KR20130120414A - 신규한 베타 알라닌 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타 알라닌 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 베타 알라닌 유도체 및 이의 약제학적 허용 가능한 염은 중성지방 합성의 최종 단계를 촉매하는 효소인 DGAT1의 활성을 효과적으로 억제함으로써 비만, 이상지방혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 및 간염으로 구성된 군으로부터 선택되는 다양한 지질대사 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 베타 알라닌 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 {NOVEL BETA ALANINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPOSING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 베타 알라닌 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
전세계적으로 광범위하게 발병하고 있는 대사증후군(metabolic syndrome)은 당뇨병, 고혈압, 지질대사이상, 인슐린저항성 등을 수반하며, 이들 질환은 상호간의 발생위험을 증가시키고, 노화, 스트레스 및 면역기능저하 등의 다원적인 생체대사변화와 관련이 있는 공통 질환이다. 비만은 외관상의 문제뿐 아니라, 지방간, 고혈압, 당뇨병, 심혈관계 질환 등의 만성질환을 유발한다.
국내외에서 판매되는 비만치료제로는 미 FDA에서 승인을 받은 orlistat을 주원료로 하는 제니칼이 있다. 리파아제작용을 억제하는 제니칼의 경우 지방변, 가스생성, 지용성비타민 흡수저하 등의 위장계 부작용을 나타낸다. 이외에도 그동안 항비만 약제로 개발된 제품 중에는 심각한 부작용으로 인해 판매가 금지된 것들도 상당수에 이른다. 예를 들어, 아미노필린은 탁월한 체지방 분해효과에도 불구하고 정신 신경계, 순환기계, 소화기계에 걸쳐 폭넓은 부작용이 보고된 바 있고, 펜프루라민, 덱스펜플루라민, 토피라메이트, 에페드린 등도 비만치료 부적합 약물로 판정되어 판매가 금지되었다. 이와 같이 광범위한 만성질환의 극복에 기존 의약품이 한계 및 부작용을 보이고 있어 안정성과 효능을 모두 갖춘 새로운 대사질환 치료제의 개발 요구가 지속적으로 대두되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
Eva Herker et al, Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerol acyltransferase-1, Nature Medicine 16: 1295-1298, (2010) Reaven GM, Diabetes., 37: 1595-1607, (1988) Freeman BA et al, Lab. Invest.. 47: 412-426, (1982), Kawamura M et al, J. Clin. Invest., 94: 771-778, (1994) Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)
본 발명자들은 DGAT1(diacylglycerol acyltransferase 1)에 대한 억제활성을 가지는 화합물을 발굴함으로써 다양한 지질대사 이상 질환(disorders of lipid metabolism)을 효율적으로 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 알려지지 않은 하기 화학식 1의 베타 알라닌 유도체가 DGAT1의 활성을 유의하게 억제시킨다는 사실을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 베타 알라닌 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 비만, 당뇨, 이상지방혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 또는 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 되며, 이들은 단시 예시적으로 설명하기 위한 것으로 청구하는 바와 같이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하기 화학식 1로 표시되는, 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pat00001
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는
Figure pat00002
이며;
A1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴C1-C7알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C20헤테로아릴기이며;
R3는 OR30 또는 치환되거나 치환되지 않은 아민기이며;
R30은 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 베타 알라닌 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 디아실글리세롤 아실전이효소 1(DGAT1) 활성 억제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 베타 알라닌 유도체 및 이의 약제학적 허용 가능한 염은 중성지방 합성의 최종 단계를 촉매하는 효소인 DGAT1의 활성을 효과적으로 억제함으로써 비만, 이상지방혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 및 간염으로 구성된 군으로부터 선택되는 다양한 지질대사 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실 등을 포함한다. C1-C5 알킬은 탄소수 1 내지 5의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C5 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화되고 방향성(aromaticity)를 가지는 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자로서 고리 내에 산소, 황 또는 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 헤테로원자의 개수는 1-4이며, 바람직하게는 1-2이다. 헤테로아릴에서 아릴은 바람직하게는 모노아릴 또는 비아릴이다.
본 명세서에서 용어 "이상지방혈증(dyslipidemia)"은 고지혈증을 포함하는 개념으로, 혈액내의 지방수치 증가로 나타나는 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL-콜레스테롤혈증 외에도 지단백의 대사이상 등의 문제로 나타나는 비정상적 지질상태를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "지방간"은 간의 지질대사 장애로 인해 과도한 양의 지방이 간세포에 축적된 상태를 말하며, 보다 구체적으로는 간의 무게에서 지방이 차지하는 비율이 5%를 초과한 상태를 말한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 질환에는 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 동맥경화, 지방간 및 췌장염 등과 같은 다양한 지방간의 합병증도 포함한다.
본 명세서에서 용어 "인슐린 저항성"은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 저하되어 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 상태를 의미한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 과다한 인슐린을 생성하여 고혈압, 이상지방혈증, 심장병 및 당뇨병 등을 초래한다. 특히 제2형 당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인슐린의 증가를 알아채지 못하여, 인슐린의 작용이 일어나지 않는다.
본 명세서에서 "인슐린 저항성 증후군"은 상술한 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증 및 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 심혈관질환과 제2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다(Reaven GM, Diabetes, 37: 1595-607, (1988)). 또한 인슐린 저항성은 고혈압, 당뇨 및 흡연 등의 위험인자들과 함께 세포 내 산화스트레스를 증가시키고 신호전달체계를 변화시켜 염증반응을 유발하여 죽상경화증을 진행시킨다고 알려져 있다(Freeman BA et al, Lab Invest 47: 412-26, (1982)), Kawamura M et al, J Clin Invest 94: 771-8, (1994)).
본 명세서에서 용어 "간염"은 염증을 일으키는 세포(inflammatory cell)의 존재로 인하여 간세포 또는 간조직이 염증에 의한 손상을 받는 질환을 의미한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 간염은 C형 간염이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 치료되는 이상지방혈증은 고지혈증이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고지혈증"은 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 정상적으로 이루어지지 않아 혈중에 지방량이 과다하여 유발되는 질환을 말하며, 보다 구체적으로 고지혈증이란 혈액내의 중성지방, LDL 콜레스테롤, 인지질 및 유리 지방산 등의 지질 성분이 증가된 상태에서 발생빈도가 높은 고콜레스테롤혈증 또는 고중성지방혈증을 포함한다.
본 발명자들은 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1(DGAT1; diacylglycerol acyltransferase 1)에 대한 억제활성을 가지는 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 DGAT1의 활성에 의해 유발되는 다양한 지질대사 이상 질환(disorders of lipid metabolism)을 효율적으로 예방 또는 치료용 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 지금까지 알려지지 않은 상기 화학식 1의 베타 알라닌 유도체가 DGAT1의 활성을 유의하게 억제시킨다는 사실을 발견하였다.
중성지방 합성의 최종 단계를 촉매하는 효소인 DGAT 1(diacylglycerol acyltransferase 1)은 소포체(ER, endoplasmic reticulum)에 상주하면서 지방 분자를 아실화(acylation)시켜 중성지방형태로 저장하게 된다. DGAT 1을 저해하여 중성지방의 생합성을 억제할 경우, 지방 조직 내의 지방의 축적이 억제되고 지방세포의 크기가 감소되고, 운동량의 증가와 짝풀림(uncoupling) 단백질의 발현 증가에 의해 에너지 소비가 증가함으로써, 고지방식이에 의해 유도된 체중 증가가 억제된다. 또한, DGAT 저해는 골격근, 간, 췌장 등의 비 지방조직(non-adipose tissue)에서 지방의 축적을 억제함으로써 인슐린 저항성을 개선시키는 것으로 알려져 있다.
DGAT 1는 또한 간에서의 지방 저장에도 관여하며, DGAT1의 활성을 억제할 경우 HCV(hepatitis C virus)가 감염성 바이러스 입자를 생성하지 못하는 것으로 보고되었다(Eva Herker et al, Efficient hepatitis C virus particle formation requires diacylglycerol acyltransferase-1, Nature Medicine 16: 1295-1298 (2010)).. 따라서, DGAT 1의 활성을 효율적으로 억제하는 본 발명의 조성물은 디아실글리세롤아실전이효소 1(DGAT1)의 활성 억제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로 활용될 수 있으며, 특히 비만, 당뇨, 이상지방혈증, 지방간 및 인슐린 저항성 증후군 등의 다양한 지질대사 이상 질환 뿐 아니라 간염에 대해서도 효율적인 예방 및 치료제가 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는, 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는
Figure pat00004
이며;
A1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴C1-C7알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C20헤테로아릴기이며;
R3는 OR30 또는 치환되거나 치환되지 않은 아민기이며;
R30은 수소 또는 C1-C5 알킬이다.
상기 A1에서 치환가능한 C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기, C1-C7알콕시기, C5-C20아릴C1-C7알킬, C5-C20아릴기 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C20헤테로아릴기는 각각 독립적으로 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬기, 카르복시기, 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬카보닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, C1-C7알콕시카보닐기, 카복시 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20헤테로아릴기, 니트로기, 및 아미노기로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 추가로 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 및 C1-C7알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
보다 구체적으로는 상기 화학식 1에서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는
Figure pat00005
이고,
상기 A2는 C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기, C1-C7알콕시기, C5-C20아릴기 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C20헤테로아릴기이고;
R4는 수소, 서로 독립적으로 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않는 아미노기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20헤테로아릴기이고, s는 0 내지 3의 정수인 것이다.
보다 바람직하게는 상기 A2는 페닐, 나프틸, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 옥사졸, 피라졸기, 옥사디아졸, 티아졸 또는 인돌인 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 R4는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬기, 카르복시기, 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬카보닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, C1-C7알콕시카보닐기, 카복시 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20헤테로아릴기, 니트로기, 및 아미노기로 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
좀 더 구체적으로 상기 R4는 독립적으로 할로겐; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬기; 카르복시기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬카보닐기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알콕시기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알콕시카보닐기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 카복시 C1-C7알킬기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않는C5-C20아릴기; 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2이상의 헤테로원자를 함유하는 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20헤테로아릴기; 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 니트로기; 및 할로겐, C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C7알콕시기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 화합물 1내지 105로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
1)트랜스-(4-{4-[3-(3,4-디에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-(4-{4-[3-(3,4-Diethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid methyl ester);
2)트랜스-(4-{4-[3-(3,4-디에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드( Trans-(4-{4-[3-(3,4-Diethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid);
3)트랜스-4-{4-[3-(4-에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱애시트 메틸 에스터(Trans-(4-{4-[3-(4-Ethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid methyl ester);
4)트랜스(4-{40[3-(4-에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드(Trans-(4-{4-[3-(4-Ethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid);
5)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
6)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
7)트랜스-[4-(4-{3-[(1-페닐-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(1-Phenyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
8)트랜스-2-(4-(4-(3-(2-(2,3-디크로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-시클로헥실)-아세틱 에시드(Trans-2-(4-(4-(3-(2-(2,3-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)-propanamido)-phenyl)-cyclohexyl)-acetic acid);
9) 트랜스-2-(4-(4-(3-(2-(2,5-디크로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-시클로헥실)-아세틱 에시드(Trans-2-(4-(4-(3-(2-(2,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)-propanamido)-phenyl)-cyclohexyl)-acetic acid);
10)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
11)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
12)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
13)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
14)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플루오로메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-oxazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
15)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플루오로메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-oxazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid)
16)트랜스-[4-(4-{3-[(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-[4-(4-{3-[(5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazole-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
17)트랜스-[4-(4-{3-[(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazole-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
18)트랜스-[4-(4-{3-[(2-p-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(2-p-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
19)트랜스-[4-(4-{3-[(2-p-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-p-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
20)트랜스-[4-(4-{3-[(2-o-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐-)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-[4-(4-{3-[(2-o-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
21)트랜스-[4-(4-{3-[(2-o-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-o-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
22)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세테이트의 나트륨염(Sodium; trans-[4-(4-{3-[(2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetate);
23)트랜스-{4-[4-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(trans-{4-[4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
24)트랜스-{4-[4-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-Tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
25)트랜스-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터 하이드로클로라이드 (trans-{4-[4-(3-Amino-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester hydrochloride);
26)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
27)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
28)트랜스-[4-(4-{3-[(2-메틸-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-[4-(4-{3-[(2-Methyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
29)트랜스-[4-(4-{3-[(2-메틸-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-Methyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
30)트랜스-[4-(4-{3-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
31)트랜스-[4-(4-{3-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
32)트랜스-[4-(4-{3-[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(Trans-[4-(4-{3-[(4-Methyl-2-phenyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
33)트랜스-[4-(4-{3-[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(4-Methyl-2-phenyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
34)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-4-methyl-thiazole-5-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
35)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-4-methyl-thiazole-5-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
36)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
37)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
38)트랜스[4-(4-{3-[(2-메톡시-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans[4-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
39)트랜스[4-(4-{3-[(2-메톡시-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans[4-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
40)트랜스-{4-[4-(3-{[4-트리플로오로메틸-2-(6-트리플로오로메틸-피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[4-Trifluoromethyl-2-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylamino)-thiazole-5-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
41)트랜스-2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르복실에시드{2-[4-(4-카바모일메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸}-아마이드(Trans-2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {2-[4-(4-carbamoylmethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amide);
42)트랜스-{4-[4-(3-{[5-(2-트리플로오로메틸-페닐)-이소옥사졸-3-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-{4-[4-(3-{[5-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
43)트랜스-{4-[4-(3-{[5-(2-트리플로오로메틸-페닐)-이소옥사졸-3-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[5-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
44)트랜스-[4-(4-{3-[(1-o-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(1-o-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
45)트랜스-[4-(4-{3-[(1-o-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(1-o-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
46)트랜스-[4-(4-{3-[(1-p-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(1-p-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
47)트랜스-[4-(4-{3-[(1-p-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(1-p-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
48)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans- {4-[4-(3-{[1-(4-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
49)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans- {4-[4-(3-{[1-(4-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
50)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(2-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-{4-[4-(3-{[1-(2-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
51)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(2-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[1-(2-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
52)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-메톡시-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드메틸에스터(Trans-{4-[4-(3-{[1-(4-Methoxy-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
53)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-메톡시-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[1-(4-Methoxy-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
54)트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans-[4-(4-{3-[(5-Chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
55)트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(5-Chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
56)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-플루오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
57)트랜스-[4-(4-{3-[2-(4-트리플로오로메톡시-페닐)-아세틸아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(trans-[4-(4-{3-[2-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-acetylamino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
58)트랜스-(4-{4-[3-(4-사이클로프로필메톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드(trans-(4-{4-[3-(4-Cyclopropylmethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid);
59)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플로오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
60)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
61)트랜스-(4-{4-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드 메틸에스터(trans-(4-{4-[3-(4-Chloro-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid methyl ester);
62)트랜스(4-{4-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드(trans(4-{4-[3-(4-Chloro-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid);
63)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid methyl ester);
64)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
65)트랜스- {4-[4-(3-{[2-(2-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans- {4-[4-(3-{[2-(2-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
66)트랜스-{4-[4-(3-{[5-트리플로오로메틸-2-(2-트리플로오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[5-trifluoromethyl-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
67)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(3-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(3-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
68)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
69)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염(Sodium; trans- {4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate);
70)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
71)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-메톡시-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-methoxy-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
72)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans- {4-[4-(3-{[2-(2,6-difluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
73)트랜스- {4-[4-(3-{[2-(2-클로로-6-플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans- {4-[4-(3-{[2-(2-chloro-6-fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
74)트랜스-[4-(4-{3-[(2'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2'-methyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
75)트랜스-[4-(4-(3-(2',6'-디메틸비페닐-4-카르보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드(Trans-[4-(4-(3-(2',6'-dimethylbiphenyl-4-carbonylamino)propionylamino)phenyl)cyclohexyl]acetic acid);
76)트랜스- [4-(4-{3-[4-(4-카복시메틸-사이클로헥실)-벤조일아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans- [4-(4-{3-[4-(4-carboxymethyl-cyclohexyl)-benzoylamino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
77)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-니트로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-nitro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
78) 트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans- [4-(4-{3-[(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
79)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염(Sodium; trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate);
80)트랜스-[4-(4-{3-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]아세틱 에시드 (Trans- [4-(4-{3-[(naphthalene-2-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
81)트랜스-4-(4-{2-[4-(4-메톡시카르보닐메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸카바모일}-페녹시)-사이클로헥산카르복실릭에시드 에틸에스터(Trans- 4-(4-{2-[4-(4-methoxycarbonylmethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-phenoxy)-cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester);
82)시스,트랜스-4-(4-{2-[4-(4-카복시메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸카바모일}-페녹시)-사이클로헥산 카르복실릭에시드(Cis, trans-4-(4-{2-[4-(4-carboxymethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-phenoxy)-cyclohexanecarboxylic acid);
83)트랜스-[4-(4-{3-[(4-플로오로-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(4-fluoro-naphthalene-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
84)트랜스-[4-(4-(3-(2',6'-디클로로비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드(Trans-[4-(4-(3-(2',6'-dichlorobiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]acetic acid);
85)트랜스-{4-[4-(3-{[3-(2-클로로-6-플로오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans- {4-[4-(3-{[3-(2-chloro-6-fluoro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
86)트랜스-[4-(4-{3-[(2'-클로로-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Tran-[4-(4-{3-[(2'-chloro-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
87)트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans- [4-(4-{3-[(5-chloro-2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
88)트랜스-[4-(4-(3-(2',6'-디플로오로비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드(Trans-[4-(4-(3-(2',6'-difluorobiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]acetic acid);
89)트랜스-[4-(4-(3-(2',4'-디플로오로비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드(Trans-[4-(4-(3-(2',4'-difluorobiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]acetic acid);
90)트랜스-[4-(4-(3-(2'-에틸비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드(Trans-[4-(4-(3-(2'-ethylbiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]acetic acid);
91)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
92)트랜스-[4-(4-{3-[(5-페닐-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(5-Phenyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
93)트랜스-[4-(4-{3-[(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(4'-ethyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
94)트랜스-[4-(4-{3-[(2-클로로-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-chloro-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
95)트랜스-{4-[4-(3-{[5-클로로-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[5-chloro-2-(2-chloro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
96)트랜스-(4-{4-[3-(4-피리미딘-5-일-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드(Trans-(4-{4-[3-(4-pyrimidin-5-yl-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid)
97)트랜스-(4-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드(Trans-(4-{4-[3-(4-pyrimidin-2-yl-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid);
98)트랜스-{4-[4-(3-{[5-클로로-2-(2,4,5-트리플로오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[5-chloro-2-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
99)트랜스-[4-(4-{3-[(2'-트리플로오로메틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
100)트랜스-[4-(4-{3-[(6-페닐-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(6-phenyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
101)트랜스-{4-[4-(3-{[6-(2-트리플로오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
102)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4,5-트리플로오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
103)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-이요도-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-iodo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
104)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid); 및
105) 트랜스-(4-(4-(3-(2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플로오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-사이클로헥실) 아세틱 에시드 (trans-(4-(4-(3-(2-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)propanamido)phenyl)cyclohexyl)acetic acid)
본 발명의 보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물 4, 6, 11, 41, 60, 64, 65, 66, 68, 69, 79, 93, 94, 95 및 105 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
4)트랜스(4-{40[3-(4-에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드(Trans-(4-{4-[3-(4-Ethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-acetic acid);
6)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
11)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
41)트랜스-2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르복실에시드{2-[4-(4-카바모일메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸}-아마이드(Trans-2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylic acid {2-[4-(4-carbamoylmethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amide);
60)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
64)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
65)트랜스- {4-[4-(3-{[2-(2-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(trans- {4-[4-(3-{[2-(2-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
66)트랜스-{4-[4-(3-{[5-트리플로오로메틸-2-(2-트리플로오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[5-trifluoromethyl-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
68)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid);
69)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염(Sodium; trans- {4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate);
79)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염(Sodium; trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate);
93)트랜스-[4-(4-{3-[(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(4'-ethyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
94)트랜스-[4-(4-{3-[(2-클로로-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(2-chloro-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
95)트랜스-{4-[4-(3-{[5-클로로-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(Trans-{4-[4-(3-{[5-chloro-2-(2-chloro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetic acid); 및
105)트랜스-(4-(4-(3-(2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플로오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-사이클로헥실) 아세틱 에시드 (trans-(4-(4-(3-(2-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)propanamido)phenyl)cyclohexyl)acetic acid)
본 발명에 따르면, 상기 나열한 15가지 화합물은 DGAT 1 저해활성에 있어서 50nM 이하의 매우 낮은 저해농도(IC50) 값을 가진다. 따라서 이들은 다양한 지질대사 이상 질환 및 간염에 대한 매우 효과적인 치료 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 베타 알라닌 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 활성 억제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서 그 예로는 비만, 이상지방혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 또는 간염의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 치료되는 인슐린 저항성 증후군은 인슐린 저항성에 의한 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 및 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 질환이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "당뇨병"은 포도당-불내성(intolerance)을 초래하는 인슐린의 상대적 또는 절대적 부족으로 특징되는 만성질환을 의미한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 당뇨는 모든 종류의 당뇨병을 포함하며, 예를 들어, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 특발성 I형 당뇨병 (Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 유전성 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 제1형 당뇨, 제2형 당뇨를 포함한다. 제1형 당뇨는 인슐린 의존성 당뇨병으로서, β-세포의 파괴에 의해 주로 초래되고, 제2형 당뇨는 인슐린 비의존성 당뇨병으로서, 식사 후 불충분한 인슐린 분비 또는 인슐린 내성에 의해 유발된다.
본 발명의 조성물은 비만, 이상지방혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 또는 간염 등의 지질대사 이상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 항비만제 또는 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 항비만제가 디를로타피드, 미트라타피드, 임플리타피드, R56918 (CAS 번호 403987), CAS 번호 913541-47-6, 로르카세린, 세틸리스타트, PYY3-36, 날트렉손, 올레오일-에스트론, 오비네피티드, 프람린티드, 테소펜신, 렙틴, 리라글루티드, 브로모크립틴, 오를리스타트, 엑세나티드, AOD-9604 (CAS 번호 221231-10-3) 및 시부트라민으로 이루어진 군으로부터 선택되어 질 수 있으며,
상기 항당뇨병제가 메트포르민, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 디아비네스, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리펜티드, 글리퀴돈, 글리솔라미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 텐다미스타트, 트레스타틴, 아카르보스, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q, 살보스타틴, 발라글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 이사글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 트로글리타존, 엑센딘-3, 엑센딘-4, 트로두스쿠에민, 레세르바트롤, 히르티오살 추출물, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 삭사글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택되어 질 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 통상적인 제제로 제형화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 통상적인 제형이라 함은 예를 들면 경구(정제, 캡슐제, 분말제), 구강 내, 혀 밑, 직장 내, 질 내, 비강 내, 국소 또는 비경구(정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관 내를 포함) 투여 제형을 일컫는다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강 내 또는 혀 밑 투여될 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥 내, 해면체 내, 근육 내, 피하 및 관내를 통하여 주사되는 경우 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
본 발명의 베타 알라닌 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 사용될 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 베타 알라닌 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미체 및 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 거울상 이성질체 모두는 본 발명의 범주내에 포함되는 것이다.
추가로 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과의 비용매화된 형태로서 뿐만아니라 용매화된 형태로서도 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 등가인 것으로 간주된다. 화합물은 하나 이상의 결정질 상태로 즉, 공-결정, 다형체로서 존재할 수 있거나, 이는 무정형 고체로서도 존재할 수 있다. 상기와 같은 형태들 모두 본 발명 및 특허청구범위에 포함된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 베타 알라닌 유도체는 하기 반응식 1과 같이 하기 화학식 A의 화합물을 베타 알라닌 유도체와 반응시켜 화합물 B로 표시되는 유도체를 합성할 수 있다. 화합물 B는 산성 조건에서 반응하여 화합물 C로 변환되고 여기에 다양한 유기산과의 커플링을 통하여 다양한 화학식 1의 화합물을 합성할 수 있다.
반응식 1
Figure pat00006
또한 화학식 1의 화합물은 반응식2의 방법에 의하여 제조 될수 있다. 다양한 유기산과 베타 알라닌 메틸 에스터를 커플링시켜 화학식 D의 화합물을 합성한 후 여기에 화학식 A 화합물과 커플링시켜 화학식 E의 화합물 만들 수 있다. 화학식 E의 화합물은 가수분해하거나 혹은 다른 치환체와의 반응을 통하여 다양한 종류의 화학식 1의 최종 화합물을 만들 수 있다.
반응식 2
Figure pat00007
이하, 화합물 1번 내지 105번 각각의 베타-알라닌 유도체의 구체적인 합성방법은 아래와 같다.
이하, 제조예, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예1]
[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 애시드 메틸 에스터의 제조
단계 1 : [4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴]-아세틱 에시드 메틸 에스터
Figure pat00008
무수 테트라하이드로퓨란(655mL)에 용해된 트리메틸 포스포노아세테이트 (22.8 mL, 0.15 mol) 용액에 NaH 미네랄 오일(7.6 g, 0.19 mol)과 혼합한 60% 서스펜션을 0℃ 질소기체 하에서 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란(525 mL)에 용해된 4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥사논(25 g, 0.13 mol) 용액을 25℃에서 천천히 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 상온에서 5시간 동안 저어주고 물로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상(organic phase)을 브라인(brine)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 [4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴]-아세틱 에시드 메틸 에스터를 흰색 고형(31.3 g, 97 %)의 형태로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9.14(s, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz), 5.69 (s, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.76- 2.63 (m, 1H), 2.42- 2.24 ( m, 2H), 2.07 -1.86 (m, 3 H), 1.57 -1.33 (m, 2H).
단계 2: 트랜스 [4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터
Figure pat00009
[4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥실리덴]-아세틱 에시드 메틸 에스터(29 g, 0.12 mol) 및 10% pd/c(2.9 g)를 에틸 아세테이트에 넣고 25℃ 수소 기체 하에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 진공에서 농축하여 노란색 고형을 수득하였다. 혼합물을 뜨거운 에틸 아세테이트(29 mL)에서 용해시키고 주변 온도에 이를 때까지 냉각하였다. 얼음물에서 다시 냉각한 후, 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트(15 mL)로 세척하여 trans [4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터를 흰색 고형( 12.6 g, 43%)으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.66 (s, 1H), 3.68 (s, 3 H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2,24 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.78 (m, 5H), 1.50- 1.39 (m, 2H), 1.19 -1.07 (m, 2H).
단계 3: [4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터
Figure pat00010
CH2Cl2에 용해된 [4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(9.6 g, 38.66 mmol) 및 트리플루오로메탄 설포닉 에시드(8.1 mL, 48.32mmol) 용액에 트리에틸 아민(8.1 mL, 57.99 mmol)을 0℃에서 적상하였다. 반응 혼합물을 주변 온도까지 데운 후 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 mL 물에 부은 뒤 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 포화 소듐 비카보네이트 용액, 브라인 및 무수 Na2SO4으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 용리제로 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 정제함으로써 [4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(13.4 g, 91 %)를 흰색 고형으로 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.47-7.32 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.82-1.69 (m. 5H), 1.51- 1.39 (m, 2H), 1.18-1.09 (m, 2 H),
단계 4 : 트랜스[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터
Figure pat00011
trans [4-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(12 g, 31.54 mmol), 세슘 카보네이트(11.3 g, 34.7 mmol), 팔라듐 아세테이트(708 mg, 3.15 mmol), X-phos(3 g, 6.31 mmol) 및 톨루엔(78 mL)의 혼합 용액에 벤조페논 이민(5.8mL, 34.7 mmol)을 밀봉 튜브에서 첨가하였다. 질소를 이용하여 5회 정제한 후 혼합물을 180℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 냉각시킨 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 에테르(600 mL) 및 물(600 mL)을 이용하여 구획화 하였으며, 각 층을 분리하였다. 수용액 층을 에테르(3 X 180 mL)로 추출하고, 혼합 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후 진공에서 농축함으로써 하고 노란색 오일을 수득하였다. 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다(crude 21 g). 상기 오일을 메탄올(252 mL)에 용해시키고, 용액을 4℃로 냉각시켰다. 7℃ 미만의 온도를 유지하면서 하이드로클로릭 에시드(84 mL) 1M을 천천히 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 데워서 주변 온도와 맞추었다. 이후 메탄올을 진공상태에서 제거하고 이를 물(210 mL)로 희석하였다. 액상 혼합물을 에테르(2 X 180mL)로 세척하고 혼합 유기층을 1M의 하이드로클로릭 에시드(2 X 90 mL)로 세척하였다. 혼합 수용액 층은 10% 소듐 카보네이트 용액으로 pH 9까지 염기화하여 침전물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(3200 mL)를 가하여 각 층을 분리하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시키고 침전물을 형성할 때까지 진공상태에서 농축하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 뒤 헵탄(24 mL)으로 세척하여 흰색 고형의 trans[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(2 단계에 걸쳐 4.247 % 로 수득)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.54 (s, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.90-1.77 (m, 5 H), 1.50-1.38 (m, 2 H), 1.18-1.06 (m, 2 H).
트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터 (화합물5)
단계 1: 3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닉에시드 의 제조
Figure pat00012
디클로로메탄(15 mL)에 용해된 2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4- 카복실릭에시드(200 mg, 0.78 mmol), EDCI(372.7 mg, 1.94 mmol), 메틸 3-아미노프로피오네이트(16.7 mg, 1.17 mmol), HOBt(157.6mg, 1.17 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(352.6 mg, 2.7 mmol)을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(265 mg, 99 %)을 수득하였다.
THF/MeOH/물(25 mL, 4:2:1)에 용해된 3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸 -4-카르보닐)-아미노]-프로피오닉에시드 메틸에스터(265 mg, 0.77 mmol)에 NaOH (309.7mg, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 교반시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하여 흰색 고형의 목적 화합물(250 mg, 98 %)을 수득하였다.
단계 2: trans-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]- 프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터의 제조
Figure pat00013
디클로로메탄 (15 mL)에 용해된 trans-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실] -아세틱 에시드 메틸에스터(150 mg, 0.6 mmol), EDCI(290.7 mg, 1.5 mmol), 3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닉 에시드 (228.9 mg, 0.7 mmol), HOBt(123 mg, 0.91 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(275 mg, 0.21 mmol)를 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 였다 흰색 고형의 목적 화합물(330 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.07(d, J=6,7 Hz, 2H), 7.88-7.79(m, 1H), 7.62-7.47(m, 4H), 7.43(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.88-3.78(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75(t, J=5.6 Hz, 2H), 2.48- 2.36(m, 1H), 2.24(d, J=6.5 Hz, 2H), 1.93- 1.78(m, 5H), 1.56-1.37(m, 2H), 1.22-1.04(m, 2H).
트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드제조(화합물6)
Figure pat00014
THF/MeOH/물(25 mL, 3:2:1)에 용해된 [4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸 -옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(320 mg, 0.57 mmol)에 NaOH(241 mg, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 냉각시켜 얻은 침전물을 여과하여 분리해내 흰색 고형의 목적 화합물(275 mg, 88 %)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.99 (s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.76(t, J=5.4 Hz, 1H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.69-7.59(m, 3H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.7 Hz, 2H), 3.56(q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.63(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.43-2.35(m, 1H), 2.13(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.83-1.65(m, 5H), 1.47-1.36(m, 2H), 1.15-1.03(m, 2H).
트랜스-[4-(4-{3-[(1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드의 제조(화합물 7)
단계 1: 3-[(1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닉 에시드의 제조
Figure pat00015
디클로로메탄(15 mL)에 용해된 1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4- 카복실릭 에시드(150 mg, 0.57 mmol), EDCI(280.6 mg, 1.5 mmol), 메틸 3-아미노프로피오네이트(163.5 mg, 1.17mmol), HOBt(118.7 mg, 0.8 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(265.5 mg, 2.1 mmol)을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(181 mg, 91 %)을 수득하였다.
THF/MeOH/물(25 mL, 4:2:1)에 용해된 3-[(1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H- 피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닉에시드 메틸에스터(181 mg, 0.53 mmol) 에 NaOH(212.1 mg, 5.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하여 흰색 고형의 목적 화합물(170 mg, 98 %)을 수득하였다.
단계 2: 트랜스-[4-(4-{3-[(1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노] -프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터의 제조
Figure pat00016
디클로로메탄(15 mL)에 용해된 trans-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(50 mg, 0.20 mmol), EDCI(96.9 mg, 0.51mmol), [(3-[(1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닉 에시드 (79.4 mg, 0.24 mmol), HOBt(41 mg, 0.3 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (91.7 mg, 0.71 mmol) 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(102 mg, 91%)을 수득하였다.
단계 3: 트랜스-[4-(4-{3-[(1-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노] -프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드의 제조
Figure pat00017
THF/MeOH/물 (25mL, 3:2:1)에 용해된 trans-[4-(4-{3-[(1-페닐-3-트리 플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터 (100 mg, 0.18 mmol)에 NaOH(71.9 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 냉각시켜 얻은 침전물을 여과하여 분리해내 흰색 고형의 목적 화합물 (95 mg, 98 %)을 수득하였다.
1H NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 12.02(s, 1H), 9.91(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.50 -8.44(m, 1H), 7.80(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.51-7.43(m, 3H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.53-3.48(m, 2H), 2.59(t, J=6.8 Hz, 2H), 2.41-2.34(m, 1H), 2.11(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.83-1.66(m, 5H), 1.45-1.35(m, 2H), 1.13-1.03(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱에시드 메틸에스터의 제조 (화합물 10)
단계 1: 3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}- 프로피오닉 에시드의 제조
Figure pat00018
디클로로메탄(15 mL)에 용해된 2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸- 옥사졸-4-카복실릭 에시드(150 mg, 0.51 mmol), EDCI(146.5 mg, 1.3 mmol), 3-아미노-프로피오닉 에시드 메틸에스터 하이드로클로라이드 염(107.6 mg, 0.77 mmol), HOBt (104.3mg, 0.77 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(233.3 mg, 1.8 mmol) 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(190 mg, 98%)을 수득하였다.
THF/MeOH/물(25mL, 4:2:1)에 용해된 3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로 메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닉 에시드 메틸에스터(190 mg, 0.504 mmol)에 NaOH(201.7mg, 5.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하여 흰색 고형의 목적 화합물(160 mg, 88 %)을 수득하였다.
단계 2: trans-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐] -아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터의 제조
Figure pat00019
디클로로메탄(15 mL)에 용해된 trans-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실]- 아세틱 에시드 메틸에스터(70 mg, 0.28 mmol), EDCI(135.6 mg, 0.71 mmol), 3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닉 에시드(123.2 mg, 0.34 mmol), HOBt(57.4 mg, 0.23 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(128.3 mg, 0.99 mmol)을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(165 mg, 99 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 -7.78 (m, 1H), 7.59-7.36 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 5H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.22-1.04 (m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱에시드의 제조(화합물 11)
Figure pat00020
THF/MeOH/물 (25mL, 3:2:1)에 용해된 trans-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐) -5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(160 mg, 0.27 mmol)에 NaOH(108 mg, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 냉각시켜 얻은 침전물을 여과하여 분리해내 흰색 고형의 목적 화합물(130 mg, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 12.03(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.80-8.74(m, 1H), 8.06(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.72(d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.66(t, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.58(t , J=7.6 Hz, 1H), 7.48(d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.13(d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.60-3.52(m, 2H), 2.62(t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.12(d, J= 6.8Hz, 2H), 1.83-1.65(m, 5H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.14-1.03(m, 2H).
트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세테이트 나트륨염의 제조(화합물 22)
Figure pat00021
THF(8mL) 및 물(3mL)에 용해된 trans-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸 -옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(80 mg, 0.15 mmol)에 상온에서 소듐 하이드록사이드(23.55 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물이 첨가될 경우 대부분의 유기 용매는 감암 하에서 감소될 수 있다. 아세토니트릴을 첨가하고 냉각시켜 얻은 침전물을 여과하여 분리해내 목적 화합물의 소듐 염을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ10.15(s, 1H), 8.93-8.84(m, 1H), 8.06(d, J=7.0Hz, 2H), 7.70 - 7.56(m, 3H), 7.49(d, J=8.0Hz, 2H), 7.11(d, J=8.2 Hz, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 2.68-2.59(m, 2H), 2.40-2.27(m, 1H), 1.86-1.63(m, 7H), 1.43-1.47(m, 2H), 1.04-0.88(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터의 제조(화합물 23)
Figure pat00022
테트라하이드로퓨란에 용해된 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닉 에시드(765 mg, 4.04 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(656 mg, 4.04 mmol)의 교반 용액에 trans-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터 (500 mg, 2.02 mmol)를 60℃에서 첨가하였다. 8시간 뒤에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 소듐 비카보네이트 및 브라인으로 세척한 뒤 무수 마그네슘 설페이트로 건조 후 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 {4-[4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐 아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(838 mg, 99 %, 흰색 고형)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.19-5.10 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.50-2.37(m, 1H, 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97-1.79 (m, 5H), 1.51-1.37 (m, 11H), 1.23-1.05 (m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드의 제조(화합물 24)
Figure pat00023
20 mL THF/MeOH/물(3:2:1)에 용해된 trans-{4-[4-(3-Tert-부톡시카르보닐 아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(50 mg, 0.12 mmol)에 NaOH(47.8 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 아세토니트릴을 첨가하고 냉각시켜 얻은 침전물을 여과하여 분리해내 흰색 고형 (47 mg, 97 %)의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ12.04(s, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 3.19 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 -1.64 (m, 5H), 1.47 -1.33 (m, 11H), 1.14-1.02 (m, 2H).
트랜스-4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(화합물 25)
Figure pat00024
에틸 아세테이트 (16 mL)에 용해된 trans-{4-[4-(3-tert-부톡시카르보닐 아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(800 mg, 1.91 mmol)에 1, 4 디옥산(3.2 mL)에 용해된 하이드로겐 클로라이드 용액 0.4M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고 25℃까지 천천히 냉각하였다. 생성물은 여과를 통해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 진공 하에서 건조시킨 후 흰색 고형의 목적 화합물(615 mg, 91%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.14(s, 1H), 7.86(s, 3H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 3.05(t, J=6.7 Hz. 2H), 2.69(t, J =6.7Hz, 2H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.23(d, J=6.7 Hz, 2H), 1.81-1.68(m, 5H), 1.47-1.05(m, 2H).
트랜스-[4-(4-{3-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드의 제조(화합물 31)
Figure pat00025
THF/MeOH/물(20 mL, 3:2:1)에 용해된 trans-[4-(4-{3-[(5-메틸-2-페닐- 옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(75 mg, 0.15mmol)에 NaOH(59.6 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH2까지 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴에서 교반 후 여과한 다음 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 메탄올/DCM(5-10%)의 구배로 용리하여 정제하였다. 이로써 흰색 고형의 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.25-8.17(m, 1H), 8.01-7.93(m, 2H), 7.59-7.51(m, 3H), 7.48 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 3.58-3.49(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.60(t, 7.4 Hz, 2 H), 2.44-2.31(m, 1H), 2.12(d, J=6.6Hz, 2H), 1.85-1.64(m, 5H), 1.49-1.32(m, 2H), 1.16-0.99(m, 2H).
트랜스-2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카복실릭에시드{2-[4-(4-카바모일메틸 -사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸}-아마이드의 제조(화합물 41)
Figure pat00026
Trans-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(41 mg,0.07 mmol)를 DCM(4 mL) 및 DMF(1 mL) 용액에 첨가하였다. 이소프로필 클로로포르메이트 (0.02 mL, 0.11 mmol) 및 트리에틸 아민(0.2 mL, 0.15 mmol)를 0℃에서 적상하고, 생성물을 상온으로 승온시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 이후, 1,4 디옥산에 용해된 0.5 M 암모니아를 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 감압 하에서 고형을 만들었다. 메탄올/DCM 2-10%를 이용한 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(38 mg, 93 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.83-8.74 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.72-7.56(m, 3H), 7.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61-3.51(m, 2H), 2.68-2.59(m ,2 H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.86-1.66 (m, 5H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.18-0.99 (m, 2H).
트랜스-[4-(4-{3-[(1-o-톨릴-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱에시드 메틸에스터의 제조(화합물 44)
Figure pat00027
디클로로메탄(10 mL)에 용해된 trans-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노) -페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(50 mg, 0.16 mmol), EDCI(75.26 mg, 0.39 mmol), 1-o-톨릴-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-카복실릭 에시드(51 mg, 0.19 mmol), HOBt(31.8 mg, 0.24 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(71.2 mg, 0.6 mmol) 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(82 mg, 91 %)을 수득하였다
트랜스-[4-(4-{3-[(1-o-톨릴-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]- 프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱에시드의 제조(화합물 45)
Figure pat00028
THF/MeOH/물(20 mL, 3:2:1)에 용해된 trans-[4-(4-{3-[(1-o-톨릴-3-트리 플루오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(75 mg, 0.13 mmol)에 NaOH(52.6 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴에서 교반 후 여과하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 메탄올/DCM(5-10%)의 구배로 용리하여 정제하였다. 이로써 흰색 고형의 목적 화합물(70 mg, 96 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.51-8.43(m, 1H), 7.53-7.35(m, 6H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.54-3.44(m, 2H), 2.62-2.54(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.12(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.49-1.31(m, 2H), 1.17-0.99 (m, 2H).
트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐) -사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터의 제조(화합물 54)
Figure pat00029
디클로로메탄(10 mL)에 용해된 trans-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노) -페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(50 mg, 0.16 mmol), EDCI(75.26 mg, 0.39 mmol), 5-클로로-1H-인돌-2-카복실릭 에시드(36.86 mg, 0.19 mmol), HOBt(31.8 mg, 0.24 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(71.2 mg, 0.6 mmol) 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(75 mg, 96%)을 수득하였다.
트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}- 페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드의 제조(화합물 55)
Figure pat00030
THF/MeOH/물(20 mL, 3:2:1)에 용해된 trans- [4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌 -2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터(70 mg, 0.14 mmol)에 NaOH(56.5 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 교반하고 진공에서 농축하고 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시킨 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물을 아세토니트릴에서 교반 후 여과하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 메탄올/DCM(5-10%)의 구배로 용리하여 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(64 mg, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (s, 1H), 11.78 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.48(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.05(m, 4H), 3.62-3.50(m, 2H), 2.66-2.55(m, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12(d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85-1.61(m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.17-0.99(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]- 아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드의 제조(화합물 56)
Figure pat00031
디클로로메탄(10 mL)에 용해된 trans-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노) -페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(60 mg, 0.16 mmol), EDCI(90.3 mg, 0.47 mmol), 2-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카복실릭에시드 (62.2 mg, 0.23 mmol), HOBt(38.2 mg, 0.28 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(85.4 mg, 0.7 mmol) 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 trans- {4-[4-(3-{[2-(4-플루오로-페닐) -5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터(89 mg, 82 %)를 수득하였다.
Figure pat00032
THF/MeOH/물(20 mL, 3:2:1)에 용해된 tans-{4-[4-(3-{[2-(4-플루오로-페닐) -5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(89 mg, 0.16 mmol) 용액에 NaOH(30.9 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 30분 간 교반 뒤 여과하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 메탄올/DCM(5-10%)의 구배로 용리하여 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(75 mg, 86 %)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 12.02(s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.81-8.72(m 1H), 8.16-8.07(m, 2H), 7.53-7.42(m, 4H), 7.13(d, J=8.0 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.13(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.85-1.62(m, 5H), 1.49-1.32(m, 2H), 1.18-1.00(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]- 아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱에시드 메틸 에스터의 제조(화합물 59)
Figure pat00033
디클로로메탄(10 mL)에 용해된 trans-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노) -페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터 HCl 염(50 mg, 0.14 mmol), EDCI (67.5 mg, 0.35 mmol), 2-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4- 카복실릭 에시드(46.5 mg, 0.17 mmol), HOBt(28.6 mg, 0.2 mmol) 및 에틸 디이소프로필아민(63.9 mg, 0.5 mmol)을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 trans-{4-[4-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]- 아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터(73 mg, 90 %)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.06(t, J = 7.4H, 1H), 7.86-7.77(m, 1H), 7.60-7.39(m, 4H), 7.34-7.20(m, 2H), 7.15(d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.89-3.79(m, 2H), 2.79-2.71(m, 2H), 2.50-2.36(m, 1H), 2.24(d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.77(m, 5H), 1.54-1.37(m, 2H), 1.22-1.04(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]- 아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드(화합물 60)
Figure pat00034
THF/MeOH/물(20 mL, 3:2:1)에 용해된 trans-{4-[4-(3-{[2-(2-플루오로- 페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(65 mg, 0.11 mmol)에 NaOH(22.6 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 T30분 간 교반 뒤 여과하였다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 메탄올/DCM(5-10%)의 구배로 용리하여 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(60 mg, 94 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.93(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.78-8.69(m, 1H), 8.15-8.05(m, 1H), 7.77-7.65(m, 1H), 7.54-7.39 (m, 4H), 7.13(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.65-2.57(m, 2H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.12(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.85-1.61(m, 5H), 1.50-1.32(m, 2H), 1.16-0.99(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]- 아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱에시드 메틸에스터의 제조(화합물 63)
Figure pat00035
디클로로메탄(10 mL)에 용해된 trans-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노) -페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터 HCl 염(60 mg, 0.17 mmol), EDCI(81 mg, 0.42 mmol), 2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4- 카복실릭 에시드(66.14mg, 0.2 mmol), HOBt(34.27 mg, 0.25 mmol) 및 에틸디이소프로필아민(76.7 mg, 0.6 mmol) 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물은 브라인으로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 뒤 진공에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고형의 목적 화합물(80 mg, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 8.01-7.95 (m, 1H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.36(m, 4H), 7.14(d, J=7.7 Hz, 2H), 3.87-3.78(m, 2H), 3.68(s, 3H), 2.78-2.70(m, 2H), 2.49-2.36(m, 1H), 2.25(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.54 -1.37 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐] -아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드의 제조(화합물 64)
Figure pat00036
THF/MeOH/물(20 mL, 3:2:1)에 용해된 trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로- 페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(75 mg, 0.12 mmol)에 NaOH(23.94 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 25℃에서 15시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 1M HCl로 pH 2까지 산성화시키고 30분 교반 후 여과한 뒤 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 메탄올/DCM(5-10%)의 구배로 용리하여 정제하였다. 이로써 흰색 고형의 목적 화합물(71 mg, 97 %)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.01(s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.81-8.73(m, 1H), 8.08(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93(d, J=2Hz, 1H), 7.69(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.62-3.49(m, 2H), 2.66-2.57(m, 2H), 2.45 - 2.31(m, 1H), 2.12(d, J=6.7 Hz, 2H), 1.85-1.64(m, 5H), 1.50-1.32(m, 2H), 1.18-1.00(m, 2H).
트랜스-{4-[4-(3-{[5-트리플로오로메틸-2-(2-트리플로오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 (화합물 66)
단계 1 : 트랜스- {4-[4-(3-{[5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터의 제조
Figure pat00037
디클로메탄 용매 (10 mL) 에 트랜스-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터염산염(HCl salt)( 300 mg, 0.846 mmol), EDCI (405.23 mg, 2.114 mmol), 5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르복실릭에시드 (288.68 mg, 0.888 mmol), HOBt ( 171.39 mg, 1.268 mmol) 와 에틸디이소프로피오닐아민(ethyldiisopropylamine) (383.39 mg, 2.959 mmol)을 넣고 실온에서 24시간 교반한다. 반응후 aqueous NaHCO3를 가하고 디클로로메탄(dichloromethane)로 추출한다. 유기층을 소금물로 닦아내고 무수 소듐 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. Crude 물질을 컬럼관크로마토그래피하여 트랜스- {4-[4-(3-{[5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터(461 mg, 87 %)를 얻었다
단계 2 : 트랜스-{4-[4-(3-{[5-트리플로오로메틸-2-(2-트리플로오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 제조
Figure pat00038
THF/water (50 mL, 3:1) 용매에 트랜스- {4-[4-(3-{[5-트리플루오로메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터 (455 mg, 0.727 mmol)을 넣고 여기에 NaOH (145.47 mg, 3.637 mmol)를 가한다. 실온에서 24시간 교반한후 THF를 날리고 1N hydrochloric acid을 이용하여 pH를 2-3으로 맞춘다. EtOAC (3 x 100 mL)를 이용하여 추출하고 이를 소금물로 닦아내고 무수 소듐 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. 얻어진 crude 한물질을 actonitrile을 이용하여 결정화하여 흰색고형의 목적화합물(435 mg, 98%)인 화합물을 얻는다.
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 (화합물 68)
단계 1: 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터의 제조
Figure pat00039
디클로메탄 용매 (10 mL) 에 of 트랜스-{4-[4-(3-아미노-피로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱애시트 메틸에스터 HCl salt(380 mg, 1.071 mmol), EDCI (513.3 mg, 2.678 mmol), 2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보실릭에시드 (366.61 mg, 1.125 mmol), HOBt (217.09 mg, 1.607 mmol) 과 에틸이소프로필아민(ethyldiisopropylamine) (485.63 mg, 3.749 mmol)을 넣고 실온에서 24시간 교반한다. 반응후 aqueous NaHCO3를 가하고 디클로로메탄(dichloromethane)로 추출한다. 유기층을 소금물로 닦아내고 anhydrous sodium sulfate로 건조한후 용매를 날린다. Crude 물질을 컬럼관크로마토그래피하여 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터 (609 mg, 91 %)를 얻었다
단계 2: 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드의 제조
Figure pat00040
THF/water (50 mL, 3:1) 용매에 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터 (459 mg, 0.733 mmol) 을 넣고 여기에 NaOH (146.54 mg, 3.663 mmol)를 가한다. 실온에서 24시간 교반한후 THF를 날리고 1N hydrochloric acid을 이용하여 pH를 2-3으로 맞춘다. EtOAC (3 x 100 mL)를 이용하여 추출하고 이를 소금물로 닦아내고 무수 소듐 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. 얻어진 crude 한물질을 actonitrile을 이용하여 결정화하여 횐색고형의 목적화합물(434 mg, 97%)인 화합물을 얻는다.
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염 의 제조(화합물 69)
Figure pat00041
용매 THF/water (20 mL; 3:1)에 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]- 사이클로헥실}-아세테이트 메틸에스터 (150 mg, 0.239 mmol)을 넣고 NaOH (14.37 mg, 1.437 mmol)를 가한후 24시간동안 상온에서 교반한다. THF를 제거하면 원하는 고체의 sodium salt가 생기는데 이를 물로 닦아서 최종 화합물(150 mg, 98%)을 얻는다.
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 (화합물 70)
단계 1: 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터의제조
Figure pat00042
디클로메탄 용매 (10 mL) 에 트랜스-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터염산염 HCl salt(60 mg, 0.169 mmol), EDCI (81.05 mg, 0.423 mmol), 2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르복실릭에시드 (44.2 mg, 0.186 mmol), HOBt (34.28 mg, 0.254 mmol) 와 에틸디이소프로피오닐아민 (76.68 mg, 0.592 mmol을 넣고 실온에서 24시간 교반한다. 반응후 aqueous NaHCO3를 가하고 dichloromethane로 추출한다. 유기층을 소금물로 닦아내고 무수 소디윰 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. Crude 물질을 컬럼관크로마토그래피하여 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터(80 mg, 88 %)를 얻었다
단계 2: 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 의 제조
Figure pat00043
THF/water (20 mL, 3:1) 용매에 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터 (80 mg, 0.149 mmol)을 넣고 여기에 NaOH (44.61 mg, 1.115 mmol)를 가한다. 실온에서 24시간 교반한후 THF를 날리고 1N hydrochloric acid을 이용하여 pH를 2-3으로 맞춘다. EtOAC (3 x 100 mL)를 이용하여 추출하고 이를 소금물로 닦아내고 무수 소디움 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. 얻어진 crude 한물질을 actonitrile을 이용하여 결정화하여 white solid (77 mg, 98%)인 화합물을 얻는다.
트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(화합물 78)
단계 1: 트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터 의 제조
Figure pat00044
디클로메탄 용매 (10 mL) 에 트랜스-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드메틸에스터 염산염(HCl salt)(50 mg, 0.141 mmol), EDCI (67.54 mg, 0.352 mmol), 비페닐-4-카르복실릭애시트 (30.73 mg, 0.155 mmol), HOBt (28.56 mg, 0.211 mmol)와 에틸디이소프로필아민 (63.90 mg, 0.493 mmol) 을 넣고 실온에서 24시간 교반한다. 반응후 aqueous NaHCO3를 가하고 디클로로메탄(dichloromethane)로 추출한다. 유기층을 소금물로 닦아내고 무수 소디움 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. Crude 물질을 컬럼관크로마토그래피하여 트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터 (64 mg, 91 %)를 얻었다
단계 2: 트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 의 제조
Figure pat00045
THF/water (20 mL, 3:1) 용매에 트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(60 mg, 0.120 mmol)을 넣고 여기에 NaOH (38.51 mg, 0.963 mmol) 를 가한다. 실온에서 24시간 교반한후 THF를 날리고 1N hydrochloric acid을 이용하여 pH를 2-3으로 맞춘다. EtOAC (3 x 100 mL)를 이용하여 추출하고 이를 소금물로 닦아내고 무수소디움 설페이트로 건조한후 용매를 날린다. 얻어진 crude한 물질을 actonitrile을 이용하여 결정화하여 흰색고형(56 mg, 96%)인 화합물을 얻는다.
트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염 (화합물 79)
Figure pat00046
용매 THF/water (20 mL; 3:1)에 트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터 (226 mg, 0.382 mmol) 을 넣고 NaOH (73.30 mg, 1.832 mmol)를 가한후 24시간동안 상온에서 교반한다. THF를 제거하면 원하는 고체의 소디움염(sodium salt)가 생기는데 이를 물로 닦아서 최종 화합물 (225 mg, 98%) 을 얻는다.
상기의 실시예들을 통하여 제조된 구체적인 화합물의 화학구조 및 NMR(또는 LC/MS 데이터) 값을 하기에 나타내었다.
1번
Figure pat00047
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.46 7.34 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 -6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3. 68 (s, 3H), 2.74 2.65 (m, 2H), 2.50 2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93-1.77 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 8H), 1.22 -1.05 (m, 2H).
2번
Figure pat00048
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ9.8(s,1H),8.47-8.37(m,1H),7.52-7.37(m,4H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),4.10-3.98(m,4H),3.53-3.45(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.44-2.29(m,1H),2.12(d,J=6.4Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.45-1.27(m,8H),1.17-1.01(m,2H).
3번
Figure pat00049
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.76-7.65 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,01 6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.85-3.75 ( m, 2H),3.68 (s, 3H), 2.74 2.65 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz,2H)), 1.94 -1.77 (m, 5H), 1.5-1.36 (m, 5H), 1.22 -1.05 (m,1H)
4번
Figure pat00050
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ11.7(s,1H),9.86(s,1H),8.47-8.36(m,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,2H),6.95(d,J=8.5Hz,2H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.56-3.46(m,2H),2.61-2.53(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.12(d,J=7.0Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.37(m,2H),1.32(t,J=7.0Hz,2H),1.171.00(m,2H).
5번
Figure pat00051
1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7.88-7.79 (m, 1H), 7.62 -7.47 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 2.36 ( m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 1.78 ( m, 5H), 1.56 -1.37 ( m, 2H), 1.22 1.04 ( m, 2H).
6번
Figure pat00052
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ11.99(s,1H),9.91(s,1H),8.76(t,J=5.4Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),7.69-7.59(m,3H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),3.56(q,J=6.7Hz,2H),2.63(t,J=6.9Hz,2H),2.43-2.35(m,1H),2.13(d,J=7.0Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.47-1.36(m,2H),1.15-1.03(m,2H).
7번
Figure pat00053
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.91(s,1H),9.07(s,1H),8.50-8.44(m,1H),7.80(d,J=7.7Hz,2H),7.61-7.56(m,2H),7.51-7.43(m,3H),7.13(d,J=8.5Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.41-2.34(m,1H),2.11(d,J=6.8Hz,2H),1.83-1.66(m,5H),1.45-1.35(m,2H),1.13-1.03(m,2H).
8번
Figure pat00054

LC-MS (m/z): 612 (MH+)
9번
Figure pat00055
LC-MS (m/z): 612 (MH+)
10번
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 -7.78 (m, 1H), 7.59-7.36 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 -3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 5H), 1.56 -1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
11번
Figure pat00057
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.92(s,1H),8.80-8.74(m,1H),8.06(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.60-3.5.2(m,2H),2.62(t,J=6.9Hz,2H),2.42-2.34(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.46-1.35(m,2H),1.14-1.03(m,2H).
12번
Figure pat00058
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 ( d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.53 -7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.88 -3.77 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 -2.70 (m, 2H), 2.49 -2.37 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92 -1.75 (m, 5H), 1.55 -1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
13번
Figure pat00059
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ11.91 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.82 -8.74 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61 3.50 (m, 2H), 2.67 -2.57 (m, 2H), 2.44 -2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.49 -1.32 (m, 2H), 1.18 -0.99 (m,2 H).
14번
Figure pat00060
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8.1 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.60-7.35 (m, 7H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.90- 3.80 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94-1.79 (m, 5 H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
15번
Figure pat00061
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.03(s,1H),9.94(s,1H),9.28-9.17(m,1H),8.17(d,J=6.9Hz,2H),7.69-7.55(m,3H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),3.63-3.52(m,2H),2.64(t,J=6.3Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.5-1.32(m,2H),1,17-1.00(m,2H).
16번
Figure pat00062
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ8.16(d,J=7.0Hz,2H),7.89-7.80(m,1H),7.64-7.47(m,4H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),3.93-3.83(m,2H),3.68(s,3H),2.77(t,J=5.6Hz,2H),2.50-2.36(m,1H),2.24(d,J=6.7Hz,2H),1.92-1.79(m,5H),1.54-1.37(m,2H),1.22-1.05(m,2H)
17번
Figure pat00063
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 12.03 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.15-9.07 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64-3.52 (m, 2H), 2.63 ( t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 5 H), 1.51-1.30 (m, 2H), 1.18-0.98 ( m, 2H).
18번
Figure pat00064
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 7.77 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88- 3.78 (m, 2 H), 3.68 (s, 3H), 2.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48-2.36 (m, 4 H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.92-1.79 ( m, 5 H), 1.53- 1.38 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
19번
Figure pat00065
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.05(s,1H),10.00(s,1H),8.81-8.71(m,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J8.2Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.63(t,J=6.5Hz,2H),2.44-2.31(m,4H),2.12(d,J=6.5Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
20번
Figure pat00066
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d6):δ8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.59(s,1H),7.47-7.38(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),3.88-3.78(m,2H),3.68(s,3H),2.78-2.68(m,5H),2.48-2.35(m,1H),2.24(d,J=6.3Hz,2H),1.92-1.79(m,5H),1.53-1.37(m,2H),1.22-1.04(m,2H).
21번
Figure pat00067
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.93(s.1H),8.76-8.71(m,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.55-7.37(m,5H),7.13(d,J=8.2Hz,2H),3.61-3.53(m,2H),2.67-2.60(m,5H),2.42-2.34(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.83-1.65(m,5H),1.46-1.35(m,2H),1.14-1.03(m,2H).
22번
Figure pat00068
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ10.15(s,1H),8.93-8.84(m,1H),8.06(d,J=7.0Hz,2H),7.70-7.56(m,3H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.40-2.27(m,1H),1.86-1.63(m,7H),1.43-1.47(m,2H),1.04-0.88(m,2H).
23번
Figure pat00069
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ7.48(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),5.19-5.10(m,1H),3.68(s,3H),3.53-3.44(m,2H),2.58(t,J=5.5Hz,2H),2.50-2.37(m,1H,2.25(d,J=6.5Hz,2H),1.97-1.79(m,5H),1.51-1.37(m,11H),1.23-1.05(m,2H).
24번
Figure pat00070
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.83(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),6.88-6.82(m,1H),3.19(q,J=6.3Hz,2H),2.43(t,J=7.1Hz,2H),2.40-2.33(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.84-1.64(m,5H),1.47-1.33(m,11H),1.14-1.02(m,2H).
25번
Figure pat00071
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ10.14(s,1H),7.86(s,3H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),3.59(s,3H),3.05(t,J=6.7Hz.2H),2.69(t,J=6.7Hz,2H),2.43-2.34(m,1H),2.23(d,J=6.7Hz,2H),1.81-1.68(m,5H),1.47-1.36(m,2H),1.16-1.05(m,2H).
26번
Figure pat00072
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86-7.77 ( m, 1H), 7. 65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88-3.78 (m, 2 H), 3.68 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2. 49-2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
27번
Figure pat00073
1H NMR (300 MHz, DMSOd6):δ12.04(s,1H),9.92(s,1H),8.83-8.73(m,1H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),2.62(t,J6.4Hz,2H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.5Hz,2H),1.84-1.68(m,5H),1.49-1.33(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
28번
Figure pat00074
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81-3.71 ( m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 -1.76 (m, 5H), 1.55-1.37 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
29번
Figure pat00075
1H NMR (300 MHz, DMSOd6):δ 12.04 (s, 1H), 9.9 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 7.47 ( J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 ( d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.55 -3.44 (m, 2H), 2.62- 2.51 (m, 5H), 2.44 -2.32 (m, 1H), 2.21 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85-1.64 (m, 5H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.16 -1.00 ( m, 2H).
30번
Figure pat00076
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16-8.08 (m, 1H), 8.03 -7.93 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.76-2.68 ( m, 5H), 2.49-2.36 ( m, 1H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 5 H), 1.54-1.37 ( m, 2H), 1.21- 1.05 (m, 2H).
31번
Figure pat00077
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.05(s,1H),9.91(s,1H),8.25-8.17(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.59-7.51(m,3H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.58-3.49(m,2H),2.65(s,3H),2.60(t,7.4Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.6Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
32번
Figure pat00078
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92-6.85 ( m, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.77-2.67 ( m, 5H), 2.52 2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 5 H), 1.55-1.38 ( m, 2H), 1.23-1.05 (m, 2H).
33번
Figure pat00079
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.04(s,1H),9.92(s,1H),8.43-8.35(m,1H),7.96-7.87(m,2H),7.55-7.44(m,5H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.57-3.46(m,2H),2.64-2.54(m,5H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.33(m,2H),1.18-1.00(m,.2H).
34번
Figure pat00080
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 8.45-8.38 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.48 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 ( d, J = 8.1 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.64 -2.54 ( m, 5H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.66 (m, 5 H), 1.5 -1.32 (m, 2H), 1.2-1.01 (m, 2H).
35번
Figure pat00081
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.05(s,1H),9.95(s,1H),8.47-8.39(m,1H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.55-3.47(m,2H),2.62-2.56(m,5H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.68(m,5H),1.49-1.33(m,2H),1.17-1.03(m,2H).
36번
Figure pat00082
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.93 ( s, 1H), 9.16-9.09 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.70 Hz, 2H), 7.52-7.42 ( m, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86- 3.78 ( m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75 -2.68 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92-1.82 (m, 5 H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
37번
Figure pat00083
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.93(s,1H),9.16-9.09(m,1H),7.97(d,J=7.7Hz,2H),7.63-7.44(m,5H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),3.56-3.47(m,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.17-1.00(m,2H).
38번
Figure pat00084
LC-MS (m/z): 528 (MH+)
39번
Figure pat00085
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.02(s,1H),9.90(s,1H),8.98-8.87(m,1H),7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),4.07(s,3H),3.50-3.40(m,2H),2.54(t,J=6.8Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.66(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.17-1.00(m,2H).
40번
Figure pat00086
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ:12.03(s,1H),11.37(s,1H),9.90(s,1H),8.95-8.73(m,2H),8.45-8.30(m,1H),7.94(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.61-3.40(m,2H),2.69-2.54(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.13(d,J=6.7Hz,2H),1.93-1.64(m,5H),1.57-1.30(m,2H),1.19-0.98(m,2H).
41번
Figure pat00087
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.83-8.74(m,1H),8.11-8.03(m,2H),7.72-7.56(m,3H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.68-2.59(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.19(d,J=6.3Hz,2H),1.86-1.66(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
42번
Figure pat00088
LC-MS (m/z): 558 (MH+)
43번
Figure pat00089
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.91(s,1H),8.97(t,J=5.5Hz,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.90-7.77(m,3H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.10(m,3H),3.60-3.51(m,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.6Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.16-1.00(m,2H).
44번
Figure pat00090
LC-MS (m/z): 571 (MH+)
45번
Figure pat00091
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.04(s,1H),9.91(s,1H),8.62(s,1H),8.51-8.43(m,1H),7.53-7.35(m,6H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),3.54-3.44(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.19(s,3H),2.12(d,J=6.6Hz,2H),1.84-1.61(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
46번
Figure pat00092
LC-MS (m/z): 571 (MH+)
47번
Figure pat00093
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.01(s,1H),9.16(s,1H),8.60-8.53(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.5Hz,2H),3.54-3.45(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.39-2.32(m,4H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.84-1.65(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
48번
Figure pat00094
LC-MS (m/z): 591 (MH+)
49번
Figure pat00095
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.91(s,1H),9.09(s,1H),8.51-8.43(m,1H),7.83(d,J=8.9Hz,2H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.13(d,J=8.6Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
50번
Figure pat00096
LC-MS (m/z): 591 (MH+)
51번
Figure pat00097
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.90(s,1H),8.73(s,1H),8.55-8.47(m,1H),7.78-7.66(m,2H),7.65-7.52(m,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),3.55-3.44(m,2H),2.62-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
52번
Figure pat00098
LC-MS (m/z): 587 (MH+)
53번
Figure pat00099
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.91(s,1H),8.94(s,1H),8.47-8.39(m,1H),7.70(d,J=9.4Hz,2H),7.49(d,J=8.6Hz,2H),7.17-7.08(m,4H),3.81(s,3H),3.55-3.44(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.9Hz,2H),1.84-1.60(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
54번
Figure pat00100
LC-MS (m/z): 496 (MH+)
55번
Figure pat00101
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),11.78(s,1H),9.90(s,1H),8.72-8.65(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.41(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.05(m,4H),3.62-3.50(m,2H),2.66-2.55(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
56번
Figure pat00102
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.92(s,1H),8.81-8.72(m1H),8.16-8.07(m,2H),7.53-7.42(m,4H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.13(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
57번
Figure pat00103
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.83(s,1H),8.32-8.24(m,1H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),3.5(s,2H),3.38-3.27(m,2H),2.47-2.32(m,3H),2.13(d,J=6.9Hz,2H),1.85-1.65(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.17-1.00(m,2H).
58번
Figure pat00104
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ12.02(s,1H),9.87(s,1H),8.47-8.38(m,1H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=7.5Hz,2H),7.12(d,J=8.3Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,2H),3.85(d,J=7.2Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.28-0.99(m,3H),0.61-0.52(m,2H),0.35-0.27(m,2H).
59번
Figure pat00105
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 -7.77 (m, 1H), 7.60 -7.39 (m, 4H), 7.34 -7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.89 -3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.79 -2.71 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 1H), 2.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.92 -1.77 (m, 5H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
60번
Figure pat00106
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.91(s,1H),8.78-8.69(m,1H),8.15-8.05(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.54-7.39(m,4H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),2.65-2.57(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.8Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
61번
Figure pat00107
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 -7.34 (m, 4H), 7.21 -7.11 (m, 3H), 3.86 -3.76 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.75 -2.66 (m, 2H), 2.50 -2.37 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 -1.79 (m, 5H), 1.56-1.37 (m, 2H), 1.22 -1.04 (m, 2H).
62번
Figure pat00108
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ9.93(s,1H),8.76-8.67(m,1H),7.85(d,J=8.18Hz,2H),7.55-7.44(m,4H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),2.63-2.54(m,2H),2.44-2.30(m,1H),2.08(d,J=6.6Hz,2H),1.86-1.62(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.15-0.97(m,2H).
63번
Figure pat00109
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 -7.95 (m, 1H), 7.86 -7.78 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 -7.36 ( m,4H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.78 -2.70 (m, 2H), 2.49 -2.36 (m, 1H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.92 -1.78 (m, 5H), 1.54 -1.37 (m, 2H), 1.22-1.05 (m, 2H).
64번
Figure pat00110
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.01(s,1H),9.91(s,1H),8.81-8.73(m,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.93(d,J=2Hz,1H),7.69(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.7Hz,2H),1.85-1.64(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
65번
Figure pat00111
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ12.07(bs,1H),9.91(s,1H),8.79-8.72(m,1H),8.02-7.97(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.65-7.54(m,2H),7.47(d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 -3.51 (m, 2H), 2.66 -2.58 (m, 2H), 2.45 -2.32 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 5H), 1.49 -1.32 (m, 2H), 1.17 -1.00 (m, 2H).
66번
Figure pat00112
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.79(t,J=5.97Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.97-7.86(m,2H),7.47(d,J=8.38Hz,2H),7.13(d,J=8.51Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),2.62(t,J=7.24Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.85Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
67번
Figure pat00113
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,1H),9.92(s,1H),8.82(t,J=5.64Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J=7.72Hz,1H),7.74(d,J=7.93Hz,1H),7.65(t,J=7.86Hz,1H), 7.48 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.70 Hz, 2H), 2.45-2.31(m, 1H), 2.12 (d, J = 6.48 Hz, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 2H).
68번
Figure pat00114
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.07(s,1H),9.89(s,1H),8.94(t,J=5.83Hz,1H),7.78-7.73(m,3H),7.46(d,J=8.35Hz,2H),7.12(d,J=8.48Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.61(t,J=6.76Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.89Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.20-0.99(m,2H).
69번
Figure pat00115
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):10.15 (s, 1H), 9.06 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 7.79 -7.72 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 3.60 -3.49 (m, 2H), 2.63 (t, J= 6.93 Hz, 2H), 2.39 -2.25 (m, 1H), 1.85 -1.54 (m, 7H), 1.43 -1.22 (m, 2H), 1.03 - 0.84 (m, 2H).
70번
Figure pat00116
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.89(s,1H),8.19(t,J=5.91Hz,1H),7.94(dd,J=7.34,1.62Hz,1H),7.65(dd,J=7.96,1.16Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.47(d,J=8.12Hz,2H),7.13(d,J=8.44Hz,2H),3.62-3.48(m,2H),2.65(s,3HHH), 2.59 (t, J = 6.94 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.73 Hz, 2H), 1.84 -1.61 (m, 5H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.17-1.00 (m, 2H).
71번
Figure pat00117
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.91(s,1H),8.72(t,J=5.91Hz,1H),7.93(dd,J=7.72,1.57Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),7.48(d,J=8.56Hz,2H),7.27(d,J=8.47Hz,1H),7.17-7.09(m,3H),3.89(s,3H),3.60-3.50(m,2H),2.62(t,J=7.06Hz,2H),2.44-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.73Hz,2H),1.85-1.63(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
72번
Figure pat00118
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.07(s,1H),9.91(s,1H),8.74(t,J=6.071H),7.84-7.61(m,1H),7.47(d,J=7.69Hz,2H),7.44-7.35(m,1H),7.13(d,J=7.69Hz,2H),7.09-6.98(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.75Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.51-1.32(m,2H),1.77-0.98(m,2H).
73번
Figure pat00119
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.86(t,J=5.32Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.63(d,J=8.09Hz,1H),7.54(t,J=9.14Hz,1H),7.47(d,J=8.34Hz,2H),7.12(d,J=8.39Hz,2H),3.55(q,J=6.60Hz,2H),2.61(t,J=6.77Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.90Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
74번
Figure pat00120
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.89(s,1H),8.64(t,J=5.91Hz,1H),7.90(d,J=8.28Hz,2H),7.49(d,J=8.15Hz,2H),7.41(d,J=8.28Hz,2H),7.35-7.18(m,4H),7.13(d,J=8.37Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.71Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.20(s,3H),2.12(d,J=6.82Hz,2H),1.86-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20-0.99(m,2H).
75번
Figure pat00121
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.64(t,J=5.04Hz,1H),7.91(d,J=8.28Hz,2H),7.50(d,J=8.53Hz,2H),7.22(d,J=8.15Hz,2H),7.19-7.08(m,5H),3.62-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.91Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.76Hz,2H),1.95(s,6H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).)
76번
Figure pat00122
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,2H),9.87(s,1H),8.49(t,J=5.17Hz,1H),7.74(d,J=8.24Hz,2H),7.48(d,J=8.24Hz,2H),7.29(d,J=7.98Hz,2H),7.12(d,J=8.29Hz,2H),3.56-3.45(m,2H),2.57(t,J=7.00Hz,2H),2.43-2.30(m,2H),2.18-2.06(m,4H),1.89-1.61(m,10H),1.56-1.31(m,4H),1.20-0.97(m,4H)
77번
Figure pat00123
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.83-8.76(m,1H),8.25-8.20(m,1H),8.12-8.06(m,1H),7.99-7.93(m,2H),7.45(d,J=8.49Hz,2H),7.13(d,J=8.64Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),2.61(t,J=7.03Hz,2H),2.44-2.30(m,1H),2.11(d,J=6.84Hz,2H),1.84-1.62(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
78번
Figure pat00124
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.89(s,1H),8.65(t,J=5.32Hz,1H),7.93(d,J=8.24Hz,2H),7.75(d,J=8.58Hz,2H),7.72(d,J=7.72Hz,2H),7.53-7.44(m,4H),7.43-7.36(m,1H),7.13(d,J=8.58Hz,2H),3.63-3.49(m,2H),2.61(t,J=6.89Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.89Hz,2H),1.84-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
79번
Figure pat00125
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):10.19(s,1H),8.89(t,J=6.19Hz,1H),8.06(dd,J=7.66,1.02Hz,1H),7.74-7.61(m,2H),7.61-7.53(m,1H),7.49(d,J=8.42Hz,2H),7.09(d,J=8.38Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),2.64(t,J=7.17Hz,2H),2.40-2.25(m,1H),1.87-1.56(m,7H),1.44-1.24(m,2H),1.05-0.86(m,2H).
80번
Figure pat00126
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 12.04 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.89 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 -7.88 (m, 4H), 7.64 -7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 3.65 -3.55 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.68 Hz, 2H), 1.85 -1.64 (m, 5H), 1.50 -1.32 (m, 2H), 1.18 -0.99 (m, 2H).
81번
Figure pat00127
LC-MS (m/z): 593 (MH+)
82번
Figure pat00128
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.08(s,2H),9.86(s,1H),8.41(t,J=5.83Hz,1H),7.78(d,J=8.57Hz,2H),7.48(d,J=8.23Hz,2H),7.12(d,J=8.40Hz,2H),6.97(d,J=8.57Hz,2H),4.64-4.50(m,1H),3.56-3.45(m,2H),2.57(t,J=7.03Hz,2H),2.44-2.30(m,2H),2.12(d,J=6.68Hz,2H),1.86-1.58(m,13H),1.49-1.32(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
83번
Figure pat00129
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.13(s,1H),9.94(s,1H),8.70-8.63(m,1H),8.28(d,J=8.27Hz,1H),8.09(d,J=8.04Hz,1H),7.70-7.54(m,3H),7.51(d,J=8.27Hz,2H),7.41-7.32(m,1H),7.14(d,J=8.19Hz,2H),3.65-3.55(m,2H),2.65(t,J=6.73Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.81Hz,2H),1.86-1.61(m,5H),1.52-1.33(m,2H),1.20-1.00(m,2H).
84번
Figure pat00130
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.08(s,1H),9.90(s,1H),8.70(t,J=5.75Hz,1H),7.93(d,J=8.18Hz,2H),7.60(d,J=8.31Hz,2H),7.53-7.41(m,3H),7.35(d,J=8.18Hz,2H),7.13(d,J=8.18Hz,2H),3.62-3.51(m,2H),2.61(t,J=7.16Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.90Hz,2H),1.86-1.64(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.18-1.00(m,2H).
85번
Figure pat00131
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.87(s,1H),8.15(t,J=5.93Hz,1H),7.60-7.30(m,5H),7.13(d,J=8.18Hz,2H),3.44-3.29(m,2H),2.60(s,3H),2.53-2.46(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.13(d,J=6.61Hz,2H),1.86-1.62(m,5H),1.50-1.33(m,2H),1.21-0.99(m,2H).
86번
Figure pat00132
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.89(s,1H),8.67(t,J=5.89Hz,1H),7.91(d,J=8.05Hz,2H),7.62-7.39(m,8H),7.13(d,J=8.52Hz,2H),3.61-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.87Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.63Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
87번
Figure pat00133
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,1H),9.90(s,1H),8.42(t,J=6.66Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.62-7.55(m,3H),7.48(d,J=8.61Hz,2H),7.13(d,J=8.34Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.61(t,J=6.83Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=7.10Hz,2H),1.85-1.66(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20-1.00(m,2H).
88번
Figure pat00134
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.77-8.62(m, 1H), 7.93(d, J=7.12 Hz,2H), 7.64-7.40(m, 5H), 7.32-7.06 (m, 4H), 3.65-3.48 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.80 Hz, 2H), 2.43-2.29 (m, 1H), 2.12 (d, J= 6.73 Hz, 2H), 1.91-1.60 (m, 5H), 1.54-1.31 (m, 2H), 1.20-0.98 (m, 2H).
89번
Figure pat00135
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.89(s,1H),8.68(t,J=5.54Hz,1H),7.93(d,J=8.31Hz,2H),7.78-7.57(m,3H),7.49(d,J=8.31Hz,2H),7.45-7.34(m,1H),7.26-7.17(m,1H),7.13(d,J=8.31Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.83Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.83Hz,2H),1.82-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
90번
Figure pat00136
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.00(s,1H),9.89(s,1H),8.64(t,J=5.86Hz,1H),7.89(d,J=8.20Hz,2H),7.49(d,J=8.43Hz,2H),7.43-7.31(m,4H),7.29-7.21(m,1H),7.19-7.09(m,3H),3.62-3.52(m,2H),2.66-2.55(m,4H),2.44-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.62Hz,2H),1.86-1.64(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.17-1.05(m,2H)1.01(t,J=7.61Hz,3H).
91번
Figure pat00137
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.91(s,1H),8.71(s,1H),8.36(t,J=5.66Hz,1H),8.06-7.97(m,2H),7.61-7.54(m,3H),7.48(d,J=8.49Hz,2H),7.13(d,J=8.63Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.74Hz,2H),2.45-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.88Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.32(m,2H),1.17-0.99(m,2H).
92번
Figure pat00138
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.00(s,1H),9.91(s,1H),9.01(d,J=2.17Hz,1H),8.98-8.88(m,2H),8.43(s,1H),7.78(d,J=7.10Hz,2H),7.57-7.41(m,5H),7.12(d,J=8.40Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.62(t,J=7.18Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.80Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.49-1.31(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
93번
Figure pat00139
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.93(s,1H),8.65(t,J=5.46Hz,1H),7.92(d,J=8.30Hz,2H),7.73(d,J=8.35Hz,2H),7.63(d,J=8.09Hz,2H),7.50(d,J=8.38Hz,2H),7.31(d,J=8.26Hz,2H),7.13(d,J=8.46Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),2.70-2.56(m,4H),2.45-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.72Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20(t,J=7.53Hz,3H),1.16-0.99(m,2H).
94번
Figure pat00140
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.89(s,1H),8.79(t,J=6.19Hz,1H),8.01(d,J=1.34Hz,1H),7.87(dd,J=8.21,1.15Hz,1H),7.54-7.39(m,8H),7.13(d,J=8.28Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.85Hz,2H),2.45-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.91Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.20-0.99(m,2H).
95번
Figure pat00141
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.00(s,1H),9.90(s,1H),8.42(t,J=6.46Hz,1H),7.98(dd,J=7.64,1.79Hz,1H),7.72-7.51(m,3H),7.47(d,J=8.58Hz,2H),7.13(d,J=8.39Hz,2H),3.59 3.48(m,2H),2.60(t,J=7.02Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.63Hz,2H),1.86-1.59(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.20-0.98(m,2H).
96번
Figure pat00142
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(s,1H),9.90(s,1H),8.66(t,J=5.50Hz,1H),7.93(d,J=8.17Hz,2H),7.79-7.68(m,3H),7.53-7.44(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.13(d,J=8.39Hz,2H),3.61-3.50(m,2H),2.61(t,J=6.94Hz,2H),2.45-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.69Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.51-1.31(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
97번
Figure pat00143
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.04(S,1H),9.90(S,1H),8.94(dd,J=4.87,0.49Hz,2H),8.78-8.70(m,1H),8.45(d,J=8.21Hz,2H),7.98(d,J=8.32Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),7.13(d,J=8.43Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),2.61(t,J=6.75Hz,2H),2.44-2.43(m,1H),2.12(d,J=6.75Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.51-1.30(m,2H),1.19-0.97(m,2H).
98번
Figure pat00144
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.90(s,1H),8.48-8.35(m,1H),7.88-7.73(m,1H),7.48(d,J=8.56Hz,2H),7.44-7.34(m,1H),7.13(d,J=8.71Hz,2H),3.59-3.48(m,2H),2.60(t,J=6.97Hz,2H),2.44-2.30(m,1H),2.12(d,J=6.82Hz,2H),1.85-1.60(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
99번
Figure pat00145
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.89(s,1H),8.68(t,J=6.04Hz,1H),7.93-7.81(m,3H),7.74(t,J=7.40Hz,1H),7.63(t,J=7.40Hz,1H),7.49(d,J=8.34Hz,2H),7.44-7.35(m,3H),7.13(d,J=8.55Hz,2H),3.63-3.51(m,2H),2.61(t,J=7.40Hz,2H),2.44-2.32(m,1H),2.12(d,J=6.88Hz,2H),1.86-1.62(m,5H),1.50-1.32(m,2H),1.18-0.99(m,2H).
100번
Figure pat00146
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s.1H),9.07(d,J=1.90Hz,1H),8.84(t,J=5.29Hz,1H),8.26(dd,J=8.54,2.15Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),8.07(d,J=8.54Hz,1H),7.56-7.44(m,5H),7.13(d,J=8.54Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.62(t,J=6.85Hz,2H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.12 (d, J = 6.79 Hz, 2H), 1.85- 1.61 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 2H), 1.20- 0.98 (m, 2H).
101번
Figure pat00147
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.05(s,1H),9.91(s,1H),9.04(d,J=2.02Hz,1H),8.91(t,J=5.55Hz,1H),8.27(dd,J=8.27,1.76Hz,1H),7.88(d,J=7.38Hz,1H),7.83-7.66(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.49(d,J=8.48Hz,2H),7.13(d,J=8.58Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),2.62(t,J=6.51Hz,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12(d,J=6.80HZ,2H), 1.86 -1.60 (m, 5H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.18 -0.98 (m, 2H).
102번
Figure pat00148
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.91(s,1H),8.81(s,1H),8.39(t,J=6.27Hz,1H),8.14-8.02(m,1H),7.93-7.79(m,1H),7.48(d,J=8.20Hz,2H),7.13(d,J=8.57Hz,2H),3.60-3.49(m,2H),2.60(t,J=6.56Hz,2H),2.44-2.29(m,1H),2.12(d,J=6.68Hz,2H),1.85-1.62(m,5H),1.51-1.31(m,2H),1.16-0.99(m,2H).
103번
Figure pat00149
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.02(s,1H),9.92(s,1H),8.78(t,J=5.85Hz,1H),8.11(d,J=7.68Hz,1H),7.88(dd,J=8.03,1.53Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.47(d,J=8.30Hz,2H),7.42-7.33(m,1H),7.13(d,J=8.30Hz,2H),3.61-3.49(m,2H),2.62((t,J=7.58Hz,2H),2.45-2.30(m,1H),2.12((d,J=6.67Hz,2H),1.85-1.61(m,5H),1.50-1.31(m,2H),1.19-0.99(m,2H).
104번
Figure pat00150
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):12.03(s,1H),9.90(s,1H),8.80(s,1H),8.37(t,J=5.85Hz,1H),7.98(dd,J=7.39,1.53Hz,1H),7.71-7.51(m,3H),7.47(d,J=8.36Hz,2H),7.13(d,J=8.23Hz,2H),3.62-3.48(m,2H),2.60(t,J=6.97Hz,2H),2.44-2.29(m,1H),2.12(d,J=6.27Hz,2H),1.86-1.59(m,5H),1.51-1.30(m,2H),1.21-0.97(m,2H).
105번
Figure pat00151
LC-MS (m/z): 630 (MH+)
[실험예 1]
효소원
인간의 DGAT1의 전장을 코딩하는 cDNA를 포유류 세포발현 벡터 pCMV6에 삽입한 플라스미드(Origene #RC220595)를 리포펙타민(Lipofectamine) 시약 (Invitrogen)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 5시간 동안 Hep3B 세포에 도입한 후 48시간동안 안정화시켰다. 이 세포들을 사흘에 한 번씩 사 주 동안 200 μg/ml G-418(Sigma)을 처리하여 인간의 DGAT1이 과발현되어 안정화된 세포계를 얻었다. 과발현된 세포들은 균질화 완충액(homogenization buffer)[250 mM 수크로스, 10 mM Tris-HCl(pH 7.4), 1 mM EDTA]에 넣어 균질화기(homogenization apparatus)로 용해 한 후 600 xg로 15분 동안 원심분리하여 세포 잔여물을 제거한 후 효소저해 실험에 사용하였다.
효소저해실험
인지질 플래쉬플레이트(Phospholipid FlashPlate)(PerkinElmer Life Sciences)에 200 μM 디올레오일글리세롤(dioleoylglycerol), 100 mM MgCl2, 200 μg BSA, 2.76 μM[14C]oleaoly-CoA,175mMTrisHCl(pH8.0),인간 DGAT1이 과발현된 세포 파쇄물 5 μg/well 혹은 마우스의 간 마이크로솜 0.1 mg/well과 약물을 넣어 25 ℃ 욕조에서 1시간 배양하였다. 100 μl 종결용액(stop solution, 이소프로판올)을 넣고 섞은 뒤 플레이트를 봉합하여 실온에서 O/N 한 후, 다음날 Wallac 1450 Microbeta Trilux Liquid Scintillation Counter and Luminometer(PerkinElmer Life Science)를 이용하여 측정하였다. 대조군은 0.1%의 DMSO만 넣었으며, 배경값으로는 5 μg/well의 인간 DGAT1이 과발현된 세포 파쇄물 혹은 0.1 mg/well 생쥐의 간 마이크로솜 없이 대조군과 동일하게 0.1%의 DMSO만을 넣었다. %저해도의 계산 방법은 아래와 같다.
% 저해도 = 100-((약물의 cpm 값-배경의 cpm값)/(대조군의 cmp 값-배경의 cpm값) X 100)
측정 결과, 인간 DGAT 1 효소활성을 50%로 감소시키는 본 발명의 화합물의 IC50값을 하기 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 인간 DGAT1 IC50 (nM)
4 < 50 nM
6 < 50 nM
7 < 100 nM
11 < 50 nM
15 < 100 nM
19 < 100 nM
21 < 100 nM
22 < 500 nM
27 < 100 nM
31 < 100 nM
33 < 500 nM
37 < 100 nM
41 < 50 nM
47 < 100 nM
49 < 100 nM
51 < 100 nM
56 < 500 nM
58 < 500 nM
60 < 50 nM
64 < 50 nM
65 < 50 nM
66 < 50 nM
68 < 50 nM
69 < 50 nM
73 < 100 nM
75 < 100 nM
79 < 50 nM
86 < 100 nM
87 < 100 nM
93 < 50 nM
94 < 50 nM
95 < 50 nM
105 < 50 nM
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 화합물 4, 6, 11, 41, 60, 64, 65, 66, 68, 69, 79, 93, 94, 95및 105의 베타 알라닌 유도체 화합물은 DGAT1에 대해 우수한 인비트로(INVITRO)억제활성을 보이고 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식1]
    Figure pat00152

    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬기, C3-C7시클로알킬기 또는
    Figure pat00153
    이며;
    A1은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴C1-C7알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C20헤테로아릴기이며;
    R3는 OR30또는 치환되거나 치환되지 않은 아민기이며;
    R30은 수소 또는 C1-C5알킬이다.
  2. 제1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는
    Figure pat00154
    이고,
    상기 A2는 C1-C7알킬기, C3-C7시클로알킬기, C1-C7알콕시기, C5-C20아릴C1-C7알킬, C5-C20아릴기 또는 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 C3-C20헤테로아릴기이고;
    R4는 수소, 서로 독립적으로 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않는 아미노기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20헤테로아릴기이고, s는 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 A2는 페닐, 나프틸, 벤질, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 옥사졸, 피라졸기, 옥사디아졸, 티아졸 또는 인돌인 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2 항에 있어서,
    상기 R4는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬기, 카르복시기, 치환되거나 치환되지 않은C1-C7알킬카보닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C7알콕시기, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7시클로알킬기, C1-C7알콕시카보닐기, 카복시 C1-C7알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C20아릴기, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20헤테로아릴기, 니트로기, 및 아미노기로 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환되는 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 베타 알라닌 유도체는
    1)트랜스-(4-{4-[3-(3,4-디에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    2)트랜스-(4-{4-[3-(3,4-디에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    3)트랜스-4-{4-[3-(4-에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱애시트 메틸 에스터;
    4)트랜스(4-{40[3-(4-에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    5)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    6)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    7)트랜스-[4-(4-{3-[(1-페닐-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    8)트랜스-2-(4-(4-(3-(2-(2,3-디크로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-시클로헥실)-아세틱 에시드;
    9) 트랜스-2-(4-(4-(3-(2-(2,5-디크로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-시클로헥실)-아세틱 에시드;
    10)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    11)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    12)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    13)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    14)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플루오로메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    15)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플루오로메틸-옥사졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    16)트랜스-[4-(4-{3-[(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    17)트랜스-[4-(4-{3-[(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    18)트랜스-[4-(4-{3-[(2-p-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    19)트랜스-[4-(4-{3-[(2-p-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    20)트랜스-[4-(4-{3-[(2-o-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐-)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    21)트랜스-[4-(4-{3-[(2-o-톨일-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    22)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세테이트의 나트륨염;
    23)트랜스-{4-[4-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    24)트랜스-{4-[4-(3-터트-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    25)트랜스-{4-[4-(3-아미노-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터 하이드로클로라이드;
    26)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    27)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    28)트랜스-[4-(4-{3-[(2-메틸-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    29)트랜스-[4-(4-{3-[(2-메틸-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    30)트랜스-[4-(4-{3-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    31)트랜스-[4-(4-{3-[(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    32)트랜스-[4-(4-{3-[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸 에스터;
    33)트랜스-[4-(4-{3-[(4-메틸-2-페닐-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드(Trans-[4-(4-{3-[(4-Methyl-2-phenyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid);
    34)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    35)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-클로로-페닐)-4-메틸-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    36)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    37)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    38)트랜스[4-(4-{3-[(2-메톡시-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터(Trans[4-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetic acid methyl ester);
    39)트랜스[4-(4-{3-[(2-메톡시-4-트리플로오로메틸-티아졸-5-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    40)트랜스-{4-[4-(3-{[4-트리플로오로메틸-2-(6-트리플로오로메틸-피리딘-3-일아미노)-티아졸-5-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    41)트랜스-2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르복실에시드{2-[4-(4-카바모일메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸}-아마이드;
    42)트랜스-{4-[4-(3-{[5-(2-트리플로오로메틸-페닐)-이소옥사졸-3-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    43)트랜스-{4-[4-(3-{[5-(2-트리플로오로메틸-페닐)-이소옥사졸-3-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    44)트랜스-[4-(4-{3-[(1-o-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    45)트랜스-[4-(4-{3-[(1-o-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    46)트랜스-[4-(4-{3-[(1-p-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    47)트랜스-[4-(4-{3-[(1-p-톨일-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    48)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    49)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    50)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(2-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    51)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(2-클로로-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    52)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-메톡시-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드메틸에스터;
    53)트랜스-{4-[4-(3-{[1-(4-메톡시-페닐)-3-트리플로오로메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    54)트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드 메틸에스터;
    55)트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-1H-인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    56)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(4-플루오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    57)트랜스-[4-(4-{3-[2-(4-트리플로오로메톡시-페닐)-아세틸아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    58)트랜스-(4-{4-[3-(4-사이클로프로필메톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    59)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플로오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    60)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    61)트랜스-(4-{4-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드 메틸에스터;
    62)트랜스(4-{4-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    63)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드 메틸에스터;
    64)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    65)트랜스- {4-[4-(3-{[2-(2-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    66)트랜스-{4-[4-(3-{[5-트리플로오로메틸-2-(2-트리플로오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    67)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(3-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    68)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    69)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염;
    70)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    71)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-메톡시-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    72)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    73)트랜스- {4-[4-(3-{[2-(2-클로로-6-플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    74)트랜스-[4-(4-{3-[(2'-메틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    75)트랜스-[4-(4-(3-(2',6'-디메틸비페닐-4-카르보닐아미노)프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드;
    76)트랜스- [4-(4-{3-[4-(4-카복시메틸-사이클로헥실)-벤조일아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    77)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-니트로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    78)트랜스- [4-(4-{3-[(비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    79)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염;
    80)트랜스-[4-(4-{3-[(나프탈렌-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]아세틱 에시드;
    81)트랜스-4-(4-{2-[4-(4-메톡시카르보닐메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸카바모일}-페녹시)-사이클로헥산카르복실릭에시드 에틸에스터;
    82)시스,트랜스-4-(4-{2-[4-(4-카복시메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸카바모일}-페녹시)-사이클로헥산 카르복실릭에시드;
    83)트랜스-[4-(4-{3-[(4-플로오로-나프탈렌-1-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    84)트랜스-[4-(4-(3-(2',6'-디클로로비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드;
    85)트랜스-{4-[4-(3-{[3-(2-클로로-6-플로오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    86)트랜스-[4-(4-{3-[(2'-클로로-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    87)트랜스-[4-(4-{3-[(5-클로로-2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    88)트랜스-[4-(4-(3-(2',6'-디플로오로비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드;
    89)트랜스-[4-(4-(3-(2',4'-디플로오로비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드;
    90)트랜스-[4-(4-(3-(2'-에틸비페닐-4-카르보닐아미노)-프로피오닐아미노)페닐)사이클로헥실]아세틱 에시드;
    91)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    92)트랜스-[4-(4-{3-[(5-페닐-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    93)트랜스-[4-(4-{3-[(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    94)트랜스-[4-(4-{3-[(2-클로로-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    95)트랜스-{4-[4-(3-{[5-클로로-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    96)트랜스-(4-{4-[3-(4-피리미딘-5-일-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    97)트랜스-(4-{4-[3-(4-피리미딘-2-일-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    98)트랜스-{4-[4-(3-{[5-클로로-2-(2,4,5-트리플로오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    99)트랜스-[4-(4-{3-[(2'-트리플로오로메틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    100)트랜스-[4-(4-{3-[(6-페닐-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    101)트랜스-{4-[4-(3-{[6-(2-트리플로오로메틸-페닐)-피리딘-3-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    102)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4,5-트리플로오로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    103)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-이요도-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    104)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드; 및
    105) 트랜스-(4-(4-(3-(2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플로오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-사이클로헥실) 아세틱 에시드;

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 베타 알라닌 유도체는
    4)트랜스(4-{40[3-(4-에톡시-벤조일아미노)-프로피오닐아미노]-페닐}-사이클로헥실)-아세틱 에시드;
    6)트랜스-[4-(4-{3-[(2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    11)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    41)트랜스-2-페닐-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르복실에시드{2-[4-(4-카바모일메틸-사이클로헥실)-페닐카바모일]-에틸}-아마이드;
    60)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-플로오로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    64)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    65)트랜스- {4-[4-(3-{[2-(2-브로모-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    66)트랜스-{4-[4-(3-{[5-트리플로오로메틸-2-(2-트리플로오로메틸-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    68)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드;
    69)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2,6-디클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염;
    79)트랜스-{4-[4-(3-{[2-(2-클로로-페닐)-5-트리플로오로메틸-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세테이트의 나트륨염;
    93)트랜스-[4-(4-{3-[(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드;
    94)트랜스-[4-(4-{3-[(2-클로로-비페닐-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-페닐)-사이클로헥실]-아세틱 에시드; 및
    95)트랜스-{4-[4-(3-{[5-클로로-2-(2-클로로-페닐)-옥사졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-페닐]-사이클로헥실}-아세틱 에시드; 및
    105) 트랜스-(4-(4-(3-(2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플로오로메틸)옥사졸-4-카복스아미도)-프로판아미도)-페닐)-사이클로헥실) 아세틱 에시드;
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 베타 알라닌 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 베타 알라닌 유도체, 이의 약제학적 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 디아실글리세롤 아실전이효소 1(DGAT1)의 활성 억제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 항비만제 또는 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제약 작용제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 DGAT1 활성억제와 관련된 질환은 비만, 당뇨병, 이상지방혈증, 지방간, 인슐린 저항성 증후군 또는 간염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 당뇨병는I형 당뇨병, II형 당뇨병, 특발성 I형 당뇨병 (Ib형), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기-발병 2형 당뇨병 (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 유전성 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 이상지방혈증은 고지혈증인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 간염은 C형 간염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 9 항에 있어서, 상기 인슐린 저항성 증후군은 인슐린 저항성에 의한 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 및 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 질환을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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