응액의 HPLC 측정을 행하였다. 그 결과를 표 12에 나타낸다.
Figure pct00035
참고예 8 내지 참고예 10은 국제 공개 제2007/102567호에 기재된 종래 기술로서, 4-옥소피롤리딘-1,3-디카르복실산1-벤질3-에틸에스테르의 비대칭 수소화 반응이다. 촉매량을 1mol%까지 내리면, 반응 전환율이 저하하는 것을 알 수 있다(참고예 10).
한편, 본건 발명에 관해서는 실시예 46 내지 55, 61 내지 66, 68 내지 70 및 74에 나타낸 바와 같이, 촉매량이 1mol% 이하 또는 그보다 소량이어도 반응 전환율이 저하하는 일 없이 반응이 진행하고 있다. 광학 활성 촉매가 비싼 점에서 적은 촉매량으로 반응이 진행하는 본건 발명은 공업적으로 우수하다고 할 수 있다.
본 발명을 상세하게 또한 특정의 실시 양태를 참조하여 설명하였으나, 본 발명의 정신과 범위를 일탈하지 않고 여러 가지 변경이나 수정을 가할 수 있는 것은 당업자에 있어서 분명하다.
본 출원은 2010년 10월 25일 출원의 일본 특허 출원 2010-238077에 기초하는 것으로, 그 내용은 여기에 참조로서 받아들인다.
본 발명은 의약품 제조 중간체로서 유용한 고품질의 (3R,4S)-3-알킬아미노메틸-4-플루오로피롤리딘의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체를 제조하기 위한 열쇠 중간체인 anti-(3S,4R)-3-알킬카르바모일-4-히드록시피롤리딘 유도체의 광학 활성체 또는 그 거울상 이성체를 공업적으로 유리하게 제조할 수 있어 유용하다.

Claims (22)

  1. (공정 A) 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써 화학식 (II)로 표시되는 광학 활성인 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체를 제조하는 방법.
    Figure pct00036

    [화학식 (I) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]
    Figure pct00037

    [화학식 (II) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
  2. 이하의 공정 B 및 공정 A를 포함하는 화학식 (II)로 표시되는 광학 활성인 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체의 제조 방법.
    (공정 B) 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속의 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드로부터 선택되는 적어도 1종의 염기로 처리함으로써 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 얻는 공정
    (공정 A) 공정 B에서 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 비대칭 배위자를 갖는 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 거울상 이성체를 얻는 공정
    Figure pct00038

    [화학식 (III) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
    Figure pct00039

    [화학식 (I) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
    Figure pct00040

    [화학식 (II) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
  3. 이하의 공정 D 내지 A를 포함하는 화학식 (II)로 표시되는 광학 활성인 anti-4-히드록시피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체 또는 그 거울상 이성체의 제조 방법.
    (공정 D) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 산으로 처리함으로써 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 공정
    (공정 C) 공정 D에서 얻어진 화학식 (V)로 표시되는 화합물과 화학식 (VI)으로 표시되는 아민을 축합함으로써 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정
    (공정 B) 공정 C에서 얻어진 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속의 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드로부터 선택되는 적어도 1종의 염기로 처리함으로써 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 얻는 공정
    (공정 A) 공정 B에서 얻어진 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 비대칭 배위자를 갖는 광학 활성 촉매를 이용하여 비대칭 수소화함으로써 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그 거울상 이성체를 얻는 공정
    Figure pct00041

    [화학식 (IV) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
    Figure pct00042

    [화학식 (V) 중, PG1 및 R2는 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
    Figure pct00043

    [화학식 (VI) 중, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타냄]
    Figure pct00044

    [화학식 (III) 중, PG1, R1 및 R2는 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
    Figure pct00045

    [화학식 (I) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
    Figure pct00046

    [화학식 (II) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 A에 있어서, 광학 활성 촉매가 비대칭 배위자를 갖는 광학 활성 루테늄 촉매인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 A에 있어서, 광학 활성 촉매에 있어서의 비대칭 배위자가 광학 활성인 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 그 유연체, 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔(SEGPHOS) 또는 그 유연체, 또는 (2,2'-비스디페닐포스피노)-6,6'-디메톡시-1,1'-비페닐(MeO-BIPHEP) 또는 그 유연체인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 A에 있어서, 광학 활성 촉매에 있어서의 비대칭 배위자가 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) 또는 5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔(SEGPHOS)인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기 또는 알콕시카르보닐기인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 벤질옥시카르보닐기인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 시클로프로필기인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 A에 있어서, 수소압이 상압 내지 1MPa 미만인 조건하에서 반응을 행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 A에 있어서, 화학식 (I)에 대하여 광학 활성 촉매를 0.01 내지 2mol% 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 A에 있어서, 화학식 (I)에 대하여 광학 활성 촉매를 0.01 내지 1mol% 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 공정 A에서 비대칭 수소화에 사용하는 화학식 (I)의 제조 방법이며,
    (공정 B) 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 알칼리 금속의 탄산염, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속의 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드로부터 선택되는 염기로 처리함으로써 화학식 (I)로 표시되는 4-옥소피롤리딘-3-카르복실산아미드 유도체를 제조하는 방법.
    Figure pct00047

    [화학식 (III) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R1은 수소, 치환될 수도 있는 C1 내지 C6의 알킬기 또는 치환되어 있을 수도 있는 C3 내지 C8의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
    Figure pct00048

    [화학식 (I) 중, PG1 및 R1은 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 B에 있어서, 염기가 알칼리 금속 알콕시드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 B에 있어서, 염기가 칼륨tert-펜톡시드인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 B에 있어서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물에 대하여 염기를 1 내지 1.5당량 이용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기이고, R1이 시클로프로필기인 제조 방법.
  19. (공정 D) 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 산으로 처리함으로써 화학식 (V)로 표시되는 화합물을 얻는 제조 방법.
    Figure pct00049

    [화학식 (IV) 중, PG1은 아미노기의 보호기를 나타내고, R2는 C1 내지 C6의 알킬기를 나타냄]
    Figure pct00050

    [화학식 (V) 중, PG1 및 R2는 전술한 것과 같은 의의를 나타냄]
  20. 제3항 내지 제13항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 D에 있어서, 산이 트리플루오로아세트산 또는 포름산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제3항 내지 제13항 및 제19항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 D에 있어서, 산이 포름산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 제2항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, PG1로 표시되는 아미노기의 보호기가 아랄콕시카르보닐기이고, R2가 C1 내지 C4의 저급 알킬기인 제조 방법.
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