CN104254519B - 贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物 - Google Patents

贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104254519B
CN104254519B CN201380022350.1A CN201380022350A CN104254519B CN 104254519 B CN104254519 B CN 104254519B CN 201380022350 A CN201380022350 A CN 201380022350A CN 104254519 B CN104254519 B CN 104254519B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
cyclohexyl
trans
propanoylamino
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380022350.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104254519A (zh
Inventor
安镇熙
H·S·帕吉列
李相达
金奇映
郑元勋
裴明爱
宋镇淑
金侊禄
郭贤贞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Handok Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Handok Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT, Handok Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Publication of CN104254519A publication Critical patent/CN104254519A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104254519B publication Critical patent/CN104254519B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物。本发明的新型的贝塔丙氨酸衍生物和其药学上允许的盐通过有效抑制作为催化中性脂肪合成最终步骤的酶的DGAT1的活性，能够有效用作选自肥胖、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群和肝炎中的各种各样的脂质代谢相关疾病的预防或治疗用药物组合物。

Description

贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物。
背景技术
在全世界范围内广泛发病的代谢症候群(metabolicsyndrome)伴有糖尿病、高血压、脂质代谢异常、胰岛素抵抗性等，这些疾病增加相互之间的发生风险，是与老化、压力和免疫功能低下等多元化生物体代谢变化相关的共同疾病。肥胖不仅是外观上问题，还会诱发脂肪肝、高血压、糖尿病、心血管系统疾病等慢性疾病。
作为国内外销售的肥胖治疗药，有美国FDA认可的以奥利司他(orlistat)为主要原料的赛尼可(Xenical)。抑制脂肪酶的作用的赛尼可的情况，表现出脂肪便、产气、脂溶性维他命吸收低下等胃肠系统副作用。此外，其间作为抗肥胖药剂开发出的制品中，有相当数量的制品因严重的副作用而禁止销售。例如，氨茶碱虽然具有卓越的体脂肪分解效果，但被报道对精神神经系统、循环系统、消化系统有宽范围的副作用，芬氟拉明、右芬氟拉明、托吡酯、麻黄碱等也被认定为是不适合治疗肥胖的药物而禁止销售。如上所述，现有的医药品在克服宽范围的慢性疾病方面表现出局限性和副作用，所以就持续地兴起对于开发同时具有稳定性和功效的新的代谢疾病治疗药的要求。
在整个本说明书中参考了多篇论文和专利文献，并表示了其引用。引用的论文和专利文献的公开内容其整体作为参考被插入到本说明书中，从而更明确地说明本领域水平和本发明的内容。
发明内容
本发明人为了通过挖掘对DGAT1(diacylglycerolacyltransferase1)具有抑制活性作用的化合物，以开发出能够有效预防或治疗各种各样脂质代谢异常疾病(disordersoflipidmetabolism)的组合物而进行了深入的研究和努力。其结果发现尚未被人们所知的下述化学式1的贝塔丙氨酸衍生物具有能够有意抑制DGAT1活性的事实，由此完成了本发明。
由此，本发明的目的是提供新型的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。
本发明的另一目的是提供将本发明的贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐或其溶剂合物作为有效成分包含的对于肥胖、糖尿症、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群或肝炎的预防或治疗用药物组合物。
本发明的另一目的和益处将通过下述具体实施方式、权利要求书和附图更加明确，这些仅是用于示例性地说明，如权利要求范围所示，并非是限制本发明。
为了实现上述目的，本发明提供下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。
下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐：
【化学式1】
上述化学式中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或
A1为取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C5-C20芳基C1-C7烷基、取代或未取代的C5-C20芳基或者各自独立地为含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3-C20杂芳基；
R3为OR30或为取代或未取代的胺基；
R30为氢或C1-C5烷基。
另外，本发明涉及与二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性抑制相关的疾病的预防或治疗用药物组合物，其包含上述化学式1的贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐或其溶剂合物作为有效成分。
本发明的新型的贝塔丙氨酸衍生物和其药学上允许的盐通过有效抑制作为催化中性脂肪合成最终步骤的酶的DGAT1的活性，能够有效用作选自肥胖、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群和肝炎中的各种各样脂质代谢相关疾病的预防或治疗用药物组合物。
具体实施方式
下面，更具体地说明本发明。此时使用的技术用语和科学用语，如果没有其他定义的话则表示本领域技术人员通常理解的意思，在以下说明中省略对于会不必要地影响到本发明主旨的公知功能和结构的说明。
本说明书中，术语"烷基"表示直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丁基、戊基或己基等。C1-C5烷基表示具有碳原子数1至5的烷基单元的烷基，C1-C5烷基取代的情况并不包含取代基的碳原子数。
本说明书中，术语"卤素"表示卤族元素，例如包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中，术语"芳基"表示全部或部分不饱和且具有芳香性(aromaticity)的取代或未取代的单环或多环碳环。
本说明书中，术语"杂芳基"表示在环中包含氧、硫或氮作为杂原子的杂环芳香族基团。杂原子的个数为1-4，优选为1-2。杂芳基中芳基优先为单芳基或二芳基。
本说明书中，术语"异常脂质血症(dyslipidemia)"是包含高血脂症的概念，除了因血液内的脂肪数值的增加而表现出的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL-胆固醇血症以外，还有因脂蛋白的代谢异常等问题而表现出的非正常脂质状态。
本说明书中，术语"脂肪肝"是指因肝的脂质代谢障碍而过量脂肪蓄积在肝细胞的状态，更具体地是表示脂肪在肝的重量中所占比率超过5％的状态。用本发明的组合物预防或治疗的疾病还包括心绞痛、心肌梗塞、脑卒中、动脉硬化、脂肪肝和胰腺炎等各种各样的脂肪肝的合并症。
本说明书中，术语"胰岛素抵抗性"是指因用于降低血糖的胰岛素的功能下降而细胞无法有效燃烧葡萄糖的状态。当胰岛素抵抗性高时，人体就生成过多的胰岛素，而导致高血压、异常脂质血症、心脏病和糖尿病等。尤其第2型糖尿病的情况下，由于肌肉和脂肪组织无法认清胰岛素的增加，所以胰岛素不起作用。
本说明书中，"胰岛素抵抗性症候群"是总称因上述胰岛素抵抗性而诱发的疾病的概念，是指对胰岛素作用的细胞抵抗性、高胰岛素血症以及超低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)和中性脂肪的增加、高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)的减少以及高血压等为特征的疾病，是被认为心血管疾病和第2型糖尿病的危险因子的概念(ReavenGM,Diabetes,37:1595-607,(1988))。另外，胰岛素抵抗性被认为与高血压、糖尿症和吸烟等危险因素一起增加细胞内氧化应激，改变信号传达体系，诱发炎症反应而发生粥状硬化症(FreemanBAetal,LabInvest47:412-26,(1982)),KawamuraMetal,JClinInvest94:771-8,(1994))。
本说明书中，术语"肝炎"是指因引起炎症的细胞(inflammatorycell)的存在而肝细胞或肝组织受到炎症导致的损伤的疾病。更优选地，由本发明的组合物预防或治疗的肝炎为C型肝炎。
根据本发明的优选的实施方式，由本发明的组合物治疗的异常脂质血症为高血脂症。
本说明书中使用的术语"高血脂症"是指因中性脂肪和胆固醇等的脂肪代谢不能正常实现使得血液中的脂肪量过多而诱发的疾病，更具体地，高血脂症包括血液中的中性脂肪、LDL胆固醇、磷脂质和游离脂肪酸等脂质成分增加的状态下发生频率高的高胆固醇血症或高甘油三酯血症。
本发明人为了通过挖掘对二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1；diacylglycerolacyltransferase1)具有抑制活性作用的化合物，开发出能够有效预防或治疗由非正常性DGAT1的活性诱发的各种各样脂质代谢异常疾病疾病(disordersoflipidmetabolism)的组合物而进行了深入的研究和努力。其结果发现尚未被人们所知的上述化学式1的贝塔丙氨酸衍生物具有能够有意抑制DGAT1活性的事实。
作为催化中性脂肪合成最终步骤的酶的DGAT1(diacylglycerolacyltransferase1)常驻于内质网(ER,endoplasmicreticulum)，将脂肪分子酰化(acylation)而储存为中性脂肪形态。当抑制DGAT1而抑制中性脂肪的生物合成时，脂肪组织内的脂肪的蓄积就会被抑制，脂肪细胞的尺寸减小，运动量增加和解偶联(uncoupling)蛋白质表达增加而能量消耗增加，从而由高脂肪膳食诱导的体重增加就会被抑制。另外，DGAT抑制被认为通过在骨骼肌、肝、胰腺等非脂肪组织(non-adiposetissue)抑制脂肪蓄积，而改善胰岛素抵抗性。
DGAT1还参与到肝的脂肪储存，有报道是在抑制DGAT1活性时HCV(hepatitisCvirus)不能生成感染性病毒粒子(EvaHerkeretal,EfficienthepatitisCvirusparticleformationrequiresdiacylglycerolacyltransferase-1,NatureMedicine16:1295-1298(2010))。因此，有效抑制DGAT1活性的本发明组合物能够被有效用作抑制二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性相关的疾病的预防或治疗用药物组合物，特别是，不仅对于肥胖、糖尿症、异常脂质血症、脂肪肝和胰岛素抵抗性症候群等各种各样脂质代谢异常疾病，并且对于肝炎也可作为有效的预防和治疗药。
本发明的化合物为下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。
[化学式1]
上述化学式中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或
A1为取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C5-C20芳基C1-C7烷基、取代或未取代的C5-C20芳基或者各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3-C20杂芳基；
R3为OR30或为取代或未取代的胺基；
R30为氢或C1-C5烷基。
就上述A1中可被取代的C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、C5-C20芳基C1-C7烷基、C5-C20芳基或者各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3-C20杂芳基而言，各自独立地可被选自卤素、取代或未取代的C1-C7烷基、羧基、取代或未取代的C1-C7烷基羰基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、C1-C7烷氧羰基、羧基C1-C7烷基、取代或未取代的C5-C20芳基、含有选自氧、氮和硫中的1至2个以上杂原子的取代或未取代的C3-C20杂芳基、硝基和氨基中的一个以上的取代基取代，进而可被选自卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基和C1-C7烷氧基中的一个以上进一步取代。
更具体地，上述化学式1中，R1和R2各自独立地为氢或
上述A2为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、C5-C20芳基或各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3-C20杂芳基；
R4为氢、各自独立地为卤素、取代或未取代的C1-C7烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C5-C20芳基或者含有选自氧、氮和硫中的1至2个以上杂原子的取代或未取代的C3-C20杂芳基，s为0至3的整数。
更优选地是，上述A2为苯基、萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、唑基、吡唑基、二唑基、噻唑基或吲哚基的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。
是上述R4各自独立地被选自卤素、取代或未取代的C1-C7烷基、羧基、取代或未取代的C1-C7烷基羰基、取代或未取代的C1-C7烷氧基、取代或未取代的C3-C7环烷基、C1-C7烷氧羰基、羧基C1-C7烷基、取代或未取代的C5-C20芳基、含有选自氧、氮和硫中的1至2个以上杂原子的取代或未取代的C3-C20杂芳基、硝基和氨基中的一个以上的取代基进一步取代的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。
更具体地，是上述R4独立地被选自卤素；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C1-C7芳基；羧基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C1-C7烷基羰基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C1-C7烷氧基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C3-C7环烷基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C1-C7烷氧羰基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的羧基C1-C7芳基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C5-C20芳基；含有选自氧、氮和硫中的1至2个以上杂原子的由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的C3-C20杂芳基；由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的硝基；以及由卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基或C1-C7烷氧基取代的或未取代的氨基中的一个以上取代基进一步取代的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐。
根据本发明的优选的实施方式，本发明的由化学式1表示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐可选自下述化合物1至105。
1)反式-(4-{4-[3-(3,4-二乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(Trans-(4-{4-[3-(3,4-Diethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacidmethylester)；
2)反式-(4-{4-[3-(3,4-二乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(Trans-(4-{4-[3-(3,4-Diethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)；
3)反式-4-{4-[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(Trans-(4-{4-[3-(4-Ethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacidmethylester)；
4)反式(4-{40[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(Trans-(4-{4-[3-(4-Ethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)；
5)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基}-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
6)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
7)反式-[4-(4-{3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(1-Phenyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
8)反式-2-(4-(4-(3-(2-(2,3-二氯苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)-乙酸(Trans-2-(4-(4-(3-(2-(2,3-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)-propanamido)-phenyl)-cyclohexyl)-aceticacid)；
9)反式-2-(4-(4-(3-(2-(2,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)-乙酸(Trans-2-(4-(4-(3-(2-(2,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)-propanamido)-phenyl)-cyclohexyl)-aceticacid)；
10)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
11)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
12)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
13)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
14)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-oxazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
15)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-oxazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)
16)反式-[4-(4-{3-[(5-苯基-[1,2,4]二唑-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazole-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
17)反式-[4-(4-{3-[(5-苯基-[1,2,4]二唑-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(5-Phenyl-[1,2,4]oxadiazole-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
18)反式-[4-(4-{3-[(2-对甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(2-p-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
19)反式-[4-(4-{3-[(2-对甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-p-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
20)反式-[4-(4-{3-[(2-邻甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基-)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(2-o-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
21)反式-[4-(4-{3-[(2-邻甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-o-Tolyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
22)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的钠盐(Sodium；trans-[4-(4-{3-[(2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-acetate)；
23)反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
24)反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-Tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
25)反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯盐酸盐(Trans-{4-[4-(3-Amino-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylesterhydrochloride)；
26)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
27)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
28)反式-[4-(4-{3-[(2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(2-Methyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
29)反式-[4-(4-{3-[(2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-Methyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
30)反式-[4-(4-{3-[(5-甲基-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
31)反式-[4-(4-{3-[(5-甲基-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(5-Methyl-2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
32)反式-[4-(4-{3-[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(4-Methyl-2-phenyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
33)反式-[4-(4-{3-[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(4-Methyl-2-phenyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
34)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-4-methyl-thiazole-5-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
35)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Chloro-phenyl)-4-methyl-thiazole-5-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
36)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
37)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
38)反式[4-(4-{3-[(2-甲氧基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(trans[4-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
39)反式[4-(4-{3-[(2-甲氧基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(trans[4-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
40)反式-{4-[4-(3-{[4-三氟甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[4-Trifluoromethyl-2-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-ylamino)-thiazole-5-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
41)反式-2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(4-氨基甲酰甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基}-酰胺(Trans-2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylicacid{2-[4-(4-carbamoylmethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amide)；
42)反式-{4-[4-(3-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异唑-3-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[5-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
43)反式-{4-[4-(3-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异唑-3-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[5-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
44)反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(1-o-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
45)反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(1-o-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
46)反式-[4-(4-{3-[(1-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(1-p-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
47)反式-[4-(4-{3-[(1-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(1-p-Tolyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
48)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[1-(4-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
49)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[1-(4-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
50)反式-{4-[4-(3-{[1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[1-(2-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
51)反式-{4-[4-(3-{[1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[1-(2-Chloro-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
52)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[1-(4-Methoxy-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
53)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[1-(4-Methoxy-phenyl)-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
54)反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(Trans-[4-(4-{3-[(5-Chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacidmethylester)；
55)反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(5-Chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
56)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(4-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
57)反式-[4-(4-{3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[2-(4-Trifluoromethoxy-phenyl)-acetylamino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
58)反式-(4-{4-[3-(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(Trans-(4-{4-[3-(4-Cyclopropylmethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)；
59)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
60)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
61)反式-(4-{4-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(Trans-(4-{4-[3-(4-Chloro-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacidmethylester)；
62)反式(4-{4-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(trans(4-{4-[3-(4-Chloro-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)；
63)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacidmethylester)；
64)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
65)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
66)反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[5-trifluoromethyl-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
67)反式-{4-[4-(3-{[2-(3-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(3-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
68)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
69)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐(Sodium；trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate)；
70)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-5-methyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
71)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-methoxy-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
72)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-difluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
73)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯-6-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-6-fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
74)反式-[4-(4-{3-[(2'-甲基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2'-methyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
75)反式-[4-(4-(3-(2',6'-二甲基联苯-4-羰基氨基)丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸(Trans-[4-(4-(3-(2',6'-dimethylbiphenyl-4-carbonylamino)propionylamino)phenyl)cyclohexyl]aceticacid)；
76)反式-[4-(4-{3-[4-(4-羧甲基-环己基)-苯甲酰基氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[4-(4-carboxymethyl-cyclohexyl)-benzoylamino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
77)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-硝基苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-nitro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
78)反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
79)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐(Sodium；trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate)；
80)反式-[4-(4-{3-[(萘-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(naphthalene-2-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
81)反式-4-(4-{2-[4-(4-甲氧羰基甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基氨基甲酰}-苯氧基)-环己烷羧酸乙酯(Trans-4-(4-{2-[4-(4-methoxycarbonylmethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-phenoxy)-cyclohexanecarboxylicacidethylester)；
82)顺式,反式-4-(4-{2-[4-(4-羧甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基氨基甲酰}-苯氧基)-环己烷羧酸(Cis,trans-4-(4-{2-[4-(4-carboxymethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-phenoxy)-cyclohexanecarboxylicacid)；
83)反式-[4-(4-{3-[(4-氟萘-1-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(4-fluoro-naphthalene-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
84)反式-[4-(4-(3-(2',6'-二氯联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸(Trans-[4-(4-(3-(2',6'-dichlorobiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]aceticacid)；
85)反式-{4-[4-(3-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-异唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[3-(2-chloro-6-fluoro-phenyl)-5-methyl-isoxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
86)反式-[4-(4-{3-[(2'-氯联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Tran-[4-(4-{3-[(2'-chloro-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
87)反式-[4-(4-{3-[(5-氯-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(5-chloro-2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
88)反式-[4-(4-(3-(2',6'-二氟联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸(Trans-[4-(4-(3-(2',6'-difluorobiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]aceticacid)；
89)反式-[4-(4-(3-(2',4'-二氟联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸(Trans-[4-(4-(3-(2',4'-difluorobiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]aceticacid)；
90)反式-[4-(4-(3-(2'-乙基联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸(Trans-[4-(4-(3-(2'-ethylbiphenyl-4-carbonylamino)-propionylamino)phenyl)cyclohexyl]aceticacid)；
91)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-phenyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
92)反式-[4-(4-{3-[(5-苯基-吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(5-Phenyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
93)反式-[4-(4-{3-[(4'-乙基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(4'-ethyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
94)反式-[4-(4-{3-[(2-氯联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-chloro-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
95)反式-{4-[4-(3-{[5-氯-2-(2-氯苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[5-chloro-2-(2-chloro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
96)反式-(4-{4-[3-(4-嘧啶-5-基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(Trans-(4-{4-[3-(4-pyrimidin-5-yl-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)
97)反式-(4-{4-[3-(4-嘧啶-2-基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(Trans-(4-{4-[3-(4-pyrimidin-2-yl-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)；
98)反式-{4-[4-(3-{[5-氯-2-(2,4,5-三氟苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[5-chloro-2-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
99)反式-[4-(4-{3-[(2'-三氟甲基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2'-trifluoromethyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
100)反式-[4-(4-{3-[(6-苯基-吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(6-phenyl-pyridine-3-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
101)反式-{4-[4-(3-{[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[6-(2-trifluoromethyl-phenyl)-pyridine-3-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
102)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,4,5-三氟苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
103)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-碘苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-iodo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
104)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；和
105)反式-(4-(4-(3-(2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)乙酸(Trans-(4-(4-(3-(2-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)propanamido)phenyl)cyclohexyl)aceticacid)。
根据本发明的更优选的实施方式，本发明的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐选自下述化合物4、6、11、41、60、64、65、66、68、69、79、93、94、95和105。
4)反式(4-{40[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸(Trans-(4-{4-[3-(4-Ethoxy-benzoylamino)-propionylamino]-phenyl}-cyclohexyl)-aceticacid)；
6)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
11)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
41)反式-2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(4-氨基甲酰甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基}-酰胺(Trans-2-Phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carboxylicacid{2-[4-(4-carbamoylmethyl-cyclohexyl)-phenylcarbamoyl]-ethyl}-amide)；
60)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Fluoro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
64)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
65)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2-Bromo-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
66)反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[5-trifluoromethyl-2-(2-trifluoromethyl-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
68)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；
69)反式-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐(Sodium；trans-{4-[4-(3-{[2-(2,6-dichloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate)；
79)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐(Sodium；trans-{4-[4-(3-{[2-(2-chloro-phenyl)-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-acetate)；
93)反式-[4-(4-{3-[(4'-乙基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(4'-ethyl-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
94)反式-[4-(4-{3-[(2-氯联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(Trans-[4-(4-{3-[(2-chloro-biphenyl-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-phenyl)-cyclohexyl]-aceticacid)；
95)反式-{4-[4-(3-{[5-氯-2-(2-氯苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(Trans-{4-[4-(3-{[5-chloro-2-(2-chloro-phenyl)-oxazole-4-carbonyl]-amino}-propionylamino)-phenyl]-cyclohexyl}-aceticacid)；和
105)反式-(4-(4-(3-(2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)乙酸(Trans-(4-(4-(3-(2-(2,6-dichloro-4-fluorophenyl)-5-(trifluoromethyl)oxazole-4-carboxamido)propanamido)phenyl)cyclohexyl)aceticacid)。
根据本发明，上述列举的15种化合物在DGAT1活性抑制方面具有50nM以下的非常低的抑制浓度(IC50)值。由此，这些可以被用于对于各种各样脂质代谢异常疾病和肝炎非常有效的治疗组合物。
根据本发明的另一方式，本发明提供将本发明的贝塔丙氨酸衍生物、其药学上允许的盐或其溶剂合物作为有效成分包含的与抑制活性相关的疾病的预防或治疗用药物组合物，作为其例子可以举出肥胖、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群或肝炎的预防或治疗用药物组合物。
根据本发明的优选的实施方式，用本发明的组合物治疗的胰岛素抵抗性症候群是选自因胰岛素抵抗性而产生的肥胖、高血压、动脉硬化、高血脂症、高胰岛素血症、非酒精性脂肪肝和糖尿病中的一种或其以上的疾病。
本说明书中使用的术语"糖尿病"表示引起葡萄糖-不耐症(intolerance)的胰岛素相对或绝对不足为特征的慢性疾病。用本发明组合物预防或治疗的糖尿症包含所有种类的糖尿病，例如，可以选自I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发2型糖尿病(EOD)、青少年-发病非定型糖尿病(YOAD)、青少年成熟期发病糖尿病(MODY)、营养失调-关联糖尿病、遗传性糖尿病和妊娠性糖尿病。包括第1型糖尿症、第2型糖尿症。第1型糖尿症是胰岛素依赖性糖尿病，主要因β-细胞破坏而引起，第2型糖尿症是胰岛素非依赖性糖尿病，是因饮食后胰岛素分泌不充分或胰岛素耐受而诱发。
本发明的组合物可以用作肥胖、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群或肝炎等脂质代谢异常的预防或治疗用药物组合物。
本发明的组合物可以进一步包含抗肥胖剂或抗糖尿病剂中的一种以上的制药作用剂。例如，抗肥胖剂可以选自迪罗他派(dirlotapide)、米瑞他匹(Mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918(CAS号403987)、CAS号913541-47-6、氯卡色林(lorcaserin)、新利司他(Cetilistat)、PYY3-36、纳曲酮(naltrexone)、油酰雌酮(oleoyl-estrone)、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、瘦素(leptin)、利拉鲁肽(liraglutide)、溴麦角环肽(bromocriptine)、奥利司他(orlistat)、艾塞那肽(exenatide)、AOD-9604(CAS号221231-10-3)和西布曲明(sibutramine)中。
上述抗糖尿病剂可以选自二甲双胍(metformin)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺氮草脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星-Q(pradimicin-Q)、萨卜他丁(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)、匹格列酮(pioglitazone)、罗西格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、艾塞那肽-3(exendin-3)、艾塞那肽-4(exendin-4)、曲斯奎敏(trodusquemine)、白藜芦醇(reservatrol)、黑尔提奥萨(hyrtiosal)提取物、西他列汀(sitagliptin)、维达列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和沙克列汀(saxagliptin)中，但并不限定于此。
当本发明的组合物被用于制造药物组合物时，本发明的药物组合物包含药学上允许的载体。包含于本发明的药物组合物中的药学上允许的载体是制剂时通常使用的物质，包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油等，但并不限定于此。本发明的药物组合物除了上述成分外还可以进一步包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。关于适宜的药学上允许的载体和制剂，详细记载于Remington'sPharmaceuticalSciences(19thed.,1995)中。
本发明的药物组合物可以经口或非经口给药，非经口的情况，可以通过静脉注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射、经皮给药等来给药。
本发明的药物组合物的适宜的给药量可以根据制剂化方法、给药方式、患者年龄、体重、性别、疾病状态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度和反应感应性等因素等来处理成各种各样。本发明的药物组合物的一日给药量例如为0.001-100㎎/㎏。
本发明的药物组合物可以根据本领域技术人员容易实施的方法，利用药学上允许的载体和/或赋形剂，以通常的制剂进行剂型化，制造成单位用量形态或者内置于多用量容器内。通常的剂型是指例如经口(片剂、胶囊、粉剂)、口腔内、舌底、直肠内、阴道内、鼻腔内、局部或非经口(包含静脉内、海绵体内、肌肉内、皮下和管内)给药剂型。例如，根据本发明的化合物能够以含有淀粉或乳糖的片剂形态、或者单独或含有赋形剂的胶囊形态、或者含有赋予味道或赋予颜色的化学药品的酏剂或悬浮剂形态进行经口、口腔内或舌底给药。液体制剂则与如悬浮剂(例如，甲基纤维素、威泰普首(Witepsol)这样的半合成甘油酯或者杏仁油(apricotkerneloil)和PEG-6酯的混合物或者PEG-8和辛酸/癸酸甘油酯的混合物这样的甘油酯混合物)这种药学上允许的添加剂一起制造。另外，通过非经口例如静脉内、海绵体内、肌肉内、皮下和管内注射的情况，最优选的是以无菌水溶液形态使用，此时，上述溶液为了具有与血液的等张性，还可以含有其他物质(例如盐(salt)或甘露醇、葡萄糖这样的单糖)。
本发明的贝塔丙氨酸衍生物能够以药学上允许的盐的形态使用，作为盐可以使用由药学上允许的游离酸(freeacid)形成的酸加成盐。酸加成盐可以由盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸这样的无机酸类、脂肪族单和二羧酸盐、苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐和链烷二酸盐、芳香族酸类、脂肪族和芳香族磺酸类这样的无毒性有机酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸这样的有机酸得到。作为这样的药学上无毒的盐类，包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1,4-丁烯二酸盐、1,6-己二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐，但并不限于此。
根据本发明的酸加成盐，可以通过通常的方法，例如将化学式1的衍生物溶解于有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等中，加入有机酸或无机酸，将生成的沉淀物过滤、干燥而制造，或者将溶剂和过量的酸减压蒸馏后干燥或在有机溶剂中结晶化而制造。
另外，可以使用碱来制造药学上允许的金属盐。至于碱金属或碱土金属盐是，例如将化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解化合物盐，蒸发滤液并干燥而获得。此时，作为金属盐，从制药上来说制造钠、钾、钙盐是合适的。另外，与其对应的银盐是通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如硝酸银)反应而获得。另外，本发明除了上述化学式1表示的贝塔丙氨酸衍生物和其药学上允许的盐以外，还包括能够由其制造的溶剂合物、水合物、立体异构体等。
另外，本发明的化合物可以含有一个以上的非对称碳原子，以消旋体和光学活性形态存在。这种化合物和镜像异构体全部包含在本发明的范畴内。
进而，本发明的化合物不仅能够与制药上允许的溶剂例如水、乙醇等以非溶剂化的形态，还能够以溶剂化的形态存在。通常，溶剂化的形态被认为与为了本发明的目的而非溶剂化的形态等同。化合物能够以一个以上的晶体状态，即以共晶、多晶形态存在，但也能够以无定型固体形态存在。如上所述的形态全都包含在本发明和权利要求范围内。
根据本发明的由上述化学式1表示的贝塔丙氨酸衍生物，如下述反应式1所示，可以通过将下述化学式A的化合物与贝塔丙氨酸衍生物反应而合成由化合物B表示的衍生物。化合物B在酸性条件下反应而变成化合物C，将其与各种各样有机酸进行偶联则可以合成出各种各样的化学式1的化合物。
反应式1
另外，化学式1的化合物可以通过反应式2的方法来制造。将各种各样的有机酸和贝塔丙氨酸甲酯进行偶联而合成化学式D的化合物后，将其与化学式A化合物进行偶联就可以制造化学式E的化合物。化学式E的化合物可以通过水解或与其他取代基反应而制造出多种多样种类的化学式1的最终化合物。
反应式2
下面，说明各个贝塔丙氨酸衍生物的具体合成方法如下。
下面，通过制造例、实施例和实验例来详细说明本发明。只是，下述实施例和实验例只是用于示例本发明，本发明的内容并不被下述实施例所限定。
[制造例1]
[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯的制造
步骤1:[4-(4-羟基苯基)-亚环己基]-乙酸甲酯
在溶解于无水四氢呋喃(655mL)的三甲基膦酰基乙酸酯(22.8mL,0.15mol)溶液中，在0℃氮气下添加与NaH矿物油(7.6g,0.19mol)混合的60％悬浮液。在25℃下慢慢添加溶解于四氢呋喃(525mL)的4-(4-羟基苯基)-环己酮(25g,0.13mol)溶液。然后将反应混合物在常温搅拌5小时，用水冷却后，用乙酸乙酯萃取。将汇集的有机相(organicphase)用盐水(brine)洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下去除溶剂，获得白色固体(31.3g,97％)状态的[4-(4-羟基苯基)-亚环己基]-乙酸甲酯。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，7.00(s，J＝8Hz，2H)，6.65(d，J＝7.8HZ)，5.69(s，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.60(s，3H)，2.76-2.63(m，1H)，2.42-2.24(m，2H)，2.07-1.86(m，3H)，1.57-1.33(m，2H).
步骤2:反式[4-(4-羟基苯基)-环己基]-乙酸甲酯
将[4-(4-羟基苯基)-亚环己基]-乙酸甲酯(29g,0.12mol)和10％pd/c(2.9g)放入乙酸乙酯中，在25℃氢气下搅拌24小时。用硅藻土过滤反应混合物，在真空中浓缩而获得黄色固体。将混合物溶解于热乙酸乙酯(29mL)中，冷却至环境温度。在冰水中再次冷却后，过滤沉淀物，用乙酸乙酯(15mL)洗涤，获得白色固体的反式[4-(4-羟基苯基)-环己基]-乙酸甲酯(12.6g,43％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，4.66(s，1H)，3.68(s，3H)，2.44-2.35(m，1H)，2，24(d，J＝6.9Hz，2H)，1.90-1.78(m，5H)，1.50-1.39(m，2H)，1.19-1.07(m，2H).
步骤3:[4-(4-三氟甲磺酰氧苯基)-环己基]-乙酸甲酯
在溶解于CH2Cl2的[4-(4-羟基苯基)-环己基]-乙酸甲酯(9.6g,38.66mmol)和三氟甲磺酸(8.1mL,48.32mmol)溶液中，在0℃滴加三乙胺(8.1mL,57.99mmol)。将反应混合物暖至环境温度后搅拌5小时。将反应混合物倒入200mL水中后，用CH2Cl2萃取。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水和无水Na2SO4洗涤有机相。在减压下去除溶剂，使用CH2Cl2作为洗脱液由硅胶提纯剩余物，由此获得白色固体的[4-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)-环己基]-乙酸甲酯(13.4g，91％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.47-7.32(m，4H)，3.59(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.24(d，J＝6.2Hz，2H)，1.82-1.69(m，5H)，1.51-1.39(m，2H)，1.18-1.09(m，2H)，
步骤4：反式[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯
在密封管中，向反式[4-(4-三氟甲磺酰氧-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(12g，31.54mmol)、碳酸铯(11.3g，34.7mmol)、醋酸钯(708mg，3.15mmol)、X-phos(2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯)(3g，6.31mmol)和甲苯(78mL)的混合溶液中加入二苯甲酮亚胺(5.8mL，34.7mmol)。用氮气净化5次后，将混合物在180℃搅拌10小时。冷却所生成的溶液后，在减压下去除溶剂，将剩余物用乙醚(600mL)和水(600mL)分化，分离各层。用乙醚(3×180mL)萃取水溶液层，将混合有机层用无水Na2SO4干燥后在真空中浓缩而获得黄色油。对其不再进行提纯而直接使用(粗产物21g)。将上述油溶解于甲醇(252mL)，将溶液冷却至4℃。维持小于7℃的温度，慢慢添加盐酸(84mL)1M。将溶液暖16小时而与环境温度一致。然后在真空状态下去除甲醇，将其用水(210mL)稀释。用乙醚(2×180mL)洗涤液相混合物，用1M盐酸(2×90mL)洗涤混合有机层。将混合水溶液层用10％碳酸钠溶液碱化至pH9，获得沉淀物。添加乙酸乙酯(3200mL)，分离各层。将有机层用MgSO4干燥，在真空状态下浓缩至形成沉淀物。冷却混合物，过滤后用庚烷(24mL)洗涤而获得白色固体的反式[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(经过2步骤，获得了4.247％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，6.63(d，J＝8.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.54(s，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.24(d，J＝6.7Hz，2H)，1.90-1.77(m，5H)，1.50-1.38(m，2H)，1.18-1.06(m，2H).
[实施例1]
反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基}-乙酸甲酯(化合物5)
步骤1：3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酸的制造
将溶解于二氯甲烷(15mL)的2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羧酸(200mg，0.78mmol)、EDCI(372.7mg，1.94mmol)、3-氨基丙酸甲酯(16.7mg，1.17mmol)、HOBt(157.6mg，1.17mmol)和乙基二异丙胺(352.6mg，2.7mmol)搅拌24小时。用水性NaHCO3稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物，获得白色固体的目标化合物(265mg，99％)。
在溶解于THF/MeOH/水(25mL，4∶2∶1)的3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(265mg，0.77mmol)中添加NaOH(309.7mg，7.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12小时后，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在真空中浓缩而获得白色固体的目标化合物(250mg，98％)。
步骤2：反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯的制造
将溶解于二氯甲烷(15mL)的反式-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(150mg，0.6mmol)、EDCI(290.7mg，1.5mmol)、3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酸(228.9mg，0.7mmol)、HOBt(123mg，0.91mmol)和乙基二异丙胺(275mg，0.21mmol)搅拌24小时。将反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(330mg，98％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝6，7Hz，2H)，7.88-7.79(m，1H)，7.62-7.47(m，4H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.93-1.78(m，5H)，1.56-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
[实施例2]
反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造(化合物6)
在溶解于THF/MeOH/水(25mL，3∶2∶1)的[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(320mg，0.57mmol)中添加NaOH(241mg，5.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。添加乙腈，进行冷却，将得到的沉淀物过滤分离而获得白色固体的目标化合物(275mg，88％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.99(s，1H)，9.91(s，1H)，8.76(t，J＝5.4Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.69-7.59(m，3H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，3.56(q，J＝6.7Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.43-2.35(m，1H)，2.13(d，J＝7.0Hz，2H)，1.83-1.65(m，5H)，1.47-1.36(m，2H)，1.15-1.03(m，2H).
[实施例3]
反式-[4-(4-{3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造(化合物7)
步骤1：3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酸的制造
将溶解于二氯甲烷(15mL)的1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(150mg，0.57mmol)、EDCI(280.6mg，1.5mmol)、3-氨基丙酸甲酯(163.5mg，1.17mmol)、HOBt(118.7mg，0.8mmol)和乙基二异丙胺(265.5mg，2.1mmol)搅拌24小时。将反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(181mg，91％)。
在溶解于THF/MeOH/水(25mL，4∶2∶1)的3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(181mg，0.53mmol)中添加NaOH(212.1mg，5.3mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩而获得白色固体的目标化合物(170mg，98％)。
步骤2：反式-[4-(4-{3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯的制造
将溶解于二氯甲烷(15mL)的反式-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(50mg，0.20mmol)、EDCI(96.9mg，0.51mmol)、[(3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酸(79.4mg，0.24mmol)、HOBt(41mg，0.3mmol)和乙基二异丙胺(91.7mg，0.71mmol)混合物搅拌24小时。将反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(102mg，91％)。
步骤3：反式-[4-(4-{3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造
在溶解于THF/MeOH/水(25mL，3∶2∶1)的反式-[4-(4-{3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(100mg，0.18mmol)中添加NaOH(71.9mg，1.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。添加乙腈，进行冷却，将得到的沉淀物过滤分离而获得白色固体的目标化合物(95mg，98％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6）：δ12.02(s，1H)，9.91(s，1H)，9.07(s，1H)，8.50-8.44(m，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.51-7.43(m，3H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，2.41-2.34(m，1H)，2.11(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.66(m，5H)，1.45-1.35(m，2H)，1.13-1.03(m，2H).
[实施例4]
反式-{4-[4.(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造(化合物10)
步骤1：3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酸的制造
将溶解于二氯甲烷(15mL)的2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羧酸(150mg，0.51mmol)、EDCI(146.5mg，1.3mmol)、3-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(107.6mg，0.77mmol)、HOBt(104.3mg，0.77mmol)和乙基二异丙胺(233.3mg，1.8mmol)混合物搅拌24小时。将反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(190mg，98％)。
向溶解于THF/MeOH/水(25mL，4∶2∶1)的3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(190mg，0.504mmol)中添加NaOH(201.7mg，5.04mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩而获得白色固体的目标化合物(160mg，88％)。
步骤2：反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造
将溶解于二氯甲烷(15mL)的反式-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(70mg，0.28mmol)、EDCI(135.6mg，0.71mmol)、3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酸(123.2mg，0.34mmol)、HOBt(57.4mg，0.23mmol)和乙基二异丙胺(128.3mg，0.99mmol)搅拌24小时。将反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(165mg，99％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88-7.78(m，1H)，7.59-7.36(m，6H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，3.89-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.49-2.34(m，1H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.93-1.79(m，5H)，1.56-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
[实施例5]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造(化合物11)
在溶解于THF/MeOH/水(25mL，3∶2∶1)的反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(160mg，0.27mmol)中添加NaOH(108mg，2.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。添加乙腈，进行冷却，将得到的沉淀物过滤分离而获得白色固体的目标化合物(130mg，83％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H)，9.92(s，1H)，8.80-8.74(m，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.60-3.52(m，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.42-2.34(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.65(m，5H)，1.46-1.35(m，2H)，1.14-1.03(m，2H).
[实施例6]
反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸钠的制造(化合物22)
在溶解于THF(8mL)和水(3mL)的反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(80mg，0.15mmol)中，在常温添加氢氧化钠(23.55mg，0.56mmol)。将所生成的混合物在40℃搅拌2小时。添加水时，大部分有机溶剂可以在减压下减少。添加乙腈，进行冷却，将得到的沉淀物过滤分离而获得目标化合物的钠盐。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.93-8.84(m，1H)，8.06(d，J＝7.0Hz，2H)，7.70-7.56(m，3H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.40-2.27(m，1H)，1.86-1.63(m，7H)，1.43-1.47(m，2H)，1.04-0.88(m，2H).
[实施例7]
反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造(化合物23)
向溶解于四氢呋喃的3-叔丁氧基羰基氨基丙酸(765mg，4.04mmol)和1，1′-羰基二咪唑(656mg，4.04mmol)的搅拌溶液中，在60℃添加反式-[4-(4-氨基-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(500mg，2.02mmol)。8小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(838mg，99％，白色固体)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，5.19-5.10(m，1H)，3.68(s，3H)，3.53-3.44(m，2H)，2.58(t，J＝5.5Hz，2H)，2.50-2.37(m，1H，2.25(d，J＝6.5Hz，2H)，1.97-1.79(m，5H)，1.51-1.37(m，11H)，1.23-1.05(m，2H).
[实施例8]
反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造(化合物24)
在溶解于20mLTHF/MeOH/水(3∶2∶1)的反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(50mg，0.12mmol)中添加NaOH(47.8mg，1.19mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。添加乙腈，进行冷却，将得到的沉淀物过滤分离而获得白色固体的目标化合物(47mg，97％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.04(s，1H)，9.83(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，3.19(q，J＝6.3Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.64(m，5H)，1.47-1.33(m，11H)，1.14-1.02(m，2H).
[实施例9]
反式-4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯盐酸盐(化合物25)
在溶解于乙酸乙酯(16mL)的反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(800mg，1.91mmol)中添加溶解于1，4-二烷(3.2mL)的氯化氢溶液0.4M。将反应混合物在50℃搅拌4小时，慢慢冷却至25℃。过滤收集生成物，用乙酸乙酯洗涤。在真空下干燥后获得白色固体的目标化合物(615mg，91％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.14(s，1H)，7.86(s，3H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.05(t，J＝6.7Hz，2H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.23(d，J＝6.7Hz，2H)，1.81-1.68(m，5H)，1.47-1.05(m，2H).
[实施例10]
反式-[4-(4-{3-[(5-甲基-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造(化合物31)
在溶解于THF/MeOH/水(20mL，3∶2∶1)的反式-[4-(4-{3-[(5-甲基-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(75mg，0.15mmol)中添加NaOH(59.6mg，1.5mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。在乙腈中搅拌剩余物并过滤后，用硅胶柱层析以甲醇/DCM(5-10％)梯度洗脱而提纯，由此获得白色固体的目标化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s，1H)，9.91(s，1H)，8.25-8.17(m，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.58-3.49(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(t，7.4Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.6Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.16-0.99(m，2H).
[实施例11]
反式-2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(4-氨基甲酰甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基}-酰胺的制造(化合物41)
将反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(41mg，0.07mmol)添加于DCM(4mL)和DMF(1mL)溶液中。在0℃滴加氯甲酸异丙酯(0.02mL，0.11mmol)和三乙胺(0.2mL，0.15mmol)，将生成物升温至常温后搅拌2小时。然后添加溶解于1，4-二烷的0.5M氨，搅拌2小时。将乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)添加于反应混合物。然后分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下制作固体。根据使用利用了甲醇/DCM2-10％的色谱提纯而获得白色固体的目标化合物(38mg，93％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.83-8.74(m，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.72-7.56(m，3H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.66(m，5H)，1.50-1.31(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
[实施例12]
反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯的制造(化合物44)
将溶解于二氯甲烷(10mL)的反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)、EDCI(75.26mg，0.39mmol)、1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(51mg，0.19mmol)、HOBt(31.8mg，0.24mmol)和乙基二异丙胺(71.2mg，0.6mmol)混合物搅拌24小时。反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(82mg，91％)。
[实施例13]
反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造(化合物45)
在溶解于THF/MeOH/水(20mL，3∶2∶1)的反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(75mg，0.13mmol)中添加NaOH(52.6mg，1.3mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。在乙腈中搅拌剩余物后过滤。用硅胶柱层析以甲醇/DCM(5-10％)梯度洗脱而提纯。由此获得白色固体的目标化合物(70mg，96％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.04(s，1H)，9.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51-8.43(m，1H)，7.53-7.35(m，6H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，3.54-3.44(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.19(s，3H)，2.12(d，J＝6.6Hz，2H)，1.84-1.61(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
[实施例14]
反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯的制造(化合物54)
将溶解于二氯甲烷(10mL)的反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)、EDCI(75.26mg，0.39mmol)、5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(36.86mg，0.19mmol)、HOBt(31.8mg，0.24mmol)和乙基二异丙胺(71.2mg，0.6mmol)混合物搅拌24小时。反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(75mg，96％)。
[实施例15]
反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造(化合物55)
在溶解于THF/MeOH/水(20mL，3∶2∶1)的反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(70mg，0.14mmol)中添加NaOH(56.5mg，1.4mmol)。将反应混合物在25℃搅拌5小时，在真空中浓缩，将剩余物用1MHCl酸化至pH2后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。在乙腈中搅拌剩余物后过滤。用硅胶柱层析以甲醇/DCM(5-10％)梯度洗脱提纯而获得白色固体的目标化合物(64mg，94％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(s，1H)，11.78(s，1H)，9.90(s，1H)，8.72-8.65(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.05(m，4H)，3.62-3.50(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
[实施例16]
反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造(化合物56)
将溶解于二氯甲烷(10mL)的反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(60mg，0.16mmol)、EDCI(90.3mg，0.47mmol)、2-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羧酸(62.2mg，0.23mmol)、HOBt(38.2mg，0.28mmol)和乙基二异丙胺(85.4mg，0.7mmol)混合物搅拌24小时。反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(89mg，82％)。
在溶解于THF/MeOH/水(20mL，3∶2∶1)的反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(89mg，0.16mmol)溶液中添加NaOH(30.9mg，0.8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，搅拌30分钟后过滤。用硅胶柱层析以甲醇/DCM(5-10％)梯度洗脱提纯而获得白色固体的目标化合物(75mg，86％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，9.92(s，1H)，8.81-8.72(m1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.53-7.42(m，4H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.13(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.18-1.00(m，2H).
[实施例17]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造(化合物59)
将溶解于二氯甲烷(10mL)的反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯HCl盐(50mg，0.14mmol)、EDCI(67.5mg，0.35mmol)、2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羧酸(46.5mg，0.17mmol)、HOBt(28.6mg，0.2mmol)和乙基二异丙胺(63.9mg，0.5mmol)搅拌24小时。反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(73mg，90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(t，J＝7.4H，1H)，7.86-7.77(m，1H)，7.60-7.39(m，4H)，7.34-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.89-3.79(m，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.50-2，36(m，1H)，2.24(d，J＝6.4Hz，2H)，1.92-1.77(m，5H)，1.54-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
[实施例18]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(化合物60)
在溶解于THF/MeOH/水(20mL，3∶2∶1)的反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(65mg，0.11mmol)中添加NaOH(22.6mg，0.57mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，搅拌T30分钟后过滤。用硅胶柱层析以甲醇/DCM(5-10％)梯度洗脱提纯而获得白色固体的目标化合物(60mg，94％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.93(s，1H)，9.91(s，1H)，8.78-8.69(m，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.77-7.65(m，1H)，7.54-7.39(m，4H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，3.62-3.49(m，2H)，2.65-2.57(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.16-0.99(m，2H).
[实施例19]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造(化合物63)
将溶解于二氯甲烷(10mL)的反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯HCl盐(60mg，0.17mmol)、EDCI(81mg，0.42mmol)、2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羧酸(66.14mg，0.2mmol)、HOBt(34.27mg，0.25mmol)和乙基二异丙胺(76.7mg，0.6mmol)混合物搅拌24小时。反应混合物用水性NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后在真空中浓缩。用硅胶柱层析提纯剩余物而获得白色固体的目标化合物(80mg，75％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01-7.95(m，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.36(m，4H)，7.14(d，J＝7.7Hz，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.49-2.36(m，1H)，2.25(d，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，5H)，1.54-1.37(m，2H)，1.22-1.05(m，2H).
[实施例20]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造(化合物64)
在溶解于THF/MeOH/水(20mL，3∶2∶1)的反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(75mg，0.12mmol)中添加NaOH(23.94mg，0.56mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15小时，在真空中浓缩。将剩余物用1MHCl酸化至pH2，搅拌30分钟后过滤，然后用硅胶柱层析以甲醇/DCM(5-10％)梯度洗脱提纯。由此获得白色固体的目标化合物(71mg，97％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，9.91(s，1H)，8.81-8.73(m，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.62-3.49(m，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.50-1.32(m，2)，1.18-1.00(m，2).
[实施例21]
反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(化合物66)
步骤1：反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造
在二氯甲烷溶剂(10mL)中加入反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯盐酸盐(HClsalt)(300mg，0.846mmol)、EDCI(405.23mg，2.114mmol)、5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羧酸(288.68mg，0.888mmol)、HOBt(171.39mg，1.268mmol)和乙基二异丙胺(ethyldiisopropylamine)(383.39mg，2.959mmol)，在室温搅拌24小时。反应后加入水性NaHCO3，用二氯甲烷(dichloromethane)萃取。用食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，挥发掉溶剂。对粗产品物质进行柱层析，获得反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(461mg，87％)。
步骤2：反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造
在THF/水(50mL，3∶1)溶剂中加入反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(455mg，0.727mmol)，在其中加入NaOH(145.47mg，3.637mmol)。在室温搅拌24小时后挥发掉THF，利用1N盐酸调节pH为2-3。利用EtOAC(3×100mL)萃取，用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后挥发掉溶剂。将得到的粗产品物质利用乙腈进行结晶化，获得白色固体的目标化合物(435mg，98％)。
[实施例22]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(化合物68)
步骤1：反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造
在二氯甲烷溶剂(10mL)中加入反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯HCl盐(380mg，1.071mmol)、EDCI(513.3mg，2.678mmol)、2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羧酸(366.61mg，1.125mmol)、HOBt(217.09mg，1.607mmol)和乙基二异丙胺(ethyldiisopropylamine)(485.63mg，3.749mmol)，在室温搅拌24小时。反应后加入水性NaHCO3，用二氯甲烷(dichloromethane)萃取。用食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，挥发掉溶剂。将粗产品物质柱层析而获得反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(609mg，91％)。
步骤2：反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造
在THF/水(50mL，3∶1)溶剂中加入反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(459mg，0.733mmol)，在其中加入NaOH(146.54mg，3.663mmol)。在室温搅拌24小时后挥发掉THF，利用1N盐酸调节pH为2-3。利用EtOAC(3×100mL)萃取，将其用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后挥发掉溶剂。将得到的粗产品物质用乙腈进行结晶化而获得白色固体的目标化合物(434mg，97％)。
[实施例23]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐的制造(化合物69)
在溶剂THF/水(20mL；3∶1)中加入反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(150mg，0.239mmol)，加入NaOH(14.37mg，1.437mmol)后，在常温搅拌24小时。去除THF，则生成期望的固体钠盐，将其用水洗涤而获得最终化合物(150mg，98％)。
[实施例24]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸(化合物70)
步骤1：反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯的制造
在二氯甲烷溶剂(10mL)中加入反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯盐酸盐(HClsalt)(60mg，0.169mmol)、EDCI(81.05mg，0.423mmol)、2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羧酸(44.2mg，0.186mmol)、HOBt(34.28mg，0.254mmol)和乙基二异丙胺(76.68mg，0.592mmol)，在室温搅拌24小时。反应后加入水性NaHCO3，用二氯甲烷萃取。用食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后挥发掉溶剂。对粗产品物质进行柱层析，获得反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(80mg，88％)。
步骤2：反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的制造
在THF/水(20mL，3∶1)溶剂中加入反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(80mg，0.149mmol)，在其中加入NaOH(44.61mg，1.115mmol)。在室温搅拌24小时后挥发掉THF，利用1N盐酸调节pH为2-3。利用EtOAC(3×100mL)进行萃取，将其用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后挥发掉溶剂。将得到的粗产品物质用乙腈进行结晶化而获得白色固体(77mg，98％)化合物。
[实施例25]
反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸(化合物78)
步骤1：反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯的制造
在二氯甲烷溶剂(10mL)中加入反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯盐酸盐(HClsalt)(50mg，0.141mmol)、EDCI(67.54mg，0.352mmol)、联苯-4-羧酸(30.73mg，0.155mmol)、HOBt(28.56mg，0.211mmol)和乙基二异丙胺(63.90mg，0.493mmol)，在室温搅拌24小时。反应后加入水性NaHCO3，用二氯甲烷(dichloromethane)萃取。用食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后挥发掉溶剂。对粗产品物质进行柱层析，获得反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(64mg，91％)。
步骤2：反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的制造
在THF/水(20mL，3∶1)溶剂中加入反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯(60mg，0.120mmol)，在其中加入NaOH(38.51mg，0.963mmol)。在室温搅拌24小时后挥发掉THF，利用1N盐酸调节pH为2-3。利用EtOAC(3×100mL)进行萃取，将其用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后挥发掉溶剂。将得到的粗产品物质利用乙腈进行结晶化而获得白色固体(56mg，96％)化合物。
[实施例26]
反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐(化合物79)
在溶剂THF/水(20mL；3∶1)中加入反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(226mg，0.382mmol)，加入NaOH(73.30mg，1.832mmol)后，在常温搅拌24小时。去除THF，则生成期望的固体钠盐(sodiumsalt)，将其用水洗涤而获得最终化合物(225mg，98％)。
将通过上述实施例而制造的具体化合物的化学结构和NMR(或LC/MS数据)值示于下面。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.467.34(m，3H)，7.24(s，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.01-6.93(m，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18-4.04(m，4H)，3.84-3.74(m，2H)，3.68(s，3H)，2.742.65(m，2H)，2.502.36(m，1H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，1.93-1.77(m，5H)，1.54-1.36(m，8H)，1.22-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.8(s，1H)，8.47-8.37(m，1H)，7.52-7.37(m，4H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.53-3.45(m，2H)，2.62-2.52(m，2H)，2.44-2.29(m，1H)，2.12(d，J＝6.4Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.45-1.27(m，8H)，1.17-1.01(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.76-7.65(m，3H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7，016.93(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.68(s，3H)，2.742.65(m，2H)，2.49-2.36(m，1H)，2.25(d，J＝6.5Hz，2H))，1.94-1.77(m，5H)，1.5-1.36(m，5H)，1.22-1.05(m，1H)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.7(s，1H)，9.86(s，1H)，8.47-8.36(m，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，4.06(q.J＝7.0Hz，2H)，3.56-3.46(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.43-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝7.0Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.37(m，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，2H)，1.171.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝6，7Hz，2H)，7.88-7.79(m，1H)，7.62-7.47(m，4H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.482.36(m，1H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.931.78(m，5H)，1.56-1.37(m，2H)，1.221.04(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.99(s，1H)，9.91(s，1H)，8.76(t，J＝5.4Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.69-7.59(m，3H)，7.48(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，3.56(q，J＝6.7Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.43-2.35(m，1H)，2.13(d，J＝7.0Hz，2H)，1.83-1.65(m，5H)，1.47-1.36(m，2H)，1.15-1.03(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，9.91(s，1H)，9.07(s，1H)，8.50-8.44(m，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.51-7.43(m，3H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，2.41-2.34(m，1H)，2.11(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.66(m，5H)，1.45-1.35(m，2H)，1.13-1.03(m，2H).
LC-MS(m/z)：612(MH+)
LC-MS(m/z)：612(MH+)
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88-7.78(m，1H)，7.59-7.36(m，6H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，3.89-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.74(t，J＝5.5Hz，2H)，2.49-2.34(m，1H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.93-1.79(m，5H)，1.56-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H)，9.92(s，1H)，8.80-8.74(m，1H)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.60-3.5.2(m，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.42-2.34(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.65(m，5H)，1.46-1.35(m，2H)，1.14-1.03(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝7.5Hz，2H)，7.87-7.78(m，1H)，7.53-7.38(m，5H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，3.88-3.77(m，2H)，3.68(s，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.49-2.37(m，1H)，2.25(d，J＝6.7Hz，2H)，1.92-1.75(m，5H)，1.55-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.91(s，1H)，9.92(s，1H)，8.82-8.74(m，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.613.50(m，2H)，2.67-2.57(m，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.9Hz，2H)，1.84-1.62(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.1(d，J＝6.9Hz，2H)，7.60-7.35(m，7H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.68(s，3H)，2.80-2.71(m，2H)，2.49-2.36(m，1H)，2.24(d，J＝6.4Hz，2H)，1.94-1.79(m，5H)，1.55-1.35(m，2H)，1.22-1.05(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H)，9.94(s，1H)，9.28-9.17(m，1H)，8.17(d，J＝6.9Hz，2H)，7.69-7.55(m，3H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，3.63-3.52(m，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.63(m，5H)，1.5-1.32(m，2H)，1，17-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝7.0Hz，2H)，7.89-7.80(m，1H)，7.64-7.47(m，4H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，3.93-3.83(m，2H)，3.68(s，3H)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.24(d，J＝6.7Hz，2H)，1.92-1.79(m，5H)，1.54-1.37(m，2H)，1.22-1.05(m，2H)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H)，9.93(s，1H)，9.15-9.07(m，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，2H)，7.79-7.61(m，3H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，3.64-3.52(m，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.5Hz，2H)，1.85-1.65(m，5H)，1.51-1.30(m，2H)，1.18-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J＝8.1Hz，2H)，7.857.77(m，1H)，7.53(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.75(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48-2.36(m，4H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.92-1.79(m，5H).1.53-1.38(m，2H).1.22-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s，1H)，10.00(s，1H)，8.81-8.71(m，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J8.2Hz，2H)，3.61-3.49(m，2H)，2.63(t，J＝6.5Hz，2H)，2.44-2.31(m，4H)，2.12(d，J＝6.5Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3-d6)：δ8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88-7.77(m，1H)，7.59(s，1H)，7.47-7.38(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.78-2.68(m，5H)，2.48-2.35(m，1H)，2.24(d，J＝6.3Hz，2H)，1.92-1.79(m，5H)，1.53-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.04(s，1H)，9.93(s.1H)，8.76-8.71(m，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.37(m，5H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61-3.53(m，2H)，2.67-2.60(m，5H)，2.42-2.34(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.65(m，5H)，1.46-1.35(m，2H)，1.14-1.03(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.93-8.84(m，1H)，8.06(d，J＝7.0Hz，2H)，7.70-7.56(m，3H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.40-2.27(m，1H)，1.86-1.63(m，7H)，1.43-1.47(m，2H)，1.04-0.88(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.48(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，5.19-5.10(m，1H)，3.68(s，3H)，3.53-3.44(m，2H).2.58(t，J＝5.5Hz，2H)，2.50-2.37(m，1H，2.25(d，J＝6.5Hz，2H)，1.97-1.79(m，5H)，1.51-1.37(m，11H)，1.23-1.05(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.4(s，1H)，9.83(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88-6.82(m，1H)，3.19(q，J＝6.3Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.64(m，5H)，1.47-1.33(m，11H)，1.14-1.02(m，2H).
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.14(s，1H)，7.86(s，3H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.05(t，J＝6.7Hz，2H)，2.69(t，J＝6.7Hz，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.23(d，J＝6.7Hz，2H)，1.81-1.68(m，5H)，1.47-1.36(m，2H)，1.16-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86-7.77(m，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，3.88-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.79-2.70(m，2H)，2.49-2.37(m，1H)，2.24(d，J＝6.6Hz，2H)，1.92-1.78(m，5H)，1.54-1.38(m，2H)，1.21-1.09(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSOd6)：δ12.04(s，1H)，9.92(s，1H)，8.83-8.73(m，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.62(t，J6.4Hz，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.5Hz，2H)，1.84-1.68(m，5H)，1.49-1.33(m，2H)，1.18-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77-7.66(m，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，3.81-3.71(m，2H)，3.68(s，3H)，2.69(t，J＝5.6Hz，2H)，2.5(s，3H)，2.48-2.36(m，1H)，2.25(d，J＝6.5Hz，2H)，1.92-1.76(m，5H)，1.55-1.37(m，2H)，1.22-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSOd6)：δ12.04(s，1H)，9.9(s，1H)，8.68-8.58(m，1H)，7.47(J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，3.55-3.44(m，2H)，2.62-2.51(m，5H)，2.44-2.32(m，1H)，2.21(d，J＝6.5Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.16-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16-8.08(m，1H)，8.03-7.93(m，2H)，7.75(s，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.14(d，J＝8.3Hz，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.68(s，3H)，2.76-2.68(m，5H)，2.49-2.36(m，1H)，2.24(d，J＝6.6Hz，2H)，1.92-1.80(m，5H)，1.54-1.37(m，2H)，1.21-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s，1H)，9.91(s，1H)，8.25-8.17(m，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.59-7.51(m，3H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.58-3.49(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(t，7.4Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.6Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.16-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96-7.87(m，2H)，7.48-7.36(m，6H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92-6.85(m，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.68(s，3H)，2.77-2.67(m，5H)，2.522.37(m，1H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.92-1.80(m，5H)，1.55-1.38(m，2H)，1.23-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.04(s，1H)，9.92(s，1H)，8.43-8.35(m，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.55-7.44(m，5H)，7.13(d.J＝8.3Hz，2H)，3.57-3.46(m，2H)，2.64-2.54(m，5H)，2.44-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.33(m，2H)，1.18-1.00(m，.2H).
1HNMR(300MHz，DMSO)：δ9.92(s，1H)，8.45-8.38(m，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.55-3.46(m，2H)，2.64-2.54(m，5H)，2.44-2.32(m，1H)，2.23(d，J＝6.4Hz，2H)，1.82-1.66(m，5H)，1.5-1.32(m，2H)，1.2-1.01(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，9.95(s，1H)，8.47-8.39(m，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.55-3.47(m，2H)，2.62-2.56(m，5H)，2.44-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.68(m，5H)，1.49-1.33(m，2H)，1.17-1.03(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.93(s，1H)，9.16-9.09(m，1H)，7.93(d，J＝7.70Hz，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d.J＝8.1Hz，2H)，3.86-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.75-2.68(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)，2.24(d，J＝6.5Hz，2H)，1.92-1.82(m，5H)，1.56-1.38(m，2H)，1.21-1.09(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，9.93(s，1H)，9.16-9.09(m，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，2H)，7.63-7.44(m，5H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.63(m，5H)，1.50-1.33(m，2H)，1.17-1.00(m，2H).
LC-MS(m/z)：528(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.02(s，1H)，9.90(s，1H)，8.98-8.87(m，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.66(m，5H)，1.50-1.33(m，2H)，1.17-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12，03(s，1H)，11.37(s，1H)，9.90(s，1H)，8.95-8.73(m，2H)，8.45-8.30(m，1H)，7.94(s，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.61-3.40(m，2H)，2.69-2.54(m，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.13(d，J＝6.7Hz，2H)，1.93-1.64(m，5H)，1.57-1.30(m，2H)，1.19-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.83-8.74(m，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.72-7.56(m，3H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.68-2.59(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.86-1.66(m，5H)，1.50-1.31(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：558(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，9.91(s，1H)，8.97(t，J＝5.5Hz，1H)，7.98(d，J＝7.4Hz，1H)，7.90-7.77(m，3H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.10(m，3H)，3.60-3.51(m，2H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.6Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.16-1.00(m，2H).
LC-MS(m/z)：571(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，9.91(s，1H)，8.62(s，1H)，8.51-8.43(m，1H)，7.53-7.35(m，6H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，3.54-3.44(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.19(s，3H)，2.12(d，J＝6.6Hz，2H)，1.84-1.61(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：571(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，10.01(s，1H)，9.16(s，1H)，8.60-8.53(m，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，3.54-3.45(m，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.39-2.32(m，4H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.84-1.65(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.16-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：591(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，9.91(s，1H)，9.09(s，1H)，8.51-8.43(m，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：591(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.99(s，1H)，9.90(s，1H)，8.73(s，1H)，8.55-8.47(m，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.65-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，3.55-3.44(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.31(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：587(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.91(s，1H)，8.94(s，1H)，8.47-8.39(m，1H)，7.70(d，J＝9.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17-7.08(m，4H)，3.81(s，3H)，3.55-3.44(m，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.9Hz，2H)，1.84-1.60(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：496(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，11.78(s，1H)，9.90(s，1H)，8.72-8.65(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.05(m，4H)，3.62-3.50(m，2H)，2.66-2，55(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.92(s，1H)，8.81-8.72(m1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.53-7.42(m，4H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.13(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.18-1.00(m，2H).
1HNMR(300MH2，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，9.83(s，1H)，8.32-8.24(m，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，3.5(s，2H)，3.38-3.27(m，2H)，2.47-2.32(m，3H)，2.13(d，J＝6.9Hz，2H)，1.85-1.65(m，5H)，1.50-1.33(m，2H)，1.17-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.87(s，1H)，8.47-8.38(m，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.95(d，J＝8.9Hz，2H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.55-3.45(m，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.28-0.99(m，3H)，0.61-0.52(m，2H)，0.35-0.27(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(t，J＝7.4Hz，1H)，7.86-7.77(m，1H)，7.60-7.39(m，4H)，7.34-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.68(s，3H)，2.79-2.71(m，2H)，2.50-2.36(m，1H)，2.24(d，J＝6.4Hz，2H)，1.92-1.77(m，5H)，1.54-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，9.91(s，1H)，8.78-8.69(m，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.77-7.65(m，1H)，7.54-7.39(m，4H)，7.13(d，J＝7.6Hz，2H)，3.62-3.49(m，2H)，2.65-2.57(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.16-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDC13)：δ7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.21-7.11(m，3H)，3.86-3.76(m，2H)，3.68(s，3H)，2.75-2.66(m，2H)，2.50-2.37(m，1H)，2.25(d，J＝6.6Hz，2H)，1.93-1.79(m，5H)，1.56-1.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.93(s，1H)，8.76-8.67(m，1H)，7.85(d，J＝8.18Hz，2H)，7.55-7.44(m，4H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，3.57-3.48(m，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.44-2.30(m，1H)，2.08(d，J＝6.6Hz，2H)，1.86-1.62(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.15-0.97(m，2H).
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01-7.95(m，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.36(m，4H)，7.14(d，J＝7.7Hz，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.68(s，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.49-2.36(m，1H)，2.25(d，J＝7.0Hz，2H)，1.92-1.78(m，5H)，1.54-1.37(m，2H)，1.22-1.05(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，9.91(s，1H)，8.81-8.73(m，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.62-3.49(m，2H)，2.66-2.57(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.7Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.18-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6：δ12.07(bs，1H)，9.91(s，1H)，8.79-8.72(m，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.65-7.54(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.66-2.58(m，2H)，２.45-2.32(m，1H)，2.11(d，J＝6.9Hz，2H），1.85-1.65(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.17-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.90(s，1H)，8.79(t，J＝5.97Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.97-7.86(m，2H)，7.47(d，J＝8.38Hz，2H)，7.13(d，J＝8.51Hz，2H)，3.61-3.50(m，2H)，2.62(t，J＝7.24Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.85Hz，2H)，1.85-1.63(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.05(s，1H)，9.92(s，1H)，8.82(t，J＝5.64Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.01(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(d，J＝7.93Hz，1H)，7.65(t，J＝7.86Hz，1H)，7.48(d，J＝8.30Hz，2H)，7.13(d，J＝8.30Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.62(t，J＝6.70Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.48Hz，2H)，1.85-1.65(m，5H)，1.50-1.30(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.07(s，1H)，9.89(s，1H)，8.94(t，J＝5.83Hz，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.46(d，J＝8.35Hz，2H)，7.12(d，J＝8.48Hz，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.61(t，J＝6.76Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.89Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.20-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：10.15(s，1H)，9.06(t，J＝5.63Hz，1H)，7.79-7.72(m，3H)，7.47(d，J＝8.43Hz，2H)，7.10(d，J＝8.49Hz，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.63(t，J＝6.93Hz，2H)，2.39-2.25(m，1H)，1.85-1.54(m，7H)，1.43-1.22(m，2H)，1.03-0.84(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.89(s，1H)，8.19(t，J＝5.91Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.34，1.62Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.96，1.16Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.47(d，J＝8.12Hz，2H)，7.13(d，J＝8.44Hz，2H)，3.62-3.48(m，2H)，2.65(s，3HHH)，2.59(t，J＝6.94Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.73Hz，2H)，1.84-1.61(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.17-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.91(s，1H)，8.72(t，J＝5.91Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.72，1.57Hz，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.48(d，J＝8.56Hz，2H)，7.27(d，J＝8.47Hz，1H)，7.17-7.09(m，3H)，3.89(s，3H)，3.60-3.50(m，2H)，2.62(t，J＝7.06Hz，2H)，2.44-2.30(m，1H)，2.12(d，J＝6.73Hz，2H)，1.85-1.63(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.07(s，1H)，9.91(s，1H)，8.74(t，J＝6.071H)，7.84-7.61(m，1H)，7.47(d，J＝7.69Hz，2H)，7.44-7.35(m，1H)，7.13(d，J＝7.69Hz，2H)，7.09-6.98(m，1H)，3.62-3.48(m，2H)，2.66-2.56(m，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.75Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.51-1.32(m，2H)，1.77-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.90(s，1H)，8.86(t，J＝5.32Hz，1H)，7.83-7.72(m，1H)，7.63(d，J＝8.09Hz，1H)，7.54(t，J＝9.14Hz，1H)，7.47(d，J＝8.34Hz，2H)，7.12(d，J＝8.39Hz，2H)，3.55(q，J＝6.60Hz，2H)，2.61(t，J＝6.77Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.90Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.89(s，1H)，8.64(t，J＝5.91Hz，1H)，7.90(d，J＝8.28Hz，2H)，7.49(d，J＝8.15Hz，2H)，7.41(d，J＝8.28Hz，2H)，7.35-7.18(m，4H)，7.13(d，J＝8.37Hz，2H)，3.62-3.51(m，2H)，2.61(t，J＝6.71Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.20(s，3H)，2.12(d，J＝6.82Hz，2H)，1.86-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.20-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.90(s，1H)，8.64(t，J＝5.04Hz，1H)，7.91(d，J＝8.28Hz，2H)，7.50(d，J＝8.53Hz，2H)，7.22(d，J＝8.15Hz，2H)，7.19-7.08(m，5H)，3.62-3.51(m，2H)，2.61(t，J＝6.91Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.76Hz，2H)，1.95(s，6H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.18-1.00(m，2H).)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.05(s，2H)，9.87(s，1H)，8.49(t，J＝5.17Hz，1H)，7.74(d，J＝8.24Hz，2H)，7.48(d，J＝8.24Hz，2H)，7.29(d，J＝7.98Hz，2H)，7.12(d，J＝8.29Hz，2H)，3.56-3.45(m，2H)，2.57(t，J＝7.00Hz，2H)，2.43-2.30(m，2H)，2.18-2.06(m，4H)，1.89-1.61(m，10H)，1.56-1.31(m，4H)，1.20-0.97(m，4H)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.90(s，1H)，8.83-8.76(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.45(d，J＝8.49Hz，2H)，7.13(d，J＝8.64Hz，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.61(t，J＝7.03Hz，2H)，2.44-2.30(m，1H)，2.11(d，J＝6.84Hz，2H)，1.84-1.62(m，5H)，1.50-1.31(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.04(s，1H)，9.89(s，1H)，8.65(t，J＝5.32Hz，1H)，7.93(d，J＝8.24Hz，2H)，7.75(d，J＝8.58Hz，2H)，7.72(d，J＝7.72Hz，2H)，7.53-7.44(m，4H)，7.43-7.36(m，1H)，7.13(d，J＝8.58Hz，2H)，3.63-3.49(m，2H)，2.61(t，J＝6.89Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.89Hz，2H)，1.84-1.62(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：10.19(s，1H)，8.89(t，J＝6.19Hz，1H)，8.06(dd，J＝7.66，1.02Hz，1H)，7.74-7.61(m，2H)，7.61-7.53(m，1H)，7.49(d，J＝8.42Hz，2H)，7.09(d，J＝8.38Hz，2H)，3.62-3.51(m，2H)，2.64(t，J＝7.17Hz，2H)，2.40-2.25(m，1H)，1.87-1.56(m，7H)，1.44-1.24(m，2H)，1.05-0.86(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.04(s，1H)，9.90(s，1H)，8.76(t，J＝5.89Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.02-7.88(m，4H)，7.64-7.54(m，2H)，7.49(d，J＝8.25Hz，2H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H)，3.65-3.55(m，2H)，2.64(t，J＝6.68Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.68Hz，2H)，1.85-1.64(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
LC-MS(m/z)：593(MH+)
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.08(s，2H)，9.86(s，1H)，8.41(t，J＝5.83Hz，1H)，7.78(d，J＝8.57Hz，2H)，7.48(d，J＝8.23Hz，2H)，7.12(d，J＝8.40Hz，2H)，6.97(d，J＝8.57Hz，2H)，4.64-4.50(m，1H)，3.56-3.45(m，2H)，2.57(t，J＝7.03Hz，2H)，2.44-2.30(m，2H)，2.12(d，J＝6.68Hz，2H)，1.86-1.58(m，13H)，1.49-1.32(m，2H)，1.19-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.13(s，1H)，9.94(s，1H)，8.70-8.63(m，1H)，8.28(d，J＝8.27Hz，1H)，8.09(d，J＝8.04Hz，1H)，7.70-7.54(m，3H)，7.51(d，J＝8.27Hz，2H)，7.41-7.32(m，1H)，7.14(d，J＝8.19Hz，2H)，3.65-3.55(m，2H)，2.65(t，J＝6.73Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.81Hz，2H)，1.86-1.61(m，5H)，1.52-1.33(m，2H)，1.20-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.08(s，1H)，9.90(s，1H)，8.70(t，J＝5.75Hz，1H)，7.93(d，J＝8.18Hz，2H)，7.60(d，J＝8.31Hz，2H)，7.53-7.41(m，3H)，7.35(d，J＝8.18Hz，2H)，7.13(d，J＝8.18Hz，2H)，3.62-3.51(m，2H)，2.61(t，J＝7.16Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.90Hz，2H)，1.86-1.64(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.18-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.87(s，1H)，8.15(t，J＝5.93Hz，1H)，7.60-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝8.18Hz，2H)，3.44-3.29(m，2H)，2.60(s，3H)，2.53-2.46(m，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.13(d，J＝6.61Hz，2H)，1.86-1.62(m，5H)，1.50-1.33(m，2H)，1.21-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.02(s，1H)，9.89(s，1H)，8.67(t，J＝5.89Hz，1H)，7.91(d，J＝8.05Hz，2H)，7.62-7.39(m，8H)，7.13(d，J＝8.52Hz，2H)，3.61-3.51(m，2H)，2.61(t，J＝6.87Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.63Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.05(s，1H)，9.90(s，1H)，8.42(t，J＝6.66Hz，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.62-7.55(m，3H)，7.48(d，J＝8.61Hz，2H)，7.13(d，J＝8.34Hz，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.61(t，J＝6.83Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝7.10Hz，2H)，1.85-1.66(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.20-1.00(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.02(s，1H)，9.89(s，1H)，8.77-8.62(m，1H)，7.93(d，J＝7.12Hz，2H)，7.64-7.40(m，5H)，7.32-7.06(m，4H)，3.65-3.48(m，2H)，2.61(t，J＝6.80Hz，2H)，2.43-2.29(m，1H)，2.12(d，J＝6.73Hz，2H)，1.91-1.60(m，5H)，1.54-1.31(m，2H)，1.20-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.04(s，1H)，9.89(s，1H)，8.68(t，J＝5.54Hz，1H)，7.93(d，J＝8.31Hz，2H)，7.78-7.57(m，3H)，7.49(d，J＝8.31Hz，2H)，7.45-7.34(m，1H)，7.26-7.17(m，1H)，7.13(d，J＝8.31Hz，2H)，3.62-3.50(m，2H)，2.61(t，J＝6.83Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.83Hz，2H)，1.82-1.62(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.00(s，1H)，9.89(s，1H)，8.64(t，J＝5.86Hz，1H)，7.89(d，J＝8.20Hz，2H)，7.49(d，J＝8.43Hz，2H)，7.43-7.31(m，4H)，7.29-7.21(m，1H)，7.19-7.09(m，3H)，3.62-3.52(m，2H)，2.66-2.55(m，4H)，2.44-2.30(m，1H)，2.12(d，J＝6.62Hz，2H)，1.86-1.64(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.17-1.05(m，2H)1.01(t，J＝7.61Hz，3H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.04(s，1H)，9.91(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36(t，J＝5.66Hz，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.48(d，J＝8.49Hz，2H)，7.13(d，J＝8.63Hz，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.61(t，J＝6.74Hz，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.88Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.49-1.32(m，2H)，1.17-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.00(s，1H)，9.91(s，1H)，9.01(d，J＝2.17Hz，1H)，8.98-8.88(m，2H)，8.43(s，1H)，7.78(d，J＝7.10Hz，2H)，7.57-7.41(m，5H)，7.12(d，J＝8.40Hz，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.62(t，J＝7.18Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.80Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.49-1.31(m，2H)，1.19-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.93(s，1H)，8.65(t，J＝5.46Hz，1H)，7.92(d，J＝8.30Hz，2H)，7.73(d，J＝8.35Hz，2H)，7.63(d，J＝8.09Hz，2H)，7.50(d，J＝8.38Hz，2H)，7.31(d，J＝8.26Hz，2H)，7.13(d，J＝8.46Hz，2H)，3.61-3.50(m，2H)，2.70-2.56(m，4H)，2.45-2.30(m，1H)，2.12(d，J＝6.72Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.20(t，J＝7.53Hz，3H)，1.16-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.89(s，1H)，8.79(t，J＝6.19Hz，1H)，8.01(d，J＝1.34Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.21，1.15Hz，1H)，7.54-7.39(m，8H)，7.13(d，J＝8.28Hz，2H)，3.62-3.50(m，2H)，2.61(t，J＝6.85Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.12(d，J＝6.91Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.20-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.00(s，1H)，9.90(s，1H)，8.42(t，J＝6.46Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.64，1.79Hz，1H)，7.72-7.51(m，3H)，7.47(d，J＝8.58Hz，2H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H)，3.59-3.48(m，2H)，2.60(t，J＝7.02Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.63Hz，2H)，1.86-1.59(m，5H)，1.501.31(m，2H)，1.20-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.04(s，1H)，9.90(s，1H)，8.66(t，J＝5.50Hz，1H)，7.93(d，J＝8.17Hz，2H)，7.79-7.68(m，3H)，7.53-7.44(m，3H)，7.44-7.35(m，1H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H)，3.61-3.50(m，2H)，2.61(t，J＝6.94Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.69Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.51-1.31(m，2H)，1.19-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.04(S，1H)，9.90(S，1H)，8.94(dd，J＝4.87，0.49Hz，2H)，8.78-8.70(m，1H)，8.45(d，J＝8.21Hz，2H)，7.98(d，J＝8.32Hz，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.13(d，J＝8.43Hz，2H)，3.63-3.51(m，2H)，2.61(t，J＝6.75Hz，2H)，2.44-2.43(m，1H)，2.12(d，J＝6.75Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.51-1.30(m，2H)，1.19-0.97(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.02(s，1H)，9.90(s，1H)，8.48-8.35(m，1H)，7.88-7.73(m，1H)，7.48(d，J＝8.56Hz，2H)，7.44-7.34(m，1H)，7.13(d，J＝8.71Hz，2H)，3.59-3.48(m，2H)，2.60(t，J＝6.97Hz，2H)，2.44-2.30(m，1H)，2.12(d，J＝6.82Hz，2H)，1.85-1.60(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.19-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.02(s，1H)，9.89(s，1H)，8.68(t，J＝6.04Hz，1H)，7.93-7.81(m，3H)，7.74(t，J＝7.40Hz，1H)，7.63(t，J＝7.40Hz，1H)，7.49(d，J＝8.34Hz，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.13(d，J＝8.55Hz，2H)，3.63-3.51(m，2H)，2.61(t，J＝7.40Hz，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.12(d，J＝6.88Hz，2H)，1.86-1.62(m，5H)，1.50-1.32(m，2H)，1.18-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.90(s.1H)，9.07(d，J＝1.90Hz，1H)，8.84(t，J＝5.29Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.54，2.15Hz，1H)，8.18-8.11(m，2H)，8.07(d，J＝8.54Hz，1H)，7.56-7.44(m，5H)，7.13(d，J＝8.54Hz，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.62(t，J＝6.85Hz，2H)，2.45-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.79Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.51-1.31(m，2H)，1.20-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.05(s，1H)，9.91(s，1H)，9.04(d，J＝2.02Hz，1H)，8.91(t，J＝5.55Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.27，1.76Hz，1H)，7.88(d，J＝7.38Hz，1H)，7.83-7.66(m，2H)，7.64-7.53(m，2H)，7.49(d，J＝8.48Hz，2H)，7.13(d，J＝8.58Hz，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.62(t，J＝6.51Hz，2H)，2.44-2.31(m，1H)，2.12(d，J＝6.80HZ，2H)，1.86-1.60(m，5H)，1.50-1.31(m，2H)，1.18-0.98(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.91(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(t，J＝6.27Hz，1H)，8.14-8.02(m，1H)，7.93-7.79(m，1H)，7.48(d，J＝8.20Hz，2H)，7.13(d，J＝8.57Hz，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.60(t，J＝6.56Hz，2H)，2.44-2.29(m，1H)，2.12(d，J＝6.68Hz，2H)，1.85-1.62(m，5H)，1.51-1.31(m，2H)，1.16-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.02(s，1H)，9.92(s，1H)，8.78(t，J＝5.85Hz，1H)，8.11(d，J＝7.68Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.03，1.53Hz，1H).7.66-7.57(m，1H)，7.47(d，J＝8.30Hz，2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.13(d，J＝8.30Hz，2H)，3.61-3.49(m，2H)，2.62((t，J＝7.58Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.12((d，J＝6.67Hz，2H)，1.85-1.61(m，5H)，1.50-1.31(m，2H)，1.19-0.99(m，2H).
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，9.90(s，1H)，8.80(s，1H)，8.37(t，J＝5.85Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.39，1.53Hz，1H)，7.71-7.51(m，3H)，7.47(d，J＝8.36Hz，2H)，7.13(d，J＝8.23Hz，2H)，3.62-3.48(m，2H)，2.60(t，J＝6.97Hz，2H)，2.44-2.29(m，1H)，2.12(d，J＝6.27Hz，2H)，1.86-1.59(m，5H)，1.51-1.30(m，2H)，1.21-0.97(m，2H).
LC-MS(m/z)：630(MH+)
[实验例1]
酶源
对于将编码人类DGAT1全长的cDNA插入到哺乳类细胞表达载体pCMV6中的质粒(Origene#RC220595)，利用Lipofectamine试剂(Invitrogen)，根据制造者的指示导入Hep3B细胞5小时后，稳定48小时。对这些细胞每3天一次处理200μg/mlG-418(Sigma)共4周，使得人类DGAT1过表达，而得到稳定的细胞。将过表达的细胞放入均质化缓冲液(homogenizationbuffer)[250mM蔗糖、10mMTris-HCl(pH7.4)、1mMEDTA]中，用均质器(homogenizationapparatus)溶解后，以600xg离心分离15分钟，去除细胞残余物后，用于酶抑制实验。
酶抑制实验
在磷脂质闪板(PhospholipidFlashPlate)(PerkinElmerLifeSciences)中，加入200μM二油酸甘油酯(dioleoylglycerol)、100mMMgCl2、200μgBSA、2.76μM[14C]oleaoly-CoA、175mMTrisHCl(pH8.0)、人类DGAT1过表达的细胞破碎物5μg/well或鼠的肝微粒体0.1mg/well以及药物，在25℃浴中培养1小时。加入100μl停止液(stopsolution，异丙醇)搅拌后，密封板，在室温O/N后，次日利用Wallac1450MicrobetaTrilux液体闪烁/发光计数仪(PerkinElmerLifeScience)进行测定。对照组是仅加入0.1％的DMSO，作为背景值是没有5μg/well的人类DGAT1过表达的细胞破碎物或0.1mg/well鼠的肝微粒体，而是与对照组同样地仅加入0.1％的DMSO。％抑制率的计算方法如下。
％抑制率＝100-((药物的cpm值-背景的cpm值)/(对照组的cmp值-背景的cpm值)×100)
测定结果，将减少人类DGAT1酶活性50％的本发明的化合物的IC50值示于下表1。
【表1】
化合物编号 人类DGAT1IC50(nM)
4 ＜50nM
6 ＜50nM
7 ＜100nM
11 ＜50nM
15 ＜100nM
19 ＜100nM
21 ＜100nM
22 ＜500nM60 -->
27 ＜100nM
31 ＜100nM
33 ＜500nM
37 ＜100nM
41 ＜50nM
47 ＜100nM
49 ＜100nM
51 ＜100nM
56 ＜500nM
58 ＜500nM
60 ＜50nM
64 ＜50nM
65 ＜50nM
66 ＜50nM
68 ＜50nM
69 ＜50nM
73 ＜100nM
75 ＜100nM
79 ＜50nM
86 ＜100nM
87 ＜100nM
93 ＜50nM
94 ＜50nM
95 ＜50nM
105 ＜50nM
如从上述表1可以看出，化合物4、6、11、41、60、64、65、66、68、69、79、93、94、95和105的贝塔丙氨酸衍生物化合物对于DGAT1表现出优异的体外(INVITRO)抑制活性。
上面详细说明了本发明的特征部分，但本领域技术人员应该知晓这些具体的技术只是优选的实施方式，本发明的范围并不会被它们所限制。因此，本发明的实际范围应当被权利要求书或其等同方式所定义。

Claims (11)

1.下述化学式1所示的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐：
上述化学式中，
R1和R2各自独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或
A2为C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、C5-C20芳基C1-C7烷基、C5-C20芳基、或者各自独立地含有选自氧、氮和硫中的1至3个杂原子的C3-C20杂芳基；
R4为氢、各自独立地为卤素、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧基、C5-C20芳基、或者含有选自氧、氮和硫中的1至2个以上杂原子的C3-C20杂芳基，s为0至3的整数；R3为OR30或者胺基；
R30为氢或C1-C5烷基；并且
R4独立地被从卤素、C1-C7烷基、羧基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基、C3-C7环烷基、C1-C7烷氧羰基、羧基C1-C7烷基、C5-C20芳基、含有选自氧、氮和硫中的1至2个以上杂原子的C3-C20杂芳基、硝基和氨基中选择的一个以上的取代基进一步取代。
2.根据权利要求1所述的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，所述A2为苯基、萘基、苄基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、唑基、吡唑基、二唑基、噻唑基或吲哚基。
3.根据权利要求1所述的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，所述贝塔丙氨酸衍生物选自：
1)反式-(4-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯；
2)反式-(4-{4-[3-(3，4-二乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
3)反式-4-{4-[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯；
4)反式(4-{4-[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
5)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基}-乙酸甲酯；
6)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
7)反式-[4-(4-{3-[(1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
8)反式-2-(4-(4-(3-(2-(2，3-二氯苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)-乙酸；
9)反式-2-(4-(4-(3-(2-(2，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)-乙酸；
10)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
11)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
12)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
13)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
14)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
15)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
16)反式-[4-(4-{3-[(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
17)反式-[4-(4-{3-[(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
18)反式-[4-(4-{3-[(2-对甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
19)反式-[4-(4-{3-[(2-对甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
20)反式-[4-(4-{3-[(2-邻甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基-)-环己基]-乙酸甲酯；
21)反式-[4-(4-{3-[(2-邻甲苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
22)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸的钠盐；
23)反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
24)反式-{4-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
25)反式-{4-[4-(3-氨基-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯盐酸盐；
26)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
27)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
28)反式-[4-(4-{3-[(2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
29)反式-[4-(4-{3-[(2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
30)反式-[4-(4-{3-[(5-甲基-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
31)反式-[4-(4-{3-[(5-甲基-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
32)反式-[4-(4-{3-[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
33)反式-[4-(4-{3-[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
34)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
35)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氯苯基)-4-甲基-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
36)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
37)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
38)反式[4-(4-{3-[(2-甲氧基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
39)反式[4-(4-{3-[(2-甲氧基-4-三氟甲基-噻唑-5-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
40)反式-{4-[4-(3-{[4-三氟甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
41)反式-2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(4-氨基甲酰甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基}-酰胺；
42)反式-{4-[4-(3-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异唑-3-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
43)反式-{4-[4-(3-{[5-(2-三氟甲基-苯基)-异唑-3-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
44)反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
45)反式-[4-(4-{3-[(1-邻甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
46)反式-[4-(4-{3-[(1-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
47)反式-[4-(4-{3-[(1-对甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
48)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
49)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
50)反式-{4-[4-(3-{[1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
51)反式-{4-[4-(3-{[1-(2-氯苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
52)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
53)反式-{4-[4-(3-{[1-(4-甲氧基-苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
54)反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯；
55)反式-[4-(4-{3-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
56)反式-{4-[4-(3-{[2-(4-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
57)反式-[4-(4-{3-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
58)反式-(4-{4-[3-(4-环丙基甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
59)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
60)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
61)反式-(4-{4-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯；
62)反式(4-{4-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
63)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯；
64)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
65)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
66)反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
67)反式-{4-[4-(3-{[2-(3-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
68)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
69)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐；
70)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
71)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
72)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
73)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯-6-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
74)反式-[4-(4-{3-[(2′-甲基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
75)反式-[4-(4-(3-(2′，6′-二甲基联苯-4-羰基氨基)丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸；
76)反式-[4-(4-{3-[4-(4-羧甲基-环己基)-苯甲酰基氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
77)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-硝基苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
78)反式-[4-(4-{3-[(联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
79)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐；
80)反式-[4-(4-{3-[(萘-2-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]乙酸；
81)反式-4-(4-{2-[4-(4-甲氧羰基甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基氨基甲酰}-苯氧基)-环己烷羧酸乙酯；
82)顺式，反式-4-(4-{2-[4-(4-羧甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基氨基甲酰}-苯氧基)-环己烷羧酸；
83)反式-[4-(4-{3-[(4-氟萘-1-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
84)反式-[4-(4-(3-(2′，6′-二氯联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸；
85)反式-{4-[4-(3-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基-异唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
86)反式-[4-(4-{3-[(2′-氯联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
87)反式-[4-(4-{3-[(5-氯-2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
88)反式-[4-(4-(3-(2′，6′-二氟联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸；
89)反式-[4-(4-(3-(2′，4′-二氟联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸；
90)反式-[4-(4-(3-(2′-乙基联苯-4-羰基氨基)-丙酰基氨基)苯基)环己基]乙酸；
91)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
92)反式-[4-(4-{3-[(5-苯基-吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
93)反式-[4-(4-{3-[(4′-乙基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
94)反式-[4-(4-{3-[(2-氯联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
95)反式-{4-[4-(3-{[5-氯-2-(2-氯苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
96)反式-(4-{4-[3-(4-嘧啶-5-基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
97)反式-(4-{4-[3-(4-嘧啶-2-基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
98)反式-{4-[4-(3-{[5-氯-2-(2，4，5-三氟苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
99)反式-[4-(4-{3-[(2′-三氟甲基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
100)反式-[4-(4-{3-[(6-苯基-吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
101)反式-{4-[4-(3-{[6-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
102)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4，5-三氟苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
103)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-碘苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
104)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；和
105)反式-(4-(4-(3-(2-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)乙酸。
4.根据权利要求3所述的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐，其特征在于，所述贝塔丙氨酸衍生物选自：
4)反式(4-{4-[3-(4-乙氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰基氨基]-苯基}-环己基)-乙酸；
6)反式-[4-(4-{3-[(2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
11)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
41)反式-2-苯基-5-三氟甲基-唑-4-羧酸{2-[4-(4-氨基甲酰甲基-环己基)-苯氨羰基]-乙基}-酰胺；
60)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
64)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
65)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-溴苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
66)反式-{4-[4-(3-{[5-三氟甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
68)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；
69)反式-{4-[4-(3-{[2-(2，6-二氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐；
79)反式-{4-[4-(3-{[2-(2-氯苯基)-5-三氟甲基-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸的钠盐；
93)反式-[4-(4-{3-[(4′-乙基联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；
94)反式-[4-(4-{3-[(2-氯联苯-4-羰基)-氨基]-丙酰基氨基}-苯基)-环己基]-乙酸；和
95)反式-{4-[4-(3-{[5-氯-2-(2-氯苯基)-唑-4-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-苯基]-环己基}-乙酸；和
105)反式-(4-(4-(3-(2-(2，6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)唑-4-酰胺)-丙酰胺)-苯基)-环己基)乙酸。
5.一种与二酰甘油酰基转移酶1即DGAT1的活性抑制有关的疾病的预防或治疗用药物组合物，其包含权利要求1～4中任一项所述的贝塔丙氨酸衍生物或其药学上允许的盐作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含选自抗肥胖剂或抗糖尿病剂中的一种以上的制药作用剂。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述与DGAT1的活性抑制有关的疾病为肥胖、糖尿病、异常脂质血症、脂肪肝、胰岛素抵抗性症候群或肝炎。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述糖尿病选自I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病(Ib型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发2型糖尿病(EOD)、青少年-发病非定型糖尿病(YOAD)、青少年成熟期发病糖尿病(MODY)、营养失调-关联糖尿病、遗传性糖尿病和妊娠性糖尿病。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述异常脂质血症为高血脂症。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述肝炎为C型肝炎。
11.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述胰岛素抵抗性症候群包括选自胰岛素抵抗性引起的肥胖、高血压、动脉硬化、高血脂症、高胰岛素血症、非酒精性脂肪肝和糖尿病中的一种或其以上的疾病。
CN201380022350.1A 2012-04-25 2013-04-25 贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物 Active CN104254519B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120043189 2012-04-25
KR10-2012-0043189 2012-04-25
KR10-2013-0045811 2013-04-25
PCT/KR2013/003557 WO2013162298A1 (ko) 2012-04-25 2013-04-25 신규한 베타 알라닌 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
KR1020130045811A KR101472279B1 (ko) 2012-04-25 2013-04-25 신규한 베타 알라닌 유도체, 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104254519A CN104254519A (zh) 2014-12-31
CN104254519B true CN104254519B (zh) 2016-04-20

Family

ID=49851096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380022350.1A Active CN104254519B (zh) 2012-04-25 2013-04-25 贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9321728B2 (zh)
EP (1) EP2842938A4 (zh)
JP (1) JP2015520136A (zh)
KR (1) KR101472279B1 (zh)
CN (1) CN104254519B (zh)
BR (1) BR112014026910A8 (zh)
CA (1) CA2870886A1 (zh)
IN (1) IN2014MN02135A (zh)
MX (1) MX2014012937A (zh)
RU (1) RU2014147220A (zh)
WO (1) WO2013162298A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10882841B2 (en) 2016-03-01 2021-01-05 University Of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
CN115246774A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 南昌弘益科技有限公司 一类新型双羰基类阿魏酸衍生物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026921A1 (en) * 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED β-ALANINE DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS
WO2003099765A1 (fr) * 2002-05-28 2003-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de $g(b)-alanine et utilisation correspondante
WO2011123401A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-06 Novartis Ag Uses of dgat1 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4261639B2 (ja) * 1998-08-05 2009-04-30 日本曹達株式会社 フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬
JP2003128639A (ja) * 2001-10-25 2003-05-08 Sankyo Co Ltd ベンツアミド誘導体
US20100093733A1 (en) * 2007-02-15 2010-04-15 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
US20090036425A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
EP2423182A4 (en) * 2009-04-21 2012-11-07 Astellas Pharma Inc DIACYLETHYLENEDIAMINE COMPOUND

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026921A1 (en) * 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED β-ALANINE DERIVATIVES AS CELL ADHESION INHIBITORS
WO2003099765A1 (fr) * 2002-05-28 2003-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de $g(b)-alanine et utilisation correspondante
WO2011123401A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-06 Novartis Ag Uses of dgat1 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of PF-04620110, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of DGAT-1;Robert L. Dow et al.;《ACS Med. Chem. Lett.》;20111231;407–412 *
New â-Alanine Derivatives Are Orally Available Glucagon Receptor Antagonists;Jesper Lau et al.;《J. Med. Chem.》;20071231;第50卷;113-128 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104254519A (zh) 2014-12-31
EP2842938A1 (en) 2015-03-04
US20150329504A1 (en) 2015-11-19
WO2013162298A1 (ko) 2013-10-31
KR101472279B1 (ko) 2014-12-16
IN2014MN02135A (zh) 2015-09-04
RU2014147220A (ru) 2016-06-10
EP2842938A4 (en) 2015-12-23
JP2015520136A (ja) 2015-07-16
KR20130120414A (ko) 2013-11-04
BR112014026910A2 (pt) 2017-06-27
CA2870886A1 (en) 2013-10-31
MX2014012937A (es) 2015-05-11
WO2013162298A8 (ko) 2013-12-27
BR112014026910A8 (pt) 2018-01-09
US9321728B2 (en) 2016-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI825398B (zh) Glp-1 受體促效劑、包含該促效劑之醫藥組成物及其製備方法
WO2005108370A1 (ja) ベンゼン化合物
TW200804266A (en) Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
AU2019245390B2 (en) Mono-(acid) salts of 6-aminoisoquinolines and uses thereof
MX2007013049A (es) Preparacion y uso de derivados de aril alquil acido para el tratamiento de la obesidad.
AU5570600A (en) Heterocyclic compounds and medicinal use thereof
KR102301152B1 (ko) 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
WO2016150255A1 (zh) 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
US20080269302A1 (en) Macrocyclic Tertiary Amine Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease
US10717727B2 (en) Pyridinium compounds
CN104254519B (zh) 贝塔丙氨酸衍生物、药学上允许的盐及包含其作为有效成分的药物组合物
ES2308127T3 (es) Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos.
CN101522674B (zh) 作为香草酸受体拮抗剂的新化合物或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物
KR101592280B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물
WO2021018226A1 (zh) 一种杂环化合物及其应用
KR102640385B1 (ko) 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물
JP6301371B2 (ja) インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体
WO2011078102A1 (ja) 新規フェノキシピリミジン誘導体
CN103827111A (zh) N-杂环取代酰胺衍生物
WO2022222856A1 (zh) 苯并稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US20230339911A1 (en) Pyridazinone compounds
JPH05170696A (ja) ビス（４−アルコキシフェニル）エチレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant