CN103228628B - 制备3,4-双取代的吡咯烷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种廉价和工业上有利的制备旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体的方法，该衍生物是用于制备高质量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映异构体的关键中间体，后者可作为制备药物产品的中间体使用。本发明涉及使用旋光活性催化剂将通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物进行不对称氢化，从而制备旋光活性的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物或其对映异构体的方法。（式（I）中PG1代表氨基的保护基团；R1代表氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C8环烷基）。
Description
技术领域
本发明涉及制备3,4-双取代的吡咯烷衍生物的新方法，该衍生物是用于制备对于耐药细菌也有效的抗菌药的中间体。
先有技术
专利文献1和2公开了作为抗菌药的10-(3-环丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3-环丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，它们对耐药细菌显示出优异的抗菌活性，并且非常安全。
然而，专利文献1和2中描述的化合物在10-位或7-位上有一个(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷基基团，其原料（即，(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷）的合成存在着涉及多个步骤（专利文献1和2）和纯化困难（专利文献3）等问题。
因此，在专利文献4中公开了利用不对称氢化反应制备α-取代的β-酮酯衍生物的改进方法。即，该文献披露，通过用旋光活性催化剂使外消旋的3-烷氧羰基-4-氧吡咯烷衍生物进行不对称氢化，能够以高的立构选择性得到旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体。
另外还披露，通过将得到的旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物的酯基部分转化成烷基酰胺基团，得到了旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷氧氨甲酰-4-羟基吡咯烷衍生物。
该化合物具有优越的结晶性，在不对称氢化步骤中少量产生的目标产物的对映异构体[(3R,4S)-形式]及其非对映体可通过重结晶或类似方式除去。随后通过例如羟基的氟化等步骤可衍生形成旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷（专利文献4）。
再者，类似地，在使用旋光活性形式的反式-(3R,4S)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物时，可以衍生形成旋光活性形式的(3S,4R)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷（专利文献4）。
另一方面，使用α-取代的β-酮酰胺衍生物的不对称催化氢化的例子很少。在非专利文献1中，描述了使用α-烷基-β-酮酰胺的不对称催化氢化。
先有技术文献
专利文献
[专利文献1]国际出版物WO2003/078439
[专利文献2]国际出版物WO2005/026147
[专利文献3]日本专利出版物JP-A-2005-239617
[专利文献4]国际出版物WO2007/102567
非专利文献
[非专利文献1]OrganicLetters,2010,12(3)512-515。
发明概要
本发明要解决的问题
国际出版物WO2007/102567（专利文献4）中描述的制备方法非常有用，因为它包含的步骤数目少，并且容易纯化，但其问题是在进行不对称氢化反应时需要高压条件并使用大量催化剂。此外，在OrganicLetter,2010,12(3),512-515（非专利文献1）中作为目标产物得到的主产物是顺式-β-羟酰胺形式，而不是以反式形式作为主产物。
因此，本发明提供一种廉价和工业上优越的方法，用于制备旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体，它是用于制备高质量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映体的关键中间体，而后者可作为制备药物的中间体。
解决问题的方法
本发明人为解决上述问题作了广泛的研究，结果发现，通过用外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称催化氢化，得到了高光学纯度的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体，从而完成了本发明（步骤A）。
另外还发现，作为用于不对称氢化的反应起始物料的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物能够利用以下步骤有效地合成：使用3-[(烷氧羰基甲基)氨基]丙酸酯衍生物作为原料，并选择性地将酯基中的一个转化成羧酸（步骤D），使得到的一元羧酸衍生物进行酰胺化（步骤C），和进行Dieckmann环化反应（步骤B），从而完成本发明。
即，本发明包括以下发明：
[1]一种使用旋光活性催化剂使通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称氢化，藉以制备通式（II）代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法（步骤A）。
[式（I）中PG1代表氨基的保护基团，R1代表氢、可以被取代的C1至C6烷基、或可以被取代的C3至C8环烷基。]
[式（II）中PG1和R1具有如上所述的相同含义。]。
[2]一种制备通式（II）代表的旋光活性反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，包括以下的步骤B和A：
（步骤B）：用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐的至少一种碱处理通式（III）代表的化合物，以得到通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；和
（步骤A）：用旋光活性催化剂使步骤B中得到的通式（I）代表的化合物进行不对称氢化，以得到通式（II）代表的化合物或其对映异构体。
[在式（III）中，PG1代表氨基的保护基团，R1代表氢、可被取代的C1至C6烷基、或可被取代的C3至C8环烷基，R2代表C1至C6烷基]。
[在该式（I）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义。]
[在该式（II）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义。]。
[3]一种制备通式（II）代表的旋光活性反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，包括以下的步骤D至A：
（步骤D）：用酸处理通式（IV）代表的化合物，以得到通式（V）代表的化合物；
（步骤C）：用通式（VI）代表的胺与步骤D中得到的通式（V）代表的化合物缩合，得到通式（III）代表的化合物；
（步骤B）：用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的至少一种碱处理步骤C中得到的通式（III）代表的化合物，得到通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；
（步骤A）：使用具有手性配体的旋光活性催化剂，使步骤B中得到的通式（I）代表的化合物进行不对称催化，得到通式（II）代表的化合物或其对映异构体。
[在式（IV）中，PG1代表氨基的保护基团，R2代表C1至C6烷基。]
[在式（V）中，PG1和R2具有如上所述的相同含义。]
[在式（VI）中，R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基。]
[在式（III）中，PG1、R1和R2具有如上所述的相同含义。]
[在式（I）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义。]
[在式（II）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义。]。
[4]以上[1]至[3]中任一项中描述的制备方法，其中步骤A中的旋光活性催化剂是具有手性配体的旋光活性钌催化剂。
[5]以上[1]至[4]中任一项中描述的制备方法，其中在步骤A中，旋光活性催化剂中的手性配体是旋光活性的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)或其类似物，5,5’-双(二苯基膦基)-4,4’-双-1,3-苯并二氧杂环戊二烯(SEGPHOS)或其类似物，或(2,2’-双二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(MeO-BIPHEP)或其类似物。
[6]以上[1]至[5]中任何一项描述的制备方法，其中在步骤A中，旋光活性催化剂中的手性配体是2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)或5,5’-双(二苯基膦基)-4,4’-双-1,3-苯并二氧杂环戊二烯(SEGPHOS)。
[7]以上[1]至[6]中任何一项中描述的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基或烷氧羰基。
[8]以上[1]至[7]中任何一项中描述的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基。
[9]以上[1]至[8]中任何一项中描述的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是苄氧羰基。
[10]以上[1]至[9]中任何一项中描述的制备方法，其中R1是环丙基。
[11]以上[1]至[10]中任何一项中描述的制备方法，其中步骤A的反应在从常压至小于1兆帕的氢气压力下进行。
[12]以上[1]至[11]中任何一项中描述的制备方法，其中步骤A中的旋光活性催化剂的用量相对于通式（I）化合物为0.01-2mol%。
[13]以上[1]至[12]中任何一项中描述的制备方法，其中步骤A中旋光活性催化剂的用量相对于通式（I）化合物为0.01-1mol%。
[14]一种制备在使用旋光活性催化剂进行不对称氢化中使用的用通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物的方法，包括：
（步骤B）用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的一种碱处理通式（III）表示的化合物，得到通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物。
[在式（III）中，PG1代表用于氨基的保护基团，R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基，R2代表C1至C6烷基。]
[在式（I）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义。]。
[15]以上[2]至[14]中任何一项中描述的制备方法，其中步骤B中的碱是碱金属醇盐。
[16]以上[2]至[15]中任何一项中描述的制备方法，其中步骤B中的碱是叔戊醇钾。
[17]以上[2]至[16]中任何一项中描述的制备方法，其中步骤B中碱的用量相对于通式（III）代表的化合物为1至1.5当量。
[18]以上[1]至[17]中任何一项描述的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基，R1是环丙基。
[19]一种制备用通式（V）表示的化合物的方法，包括：
（步骤D）用酸处理通式（IV）代表的化合物。
[在式（IV）中，PG1代表用于氨基的保护基团，R2代表C1至C6烷基。]
[在式（V）中，PG1和R2具有如上所述的相同含义。]。
[20]以上[3]至[13]和以上[19]中任何一项描述的制备方法，其中步骤D中的酸是三氟乙酸或甲酸。
[21]以上[3]至[13]、[19]和[20]中任何一项描述的制备方法，其中步骤D中的酸是甲酸。
[22]以上[2]至[21]中任何一项描述的制备方法，其中用PG1表示的氨基保护基团是芳烷氧羰基，R2是C1至C4低级烷基。
发明的实施
根据本发明，能够以高产率得到通式（I）代表的外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物。
另外，根据本发明，通过用旋光活性催化剂使外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称氢化，能够得到具有高光学纯度的旋光活性形式的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体。
用本发明方法得到的旋光活性形式的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体，可以用已知方法（国际出版物WO2007/102567）转化成旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映异构体，后者可作为制备药物的中间体。
因此，根据本发明，提供了旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映异构体的一种工业制备方法。
实施本发明的实施方案
下面将详细说明本发明。
本发明的制备方法将在方案1中描述。
在式（I）至（V）中，PG1代表用于氨基的保护基团。在式（I）至（III）中，R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基。在式（III）至（V）中，R2代表C1至C6烷基，优选C1至C4低级烷基。
如本说明书中所述，“用于氨基的保护基团”不受特定限制，只要该保护基团是通常已知的用于氨基的保护基团，可以包括，例如，芳烷基如苄基或对甲氧基苄基，烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，芳烷氧羰基如苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基或对硝基苄氧羰基，1-(烷氧基)烷基如甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基或甲氧基异丙基，酰基如乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基或甲基苯甲酰基，或类似基团。
在这些基团中，优选的是芳烷氧羰基或烷氧羰基，更优选的是芳烷氧羰基，最优选的是苄氧羰基。
如本说明书中所述，“可取代的C1至C6烷基”是指可以有1至5个取代基的C1至C6烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基。
“C1至C6烷基”指直链或支链烷基。C1至C6烷基的实例可包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙-1-基、叔丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丁基、己基等。其中，优选的是乙基或叔丁基。
如本说明书中所述，“可取代的C3至C8环烷基”指的是可以有1至5个取代基的C3至C8环烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基。
“C3至C8环烷基”是指有环烷基环的烷基。C3至C8环烷基的实例可以包括，例如，环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选的是环丙基。
“C1至C6烷氧基”的实例可以包括，例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、己氧基等。
“可取代的芳氧基”是指可以有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基。
“芳氧基”的实例可以包括，例如，苯氧基、萘氧基等。
“C1至C6烷基羰基”的实例可以包括，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基等。
“C1至C6烷氧羰基”的实例可以包括，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等。
“C1至C6烷硫基”的实例可以包括，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基等。
“单或双取代的C1至C6烷基氨基”指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基等。
“C1至C6烷基氨基”的实例可以包括，例如，甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、正戊氨基、正己氨基等。
“C4至C9环氨基”是指环形氨基，其环中含一或多个氮原子，并且环中还可以存在一个氧原子或硫原子。C4至C9环氨基的实例可以包括，例如，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、噁唑基、氮杂双环庚基、氮杂双环辛基等。
“C1至C6烷基羰基氨基”的实例可以包括，例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等。
“C1至C6烷氧羰基氨基”的实例可以包括，例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、己氧羰基氨基等。
“C1至C6烷基磺酰氨基”的实例可以包括，例如，甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。
“可取代的芳基磺酰氨基”是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基。
“芳基磺酰氨基”的实例可以包括，例如，苯磺酰氨基、4-甲基苯磺酰氨基、萘磺酰氨基等。
如本说明书中所述，“C1至C4低级烷基”是指直链或支链烷基。“C1至C4低级烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙-1-基、叔丁基、丁基等。其中优选的是甲基或乙基，更优选的是乙基。
如本说明书中所述，“碱金属”的实例包括锂、钠、钾等。
（步骤D）
步骤D是通过加入酸使通式（IV）代表的二酯化合物的一侧上的酯基（叔丁酯基）发生酯裂解，从而得到一元羧酸化合物（V）的步骤。
在步骤Ｄ的反应中使用的“酸”是指有机酸或无机酸，优选的是有机酸。
在步骤Ｄ的反应中使用的“有机酸”，是指有酸性官能基团的有机化合物，例如羧酸、磺酸、亚磺酸、苯酚等。有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸（TFA）、对甲苯磺酸（p-TsOH）和甲磺酸。
从产率的角度来看，其中优选的是三氟乙酸或甲酸，更优选的是甲酸。在使用甲酸的情形，好处是容易控制发热量或分离。
在步骤D的反应中使用的“无机酸”是指在无机化合物的化学反应中得到的酸。无机酸的实例包括盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢氟酸、硼酸、氯化氢等。其中优选的是盐酸。
在三氟乙酸或甲酸作为有机酸使用的情形，三氟乙酸或甲酸的用量，相对于通式（IV）代表的化合物，通常优选为10至100当量，更优选为10至60当量。另外，在使用对甲苯磺酸作为有机酸时，对甲苯磺酸相对于通式（IV）代表的化合物的用量，优选为0.1至2当量，更优选为0.1至0.5当量。
在盐酸作为无机酸使用时，盐酸的用量相对于通式（IV）代表的化合物，通常优选为1至100当量，更优选为50至60当量。另外，在氯化氢/乙酸乙酯溶液作为无机酸使用时，氯化氢/乙酸乙酯溶液相对于通式（IV）代表的化合物的用量，通常优选为1至5当量，更优选为1.5至2.5当量。
步骤D的反应温度通常优选为0℃至溶剂的沸点，更优选为25℃至溶剂的沸点，最优选为40℃-50℃。
步骤D的反应溶剂没有特别限制，只要它在反应条件下是稳定的，并且没有活性，对反应不产生干扰，或者不用溶剂。此类溶剂的实例包括烃类，例如己烷、环己烷、庚烷等；芳烃类，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚类，例如1,2-二甲氧基乙烷（DME）、四氢呋喃（THF）、二异丙基醚、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、二乙二醇二甲醚、环戊基甲基醚等；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；腈类，例如乙腈、丙腈等；醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、二乙二醇等；卤化烃类，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1,3,3-五氟丁烷等；以及酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
这些溶剂根据引发反应的容易程度进行适当选择，单独使用或组合使用。另外，根据需要，可以利用合适的脱水剂或干燥剂，将溶剂以无水溶剂的形式使用。
在步骤D中，在甲酸作为酸使用的情形，优选在溶剂不存在的情形进行反应，而在使用其它有机酸进行反应的情形，溶剂优选是乙腈或甲苯，更优选是甲苯。
（步骤C）
步骤C是通式（V）代表的一元羧酸化合物与通式（VI）代表的胺缩合得到通式（III）代表的酰胺化合物的步骤。对于此缩合反应，可以使用通常采用的缩合条件
在式（VI）中，R1具有如上所述的相同含义。
通式（VI）代表的胺的用量没有特别限制，相对于通式（V）代表的化合物，通常优选为1至3当量，更优选为1.0至1.5当量。
优选在步骤C的反应中使用缩合剂。对缩合剂没有特别限制，只要能够从羧酸和胺产生出酰胺键。
缩合剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺（EDCI）或其盐酸盐、二环己基碳化二亚胺（DCC）、二异丙基碳化二亚胺（DIPC）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA）、氰基磷酸二乙酯（DEPC）、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓盐（BOP）、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐（HBTU）(2-(1-hydrobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐（TBTU）(2-(1-hydrobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate)、2-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪（CDMT）、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐（DMTMM）、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓（CMPI）等。
其中，优选的是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺（EDCI）或其盐酸盐，更优选的是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDCI·HCl）。
对于缩合剂的用量没有特别限制，相对于通式（V）代表的化合物，用量通常优选为1至5当量，更优选为1.0至1.5当量。
在步骤C的反应中，优选使用添加剂，因为当缩合剂与添加剂一起使用时，反应产率提高。
添加剂的实例包括1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAt）、1-羟基丁二酰亚胺（HOSu）和3,4-二氢-3-羟基-4-氧苯并三唑（HOOBt）。其中优选的是1-羟基丁二酰亚胺（HOSu）或1-羟基苯并三唑（HOBt），更优选的是1-羟基苯并三唑（HOBt）。
添加剂的用量没有特别限制，即使在用量降至相对于通式（V）化合物为0.01当量的情形，反应产率仍可维持。添加剂的用量优选为0.01至5当量，更优选为0.01至1.2当量。
在步骤C中，即使不使用碱反应仍可进行，但是缩合剂与碱一起使用会提高反应转化率，因此优选使用碱。
碱可以是不干扰反应的任何碱，其实例包括有机碱，例如三乙胺、三甲胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和4-二甲基氨基吡啶。
其中优选的是N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或三乙胺，更优选的是三乙胺。
对于步骤C的反应，通常优选使用溶剂。溶剂的实例包括酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等；芳族化合物，例如苯、甲苯、二甲苯等；烃类，例如己烷、庚烷或环己烷等；醚类，例如二噁烷、四氢呋喃（THF）、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）、叔丁基甲基醚（TBME）、二甲氧基乙烷（DME）、二乙二醇二甲醚等；卤化烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈类，例如乙腈等；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；水；或它们的混合物。
其中优选的是四氢呋喃、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、或2-甲基四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，更优选的是四氢呋喃。
步骤C的反应温度通常优选在从-20℃至所用溶剂的沸点的范围内，更优选为0℃至溶剂的沸点，最优选为30℃至50℃。
（步骤B）
步骤B是用碱处理通式（III）代表的酰胺化合物以得到通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物。
碱的实例包括碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属醇盐或碱金属氢化物。其中优选的是碱金属醇盐。
“碱金属碳酸盐”是指碱金属的碳酸盐。碱金属碳酸盐的实例包括碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾，优选的是碳酸钾。
“碱金属氨基化物”是指通过用金属原子取代胺的一个氢原子所形成的化合物。碱金属氨基化物的实例包括氨基化锂、氨基化钠、氨基化钾、二乙基氨基化锂、二异丙基氨基化锂、环己基异丙基氨基化锂、四甲基哌啶锂、双(三甲硅烷基)氨基锂（LHMDS）、双(三甲硅烷基)氨基钠（NaHMDS）和双(三甲硅烷基)氨基钾（KHMDS）。其中优选的是双(三甲硅烷基)氨基钾。
“碱金属醇盐”指的是醇中的羟基被碱金属取代后形成的化合物。碱金属醇盐的实例包括甲醇钠（NaOMe）、乙醇钠（NaOEt）、乙醇钾（KOEt）、叔丁醇钠（tBuONa）、叔丁醇钾（tBuOK）、叔丁醇锂（tBuOLi）、叔戊醇钠（C2H5C(CH3)2ONa）、叔戊醇钾（C2H5C(CH3)2OK）等。
其中优选的是叔丁醇钾、叔戊醇钠或叔戊醇钾，更优选的是叔戊醇钾。
“碱金属氢化物”的实例包括氢化锂、氢化钠、氢化钾等。
碱的用量没有特别限制，相对于通式（III）代表的化合物，通常优选为1至4当量，从抑制通式（VII）表示的副产物的产生的角度考虑，更优选为1至1.5当量。
在通式（VII）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义。
步骤B的反应温度通常优选为-20℃至100℃，为抑制通式（VII）代表的副产物的生成，更优选为35℃至55℃，最好是从40℃至50℃。
对于步骤B的反应，通常优选使用溶剂。溶剂的实例包括醇类，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇、二乙二醇等；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；芳族化合物，例如苯、甲苯、二甲苯等；烃类，例如己烷、庚烷、环己烷等；醚类，例如二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等；卤化烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈类，例如乙腈等；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；以及它们的混合物。
其中优选的是N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或甲苯，更优选的是甲苯。
（步骤A）
步骤A是用旋光活性催化剂使外消旋形式的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物（I）进行不对称氢化，以得到旋光活性形式的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物（II）或其对映异构体的步骤。
“旋光活性催化剂”是通过过渡金属化合物与旋光活性手性配体在有机溶剂内混合得到的旋光活性过渡金属化合物。
过渡金属化合物的实例包括钌化合物、铑化合物、铱化合物、镍化合物、钯化合物、铂化合物等，优选的是钌化合物。
钌化合物的实例包括对伞花烃二氯化钌（II）二聚体、对伞花烃二溴化钌（II）二聚体、对伞花烃二碘化钌（II）二聚体、(1,5-环辛二烯)二氯化钌（II）聚合物、二氯苯基钌（II）二聚体、二溴苯基钌（II）二聚体、二碘苯基钌（II）二聚体等。其中优选的是二氯苯基钌（II）二聚体。
作为手性配体，可以使用常用的手性配体。其实例包括在CatalyticAsymmetricSynthesis第二版（2000），Wiley-VCH,p2-6中描述的配体。
手性配体的实例包括C2-手性双膦，例如(S)-
等，及其对映异构体，或非C2-手性双膦，例如
等，及其对映异构体。
其中，优选的是
或其对映异构体，更优选的是(S)-BINAP或其对映异构体。
BINAP代表2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘。
SEGPHOS代表5,5’-双(二苯基膦基)-4,4’-双-1,3-苯并二氧杂环戊二烯。
DM-SEGPHOS代表5,5’-双(二(3,5-二甲苯基)膦基)-4,4’-双-1,3-苯并二氧杂双戊二烯。
TolBINAP代表2,2’-(二对甲苯基膦基)-1,1’-联萘。
MeO-BIPHEP代表(6,6’-二甲氧基联苯-2,2’-二基)双(二苯基膦)。
BINAP类似物是指BINAP的磷原子上的4个苯环中各有1至5个取代基（例如烷基等）的化合物，在BINAP的萘环上有一个取代基例如烷基和芳基的化合物，具有部分氢化的萘基环的化合物等。BINAP类似物的实例包括(S)-TolBINAP、(S)-XylBINAP、(S)-Cy-BINAP、(S)-H8-BINAP等。
SEGPHOS类似物是指在SEGPHOS的磷原子的4个苯环上各有1-5个取代基（例如烷基、烷氧基等）的化合物。SEGPHOS类似物的实例包括(S)-DM-SEGPHOS、(S)-DTBM-SEGPHOS等。
MeO-BIPHEP类似物是指在MeO-BIPHEP的磷原子上的4个苯环中各有1-5个取代基（例如烷基等）的化合物。MeO-BIPHEP类似物的实例包括(S)-p-Tol-MeO-BIPHEP、二叔丁基-MeO-BIPHEP等。
旋光活性催化剂可以是通过将过渡金属化合物与旋光活性的手性配体在有机溶剂中混合得到的任何旋光活性过渡金属化合物。旋光活性催化剂的实例包括由钌化合物和(S)-BINAP生成的钌-(S)-BINAP催化剂、由钌化合物和(S)-SEGPHOS生成的钌-(S)-SEGPHOS催化剂、由钌化合物和(S)-MeO-BIPHEP生成的钌-(S)-MeO-BIPHEP催化剂和由钌化合物与(S)-DM-SEGPHOS生成的钌-(S)-DM-SEGPHOS催化剂。其中优选的是钌-(S)-BINAP催化剂。
旋光活性催化剂的用量没有特别限制，相对于通式（I）代表的化合物的用量，通常优选为0.01-20mol%，更优选为0.01-2mol%，最优选0.01-1mol%。在步骤A的反应中，即使在旋光活性催化剂的用量减少至0.1mol%的情形，反应仍旧进行，不会影响目标产物的产率或立构选择性。
在旋光活性催化剂的用量大的情形，过渡金属化合物或类似物质会留在作为目标产物的通式（II）代表的化合物中，造成纯化困难，而且旋光活性催化剂是昂贵的。因此，更优选使用较少数量的旋光活性催化剂。
氢源的实例包括氢或者甲酸/三乙胺、甲酸/α-苯乙胺、甲酸/三苯胺、甲酸铵、环己烯、2-丙醇等，优选的是氢。
对于步骤A的反应，通常优选使用溶剂。溶剂的实例包括水，有机酸类例如甲酸、乙酸等，酯类例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，芳族化合物例如苯、甲苯、氯苯、二甲苯等，烃类例如己烷、庚烷、环己烷等，醇类例如甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇（CF3CH2OH）、2-丙醇（2-PrOH）、叔丁醇、乙二醇、二乙二醇等，醚类例如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等，卤化烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，酰胺类例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，以及它们的混合物。
其中优选的是二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯或氯苯。更优选的是二氯甲烷或氯苯。
反应温度通常优选为-20℃至200℃，更优选为25℃至120℃，还要优选的是60℃至100℃，特别优选为60℃至80℃。
反应压力不受特别限制，通常反应可在从常压至10兆帕的条件下进行。在步骤A的反应中，即使反应在从0.1至1兆帕的低压条件下进行，反应仍可进行而不影响目标产物的产率或立构选择性。高压条件下反应在工业上是不合适的，有爆炸的高风险，因此，优选反应压力较低。在本反应中，优选的反应压力是从0.1至1兆帕。
在步骤A的反应结束后，根据需要，可以用一般的分离手段（例如萃取、重结晶、色谱法等）将通式（II）化合物纯化分离。
特别是，在步骤A的反应中进行重结晶可能会除去目标产物中少量生成的对映异构体和非对映异构体（顺式），从而得到光学纯的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物。另外，在旋光活性催化剂的用量为0.1mol%或更少的情形，不需要重结晶之外的其它纯化操作来除去残留的金属。
步骤A的反应是一种极好的制备方法，因为与利用α-取代的β-酮酯衍生物的不对称氢化反应的先有技术中的方法（国际出版物WO2007/102567）相比，此反应能在低压条件下进行，昂贵的旋光活性催化剂的用量能够减少，并且通过控制旋光活性催化剂的用量容易实现纯化。
再者，步骤A的反应是利用α-取代的β-酮酰胺衍生物作为基质进行不对称催化氢化，但得到目标产物反式-β-羟酰胺衍生物作为主产物的一个实例。虽然在OrganicLetters,2010,12(3),512-515中可以找到利用α-取代的β-酮酰胺进行不对称催化氢化得到顺式-β-羟酰胺作为主产物的例子，但它与提供反式-羟酰胺作为主产物的本反应完全不同。
实施例
下面，本发明将参照实施例加以说明，但本发明不受这些实施例的限制。
在实施例、参照例和对比例中，“倍数量”是指与基质质量(g)相对应的溶剂数量(mL)。
（参照例1）
3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯
向甘氨酸乙酯盐酸盐（163g,1.17mol）中倒入2-丙醇和水的3:1混合溶剂（600mL），随后将该混合物温热，在59℃的内温下加入三乙胺（174mL,1.25mol）。向该混合液体中于60℃至62℃的内温下逐滴加入丙烯酸叔丁酯（50.0g,0.390mL），随后在60℃至62℃的内温下搅拌2小时。接着，在62℃-63℃的内温下向混合液体中逐滴加入丙烯酸叔丁酯（50.0g,0.390mol），然后在60℃至62℃的内温下搅拌5小时。
将反应混合物冷却至室温并放置过夜。加入乙酸乙酯（1L）将反应混合物稀释，加入3%碳酸氢钠（1L）萃取。分离收集有机层，得到3-(乙氧羰基甲基氨基)丙酸叔丁酯在乙酸乙酯中的溶液。将产物部分浓缩，测定1HNMR。
将3-(乙氧羰基甲基氨基)丙酸叔丁酯在乙酸乙酯中的溶液在大约室温下全部加到碳酸氢钠溶液（72.1g（0.860mol）碳酸氢钠溶于1.3L水）中，在26℃至33℃的内温下逐滴加入氯甲酸苄酯（133g,0.780mol），随后在从28℃至33℃的内温下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至室温并放置过夜，然后萃取。分离收集有机层，该有机层依次用0.5mol/L的盐酸（0.5L）和5%盐水（0.5L）洗，用无水硫酸钠干燥。过滤分离出不溶物，将滤液减压浓缩，得到265g标题化合物，为黄色油。
表1中的实施例1至3的反应转化率是如下计算出的数值：采用以下的测定条件A进行HPLC测定，获取所得的基质与目标产物的面积百分数（%），使总百分数为100%。
反应转化率（%）=目标产物/（基质+目标产物）×100。
基质指的是3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯，目标产物是指3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸。
测定条件A
柱：ChemicalsEvaluationandResearchInstitute,CERIL-Column2ODS（4.6×150mm,3μm）；前置柱：ChemicalsEvaluationandResearchInstitute,CERIL-Column2ODS（4.0×10mm）；流动相，溶液A：甲醇，溶液B：磷酸盐缓冲液（pH6.9）；0至5分钟，A:B=53:47（恒溶剂成分）；5至15分钟，A:B=53:47→75:25（线性梯度）；15至40分钟，A:B=75:25（恒溶剂成分）；检测波长：210nm；柱温：40℃；流速：0.80mL/分。
保留时间：基质大约32分，目标产物约6分钟。
表1中实施例4至7的反应转化率是如下计算出的数值：采用以下的测定条件B进行HPLC测定，获取所得的基质和目标产物的面积百分数（%），使得总百分数为100%。
反应转化率（%）=目标产物/（基质+目标产物）×100。
基质是指3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯，目标产物是指3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸。
测定条件B
柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.6×150mm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：乙腈，流动相B：稀释的磷酸（1→1000）溶液；0至25分，A:B=60:40（恒溶剂成分）；检测波长：210nm；柱温：40℃，流速:1.0mL/分。
保留时间：基质约3分钟，目标产物约14分钟。
（实施例1）
3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸
向3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯（500mg,1.37mmol）中加入甲酸（2.5mL,66.3mmol），随后在外温设定为40℃的条件下搅拌3小时。在放置冷却后，向反应混合物中加入乙酸乙酯（10mL）和水（10mL），分离收集有机层。向水层中加乙酸乙酯（10mL），分离收集有机层，然后将有机层合并，用饱和盐水（10mL）洗，随后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的浓缩残留物在室温下减压干燥，得到421mg（产率99%）标题化合物，为无色油。
（实施例2至7）
使用3-{N-苄氧基羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯在表1所述的条件下进行反应，进行反应混合物的HPLC测定。结果示于表1。
[表1]
| 反应条件 | 反应转化率(%) | 产率(%) | |
| 实施例1 | HCO2H(48.4当量), 35℃-45℃ | 99.3 | 99 |
| 实施例2 | TFA(24.6当量),CH2Cl2(5倍量), 30℃ | 100 | 定量 |
| 实施例3 | p-TsOH·H2O(0.1当量)，甲苯(5倍量), 回流 | 100 | 81 |
| 实施例4 | p-TsOH·H2O(1.5当量)，乙腈(10倍量), 室温 | 86.2 | - |
| 实施例5 | 氯化氢/乙酸乙酯(2.0当量)，室温 | 84.2 | - |
| 实施例6 | 盐酸(58.1当量)，2-丙醇(5倍量)，室温 | 97.3 | - |
| 实施例7 | 盐酸(58.1当量)，TFH(5倍量)，室温 | 98.2 | - |
在表1所示的所有反应条件下，都进行了步骤D的反应，从而得到目标产物（实施例1至7）。特别是，在使用甲酸和三氟乙酸作为酸的情形，步骤D的反应进行顺利，从而以高产率得到目标产物（实施例1和2）。
在表2至4中，反应转化率是指如下计算出的数值：采用以下测定条件C进行HPLC测定并获取所得到的基质和目标产物的面积百分数(%)，使得总百分数为100%。
反应转化率(%)=目标产物/（基质+目标产物）×100。
基质指的是3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸，目标产物指的是N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯。
测定条件C
柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.6×150mm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：乙腈，溶液B：稀释的磷酸（1→1000）溶液；0至25分，A:B=60:40（恒溶剂成分）；检测波长：210nm；柱温：40℃，流速:1.0mL/分。
保留时间：基质约22分，目标产物约25分。
（实施例8）
N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯
向3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸（866mg,相当于2.83mmol）加入THF（17mL），随后溶解。依次加入HOBt·H2O（521mg,3.40mmol）、环丙胺（0.49mL,7.08mmol）和EDCI·HCl（652mg,3.40mmol），然后在室温下搅拌1小时。
在室温下放置过夜后，向反应混合物中加入2mol/L的盐酸（10mL）和乙酸乙酯（20mL），分离收集有机层。向水层中加入乙酸乙酯（20mL），分离收集有机层，然后将有机层合并，依次用水（20mL）、饱和碳酸氢钠溶液（20mL）、水（20mL）和饱和盐水（20mL）洗，用无水硫酸钠干燥。
经减压浓缩后，浓缩残留物用硅胶柱色谱法（KantoChemicalCo.,Inc.Si60（球形），洗脱剂：乙酸乙酯）纯化，在室温下减压干燥，得到712mg（产率72%）标题化合物，为白色固体。
（实施例9至16）
按照与实施例8中相同的方法，用数量如表2中所示的环丙胺（1:1至2.5当量）和HOBt:H2O（0至1.2当量），以THF/DMF或2-MeTHF/DMF的2:1混合溶剂（20倍量）作为反应溶剂，在室温下进行反应。
随后进行反应混合物的HPLC测定，目标产物用硅胶柱色谱法纯化和分离。结果示在表2中。
[表2]
| 环丙胺(当量) | HOBt·H2O (当量) | 溶剂 | 反应转化率(%) | 产率(%) | |
| 实施例8 | 2.5 | 1.2 | THF | 100 | 72 |
| 实施例9 | 2.5 | 1.2 | THF/DMF | 100 | 68 |
| 实施例10 | 2.5 | 0.1 | THF/DMF | 100 | 73 |
| 实施例11 | 2.5 | 0.1 | 2-MeTHF/DMF | 100 | 71 |
| 实施例12 | 2.5 | 0.05 | 2-MeTHF/DMF | 100 | 69 |
| 实施例13 | 2.5 | 0.01 | 2-MeTHF/DMF | 100 | 68 |
| 实施例14 | 2.5 | 0 | 2-MeTHF/DMF | 100 | 56 |
| 实施例15 | 2.1 | 0.05 | 2-MeTHF/DMF | 100 | 70 |
| 实施例16 | 1.1 | 0.05 | 2-MeTHF/DMF | 100 | 83 |
在表2所示的所有反应条件下，步骤C的反应都顺利进行（实施例8至16）。即使在不加作为添加剂的HOBt·H2O时，仍进行步骤C的反应（实施例14），但在加入0.01至0.1当量的HOBt·H2O的情形，会以优良的产率得到目标产物（实施例11至13）。另外，作为胺的环丙胺的当量数显然可以减少到1.1当量（实施例16）。
（实施例17至20）
向3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸（相当于100mg,0.311mmol）中加入THF（0.5ml），随后溶解。向其中依次加入HOBt·H2O（2.39mg,0.0156mmol）、表3中所示的碱（1.1当量）、环丙胺（23.7μL,0.342mmol）和EDCI·HCl（71.5mg,0.373mmol），随后在外温设定40℃的条件下搅拌1小时，然后进行此反应混合物的HPLC测定。结果示于表3中。
[表3]
| 碱 | 反应转化率(%) | |
| 实施例17 | 三乙胺 | 100 |
| 实施例18 | N-甲基吡咯烷 | 87.5 |
| 实施例19 | N-甲基吗啉 | 97.5 |
| 实施例20 | - | 97.5 |
在表3中所示的所有反应条件下，都进行了步骤C的反应（实施例17至20）。即使在不加碱的情形，步骤C的反应仍然进行（实施例20），但在加碱的情形，反应转化率提高（实施例17至19）。特别是，在加入的碱是三乙胺的情形，反应转化率最高（实施例17）。
（实施例21至29）
向3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸（相当于100mg,0.311mmol）中加入表4中列出的溶剂（0.5mL），随后溶解。向其中依次加入HOBt·H2O（2.39mg,0.0156mmol）、三乙胺（47.4μL,0.342mmol）、环丙胺（23.7μL,0.342mmol）和EDCI·HCl（71.5mg,0.373mmol），接着在设定为40℃的外温下搅拌1至4.5小时。进行此混合物的HPLC测定。结果示于表4中。
[表4]
| 溶剂 | 反应转化率(%) | 反应时间(小时) | |
| 实施例17 | THF | 100 | 1 |
| 实施例21 | 2-MeTHF | 94.6 | 2 |
| 实施例22 | 2-MeTHF/DMF | 96.7 | 2 |
| 实施例23 | TBME | 95.7 | 2 |
| 实施例24 | DME | 92.3 | 2 |
| 实施例25 | 甲苯 | 95.4 | 2 |
| 实施例26 | 乙酸异丙酯 | 89.5 | 2 |
| 实施例27 | DME:H2O=15:1 | 83.5 | 1.5 |
| 实施例28 | DME:H2O=20:1 | 94.0 | 4.5 |
| 实施例29 | THF:H2O=9:1 | 91.9 | 4.5 |
在表4所示的所有反应条件下均发生步骤C的反应（实施例17，21至29）。特别是，在使用THF作为溶剂的情形，反应转化率最高（实施例17）。
在表5至表6中，HPLC（%）指的是如下计算出的数值：采用以下的测定条件D进行HPLC测定，获取所得到的基质、目标产物及水解产物的面积百分数（%）使得总百分数为100%。
各组分的面积百分数（%）=（各组分的面积值）/（各组分的总面积值）×100。
基质指的是N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯，目标产物是指3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯，水解产物是指N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸。
测定条件D
柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.6×150mm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：乙腈，溶液B：稀释的磷酸（1→1000）溶液；0至25分钟，A:B=38:62（恒溶剂成分）；检测波长：210nm；柱温：40℃，流速:1.0mL/分。
保留时间：基质约21分，目标产物约13分，水解产物约6分。
（实施例30）
3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯
在设定40℃的外温下，向N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯（200mg,0.574mmol）在甲苯（2.0mL）中的溶液加入作为碱的叔丁醇钾（136mg,1.21mmol），随后搅拌2小时。然后进行此反应混合物的HPLC测定。结果列在表5中。
（实施例31至40）
按照与实施例30相同的方法，将表5中所述的碱（2.1当量）和溶剂（10倍量）在设定的40℃外温下搅拌0.5至7小时。然后进行反应混合物的HPLC测定。结果列在表5中。
在表5中所示的所有反应条件下，均可通过步骤B的反应得到目标产物（实施例30至40）。具体地说，在使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、双(三甲硅烷基)氨基钾、双(三甲硅烷基)氨基钠、双(三甲硅烷基)氨基锂、氢化钠或叔戊醇钠作为碱时，水解产物作为副产物生成，但反应能够完成（实施例30、31、33至36，和40）。
另外，在使用叔戊醇钾作为碱的情形，副产品水解产物的产生能被抑制到少于10%，而且反应能够完成（实施例39）。
（实施例41）
3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯
在设定为40℃的外温下，向N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯（500mg,1.44mmol）在甲苯（5.0mL）中的溶液加入叔戊醇钾在甲苯中的1.7mol/L溶液（2.6mL,4.46mmol），随后搅拌2小时。
将反应混合物用冰冷却，向其中加入2mol/L的盐酸（10mL）和乙酸乙酯（20mL），分离收集有机层。向水层中加入乙酸乙酯（20mL），分离收集有机层，然后将有机层合并，用饱和盐水（20mL）洗。
在用无水硫酸钠干燥并减压浓缩后，将浓缩残留物用硅胶柱色谱法（KantoChemicalCo.,Inc.Si60（球形），洗脱剂：己烷/乙酸乙酯=1/5）纯化，在室温下减压干燥，得到337mg（产率77%）标题化合物，为浅红棕色固体。
（实施例42至45）
按照与实施例41相同的方法，使用表6中所述当量的叔戊醇钾（1.1至3.1当量）和反应温度（30℃至60℃），进行反应1小时，并用HPLC对反应进行评价。结果列在表6中。
在表6所示的所有反应条件下，副产品水解产物的产生能被抑制到少于步骤B反应的10%（实施例39、41至45）。具体地说，研究了叔戊醇钾的当量数的影响，结果证实，如果在40℃的反应温度下将该当量数从2.1减小到1.1，则副产品水解产物的生成能控制到少于3%（实施例39和42）。另外还研究了反应温度，结果证实，从40℃至50℃的反应温度是适宜的。
在表7至10中，反应转化率和非对映体过量（de）是如下计算出的数值：采用测定条件E进行HPLC测定并获取得到的基质、顺式形式和反式形式的面积百分数（%），使得总百分数为100%。
反应转化率（%）=（顺式形式+反式形式）/（基质+顺式形式+反式形式）×100。
de（%）=（反式-顺式）/（反式+顺式）×100。
基质指的是3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯，顺式形式是指(3R,4R)-3-(环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯、其对映异构体和它们的混合物；反式形式是指(3S,4R)-3-(环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯、其对映异构体和它们的混合物。
测定条件E
柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.6×150mm，3μm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：甲醇，溶液B：含5mmol1-辛基磺酸钠的稀释的（1→1000）磷酸溶液；0至30分，A:B=42:58（恒溶剂成分）；检测波长：215nm；柱温：40℃，流速:0.80mL/分。
保留时间：基质约22分，顺式约15分，反式约16分。
在表7至表10中，对映异构体过量（ee）是如下计算出的数值：采用测定条件F进行HPLC测定，获取所得的(3R,4S)型、(3S,4S)型、(3R,4R)型及(3S,4R)型的面积百分数（%）使得总百分数为100%。
ee（%）=[(3S,4R)型-(3R,4S)型]/[(3S,4R)型+(3R,4S)型]×100。
(3R,4S)型是指(3R,4S)-3-(环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯，(3R,4R)型是指(3R,4R)-3-(环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯；(3S,4S)型是指(3S,4S)-3-(环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯，(3S,4R)型是指(3S,4R)-3-(环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯。在(3R,4R)型和(3S,4R)型的峰以混合峰的形式存在时，二者未彼此完全分离，每种型式的存在比由以上的de计算和采用。
测定条件F
柱：DaicelChemicalIndustries,Ltd.,ChiralpakAD-RH（4.6×150mm）和DaicelChemicalIndustries,Ltd.,ChiralpakAD-3R（4.6×150mm）连接；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：乙腈，溶液B：稀释的磷酸（1→1000）溶液；0至30分，A:B=25:75（恒溶剂成分）；检测波长：215nm；柱温：40℃，流速:1.0mL/分。
保留时间：(3R,4S)型，约12分；(3S,4S)型，约16分；(3R,4R)型，约20分；(3S,4R)型，约20分。
（实施例46）
向3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯加入催化剂（二氯苯基钌（II）二聚体，0.5mol%）、手性配体[(S)-(-)-BINAP,1.0mol%]和溶剂（二氯甲烷，7.5倍量）。该混合物进行氢取代反应，向其施加0.5-0.6兆帕的氢气压力。然后在约60℃的外温下搅拌8小时。进行此反应混合物的HPLC测定。结果列在表7中。
（实施例47至55和对比例1至2）
按照与实施例46相同的方法，采用表7中所述的溶剂（7.5倍量）进行反应6至10小时。结果列在表7中。
在使用二氯乙烷作为溶剂的情形（实施例46），步骤A的反应以良好的选择性进行。在使用甲醇（实施例47）、2-丙醇（实施例48）、2,2,2-三氟乙醇（实施例49）、N,N-二甲基甲酰胺（实施例50）、乙酸乙酯（实施例51）或四氢呋喃（实施例52）作为溶剂的情形，与二氯甲烷相比，选择性降低，但步骤A的反应进行良好。
另外，在使用均为芳族溶剂的甲苯（实施例53）、氯苯（实施例54）和二甲苯（实施例55）的情形，步骤A的反应的选择性良好。另一方面，在使用乙腈（对比例1）或Solkane（注册商标）365mfc（对比例2）的情形，步骤A的反应基本上不进行。
（实施例56至62）
按照与实施例46相同的方法，采用表8中列出的氢气压力和催化剂用量，进行反应6至10小时。结果列在表8中。
在压力于表8所示的范围内变化的情况下（实施例56至60），步骤A的反应在所有情形均有良好的选择性，并且压力可以降至0.1至0.2兆帕（实施例60）。另外，在催化剂用量改变的情形（实施例61和62），步骤A的反应同样在所有情形都以良好的选择性进行，并且催化剂用量可减小到0.1mol%（实施例62）。
（实施例63至66）
按照与实施例46相同的方法，使用表9中所述的手性配体进行反应6-10小时。结果列在表9中。
在使用表9中所示的手性配体的情形（实施例63至66），步骤A的反应也会进行并保持良好的选择性。特别是，在使用(S)-SEGPHOS（实施例64）、(S)-DM-SEGPHOS（实施例65）或(S)-MeO-BIPHEP（实施例66）的情形，已经证实，与(S)-BINAP的情形相比，光学纯度（ee）提高。
（实施例67）
向3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯中加入催化剂（二氯苯基钌（II）二聚体，0.5mol%）、手性配体((S)-(-)-BINAP,1.0mol%)和溶剂（甲苯，7.5倍量）。使混合物进行氢取代反应，对其施加0.5-0.6MPa的氢气压力，随后在约55℃的外温下搅拌8小时。进行此反应混合物的HPLC测定。结果示于表10。
（实施例68至70）
按照与实施例67相同的方法，在表10所述的温度下进行反应6至10小时。结果列在表10中。
在使用甲苯作为溶剂、温度在表10所示的范围内改变时（实施例67至70），步骤A的反应在所有情形都以良好的选择性进行。在改变温度的情形，与60℃时相比，观察到反应转化率随温度降低而减小（实施例67），而选择性则随温度升高而略有减小（实施例68至70）。
（参照例2）
3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯
向甘氨酸乙酯盐酸盐（817g,5.85mmol）中加水（750ml）和2-丙醇（2.3L），随后将该混合物温热，在55℃至57℃的内温下加入三乙胺（870mL,6.24mol）。在60℃至62℃的内温下向该混合液体逐滴加入丙烯酸叔丁酯（250g,1.95mol），接着在60℃至62℃的内温下搅拌2小时。
另外，在63℃至64℃的内温下向此混合液体中逐滴加入丙烯酸叔丁酯（250g,1.95mol），随后在63℃至64℃的内温下搅拌1小时。将混合液体冷却至内温30℃，放置过夜。将混合液体再次温热，在55℃至64℃的内温下搅拌2小时，然后冷却至内温为30℃，向其中加入3%碳酸氢钠（5L），随后用乙酸乙酯（5L）萃取。分离收集有机层。
在25℃至30℃的内温下，向此乙酸乙酯溶液中加入碳酸氢钠溶液（328g（3.90mol）的碳酸氢钠溶在6.5L水中），然后在29℃-36℃的内温下逐滴加入氯甲酸苄酯（557mL,3.90mol），随后在30℃至33℃的内温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至内温24℃，分离收集有机层。将有机层依次用0.5mol/L的盐酸（2.5L）和5%盐水（2.5L）洗，减压浓缩得到1329g标题化合物，为浅红棕色油。
（实施例71）
3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸
在35℃至40℃的内温下，向按照参照例2的方法合成的3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸叔丁酯（相当于1329g，3.90mol）中加入甲酸（4L,106mol），随后在40℃至50℃的内温下搅拌3.5小时。
将反应混合物冷却，向其中倒入5%盐水（10L）。接着加入甲苯/DME（4:1）混合液体（10L），随后萃取。向有机层中加入20%碳酸氢钾溶液（5L），分离收集水层。在10至11℃的内温下向该水层加入6mol/L盐酸（2L）以调节至pH约为1，随后用甲苯/DME（4:1）混合液体（7L）萃取。分离收集有机层，用水（3.5L）洗，减压浓缩。向浓缩残余物中加入甲苯（1.5L），随后减压浓缩，得到796g标题化合物，为棕色油状物。
（实施例72）
N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯
向按照实施例71的方法合成的3-{N-苄氧羰基-N-(乙氧羰基甲基)氨基}丙酸（相当于796g，2.57mol）中加入THF（4.3L）。向该混合液体中依次加入HOBt·H2O（21.5g,0.140mol）、三乙胺（435mL,3.12mol）、环丙胺（216mL,3.12mol）和EDCI·HCl（627g,4.10mol），随后在35℃至49℃的内温下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至内温17℃，向其中加水（8L）和甲苯（8L），随后搅拌和萃取，分离收集有机层。该有机层依次用1mol/L盐酸（4L）和水（2L）洗，减压浓缩。向浓缩残留物中加甲苯（1.5L），随后减压浓缩。向浓缩残留物中加丙酮（0.5L）和二异丙基醚（14.5L），随后温热，在35℃的内温下结晶，然后在30℃至33℃的内温下搅拌0.5小时。
将该混合液体慢慢冷却，然后在5至9℃的内温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀出的晶体，用二异丙基醚（2.5L）洗。将湿晶体在40℃减压干燥，得到689g（产率51%，四步）标题化合物，为浅黄白色晶体。
（实施例73）
3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯
向按照实施例72的方法合成的N-苄氧羰基-N-{(2-环丙基氨基羰基)乙基}氨基乙酸乙酯（600g,1.72mol）加入甲苯（6L），然后在46℃至48℃的内温下向此混合液体中逐滴加入叔戊醇钾在甲苯中的1.7mol/L溶液（1.11L,1.89mol），随后在48℃至49℃的内温下搅拌2小时。将反应混合物冷却后，在4至7℃的内温下逐滴加入1mol/L盐酸（2.1L），将pH调节至1.2（pH计）。
该混合物用乙酸乙酯（6L）萃取，用水（3L）洗，然后减压浓缩。向浓缩残留物中加入2-丙醇（2.1L），随后加热和溶解，然后在64℃至68℃的内温下向其逐滴加水（3.9L），接着冷却至内温55℃。在冷却到内温35℃并结晶后，将混合液体温热至内温45℃。
在内温为45℃至46℃的条件下再向其中加水（2.4L），接着在45至46℃的内温下搅拌0.5小时。将混合物冷却至内温25℃，在20℃至25℃的内温下搅拌0.5小时。过滤收集沉淀出的晶体，用2-丙醇/水（1:3）混合液体（3L）洗。将湿晶体在50℃减压干燥过夜，得到448g（产率86%）标题化合物，为浅棕色晶体。
（实施例74）
(3S,4R)-3-(环丙基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯
向按照实施例73的方法合成的3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧吡咯烷-1-羧酸苄酯（26.0g,86.0mmol）中加入二氯苯基钌（II）二聚体（21.5mg,43.0μmol）、(S)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1-联萘[(S)-(-)-BINAP]（53.6mg,86.0μmol）和二氯甲烷（196mL）。使该混合物进行氢取代反应，将初始氢压调节至1.0兆帕，并在约60℃的外温下搅拌该混合物10小时。
排空氢气，然后将反应混合物减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯（364mL），随后在约74℃的内温下加热并溶解，然后冷却至内温18℃。过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯（119mL）洗。在50℃减压干燥2小时后，得到21.3g（产率81%）标题化合物，为白色絮丝状晶体。
熔点（热板法）：134.4℃-135.0℃。
化学纯度：98.3%（99.6%de,保留时间：17分）；柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.6×150mm，3μm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：甲醇，溶液B：稀释的磷酸（1→1000）溶液，含5mmol1-辛磺酸钠；0至30分，A:B=42:58（恒溶剂成分）；检测波长：215nm，柱温：40℃，流速:0.80mL/分。
光学纯度：100%ee（保留时间：16.4分）；柱：DaicelChemicalIndustries,Ltd.,ChiralpakAD-RH（4.6×150mm）+DaicelChemicalIndustries,Ltd.,ChiralpakAD-3R（4.6×150mm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：乙腈，溶液B：稀释的磷酸（1→1000）溶液；0至30分，A:B=25:75（恒溶剂成分）；检测波长：215nm，柱温：40℃，流速:1.0mL/分。
在表11和12中，反应转化率是如下计算出的数值：采用以下的测定条件G进行HPLC测定，获取得到的基质、顺式形式和反式形式的面积百分数（%）使得总百分数为100%。
反应转化率（%）=（顺式形式+反式形式）/（基质+顺式形式+反式形式）×100。
基质指的是4-氧吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯，目标产物是反式-(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯。
测定条件G
柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.6×150mm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：稀释的磷酸（1→1000）溶液，溶液B：乙腈；0至30分，A:B=50:50（恒溶剂成分）；检测波长：210nm；柱温：30℃，流速:1.0mL/分，保留时间：目标产物约4分，原材料约7分。
在表11和12中，de值计算如下：采用以下的测定条件H进行HPLC测定，获取得到的基质、顺式形式及反式形式的面积百分数（%）使得总百分数为100%。
de（%）=（反式-顺式）/（反式+顺式）×100。
在表11和表12中，ee值计算如下：采用以下的测定条件H进行HPLC测定，获取得到的(3R,4S)形式、(3S,4S)形式、(3R,4R)形式及(3S,4R)形式的面积百分数（%）使得总百分数为100%。
ee（%）=[(3R,4S)型-(3S,4R)型]/(3R,4S)型+(3S,4R)型]×100。
(3R,4S)型指的是(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯，(3R,4R)型指的(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯，(3S,4S)型指的是(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯，(3R,4S)型指的是(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯。
测定条件H
柱：DaicelChemicalIndustries,Ltd.,ChiralcelAD-RH（4.6×150mm）；前置柱：GLSciencesInc.,InertsilODS-3（4.0×10mm）；流动相，溶液A：稀释的磷酸（1→1000）溶液，溶液B：乙腈；0至30分，A:B=80:20（恒溶剂成分）；检测波长：210nm；柱温：50℃，流速:1.0mL/分，保留时间：目标产物约23分，对映异构体约18分，非对映异构体约23分和28分。
（参照例3至7）
加入二氯苯基钌（II）二聚体（172mg,0.34mmol）、(S)-(-)-BINAP（428mg,0.69mmol）和二氯甲烷（3.7mL），在60-65℃的外温下搅拌0.5小时，然后冷却至室温附近。
在氩气氛下向该混合物加入4-氧吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯（5.0g,17.2mmol）和二氯甲烷（15mL），随后在60-65℃的内温和氢气加压下搅拌8小时。进行此反应混合物的HPLC测定。结果列在表11中。
参照例3至7是国际出版物WO2007/102567中描述的先有技术，都是4-氧吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯的不对称氢化反应。可以看出，如果氢压降低到0.5-0.6兆帕，则反应转化率降低（参照例3）。
另一方面，根据本发明，如实施例46至55和58至70所示，即使在0.5-0.6兆帕或更低的压力下，反应仍旧进行，而反应转化率没有降低。在高压条件下的反应是工业上不适宜的，有爆炸的高风险，因此可以说，本发明比先有技术更适用。
（参照例8至10）
加入二氯苯基钌（II）二聚体、(S)-(-)-BINAP和二氯甲烷（3.7mL），在60℃-65℃的外温下搅拌0.5小时，然后冷却至室温附近。向此混合物中于氩气氛下加入4-氧吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯（5.0g,17.2mmol）和二氯甲烷（15mL），然后在2.0至2.5兆帕的氢气压力和60℃-65℃的内温下搅拌8小时。进行此反应混合物的HPLC测定。结果示在表12中。
参照例8至参照例10是国际出版物WO2007/102567中描述的先有技术，属于4-氧吡咯烷-1,3-二羧酸1-苄基3-乙基酯的不对称氢化反应。可以看出，如果催化剂的用量减少到1mol%，反应转化率降低（参照例10）。
另一方面，根据本发明，如实施例46至55、61至66、68至70和74中所示，即使催化剂用量减至1mol%或更小，甚至更低的用量，反应仍旧进行而反应转化率不降低。由于旋光活性催化剂价格昂贵，因此可以说，使用少量催化剂进行反应的本发明在工业上是优越的。
已参照具体实施方案对本发明作了详细描述，但对于本领域技术人员，显然可以在不偏离本发明的精神或范围的情况下作出各种变动或修改。
本申请是以2010年10月25日提交的日本专利申请No.2010-238077为基础，其内容以参考引用的方式并入本申请。
工业适用性
本发明使得旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对应异构体能实现工业上有利的制备，所述衍生物是用于制备高质量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映异构体的关键中间体，该物质可作为中间体用于制备药物，因此本发明有用。
Claims (20)
1.制备通式（II）代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，该方法使用旋光活性催化剂，使通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称氢化步骤A，
其中，式（I）中的PG1代表用于氨基的保护基团，R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基,
所述可取代的C1至C6烷基是指可具有1至5个取代基的C1至C6烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
所述可取代的C3至C8环烷基指的是可以有1至5个取代基的C3至C8环烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
其中，式（II）中的PG1和R1具有如上所述的相同含义，
其中，所述旋光活性催化剂是指，选自钌化合物、铑化合物、铱化合物、镍化合物、钯化合物或铂化合物中的过渡金属化合物、与选自(S)-
中的C2-手性双膦及其对映异构体，或
中的非C2-手性双膦及其对映异构体中的旋光活性手性配体形成的旋光活性过渡金属化合物；
氨基的保护基团表示芳烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、1-(烷氧基)烷基或酰基，所述芳烷基选自苄基和对甲氧基苄基；所述烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基；所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；所述1-(烷氧基)烷基选自甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基和甲氧基异丙基；所述酰基选自乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基。
2.制备通式（II）代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，包括以下的步骤B和A：
作为步骤B：用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的至少一种碱处理通式（III）代表的化合物，得到通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；和
作为步骤A：使用具有手性配体的旋光活性催化剂使步骤B中得到的通式（I）代表的化合物进行不对称氢化，得到通式（II）代表的化合物或其对映异构体，
其中，在式（III）中，PG1代表用于氨基的保护基团，R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基，R2代表C1至C6烷基，
所述可取代的C1至C6烷基是指可具有1至5个取代基的C1至C6烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
所述可取代的C3至C8环烷基指的是可以有1至5个取代基的C3至C8环烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
其中，在式（I）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义，
其中，在式（II）中，PG1和R1具有如上所述的相同含义，
其中，所述旋光活性催化剂是指，选自钌化合物、铑化合物、铱化合物、镍化合物、钯化合物或铂化合物中的过渡金属化合物、与选自(S)-
中的C2-手性双膦及其对映异构体，或
中的非C2-手性双膦及其对映异构体中的旋光活性手性配体形成的旋光活性过渡金属化合物；
氨基的保护基团表示芳烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、1-(烷氧基)烷基或酰基，所述芳烷基选自苄基和对甲氧基苄基；所述烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基；所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；所述1-(烷氧基)烷基选自甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基和甲氧基异丙基；所述酰基选自乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基。
3.制备通式（II）代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，包括以下的步骤D至A：
作为步骤D：用酸处理通式（IV）代表的化合物，得到通式（V）代表的化合物；
作为步骤C：步骤D中得到的通式（V）代表的化合物与通式(Ⅵ)代表的胺缩合，得到通式（III）代表的化合物；
作为步骤B：用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的至少一种碱处理步骤C中得到的通式（III）代表的化合物，得到通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；
作为步骤A：利用具有手性配体的旋光活性催化剂，使步骤B中得到的通式（I）代表的化合物进行不对称氢化，得到通式（II）代表的化合物或其对映异构体，
其中，式（IV）中的PG1代表用于氨基的保护基团，R2代表C1至C6烷基,
其中，式（V）中的PG1和R2具有如上所述的相同含义，
其中，式(Ⅵ)中的R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基,
所述可取代的C1至C6烷基是指可具有1至5个取代基的C1至C6烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
所述可取代的C3至C8环烷基指的是可以有1至5个取代基的C3至C8环烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
其中，式（III）中的PG1、R1和R2具有如上所述的相同含义，
其中，式（I）中的PG1和R1具有如上所述的相同含义，
其中，式（II）中的PG1和R1具有如上所述的相同含义，
其中，所述旋光活性催化剂是指，选自钌化合物、铑化合物、铱化合物、镍化合物、钯化合物或铂化合物中的过渡金属化合物、与选自(S)-
中的C2-手性双膦及其对映异构体，或
中的非C2-手性双膦及其对映异构体中的旋光活性手性配体形成的旋光活性过渡金属化合物；
氨基的保护基团表示芳烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、1-(烷氧基)烷基或酰基，所述芳烷基选自苄基和对甲氧基苄基；所述烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基；所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；所述1-(烷氧基)烷基选自甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基和甲氧基异丙基；所述酰基选自乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基。
4.根据权利要求1的制备方法，其中步骤A中的旋光活性催化剂是具有手性配体的旋光活性钌催化剂。
5.根据权利要求1的制备方法，其中在步骤A中，旋光活性催化剂中的手性配体是旋光活性的2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)，5,5’-双(二苯基膦基)-4,4’-双-1,3-苯并二氧杂环戊二烯(SEGPHOS)或2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(MeO-BIPHEP)。
6.根据权利要求1的制备方法，其中在步骤A中，旋光活性催化剂的手性配体是2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)或5,5’-双(二苯基膦基)-4,4’-双-1,3-苯并二氧杂环戊二烯(SEGPHOS)。
7.根据权利要求1的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基或烷氧羰基基团，所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；所述烷氧羰基基团选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基。
8.根据权利要求1的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基，所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基。
9.根据权利要求1的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是苄氧羰基。
10.根据权利要求1的制备方法，其中R1是环丙基。
11.根据权利要求1的制备方法，其中步骤A中的反应在从常压至低于1兆帕的氢气压力下进行。
12.根据权利要求1的制备方法，其中步骤A中旋光活性催化剂的用量相对于通式（I）化合物为0.01至2mol%。
13.根据权利要求1的制备方法，其中步骤A中旋光活性催化剂的用量相对于通式（I）化合物为0.01至1mol%。
14.制备通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物的方法，包括：
作为步骤B：用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的碱处理通式（III）代表的化合物，得到通式（I）代表的化合物4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物，
其中，式（III）中的PG1代表用于氨基的保护基团，R1代表氢、可取代的C1至C6烷基、或可取代的C3至C8环烷基，R2代表C1至C6烷基；
所述可取代的C1至C6烷基是指可具有1至5个取代基的C1至C6烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
所述可取代的C3至C8环烷基指的是可以有1至5个取代基的C3至C8环烷基，所述取代基选自以下基团：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、可取代的芳氧基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷硫基、氨基、单或双取代的C1至C6烷基氨基、可包含1至3个杂原子的C4至C9环形氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷氧羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基和可取代的芳基磺酰氨基，
其中，所述可取代的芳氧基是指可以具有1至5个取代基的芳氧基，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基；
所述单或双取代的C1至C6烷基氨基指的是可以有1至2个取代基的C1至C6烷基氨基，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、氨基、可含有1至3个杂原子的C4至C9环氨基、甲酰氨基、C1至C6烷基羰基氨基、C1至C6烷基磺酰氨基、可取代的芳基磺酰氨基；其中所述可取代的芳基磺酰氨基是指可以有1至5个取代基的芳基磺酰氨基，所述取代基是选自：卤原子、羟基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷硫基，
其中，式（I）中的PG1和R1具有如上所述的相同含义；
其中，氨基的保护基团表示芳烷基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、1-(烷氧基)烷基或酰基，所述芳烷基选自苄基和对甲氧基苄基；所述烷氧羰基选自甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基；所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基；所述1-(烷氧基)烷基选自甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、1-(乙氧基)乙基和甲氧基异丙基；所述酰基选自乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基和甲基苯甲酰基；
并且，步骤B中的碱是叔戊醇钾，
其中，碱的用量相对于通式（III）代表的化合物为1至1.5当量。
15.根据权利要求2的制备方法，其中步骤B中的碱是叔戊醇钾。
16.根据权利要求2或14的制备方法，其中步骤B中的碱的用量相对于通式（III）代表的化合物为1至1.5当量。
17.根据权利要求1或14的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基，R1是环丙基，所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基。
18.根据权利要求3的制备方法，其中步骤D中的酸是三氟乙酸或甲酸。
19.根据权利要求3的制备方法，其中步骤D中的酸是甲酸。
20.根据权利要求2或14的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基，R2是C1至C4低级烷基，所述芳烷氧羰基选自苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基和对硝基苄氧羰基。
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